DE2811236A1 - Biologisch wirksame mittel - Google Patents

Description

DR. ING. F. WtJESTITOFF DU-15. ν. I'KCil MANN UR. ING. I). I5KIIHKNS DIPJ,. ING. K. GOlCTK

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SCM WEIOEHSTIiAiSSE TELEFON (OSO)

TELEX 524070

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T H T„ K O Π Λ.1,1 M-I? : PHOTKOIPATENT MÖNOHEJi

U-50 637

Patentanmelduag

Anmelder: SHELL INTERNATIONALE RESEARCH MAATSCHAPPIJ B.V. Garel van Bylandtlaan 30, Den Haag, Niederlande

Titel: Biologisch wirksame Mittel

6292

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1Α-50 637

Anmelder: Shell Int,

Beschreibung

Die Erfindung betrifft biologisch v/irksame Mittel, bei denen der aktive Bestandteil bzw. Wirkstoff eine substituierte, aromatische, zweikernige Verbindung· ist, bei der einer der Eerne ein sauerstoffhaltiger heterocyclischer Sing ist. Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel

(D

in der X = -O, -CH₂, -CHOH oder -

O O

Y = -C-KH-CH₂-CH=CH₂ oder -(LoR⁴,

R ein Halogenatom, eine Nitro-, Amino-, Methylsulfonylamino-, Trifluormethyl-, AIkJ^1-I- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 6 kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkyloxygruppe mi"c 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Phenoxy-, Benzyl- oder 2-Phenäthylgruppe oder eine dieser Gruppen ist, die durch ein oder awei Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogenatome und/oder Nitrogruppen substituiert ist., η = O oder 1,
R und R jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe

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mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei mindestens

12 '

einer der Reste R oder R ein Wasserstoffatom ist, R^ ein Wasserstoffatom, eine Phenylalkyl- oder Alkylgruppe mit

lax
1 bis 4 Kohlenstoffatomen'oder ein Halogenwasserstoffsais

davon.

R^ eine Phenylalkyl- oder Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl-, Alkinyl- oder Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, unter der Voraussetzung, daß wenn X -NR- ist, Y ein Substituent in 2-Stellung des sauerstoffhaltigen Rings ist und die 3-Stellung ein weiteres Wasserstoffatom enthält und unter der weiteren Voraus-

t !

Setzung, daß, wenn X-O-, -CH₂ oder -CHOH ist, Y entweder ein Substituent in 2- oder in 3-Stellung des sauerstoffhaltigen Ringes ist, wobei die 2- bzw. 3-Stellung ein weiteres Wasserst off atom enthält.

Die biologische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen ist die Hemmung der Bildung von Lipoiden (Uipogenese ) und Cholesterin bei Säugetieren. Mit den erfindungsgemäßen Mitteln ist es daher möglich, die Lipogenese bei Säugetieren zu hemmen oder den Gehalt an Cholesterin und Iriglyceriden im Blut von Säugetieren zu verringern durch Verabreichung der erfindungsgemäßen, biologisch wirksamen Verbindungen an Säugetiere..

Säugetiere, für die diese Behandlung in Frage kommt, sind z. B. Vieh, Pelztiere und Haustiere, wie Hunde, Katzen, Nerz, Schafe, Ziegen, Schweine, Rinder, Pferde, Mulis und Esel. Die Wirkung wird erzielt, indem man dem Tier eine wirksame Menge der aktiven Verbindung oral oder parenteral verabreicht. Dabei kann die Verbindung als solche oder als Wirkstoff in einer üblichen pharmazeutischen Zubereitung verabreicht werden. So wird das Mittel oral verabreicht in der Trinkflüssigkeit durch Intubation in der Nahrung.und dem Wasser, als Nahrungsmittelszusatz oder einer Zubereitung, die ausdrücklich dazu vorgesehen ist, das Arzneimittel zu verabreichen. Geeignete Zubereitungsformen umfassen Lösungen, Suspensionen, Dispersionen, Emulsionen,

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Tabletten, BoIi, Pulver, Granulate, Kapseln, Sirupe und Elixiere. Zur parenteralen Verabreichung kann die aktive Verbindung in Form einer lösung, Suspension, Dispersion oder Emulsion vorliegen. Sie kann in Form eines wirkstoffImplantats oder einer anderen Zubereitung mit gesteuerter, verzögerter Abgabe verabreicht werden. Inerte Träger, wie Wasser, für Nahrungszwecke geeignete Öle, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum und/oder pflanzliche G-ummen, können angev/andt werden. Die bei den erfindungsgemäßen Verbindungen erforderlichen Dosen hängen von der speziellen angewandten Verbindung und dem speziellen, zu behandelnden Tier ab. Im allgemeinen werden jedoch zufriedenstellende Ergebnisse erzielt, wenn die Verbindungen in einer Dosis von ungefähr 1 bis ungefähr 500 mg/kg Körpergewicht des Tiers verabreicht werden. Die Verbindungen können in einer einzelnen Dosis oder in einer Reihe von Dosen am Tag mehrere Tage lang verabreicht werden. Für ein spezielles Tier sollte eine spezielle Dosierung entsprechend dem individuellen Bedarf und der fachlichen Beurteilung der Person verabreicht werden, die das Mittel verabreicht oder die Verabreichung überwacht.

Bestimmte biologisch wirksame Verbindungen sind an sich neu, und die Erfindung betrifft daher auch die neuen Verbindungen.

Besonders geeignete Verbindungen zur Hemmung der Lipogenese sind 2,3-Dihydro-F-(2-propenyl)-1,4-benzodioxin-2-carboxann.de der Formel

(ID

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in der η O oder 1, R ein Halogenatom, eine Nitro-, Amino-, Methylsulfonylamino-, Trifluormethyl-, Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkyloxygruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- oder Phenoxygruppe oder eine dieser Gruppen bedeutet, die durch ein oder zwei Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogenatome und/oder Nitrogruppen substituiert ist, und R und

ρ
R jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei mindestens einer dieser Reste ein Wasserstoffatom ist. Das Halogenatom ist vorzugsweise ein Chlor-, JIuor-, Brom- oder Jodatom, wobei die mittleren Halogene, nämlich Chlor und Brom besonders bevorzugt sind. Jede Alkylgruppe kann gerad- oder verzweigtkettig sein.

Aufgrund ihrer Wirksamkeit zur Hemmung der Lipogenese bevorzugte derartige Yerbindungen sind solche, bei denen η O oder η 1 und R ein mittleres Halogen in 6-Stellung der Ringstruktur und R

ρ
und R jeweils Wasserstoffatome sind.

2 Die Verbindungen der Gruppe, in der R eine Alkylgruppe ist, können in Form von eis- und tr ans-Isomeren vorliegen, bezogen auf die räumliche Beziehung der Carboxamid- und Alkylgruppen

2 und es hat sich gezeigt, daß während die cis-Form, wenn R eine Alkylgruppe ist, die Lipogenese hemmt, . die "trans^-Form im wesentlichen inaktiv ist. Die Erfindung bezieht sich daher nur auf die cos-Isomeren von Verbindungen der Formel I, wenn

2
R eine Alkylgruppe ist.

Ferner tritt bei den Verbindungen der Formel II Chiralität auf aufgrund der asymmetrischen strukturellen Konfiguration in 2-Stellung des 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxinringes. Infolgedessen existieren zwei optische Isomeren der Verbindungen der

Formel II, bei der R² ein Wasserstoff ist, und der cis-Konfigura-

2 tion der Verbindungen der Formel II, bei denen R ein Alkylrest ist. Die Erfindung betrifft die verschiedenen optischen Isomeren sowie deren Gemische.

— 5 —

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Zur Erläuterung wird die Herstellung von typischen Einzelverbindungen der oben angegebenen Formel II in den Beispielen beschrieben. Andere typische beispielhafte Einzelverbindungen dieser Art sind solche mit den folgenden Gruppen:

6-Br

6-Irifluor·—methyl 6-Methoxy 6-Cyclohexyl 6-Cyclohexyloxy 6-Phenyl 6-Phenoxy 6-Mtro 6-Amino D-Methylsul f--onylamino 6-(4-Chlor-phenyl) 6-(4-Chlor-phenoxy) 5-Methoxy 8-Methoxy 6-(Benzoyl) 6- (^l-Chlor-benzoyl) 5-Chlor--8-Chlor 6-Acetyl H
H
H

KL	fT
H	H
H	H
H	H
H	H
H	H
H	H
H	H
H	H
H	H
H	H
H	H
H	H ·
H	H
H	H
H	H
H	H
H	Ifcthyl
H	Kfethyl
H	H
H	Propyl
H	n-Bityl
H	Isopropyl

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Einige der Verbindungen dieser Art sind bekannt: 2,3-Dihydro-U-(2-propenyl)~1,4-benzodioxin-2-carboxamid ist von J. Koo, et al., in J. Am. Ghem. Soc. 77, 5373 (1955) beschrieben. Diese und die anderen "Verbindungen können hergestellt werden durch Behandlung eines Alkyl-, günstigerweise Methyl- oder Äthylesters der entsprechenden Carbonsäure in Lösung in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol mit 2-Propenamin. Die Reaktion läuft bei Raumtemperatur ab, höhere Temperaturen können jedoch angewandt werden, um die Reaktionszeit zu verkürzen, z.B. kann das Gemisch unter Rückfluß erhitzt werden. Dieses Verfahren ist beschrieben von Koo, et al. Vorzugsweise wird ungefähr ein vier- bis sechsfacher Überschuß des Amin:=; angewandt. Das gewünschte Produkt kann gewonnen werden durch Abdampfen des Lösungsmittels und überschüssigen Amins und Anwendung üblicher Verfahren, wie selektiverExtraktion, Um-

*fc Y* O CnPY) f⁵

kristallisieren und/oder/Säulenchromatographie_;

um das gewünschte Produkt zu isolieren. Die Anwendung derartiger Verfahren auf spezielle Fälle ist in den späteren angegebenen Beispielen erläutert.

Wahlweise können die Amide hergestellt werden durch Behandlung der entsprechenden Garbonsäure mit Thionylchlorid unter Bildung des entsprechenden Säurechlorids und anschließende Behandlung des Säurechlorids mit dem Amin. Dieses Verfahren wird auch in dem Artikel von Koo, et al, beschrieben. Es wird ein Überschuß Thionylchlorid angewandt, der zum Teil als Lösungsmittel dient. Die Behandlung wird bequem durchgeführt, indem man das Gemisch unter Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wird dann abgedampft und das Säurechlorid isoliert. Wahlweise kann das rohe Säurechlorid mit einem Überschuß des Amins behandelt werden, wobei ein Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, soweit das erforderlich ist, zugesetzt wird, um die Reaktion zu steuern und/oder ein flüssiges Reaktionsgemisch zu gewährleisten. Das gewünschte Produkt kann aus dem Reaktionsgemisch, wie oben angegeben, isoliert werden.

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- AG* 2871236 _Λ

Die als Zwischeastufe auftretenden Ester, bei deaea R=F

2
uad R=H oder Alkyl ist, köanea hergestellt werdea, wie voa Koo et al. angegeben, und nach Έ, DeMarchi (siehe Beispiel 3), d.h. durch Behandlung des entsprechenden Brenzkatechins

oder eiaes Derivats davoa τηϊτ dem Methyl- oder Äthylester der entsprechenden 2,3-Dibrompropioa-,-butter-,-peatan- oder -hexansäure.

/chine
Einige der Brenzkate- (R = H, 4-Methyl, 4-Pheayl, 4-(1,1-Dimethyläthyl), 3-Methoxy) sind bekannte Verbindungen. Andere köaaea folgeadermaßen hergestellt werdea uater Berücksichtigung des Substitueatea R, weaa a 1 ist, uad der Stelluag aa dein Brenzkatechinring:

/"töch'f tip R = 4-Br: Bromieruag voa Brenzka-'mit Droxaadibromid aach dem Verfahren von Yanovskaya et al., Zhur. Obschei. Khim. (J. Gen. Chenio) 22, 1594 (1952) (Chemical Abstracts, 47, 8033b).

R = 4-i¹: Nach dem Verfahren voa Corse et al„, J. Org. Chem., 16, 1345 (1951) (Chem. Abst., 46, 6095b).

R ^ 4-CiV: Behaadluag von 3,4-Bis(beazyloxy)beazoesäure bei 100-120⁰C mit Pheaylschwefel-trifluorid (Sheppard, J. Am. Chem. Soc, 84, 3058 (1962 J; Org. Syn., 44, 39, 82 (1964)), Verringerung des Druckes über dem Reaktionsgemisch,bis das Produkt destilliert und Hydrierung in Gegenwart eines Palladiumauf-Kohle-Katalysators .

R = 4-Methoxy: Dakin-Reaktioa voa 2-Hydroxy-4-methoxybenzaldehyd nach dem Verfahren von Paulsea, Medd. Norsk Parm. Selskap, 21, 157 (1959) (Chem. Abst. 54, 12481b (1960)).

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-J - 1A-50 637

R = ^--Cyclohexyl: Behandlung von Brenzkatechin mit Cyclohexen nach dein Verfahren von Starkov et al., Izv. Vyssh. Uchet». Zaved. Khim. Khim. Tekhnol., 15, 245 (1972) (Chem. Abst. 77, 34O72e (1972)).

eines
R = 4-Phenoxy: Erhitzen / Gemisches von 4-Jodvera trol (Janssen et al., J. Org. Chem. 20, 1326 (1955)), Natriuniphenoxid und einer katalytischen Menge Kupferpulver, ungefähr 4 h auf ungefähr 200⁰C und Ausgießen des Gemisches über Eis, Extraktion des Gemisches mit einem organischen Lösungsmittel, wie Äther, Trocknen des Auszugs, Abdestillieren des Lösungsmittels und Destillieren des Rückstands unter Bildung von 4-Phenoxy-brenskatechindimethyläther. Beim Behandeln dieses Produkbes mit einer wasserfreien Schmelze aus Aluminiumchlorid/ natriumchlorid (janssen et al., s.o.), Ausgießen des entstehenden Gemisches in Eis-Salzsäure, Extraktion des Gemisches mit einem organischen Lösungsmittel, Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck und fraktionierte Destillation des Rückstands, erhält man das gewünschte 4-Phenoxy-b,renzkateehin.

R = 4-Cyclohexyloxy: Erhitzen eines Gemisches von 4-Jod-1,2-bis-(benzyloxy)benzol, erhalten aus 1,2-Bis(benzyloxy)benzol (Annalen 221, 378) und Jod in Gegenwart von Quecksilberoxid nach dem Verfahren von Janssen et al., J. Org. Chem. 20, 1326 (1955), ifatriumcyclohexyloxid (erhalten aus Cyclohexanol .und einer Base, wie Uatriumhydrid) und einer katalytischen Menge Kupferpulver, ungefähr 4 h auf ungefähr 200⁰C, Ausgießen des Gemisches auf Eis, Extrahieren des Gemisches mit einem organischen Lösungsmittel, wie Äther, Trocknen des Auszugs, Abdestillieren des Lösungsmittels und Destillieren des Rückstands unter Bildung von 4-Cyclohexyl-oxy-brenzkatechin-dibenzyläthsr. Bei Hydrierung einer äthanolischen Lösung dieses Produkbes in Gegenwart eines Palladium-auf-Kohle-Katalysators und anschließende Eiltration zur Entfernung des Katalysators, Abdestillieren des Lösungsmittels und Vakuumdestillation, erhält man das gewünschte 4-Cyclohexyl-oxy~brenzkatechin₀

809839/0842 " ⁹""

-Λ\~ U--50 657

β = Amino: Äthyl-2,3-dihydro-6-nitro-1 ,4-benzodioxin-2-carboxlat wird erhalten durch Nitrierung von Äthyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-carboxylat in einem mit Wasser nichtmischbaren Lösungsmittel, wie Hexan, Pentan, oder Petroläther mit 30 fa Salpetersäure bei einer Temperatur von 50 bis 6O⁰G und anschließende fraktionierte Kristallisation des Produktes. So wird eine Äthanollösung mit Wasserstoff (2,1 kg/cm ) in Gegenwart eines Palladium-auf-Kohle-Katalysators hydriert. Das Produkt (R = Amino) wird gewonnen durch Abfiltrieren des Katalysators, Entfernen des Lösungsmittels und Umkristallisieren des Rückstands.

R = Methylsulfonylamino: Die R = Amino-Verbindung (wie oben) wird'Methansulfonylchlorid in einem organischen Lösungsmittel, wie Toluol, enthaltend einen Säureakzeptor, wie Triäthylamin oder Pyridin, behandelt. Das Produkt wird isoliert durch Ausgießen des Reaktionsgemisches über Eis, Abfiltrieren des entstandenen Rückstandes von der Plüssigkeit und Umkristallisieren des Peststoffes auij einer organischen Plüssigkeit, wie Äthanol.

Als Vorstufen erforderliche Säuren, bei denen R Alkyl ist, können hergestellt weiten durch Behandlung des entsprechenden Brenzkatechins mit einem 1 -Ghlor-2,3-epoxy-2-alky!propan in Gegenwart von wäßrigem Natriumhydroxid bei einer Temperatur von ungefähr 10O⁰C, um das 1-Alkyl-1,4-benzodioxin-2-methanol zu erhalten. Dieser Alkohol kann zu der gewünschten Säure-Vorstufe oxidiert werden durch Behandlung mit Jones Reagens, (einem Gemisch aus Chromsäureanhydrid und Schwefelsäure). Vorzugsweise ist der Alkohol in Lösung in einem Lösungsmittel, v/ie Aceton und die Reagentien werden bei niedriger Temperatur, wie 5 bis 1O⁰C, vermischt und das Gemisch erwärmt, z. B. auf Raumtemperatur, um die Reaktion zu erreichen. Dieses Verfahren zur Herstellung dieser Säuren ist in Beispiel 2 angegeben. Dieses Beispiel zeigt auch die Art und Weise, in der die entstehende Säure aus dem Reaktionsgemisch gewonnen und gereinigt werden kann.

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Die Yerfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II sind in den Beispielen 1 bis 7 angegeben. In jedem Falle v/urde die Identität des Produktes und der Vor3tufe(n) durch entsprechende chemische und spektroskopische Analysen bestätigt.

Eine zweite bevorzugte Gruppe von Verbindungen, die die Lipogenese hemmen, sind solche der allgemeinen Formel

(HD

0 0

in der Y = -C-NH-CH₂-CH= CH₂ oder -C-OR⁴; η 0, 1 oder 2, R ein niederes Halogen, eine Amino-, Nitro-, Methylsulfonylamino-, Trifluormethyl-, Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, R⁴ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl-, Alkinyl- oder Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6

Kohlenstoffatomen oder eine Phenylakylgruppe, R ein Wasserstoff atom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen

und R ein Wasserstoffatom oder eine Phenalkylgruppe ist. Unter niederem Halogen ist Brom, Chlor und Fluor zu verstehen, wobei Chlor bevorzugt ist. Jede Alkylgruppe kann gerad- oder verzweigtkettig sein. Bei der Phenalkylgruppe kann der Alkylanteil bis zu 4 Kohlenstoffatomen enthalten und enthält vorzugsweise 1 bis 2 Kohlenstoffatome, die die Phenylgruppe mit dem angegebenen Ring-Stickstoffatom verbinden.

Aufgrund ihrer Aktivität bei der Hemmung der Lipogenese bevorzugte derartige Verbindungen sind solche, bei denen η 0 ist oder η 1 und R ein an das Kohlenstoffatom in 6-Stellung des

Λ Ο

Ringes gebundener Substituent, R⁴ eine Äthylgruppe, R ein Wasserstoffatom und R-⁵ ein Wasserstoffatom oder eine Benzylgruppe ist.

S09839/0842 - n -

- Ά - ■ 1JL-50 637

Verbindungen der Formel III sind daher substituierte Carboxamide oder Ester. Sie sind basisch und können mit Säuren, wie Halogenwasserstoffsäurea Salze bilden, die physiologisch verträglich sind und auch wirksam sind als/s?5I?fe bzw. Inhibitoren für die Lipogenese bei Säugetieren. Derartige Salze fallen auch unter die Erfindung.

Zur Erläuterung wird' die Herstellung typischer einzelner Esterarten derⁿder Pormel angegebenen Art in den Beispielen

beschrieben. Andere typische beispielhafte Ester sind diejenigen

4- 2 mit den entsprechenden Gruppen: R^" = Äthyl,'R = Wasserstoff,

R"⁵ = Viasserstoff, η = 1 und R =

6-Brom,

5-Chlor,

6-Chlor,

7-lTitro,

8-Chlor.

R⁴ = Äthyl, R² = Methyl, R⁵ = H, η = 0, R⁴ = Äthyl, R² = H R⁵ = H, η = 2. R =

6,7-Dichlor,

6-Fitro, 8-chlor,

6-Chlor, 8-m ethyl,

6-ITitro, 8-m ethyl,

6,8-Dichlor.

R² = H, R⁵.= H, η = 0, R⁴ = Methyl oder Butyl. R⁴ = Butyl, R² = H, R³ = Benzyl, n = 0. R⁴ = Äthyl, R² = Äthyl, R⁵ = H, Q=I₁R= 6-Fitro. R⁴ = Propyl, R² = H, R³ = H, η = 1, R = 6-Methylsulfonylamino. R⁴ = Äthyl, R² = H, R³ = Bensyl, Q= 1, R= 6-ITitro.

Bevorzugte Substituenten R sind ein Wasserstoff- oder Chloratom oder die Methyl-, Nitro-, Amino-, Methylsulfonylamino-, Trifluormethyl-, Methoxy- und Cyclohexylgruppe.

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Der Athylester von 3,4-Dihydro-2H-1,4-benzoxazin-2-carbonsäure ist eine bekannte Verbindung (GB-PS 1 057 568). Ester, bei denen die Gruppe R⁴" keine Äthylgruppe ist, können nach der Fischer-Speier-Veresterung der Säure erhalten werden, d.h. durch Behandlung der entsprechenden Säure mit dem entsprechenden Alkohol in einem Lösungsmittel, wie Toluol in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure, v/ie Schwefelsäure, Salzsäure oder p-Toluolsulfonsäure. Die als Vorstufen auftretenden Säuren können hergestellt werden durch Hydrolyse des Äthylesters unter Anwendung üblicher Verfahren. Als Vorstufen auftretende Ester,

ρ
bei den R eine Alkylgruppe ist, können hergestellt werden durch Kondensation eines Methyl- oder Äthylesters der entsprechenden 2,3-Dibrombutter3-pentan- oder-ftexansäure mit dem entsprechenden 4-R-2-Aminophenol in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat in einem Lösungsmittel, wie Aceton, bei oder etwas oberhalb von Raumtemperatur. Einige der als Vorstufen erforderlichen Phenole (R = H, Chlor, Methyl, Methoxy, Nitro) sind bekannt. Verfahren zur Herstellung der anderen Phenole sind in den Beispielen 13 und 15 angegeben und von Katz et al., J. Org. Che., 19, 758 (1954)beschrieben.

Die als Vorstufen auftretenden Phenole, bei denen R eine Cycloalkylgruppe ist, können hergestellt v/erden aus 4-Cyeloalkylphenol durch die Verfahren, die angewandt werden zur Herstellung des als Vorstufe auftretenden Trifluormethylphenols,(Beispiel 15)· Die Substanzen, bei denen R eine Methylsulfonylaminogruppe ist, können hergestellt werden durch Behandlung derjenigen Verbindungen; bei denen R eine Aminogruppe ist mit Methansulfonylchlorid in einem Lösungsmittel, v/ie Methylenchlorid in Gegenwart einer Base, wie Triäthylamin oder Pyridin, v/ie in Beispiel 14 angegeben ist.

Das Verfahren zur Herstellung von Estern der Formel III ist in den Beispielen 9 bis 17 beschriebene

- 13

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In. jeden: Falle wurde die Identität des Produktes und der Vorstufe(ti) bestätigt durch entsprechende chemische und spektroskopische Analysen.

Bevorzugte substituierte Carboxamide der allgemeinen Formel III sind 3,4-Dihydro-]J-(2-propenyl)-2H-1 ,-i-benzoxasin-^-carboxamide der iOrmel

C-NII-CH₂-CH=CH₂

(IV)

in der η O, 1 oder 2, R ein niederes Halogenatom, eine Nitro-, Amino-, Methylsulfοnylamino-, Trifluormethyl-, Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R"⁵ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist. Unter niederem Halogentatom ist ein Chlor-, Fluor- oder Bromatom zu verstehen, wobei Chlor bevorzugt ist. Jade Alkylgruppe kann gerad- oder verzweigtkettig sein.

Aufgrund ihrer Wirksamkeit zur Hemmung der lipogenese bevorzugte Verbindungen sind solche, bei denen η O ist oder 1 und R ein

ρ Chloratom, eine Alkyl- oder Trifluormethylgruppe, R ein Wasser-

■7.

stoffatom und Έ/ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe.

Verbindungen der lOrmel IV sind basisch und bilden mit Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren Salsa, die physiologisch verträglich und ebenfalls als Inhibitoren für die Lipogenese bei Säugetieren geeignet sind. Derartige Salze fallen ebenfalls unter die Erfindung.

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Solche Verbindungen der Formel IV_: bei denen R eine Alley I-gruppe ist, können in geometrischen eis- und tisns-Isomere η vorliegen, bezogen auf die räumliche Beziehung der Garboxamid- und R -Alkylgrujjpen. Weiterhin liegt Chiralität bei den Verbindungen vor aufgrund der asymmetrischen Struktur in 2-Stellung an dem 3,4-Dihyäro-1,4-benzoxazinring. Dadurch existieren swei optische Isomere der Verbindungen der Formel IV, bei der

2 2

R Wasserstoff ist, während bei Verbindungen, bei denen R eine Alkylgruppe ist, vier optische Isomeren existieren, und zwar ein paar von jedem geometrischen Isomer. Die Erfindung betrifft die einzelnen geometrischen und optischen Isomere sowie deren Gemische,,

Zur Erläuterung wird die Herstellung typischer einzelner Carboxamide der durch die Formel IV definierten Art in den Beispielen beschrieben. Andere typische beispielhafte Verbindungen dieser Art sind diejenigen, bei denen die jeweiligen Gruppen die folgende Bedeutung haben:

R² = H, R³ = H, η = O, R =

6-Methoxy,

6-Cyclohexyl,

6-Amino,

6-Brom,

7-Methyl,

5-Chlor,

8-Chlor.

R² = Methyl, R³ = H, U=O. R² = Methyl, R³ = Methyl, η = O. R² = H, R³ = Butyl, η = O.

R² = H, R³ = Isopropyl, η = 1, R= 6-Chlor. R² = H, R³ = Äthyl, η = 1, R= 6-Brom. R² = H, R³ = Isobutyl, η = 1, R= 6-Methyl. R² = Propyl, R³ = H, η = 1, R = 6-Chlor. R² = H , R³ = H, η = 2,

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6,7-Dichlor, 6,8-Diehlor, 6-Chlor, 8-methyl, 6-ITitro, 8-methyl, 6-Uitro, 8-chlor.

Bevorzugte Gruppen R sind Subatituenten in 6-Stellung, wie ein Chloratom, eine Methyl-, Nitro-, Amino-, Methylsulfonylamino-, Trifluormethyl-, Methoxy-, Cyclohexylgruppe oder ein Wasserstoffatorn.

Verbindungen dieser Art können hergestellt werden durch Behandlung eines Alkyl-, vorzugs\veise Methyl- oder Äthylesters der entsprechenden Carbonsäure in Lösung in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol mit 2-Propenamin. Die Reaktion läuft bei Raumtemperatur ab, höhere Temperaturen können jedoch ebenfalls angewandt werden, z. B. kann das Gemisch unter Rückfluß erhitzt werden. Vorzugsweise wird ein ungefähr 4- bis 6-facher Überschuß des Amins angewandt. Das gewünschte Produkt kann gewonnen werden durch Abdampfen des Lösungsmittels und überschüssigen Amins und anschließende Anwendung üblicher. Verfahren,

/trockene '

wie selektive Extraktion, TJmkristallisation und/oder/ Chromatographie , um das gewünschte Produkt zu isolieren. Die Anwendung dieser Verfahren auf einzelne Fälle ist in den Beispielen erläutert.

Der Äthylester von 5,4-Dihydro-2H-1,4-benzoxazin-2-carbonsäure ist eine bekannte Verbindung (GB-PS 1 057 568). Andere als Vorstufe auftretende Ester, bei denen R eine Alkylgruppe ist, können hergestellt werden durch Kondensation eines Methyl- oder Äthylesters der entsprechenden 2,3-Dibrombutter-,-pentan- oder -hexansäure mit dem entsprechenden 4-R-2-Aminophenol in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat in einem Lösungsmittel, wie Aceton, bei oder etwas oberhalb von Raumtemperatur. Einige der als Vorstufe auftretenden Phenole (R = H, Cl, Methyl, Methoxy, ITi tr ο) sind bekannt. Verfahren zur Herstellung anderer

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derartiger Verbindungen sind in. doti Beispielen. 24 uad 25 angegeben, und von. Katz et al., J. Org. Ctievi, 19, 758 (1954).

Die als Vorstufe auftretenden Phenole, bei denen R eine Cycloalkylgruppe ist, können hergestellt v/erden aus 4-Cycloalkylphenolen nach den Verfahren, die angewandt v/erden zur Herstellung des als Vorstufe auftretenden Irifluormethylphenols«(Beispiel 25). Solche Verbindungen, bei denen R eine Methylsulfonylaminogruppe ist, können hergestellt werden durch Behandlung derartiger Verbindungen, bei denen R eine Aminogruppe ist mit Methansulf onylchlorid, wie in Beispiel 24 angegeben.

Beispiel 20 zeigt ein allgemeines Verfahren zur Herstellung der als Vorstufe auftretenden Ester für Arten, bei denen R^ eine Alkylgruppe ist, durch aufeinanderfolgende Behandlung einer Dimethylformamidlösung des entsprechenden Esters mit Thalliumäthoxid und dem entsprechenden Alkylhalogenid (R = Halogen).

Das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel IV ist in den Beispielen 19 bis 25 angegeben. In jedem Falle wurde die Identität des Produktes der Vorstufe(n) bestätigt durch entsprechende chemische und spektroskopische Analysen.

Eine dritte Gruppe von bevor zu gtenf\Lipo genese hemmenden Verbindungen, sind diejenigen der Formel

C-NH-CH₂-CH=CH₂ (V)

in der X = -0-, -CH₂ oder -OHOH; η = O oder 1; R ein Halogenatom, eine Nitro-, Amino-, Trifluormethyl-, Methylsulfonylamino-, Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Phenoxy-, Benzyl- oder 2-Phenäthylgruppe oder irgendeine derartige Gruppe, die mit ein oder zwei Alkylgruppen

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. 1A-50 637

1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogenatomen und/oder nitrogruppen substituiert ist, bedeutet_; unter der Voraussetzung d

g,

daß wenn X -CHOH bedeutet, die Verbindung in cs-Konf iguration vorliegt und unter der Voraussetzung, daß wenn X -O- ist, die Verbindung ein 3-Carboxamid ist. Unter Halogenatom ist

/Bromein Chlor-, Fluor-'oder Jodatom zu verstehen, wobei die mittleren Haiogenatome Brom und Chlor bevorzugt sind«, Jede Alkylgruppe kann gerad- oder verzweigtkettig sein.

Aufgrund ihrer die Lipogenese hemmenden Wirkung sind solche Verbindungen bevorzugt, bei denen a) η O und X -CH_? ist oder b) η 1 und R ein Chloratom, eine Phenyl- oder Cyelohexylgruppe und X -CH₂ iste V/enn X -O- ist, sind die bevorzugten Substituenten R solche, v/ie sie oben für die Formel II angegeben sind, und

t
v/enn X -CH₂OH ist, sind die bevorzugten Substituenten R ein Chloratoia, eine Phenyl- oder Cyclohexylgruppe.

Bevorzugte Verbindungen zur Erniedrigung des Cholesterin- und iriglyceridgehaltes im Blut von Säugetieren sind solche der Formel

O H

C-N-CII_n-CH=CH₀ (VI)

in der η O oder 1, R ein Chlor, Fluor- oder Bromatom und X -O- oder -CH₂- ist« Besonders bevorzugt ist es, wenn η O ist oder 1 und R ein Chloratom.

Bei den Formeln V und VI bedeutet die (punktierte) Linie von der freien Bindung der Aminocarbonylgruppe zu dem Ring in unbestimmter Stellung (den Kohlenstoffatomen in 2- und 3-Stellung), daß Verbindungen umfaßt werden, bei denen die Aminocarbonylgruppe sich an dem Ring in 2-Stellung befindet sowie solche, bei denen sie an die 3-Stellung gebunden ist. Aufgrund der

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Chiralität existieren zwei optische Isomeren dieser Verbindungen. Die Erfindung betrifft sowohl die einzelnen optischen Isomeren als auch deren Gemische.

Die Verbindung der Formel VI, bei der α O und X -O- ist, ist bekannt: J. Koo- et al., J. Am. Chem. Soc, 77, 5373 (1955). Die Verbindungen der Formel VI, bei denen η 1, X -O- bedeutet, und die Aminocarbonylgruppe in 2-Stellung an dem Ring gebunden ist, können hergestellt werden, durch Kondensation eines 4-Halogenbrenzkatechins mit Äthyl-2,3-dibrompropionat nach dem Verfahren von DeMarchi et al., Gazz. Chim. Ital., 95, 1447-54 (1965) unter Bildung des Äthylesters von 2,3-Dihydro-6-halogen-1,4-benzodioxin -2-carbonsäure und anschließende Behandlung dieses Esters mit 2-Propenamin nach dem Verfahren von Koo et al·, (s. o. ). Es kann ein Gemisch der 6- und 7-Chlorester gebildet werden. Die Behandlung dieses Gemisches mit den Aminen führt zu einem Gemisch der "6- und 7-Chlorcarboxamide, die getrennt werden können.

So können derartige Verbindungen der Formel VI hergestellt werden durch Erhitzen eines Alkyl-, günstigerweise Methyloder Ätlrylesters ,der entsprechenden Carbonsäurelösungen in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol mit 2-Propenamin. Die Reaktion läuft bei Raumtemperatur ab, höhere Temperaturen können jedoch auch angewandt werden, um die Reaktionszeit herabzusetzen, z. B. können die Gemische unter Rückfluß erhitzt werden. Dieses Verfahren ist in dem Artikel von Koo et al. beschrieben. Vorzugsweise wird ein 4- bis 6-facher Überschuß des Amins angewandt. Das gewünschte Produkt kann gewonnen werden durch Abdampfen des Lösungsmittels und überschüssigen Amins und anschließend übliche Verfahren, wie selektive Extrak-

. /trockene tion, "Umkristallisation und/oder Chromatographie

um das gewünschte Produkt zu isolieren. Die Anwendung dieser Verfahren und Techniken für einzelne Fälle ist in den Beispielen angegeben.

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u-50 637

Wahlweise können die Amide hergestellt werden durch Behandlung der entsprechenden Carbonsäure mit Thionylchlorid unter Bildung des entsprechenden Säurechlorids und anschließende Behandlung des Säurechlorids mit dem Amin. Dieses Verfahren ist ebenfalls in dem Artikel von Koο et al.beschrieben. Ein Überschuß an Thionylchlorid wird angewandt, der teilweise als Lösungsmittel dient. Üblicherweise wird die Behandlung unter rückfließendem Sieden des Gemisches durchgeführt. Das überschüssige Thionylchlorid wird dann abgedampft und das Säurechlorid kann isoliert werden. Wahlweise kann das rohe Produkt mit einem Überschuß des Amins behandelt werden, wobei ein Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, soweit erforderlich, zugesetzt v/ird, um die Reaktion zu steuern und/oder ein flüssiges Reaktionsmedium sicherzustellen. Das entstehende Amid kann aus dem Reaktionsgemisch, wie oben angegeben, isoliert werden.

Die als Vorstufen auftretenden Brenzkateehine (R = H, 4-Chlor) sind bekannte Verbindungen, Andere können folgendermaßen hergestellt werden .unter Berücksichtigung des Substituenten R, wenn η 1 ist und der Stellung am Brenzkatechinring.

R = 4-Br: Bromierung von Brenzkatechin mit Dioxandibromid unter Anwendung des Verfahrens von Yanovskaya et al., Zhur. Obschei, Khim. (J. Gen. Chem.) 22, 1594 (1952) (Chemical Abstracts, 47, 3033b).

R = 4-S¹: Nach dem Verfahren von Corse et ε.1., J. Org. Chem., 16, 1345 (1951) (Chem. Abst., 46, 6095b).

Die Verbindungen der Formel VI, bei denen 2 -CH₂- ist, können auf ähnliche Weise aus Säureestern oder Chloriden und 2-Propenamin hergestellt werden.

Säuren und Ester, die als Vorstufen auftreten zur Herstellung von Verbindungen der Formel VI, bei denen die Aminocarbony1-gruppe in 2-Stellung der Ringstruktur gebunden ist, sind angegeben von Witiak et al., J. Med. Chem., 14, 758-66 (1971), und

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- 20 .·■· 1A-50 637

tfitiak et al., Jr. Med. Che., 18, 934-42 (1975). Tajrlor et al«, J. Chem. Soc., London, beschreibt 2H-1-Benzopyran-3-carbonsäure, die hydriert werden kann zur Bildung der als Vorstufe erforderlichen Säure, wobei die Aminocarbonylgruppe in 3-Stellung des Ringes gebunden ist, und η gleich O ist.

Andere Carbonsäuren und Ester, die als Vorstufen erforderlich sind, können auf entsprechende Weise hergestellt werden.

a) Solche Säuren, bei denen die Carboxygruppe in 2-Stellung des Ringes gebunden ist, können hergestellt werden durch Behandlung des entsprechenden 4-R-Phenols mit .^C-Brora-jJ--butyrolacton unter Bildung von 3-(4-R-Phenoxy)dihydro-2-(3H)-furanon, Behandlung dieses Euranons mit Jones Reagens unter Bildung von 2-(4-R-Phenoxy)butandisäure, Cyclisierung dieser Säure mit Schwefelsäure unter Bildung von 6-R-3.» 4-Dihydro-4-oxo-2H-1-ben3opyran-2-carbonsäure und Hydrierung (Zink-Quecksilber-Amalgam, Salzsäure) zu der gewünschten Carbonsäure.

b) Solche Ester, bei denen die Alkoxycarbοnylgruppe in 3-Stellung an den Ring gebunden ist, können hergestellt werden durch Behandlung des entsprechenden Halogensalicylaldehyds mit Acrylnitril (wäßriges Natriumhydroxid) unter Bildung des 6-Halogen-3,4-dihydro~4~hydroxy-2H-1~bensopyran -3-carbonitrii, Erhitzen mit Methanol und Salzsäure unter Bildung des Methylesters der 6-Halogen-2H~1-benaopyran-3-carbonsäure und Hydrierung (Wasserstoff, Methanol, 10 fo Palladium/Kohle-Katalysator) unter Bildung des benötigten Esters«

Herstellung von typischen Einzelverbindungen der Benzodioxin- oder Benzopyranart, wie sie von der Formel V erfaßt werden, ist in den Beispielen beschrieben. Andere typische Verbindungen dieser Art sind solche, bei denen

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η = 1, und die Arainocarbonylgruppe sich in. 2-Stellung

an. dem Ring befindet, und. R = Fluor, (Er if Iu ormethy 1, Methyl, Methoxy, ITi tr ο, Amino, MethylsuIfonylamino, Phenoxy,

η = 1 ist und die Aminocarbonylgruppe sich in 3-Stellung

an dem Ring befindet, und R = Methoxy, Araino, Methylsulfonylamino ist.

Verbindungen dieser Art, bei denen η O ist, können hergestellt v/erden durch Behandlung des entsprechenden Carbonsäure chi or ids mit 2-Propenamin.

Das als Vorstufe auftretende Säurechlorid kann hergestellt werden durch Behandlung der entsprechenden Carbonsäure mit Thionylchlorid. Es wird ein Überschuß an Thionylchlorid angewandt, der zum Teil als Lösungsmittel dient.

Die Behandlung wird üblicherweiae durchgeführt durch Erhitzen des Gemisches auf Rüclcflußtemperatur. Das überschüssige Thionylchlorid wird da na abgedampft, wobei das rohe Säure·- Chlorid zurückbleibt, das auf übliche Weiae isoliert werden kann.

Das Säurechlorid - entweder in rohem oder isoliertem Zustand wird dann mit einem Überschuß des Amins behandelt, wobei ein Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, soweit erforderlich, zugegeben wird, um die Reaktion zu steuern und/oder ein flüssiges Reaktionsmedium sicherzustellen. Das Aminprodukt kanu aus dem Reaktionsgemisch auf übliche Weise gewonnen und isoliert werden,,

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iA-bO 637

Lie als Vorstufen auftretenden Carbonsäuren und Ester sind teilweise bekannte Verbindungen: Witiak et al., J. Med» Chem., 14, 758-66 (1971); Witiak et al., J. Med. Ottern., 18, 934-42 (1975); Taylor et al., J. Chem. Soc. London, 1950, 2724-5.

Erfindungsgemäße Verbindungen können hergestellt werden durch Erhitzen eines Alkyl-, günstigerweise Methyl- oder Äthylesters der entsprechenden Carbonsäure in Lösung in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol mit 2-propenamin. Während die Reaktion bei etwas niedrigeren Temperaturen durchgeführt werden kann, kann sie günstigerweise bei der Rückflußtemperatur des Gemisches stattfinden. Vorzugsweise wird ein ungefähr 4- bis 6-facher Überschuß des Amins angewandt. Das gewünschte Produkt kann gewonnen werden durch Abdampfen des Lösungsmittels und überschüssigen Amins und anschließende Anwendung üblicher Verfahren, wie selektiver Extraktion, Umkristallisieren und/oder trockene Chromatographie, um das gewünschte Produkt zu isolieren.

Solche Carbonsäuren und Ester, die nicht in der Literatur angegeben sind, können durch analoge Verfahren hergestellt vier den:

a) Solche Säuren, bei denen die Carboxylgruppe in 2-Stellung an den Ring gebunden ist und R keine Phenyl- oder Cycloalkylgruppe bedeutet, können hergestellt werden durch Behandlung des entsprechenden 4-R-Phenols mit j< -Brom-^- butyrolacton unter Bildung des 3~(4-R-Phenoxy)dibydro-2-(3H)-furanons, Behandlung dieses Puranons mit Jones Reagens unter Bildung von 2-(4-R-Phenoxy)-butandisäure, Cyclisierung dieser Säure mit Schwefelsäure unter Bildung von 6-R-3,4-Dihydro-4-oxD-2H~1-benzopyran-2-carbonsäure und Reduktion (Zink-Quecksilber-Amalgam, Salzsäure) zu der gewünschten Carbonsäure. Die Herstellung der als Vorsbufe auftretenden Ester, bei denen R eine Phenyl- bzw. Cyclohexylgruppe ist, ist beschrieben von Witiak et al., (1975)(s. o. ).

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ΙΑ-?:) 637

b) Diejenigen Ester, bei denen die Alkoxycarbonylgruppe in 3-Stellung an den Ring gebunden ist, können hergestellt werden durch Behandlung des entsprechenden Salicylaldehyds mit Acrylonitril (wäßriges iTatriumhydi-oxid) unter Bildung von 6-R-3,4-Dihydro-4-hydroxy-2H-l-benzopyran~3-carbonitril, das mit Methanol und Salzsäure erhitzt wird unter Bildung des Methylesters der 6-R-2H-1-Bensopyran-3-carbonsäure, die unter Bildung des Esters hydriert wird (Wasserstoff, Äthanol, 10 ^cß> Palladium-auf-Kohle als Katalysator).

Bei solchen Verbindungen, bei denen X = -OHOH ist, kann die als Torstufe auftretende Säure hergestellt werden durch Behandlung des als Zwischenprodukt auftretenden 3,4-Dihydro-4-oxo-2H-1-benzopyran-2-carbon3äurealkylesters mit Hatrium— borhydrtd.

Der als Vorstufe auftretende Ester mit R = ITi tr ο kann hergestellt werden durch Nitrierung der Vorstufe mit R = H (Witiak et al. (1971).s. o.) nach dem Verfahren von Brancaccio et al., J. Heterocyclic Chemistry, 10, 623 (1973) und anschließende Veresterung der Säure durch rückfließendes Sieden in Äthanol, enthaltend eine kleine Menge Schwefelsäure als Katalysator.

Der als Vorstufe auftretende Ester mit R = Amino kann hergestellt werden durch Reduktion des Esters mit R = Fitro, durch Hydrierung dieses Esters in äthanolischer Lösung, enthaltend 10 fo Palladium-auf-Kohle als Katalysator.

Der als Vorstufe auftretende Ester mit R = Methylsulfonylamino kann hergestellt werden durch Behandlung einer Methylenchloridlösung des Esters mit R = Amino, enthaltend eine äquimolare Menge Triäthylamin mit einer äquimolaren Menge Methansulfonylchlorid.

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-H- 1A-50 637

Diese Vorstufen zur Herstellung der Verbindungen Y und VI sind in den Beispielen 27 bis 38 angegeben.

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche der allgemeinen Formel VII

(R) I ! —4— C-NH-CH₀-CH=CH₂ ' (VII)

in der X = -NR₅, -CH₂ oder -CIIOH, η = O oder 1,

R ein Halogenatom, eine Hitro-, Amino-, Trifluormethyl-, Methylsulf0Qylamino-, Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl-, Phenoxy-, Benzyl- oder 2-Phen yläthylgrup'pe oder irgendeine durch ein oder zwei Alky!gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte derartige Gruppe,

1 2

R ein Wasserstoffatom, R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R^ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet sowie deren Halogenwasserstoffsalze, unter der Voraus-

t_ -7.

Setzung, daß wenn X = -NR ist, die Carboxamidgruppe sich in 2-Stellung befindet und die 3-Stellung ein zusätzliches Wasserstoffatom enthält,und unter der Voraussetzung, daß wenn X = -CH₉ oder -CHOH bedeutet, der Substituent R sich in 6-

12

Stellung befindet, R und R jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, und die Carboxamidgruppe sich entv/eder in 2- oder in 3-Stellung befindet und die 3- bzw, 2-Stellung jeweils ein weiteres Wasserstoffatom aufweisen, unter der Voraussetzung, daß wenn X = -CHOH ist, die Verbindung als Cisisomer vorliegt.

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ΐΛ-ί>0 637

2811

Bevorzugte, neue Verbindungen sind solche der Formel

II

C-IIII-CH₂-CH=CH₂ (VIII)

in der X = -OH₂ oder -CHOH,

η 0 oder 1, R ein Halogenatom, eine Nitro-, Amino-, ürifluormethyl-, Methylsulfonylamino-, Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Phenoxy-, Benzyl- oder 2-Phenäthy!gruppe oder irgendeine, mit ein oder mehreren Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogenatomen und/oder Nitrogruppen substituierte derartige Gruppe be-

t deutet, unter der Voraussetzung, daß wenn X = -CHOH ist,

die Verbindung als cis-isomer vorliegt.

Besonders bevorzugte neue Verbindungen sind diejenigen, bei

t I

denen X = -CH₉ und η O ist,oder bei denen X = -CH₉ und η 1 und R ein Chloratom ist, oder bei denen X = -CH₂, η 1 und R eine Phenyl- oder Cyclohexylgruppe bedeutet.

Eine zweite bevorzugte Gruppe von neuen Verbindungen sind diejenigen der Formel

O
C-NIi-CH₂-CH=CH₂

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- 1A-¹JO 637

in der η 0, 1 oder 2, R ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Nitro-, Amino-, Methylsulfonylamino-, Trifluormethyl-, Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoff-

2
atomen, R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit

1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R^ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit"1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und deren Halogenwasserstoffsalze.

2 ⁷S Bevorzugte Verbindungen sind solche, bei denen R und R

jeweils ein Wasserstoffatom oder R ein Wasserötoffatom und

3
Ε. eine Benzylgruppe bedeutet, und solche, bei denen R ein Ttfasserstoffatom oder ein Substituent in 6-Stellung, vorzugsweise ein Chloratom, eine Methyl-, Nitro-, Amino-, Methylsulfonylamino-, Trifluormethyl-, Methoxy- oder Cyclohexylgruppe ist.

Die Verbindungen der Formeln VIII bis IX können auf die oben beschriebene \veise hergestellt werden.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

2,3-Dihydro-IT-(2-;9ropenyl)-1,4-benzodioxin-2-carboxamid (1)

Eine Lösung von 5,2 g des Äthylesters von 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-2-carbonsäure (Koo et al., s.o_e) und 5,7 g 2-Propenamin in 50 ml Äthanol wurde 20 h unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand mit Aktivkohle behandelt und aus Äther-Hexan umkristallisiert. Man erhielt 1 in Form weißer Nadeln, Fp: 55,5-57⁰C (Koo et al.: 59-61⁰C).

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Beispiel 2

2,3-Dihydro-N-( 2-propenyl)-2-methyl-1,4-benzodioxin-2- carboxamid (2)

Ein Gemisch von 27,5 g Brenzkatechin. und 28,3 g 1-Chlor-2,3-epoxy-2-methylpropan (US-PS 5 150 154) in 100 ml 10 jä-iger wäßriger ITatriumhydroxidlösung wurde unter Rühren 4 h am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde dann abgekühlt und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Auszüge wurden mit 5 Jö-iger wäßriger liatriumhydroxidlösung gewaschen, über MgSO, getrocknet und dae Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde im. Vakuum destilliert, wobei man ein Gemisch erhielt, bestehend aus 70 % 2,3-Dihydro-2-methyl-1,4-benzo-dioxin-2-methanol und 30 °/o 3,4-Dihydro-3-methyl-2H-1 ,5-benzodioxepin-3-ol.

2 g des Gemisches wurden in Aceton gelöst und bei 1O⁰C innerhalb von 20 min 10 ml 2,7 m Jones Reagens sugetropft. Das entstehende Gemisch wurde 1 ti bei 10⁰C und über Macht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde dann mit Wasser gewaschen und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherauszüge wurden mit Wasser gewaschen, dann mit wäßriger Hatriumbicarbonatlösung extrahiert. Die vereinigten ITatriumbicarbonatauszüge wurden mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherauszüge wurden mit Wasser gewaschen, über MgSO. getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Beim Umkristallisieren des Rückstandes aus Äther-Hexan erhielt man 2,3-Dihydro-2-methyl-1,4-benzodioxin-2-carbonsäure (2A).

3 g 2A wurden in 15 ml Thionylchlorid gelöst und die Lösung 45 min unter Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde abgedampft, die verbleibende Flüssigkeit mit Eis gekühlt und 20 ml 2-Propenamin vorsichtig zugegeben. Die entstehende Lösung wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt und das überschüssige Amin dann abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über MgSO^ getrocknet und vom Lösungsmittel befreie. Der Rückstand wurde durch trockene Chromatographie

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■ 31-

··"·· ■·-· rait Silicagel unter Verwendung von Tetrahydrofuran, Ithylacetat und Hexan im Verhältnis 4 : 30 : 66 (Solvent Wr. 3) als Eluens chromatographiert und das Produkt J aus Äther-Hexan umkristallisiert. Man erhielt 2 ala weißen Feststoff, Pp: 67-68⁰C.

Beispiel 3

6-Ghlor~2,3-dihydro--^^T-(2-propenyl)-1,4-benzodioxin-2-

carboxamid (3A) und das 7-Isomer

4-Chlor-brenzkatechin wurde mit Äthyl-2,3-dibrompropionat kondensiert (P. DeMarchi, et al., Gazz«, Chim. Ital., 95, 1447-54 (1965). Das Produkt war ein Isomerengemisch: ungefähr 70 io des 7-Chlorisomers und 30 % des 6-Chloriaomers des Äthylesters von 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-2-carbonsäure. Eine Lösung von 10 g des Produktgemisches und 9,1 g 2-Propenarain in 50 ml Äthanol wurde 20 h unter Rückfluß erhitzte Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der verbleibende Gummi trocken über Silicagel mit einem 4 : 30 : 66-Gemisch von Tetrahydrofuran, Äthylacetat und Hexan als EluensJSine Reihe von UV-Pluoreszenzbanden in der Säule wurde festgestellt. Die Bänder wurden durch Aufteilen der Säule an entsprechenden Punkten isoliert. Jeder Anteil der Säule v/urde dann mit einem ■ Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Aceton extrahiert, der Auszug filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Beim wiederholten Umkristallisieren aus Äther-Hexan ergab einer der Rückstäm 3A als weißen Peststoff, Pp: 72-73°0, während der andere 3B als weißen kristallinen Peststoff ergab, Pp: 60,5-61,5⁰C.

Beispiel 4

2,3-Dihy dro-3-me thy 1-1Ί-( 2-propenyl)-1,4-benzodioxin-2-

carboxamid cis-Isomer (4)

Ein Gemisch der äiastereoisomeren Äthylester von 2,3-Dihydro-3-methyl-1 ,4-benzodioxin-2-carbonsäure, bestehend aus ungefähr 67 fo eis- und 33 % trana-Isomer, wurde hergestellt aus Brenzkatechin und Äthyl-2,3-dibrombutyrat nach dem Verfahren von ICoo et al., s. 0.

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- 29- - 1A-50 657

Eine Losung νοα 7,0 g des Isomerengemisches und 14,0 g 2-Propenamin in 100 ml Äthanol wurde 24 α am Rückfluß erhitzt. Dann wurde das lösungsmittel entfernt, der Rückstand trocken über eine Silicagelsäule mit dem oben angegebenen

graphiert;.
Losungsgemisch chroraato Beim Aufarbeiten nach dem in Beispiel 3 angegebenen Verfahren erhielt man als eine' Fraktion eine gelbe Flüssigkeit, die beim wiederholten Umkristallisieren aus Äther-Hexan 4 alü weißen kristallinen Feststoff ergab, Fp: 70,5-72,5⁰C, das durch kernmagnetische Resonanzanalyse (liMR-Spektrum) als cis-Isomer identifiziert wurde.

Beispiel 5

6-( 1,1-Mmethyläthyl)-2,5-dihydro-II-(2-propenyl)-1, 4- benzodioxin-2-carboxamid (f)

40 g Äthyl-2,3-dibrompropionat wurden langsam unter Rühren su einem Gemisch von 23 g 4-tert.-Butylbrenzkateehin, 56 g Kaliumcarbonat und 200 ml Aceton bei 25⁰O zugegeben. Das Gemisch, wurde erwärmt und dann 4 h auf Rückflußtemperatur erhitzt» Es wurde anschließend filtriert, der Feststoff in Wasser gelöst, die Lösung mit Toluol extrahiert, der Toluolauszug mit dem Acetonfiltrat zusammengegeben und die Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft und der Rückstand in Vakuum destilliert. Man erhielt ein Gemisch der Äthylester von 6- und 7-(1,1-Dimethyläthyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-carbonsäure (5A), Kp: 141-142⁰C, 0,1 Torr.

Ein Gemisch von 13,2 g 5A und 8,5 g 2-Propenamin wurde 19 h bei Raumtemperatur gehalten, dann überschüssiges Amin im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Pentan extrahiert. Beim Stehen über Facht schieden sich Kristalle ab, die gesammelt und aus -Hexan umkristallisiert wurden. Man erhielt 5 als Feststoff, Fp: 95-96⁰C.

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- 3t) - 1A-SO 637

2,3-*Dihydro-6-niethyl-II-(2-propenyl)--1 ,4~benzodioxin-2-earboxaiaid (6) und dessen 7-Methyl Analoges (7)

15g Äthyl-2,5-dibrompropionat wurden langsam unter Rühren zu einem unter Rückfluß siedenden Gemisch von 24,8 g 4-Methylbrenskatechin, 23 g Kaliumcarbonat und 250 ml Aceton augegeben. In drei weiteren Anteilen wurden innerhalb von einer

Stunde 20 g Kaliumcarbonat und 27,2 g Äthyl-2,3-dibrompropionat zugegeben. Das Gemisch wurde dann 6 h unter Rückfluß erhitzt und über ein Wochenende stehengelassen. Das Gemisch wurde filtriert, der Peststoff mit Aceton gewaschen und das Lösungsmittel von dem vereinigten Eiltrat und den Waschlösungen entfernt und der Rückstand im Vakuum destilliert Man erhielt ein Gemisch der Äthylester von 2,3-Dihydro-6-(und 7-)methyl-1,4-benzodioxin-2~carbonsäure (6A), Kp: 124-126,5⁰C, 0,045 Torr/

Ein Gemisch von 11,1 g 6A, 20 g 2-Propenamin und 50 ml Äthanol wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel und überschüssiges Amin wurden unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde trocken über eine Säule Silicagel chromatographiert unter Verwendung eines 4 : 30 : 66-Gemisches von Tetrahydrofuran, Äthylacetat und Hexan als Eluens. Das flüssige Produkt wurde aus Äther-Hexan auskristallisiert. Das Produkt wurde in Äther aufgenommen, die Lösung gekühlt und filtriert. Der Peststoff war das Produkt 6B. Beim Stehen bildeten sich in der Mutterlauge Kristalle, die abgetrennt wurden und das Produkt 6C darstellten, Pp: 69-71⁰C. 6B wurde in Äther aufgenommen und die Lösung gekühlt, wobei man Kristalle erhielt, die abgetrennt und aus Äther auskristallisiert wurden. Das Produkt wurde aus Pentan-Methylendichlorid umkristallisiert. Man erhielt weiße Nadeln (6D), Pp: 76-79,5⁰C. 6D wurde als das 6-Methylisomer und 6C als das 7-Methylisomer bezeichnet aufgrund der Tatsache, daß das weniger symmetrische Isomer den niedrigeren Schmelzpunkt haben müßte ..

809839/0842 "⁵¹ ~

1A-O0 637

7-Pluor-2,5-dihydro-IT-(2-propenyl)-i ,4-benzodioxin-2-carboxamide (8)

26 g 4-Fluorbrenzkatechin, hergestellt nach dem Verfahren von Corse, J. et al., J. Org. Chem., 16, 1345 (1951),wurde mit 57 s Äthyl-2,i5-dibrompropionat bei 15⁰C vermischt und die Temperatur des Gemisches konnte innerhalb von 2 h steigen. Das Gemisch wurde dann 3,5 h unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde vom Lösungsmittel befreit, wobei man eine Paste erhielt, die filtriert wurde. Das Filtrat wurde mit Wasser und dann mit Methylenchlorid behandelt. Die Methylenchloridphase wurde abgetrennt und vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand im Vakuum destilliert, Man erhielt ein Gemisch der Äthylester von 2,3-Dihydro-6-(und 7-)-fluor-1,4-benEodioxin-2-carbonsäure (8A), Kp: 116-12O⁰C, 0,1 Torr.

Ein Gemisch von 7 g SA und 10 g 2-Propenamin wurde über Facht bei Raumtemperatur stehengelassen, dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand mit Pentan extrahiert. Der Rückstand wurde dann mit Cyclohexan extrahiert, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der cyclohexanlösliche Rückstand aus Pentan umkristallisiert. Man erhielt 3 als Feststoff, Fp: 54-56⁰C.

Beispiel 8

Es hat sich gezeigt, daß die Carboxamide der Formel II die Lipogenese in Säugetiergewebe hemmen. Ihre Wirksamkeit für diesen Zweck wurde bestätigt, indem man Proben von Säugetierleber oder Fettgewebe (adipöses Gewebe) eine Zeit lang in ein flüssiges Medium eintauchte, enthaltend radioaktive Glucose und die zu untersuchende Verbindung und dann das Lipid aus dem behandelten Gewebe isolierte und die Aufnahme von radioaktivem Kohlenstoff durch Ssintillationszählung bestimmte. Diese Versuche wurden sowohl mit Leber als auch

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mit Fettgeweben durchgeführt, dabei einigen Tieren die primäre Stelle der Lipogenese, das Lebergewebe zu sein scheint, während es bei anderen das Fettgewebe zu sein scheint. Die Versuchstiere waren Schweine, Schafe, Kaninchen, Katzen und Hunde ο

Genauer wurden die Versuche entsprechend dem folgenden allgemeinen Verfahren durchgeführt.

Schnitte aus dem Gewebe (200 mg bei Leber, 150 mg bei Fettgewebe) wurden 2 h bei 37⁰C durch Schütteln in 3 ml Krebs-Ringer Bicarbonatlösung, enthaltend die Hälfte der normalen Calciumionenkonzentration, 60 /uMol Glucose, 0,5 /uCi Glucose-UC, 300 /UE Insulin und 5 °/o Dimethylsulfoxid (DMSO) inkubiert. Die zu untersuchende Verbindung wurde als Losung oder Suspension in DMSO zugegeben undwar ineiner Konzentration von 100 /-ug pro ml Inkubationsgemisch vorhanden.

Die Inkubation wurde beendet durch Zugabe von 0,25 ml 1n Schwefelsäure. Das entstehende Gemisch wurde mit insgesamt 25 ml Chloroform zu Methanol (2 : 1 V/V) extrahiert. Die Auszüge "wurden gewaschen (Folch et al. J. Biol. Chem., 226, 497-509, (1957)), an der Luft getrocknet und in einem Szintillationszähler mit 15 ml Zählflüssigkeit (2 Teile Toluol, enthaltend 0,4 ^(Gewo/V) New England Nuclear Omnifluor : 1 Teil Triton X-100). Die Versuche wurden 3-fach durchgeführt und daneben wurden Kontrolltests durchgeführt, bei denen alle Bestandteile, Mengen und Bedingungen die gleichen waren, mit Ausnahme, daß keine Testverbindung augesetzt wurde. Aus den erhaltenen Daten wurde in jedem Fall die Hemmung der Lipidsynthese durch die Testverbindung berechnet.

Verbindung 1 wurde an allen angegebenen Tierarten untersucht. Die anderen drei Verbindungen wurden nur an Schweinen untersuch ΰ«

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Aus diasen und anderen Versuchen, ging hervor, daß bei Gch'./einen nur eine geringe lipogene Aktivität in dem -Lebergewebe vorhanden ist. Aus diesen und anderen Versuchen ging auch hervor, daß Fettgewebe von Schweinen Glucose zur Lipogenese ausnutzt, und die Hauptstelle der Fettsäuresynthese darstellt. Die bei den Versuchen mit Hilfe von Fettgewebe und Glucose erhaltenen Daten sind in Tabelle 1 angegeben als prozentuale Hemmung der Lipogenose, vex'glichen mit den Ergebnissen, die bei Vergleichsversuchen erhalten wurden, bei denen nur die festverbindung weggelassen wurde.

	Tabelle 1	-	prozentuale Hemmung
Verbindung Ur.			75
1			41
2			64
3			38
3A		68
4		36
5	80
6	55
7	72
8

Bei Schafen zeigten beide Gewebe eine verhältnismäßig geringe Lipogenesegeschwindigkeit. Die Leber baute mehr G-lucose in Lipide ein als das Fettgewebe. Verbindung 1 hemmte den G-lucoseeinbau in der Leber um 27 fo und im Fettgewebe um 50 fo.

Bei Kaninchen hemmte Verbindung 1 den G-lucoseeinbau in die Leber um 32 und im Fettgewebe um 30 $,

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Bei Katzen führte die Verbindung 1 zu einer 35 $-igen Hemmung der Lipogenese aus Glucose in der Leber und hemmte die Glucoseauswertung im Fettgewebe.

Bei Hunden war das Fettgewebe wesentlich aktiver als Lipogenesegewebe als die Leber. Verbindung 1 führte zu einer 54 ?i-igen Hemmung der Lipogenese aus Glucose im Fettgewebe.

Die Verbindung 1 wurde auch untersucht, um die in vivo Hemmwirkung auf die Lipidsynthese von Fettgewebe bei Schweinen zu untersuchen. Es wurde folgendermaßen gearbeitet. Schweinen mit einem Gewicht von ungefähr 20 kg wurde eine festgelegte Dosis von ungefähr 25 mg Arzneimittel pro kg Körpergewicht des Tieres und Tag 7 aufeinanderfolgende Tage lang verabreicht. Das Arzneimittel war so zubereitet, daß es 10 Gew.-% Wirkstoff enthielt und lag in Form grober Körner vor, bei denen 4 Gew.-% Plasden als Granulierungsmittel und Lactose als Träger dienten. Vergleichstiere erhielten eine vergleichbare Menge Lactose als Placebo. Die tägliche Arzneimittel- oder Placebodosis wurde zu 1,2 kg der Schweinenahrung zugegeben. Ungefähr 1/3 der Gesamtmenge wurde um 8 ,12, und 1 6 Uhr verabreicht. BiopsiiProben wurden aus dem subkutanen Fettgewebe des Rückens (ungefähr 1 g) in der Nackenregion entnommen vor Verabreichung des AraneimittelS; nach 7 Tagen Arzneimittelverabreichung und 6 Tage nach Absetzen des Arzneimittels. Aus den Biops il-Proben wurden Gewebeschnitte hergestellt und die Lipogenese in vitro mit radioaktiver Glucose als Substrat bestimmt. Die Inkubation war ähnlich wie oben beschrieben, mit der Ausnahme, daß kein DI-ISO oder Testverbindung in den Kolben gegeben wurde. Im Vergleich mit den Kontrolltieren zeigte es sich, daß die Testverbindung die Lipogenese am 7. Tage nicht deutlich beeinflußt hatte, aber am 13. Tag deutlich verringert hatte.

_ 35 ~

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Beispiel 9 Äthyl-3_t4-dihydro-4-benzyl~2H--1,4-benzoxazin-2-carboxyIat (9)

3,4-Dihydro-2H-1,4-bensoxasin~2-carbonsäure-äthylester~ hydrochlorid (9A) wurde in Form v;eißer Kris balle erhalten, Fp: 1S6-188°C (GE-PS 1 057 528: Fp: 181-185°G) durch eine mit Kaliumcarbonat eingeleitete Kondensation von o-Aminophenol und Äthyl-2,3-dibrompropionat in trockenem Aceton nach dem Verfahren der GB-PS 1 057 528.

9A wurde mit Natriumbicarbonut behandelt, um die freie Base (9B) herzustellen. Ein Gemisch von 5,3 g 9B und 8,25 g Thalliumäthoxid in 50 ml Dimethylformamid wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 5,64 S Benzylbromid zugegeben und das entstehende Gemisch 5 Ii bei Raumtemperatur gerührt. Kaliumbromid fiel aus und wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck vom lösungsmittel befreit und der Rückstand über eine trockene Säule von Silicagel unter Verwendung eines 4 : 16 : 80-Geiaisches (Volumen) von Tetrahydrofuran, Äthylacetat und Hexan als Eluens ehr oma t ο gra phi er t. Das Produkt wurde aus Äther-Hexan umkristallisiert, wobei man 1 als Feststoff erhielt, Fp: 83,5-84,5°C.

Beispiel 10 Äthyl-6-chlor-3,4-dihydro-2H-1,4-"benzoxazin-2-carboxlat (10)

43,0 g 2-Amino-4-chlorphenol v/urden in 500 ml wasserfreiem Aceton, enthaltend 42,0 g wasserfreies Kaliumcarbonat,gelöst. Das Gemisch wurde auf Rückflußtemperatur erhitzt, 23,0 g Äthyl-2,3-dibrompropionat langsam zugegeben. In drei weiteren Portionen wurden jeweils zusätzlich Ester und Carbonat zu dem unter Rückfluß siedenden Gemisch zugegeben, bis insgesamt 124 g Carbonat und 85,8 g Ester zugegeben worden waren. Das Gemisch wurde 21 h unter Rückfluß erhitzt. Feststoffe wurden abfiltriert und das Filtrat vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und die Lösung mit

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Äther extrahiert. Der Ätherauszug wurde über MgSO, getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft« Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert und über eine Silicagelsäule mit Hilfe eines 4 : 30 : 66-Gemisehes von Tetrahydrofuran, Äthylacetat und Hexan als Eluens chromatographiert und das Produkt aus Äthanol und dann aus Äther umkristallisiert. Man erhielt 10 als weiße Kristalle, Pp: 85,5-86,5⁰C.

Beispiel 11 Äthyl-6-methyl-3,4~dihydro-2H~1 _?4-benzoxazin-2~carboxylat-

hydro c'nlorid (11)

29,3 g Äthyl-2,3-dibrompropionat wurden innerhalb von 10 min zu einem unter Rückfluß siedenden Gemisch von 19,0 g wasserfreiem Kaliumcarbonat, 56,6 g 2-Amino-p-kresol und 500 ml trockenem Aceton zugegeben. Das Verfahren wurde dreimal wie in Beispiel 10 wiederholt. Das Gemisch wurde 17h unter Rückfluß erhitzt und filtriert, und das Filtrat unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreite Der flüssige Rückstand wurde mit 300 ml 1n Natriumhydroxidlösung bei 5 bis 10⁰C verdünnt und dann viermal mit je 300 ml Äther extrahiert. Die Auszüge ./urden zusammengegeben, über MgSO, getrocknet und mit Chlorwasserstoffgas bei 5 bis 10⁰C behandelt. Es entstand ein Feststoff, der abfiltriert und mit Aceton gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert wurde. Man erhielt 11 als weiße Kristalle, Pp: 158-160⁰C.

Beispiel 12 Äthyl-6-nitro-3,4~dihydro-2H-1 ,4-benzoxazin-2-carboxylat (12)

29,2 g Äthyl-2,3-dibrompropionat wurden zu einem unter Rückfluß siedenden Gemisch von 19 g wasserfreiem Kaliumcarbonat, 70,9 g 4-Nitro-2-aminophenol und 500 ml trockenem Aceton zugegeben. Dieses Verfahren wurde dreimal wiederholt. Das Reaktionsgemiöch wurde 17 h unter Rückfluß erhitzt und dann filtriert« Das Lösungsmittel wurde von dem Piltrat unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde mit verdünnter Natriumhydroxid-

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236

lösung gewaschen und laiu Äther und. anschließend mit Methylenchlorid extrahiert. Das lösungsmittel wurde von jedem Auszug einzeln abgedampft. Die DünnsehiclrbChromatographie zeigte, daß die Produkte von jedem Auszug die gleichen waren. Die Produkte wurden zusammengegeben und aus Äther uinkristallisiert. Man erhielt 12 als Feststoff, Fp: 88-90⁰O.

Beispiel 13 Äthyl-6-amino-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-2-carboxylat-

hydrochlorid (1g)

2 χ 1 g 10 $ Palladium-auf-Eohle-Katalysator wurden zu 10 g 4 in 700 ml Äthanol gegeber. Das Gemisch wurde 2 h mit 3,5 kg/

2
cm hydriert. Frischer Katalysator wurde zugegeben und das Gemisch erneut hydriert. Das Verfahren wurde viermal wiederholt. Die Diinnschichtchromatographie zeigte, daß die ITitrogruppe vollständig in die Aminogruppe umgewandelt worden war. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat eingedampft. Ein Teil der entstehenden Flüssigkeit (13A) wurde in Äthanol gelöst und Äther zugegeben. Die Losung wurde im Eisbad abgekühlt und Chlorwasserstoffgas in die Lösung geleitet, bis nichts mehr ausfiel. Der niederschlag wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 13 als Feststoff, Fp: 222⁰G (Zersetzung).

Beispiel 14 Äthyl-3,4-dihydro-6-((methylsulfonyl)amino)-2H-1,4-benzoxazin-

2-carboxylat (14)

Ein Gemisch von 14,7 g 13A und 7,3 g Sriäthylamin in 200 ml Kethyienchlorid wurde mit 8,3 g Methansulfonylchlorid bei 0 bis 5⁰C behandelt. Das Gemisch wurde dann 2 h gerührt, mit V/asser gewaschen, getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde mit 100 ml Äthanol vermischt und filtriert. Beim Umkristallisieren aus Äthanol erhielt man 14 als Feststoff, Fp: 149-151⁰C

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- (Tl·

1A-D O 637

Beiopiel 15

Ä'thyl-6-(trifluormethyl)-5,4-flihyflro-2H-1 ,4~bensoxazin~2~

carboxylat (15)

87,6 g feingepulvertesNatriumhydroxid wurden in einzelnen Anteilen innerhalb von 8 h unter Rühren zu einer Lösung von 164,0 g 2-Nitro-4-(trifluormethyl)chlorbenzol i"n 200 ml Dimethylsulfoxid bei Raumtemperatur zugegeben. Das Gemisch wurde über !facht stehengelassen, dann in 1,5 1 kaltes V/asser gegossen, und das entstehende Gemisch mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Viert von 1 angesäuert. Es entstand ein Öl, das abgetrennt und in Äther gelöst wurde» Die Lösung wurde über MgSO. getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mit kalter Ifatriumhydroxidlösung vermischt und das Gemisch mit petroläther extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit konzentrierter Salzsäure angedauert und das entstehende Öl abgetrennt und in Äther gelöst. Die Lösung wurde über MgSO₄ getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Man erhielt 2-Eitro-4-(trifluormethyl)phenol (15A).

82,2 se 15A wurden in 300 ml Äthanol gelöst. 0,5 g Platinoxidkatalysator wurden zugegeben und das Gemisch mit 3,5 kg/cm hydriert. Es wurde frischer Katalysator periodisch zugegeben. Das entstehende Gemisch wurde filtriert und das Lösungsmittel von dem Piltrat abgedampft. Der Rückstand wurde aus Wasser umkristallisiert. Man erhielt 2~Amino-4-trifluormethylphenol (15B).

11,4 g Kaliumcarbonat wurden zu 48,7 g 15B in 320 ml Aceton zugegeben. Dann wurden 18,2 g Äthyl-2,3-dibrompropionat zu dem unter Rückfluß siedenden Gemisch zugetropft. Das Verfahren wurde dreimal wiederholt. Das Gemisch wurde 17 h unter Rückfluß erhitzt und filtriert und das Piltrat unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in Äther gelöst, die Lösung mit verdünnter Uatriumhydroxidlösung gewaschen, über MgSO^ getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft.

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Der Rüci-cstand wurde mi t Pe tr ο lather gewaschen und getrocknet, mit Äther vermischt und filtriert. Ein Teil des Lösungsmittels wurde von dem Eiltrat abgetrennt und die restliche Lösung gekühlt. Es entstanden Kristalle, die abfiltriert und aus Petrolather umkristallisiert wurden. Man erhielt 15, Pp: 105-107⁰G₀

Beispiel 16 Äthyl-6-aethoxy-2,3-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-2-earboxylat (16)

336,4 g 2-Uitro~4-methoxyanilin wurden 20 h mit 200 g Natriumhydroxid und 10 g Arsentrioxid in 6^500 ml Wasser am Rückfluß erhitzt. Die entstehende Lösung wurde im Eisbad abgekühlt und dann mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 angesäuert. Der enöst andene Peststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck über PoOc- getrocknet. Man erhielt 2-l]'itro-4-methoxyphenol, 16A, Ep: 78-80⁰C.

193,1 g 16A wurden mit 1^,400 ml Wasser vermischt und 513 ml Ammoniumhydroxid zugegeben. Dann wurden 595 g pulverförmiges Natriumdithionit in einzelnen Anteilen innerhalb von 50 min zugegeben. Das Gemisch wurde 2 h gerührt, der entstandene Feststoff abfiltriert und über PpOr- unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhielt 4-Methoxy-2-aminophenol, 16B, Ep: 134-136⁰C.

Ein Gemisch von 56 g 16B und 58,4 g Kaliumcarbonat in 640 ml trockenem Dimethylformamid wurde auf 6O⁰C erhitzt. Dann wurden 104 g Äthyl-2,3-dibrompropionat zugegeben und das Gemisch 48 h auf 6O⁰C gehalten. Das Gemisch wurde in 4,5 1 Eiswasser gegossen und mix Äther extrahiert. Der Auszug wurde mit Wasser und dann mit 0,5n Natriumhydroxidlösung gewaschen, über HgSO. getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde haß über. .

Silicagel chromatographiert und mit Äther/Hexan (1 : 9), Äther/Hexan (1:4) und Äther/Hexan (1 : 1) chromatographiert. Die letzte erhaltene Eraktion wurde in Äther gelöst. Die Lösung

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wurde abgekühlt, wobei man einen Feststoff erhielt, der filtriert und aus Äther/Petroläther (30 bis 60⁰C) umkristallisiert wurde. Man erhielt 16 als weißliche Kristalle,, Fp: 59-61⁰C.

Beispiel 17 Äthyl-6-cyclohexyl-2,3-dihydro-2lI-1,4-benzoxazin-2-carboxylat

LUl

90 g Cyclohexanol wurden langsam innerhalb von 1 h unter Rühren zu einer Lösung von o-Nitrophenol in 1 500 ml 85 $-iger Schwefelsäure bei Raumtemperatur zugegeben. Das Gemisch wurde 4 h auf 70 C erwärmt, mit 2 000 ml Eiswasser verdünnt und mit 6000 ml Benzol extrahiert. 2/3 des Lösungsmittels wurden von dem Auszug unter vermindertem Druck abgedampft und die konzentrierte Lösung mit 'Wasser gewaschen, über MgSO, getrocknet und der Rest der Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit 300 g Silicagel vermischt und mit 2 300 g Silicagel gereinigt und dann trocken mit Petroläther chromatographiert. 4 Fraktionen wurden abgetrennt und mit Äther extrahiert. Beim Abdampfen des Äthers von dem Auszug der 2. Fraktion erhielt man 4-Cyclohexyl-2-nitrophenol (17A) als gelbe Flüssigkeit.

25,5 g 17A wurden in 200 ml Methanol, 200 ml Methylenchlorid und 400 ml Wasser gelöst. Es wurden 86 ml Ammoniurahydroxid zugegeben und dann 82 g iiatriumdithionit in einzelnen Anteilen. Das Gemisch wurde 5 h unter Rückfluß erhitzt, 300 ml Methylenchlorid zugegeben, die Methyienchloridphase abgetrennt, über MgSO^₁ getrocknet und das Methylenchlorid abgedampft. Der Rückstand wurde mit Petroläther gewaschen und der unlösliche weiße Feststoff gesammelt, getrocknet und als 4-Cyclohexyl-2-aminophenol (17B) identifiziert, Fp: 103-105⁰C.

6,9 g wasserfreies Kaliumcarbonat wurden zu 15,9 g 17B in 90 ml trockenem Aceton zugegeben. Dann wurden 11,6 g 2,3-Dibrompropionat langsam zu dem unter Rückfluß siedenden Gemisch

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gegeben. Das Verfahreα wurde wiederholt. Das Gemisch wurde dann 24 h un^er Rückfluß erhitzt und filtriert. Das Piltrat wurde eingeengt und der Ruckstaad in Äther aufgenommen. Die entstandene Ätherschicht wurde abgetrennt, über Mp^-SO. getrocknet und dan Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde mit Pefcroläther vermischt, das Gemisch filtriert und das Lösungsmittel von dem Eiltrat abgedampft. Der Rückstand wurde aus Hexan umkri:jtallisiert. Man erhielt 17, Pp: 119-121⁰O.

Beispiel 18

150 mg Schnitte ■ von Schveine-Fettgewebe wurden 2 h unter Schütteln bei 37⁰O in 3 ml Krebs-Ringer-Bicarbonatlö'sung, enthaltend die Hälfte der normalen Caleiumionenkonzentration, 60/UMol Glucose, 0,5 /UOi Glucose-ü ^C, und 300 /UE Insulin und 5 fo Dimetiij/lsulfoxid (DMSO) inkubiert. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden als Lösung oder Suspension in DMSO augegeben und waren in einer Konzentration von 100 ,ug/ml Inkubationsgemisch vorhanden.

Die Inkubation wurde beendet durch Zugabe von 0,25 ml 1n Schwefelsäure. Das entstehende Gemisch wurde mit insgesamt 25 ml Chloroform : Methanol (2 : 1) extrahiert. Die Auszuge wurden gewaschen (l'olch et al., J. Biol. Oh em., 226, 497-509, (1957)), an der Luft getrocknet und in einem Plüssigkeits-ointillationszähler mit 15 ml Zählflüssigkeit (zwei Teile Toluol, enthaltend 0,4 °/> (Gev/./V) New England Nuclear Omnifluor : ein Teil Triton X-100) gezählt. Die Versuche wurden 3-fach durchgeführt und gleichzeitig wurden Kontrollversuche durchgeführt, bei denon alle Bestandteile, Anteile und Bedingungen die gleichen waren mit der Ausnahme, daß keine Testverbindung vorhanden war. Aus den erhaltenen Daten wurde die prozentuale Hemmung der Lipidsynthese durch die Testverbindung in jedem Palle berechnet. Die bei den Versuchen erhaltenen Daten sind in Tabelle 2 als prozentuale Hemmung der Lipogenese angegeben, verglichen mit den Ergebnissen, die bei Kontrollversuchen erhalten wurden, bei denen nur die Testverbindung weggelassen worden war_o

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	9Α	3
	9	4
1	0	5
1	1	Beispiel 19
12
1
1
1

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Tabelle 2 Yerbindung. s-ITr. prozentuale Hemmung;

62 53 28 18 74 43 76 31

3,4-Pihydro~If-(2-propenyl)-2H-1 _>4-benzoxazia-2-carboxamid (18)

3,4-Mhydro-2H-1,4~benzoxasin-2-carbonsäure~äthylester-hydrochlorid (18A) wurde in Form weißer Kristalle, Ep: 186-188⁰O (GB-PS -1 057 528, Ep: 181-185⁰C) hergestellt durch die Kaliumcarbonat-vermittelte Kondensation von o-Aminophenol und Äthyl— 2,3-dibrompropionat in trockenem Aceton nach dem Verfahren der GB-PS 1 057 528. 18A wurde mit Natriumbicarbonat behandelt, um die freie Base 18B zu erhalten.

Eine Lösung von 7,3 ζ 18B und 6,84 g 2-Propenamin in 50 ml Äthanol wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel und überschüssiges Amin abgedampft und der Rückstand zwischen Äther und V/asser verteilt. Die Ätherschicb/ü wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Äther extrahiert. Die Ätherlösungen wurden zusarnmengegeben, mit Wasser gewaschen, über MgSO, getrocknet und eingeengt. Man erhielt 18 in E or in weißer Kristalle, Ep: 90-91⁰C.

Beispiel 20

3,4-Dihydro-4-methyl-H-(2-propenyl)-2H-1,4~benzoxazin-2-

carboxamid (19)

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Zu einer Lösung von 2,6 g 193 in 50 ml Äthanol wurde bei Raumtemperatur eine Lösung von 3,76gThalliumäfchoxid in 50 ml Äthanol zugetropft. Da?3 entstehende Gemisch wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde eine Lösung von 1,8 g Methyljodid in 50 ml Dimethylformamid zugegeben und das entstehende Gemisch 72 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde dann filtriert und das Lösungsmittel von dem Piitrat abgedampft, wobei ein Gummi verblieb. Dieses Produkt wurde über Facht in Äthanol, das einu kleine Menge Schwefelsäure als Katalysator enthielt, am Rückfluß erhitzt. Das entstehende Gemisch wurde abgekühlt und mit ifatriumbicarbonat neutralisiert, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt. Die Methylenchloridschicht wurde abgetrennt, die wäßrige Schiebt nit Methylenchlorid extrahiert, die Methylenchlox'idlösung zusammengegeben,mit Wasser gewaschen, über MgSO, getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft, wobei ein flüssiger Rückstand verblieb. Der Rückstand wurde trocken über eine Silicagelsäule mit Lösungsmittel ITr. 3 (4 : 30 : 60 Volumina Tetrahydrofuran : Äthylacetat : Hexan) als Eluens chromatographiert. Beim Aufarbeiten wurde die schneller bewegliche Hauptkomponente abgetrennt, in Äther gelöst und mit Chlorwasserstoffgas behandelt, wobei das Hydrochlorid als Gummi entstand. Der Gummi wurde abgetrennt und mit Äthanol verrieben und die entstehende Lösung abgekühlt, wobei man das Hydrochlorid des Äthylesters von 3,4-Dihydro-4-mettryi-2Ii-1,4-benzoxazin-2-carbonsäure (2A) alcs weiße Kristalle erhielt, ]?p: 89-93⁰C.

Eine Lösung von 1,1 g 19A und 5 ml 2-Propenamin in 25 ml Äthanol wurde 16 h unter Rückfluß erhitzte Das Lösungsmittel und überschüssiges Amin wurden abgedampft und der Rückstand durch eine Silicagelsäule geleitet mit Lösungsmittel Nr. 3 als Eluens. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei man 19 als hellgelbe Flüssigkeit erhielt, deren Siedepunkt nicht bestimmt wurde.

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6-Chlor~3,4-aihy dro-IT-( 2-pr openyl)-2H-1,4-benzoxazin-2-carboxamid (20)

43,0 g 2-Amino-4-chlorpb.enol wurden in 500 ml wasserfreiem Aceton, enthaltend 42,0 g wasserfreies Kaliumcarbonat,gelöst. Das Gemisch wurde auf RückflußtemperaLur erhitzt und 23,0 g Äthyl-2,3-dibrompropionat zugetropft. In jeweils drei v/eiteren Anteilen wurde weiterer Ester und Carbonat zu dem unter Rückfluß siedenden Gemisch zugegeben, bis insgesamt 124 g Carbonat und 85,8 g Ester zugegeben worden waren. Das Gemisch wurde 21 h amflückfluß erhitzt, der Feststoff von dem Gemisch abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Das Eiltrat wurde vom Lösungsmittel "befreit und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Die T/iasserlösung wurde mit Äther extrahiert, der Ätherauszug über MgSO, getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde durch eine Silicagelsäule mit Lösungsmittel Ir. 3 eluiert und das Lösungsmittel abgedampft uud der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert, und dann aus Äther. Man erhiel'» Äthyl-6-chlor-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-2-carboxylat (2OA) als weiße Kristalle, I?p: 85,5-86,5⁰C.

/weißen ₀

20 wurde in Form von'Plätteben, Ep: 114-114,5 C, erhalten durch Behandlung von 2OA mit 2-Propenamin nach dem Verfahren des Beispiels 1.

Beispiel 22 6-Methyl-3,4-dih.ydro-H-(2-propenyl)-2H-1₁4-benzoxazin-2-

carboxamid (21)

29,3 g Ät"hyl-2,3-dibrompropionat wurden innerhalb von 10 min zu einem unter Rückfluß siedenden Gemisch von 19,0 g wasserfreiem Kaliumcarbonat,56,6 g 2-Amino-p-kresol und 500 ml trockenem Aceton gegeben. Die Zugabe von Äthyl-2,3-dibrompropionat und Kaliumcarbonat wurde dreimal wiederholt, bis insgesamt 76 g Kaliumcarbonat und 118 g Äthyl-2,3-dibrompropionat

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zugegeben waren. Das Gemisch wurde dann 17 h uni,er Rückfluß erhitzt, filtriert und das Piltrat unter vermindertem Drueic von dem lösungsmittel befreit. Der flüssige Rückstand wurde mit 300 ml 1n ITa triumhydr oxidlös ung bei 5 bis 1O⁰C verdünnb und dann viermal mit je 500 ml Äther extrahiert. Die Aufzüge wurden zusammengegeben, über MgSO, getrocknet und mit Chlorwasserstoff gas bei 5 bis 1O⁰C behandelt. Ein entstandener Peststoff wurde abfil-criert und mit Aceton extrahiert. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei man den Ithyleater von 6-Methyl-3,4-dihydro-2H-1,4-beazoxazin-2-carbonsäure-hydrochlorid (21A) alo weiße Kristalle, Pp: 158-160⁰C, erhielt.

42,4 g 21A und 38 g 2-Propenamin v/urden nit 165 ml Äthanol vermischt und das Gemisch 90 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand zwischen Äther und Wasser aufgeteilt und die Ätherlösung über MgSO^ getrocknet, die Hälfte des Lösungsmittels abgedampft und der entstandene Feststoff abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhielt 21, Pp: 113-115⁰C.

Beispiel 23

6-Ifitro-3,4-dihydro-I]"-( 2-propenyl)-2H-1,4~benzoxazin-2- carboxamid (22)

29,2 g Äthyl-2,3-dibrompropionat v/urden zu einem unter.Rückfluß siedenden Gemisch von 19g wasserfreiem Kaliumcarbonat, 70,9 g 4-liitro-2-aminophenol und 500 ml trockenem Aceton zugetropft. Das Äthyl-2,3-dibrompropionat und Kaliumcarbonat v/urden dreimal zugegeben, um eine Gesamtmenge von 76 g Kaliumcarbonat und 118 g Äthyl-2,3-dibrompropionat zu erhalten. Das Reaktionsgemisch wurde 17h unter Rückfluß erhitzt, dann filtriert und das Piltrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit verdünnter ITatriumhydroxidlösung gewaschen und mit Äther und Methylenchlorid extrahiert. Die Lösungsmittel v/urden abgedampft. Die Dünnschichtchromatographie

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- M> - 1A-S0 657

zeigte, daß beide Produkte die gleichen, waren« Sie wurden susammengegeben und aus Äther umkristallisiert. Man erhielt den Äthylester von 6-lTitro~5,4-dihydro-2H~1,4-benzoxazin-2-carbonsäure (22A) als Feststoff, Fp: 88-90⁰C.

Ein Gemisch von 10,0 g 22A, 9,1 g 2~Propenamin und 55 ml Äthanol wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand mit Äther gewaschen, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 22 als orangefarbene Kristalle, ]?p: U2-144°C.

Beispiel 24

5,4-Dihydro-6-( (methylsulf ο nyl) ami.no )-N-( 2-propenyl)-2H-

1,4-benzoxazin-2-carboxamid (25)

Zweimal 1 g 10 $ Palladium-auf-Kohlo als Katalysator wurden zu 10 g 22A in 700 ml Ätaanol gegeben. Das Gemisch wurde

— 2
2 h mit 5,5 kg/cm hydriert, frischer Katalysator zugegeben und das Gemisch weiter hydriert. Dieses Verfahren wurde viermal wiederholt, woraufhin die Dünnschichtchromatographie zeigte, daß die ütrogruppe vollständig in die Aminogruppe umgewandelt worden war. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das PiI-

/Am intrat eingeengt, wobei das'Derivat 25A als braune Flüssigkeit

entstand.

Ein Gemisch von 14,7 g 25A und 7,5 g Triethylamin in 200 ml Methylenchlorid wurde mit 8,5 g Methansulfonylchlorid bei 0 bis 5⁰C behandelt. Das Gemisch wurde dann 2 h gerührt, mit "Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde mit einer kleinen Menge Äthanol gewaschen, filtriert und aus Äthanol umkriutallisiert. Man erhielt das Methylsulfonylaminoderivat 25B als Feststoff, Fp:

149-151⁰C.

- 47 -

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-jfj - U-5O 637

Ein Gemisch von 7»3 g 23B, 20 ml 2-Propenamin und 10 ml Äthanol wurde 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Das feste Produkt wurde abfiltriert, getrocknet und aus Äthanol/ Aceton (6/1) umlcristallisiert. Man erhielt 23 als weiße Kristalle, ϊρ: 178-180⁰G.

Beispiel 25

6-Trif luormeth7,^rl-3,4-dihydro-H—(2-propenyl)-2H-1, 4-benac 2-carboxamid (24)

87,6 g feingepulvertes Hatriumhydroxid wurden in einzelnen Anteilen innerhalb von 8 h unter Rühren zu einer Lösung von 164}O g 2-Nitro-4-(trifluormethyl)chlorbenzol in 220 ml Dimethylsulfoxid bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wurde über ITacht stehengelassen und dann in 1,5 1 kaltes Wasser gegossen. Das entstehende Gemisch wurde mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 angesäuert. Eg entstand ein Öl, das abgetrennt und in Äther gelöst wurde. Die Lösung wurde über MgSO₂, getrocknet und unter verminderten Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mit kalter Fatriumhydroxidlösung vermischt und das Gemisch mit Petroläther extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, das entstehende Öl abgetrennt und in Äther gelöst. Die Lösung wurde über MgSO, getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Man erhielt 2-ITitro-4-(trifluormethyl)phenol (24A).

82,2 g 24A wurden in 300 ml Äthanol gelöst, 0,5 g Platinoxid-

katalysator zugegeben und das Gemisch mit 3,5 kg/cm hydriert. In Zeitabständen wurden weitere Anteile Katalysator zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde aus Wasser umkristallisiert. Man erhielt 2-Amino-4-(trifluormethyl)-phenol (24B).

11,4 g Kaliumcarbonat wurden zu 48,7 g 24B in '320 ml Aceton gegeben. Dann wurden 18,2 g Äthyl-2,3-dibrompropionat zu dem unter Rückfluß siedenden Gemisch zugetropft. Die Zugabe von Äthyl-2,3-dibrompropionat und Kaliumcarbonat wurde dreimal

809839/0842 - 48 -

- 48 - 1A-50 637

wiederholt bis zu einer Gesamtmenge von 45,6 g Kaliumcarbonat und 72,8 g Äthyl-ZjS-dibrompropionat. Das Realct ions gemisch wurde dann 17h unter Rückfluß erhitzt und filtriert und das Filtrat unoer vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in Äther gelöst, die Lösung mit verdünnter ETatriuinhydroxidlösung gewaschen, über MgSO, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mit Petroläther gewaschen, getrocknet und in Äther gelöst» Die Ätherlösung wurde teilweise eingeengt und gekühlt. Die entstehenden Kristalle wurden abfiltriert und aus Äther umkristallisiert. Man erhielt den Äthylester von 6-Trifluormethyl-3,4-ditry&ro-2lI-1, 4-beii3oxazin-2-carbonsäure (24C), Fp: 105-107⁰C.

Ein G-emisch von 20,6 g 24C, 25,7 g 2-Propenamin und 34 ml Äthanol wurde 36 h bei Raumtemperatur gerührt. Das überschüssige Amin und Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck abgedampft, der feste Rückstand mit 150 ml Äther vermischt und der verbleibende Feststoff abfiltriert. Das Filtrat v/urde zu Petroläther gegeben und gekühlt. Das entstehende viskose Material wurde filtriert. Das Filtrat wurde vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand mit Petroläther verrieben, wobei man ein weißliches Pulver erhielt, das durch urockene Säulenchromatographie (Silicagel) mit Äther als iiluens gereinigt wurde. Das Band mit dem höheren Rf-Wert wurde abgetrennt und mit Äther extrahiert, das Lösungsmittel abgedampft und der verbleibende Feststoff aus Äther/Hexan (4/5) umkriscallisiert. Die Dünnschichtchromatographie zeigte, daß awei Komponenten vorhanden waren. Das Produkt wurde durch nasse Säulenchromatographio (Silicagel) unter Verwendung von Petroläther/Äthyläther (1:4) als KLuens gereinigt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand aus Äther/Hexan (75:100) umkristallisiert. Man erhielt 24 als Feststoff, Fp: 95-S7°C.

- 49 -

809839/0842

Beispiel 26

1A-50 637

Die Wirksamkeit der in den Beispielen 19 bis 25 erhaltenen Verbindungen wurde bestimmt, indem man Schweine-Fettgewebe eine Zeitlang in ein flüssiges Medium eintauchte, enthaltend radioaktive Glucose und die zu untersuchende Verbindung und dann das Lipid von dem behandelten Gewebe isolierte und die Aufnahme von radioaktiven^Kohlenstoff durch slntillationszählung bestimmte. Diese Tests wurden an Schwuine-Fettgewebe durchgeführt, da die primäre Stelle der Lipogenese, d.h. der Fettsäuresynthese im Fettgewebe au liegen scheint.

Im einzelnen wurden die Tests nach dem folgenden, allgemeinen Verfahren durchgeführt:

150 mg Schnitte von Schweine-Fettgewebe wurden 2 h unter Schütteln bei 37⁰C in 3 ml Krebs-Ringer-Biearbonatlösung, enthaltend die Hälfte der normalen Calciumionenkonsentration, 60 /UHol Glucose, 0,5 /uCi Glucose-TJ ^G, und 300 /UE Insulin und 5 % DimethylsUlfoxid (DHSO) inkubiert. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden als lösung oder Suspension in DMSO zugegeben und waren in einer J
Inkubationsgemisch vorhanden.

zugegeben und waren in einer Konzentration von 100 ,ug/ml

Die Inkubation wurde beendet durch Zugabe von 0,25 ml 1n Schwefelsäure. Das entstehende Gemisch wurde mit insgesamt 25 ml Chloroform : Methanol (2 : 1) extrahiert. Die- Auszüge wurden gewaschen (Folch et al., J. Biol. Chem., 226, 497-509 (1957)), an der Luft getrocknet und in einem Flussigkeits-Sintillationszähler mit 15 ml Zählflüssigkeit (zwei Teile Toluol, enthaltend 0,4 fo (Gew./V) Uew England »Tuclear Oranifluor : ein Teil Triton X-100) gezählt. Die Versuche wurden 3-fach durchgeführt und gleichzeitig wurden Kontrollversuche durchgeführt, bei denen alle Bestandteile, Anteile und Bedingungen die gleichen waren mit der Ausnahme, daß keine Testverbindung vorhanden war. Aus den erhaltenen Daten wurde die prozentuale Hemmung der Lipid-

- 50 809839/0842

j 1.A-50 G:>7

synthase durch die Ter.tverbindung in jedem Falle berechnet. Die bei den Versuchen erhaltenen Daten sind in Tabelle 3 als prozentuale Hemmung der Lipogenese angegeben, verglichen mit den Ergebnissen, die bei Kontrollversuehen erhalten wurden, bei denen nur die Testverbindung weggelassen worden war.

	Tabelle 3	prozentuale Hemmung
Verbindungs-Hr·		51
18		40
19		63
20		57
21		20
22		40
23		57
24
Beispiel 27		I-i-benzopyran-2-
6—Chlor-5»4-ä-ihydro-	lT-(2-propeayl)-21
carboxamid (25)

Eine Lösung von 3,1 g 6-Chlor-3,4-dihydro-2H-1~benzopyran-2-carbonsäure (25A) (V/itiak et al. (1971), s. o.) in 15 ml Thionylchlorid wurde 45 min unter Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde abgedampft und die verbleibende Flüssigkeit in 50 ml Methylenchlorid aufgenommen. Zu dieser Lösung wurde unter Rühren eine Lösung von 2,5 g 2-Propenamin in 10 ml Methylen-chlorid zugetropft. Das entstehende Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Wasser gewaschen, über MgSO. getrocknet und vom Lösungsmittel befreite Die trockene Säulenchromatographie des festen Produktes durch Silicagel unter Verwendung von Lösungsmittel Nr. 3 (4:30:66-Gemisch von Tetrahydrofuran : Äthylacetat : Hexan) als Eluens und anschließendes Umkristallisieren des Produktes aus Methylenchlorid und Hexan ergab 25 als blaßgelben Peststoff, Ep: 112,5-114⁰C.

- 51 809839/0842

-SfT- 1A--0 657

28

( (26)

Eine Lösung von 10,4 g Methylester von 2II-1-benzopyran-3-carbonsäure (Eaylor et al., s. o.) in 50 ml Methanol, enthaltend JjOO mg 10 % Pa 11adium-auf-Kohle als Katalysator, wurde in einer Parr-Vorrichuung· 1,5 h mit einem Anfangsdruck von 5,1 kg/cm hydriert. Das Gemisch wurde dann durch ein Celitkissen filtriert, das Eiltrat vom Lösungsmittel befreit, und das Produkt im Vakuum destilliert. Man erhielt den Methylester von i,4-Dihydro-2H-1-bensopyrancarbonsäure (26Λ) als farblose Elüssigkeit, Kp: 86-88⁰C (0,01 Torr.).

Eine Lösung von 5 g 26A und 5,7 g 2-Propenamin in 50 ml Äthanol wurde 6 Tage unter Rückfluß erhitzt. Beim Abdampfen des Lösungsmittels, anschließende Behandlung mit Aktivkohle und Umkristallisieren des behandelten Produktes aus Äther-Ilexan, erhielt man 26 als weiße Kristalle, Ep: 114,5-115,5°C

Beispiel 29

5,4-Dihydro-K-(2—propenyl)-2H-1-benz;opyran-2-carboxamid (27)

27 wurde in Eorm weißer Kristalle, Ep: 76-77°C, aus dem Äthylester von Chroman-2-carbonsäure (Witiak et al. (1971)) und 2—Propenamin nach dem Verfahren des letzten Absatzes von Beispiel 28 hergestellt.

Beispiel 30

3, 4-3)ihydro-6-phenyl-ir-( 2-prDpenyl)-2H-1-benzopyran-2- carboxamid (28)

28 wurde als weißer Feststoff, Ep: 123-124°G, hergestellt aus dem Äthylester von 3,4-Dihydro-6-phenyl-2H-1-benzopyran-2-carbonsäure (Witiak et al. (1975)) und 2-Propenamin nach dem Verfahren des letzten Absatzes von Beispiel 28.

- 52 809839/0842

- 1Α-50 657

Beispiel 'Ji₁

6-Gy el oh exy 1-5, 4-dihydro~ff-( 2-propenyl)-2H~1-benzopyran-

2-carboxamid (29)

29 wurde ebenfalls ία Form weißer Kristalle, Pp: 93-94°C, hergestellt nach den Verfahren des letzten Absatzes von Beispiel 28 aus dem Äthylester von 6-Cyclohexyl-5,4--dihydro-2H-1-benzopyran-2-carbonsäure ('Witiak et al. (1975)) und 2-Propenamin_e

Beispiel 52

6-Ohlor-5 f 4-dihydr o~H^:-( 2-propenyl) -2H-1 -benz opyran-5-

carboxamid (50)

Zu einem unter Rückfluß siedenden Gemisch von 50 g 5-Chlor-6-hydroxybenzaldehyd und 62 ml Acrylnitril in 50 ml Wasser wurde unter Rühren innerhalb von 5 h eine lösung von 12,8 g Natriumhydroxid in 120 ial Nasser zugetropft. Dann wurden weitere 62 ml Acrylnitril zugegeben und das Gemisch unter Rühren 2 h am Rückfluß erhitzt und dann über Nacht bei Raumtempera-cur stehengelassen. Die entstandenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gev/aschen und getrocknet, wobei man einen Feststoff erhielt, der aus Äthanol umkristallisiert wurde. Die lösung wurde filtriert und gekühlt. Man erhielt 6-Chlor-3,4-dihydro-4-hydroxy-(2H)-i-benzopyran-S-carbonitril (5OA)/feststoff. Ein Gemisch von 3OA mit 250 ml Methanol, enthaltend 2 ml Schwefelsäure, wurde 4 Tr.ge unter Rückfluß erhitze und vom lösungsmittel befreit. Der entstehende Rückstand wurde trocken über eine Säule von Silicagel mit lösungsmittel ITr. 3 als Eluens chroraatographiert. Das beim Aufarbeiten erhaltene Produkt wurde erneut chromatοgraphiert und aus Äther umkristallisiert. Man erhielt 6-Chlor-2H-1-benzopyran-3-carboxylat (3OB) als hellgelbe Nadeln, Pp: 106-109⁰C.

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700 m;; 30B wurden in 75 ml it hy lac eta t gelöst und die Losung mit Wasserstoff (Anfanysdruck 2,1 kg/cm ) in Gegenwart von 10 ^ Paliaiium-auf-Kohle als Katalysator 8 h hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde dann filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Man erhielt 6-Chlor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-carboxylat (30C) als gelbe Flüssigkeit, dessen Siedepunkü nicht beatitnmt v/urde.

Ein Gemisch von 500 mg 3OG, 5 ml 2-Propenaniin und 25 ml Äthanol wurde 13 h am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel v/urde abgedampft und der Hackstand in Methylenchlorid aufgenommen, mit Hexan verrieben und gekühlt, wobei ein Feststoff entstand. Dieser wurde in Äthanol gelöst, die Lösung durch eine kurze Silicagelsäule geleitet und das Eluens vom Lösungs mittel befreit. Der Rückstand wurde aus Methylenchlorid/ Hexan umkristallisiert. Man erhielt 30 als weiße Fädeln, Pp:

Beispiel 33

6-Chlor~4-hydro:xy-H-(2~propetiyl)-2H-1-benzopyran-2-carboxamid (eis) (3D

Eine Lösung von 512 mg Äthylester von 6-0hlor-3,4-dihydro-4-hydroxy-2H-1-benzopyran-2-carbonsäure (hergestellt durch Behandeln des Äthylesters von 6-Chlor-3,4-dihydro-4~oxo-2H-1-benzopyran-2-carbon >3äure (Witiak et al., s. o.) mit Ilatriumborhydrid, 570 mg 2-Propenamin und 20 ml Äthanol v/urde 72 h bei Raumtemperatur und dann 3 h auf dem Dampfbad gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand aus Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert. Man erhielt 31 als weiße Kristalle, Ep: 129-130,5°C.

Beispiel 34

Versuche, die Lipogenesehemmung von Verbindungen, die nach den Beispielen 27 bis 33 hergestellt worden waren, zu bestimmen,

wurden nach dem folgenden Verfahren durchgeführt:

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1A-50 637

Schnitte _aUG a_ern Gewebe (-200 mg bei Leber, 150 mg bei Fettgewebe) wurden 2 ta bei 37⁰O durch Schütteln in 3 ml Krebs-Ringer Bicarbonatlösung, enthaltend die Hälfte der normalen Calciumionenkonzentration, 60 /uMol Glucose, 0,5 /UCi Glucose-

ΛΔ _ ' /

U- ''C, 300 /UE insulin und 5 $ Dimetuylsulf oxid (DKSO) inkubiert.

Die zu untersuchende Verbindung wurde als Lösung oder Suspension in DIiSO zugegeben und war' einer Konzentration von 100 /Ug pro ml Inkubationsgeraisch vorhanden»

Die Inkubation wurde beendet durch Zugabe von 0,25 ml 1n Schwefelsäure. Das entstehende Gemisch wurde mit insgesamt 25 ml Chloroform zu Methanoi (2 : '\Λ^Τ/Υ) extrahiert. Die Auszüge wurden gewaschen (Polen et al., J. Biol. Ghem., 226, 497-50.9j (1957)), an der Luft getrocknet und in einem Sintillationszähler mit 15 ml Zählflüssigkeit (2 Teile Toluol, enthaltend 0,4 5&(Gev/./V) New England Nuclear Omnifluor : 1 Teil Triton X-100/^ Die versuche wurden 3-fach durchgeführt und daneben wurden iControlltests durchgeführt, bei denen alle Bestandteile, Mengen und Bedingungen die gleichen waren, mit Ausnahme, dai3 keine Testverbindung zugesetzt wurde. Aus den erhaltenen Daten wurde in Jedem Fall die Hemmung der Lipidsynthese durch die Testverbindung berechnet.

Verbindung 26 wurde an allen angegebenen Tierarten untersucht. Die anderen 6 Verbindungen wurden nur an Schweinen untersucht.

Aus diesen und anderen Versuchen ging hervor, daß bei Schweinen nur eine geringe lipogene Aktivität in dem Leberp;ewebe vorhanden ist. Aus diesen und anderen Versuchen ging

/ se auch hervor, daß Fettgewebe von Schweinen Gluco-'zur Lipogenese ausnutzt, und die Hauptstelle der Fettsäuresynthese darstellt. Die bei den Versuchen mit Hilfe von Fettgewebe und Glucose erhaltenen Daten sind in Tabelle 4 angegeben als prozentuale Hemmung der Lipogenese, verglichen mit den Ergebnissen, die bei Vergleiclisvcrsuchen erhalten wurden, bei denen nur die Testverbindung v/eggelassen wurde.

809839/0842 - 55 -

	- v6-	1A-;Ü υ^Υ
	- (οίγ-	281122
	Tabelle 4
7er bindungs-ITr.		prozentuale Hemmung
25		59
26		85
27		72
28		76
29		40
30		67
31		>5
Beispiel 35

Die Wirkung einiger der nach den Beispielen 1, 27 und 28 hergestellten Verbindungen auf den Gehalt an Cholesterin und Triglycerid im Blut von Säugetieren, wurde folgendermaßen bestimm.,;

Es wurde nach dem Verfahren von Schurr et al., Lipids, 7, 68-74 (1972) gearbeitet. Bei diesem Verfahren wurde Hyperlipämie bei Ratten erzeugt durch intraperitoneale Injektion eines oxyäthylierten tertiären Octylphenol/Eormaidehyd-Polyiiiexs(£:ri"kcm VJR 1339 der Ruger Chemical Co.). Es wurden, vier Grι·.ppen von männlichen Albinoratten vom Stamm Sprague-Dawley angewandt, wobei jede Ratte 260 bis 280 g wog. Nach einer zweiwöchigen Stabilisierungsseit erhielten s./ei Gruppen (III und IV) 24 h lang keine ITahrung. Dann wurde jeder Ratte eine Lösung des Polymers in einer Salzlösung als Träger (0,15m ITatriumchloridlösung) (62,5 mg Polymer pro ml Lösung) verabreicht, um eine Doois von 225 mg Polymer pro kg Körpergewich u der Ratte zu erzielen. Zwei Kontrollgruppen (I und II) erhielten ebenfalls keine Nahrung und jede Ratte erhielt 2 ml der als Träger dienenden Salzlösung. Die Gruppen II und IV erhielten die zu untersuchende Verbindung in dem Träger, während die Gruppen I und III nur den Träger erhielten. Die

- 56 809839/0842

IA-¹Ju 637

Konzentration aa Testverbindung in dem Träger betrug 8,22 χ 10~° mMol/ml. Den Ratten wurde eine Gesamtdosis von 0,124 mMol/ kg Körpergewicht verabreicht. Jede Ratte erhielt 2 ml Dosen mit Hilfe der Magensonde, und zwar die erste unmittelbar nach der Polymer injektion und die andere 20 h später. ITa c Ii Injektion des Polymers erhielten die Ratten weiterhin keine ITahrung. 43 h nach der Polymerinjektion wurden die Ratten anästhesiert und Blut von der Bauchaorta entnommen und zentrifugiert. Der Triglyceridgehalt des Plasmas wurde nach dem Verfahren von Eggstein, Elia. V/ochenschr., 44, 267 (1966) bestimmt. Der Cholesteringehalt des Plasmas wurde bestimmt nach dem Verfahren von Holttb et al., Clin. Ghem.,. 18, 239 (1972). Die Ergebnisse sind in den Tabellen 5 und 6 angegeben.

Die statistische Auswertung der Ergebnisse zeigt-folgendes:

1. Ein Vergleich der G-ruppen I und II zeigt die Wirkung des Arzneimittels auf die xiormale Ratte. Die Verbindung 25 verminderte den Serumcholesteringehalt bei der normalen Ratte (Tabelle 5).

2. Die G-ruppen III und IV waren beide hyperlipämisch. Die Gruppe III war die Kontrollgruppe und G-ruppe IV erhielt das Mittel. Alle drei Mittel verringerten den Cholesteringehalt deutlich (III gegenüber IV). Alle drei Mittel verringerten auch den Triglyceridgehalt bei der hyperlfamischen Gruppe (III gegenüber IV) (Tabelle 6).

809839

Tabelle ·5 Wirkung äer Testverbindungen auf den Oholesterin-Gehalt im Plasma

öl ta ta

vn OO

Verbindung Vergleichsgruppe(I)

mit dem Mittel behandelte Vergleichsgruppe (II)

mit Triton
hyperlicämiöch
gemachte
Gruppe (III)

mit Triton hypei'lipämisch gemachte und. mit dem Mittel behandelte G-ruOpe

AUl __

25 26

85,2 + li_r97 71,4 J₁ 8_fO4 64,9 +_ 12.0-4

87.3 + 16,08 62,8 + 8_f77

63.4 +_ 12_fl8

± 72,88
72_r76

126_;6 +_ 32,7-4 102_f 6 +_ 17,35 109,6 _+■ 22,14

Tabelle 6 Wirkung der Testverbindune: auf den Triglycerid-Gehalt im Plasma

■I?

Verbindung

Verrjleichsgruppe(l)

mit dem Mittel behandelte VergleichsgrupT;e (II)

25 26

43,8 + 6_r52 33.1 + 9,09

_; ± Ίj

44j7 i 10.87 39,6 + 8_;24

mit Triton
hyperlipämisch
gemachte
Gruppe (III)

77

mit Triton hyperlipämisch gemachte und mit dem Mittel behandelte Gruppe

im

142,5 ± 64.52
136_;8 ± 6O_;8

83.0 + 33j5 39_r2 + 4_T8O

48.1 + 16.8

IS) OO

co

-CD

Claims (1)

1. Patentansprüche

   R ein Halogenatom, eine Nitro-, Amino-, Methylsulfonylamino-, Trifluormethyl-, Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkyloxygruppe mit
   3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Phenoxy-, Benzyl- oder 2-Pjemäthylgruppe oder eine dieser Gruppen ist, die durch ein oder zwei Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogenatome und/oder Nitrogruppen substituiert ist^,
   η = O oder 1,

   R¹ und R² jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe
   mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei mindestens

   2 -

   809839/0842

   ORiGiNAL SNSPECTED

   - 2 - 1Δ-50 037

   einer der Reste B. oder R ein Wasserstoffatom ist, B? ein Wasserstoffatom, eine Phenylalkyl- oder Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenwasserstoffsalz davon ist,

   R⁴" eine Pbenylalkyl- oder Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl-, Alkinyl- oder Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, unter der Voraussetzung, daß wenn X -KR- ist, Y ein Substituent in 2-Stellung des sauerstoffhaltigen Rings bedeutet und die 3-Stellung ein weiteres Wasserstoffatom enthält und unter der weiteren Toraussetzung, daß, wenn X -0-, -CH₂ oder -GHOH ist, Y entweder ein Substituent in 2- oder in 3-Stellung des sauerstoffhaltigen Ringes ist, wobei die 2- bzw. 3-Stellung ein weiteres Wasserstoff atom enthält.

   Mittel nach Anspruch 1, dadurch g e k e η η -

   zeichnet

   daß der Wirkstoff die allgemeine Formel

   (II)

   besitzt,

   in der η O oder 1, R ein Halogenatom, eine ITitro-, Amino-, Methylsulfonylamino-, Trifluormethyl-, Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkyloxygruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- oder Phenoxygruppe oder eine dieser Gruppen bedeutet, die durch ein oder zwei Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogenatome und/oder Nitrogruppen substituiert ist, und R und R jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei mindestens einer dieser Reste ein Wasserstoffatom ist.

   809839/0842

   1A-50 S37

   g e k e

   η η -

   3. Mittel nach Anspruch 2, dadurch zeichnet, daß R, R¹ und R² jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten.

   Mittel nach Anspruch 2 oder 3, dadurch

   g e k e

   η η -

   zeichnet, daß R ein Substituent in 6-Stellung, ausgewählt aus der Gruppe Chlor, Brom, Trifluormethyl, Methoxy, Cyclohexyl, Cyclohexyloxy, Phenyl, Phenoxy, Nitro, Amino, Methylsulfonylamino, 4-Chlorphenyl und 4-Chlorphenoxy,ist.

   Mittel nach Anspruch 1, dadurch

   gekenn

   zeichnet, allgemeinen Formel

   daß der Vi irks toff eine Verbindung der

   ist,

   11

   in der Y = -C-NH-CH₂-CH=CH₂

   (III)

   O
   oder -C-OR ; η 0, 1 oder 2, R

   ein I¹Iuor-, Chlor- oder Bromatom, eine Amino·«·, Nitro-, Methylsulfonylamino-, Trifluormethyl-, Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis Kohlenstoffatomen oder Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl-, Alkinyl- oder Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6

   Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe, R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, und R ein Wasserstoffatom oder eine Phenalkylgruppe ist- und dessen Halogenwasserstoffsalze»

   6. Mittel nach Anspruch 5, dadurch zeichnet, daß R^ eine Äthylgruppe ist

   g e k e η η -

   9839/0842

   - 4 - 1A-150 657

   7. Mittel nach Anspruch 6 oder 7, dadurch g e k e η η -

   2 ¹^
   zeichnet, daß R und E/ jeweils Wasserstoff sind.

   8. Mittel nach Anspruch 5 bis 6, dadurch g e k e η η -

   2 ^

   ζ e ic h η e t , daß R ein Wasserstoffatom und R-^ eine Benzylgruppe ist.

   9. Mittel nach Anspruch 5 bis 8, dadurch g e k e η η zeichnet, daß R ein Substituent in 6-Stellung ist.

   10. Mittel nach Anspruch 5 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Methyl-, Nitro-, Amino-, Methylsulfonylamino-, Trifluormethyl-, Methoxy- oder Cyclohexylgruppe ist.

   11· Mittel nach Anspruch 1, dadurch g e k e η η zeichnet, daß es als Wirkstoff eine Verbindung der Formel

   -NH-CH₂-CH=CH₂ (V)

   enthalten.

   in der X = -0-, -GH₂ oder -GHOH; η = O oder 1; R ein Halogenatom, eine Nitro-, Amino-, Trifluormethyl-, Methylsulfonylamino-, Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Phenoxy-, Benzyl- oder 2-Phenäthylgruppe oder irgendeine derartige Gruppe, die mit ein oder zwei Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogenatomen und/oder Nitrogruppen substituiert ist, bedeutet unter der Voraussetzung, daß. wenn X = -CHOH bedeutet, die Verbindung in cis-Konfiguration

   .ie Ve:

   vorliegt und unter der Voraussetzung, daß wenn X -O- ist, die Verbindung ein 5-Carboxamid ist.

   809839/0842 " ⁵ "

   - 5 - 1Λ-50

   12. Mittel nach Anspruch 11, dadurch g e k e η η -

   ι
   zeichnet, daß X -CH₂ und η 0 ist.

   13. Mittel nach Anspruch 11, dadurch g e k e η η zeichnet, daß X -CH₂, η 1 und R Chlor ist.

   14. Mittel nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß X -CH2, n 1 und R Phenyl oder Cyclohexyl ist.

   15· Mittel nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß X -O-oder -CH2 und R Chlor, Fluor oder Brom ist_o

   16. Mittel nach Anspruch 15? dadurch gekennzeichnet , daß η O oder η 1 und R Chlor ist₀

   17· Mittel nach Anspruch 1 bis 14» dadurch gekennzeichnet , daß die biologische Aktivität eine Hemmung der Lipogenese bei Säugetieren ist.

   18. Mittel nach Anspruch 1 und 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, daß die biologische Aktivität eine Verringerung des Cholesterin-und Triglyceridgehaltes im Blut von Säugetieren ist.

   Verbindungen der Formel

   C-NH-GH₂-CH=CH₂ (VII)

   - 6 - 1Λ-50 637

   in der X = -NR⁵, -CH2 oder -CHOH, α = O oder 1,

   R ein Halogenatom, eine Nitro-, Amino-, Trifluormethyl-, Methylsulfonylamino-, Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl-, Phenoxy-, Benzyl- oder 2-Phenylathylgruppe oder irgendeine durch ein oder zwei Alkylgruppen mit 1 bis 6

   Kohlenstoffatomen substituierte derartige. Gruppe,

   1 2

   R ein Wasserstoffatom, R ein Wasserstoffatom oder eine

   Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, B? ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet sowie deren Halogenwasserstoffsalze, unter der Voraus-

   I -z

   Setzung, daß wenn X = -NR^ ist, die Carboxamidgruppe sich in 2-Stellung befindet und die 3-Stellung ein zusätzliches Wasserstoffatom enthält, und unter der Voraussetzung, daß wenn X =-CH2 oder -CHOH bedeutet, der Substituent R sich in 6-

   1 9

   Stellung befindet, R und R^ jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, und die Carboxamidgruppe sich entweder in 2- oder in 3-Stellung befindet und die 3- bzw. 2-Stellung jeweils ein weiteres Wasserstoffatom aufweist , unter der Voraussetzung, daß wenn X = -CHOH ist, die Verbindung als cis-Isomer vorliegt.

   20. Verbindungen nach Anspruch 19, gekennzeichnet durch die Pormel

   II 0

   C-NH-CH₂-CH=CH₂ (VIII)

   in der X = -CH₂ oder -OHOH,

   η 0 oder 1, R ein Halogenatom, eine Uitro-, Amino-, Trifluormethyl-, Methylsulfonylamino-, Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Phenoxy-, Benzyl- oder 2-Phenäthylgruppe oder irgendeine, mit ein oder mehreren Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogenatomen und/oder Nitrogruppen substituierte derartige Gruppe bedeutet, unter der Voraussetzung, daß,wenn X = -CHOH ist, die Verbindung als cis-Isomer vorliegt.

   809839/0842 - 7 -

   - 7 - 1A-50 637

   21.. Verbindung nach Anspruch 20, dadurch gekenn

   zeichnet, daß X -CH2 und η 0 ist.

   22. Verbindung nach Anspruch 20, dadurch g e k e η η -

   ι zeichnet, daß X -CH^ und η 1 und R Chlor ist.

   23. Verbindung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß X -CH2» ti 1 und R Phenyl oder Cyclohexyl ist.

   24· Verbindung nach Anspruch 23, gekennzeich

   net durch die iOrmel

   O C-NH-CH₂-CH=CH₂

   in der η O, 1 oder 2, R ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Nitro-, Amino-, Methylsulfonylamino-, Trifluormethyl-, Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit

   ■z

   1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und deren Halogenwasserstoffsalze.

   25· Verbindung nach Anspruch 24, dadurch g e k e η η zeichnet, daß R und R^v jeweils Wasserstoff sind.

   26· Verbindung nach Anspruch 24, dadurch g e k e η η zeichnet, daß R^ und R^ Benzyl ist.

   27. Verbindung nach Anspruch 24 bis 26, dadurch gekennzeichnet , daß R ein Substituent in 6-Stellung ist.

   809839/0842

   - 8 - U-50 6^7

   28. Verbindung nach Anspruch 24 bis 27, dadurch g e -

   kennzeichnet, daß R. ein Wasserstoff-oder Chloratom, eine Methyl-, Hltro-, Amino-, Methylsulfonylamino-, Trifluoromethyl-, Methoxy- oder Cyclohexyl-G-ruppe ist.

   809839/08Ä2