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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzo [c]-chinolinen der allgemeinen Formel
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worin
R Wasserstoff oder einen Alkanolrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R, ein Wasserstoffatom, einen Benzylrest, einen Benzoylrest oder einen Alkanoylrest mit
2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet oder einen Rest der allgemeinen Formel
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darstellt, worin p 0 ist oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet,
R4 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der allgemeinen Formel - (CH,) -C, Hs darstellt, worin z eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist,
Rs ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet,
R6 ein Wasserstoffatom, eine Formyl- oder eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoff- atomen, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder einen-(CH;:
) H s-Rest bedeutet, in dem x eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, oder den Rest der allgemeinen For- mel-CO (CH2)x-1-C6H5darstellt,
Z einen Alkylenrest oder Oxyalkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeutet und
W ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe ist, und deren pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzen.
Insbesondere betrifft die Erfindung die Herstellung von 1,9-Dihydroxyoctahydrobenzo[c]-chinolinen und deren Derivaten, welche wertvolle CNS-Mittel sind, insbesondere als Analgetika und Tranquilizer, als hypotensive Mittel bei Säugetieren, einschliesslich Menschen wirken, als Arzneimittel zur Behandlung von Glaucoma und als Diuretica verwendet werden können.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R" H t. R s, Rs, Z und W die vorstehend genannte Bedeutung haben, mit einem Alkalimetallkomplexhydrid reduziert und erforderlichenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R Wasserstoff bedeutet, zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R Alkanoyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, acyliert, wobei für den Fall, dass R, Wasserstoff bedeutet, man dieses ebenfalls acyliert und man gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I), worin R ;
ein Alkanolrest oder ein Benzoylrest und R Wasserstoff ist, zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin Rl Wasserstoff ist, hydrolysiert und gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (I) in ihr pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz überführt.
Beispiele für pharmazeutisch zulässige Salze sind Mineralsäuresalze, beispielsweise Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Nitrat, Phosphat, als auch Salze mit organischen Säuren, wie Citrat, Acetat, Sulfosalicylat, Tartrat, Glycolat, Malonat, Maleat, Fumarat, Malat, 2-Hydroxy-3-naphthoat, Pamoat, Salicylat, Stearat, Phthalat, Succinat, Gluconat, Mandelat, Lactat und Methansulfonat.
Eine alternativ mögliche Nomenclatur für die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der
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Obwohl eine Reihe von Analgetica im Handel erhältlich ist, wird die Suche nach neuen und verbesserten Mitteln fortgesetzt, wodurch deutlich wird, dass ein Bedarf von wertvollen Mitteln zur Kontrolle von in einem breiten Bereich wirksamen schmerzlindernden Mitteln mit minimalen Nebeneffekten besteht. Das am meisten gebräuchliche Mittel, Aspirin, ist zur Kontrolle starker Schmerzen wertlos und weist bekanntlich verschiedene unerwünschte Nebeneffekte auf. Andere wirksamere Analgetica, wie beispielsweise d-Propoxyphen, Codein, und Morphin bergen Suchtgefahr in sich. Insofern ist das Erfordernis von verbesserten und wirksamen Analgetica offensichtlich.
Die analgetischen Eigenschaften von 9-Nor-9ss-hydroxyhexahydrocannabinol und anderer ähn-
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MEDI 11 (1974), J. Med. Chem. 17, 475-476 (1974), und J. Med. Chem. 18,700-703 (1975) bekannt.
Die US-PS Nr. 3, 507, 885 und Nr. 3, 636, 058 beschreiben verschiedene 1-Hydroxy-3-alkyl-6H-diben- zo [b, d] pyrane mit Oxo-, Kohlenwasserstoff-, Hydroxyl-, Chlor- und ungesättigten Kohlenwasserstoffresten in 9-Stellung und deren Zwischenprodukte.
Aus der US-PS Nr. 3, 649, 650 sind eine Reihe von Tetra-6, 6, 9-trialkyl-6H-dibenzo [b, d] pyrande- rivate mit m-Dialkylaminoalkoxygruppen in 1-Stellung als psychotherapeutisch wirksame Mittel bekannt.
Aus der DE-PS Nr. 2451934 sind 1, 9-Dihydroxyhexahydrodibenzo [b, d] pyrane und entsprechende bestimmte 1-Acylderivate mit Alkyl- oder Alkylenresten in 3-Stellung bekannt als hypotensive, psychotropische, sedative und analgetische Mittel. Die in der Vorstufe auftretenden Hexahydro-9H- - dibenzo [b, d] pyran-9-one weisen die gleiche Verwertbarkeit auf wie die entsprechenden 9-Hydroxy-
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verbindungen und sind aus der DE-PS Nr. 2451932 bekannt.
In der US-PS Nr. 3, 856, 821 wird eine Reihe von 3-Alkoxysubstituenten Dibenzo [b, d] pyranen mit antiarthritischen, fiebersenkenden und auf das Zentralnervensystem wirkenden Verbindungen beschrieben.
Bergel et al., J. Chem. Soc. 286-287 (1943) untersuchten den Ersatz der Pentylgruppe an der 3-Stellung des 7, 8, 9, 10-Tetrahydro-3-pentyl-6, 6, 9-trimethyl-6H-dibenzo [b, d] pyran-l-ols durch Alkoxyreste (Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy und Octyloxy) und fanden, dass sie zu biologischer Inaktivität führt. Das Hexyloxyderivat weist eine schwache haschischähnliche Aktivität bei 10 bis 20 mg/kg auf. Die verbleibenden Äther zeigten keine Aktivität in Dosierungen bis zu 20 mg/kg.
In einer neueren Untersuchung berichten Loev et al., J. Med. Chem., 16,1200-1206 (1973)
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ger aktiv bezüglich der Wirkung auf das Zentralnervensystem als die entsprechende Verbindung, in der die Alkylgruppe in der Seitenkette direkt an den aromatischen Ring gebunden war, eher als durch Unterbrechung durch ein Sauerstoffatom, und fünfmal wirksamer als die entsprechende Verbindung, in welcher Sauerstoff durch eine Methylengruppe ersetzt war.
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metic Drugs", Efron, Raven, Press, New York 1970, Seite 336, dass die genannte Verbindung in der tierischen Pharmakologie völlig unwirksam ist.
Hardman et al., Proc. West. Pharmacol. Soc., 14,14-20 (1971) beschreiben einige pharmakologische Aktivität von 7,8,9,10-Tetrahydro-1-hydroxy-6,6,9-trimethyl-3-n-pentylpenanthridin, einem 5-Aza-A 6a 6a (10a) -tetrahydrocannabinol.
Mechoulam und Edery beschreiben in "Marijuana", Mechoulam, Academic Press, New York, 1973, Seite 127, dass grössere strukturelle Änderungen im Tetrahydrocannabinol-Molekül zu einem steilen Abfall seiner analgetischen Aktivität führen.
Paton beschreibt in Annual Review of Pharmacology, 15,192 (1975) einige allgemeine Gesetzmässigkeiten für die Beziehung zwischen Struktur und Wirksamkeit von Cannabinoidenverbindungen. Die Gegenwart von geminalen Dimethylgruppen im Pyranring ist entscheidend für die Cannabinoidaktivität und die Substitution von 0 durch N im Pyranring führt zu einem Verlust der Aktivität.
Es wurde nun herausgefunden, dass die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Benzo [c]-chino- line, insbesondere 1,9-Dihydroxyoctahydro-6H-benzo[c]-chinoline (I), als CNS-Mittel wirksam sind, insbesondere als Analgetica und Tranquilizer, als Hypotensiva mit nichtnarkotischer Wirksamkeit, welche keine Suchtgefahr beinhalten, als Mittel zur Behandlung von Glaucomen und als Di- uretica.
Die vorstehend genannten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen asymmetrische Zentren in der Stellung 6a und/oder 10a auf. Weitere asymmetrische Zentren können sich in dem Substituenten (-Z-W) in 3- als auch in 5-, 6-und 9-Stellung befinden. Diastereomeren in der 9 ss-Konfiguration werden im allgemeinen gegenüber den 9a-Isomeren wegen ihrer grösseren (quantitativ) biologischen Aktivität bevorzugt. Aus dem gleichen Grund werden die trans- (6a, 10)-Diastereomeren der Verbindungen der Formel (I) im allgemeinen gegenüber den cis- (6a, 10a)-Diastereomeren bevorzugt. Unter den Enantiomeren einer vorgegebenen Verbindung gibt es im allgemeinen eines, welches gegenüber dem andern und gegenüber dem Racemat wegen seiner grösseren Aktivität bevorzugt ist.
Bevorzugtes Enantiomeres wird durch die nachstehend beschriebenen Verfah-
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und dem Racemat auf Grund seiner grösseren analgetischen Aktivität bevorzugt. Zur Vereinfachung stellen die genannten Formeln die racemischen Verbindungen dar. Jedoch sollen die vorstehend genannten Formeln Sammelbegriffe darstellen und ebenfalls die racemischen Modifikationen der Ver-
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bindungen der Erfindung darstellen, sowie auch diastereomere Gemische, die reinen Enantiomeren und deren Diastereomeren. Die Verwendbarkeit der racemischen Gemische, der diastereomeren Gemische und der reinen Enantiomeren und Diastereomeren wird auf der Grundlage der nachstehend beschriebenen biologischen Wertung bestimmt.
Besonders bevorzugte, erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen sind wegen ihrer grösseren biologischen Aktivität relativ zu der anderer beschriebener Verbindungen, solche der allgemeinen Formel (I), worin R die vorstehend genannte Bedeutung hat, Rl ein Wasserstoffatom oder einen Alkanolrest darstellt, Rs ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet und R4 und R6 jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellen und Z und W die nachfolgende Bedeutung haben :
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<tb>
<tb> Z <SEP> W
<tb> Alkylenrest <SEP> mit <SEP> 5 <SEP> bis
<tb> 9 <SEP> Kohlenstoffatomen <SEP> H
<tb> - <SEP> O-Alkylen <SEP> C6Hs <SEP>
<tb>
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind jene vorstehend beschriebenen Verbindungen, in denen R Wasserstoff bedeutet und welche Trans-Figuration aufweisen.
Besonders bevorzugt sind jene bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R Wasserstoff, R, ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe, Rs ein Wasserstoffatom, R4 eine Methyl- oder Propylgruppe, R ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe darstellen, sofern Z einen Alkylenrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, W eine Phenylgruppe darstellt, sofern Z einen Rest der Formel -O-Alkylen bedeutet, wobei Alkylen einen Alkylenrest mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeutet, W ein Wasserstoffatom oder einen Phenylrest darstellt und sofern Z einen Alkylenrest mit 5 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeutet, W ein Wasserstoffatom darstellt.
Die Dihydroxyverbindungen der allgemeinen Formel (I) R = H und R, = H sind instabil und unterliegen beim Stehenlassen einer Oxydation, die durch Bildung einer purpurnen oder roten Färbung angezeigt wird.
Die Bildung der farbigen Nebenprodukte tritt auch dann auf, wenn die Hydroxyketone einer Reduktion durch Natriumborhydrid unterworfen werden. Es wurde gefunden, dass die Bildung der farbigen Nebenprodukte unterdrückt werden kann durch Acetylierung insbesondere durch Acetylierung der 1-Hydroxylgruppe (OR,) mit Essigsäureanhydrid in Pyridin und durch Bildung von Salzen mit Säuren, beispielsweise von Hydrochloriden.
Die Reduktion der 9-Oxogruppen der Verbindungen der allgemeinen Formel (II), und vorzugsweise, aus Gründen der vorstehend genannten Stabilität, der acetylierten Derivate der allgemeinen Formel (II), über Reduktion mit einem Metallhydrid, führt zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welchen die Hydroxylgruppe in der 1-Stellung in Form des acetylierten Derivats vorliegt. Natriumborhydrid ist als Reduktionsmittel in dieser Stufe bevorzugt, da es nicht nur zu befriedigenden Ausbeuten der erwünschten Produkte führt, sondern darüber hinaus die Acetoxygruppe in ihrer 1-Stellung belässt und ausserdem langsam genug mit den hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmitteln (Methanol, Äthanol, Wasser) reagiert, um ihre Verwendung als Lö-
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der Selektivität der Reaktion angewendet werden.
Höhere Temperaturen bewirken die Umsetzung des Natriumborhydrids mit dem hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmittel und Deacetylierung. Sofern höhere Temperaturen erwünscht oder benötigt werden für eine vorgegebene Reduktion, werden Isopropanol oder der Dimethyläther des Diäthylenglykols als Lösungsmittel verwendet. Ein bevorzugtes Reduktionsmittel ist Kalium-tri-sek. butyl-borhydrid, da ist die stereoselektive Bildung der 9a-Hydroxylgruppe begünstigt. Die Reduktion wird in wasserfreiem Tetrahydrofuran bei Temperaturen unterhalb etwa -500C durchgeführt unter Verwendung äquimolarer Mengen der 9-Oxoverbindung und des Reduktionsmittels.
Reduktionsmittel, wie Lithiumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid benötigen wasserfreie
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Die Überführung von Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) in Verbindungen der allgemeinen Formel (III) wird durch Aldolkondensation der Mono-N-formylverbindung der allgemei-
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mel (III-A) umgewandelt werden durch Behandlung mit einem Äquivalent Kaliumcarbonat in Methanol
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Zusätzlich zu dem spiro-annelierten Produkt werden geringe Mengen des erwünschten Enons (Formel (III) und (V)) erhalten.
Das Enon der Formel (III) wird durch Birch-Reduktion in eine Verbindung der Formel (II) umgewandelt. Es werden sowohl cis- als auch das trans-Isomere gewonnen. Diese Reduktion wird bequem unter Verwendung von Lithium als Metall durchgeführt. Es können jedoch auch Natrium oder Kalium verwendet werden. Die Reaktion wird bei Temperaturen von etwa -35 bis etwa -800C durchgeführt. Die Birch-Reduktion wird vorzugsweise durchgeführt, weil sie stereoselektiv abläuft und das Ergebnis das erwünschte trans-Keton der allgemeinen Formel (II) als Hauptprodukt liefert. Sofern cis-Diastereomeren als Hauptprodukte erhalten werden sollen, ist eine katalytische Reduktion mit Hilfe Edelmetallen bevorzugt.
Die so hergestellten acetylierten Derivate der Formel (I) werden in die entsprechenden Hydroxyderivate umgewandelt durch Spaltung der Acetylgruppe mit Hilfe von Standardmethoden.
Salze mit Säuren der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können mit dem Stickstoff des Benzo d]-chinolinsystems gebildet werden. Derartige Salze werden durch Standardverfahren hergestellt.
Die analgetischen Eigenschaften der neuen Verbindungen werden durch Tests ermittelt unter Verwendung thermisch schmerzender Reize, wie beispielsweise Verletzung eines Mauseschwanzes oder chemisch schmerzender Reize, beispielsweise Ermittlung der Fähigkeit einer Verbindung, die durch Phenylbenzochinon als Reizmittel induzierte Krümmung von Mäusen zu unterdrücken. Diese Testmethoden und andere werden nachfolgend beschrieben.
Tests unter Verwendung thermalschmerzender Reize a) Analgetischer Test mit einer Maus auf einer heissen Platte
Bei der verwendeten Methode handelt es sich um eine Modifizierung des Verfahrens nach Woolfe und MacDonald, J. Pharmacol. Exp. Ther., 80, Seiten 300 bis 307 (1944). Ein kontrollierter Hitzereiz wird auf die Pfoten von Mäusen auf einer 1/8" dicken Aluminiumplatte ausgeübt.
Eine 250-W-Infrarotheizlampe wird unter dem Boden der Aluminiumplatte angebracht. Ein thermischer Regulator, welcher mit Thermistoren auf der Oberfläche der Platte verbunden ist, steuert die Heizlampe derart, dass eine konstante Temperatur von 570C aufrecht wird. Jede Maus wird in einen Glaszylinder (6 1/211 Durchmesser), der auf der heissen Platte steht, geworfen und die Zeitmessung wird begonnen, sobald die Füsse des Tieres die Platte berühren. Nach 1/2 h und 2 h nach der Behandlung mit der Testverbindung wird die Maus bezüglich der ersten Schnell-Bewegungen einer oder beider Hinterpfoten beobachtet oder sie wird 10 s beobachtet, sofern in dieser Zeit
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keine derartigen Bewegungen auftreten.
Morphin hat eine MEso = 4 bis 5, 6 mg/kg (s. c.). b) Analgetischer Test an Hand von Schnell-Bewegungen des Mauseschwanzes
Der Test an Hand der Schnell-Bewegung des Mauseschwanzes wurde modifiziert nach D'Amour und Smith, J. Pharmacol. Exp. Ther., 72, Seiten 74-79 (1941) unter Verwendung kontrollierter Hitze hoher Intensität, die auf den Mauseschwanz ausgeübt wurde. Jede Maus wurde in einen eng anliegenden Metallzylinder gebracht, wobei der Schwanz durch ein Ende herausragte. Dieser Zylinder wurde so angebracht, dass der Schwanz flach über einer verdeckten Heizlampe lag. Zu Beginn des Tests wird ein Aluminiumschirm über der Lampe zurückgezogen, so dass der Lichtstrahl durch einen Spalt fallen kann und auf das Ende des Schwanzes fokussiert wird. Gleichzeitig wird ein Zeitmesser angeschaltet.
Die Wartezeit bis zu einer plötzlichen Schnell-Bewegung des Schwanzes wird ermittelt. Unbehandelte Mäuse reagieren üblicherweise innerhalb von 3 bis 4 s nach der Aussetzung gegenüber der Lampe. Der Endpunkt für den Schutz ist 10 s. Jede Maus wird nach 0, 5 bis 2 h getestet im Anschluss an die Behandlung mit Morphin und der Testverbindung. Morphin hat einen MEj,,-Nert von 3, 2 bis 5, 6 mg/kg (s. c.).
Test unter Verwendung chemischer schmerzender Reizstoffe
Unterdrückung der durch Phenylbenzochinon als Reizmittel induzierten Krümmung
Gruppen von 5 Carworth-Farms-CF-1-Mäusen werden subcutan oder oral mit einer Salzlösung, Morphin, Codein oder der Testsubstanz vorbehandelt. Nach 20 min (bei subcutaner Behandlung) oder 50 min (bei oraler Behandlung) wird jeder Gruppe eine intraperitoneale Injektion von Phenylbenzochinon verabfolgt, einem Reizstoff, der bekanntlich abdominale Kontraktion hervorruft.
Die Mäuse werden anschliessend 5 min hinsichtlich des Auftretens oder Nichtauftretens von Krümmungserscheinungen, welche 5 min nach der Injektion des Reizstoffes beginnen, beobachtet. Die ME-Werte bezüglich der Behandlungen mit Medikamenten zur Blockierung der Krümmungsvorgänge werden ermittelt.
Die Ergebnisse der vorstehend genannten Tests werden aufgezeichnet in Prozentzahlen des maximal erreichbaren Effekts (% ME). Die ME-Werte jeder Gruppe werden statistisch in Beziehung gesetzt zu den %-ME-Werten des Standards und der Kontrollwerte vor Verwendung der Medikamen-
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Effekts in einem vorgegebenen Test erreicht wird.
Die neuen Verbindungen werden als aktive Analgetica oral und parenteral verabfolgt und werden bequemerweise in Form von zusammengesetzten Arzneimitteln verabfolgt. Derartige Zusammensetzungen umfassen einen pharmazeutischen Träger, welcher in Übereinstimmung mit der gegebenen Art der Verabfolgung und der üblichen pharmazeutischen Praxis ausgesucht wird. Beispielsweise können sie in Form von Tabletten, Pillen, Puder oder als Granulat unter Verwendung solcher Arzneimittelträger, wie Stärke, Milchzucker und gewisser Typen von Tonerde, usw. verabfolgt werden. Sie können in Form von Kapseln verabfolgt werden, in Beimischungen des gleichen oder äquivalenter Arzneimittelträger. Ferner können sie verabfolgt werden in Form oraler Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirup und Elixieren, welche Duftstoffe und Farbstoffe enthalten können.
Zur oralen Verabfolgung der neuen Verbindungen sind für die meisten Anwendungsbereiche Tabletten oder Kapseln, welche etwa 0, 01 bis etwa 100 mg des Wirkstoffes enthalten, geeignet.
Es ist Aufgabe des Arztes, die entsprechende Dosierung zu ermitteln, welche für den individuellen Patienten am meisten geeignet ist und welche vom Alter, von dem Gewicht und von dem Ansprechen des bestimmten Patienten auf die entsprechende Art der Verabfolgung abhängig ist.
Im allgemeinen jedoch wird die anfängliche analgetische Dosis für Erwachsene im Bereich 0, 01 bis 500 mg/Tag in einer einzelnen oder in mehreren Dosen liegen. In vielen Fällen wird es nicht notwendig sein, eine Dosis von 100 mg täglich zu überschreiten. Die bevorzugte orale Dosierung liegt im Bereich von etwa 0, 01 bis 300 mg/Tag, vorzugsweise im Bereich von etwa 0, 10 bis etwa
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50 mg/Tag. Die bevorzugte parenterale Dosis liegt zwischen etwa 0, 01 und etwa 100 mg/Tag, insbesondere im Bereich zwischen etwa 0, 01 bis etwa 20 mg/Tag.
Mit Hilfe der vorstehend genannten Verfahren wurde die analgetische Aktivität einiger neuer Verbindungen und bestimmter Verbindungen des Standes der Technik ermittelt.
In der folgenden Tabelle wurden nachstehende Abkürzungen verwendet :
PBQ = phenylbenzochinon-induzierte Krümmung
TF = Schnell-Bewegung des Schwanzes
HP = heisse Platte.
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Tabelle
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<tb>
<tb> mg/kgR <SEP> R1 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> R6 <SEP> Z-W <SEP> 6a, <SEP> 10a <SEP> PBQ <SEP> TF <SEP> HP
<tb> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> -O-CH <SEP> (CH3)C6H11 <SEP> $100 <SEP> 3 <SEP> 10 <SEP> 5,6 <SEP> 5,6 <SEP> $H <SEP> -O-CH(CH3)C5H11
<tb> H <SEP> COCH3 <SEP> CH, <SEP> H <SEP> H <SEP> -O-CH(CH3)C6H11 <SEP> trans <SEP> 1, <SEP> 0-1, <SEP> 75 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 5, <SEP> 6 <SEP>
<tb> H <SEP> COCH, <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> -O-CH(CH3)C5H11 <SEP> trans* <SEP> 100 <SEP> # <SEP> 10 <SEP> 5,6 <SEP> 5,6
<tb> H <SEP> H <SEP> CH, <SEP> H <SEP> H <SEP> -O-CH(CH3)C5H11 <SEP> trans <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 3, <SEP> 2 <SEP> 10
<tb> COCH, <SEP> COCH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> -O-CH(CH3)C6H11 <SEP> trans <SEP> 1, <SEP> 78- <SEP> 3, <SEP> 2 <SEP> 10 <SEP> > 10
<tb> COCH3 <SEP> COCH,
<SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H-OCH <SEP> (CHg <SEP> CsH, <SEP> trans* <SEP> < 10 <SEP> 5, <SEP> 6-10 <SEP> > 10
<tb> H <SEP> H <SEP> CH, <SEP> H <SEP> H <SEP> -O-CH(CH3)(CH2)3C6H5 <SEP> trans <SEP> 0,1-0,56 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 3,2 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 3,2
<tb> H <SEP> COCH, <SEP> CH, <SEP> H <SEP> H <SEP> -O-CH(CH3)(CH2)3C6H5 <SEP> trans* <SEP> 0,25 <SEP> 0,42 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 3,2
<tb> H <SEP> COCH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> -O-CH(CH3)(CH2)3C6H5 <SEP> cis <SEP> 0,56-1,0 <SEP> 1 <SEP> -3,2 <SEP> 3,2-10
<tb> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> -OCH(CH3)C5H11 <SEP> trans <SEP> 0, <SEP> 09
<tb> H <SEP> COCH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -OCH(CH3)C5H11 <SEP> trans <SEP> 10 <SEP> > 10 <SEP> > 10
<tb>
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Tabelle (Fortsetzung)
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<tb>
<tb> R <SEP> R1 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> R6 <SEP> Z-W <SEP> 5a,
<SEP> 10a <SEP> PRQ <SEP> TF <SEP> HP
<tb> H <SEP> COCH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> -OCH(CH3)(CH2)3C6H5 <SEP> trans* <SEP> 0, <SEP> 05
<tb> H <SEP> COCH, <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -OCH(CH3)CH2)3H6H5 <SEP> trans <SEP> 0, <SEP> 03
<tb> Morphin <SEP> (Vergleich) <SEP> 0,8 <SEP> 3,2-5,6 <SEP> 4,0-5,6
<tb> H <SEP> MM, <SEP> CH, <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> -O-CH(CH3)(CH2)3C6H5 <SEP> trans* <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP>
<tb> H <SEP> COCH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H-0- <SEP> (CH2) <SEP> 4C6Hs <SEP> trans <SEP> 6, <SEP> 09
<tb> COCH3 <SEP> COCH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H-0- <SEP> (CH2) <SEP> 4C6Hs <SEP> trans <SEP> > 56
<tb> COCH3 <SEP> COCH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> i-C4H9 <SEP> -O-CH(CH3)(CH2)3C6H5 <SEP> trans <SEP> > 10
<tb> H+ <SEP> COCH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -O-CH(CH2)C5H11 <SEP> cis <SEP> #10 <SEP> > 10
<tb> H+ <SEP> COCH3 <SEP> CH,
<SEP> H <SEP> H <SEP> -O-CH(CH3)(CH2)3C6H5 <SEP> trans <SEP> 1, <SEP> 64 <SEP> 7, <SEP> 65 <SEP>
<tb> H <SEP> COCHE <SEP> H <SEP> CH, <SEP> H <SEP> -O-CH(CH3)(CH2)3C6H5 <SEP> trans <SEP> 0,11
<tb> H <SEP> COCH, <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> -O-CH(CH3)(CH2)3C6H5 <SEP> cis <SEP> 0,22
<tb> H+ <SEP> COCH3 <SEP> CH, <SEP> H <SEP> H <SEP> -O-CH(CH3)(CH2)3C6H5 <SEP> cis <SEP> 0,46
<tb> H+ <SEP> COCHE <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> -O-CH(CH3)(CH2)3C6H5 <SEP> trans <SEP> 0, <SEP> 78
<tb>
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Die Nützlichkeit der neuen Verbindungen als Antihypertensiva wird durch Messung ihrer Fähigkeit, den Blutdruck von bewussten hypertensiven Ratten und Hunden in einem statistisch bedeutenden Masse bei oraler Verabfolgung gegenüber den genannten Trägern in den vorstehend erwähnten Dosierungen, ermittelt.
Ihre Aktivität als Tranquilizer wird durch orale Verabfolgung gegenüber Ratten in Dosierungen von etwa 0,01 bis 50 mg/kg mit anschliessendem Abfall in der spontanen motorischen Aktivität verdeutlicht. Die tägliche Dosierung bei Säugetieren beträgt von etwa 0,01 bis etwa 100 mg.
Die Verwendung der genannten Verbindungen in der Behandlung von Glaucoma wird ihrer Fähigkeit, den intraocularen Druck zu reduzieren, zugeschrieben. Ihr Einfluss auf den intraocularen Druck wird durch Testverfahren mit Hunden ermittelt. Die Testsubstanz wird in das Auge eines Hundes eingeträufelt in Form einer Lösung oder wird systematisch verabfolgt zu verschiedenen Zeiten nach der Anästhesierung des Auges durch Einträufeln von zwei Tropfen einer 1/2%gen Lösung von Tetracainhydrochlorid. Einige Minuten nach dieser lokalen Anästhesierung werden Messungen des intraocularen Druckes mit Hilfe eines mechanischen Schiotz-Tonometers und nach Verabfolgung eines Fluoreszein-Farbstoffes mit einem Holberg-Hand-Tonometer unternommen.
Die Testsubstanz wird einfacherweise in Form einer Lösung etwa folgender Zusammensetzung verwendet : Testsubstanz (1 mg), Äthanol (0, 05 ml), Tween 80 (Polyoxyalkylen-Derivat des Sorbitanmonooleats, zu beziehen über die Firma Atlas Powder Co., Wilmington, Delaware 19899) (50 mg) und Salzlösung (zur Auffüllung auf 1 ml) oder in einer höher konzentrierten Lösung, in der die Bestandteile in den Verhältnissen 10 mg, 0, 10 ml, 100 mg und 1 ml vorhanden sind. Für die Anwendung gegenüber Menschen sind Konzentrationen des Arzneimittels von 0,01 bis 10 mg/kg nützlich. Ihre Aktivität als Diuretica wird mit Hilfe des Verfahrens nach Lipschitz et al., J. of Pharmacol., 79,97 (1943) bestimmt, wobei Ratten als Versuchstiere verwendet werden.
Die Dosierung bewegt sich im gleichen Bereich, wie vorstehend ausgeführt, in bezug auf die hier beschriebenen Verbindungen als Analgetica.
Die beschriebenen Verbindungen können als Wirkstoffe in flüssiger oder fester Form zur oralen oder parenteralen Verabfolgung formuliert werden. Kapseln, welche die neuen Verbindungen enthalten, werden durch Mischen eines Gew.-Teiles des Arzneimittels mit 9 Gew.-Teilen des Arzneimittelträgers, wie beispielsweise Stärke oder Milchzucker hergestellt. Anschliessend wird das Gemisch in Teleskop-Gelatinekapseln eingebracht, wobei jede Kapsel 100 Teile des Gemisches enthält. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) enthaltenden Tabletten werden durch Mischen geeigneter Mischungen der Arzneistoffe und Standard-Zusatzstoffen, wie sie bei der Herstellung von Tabletten verwendet werden, wie beispielsweise Stärke, Bindemittel und Gleitmittel, hergestellt, so dass jede Tablette von 0,01 bis 100 mg Wirkstoff enthält.
Suspensionen und Lösungen dieser Arzneimittel, insbesondere derjenigen Verbindungen der Formel (I), in denen R, Wasserstoff darstellt, werden im allgemeinen unmittelbar vor ihrer Verwendung hergestellt, damit Probleme bezüglich der Stabilität des Arzneistoffes (beispielsweise Oxydation) oder der Suspension oder Lösungen (beispielsweise Ausfall) bei Lagerung der Arzneistoffe vermieden werden. Bei den Zusammensetzungen, die für solche Verwendung geeignet sind, handelt es sich im allgemeinen um trockene feste Zusammensetzungen, welche zur Verabfolgung durch die Injizierung zur ursprünglichen Konzentration gelöst werden.
EMI11.1
Natriumborhydrid versetzt. Nach 0,5 h wird das Reaktionsgemisch in ein Gemisch von eiskalter 5%iger Essigsäure (50 ml) und Äther (75 ml) eingegossen.
Nach Abtrennung der Ätherphase wird die wässerige Phase weiter mit Äther (2 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden nacheinander mit Wasser (2 x 50 ml), gesättigter Natriumbicarbonatlösung (1 x 50 ml) und mit Salzlösung (1 x 75 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 156 mg eines weissen Schaums gewonnen, welcher ein Gemisch der axialen (kleinerer Anteil) und äquatorialen (grösserer Anteil) Alkohole des d, l-trans-5, 6, 6a8, 7, 8, 9,
<Desc/Clms Page number 12>
10,10aα-Octahydro-1-acetoxy-9-hydroxy-6ss-methyl-3-(2-heptyloxy)-benzo[c]-chinolins enthält. m/e-389 (m+)
IR (CHCl,) : 5, 72 p (Estercarbonyl)
EMI12.1
die Acetat-Methylgruppe.
Die als grösserer und kleinerer Anteil anfallenden Isomeren werden folgendermassen getrennt :
EMI12.2
einem Lösungsmittelgemisch aus 3 Teilen Benzol und 1 Teil Äther eluiert. Es werden 15 ml-Fraktionen abgenommen. Die Fraktionen 6 bis 8 werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt zu 13 mg d,l-trans-5,6,6ass,7,8,9,10,10aα-Octahydro-1-acetoxy-9α-hydroxy-6ss-methyl-3-(2-hep- tyloxy)-benzo [c]-chinolin.
EMI12.3
Andere Verbindungen, welche aus geeigneten Reaktanten unter Verwendung der vorstehend genannten Methode hergestellt werden, schliessen die folgenden Verbindungen ein :
d, l-trans-5, 6, 6a ss, 7, 8, 9, 10, 10aa -Octahydro-l-acetoxy-9-hydroxy-6 ss -methyl-3- (5-phenyl-2-pentyl- oxy)-benzo [c]-chinolin, m/e-437 (m+)
IR (CHCl3) :-5, 70 li (Estercarbonyl)
Die Überführung in das Hydrochlorid führt zu einem Feststoff vom Schmp. 188 bis 190'C. Die Umkristallisation aus Aceton/Methanol/Äther (25 : 1 : 100) führt zu einer Analysenprobe des 9ss-Alkohols vom Schmp. 193 bis 194 C.
Analyse für C27H35N.HCl:
EMI12.4
: 68, 42% 7, 66% 2, 96%Gefunden : 68, 48% 7, 70% 2, 89%
Die Umwandlung zum Methansulfonat (mit Methansulfonsäure in Dichlormethan) führt zu einem Feststoff, welcher aus Äthylacetat umkristallisiert wird und weisse Kristalle vom Schmp. 110 bis 1140C liefert.
EMI12.5
2, 95-bebnzo [c]-chinolin. m/e-437 (m+) IR (CHCIa) : -5, 71 J1 (Estercarbonyl)
EMI12.6
6a ss, 7, 8, 9, 10, 10a a -Octahydro-1-acetoxy-9 ss -hydroxy-6 ss -methyl-3- (5-phenyl-2-pentyl-m/e-437 (m+) Analyse für C27H35O4N.HCl:
EMI12.7
<Desc/Clms Page number 13>
EMI13.1
<Desc/Clms Page number 14>
EMI14.1
EMI14.2
<tb>
<tb> 66, <SEP> 4Z-W <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> R6 <SEP> R8 <SEP> Salz* <SEP> Schap. <SEP> m/e <SEP> (m+) <SEP> Formel <SEP> Berechnet <SEP> Gefunden
<tb> ( C) <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> 5-Phenyl-2-pentyloxy <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> #H <SEP> HCL <SEP> 110-130 <SEP> 437 <SEP> C27H35O4NCHl <SEP> 68,42 <SEP> 7,66 <SEP> 2,96 <SEP> 58,45 <SEP> 7,60 <SEP> 3,08
<tb> 5-Phenyl-2-pentyloxy <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> #H <SEP> Öl <SEP> 437
<tb> 5-Phenyl-2-pentyloxy <SEP> CH, <SEP> H <SEP> CH, <SEP> #H <SEP> HCl <SEP> 78-82 <SEP> mol <SEP>
<tb> 5-Phenyl-2-pentyloxy <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> "H <SEP> CHl <SEP> 163,5-165 <SEP> 451
<tb> 4-Phenylbutoxy <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH,
<SEP> II'H <SEP> 134 <SEP> -135 <SEP> 437 <SEP> C27H35O4N <SEP> 74,11 <SEP> 8,06 <SEP> 3,20 <SEP> 73,59 <SEP> 8,07 <SEP> 3,24
<tb> 4-Phenylbutoxy <SEP> CH, <SEP> H <SEP> H <SEP> #H <SEP> HCl <SEP> 187-188 <SEP> 423 <SEP> C26H33O4N.HCl <SEP> 67,89 <SEP> 7,45 <SEP> 3,04 <SEP> 67,85 <SEP> 7,37 <SEP> 2,97
<tb> 2-Heptyloxy <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> #H <SEP> Öl <SEP> 375 <SEP> C21H22O4N <SEP> 70,37 <SEP> 8,86 <SEP> 3,73 <SEP> 69,85 <SEP> 8,87 <SEP> 3, <SEP> 63
<tb> 2-Heptyloxy <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> #H <SEP> Öl <SEP> 375 <SEP> C22H33O4N <SEP> 70,37 <SEP> 8, <SEP> 86 <SEP> 3, <SEP> 73 <SEP> 70, <SEP> 55 <SEP> 8,70 <SEP> 3,
71
<tb> 5-Phenyl-2-pentyloxy <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> #H <SEP> Öl <SEP> 423
<tb> 5-Phenyl-2-pentyloxy <SEP> C3H7 <SEP> H <SEP> H <SEP> #H <SEP> HCl <SEP> 205-206 <SEP> 465
<tb>
*Hergestellt durch Zugabe von HCl-Gas zu der ätherischen Lösung der Verbindung in ihrer basischen Form
<Desc/Clms Page number 15>
Beispiel 2 : d, l-trans-5, 6, 6a ss, 7, 8, 9, 10, 10aa-Octahydro-1-acetoxy-9ss -hydroxy-6ss -methyl-3- (5-phe- nyl-2-pentyloxy)-benzo [c]-chinolin Natriumborhydrid (7, 57 g, 0, 20 Mol) wird unter Stickstoffatmosphäre zu Methanol (200 ml)
EMI15.1
fähr 20 min gerührt, um den grössten Teil, wenn nicht das gesamte Natriumborhydrid zu lösen.
Eine Lösung von d, l-trans-5, 6, 6a ss, 7, 10, 10aa-Hexahydro-1-acetoxy-6ss-methyl-3- (5-phenyl-2-pentyloxy) - -benzo [c]-chinolin-9 (8H)-on (8, 71 g, 0, 02 Mal) in Tetrahydrofuran (88 ml) wird auf etwa -500C abgekühlt und anschliessend tropfenweise in 5 bis 10 min der Natriumborhydrid-Lösung zugesetzt.
Das Reaktionsgemisch wird 30 min bei etwa -700C gerührt und anschliessend auf ein Gemisch von Wasser (1000 ml), welches Ammoniumchlorid (45 g, 0, 80 Mol) enthält, zerkleinertes Eis (250 ml) und Äthylacetat (250 ml) gegossen. Die Schichten werden getrennt und die wässerige mit Äthyl-
EMI15.2
schliessend wird eine Lösung von Äthylacetat (15 ml)/HCl, 1, 5 n (0, 025 Mol) in 15 min zugetropft. Beim Rühren des Gemisches bei 0 bis 5 C fällt das Hydrochlorid des Titelprodukts aus. Das Gemisch wird für 1/2 h gerührt, filtriert und das Salz bei 25 C/0, 055 mm getrocknet. Es werden 6, 378 g (67, 3%) des Produkts vom Schmp. 195 bis 198 C (Zersetzungspunkt) erhalten.
Nach der in Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise wurden unter Einsatz der entsprechenden Ausgangsverbindungen folgende Verbindungen hergestellt.
<Desc/Clms Page number 16>
EMI16.1
EMI16.2
EMI16.3
<tb>
<tb> für
<tb> Z-W <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> R6 <SEP> ( C) <SEP> m/e <SEP> (m+) <SEP> Formel <SEP> Berechnet <SEP> Gefunden
<tb> Fp.
<SEP> C, <SEP> H, <SEP> N <SEP> C, <SEP> H, <SEP> N
<tb> C <SEP> 70, <SEP> 23 <SEP> C <SEP> 70, <SEP> 04
<tb> H <SEP> 8, <SEP> 37 <SEP> H <SEP> 8, <SEP> 16
<tb> -O-CH(CH3)(CH2)3C6H5 <SEP> C5H11 <SEP> H <SEP> H <SEP> 209-210 <SEP> 493 <SEP> C31H43O4H.HCl <SEP> N <SEP> 2,64 <SEP> N <SEP> 2, <SEP> 59 <SEP>
<tb> C <SEP> 69, <SEP> 82 <SEP> C <SEP> 70, <SEP> 05 <SEP>
<tb> H <SEP> 8, <SEP> 20 <SEP> H <SEP> 8, <SEP> 44 <SEP>
<tb> -O-CH(CH3)(CH2)3C6H5 <SEP> C4H9 <SEP> H <SEP> H <SEP> 159-160 <SEP> 479 <SEP> C30H41O4H.HCl <SEP> N <SEP> 2,71 <SEP> N <SEP> 2,66
<tb> C <SEP> 67, <SEP> 33 <SEP> C <SEP> 67, <SEP> 60
<tb> H <SEP> 7, <SEP> 23 <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 22
<tb> -O-CH(CH3)(CH2)3C6H5 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> 130-138 <SEP> 409 <SEP> CzsH3104N.
<SEP> HCl <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 14 <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 06 <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 17>
Tabelle 1 (Fortsetzung)
EMI17.1
<tb>
<tb> fUr
<tb> Z-W <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> R6 <SEP> ( C) <SEP> m/e <SEP> (m+) <SEP> Formel <SEP> Berechnet <SEP> Gefunden
<tb> Fp. <SEP> C, <SEP> H, <SEP> N <SEP> C, <SEP> H, <SEP> N
<tb> C <SEP> 72,39 <SEP> C <SEP> 72,33
<tb> H <SEP> 7,51 <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 38
<tb> -O-CH(CH3)(CH2)3C6H5 <SEP> (CH2)2C6H5 <SEP> H <SEP> H <SEP> 199-200 <SEP> 527 <SEP> C34H41O4N.HCl <SEP> N <SEP> 2,48 <SEP> N <SEP> 2, <SEP> 50 <SEP>
<tb> C <SEP> 69, <SEP> 35 <SEP> C <SEP> 69, <SEP> 89 <SEP>
<tb> H <SEP> 8, <SEP> 03 <SEP> H <SEP> 8, <SEP> 36 <SEP>
<tb> -O-CH(CH3)(CH2)3C6H5 <SEP> C3H7 <SEP> H <SEP> H <SEP> 193-195 <SEP> 465 <SEP> C29H29O4N.HCl <SEP> N <SEP> 2,79 <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 05 <SEP>
<tb> C <SEP> 68, <SEP> 88 <SEP> C <SEP> 68,
<SEP> 58
<tb> H <SEP> 7, <SEP> 85 <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 52
<tb> -O-CH(ch3)(CH2)3C6H5 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> H <SEP> 154-157 <SEP> 451 <SEP> C20H37O4N.HCl <SEP> N <SEP> 2, <SEP> 87 <SEP> N <SEP> 2, <SEP> 79 <SEP>
<tb> C <SEP> 70, <SEP> 61 <SEP> C <SEP> 69, <SEP> 75
<tb> H <SEP> 8, <SEP> 53 <SEP> H <SEP> 8, <SEP> 19
<tb> -O-CH(CH3)(CH2)3C6H5 <SEP> C6H13 <SEP> H <SEP> H <SEP> 196-199 <SEP> 507 <SEP> C32H45O4.N.HCl <SEP> N <SEP> 2,58 <SEP> N <SEP> 2, <SEP> 51 <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 18>
Tabelle 1 (Fortsetzung)
EMI18.1
<tb>
<tb> fUr
<tb> Z-2 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> R6 <SEP> ( C) <SEP> m/e <SEP> (m+) <SEP> Formel <SEP> Berechnet <SEP> Befunden
<tb> Fp. <SEP> C, <SEP> H, <SEP> N <SEP> C, <SEP> H.
<SEP> N <SEP>
<tb> C <SEP> 69,79 <SEP> C <SEP> 69,76
<tb> H <SEP> 8, <SEP> 21 <SEP> H <SEP> 8, <SEP> 16 <SEP>
<tb> -O-CH(CH3)(CH2)3C6H5 <SEP> C3H7 <SEP> H <SEP> CH, <SEP> 154-156 <SEP> 479 <SEP> C30H41O4N.HCl <SEP> N <SEP> 2,72 <SEP> N <SEP> 2, <SEP> 74 <SEP>
<tb> C <SEP> 6, <SEP> 73 <SEP> C <SEP> 66, <SEP> 37 <SEP>
<tb> 210-212 <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 00 <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 93 <SEP>
<tb> -O-(CH2)2C6H5 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> (dec.) <SEP> 395 <SEP> C24H2904N, <SEP> HCl <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 24 <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 18
<tb> C <SEP> 74,77 <SEP> C <SEP> 74,47
<tb> H <SEP> 9, <SEP> 79 <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 24 <SEP>
<tb> C(CH3)2-(CH2)5CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> 114-115 <SEP> 401 <SEP> C25H39O3N <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 49 <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 24 <SEP>
<tb>
(a) =cis-6a,10a
<Desc/Clms Page number 19>
Beispiel 3 :
d, l-cis-5, 6, 6a ss, 7, 8, 9, 10, 10a ss -Octahydro-l-acetoxy-9 ss -hydroxy-6ss -methyl-3- (5-phe- nyl-2-pentyloxy)-benzo [c]-chinolin
Eine Lösung von d, l-cis-5, 6,6ass,7,10,10ass-Hexyahydro-1-acetoxy-6ss-methyl-3-(5-phenyl-2-pen- tyloxy)-benzo [c]-chinolin-9 (8H)-on (1, 0 g, 2,296 mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (100 ml) bei-78 C wird tropfenweise unter Rühren in einer Zeit von 5 min mit Kalium-tri-sek. butylborhydrid (4, 6 ml einer 0, 5 m Lösung, 2,296 mMol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 30 min bei - 78 C gerührt und anschliessend unter Rühren in eine Lösung von 5%iger Essigsäure (250 ml) und Äther (500 ml) gegossen, welche vorher auf 0 C abgekühlt wurde.
Die Schichten werden getrennt und die wässerige Schicht wird mit weiterem Äther (250 ml) extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden nacheinander mit Wasser (2 x 250 ml), gesättigter Natriumbicarbonatlösung (1 x 250 ml) und Salzlösung (1 x 250 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt zu 1, 4 g eines gelben Öls. Das rohe Öl wird über Silicagel (100 g) unter Verwendung von Benzol/Äther (3 : 1) als Eluierungsmittel chromatographiert. Nach der Eluierung der weniger polaren Verunreinigungen, wird die Titelverbindung als ein klares Öl (700 mg) isoliert. Das Öl wird in Äther (35 ml) gelöst und nachfolgend mit Äther behandelt, welcher mit HCl-Gas gesättigt wurde.
Es wird das Hydrochlorid der Titelverbindung (448 mg) vom
EMI19.1
Die folgenden Verbindungen werden in gleicher Weise aus den entsprechenden Reaktanten gewonnen :
EMI19.2
EMI19.3
<tb>
<tb> -Z-W <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> R6 <SEP> R8 <SEP> Schmp. <SEP> MS
<tb> (OC) <SEP> (Mol. <SEP> Ion)
<tb> 5-Phenyl-2-pentyloxy <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> #H <SEP> 168-170*(a) <SEP> 437
<tb> H <SEP> CHa <SEP> H <SEP> H <SEP> m <SEP>
<tb> H <SEP> CH3 <SEP> H""H <SEP> Öl <SEP> 437
<tb> CH3 <SEP> H <SEP> CHa""H <SEP> 159-162* <SEP>
<tb>
* HCl-Salz Analyse : a) Berechnet für C27H35O4N.HCl: C 68, 41% H 7, 66% N 2, 96%
Gefunden : C 68, 48% H 7, 57% N 2, 93% b) Berechnet für C, H,, 0, N.
HCl : C 68, 88% H 7, 85% N 2, 87%
Gefunden : C 68, 42% H 7, 78% N 2, 75%
<Desc/Clms Page number 20>
EMI20.1
6a ss, 7, 8, 9, 10, 10aa -Octahydro-1, 9-diacetoxy-6ss -methyl-3- (2-heptyloxy) -- benzo [o]-chinolin
1, 2 g des nichtchromatographierten Reduktionsproduktes des d, l-trans-5, 6, 6ass, 7, 10, 10aa-Hexa- hydro-1-acetoxy-6ss-methyl-3-(2-heptyloxy)-benzo[c]-chinolin-9(8H)-ons gemäss Beispiel 1 wird mit überschüssigem Essigsäureanhydrid und Pyridin über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird in Eiswasser eingegossen, das wässerige Gemisch mit Äther (3 x 100 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte mit Wasser und Salzlösung gewaschen, anschliessend über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt.
Der Rückstand wird der Säulenchromatographie unterworfen [40 g Silicagel, Benzol/Äther (9 : 1) als Eluierungsmittel] und liefert 680 mg des gewünschten d, l-trans-5, 6, 6ass,7,8,9,10,10aα-Octahydro-1,9-diacetoxy-6ss-methyl-3-(2-heptyloxy)-benzo[c]-chinolins, welches beim Zufügen von Hexan und Äthylacetat auskristallisiert, Schmp. 86 bis 87 C m/e-431 (m+)
EMI20.2
lu- Singletts, CH3-C (=0)-] und zirka 0, 8-5, 0 (Multipletts, ver- bleibende Protonen).
Analyse für C25H37O5N:
EMI20.3
anhydrid (1 ml) bei Raumtemperatur in einem Zeitraum von 1 h führt zu dem gewünschten d, 1-trans-5, 6, Gass, 7, 8, 9, 10, 10aa-Octahydro-19ss-diacetoxy-6ss-methyl-3- (4-phenylbutyloxy)-benzo [c]-chi- nolin vom Schmp. 146 bis 1470C nach Umkristallisation aus Äthylacetat/Hexan (1 : 1). m/e -465 (m+) Analyse für CHO ; N :
EMI20.4
Beispiel 5 : d, l-trans-5, 6, 6ass,7,8,9,10,10aα-Octahydro-1,9-diacetoxy-6ss-methyl-3-(2-heptyloxy)- - benzo [c]-chinolin
EMI20.5
peratur gerührt. Nach 30 min wird das Reaktionsgemisch mit Essigsäure neutralisiert und unter vermindertem Druck eingeengt.
Der Rückstand wird in Äther (100 ml) gelöst, nacheinander mit Wasser (2 x 35 ml), gesättigter Natriumbicarbonatlösung (1 x 35 ml) und Salzlösung (1 x 40 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Es werden 96 mg d, 1-trans-5,6,66ass,7,8,9,10,10aα
-Octahydro-1,9-diacetoxy-6ss-methyl-3-(2-heptyloxy)-benzo[c]-chi- nolin als amorpher Feststoff vom Schmp. 80 bis 100 C (Zersetzungsprodukt) erhalten. m/e-347 (m+)
EMI20.6
cher Weise werden die folgenden Verbindungen aus dem entsprechenden 1-Acetoxyderivat aus Beispiel 32 dargestellt. d, l-trans-5, 6, 6a ss, 7, 8, 9, 10, 10aa -Octahydro-1, 9-dihydroxy-6 ss -methyl-3- (5-phenyl-2-pentyloxy)- - benzo [c]-chinolin m/e-395 (m+)
Die Überführung in das Hydrochlorid ergibt ein Pulver vom Schmp. 151 bis 165 C.
<Desc/Clms Page number 21>
EMI21.1
In ähnlicher Weise wird das d,l-trans-5,6,6ass,7,10,10aα-Hexahydro-1-acetoxy-5-methyl-6ss-me- thyl-3- (2-heptyl)-benzo [c]-9 (8H)-on durch Hydrolyse in die entsprechende 1-Hydroxylverbindung vom Schmp. 157 bis 1600C überführt. m/e-359 (m+) Analyse für CHON :
EMI21.2
: 73, 50% 9, 25% 3, 90%- pentyloxy)-benzo [c]-chinolin-9 (8H)-on (260 mg, 0, 529 mMol) in absolutem Äthanol (20 ml) wird bei 5 bis 100C unter Stickstoffatmosphäre langsam mit Natriumborhydrid (38 mg, 1,0 mMol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h gerührt und nachfolgend mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure acidifiziert. Das Äthanol wird durch Einengen unter vermindertem Druck entfernt.
Die verbleibende Lösung wird mit Wasser (10 ml) versetzt und anschliessend mit Äthylacetat (2 x 50 ml) extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Einengen unter vermindertem Druck wird die Titelverbindung als amorpher Feststoff (213 mg) erhalten, welcher ohne weitere Reinigungsschritte weiter verwendet wird.
Beispiel 7 : d,1-trans-5,6,6ass,7,8,9,10,10aα-Octahydro-1,9ss-diacetoxy-5-isobutyl-3-(5-phenyl- - 2-pentyloxy) -benzo[c]-chinolin
EMI21.3
Mol)[c]-chinolin (213 mg, 0,432 mMol) in Tetrahydrofuran (5 ml) versetzt. Das Gemisch wird über Nacht gerührt und anschliessend mit Wasser (0,1 ml), 15%iger Natriumhydroxydlösung (0,1 ml) und Wasser (0, 3 ml) versetzt. Anschliessend wird es unter Stickstoffatmosphäre filtriert und der Filterkuchen mit Tetrahydrofuran (2 x 5 ml) gewaschen. Das vereinigte Filtrat und Waschlösung werden zu einem rötlichen Öl (0, 174 g) eingeengt.
Das Öl wird unter Stickstoffatmosphäre in Pyridin (1 ml) aufgelöst und die Lösung auf O'C gekühlt. Die Pyridin-Lösung wird unter Rühren mit Essigsäureanhydrid (1 ml) versetzt und das Reaktionsgemisch 30 min bei 0 C gerührt. Anschliessend wird es in Wasser (25 ml) eingegossen und mit Äthylacetat (3 x 25 ml) extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem braunen Öl (184 mg) eingeengt. Das Öl wird mit Stickstoff durchspült und über Silicagel (40 g) unter Verwendung von Benzol/Äther (9 : 1) als Eluierungsmittel chromatographiert. Es werden Fraktionen von jeweils 10 ml abgenommen.
Die Fraktionen 2 bis 10 werden vereinigt und zu einem Öl (109 mg) eingeengt. m/e -521 (m+) Analyse für CHON :
EMI21.4
(d, 1H, aromatisch), 4,90 (bs, 1H), 4,30 (bs, 1H0, 3,10 (d, 2H, N-CH2), 2,90 (d, 2H, N-CH2), 2,70 (bs, 2H), 2,40 und 2, 15 (s, 6H, 2-CH3-COO-), 1, 85 (bs, 2H, H, und HJ.
<Desc/Clms Page number 22>
EMI22.1
5 (m), 1, 05 (d, 6H, < tonen).
Die in der folgenden Tabelle angegebenen Verbindungen wurden unter Einsatz der entsprechenden Ausgangsverbindungen nach den in den vorstehenden Beispielen angegebenen Methoden hergestellt.
<Desc/Clms Page number 23>
TabelleII
EMI23.1
EMI23.2
<tb>
<tb> R1 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> R6 <SEP> 5a, <SEP> 10a <SEP> R' <SEP> Z-W <SEP> Analysa
<tb> Berechnet <SEP> Gefunden
<tb> m/e <SEP> Fp.
<tb>
C <SEP> H <SEP> N <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> (m+) <SEP> ( C) <SEP>
<tb> COCH, <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> H <SEP> (1) <SEP> trans <SEP> ss-0H <SEP> OCH <SEP> (CH3)(CH2)3C6H5 <SEP> 68,88 <SEP> 7,85 <SEP> 2,87 <SEP> 67,58 <SEP> 7,52 <SEP> 2,87 <SEP> 451 <SEP> 154-157
<tb> COCH3 <SEP> n-C4H9 <SEP> H <SEP> H(10 <SEP> trans <SEP> ss-OH <SEP> OCH(CH3)(CH2)3C6H5 <SEP> 69,82 <SEP> 8,20 <SEP> 2,71 <SEP> 70,05 <SEP> 8,44 <SEP> 2,66 <SEP> 479 <SEP> 195-196
<tb> COCH,n-CsHl.
<SEP> H <SEP> H <SEP> (1) <SEP> trans <SEP> ss-OH <SEP> OCH(CH3)(CH2)3C6H5 <SEP> 70,23 <SEP> 8,37 <SEP> 2,64 <SEP> 70,04 <SEP> 8,16 <SEP> 2,59 <SEP> 493 <SEP> 195-209
<tb> COCH3 <SEP> n-C6H13 <SEP> H <SEP> H(1) <SEP> trans <SEP> ss-OH <SEP> OCH(CH3)(CH2)3C6H5 <SEP> 70,61 <SEP> 8,53 <SEP> 2,58 <SEP> 68,75 <SEP> 8,19 <SEP> 2,51 <SEP> 507 <SEP> 196-199
<tb> COCH3 <SEP> (CHI) <SEP> 2H6H5 <SEP> H <SEP> H(1) <SEP> trans <SEP> ss-OH <SEP> OCH(CH3)(CH2)3C6H5 <SEP> 72,39 <SEP> 7,51 <SEP> 2,48 <SEP> 72,33 <SEP> 7,38 <SEP> 2,50 <SEP> 527 <SEP> 199-200
<tb> COCH3 <SEP> n-C3H7 <SEP> H <SEP> CH, <SEP> (1) <SEP> trans <SEP> ss-OH <SEP> OCH(CH3)(CH2)3C6H5 <SEP> 69,79 <SEP> 8,21 <SEP> 2,72 <SEP> 69, <SEP> 76 <SEP> 8, <SEP> 16 <SEP> 2,74 <SEP> 479 <SEP> 154-156
<tb> COCH3 <SEP> n-C4H9 <SEP> H <SEP> CH3(1) <SEP> trans <SEP> ss-0H <SEP> OCH(CH3)(CH2)3C6H5 <SEP> 70,21 <SEP> 8, <SEP> 37 <SEP> 2,
64 <SEP> 71, <SEP> 02 <SEP> 8, <SEP> 43 <SEP> 2, <SEP> 66 <SEP> 493 <SEP> 106-108
<tb> COCH, <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> (1) <SEP> trans <SEP> ss-OH <SEP> C(CH3)2(CH2)5CH3 <SEP> 69,06 <SEP> 9,37 <SEP> 3,10 <SEP> 67,27 <SEP> 8,97 <SEP> 2,88 <SEP> 415 <SEP> 129-130*(d)
<tb> COCH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> trans <SEP> ss-0H <SEP> C(CH3)2(CH2)5CH3 <SEP> 74,77 <SEP> 9,79 <SEP> 3,49 <SEP> 70,47 <SEP> 9,24 <SEP> 3 <SEP> 24 <SEP> 401 <SEP> 114-115
<tb> COCH3 <SEP> CH2 <SEP> H <SEP> H <SEP> trans <SEP> ss-OH <SEP> OCH2CH2C6H5 <SEP> 66,73 <SEP> 7,00 <SEP> 3,24 <SEP> 66,27 <SEP> 6,93 <SEP> 3,18 <SEP> 395 <SEP> 210-212
<tb>
* (d)=Zersetzung
<Desc/Clms Page number 24>
Tabelle II (Fortsetzung)
EMI24.1
<tb>
<tb> Rl <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> R <SEP> 6a,
10a <SEP> R' <SEP> Z-W <SEP> Analyse
<tb> Berechnet <SEP> Gefunden
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> m/e <SEP> Fp. <SEP>
<tb>
(m+)- <SEP> (OC) <SEP>
<tb> COCH, <SEP> CH, <SEP> H <SEP> Cup) <SEP> trans <SEP> ss-OH <SEP> OCH(CH3)(CH2)3C6H5 <SEP> 68,90 <SEP> 7,85 <SEP> 2,87 <SEP> 68,60 <SEP> 7,92 <SEP> 2,77 <SEP> - <SEP> 152-154(d)
<tb> COCH, <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> (1) <SEP> trans <SEP> ss-OH <SEP> OCH <SEP> (CH3) <SEP> (CH2) <SEP> 3C, <SEP> Hs <SEP> 68, <SEP> 42 <SEP> 7,66 <SEP> 2,96 <SEP> 68,18 <SEP> 7,61 <SEP> 2,96 <SEP> - <SEP> 145-154(d)
<tb> COCH3 <SEP> CH, <SEP> H <SEP> H <SEP> (1) <SEP> trans <SEP> ss-OH <SEP> OCH(CH3)(CH2)3C6H5 <SEP> 68,42 <SEP> 7,66 <SEP> 2,96 <SEP> 68,60 <SEP> 7,47 <SEP> 2,94 <SEP> - <SEP> 224-225(d)
<tb> COCH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> (1) <SEP> trans <SEP> ss-OH <SEP> OCH(CH3)(CH2)3C6H5 <SEP> 68,42 <SEP> 7,66 <SEP> 2,96 <SEP> 68,48 <SEP> 7,63 <SEP> 3,05 <SEP> 437 <SEP> 213-215 <SEP> (d) <SEP>
<tb> COCH,
<SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> trans <SEP> ss-OH <SEP> OCH(CH3)(CH2)3C6H5 <SEP> 68,42 <SEP> 7,66 <SEP> 2,96 <SEP> 68,20 <SEP> 7,66 <SEP> 3, <SEP> 04 <SEP> 437 <SEP> 202-205 <SEP> (d) <SEP>
<tb> COCH, <SEP> n-C4H4 <SEP> H <SEP> trans <SEP> ss-OH <SEP> OCH(CH3)(CH2)3C6H5 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> 479 <SEP> an <SEP> oil
<tb> H <SEP> H <SEP> (1) <SEP> trans <SEP> ss-OH <SEP> O(CH2)3C6H5 <SEP> 67,33 <SEP> 7,23 <SEP> 3,14 <SEP> 67,60 <SEP> 7,22 <SEP> 3,06 <SEP> 409 <SEP> 138-140(d)
<tb> COCH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> Chop) <SEP> trans <SEP> ss-OH <SEP> OCH(CH3)(CH2)3C6H5 <SEP> 68,88 <SEP> 7,85 <SEP> 2,87 <SEP> 68,42 <SEP> 7,78 <SEP> 2,74 <SEP> 451 <SEP> 159-162
<tb> COCH3 <SEP> CH, <SEP> H <SEP> CH3(1) <SEP> cis <SEP> ss-OH <SEP> OCH(CH3)(CH2)3C6H5 <SEP> 68,88 <SEP> 7,85 <SEP> 2,87 <SEP> 68,55 <SEP> 7,77 <SEP> 2,86 <SEP> 451 <SEP> 114-119 <SEP> (d)
<SEP>
<tb> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> COCH3 <SEP> trans <SEP> ss-OH <SEP> OCH(CH3)(CH2)3C6H5 <SEP> 74,11 <SEP> 8,06 <SEP> 3,20 <SEP> 74,11 <SEP> 7,84 <SEP> 3,28 <SEP> 437 <SEP> 195-196
<tb>
<Desc/Clms Page number 25>
Tabelle II (Fortsetzung)
EMI25.1
<tb>
<tb> C, <SEP> R, <SEP> R5 <SEP> R6 <SEP> 6a,10a <SEP> R' <SEP> Z-W <SEP> Analyse
<tb> Berechnet <SEP> Gefunden
<tb> e <SEP> H <SEP> N <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> m/e <SEP> Fp. <SEP>
<tb>
(m+) <SEP> ( C)
<tb> H <SEP> CH, <SEP> H <SEP> COCH, <SEP> trans <SEP> ss-OCOCH3 <SEP> OCH(CH3)(CH23C6H5 <SEP> 72,62 <SEP> 7,78 <SEP> 2,92 <SEP> 72,26 <SEP> 7,72 <SEP> 2,94 <SEP> 479 <SEP> 158-161
<tb> H <SEP> CH, <SEP> H <SEP> H <SEP> (D <SEP> trans <SEP> ss-OH <SEP> OCH(CH3)(CH2)3C6H5 <SEP> 69,49 <SEP> 7,94 <SEP> 3,25 <SEP> 64,69 <SEP> 7,46 <SEP> 3,02 <SEP> 395 <SEP> 178-183 <SEP> (d) <SEP>
<tb> H <SEP> CH, <SEP> H <SEP> H <SEP> (l) <SEP> trans <SEP> ss-OH <SEP> OCH <SEP> 69,49 <SEP> 7,94 <SEP> 3, <SEP> 25 <SEP> 67, <SEP> 07 <SEP> 7, <SEP> 45 <SEP> 3, <SEP> 16 <SEP> 395 <SEP> 174-183 <SEP> (d) <SEP>
<tb> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH3(1) <SEP> trans <SEP> ss-OH <SEP> OCH(CH3)(CH2)3C6H5 <SEP> 69, <SEP> 99 <SEP> 8, <SEP> 14 <SEP> 3, <SEP> 14 <SEP> 70, <SEP> 11 <SEP> 8, <SEP> 21 <SEP> 3, <SEP> 14 <SEP> 409 <SEP> 238-240
<tb> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> n-C4H9(1)
<SEP> trans <SEP> ss-OH <SEP> OCH(CH3)(CH2)3C6H5 <SEP> 71,34 <SEP> 8,84 <SEP> 2,79 <SEP> 70,33 <SEP> 8,36 <SEP> 2,91 <SEP> 451 <SEP> 238-240 <SEP> (d) <SEP>
<tb> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> (CH2)2C6H5(1) <SEP> trsns <SEP> ss-OH <SEP> OCH(CH3)CH2)3C6H5 <SEP> 74,49 <SEP> 8,22 <SEP> 2,48 <SEP> 73,37 <SEP> 8, <SEP> 04 <SEP> 2,24 <SEP> 527 <SEP> 207-210
<tb> H <SEP> CH, <SEP> H <SEP> n-CsH <SEP> 1) <SEP> trans <SEP> ss-OH <SEP> OCH(CH3)CH2)3C6H5 <SEP> 71,74 <SEP> 8, <SEP> 84 <SEP> 2,79 <SEP> 70, <SEP> 74 <SEP> 8, <SEP> 57 <SEP> 2, <SEP> 82-222-224
<tb> H <SEP> CH <SEP> H <SEP> n-C6H13(1) <SEP> trans <SEP> ss-OH <SEP> OCH(CH3)CH2)3C6H5 <SEP> 72,11 <SEP> 8,99 <SEP> 2,72 <SEP> 71,05 <SEP> 8,68 <SEP> 2,80 <SEP> 479 <SEP> 261-219(d)
<tb> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> n-C2H7(10 <SEP> trans <SEP> ss-OH <SEP> OCH(CH3)CH2)3C6H5 <SEP> 70,92 <SEP> 8,51 <SEP> 2,96 <SEP> 68, <SEP> 69 <SEP> 8,
<SEP> 20 <SEP> 2, <SEP> 89 <SEP> 437 <SEP> 233-236 <SEP> (d)
<tb> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> (CH) <SEP> 3C6H5(1) <SEP> trans <SEP> ss-OH <SEP> OCH(CH3)CH2)3C6H5 <SEP> 74,20 <SEP> 7,94 <SEP> 2,55 <SEP> 73,82 <SEP> 7,99 <SEP> 2,70 <SEP> 513 <SEP> 225-228 <SEP> (d) <SEP>
<tb> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> (CH2)2C6H5(1) <SEP> trans <SEP> ss-OH <SEP> OCH(CH3)CH2)3C6H5 <SEP> 73,91 <SEP> 7,90 <SEP> 2,61 <SEP> 72,24 <SEP> 7,72 <SEP> 2,49 <SEP> 499 <SEP> 205-209 <SEP> (d) <SEP>
<tb> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> C2H5(1) <SEP> trans <SEP> ss-OH <SEP> OCH(CH3)CH2)3C6H5 <SEP> 70,47 <SEP> 8,33 <SEP> 3,05 <SEP> 69,65 <SEP> 8,34 <SEP> 3,29 <SEP> 423 <SEP> 246-250(d)
<tb>