DE2165276A1 - 8-Benzofurylmethyl-l,3,8-triazaspiro (4,5) dekane - Google Patents

8-Benzofurylmethyl-l,3,8-triazaspiro (4,5) dekane

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DE2165276A1 DE19712165276 DE2165276A DE2165276A1 DE 2165276 A1 DE2165276 A1 DE 2165276A1 DE 19712165276 DE19712165276 DE 19712165276 DE 2165276 A DE2165276 A DE 2165276A DE 2165276 A1 DE2165276 A1 DE 2165276A1
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Description

CIBA-GEIGY AG, BASEL (SCHWEIZ)
Case 4-7338/SU 572/I+2 DEUTSCHLAND
8-Benzofurylmethyl-l,3,8-trlazaspiro(4,5)dekane.
Die vorliegende Erfindung betrifft
8-[1-(2,3-Dihydro-2-benzofuryl)-alkyl]-l,3,8-triazaspiro(4,5)dekane der allgemeinen Formel I
. R
(D,
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worin Ph einen 1,2-Phenylenrest bedeutet, jeder der Reste R,, Rp und R, für Wasserstoff oder Niederalkyl . steht, jeder der Reste alk, und alkp Niederalkylen bedeutet, welches das Stickstoffatom vom spiro-Kohlenstoffatom durch 2 Ringkohlenstoffatome trennt, R^ für Wasserstoff, einen aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Rest steht, R^. zwei Wasserstoff atome, Wasserstoff und Niederalkyl oder Oxo bedeutet, und Rg für Wasserstoff, Niederalkyl oder niederes Hydroxyalkyl steht, ihre Acylderivate, N-Oxyde, quaternären Ammoniumverbindungen und Salze.
In der Formel I ist das 1,2-Phenylenradikal Ph unsubstituiert oder durch einen oder mehr als einen, vorzugsweise einen oder zwei, gleiche oder verschiedene Substituenten substituiert. Substituenten sind z.B. Niederalkyl, wie Methyl, Aethyl, n- oder i-Propyl oder -Butyl; freies, veräthertes oder verestertes Hydroxy, Mercapto oder niederes Hydroxyalkyl, vorzugsweise α-Hydroxyalkyl, z.B. niederes Alkoxy, Alkylendioxy, Alkylthio, Halogen, niederes (hydroxy, Alkoxy, Mono-, Di- oder Trihalogen)-alkyl,. wie Methoxy, Aethoxy, rir oder i-Propoxy oder -Butoxy; Methylendioxy; Methyl- oder Aethylthio; Fluor, Chlor oder Brom; (Hydroxy, Methoxy, Chlor oder Trifluor)-methyl, 1- oder 2-(Hydroxy, Methoxy oder Chlor)-äthyl oder 1-Hydroxy-2-methylpropyl; Nitro, Amino oder Di-niederalkylamino, wie Dimethylamino oder Diäthylamino; oder Acyl, z.B. Nieder-
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alkanoyl, Niederalkylsulfinyl oder Niederalkylsulfonyl, wie Acetyl, Propionyl oder Butyryl; Methyl- oder Aethylsulfinyl oder Methyl- oder Aethylsulfonyl.
Der Ausdruck "nieder" definiert im Zusammenhang mit den oben oder nachfolgend genannten organischen Resten oder Verbindungen, solche mit höchstens 7* vorzugsweise 4 Kohlenstoffatomen,
Bevorzugte Ph-Reste sind 1,2-Phenylen, (Niederalkyl) -1,2 -phenylen, (Hydroxy)-1,2-phenylen, Mono- oder Di-(niederalkoxy)-1,2-phenylen, (Niederalkylendioxy)-1,2-phenylen, (Niederalkylthio)-1,2-phenylen, (Halogen)-1,2-phenylen, (Niederes a-Hydroxy-alkyl)-l,2-phenylen, (Trifluormethyl)-1,2-phenylen, (Nitro)-1,2-phenylen, (Amino)-1,2-phenylen, (Di-niederalkylamino)-l,2-phenylen, (Niederalkanoyl)-!,2-phenylen, (Niederalkylsulfinyl)-l,2-phenylen oder (Niederalkylsulfonyl)-1,2-phenylen.
Jeder der Symbole R-,, Rp, R^,, Rt- und R,- bedeutet vorzugsweise Wasserstoff, aber auch Niederalkyl, z.B. einen oben genannten Niederalkylrest, insbesondere Methyl, oder Rj- Wasserstoff und Niederalkyl, z.B. Methyl.
Die Niederalkylenreste alk, und alk2 stehen vorzugsweise für 1,2-Aethylen, aber auch für 1,2-Propylen, 1,2- oder 2,3-Butylen.
Ein aliphatischer Rest R2, ist z.B. Niederalkyl, wie ein oben genannter Niederalkylrest, Niederalkenyl
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oder Niederalkinyl, wie Allyl, Methallyl, 2- oder 3-Butenyl; Propargyl, 2- oder 3-Butinyl; niederes Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkyl-niederalkyl oder Cycloalkenylniederalkyl, wie Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl; 2-Cyclopentenyl oder -Cyclohexenyl; Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl oder 2-Cyclopentyl-äthyl; Cyclopent-2-enyl-methyl oder Cyclohex-3-enyl-methyl.
Ein araliphatischer oder aromatischer Rest PL· ist vorzugsweise ein solcher der Formel H-Ph-C Hp , worin Ph die oben angegebene Bedeutung hat und η für 0 bis 4, vorzugsweise 0 oder 1 steht.
Ein niederer Hydroxyalkylrest IL- ist vorzugsweise Hydroxymethyl, 1- oder 2-Hydroxy-äthyl, aber auch 1-, 2- oder 3-Hydroxy-propyl oder -butyl.
Die Acylderivate leiten sich einerseits vorzugsweise von Verbindungen der Formel I, worin PU und/oder FL-Wasserstoff ist, oder Ph oder Rg Hydroxy, Mercapto oder Amino enthält, andererseits von niederaliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Carbonsäuren, z.B. von solchen der Formeln C H2 COOH oder HPh - CnH3n - COOH, worin η und Ph die oben angegebenen Bedeutungen haben. Acylderivate sind z.B. Acetyl-, Propionyl-, Pivaloyl-, Phenylacetyl- oder Benzoylderivate.
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Die N-Oxyde und die quaternären Ammoniumverbindungen leiten sich ab von Verbindungen der Formel I, worin die beiden Reste R^, und Rg von Wasserstoff verschieden sind und Ph von (Amino)-l,2-phenylen verschieden ist, während die quaternären Ammoniumverbindungen Niederalkylhalogenide, -sulfate oder -sulfonate, z.B. Niederalkyl-ammonium-chloride, -jodide, -sulfate, Methan- oder p-Toluolsulfonate sind.
Salze von Verbindungen der Formel I sind vorzugsweise therapeutisch verwendbare Säureadditionssalze, z.B. solche der unten genannten anorganischen und organischen Säuren.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere depressive Wirkungen auf das zentrale Nervensystem und analgetische Effekte. Diese können in Tierversuchen, vorzugsweise an Säugetieren, z.B. Ratten, Mäus'en, Kaninchen, Katzen, Hunden und insbesondere Affen, nachgewiesen werden. Die Verbindungen der Erfindung können enterai oder parenteral z.B. oral, subkutan, intraperitoneal oder intravenös, wie in Form von Gelatinekapseln, vermischt mit Maisstärke oder als wässerige Lösungen oder Suspensionen, verabreicht werden. Die orale Dosis liegt bei niederen Tieren, z.B. Mäusen oder Katzen, in einem Bereich von ungefähr zwischen 0,1 und 200 mg/kg/Tag, vorzugsweise ungefähr 1 and
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50 mg/kg/Tag und bei höheren Tieren wie Affen oder Hunden, zwischen ungefähr 0,1 und 10 mg/kg/Tag, vorzugsweise zwischen 0,3 und 2,5 mg/kg/Tag. Die neuen Verbindungen rufen z.B. eine beruhigende Wirkung in der Maus hervor, wie dies im Zitterkäfig- oder Lichtkasten-Motilitätstest nachgewiesen werden kann. In diesen Tests wird nach einer oralen oder subkutanen Dosis von 2,5 mg/ kg/Tag die spontane motorische Aktivität der Versuchstiere registriert. In einer oralen Dosis von ungefähr 10 mg/kg/Tag, antagonisieren die neuen Verbindungen in Ratten mehr als vier Stunden die stimulierenden Wirkungen des Amphetamins, wie dies in einem Elektroschock-Vermeidungstest, in welchem die Tiere durch Betätigung einer Taste einem elektrischen Schock ausweichen sollen, nachgewiesen werden kann. In analoger Weise verringern die neuen Substanzen in einer oralen Dosis zwischen ungefähr 0,1 und 10 mg/ kg/Tag die Hebelbetätigung von Totenkopf-Aeffchen (squirrel monkeys), welche diese Tätigkeit zwecks Ausweichung vor einem elektrischen Schock ausüben müssen. In diesem Test steigt die Anzahl von erlittenen elektrischen Schocks parallel mit der verwendeten Dosis (Sidmann-Verfahren). Eine intravenöse Verabreichung der neuen Verbindungen an Kaninichen in einer Dosis von ungefähr 2 mg/kg/Tag ruft einen kataleptisch-ähnlichen Zustand hervor, aus welchem die Tiere leicht geweckt werden können (unveränderter Aufrichts-Reflex). In
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einer intravenösen Dosis von ungefähr 10 mg/kg/Tag beeinflussen die Verfahrensprodukte in anästhetisierten Katzen die Atmung nicht, jedoch üben sie eine depressive Wirkung auf die Plexor- und Patellär-Reflexe dieser Versuchstiere aus. Die neuen Verbindungen können daher als neuroleptische Mittel, z.B. in der Behandlung von Unruhe-Zuständen, Agressivität oder Angstzuständen in warmblutigen Tieren, vorzugsweise Säugetieren, oder als Analgetika, verwendet werden. Weiter können die Verfahrensprodukte als Zwischenprodukte für die Herstellung von anderen wertvollen, insbesondere pharmakologisch aktiven Verbindungen eingesetzt werden.
Bevorzugte Verbindungen sind in Hinsicht auf ihre neuroleptische und analgetische Wirkungen solche der Formel I, worin Ph unsubstituiertes 1,2-Phenylen oder 1,2-Phenylen substituiert durch höchstens 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Hydroxy, Mercapto, Niederalkoxy, Niederalkylendioxy, Niederalkylthio, Halogen, niederes (Hydroxy, Alkoxy, Mono-, Di- oder Trihalogen)-alkyl, Nitro, Amino, Di-niederalkylamino, Niederalkanoyl, Niederalkylsulfinyl oder Niederalkylsulfonyl bedeutet, jedes der Symbole R-,, Rp
und R^ für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, jeder der .Reste alk, und alkp Niederalkylen, welches das Stickstoffatom vom spiro-Kohlenstoffatom durch zwei Ringkohlenstoffatome
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trennt, bedeutet, R1, für Wasserstoff, niederes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkylniederalkyl, Cycloalkenyl-niederalkyl oder H-Ph-C Hp -, worin η 0 bis. 4 bedeutet, steht, Rp. zwei Wasserstoff atome, Wasserstoff und Niederalkyl oder Oxo bedeutet, und R,- für Wasserstoff, Niederalkyl oder Hydroxy-niederalkyl steht, ein Niederalkanoyl-, H-Ph-Niederalkanoyl- oder H-Ph-Carbonylderivat von diesen Verbindungen, in welchen R1. und/ oder R^ Wasserstoff bedeutet oder Ph oder Rg Hydroxy, Mercapto oder Amino enthält, N-Oxyde oder Niederalkyl-quaternäre Derivate von diesen Verbindungen, in welchen Ru und R^ vom Wasserstoff verschieden sind und Ph vom (Amino)-1,2-phenylen verschieden ist, und ihre Salze, insbesondere therapeutisch verwendbare Säureadditionssalze.
Wertvoll sind in Hinsicht auf ihre neuroleptische und analgetische Wirkungen die Verbindungen der Formel I, worin Ph 1,2-Phenylen, (Niederalkyl)-1,2-phenylen, (Hydroxy)-1,2-phenylen, Mono- oder Di-(niederalkoxy)-1,2-phenylen, (Niederalkylendioxy)-1,2-phenylen, (Niederalkylthio)-1,2-phenylen, (Halogen)-1,2-phenylen, (Niederes α-Hydroxyalkyl)-1,2-phenylen, (Trifluormethyl)-1,2-phenylen, (Nitro)-1,2-phenylen, (Amino)-1,2-phenylen, (Di-niederalkylamino)-1,2-phenylen, (Niederalkanoyl)-1,2-phenylen, (Niederalkylsulfinyl)· 1,2-phenylen oder (Niederalkylsulfonyl)-1,2-phenylen bedeutet,
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jeder der Reste R1, R2 und R-, für Wasserstoff oder Niederalkyl· steht, jeder der Reste alk-, und alkp Niederalkylen bedeutet, welches das Stickstoffatom vom spiro-Kohlenstoffatom durch 2 Ringkohlenstoff atome trennt, R1, für Wasserstoff, Niederalkyl, 3 bis 7 Ringglieder enthaltendes Cycloalkyl oder Cycloalkyl-niederalkyl oder für H-Ph-C Hp - steht, worin η 0 bis 4 bedeutet, R,- für zwei Wasserstoffatome, Wasserstoff und Niederalkyl oder Oxo steht, und Rg Wasserstoff, Niederalkyl oder Hydroxy-niederalkyl bedeutet, Niederalkanoylderivate dieser Verbindungen, in welchen R^ und/oder R^ Wasserstoff bedeutet oder Ph oder Rg Hydroxy, Mercapto oder Amino enthält, N-Oxyde oder Niederalkyl-quaternäre Ammoniumderivate dieser Verbindungen, in welchen Rh und R^ vom Wasserstoff verschieden sind und Ph vom (Amino)-l,2-phenylen verschieden ist, oder ihre therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel II
(II),
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- ίο -
worin R„ Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen, niederes α-Hydroxy-alkyl, Trifluormethyl oder ' Niederalkanoyl bedeutet, jeder der Reste Rg, RQ und R11 für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, R10 Niederalkyl, 3 bis 7 Ringglieder enthaltendes Cycloalkyl oder R7-PtLenyl bedeutet, und R,« für Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxy-niederalkyl oder Niederalkanoyl steht, oder Niederalkyl -quaternär e Ammoniumderivate von Verbindungen, in welchen R12 Niederalkyl oder Hydroxy-niederalkyl bedeutet, und ihre therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze.
Besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel II, worin R17 Wasserstoff, Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Halogen, α-Hydroxy-alkyl, Trifluormethyl oder Alkanoyl bedeutet, jeder der Reste Rg, RQ und R11 für Wasserstoff oder Methyl steht, R10 Methyl, Cyclohexyl oder R„-Phenyl bedeutet, R1? für Wasserstoff, Methyl, Hydroxymethyl oder Acetyl steht, wobei Alkyl, Alkoxy oder Alkartoyl höchstens 4 Kohlenstoffatome enthalten, oder ihre therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze, und auch Verbindungen der Formel II, worin R7 Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl bedeutet, jeder der Reste Rg, Rq und R,, für Wasserstoff oder Methyl steht,
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R1 Methyl, Cyclohexyl oder R„-Phenyl bedeutet, und R-.p für Wasserstoff, Methyl, Hydroxymethyl oder Acetyl steht, und ihre therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze.
Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der Formel II, worin R7 Wasserstoff, Methyl, Methoxy, B"luor, Chlor, 1-Hydroxyäthyl, Trifluormethyl oder Acetyl bedeutet, jeder der Reste Ro, RQ, R11 und R1„ für Wasserstoff oder Methyl steht, und R10 ist R„-Phenyl, und von diesen insbesondere die 1-Phenyl-4-oxo-8-[5-methoxy- oder 5-(l-hydroxyäthyl)-2,3-dihydro-2-benzofury!methyl 3-1,3,8-triazaspiro (4,5)dekane, oder ihre therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze, in erster Linie die linksdrehende Form dieser Verbindungen, welche in oben beschriebenen Test-Systemen,. besonders im Sidman-Test, hervorragende Wirkungen aufweisen.
Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden, z.B. dadurch hergestellt, dass man
a) Verbindungen der allgemeinen Formeln III
und IV ·
rt R- O
Ph X" ^X (III) und Y^ 0' (iv)·,
N - C = Rc 1 5
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worin X eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe oder Amino bedeutet und Y für Imino oder zwei reaktionsfähige . veresterte Hydroxygruppen steht, wobei nur einer der Reste X und Y ein Stickstoffatom enthält, oder ein Metallsalz dieser Amine oder Imine, kondensiert oder
b) Verbindungen der allgemeinen Formeln V und VI
(V) und
Z = C = R5 . (VI) ,
worin Z Oxo, Wasserstoff und Amino oder zwei reaktionsfähige funktionell abgewandelte Hydroxy oder Aminogruppen bedeutet, wobei nur einer der Reste Z und R^ eine Oxogruppe enthält, kondensiert oder
c) ein Dehydro- und/oder Hydroxyderivat einer Verbindung der allgemeinen Formel VII
0 alkn C-N-R,
Iv
Ph · C * N
2. *0" ^R0 Nalk^/ XN - C = R,
(VII),
worin W eine freie oder reaktionsfähige funktionell abge
wandelte Gruppe der Formel HO -C-R., bedeutet oder
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für die Gruppe der Formel -CH-R, steht, wenn
von mindestens einem der Kohlenstoffatome in 2-Stellung eine Doppelbindung ausgeht, reduziert, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in eine andere erfindungsgemässe Verbindung umwandelt, oder eine erhaltene Verbindung in ihre Salze, Acylderivate, N-Oxyde oder quaternären Ammoniumverbindungen überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Gemisch von Isomeren oder Racematen in die einzelnen Isomeren oder Racemate auftrennt, und/oder, wenn erwünscht, erhaltene Racemate in die optischen Antipoden aufspaltet. Eine reaktionsfähige funktionell abgewandelte Hydroxygruppe ist in den oben genannten Ausgangsstoffen vorzugsweise eine mit einer starken Mineralsäure oder Sulfonsäure, z.B. Schwefelsäure, Methan-, Aethan-, Benzol-, p-Toluol- oder Camphersulfonsaure, insbesondere mit einer Halogenwasserstoffsäure, z.B. Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoff säure veresterte Hydroxygruppe. Der Substituent Z kann auch mit Niederalkanolen oder Glykolen, z.B. Methanol, Aethanol oder Aethylenglykol verätherte Hydroxygruppen darstellen. Wenn der Substituent Z reaktionsfähige funktionell abgewandelte Aminogruppen bedeutet, z.B. wenn R1- für Oxo
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steht, so kann Z z.B. zwei Imidazolylgruppen darstellen. Metallsalze von oben genannten Aminen oder Iminen sind vorzugsweise Alkalimetall-, z.B. Lithium, Natrium oder Kaliumsalze.
Die oben genannten Reaktionen werden nach an sich bekannten Methoden, in Gegenwart oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise in solchen, welche gegenüber den Reagenzien inert.sind und diese lösen, Katalysatoren, Kondensations- bzw. Reduktionsmitteln und/ oder in einer inerten Atmosphäre, unter Kühlung, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhten Temperaturen, bei normalem oder erhöhtem Druck durchgeführt. Kondensationsmittel werden in den unter a) und b) genannten Reaktionen bevorzugt. Wenn man reaktionsfähige Ester oder Säurederivate verwendet, sind die Kondensationsmittel basische Reagenzien, z.B. Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-carbonate, -hydroxyde oder -niederalkanolate, wie Natrium-, Kalium- oder Calcium-carbonat, Natrium- oder Kaliumhydroxyd, -methylat oder -äthylat, aber auch organische Stickstoffbasen, z.B. aliphatische oder aromatische tertiäre Amine, wie Tri-niederalkylamine, z.B. Triäthylamin; Pyridin oder Kollidin. Wenn man in der unter b) gezeigten Kondensation Acetale verwendet, können vorzugsweise saure Mittel, z.B. die oben genannten starken Mineral-
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oder Sulfonsäuren eingesetzt werden. Die gemäss Reaktion b) durchgeführte Kondensation, in welcher die Verbindung der Formel Z = C=R,- Formamid bedeutet, ist bevorzugt. Dieses Reagens.ist mindestens in 2 Moläquivalenten zu verwenden, um die Verbindungen der Formel I, Ammoniak und Kohlendioxyd zu erhalten.
Die Reduktion gemäss der Verfahrensvariante c) wird vorzugsweise mit katalytisch aktiviertem oder nascierendem Wasserstoff, z.B. Wasserstoff, in Gegenwart eines Platin-, Palladium- oder Nickelkatalysators, oder mit Wasserstoff, welchen man durch Einwirkung von Alkoholen oder schwachen Säuren auf Metalle, z.B. Niederalkanolen auf Leichtmetalle, wie Alkalimetalle oder ihre Amalgame, oder Niederalkancarbonsäuren auf Schwermetalle, wie Zink, Cadmium oder Eisen, erhält, durchgeführt. Es können auch Reduktionsmittel, vorzugsweise komplexe Leichtmetallhydride, z.B. Alkalimetallaluminiumhydride oder Alkalimetallbörhydride, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Lewis-Säure, z.B. Aluminiumchlorid, verwendet werden.
Erhaltene Verbindungen können nach an sich bekannten Methoden in andere erfindungsgemässe Verbindungen übergeführt werden. So kann z.B. ein erhaltenes primäres oder sekundäres Amin mit reaktionsfähigen Estern von entsprechen-
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den Alkoholen, z.B. Niederalkanolen, umgesetzt werden. Erhaltene primäre oder sekundäre Amine können auch acyliert werden. Man verwendet dazu z.B. ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer entsprechenden Säure, z.B. Säure halogenide oder -anhydride. Andererseits können erhaltene Acylderivate, z.B. Ester oder Amide, z.B. mit sauren oder basischen Hydrolysierungsmitteln hydrolysiert, und Ketone f oder Amide zu den entsprechenden a-Hydroxyalkyl-l,2-phenylenverbindungen bzw. Niederalkylamino- oder -imihoverbindungen, z.B. mit komplexen Leichtmetallhydriden, wie Natriumborhydrid bzw. Lithiumaluminiumhydrid, reduziert werden. Schliesslieh können erhaltene tertiäre Amine, vorzugsweise durch Behandlung mit Wasserstoffperoxyd oder Percarbonsäuren, z.B. Peressig- oder Perbenzoesäure, in die N-Oxyde umgewandelt, oder z.B. mit Niederalkylhalogeniden oder -sulfonaten, z.B. -Chloriden, -bromiden, -jodiden oder p-Toluolsulfonaten in die quaternären Verbindungen übergeführt werden.
Je nach den Verfahrensbedingungen erhält man den Endstoff in freier Form oder in der ebenfalls Γη der Erfindung inbegriffenen Form seiner Säureadditionssalze. Erhaltene. Salze können in an sich bekannter Weise , z.B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern, in die freie Verbindung übergeführt werden. Andererseits kann die erhaltene freie Base mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere Säu-
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ren, welche therapeutisch verwendbare Salze ergeben, verwendet. Solche Säuren sind z.B. anorganische Säuren, wie starke Mineralsäuren, z.B. Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Perchlorsäure jordanische Säuren, z.B. Carbonsäuren oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Apfel-, . Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Ilydroxymalcin- odor Brenztraubensäure; Phony .!essig-, Bonzoe-, p-Amlno-bon/.oo-, Anthranil-, p~IIydroxy-bonzoe-, Salicyl- oder p-Amino-salicylsäuro, Kmbonsäurc, Nikotinsäure, Mcthansulfon-, Aothanßulfon-, Ilydroxyäthansulfon-, Aethylciujulfonsäurc; I Ialogenbcnzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure oder Cyclohexylsulfaminsäure; Methionin,
* ι ι
Tryptophan, Lysin oder Arginin.
, Diese oder andere Salze der neuen Verbindung, wie z.B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Verbindungen, dienen, indem man die freie Verbindung in Salze überführt,.diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die freie Verbindung freimacht.
Infolge der engen Beziehung zwischen der neuen Verbindung in freier Form und in Form ihrer Säureadditionssalze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter der
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freien Verbindung sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Säureadditionssalze zu verstehen.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder bei denen man die Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen bildet oder bei denen die Reaktionskomponenten in Form eines Salzes verwendet. So können z.B. die oben genannten Amine in Form ihrer Alkalimetallsalze verwendet werden.
Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls neu, nach an sich bekannten Methoden, wie in den Beispielen illustriert oder in der zitierten "Literatur beschrieben, hergestellt werden. Die 1-(2,3-Dihydro-2--benzofuryl)-alkanolderivate oder die entsprechenden Alkylamine, und auch die 1,3,8-Triazaspiro(4,5)dekane sind in den USA-Patentschriften 3,459,860; 3,470,185 und 3,238,216 beschrieben. Die 5-bis-(2-Hydroxyalkyl)-2,3-dihydro-4-
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imidazolone der Formel IV werden analog wie die letztgenannten Verbindungen, hergestellt. Man verwendet jedoch anstelle von 4-Piperidon entsprechende offen-
kettigej freie oder veresterte Dihydroxy-alkanohe, z.B. '1,5-Dihydroxy-3-pentanon. Die letztgenannte Verbindung wird nach Strecker mit Ammoniak oder einem entsprechenden Arnin und Cyanwasserstoff umgesetzt, das erhal.tene α-Amino nitril zum entsprechenden Amid hydrolysiert und letzteres analog zur Reaktion b) ringgeschlossen. Die Hexahydroisonikotinamid-Ausgangsstoffe der Verfahrensvariante b) werden analog, aus 1-Benzyl-4-piperidonen gemäss der Strecker-Synthese, Abspaltung der Benzylgruppe des erhaltenen Amids durch Hydrierung und Umsetzung des erhaltenen 1-unsubstituierten Amids gemäss der Reaktion a) hergestellt. Eine ähnliche Kondensation wird für die Herstellung von Ausgangsstoffen der Verfahrensvariante c) verwendet. Eine Doppelbindung wird vorzugsweise in die Reaktionskomponenten eingeführt und dann werden die den in der Reaktion a) gezeigten Verbindungen der Formeln III und IV entsprechenden Dehydro-Derivate kondensiert. Die für die Reaktion c) verwendeten Dehydro-spiro-Verbindungen können vorzugsweise durch eine der Reaktion b) analoge Ringschluss-Kondensation hergestellt werden. Man verwendet jedoch anstelle von Niederalkanderivaten, reaktionsfähige Nlederalkansäurederivate, z.B. Niederalkyl-ortho-
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ester oder Iminoester. Schliesslich können Verbindungen der"Formel VII, in welchen W für die Gruppe der Formel "
HO-C-R-; steht, durch Addition von 2-Benzofuran-car-
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boxaldehyden oder -alkanonen, oder ihren 2,3-Dihydroderivaten an 8-unsubstituierte 1,3*8-triazaspiro(4,5) dekane hergestellt werden.
Ausgangsstoffe und Endprodukte, welche Isomerengemische sind, können nach an sich bekannten Metho-
den, z.B. durch fraktionierte Destillation, Kristallisation und/oder Chromatographie, in die einzelnen Isomeren getrennt werden. Racemische Produkte können in die optischen Antipoden, z.B. bei Trennung ihrer diastereoisomeren Salze, z.B. durch fraktionierte Kristallisation . der d- oder 6-Tartrate, -Maleate, -Mandelate, -N-Acetylphenyl-alaninate oder -Camphersulfonate und Umwandlung der dxastereoisomeren Salze oder Ester in die freien „Anti poden, getrennt werden. Die genannten Ester-Zwischenprodukte können in der Reaktion a) auch direkt verwendet werden.
Die phar.Tiakologiseh verwendbaren Verbindungen der vorliegenden'Erfindung können z.B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet wurden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstar.JS zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur en-
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toralen oder parenteralen Verabreichung eignen. Vorzugsweise verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z.B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln," z.B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium-"oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol,aufweisen; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z.B. Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, • Methylceilulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, .Spreizmittel, z.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, und/oder Erauscrnischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel. Injizierbarc Präparate sind vorzugsweise isotonische wässrige Lösungen oder Suspensionen, Suppositorien in erster Linie Fettemulsionen oder -suspensionen. Die pharmazeutischen Präparate
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können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z.B. Konservior-j Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel, Loslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung der, osmotiachen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazoutiüchcn Präparate, die, wenn erwünscht, weitern pharmakologisch wortvolle Stoffe enthalten können, worden in
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an sich bekannter V/eise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier- oder Dragierverfahren,. hergestellt undfenthalten von etv/a 0,l# bis etwa 75#, insbesondere von etwa 1# bis etwa 50^ des Aktivstoffes.
Für die Veterinär medizinische Verwendung sind insbesondere die parenteral, z.B. intravenös oder intramuskulär verwendbaren Lösungen oder. Suspensionen geeignet. Diese können in einem bevorzugten Dosis-Bereich von ungefähr 0,3 bis 2,5 mg/kg/Tag, verabreicht werden.
Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
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Beispiel 1 :
Ein Gemisch von 3*7 g 2-Brommethyl-5-methoxy-2.,3-dihydro-benzofuran, 3*6 g 1 -Phenyl-4-oxo-l,3*8-triazaspiro(4,5)dekan, 6 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 50 ml 2-Propanol wird drei Tage unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand kristallisiert
nach kräftigem Schütteln in einem Gemisch von 50 ml Diäthyläther und 50 ml Wasser. Das Produkt wird zweimal aus Aetnanol umkristallisiert. Man erhält das l-Phenyl-4-oxo-8-(5-methoxy-2,3-dihydro-2-benzofurylmethyl)-l,3*8-triazaspiro(4,5)dekan \ der Formel
welches bei 191-192° schmilzt.
Das Produkt wird in Aceton gelöst und mit 6-normaler Chlorwasserstoffsäure versetzt. Man erhält das kristalline Hydrochloride welches bei 29O (unter Zersetzung)
schmilzt.
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Beispiel 2:
In analoger Weise zu,Beispiel 1 wird ein Gemisch von 2,8 g 2-Brommethyl-2,3-dihydro-benzofurane 3 g 1-Phenyl-4-oxo-l,3i8-triazaspiro(4,5)dekan, 6 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 40 ml 2-Propanol 3 Tage unter Rückfluss gekocht und aufgearbeitet. Man erhält nach Umkristallisation aus Aceton-Aethanol das 1-Phenyl-4-oxo-8-(2,3-dihydro-2-benzofury!methyl)-1,3,8-triazaspiro(4,5)dekan, welches bei 202-205° schmilzt.
Beispiel 3:
Ein Gemisch von 2,7 g 2-Brommethyl-5-fluor-2,3-dihydrobenzofuran, 2,7 g l-Phenyl-4-oxo-l,3,8-triazaspiro (4,5)dekan, 5 .g wasserfreiem Natriumcarbonat und 45 ml 2-Propanol wird gleich wie im Beispiel 1 behandelt. Man erhält das l-Phenyl-4-oxo-8-(5-fluor-2,3-dihydro-2-benzofurylmethyl)-l,3i8-triazaspiro(4,5)dekan, welches nach Umkristallisation aus Aethanol bei I88-I9I schmilzt.
Das als Ausgangsstoff verwendete 2-Brommethyl-5-fluor-2,3-dihydro-benzofuran wird wie folgt hergestellt:
Ein Gemisch von 125 g 4-Fluorphenyl, 3OO ml Aceton, 160 g Kaliumcarbonat und 135 g Allylbromid wird 8 Stunden unter Rückfluss gekocht und über Nacht stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 600 ml Wasser verdünnt und die
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Schichten getrennt. Die wässerige Schicht wird zweimal mit je 450 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 225 ml einer !Obigen wässerigen Natriumhydroxydlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und das Piltrat eingedampft. Man erhält das l-Allyloxy-4-fluor-benzol.
Man erhitzt auf 220 (innere Temperatur) 60 g 1-Allyloxy-4-fluor-benzol 2,5 Stunden. Nach Abkühlen erhält man das 2-Allyl-4-fluor-phenol.
Ein Gemisch von 60 g 2-Allyl-4-fluor-phenol und 102 g Essigsäureanhydrid wird 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die entstandene Essigsäure wird unter vermindertem Druck abgetrennt und der Rückstand destilliert. Man erhält das l-Acetoxy-2-allyl-4-fluor-benzo]., welches bei 118-121 / l4 mm/Hg siedet.
Eine Lösung von 42 g Brom in 120 ml Tetrachlorkohlenstoff wird tropfenweise zu einer Lösung von 51 S 1-Acetoxy-2-allyl-4-fluor-benzol in I50 ml Tetrachlorkohlenstoff gegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 1,5 Stunden gerührt und dann mit 60 ml gesättigter wässeriger Natrlumcarbonatlösung und 100 ml Wasser behandelt. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält das 1,2-Dibrom-3-(2-acetoxy-5-fluorphenyl)-propan.
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Eine Lösung Ύοη 15 g Natrium-methylat in 250 ml Aethanol wird tropfenweise zu einer Lösung von 90 g 1,2-Dibrom-3-(2-acetoxy-5-fluorphenyl)-propan in 125 ml Aethanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden unter Rückfluss gekocht, filtriert und das 'Piltrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methyienchlorid-Extrakt wird getrocknet, filtriert und das Piltrat eingedampft. Der Rückstand wird destilliert. Man erhält das 2-Brommethyl-5-fluor-2,3-dihydro-benzofuran, welches bei 135 - 139°/15 mm/Hg siedet.
Beispiel 4.
Ein Gemisch von 1,1 g 2-Brommethyl-5-methoxy-l,2-dihydro-benzofuran, 1,1 g 1-Cyclohexyl-4-oxo-l,3,8-triazaspiro(4,5)dekan, 3 S Natriumcarbonat und 25 ml 2-Propanol wird 3 Tage unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird dann abfiltriert und das Piltrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit einem Gemisch von 50 ml Diäthyläther und 50 ml Wasser behandelt. Die Aetherschicht wird abgetrennt und mit wässriger Citronensäure extrahiert. Die vereinigten Säureextrakte werden mit Ammoniumhydroxyd basisch gemacht und mit Di'äthyläther extrahiert.
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Die Aetherextrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält das 1-Cyclohexyl-4-oxo-8-(5-me thoxy-2,3-dihydro-2-benz ο-furyl-methyl)-l,3.»8-triazaspirq(4,5)dekan, welches bei I55-1560 schmilzt.
Beispiel 5:
Eine Lösung von 50 g d,ß-1-Phenyl-4-0X0-8-(5-methoxy-2,3-dihydro-2-benzofurylmethyl)-1,3,8-triazaspiro(4,5)dekan (erhalten gemäss Beispiel l) in I8OO ml Aceton wird unter Rühren mit einer Lösung von 26,4 g N-Acetyl-6-phenyl-alanin in 350 ml Aceton versetzt und das Gemisch auf ungefähr I5OO ml konzentriert. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht im Kühlschrank stehen gelassen und der erhaltene Niederschlag abfiltriert. Man erhält das Salz A, welches bei IO3-IO50 (unter Zersetzung) schmilzt. Die Mutterlauge wird auf ungeführ 8OO ml weiter konzentriert und der in der Kälte erhaltene Niederschlag abfiltriert. Man erhält das Salz B, welches bei 90 - 105° schmilzt.
Man kristallisiert J>1 g des Salzes A aus 325 ml Aetha nol, welches 6 ml Wasser enthält, um. Dann werden 26 g des zurückgevionnenen Materials aus 325 ml Aethanol, welches 4 ml Wasser enthält, umkristallisiert. Schliesslich lässt man
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24,5 g des zurückgewonnenen Materials aus 450 ml Aethanol Umkristallisieren. Das gereinigte Salz wird in Wasser · aufgenommen, das Gemisch mit wässerigem Ammoniak basisch, gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft. Man erhält das B-I-Phenyl-4-oxo-8-(5-methoxy-2,3-dihydro-2-benzofurylmethyl)-l,3,8-triazaspiro(4,5)dekan, welches bei I85-I880 schmilzt, [α] = -12,4° (Chloroform).
Das Salz B wird in Wasser aufgenommen, das Gemisch mit wässerigem Ammoniak basisch 'gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und"eingedampft. Man nimmt l8,1 g des Rückstands in 450 ml Aceton auf und die Lösung wird mit einer Lösung von 9*55 g N-Acetyl-d-phenylalanin in 180 ml Aceton aufgenommen. Das Gemisch wird auf ungefähr 500 ml konzentriert und 21 g des in der Kälte erhaltenen Niederschlags werden zuerst aus 400 ml Aethanol, welches 2 ml Wasser enthält, umkristallisiert. Man lässt dann I7 g des zurückgewonnenen Materials aus 3OO ml Aethanol Umkristallisieren. Das erhaltene Salz wird wie oben gezeigt in die freie Base umgewandelt. Man erhält das d-1-Phenyl-4-oxo-8-(5-Methoxy-2,3-dihydro-2-benzofurylmethyl)-l,3,8-triazaspiro(4,5)dekan, welches bei 184-186 schmilzt, [α]„= + 12,4° (Chloroform).
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Beispiel 6 :
Eine Lösung von entweder &,£ - oder B-1-Phenyl-4-. oxo-8-(5-methoxy-2,3-dihydro-2-benzofurylmethyl)-l,3,8-triazaspiro(4,5)dekan in 100 ml Aceton und 30 ml Aethanol wird unter Rühren zuerst mit 0,8 ml Methansulfonsäure und dann mit 20 ml Wasser und 200 ml Diäthyläther versetzt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert. Man erhält entweder das d,ß - oder das il-Phenyl-4-oxo-8-(5-methoxy-2i3-|äihydro-2-benzofurylmethyl)-1,3.» 8-triazaspiro(4,5)dekan-methansulfonat-hemihydrat. Beide Salze schmelzen bei I88-1900.
Beispiel 7:
■ Ein Gemisch von 6,6 g 2-Brommethyl-7-methoxy-2,3-dihydro-benzofuran, 6,3 S 1-Phenyl-4-oxo-l,3*8-triazaspiro-(4,5)dekan, 12 g Natriumcarbonat und 100 ml 2-Propanol wird 3 Tage unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch abfiltriert, das Piltrat unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in Diäthyläther aufgenommen. Die Lösung wird mit 5$iger Chlorwasserstoffsäure geschüttelt, die erhaltene Suspension filtriert, der Niederschlag in Wasser suspendiert und das Gemisch mit wässerigem Ammoniak
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basisch gemacht. Das Reaktionsgemisch wird mit Chloroform extrahiert, der Extrakt getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält das 1-Phenyl-4-oxo-8-(7-methoxy-2,3-dihydro 2-benzofurylmethyl)-1,3,8-triazaspiro(4,5)dekan, welches bei I70 schmilzt.
. Beispiel 8:
Ein Gemisch von 12,5 g 2-Brommethyl-4- und 6-methoxy-2,3-dihydro-benzofuran(2:l), 12 g 1-Phenyl-4-oxo-1,3*8-triazaspiro(4,5)dekan, 25 g Natriumcarbonat und 200 ml 2-Propanol wird unter Rühren 3 Tage unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird nach Abkühlen filtriert, das Piltrat eingedampft und der Rückstand in Diäthyläther aufgenommen. Die Lösung wird mit 5$iger Chlorwasserstoffsäure geschüttelt, die wässerige Lösung mit Ammoniak basisch gemacht und mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, eingedampft und der Rückstand auf Silicagel chromatographiert. Die Säule wird mit Benzöl-Methanol (9:1) eluiert. Man erhält.zuerst ein Eluat, welches das l-Phenyl-4-oxo-8-(4-methoxy-2,3-dihydro-2-benzofurylmethyl)-1,3,8-triazaspiro(4,5)dekan, enthält. Dieses zeigt im IR-Spektrum Banden bei 3193, 1695, 1590, 1195, 8o4, 749 und 690 cm~ . Nach diesem Produkt wird das 1-Phenyl-4-oxo-8-
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(6-methoxy-2,3-dihydro-2-benzofurylmethyl)-l,3i8-triazaspiro(4,5)dekan eluiert. Dieses Produkt hat ein ähnliches IR-Spektrum, in welchem die Bande bei 804 cm fehlt, während eine neue Bande bei 785 cm erscheint. Die beiden Isomeren zeigen i-m Dünnschicht ehr omatogramm auf SiIicagel, mit dem oben genannten Lösungsmittelgemisch R Werte von 6,0 bzw. 7*0.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 100 g 3-Methoxy-phenol, 70 ml Allylbromid, 120 g Kaliumcarbonat und 200 ml Aceton -wird unter Rühren 8 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Wasser verdünnt und mit 5OO ml Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird mit einer 5$igen wässerigen Natriumhydroxydlösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet un deingedampft. Man erhält das 3-Allyloxy-anisol. Dieses wird in 200 ml N,N-Dimethyl-anilin aufgenommen und das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch auf zerdrücktes Eis gegossen und mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das Gemisch wird mit Diäthyläther extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen und mit einer 5$igen wässerigen Natriumhydroxydlösung ausgeschüttelt. Die wässerige Phase wird mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, eingedampft und der Rückstand mit 125 ml Essigsäureanhydrid 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reak-
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tionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand destilliert und die bei 156 - I580 / 15 mm Hg .erhaltene Fraktion aufgefangen. Man erhält das 2:1-Gemisch des 3-Acetoxy-4-allyl-anisols und des 3-Acetoxy-2-allylanisols.
Eine Lösung von 53 g des 2:1-Gemisches des 3-Acetoxy-4-allyl-anisol und des 3-Acetoxy-2-allyl-anisols in 150 ml Tetrachlorkohlenstoff wird tropfenweise, inner-
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ψ halb einer Stunde, unter Rühren und Kühlen unter 25 , mit 4l g Brom in 50 ml Tetrachlorkohlenstoff versetzt. Das Gemisch wird mit einer wässerigen Natriumhydrocarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 75 ml Aethanol aufgenommen und die Lösung mit einer Lösung von 14,5 g Natriummethylat in 50 ml Aethanol, unter Rühren, innerhalb einer halben Stunde, versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde unter Rückfluss gekocht, abgekühlt, filtriert und das Piltrat unter vermindertem Druck eingedampft. Das Konzentrat wird mit Wasser verdünnt, mit Chloroform extrahiert, der Extrakt getrocknet und eingedampft, Man erhält das 2:1-Gemisch des 2-Brommethyl-4-methoxy-2,3-dihydro-benzofurans und des 2-Brommethyl-6-methoxy-2,3-dihydro -benzofurans, welches ohne weitere Reinigung verwendet wird.
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Beispiel 9:
Ein Gemisch von 3,1 g 2-Brommethyl-2-methyl-5-methoxy-2, 3 -dihydro -benz of uran, 2,9 g l-Phenyl-if-oxo-l,3,8-triazaspiro(4,5)dekan, 6 g Natriumcarbonat und 50 ml 4-Methyl-2-pentanon wird unter Rühren 1 Woche unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, filtriert und das Piltrat mit Wasser und 5^iger Chlorwasserstoffsäure gewaschen. Die vereinigten wässerigen Lösungen werden mit Ammoniak basich gemacht, und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand auf Silicagel chromatographiert. Die Säule wird mit einem Gemisch von Chloroform-Diäthylamin (9:1) eluiert, Man erhält das l-Phenyl-4-oxo-8-(5-methoxy-2-methyl-2,3-dihydro-2-benzofurylmethyl)-l,3,8-triazaspiro(4,5)dekan, welches im Dunnschichtchromatogramm mit der gleichen stationären und mobilen Phase einen R -Wert von 6,0 ergibt. Sein Hydro-Chlorid schmilzt bei 280 - 282 (unter Zersetzung).
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 100 g 4-Methoxyphenol, 73 g 3-Chlor-2-methyl-propen, 117 S Kaliumcarbonat und 200 ml Aceton wird unter Rühren 12 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird mit einer
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wässerigen Natriumhydroxydlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält das 4-Methallyloxyanisol.
Dieses Produkt wird mit dem gleichen Volumen Ν,Ν-Dimethylanilin verdünnt und das Gemisch 6 Stunden unt'er Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen wird das Gemisch auf Eis gegossen und mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das Gemisch wird mit Diäthyläther extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vemindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Petroläther aufgenommen und das Gemisch mit einer Lösung, welche aus 35 g Kaliumhydroxyd, 25 ml Wasser und 100 ml Methanol besteht, extrahiert. Die wässerige Phase wird mit Wasser verdünnt, mit Chlorwasserstoff säure angesäuert, mit Diäthyläther extrahiert, der Extrakt getrocknet und eingedampft. Man erhält das 2-MethaiIyI-4-methoxy-phenol.
P Man gibt 66 g 2-MethaiIyI-4-methoxy-phenol zu
einer Lösung von 122 g Mercurichlorid in I3OO ml Wasser und rührt das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert und aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält das 5-Methoxy-2-methyl-2,3-dihydro-2-benzofurylmethyl-mercurichlorid, welches bei 1JO schmilzt. Man suspendiert 44,5 g dieses Produkts in 150 ml Tetrachlorkohlenstoff und versetzt die Suspension tropfenweise, unter Rühren bei 0-5°, mit einer Lösung von 5*75 ml Brom in ^O ml Tetra-
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Chlorkohlenstoff. Nach 6 Stunden wird das Gemisch filtriert und das Piltrat eingedampft. Man erhält das 2-Brommethyl-2-methyl^-methoxy^,3-dihydro-benzofuran.
Beispiel 10:
Ein Gemisch von 1 g l-Phenyl-4-oxo-8-(5-methoxy-2,3-dihydro-2-benzofuryl-methyl)-1,3,8-triazaspiro(4,5)dec-2-en, 0,1 g 1Obigem Palladium auf Kohle Katalysator und 50 ml Eisessig wird bei Zimmertemperatur und unter einem Druck von 2,7 Atmosphären bis zur Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff hydriert. Das Gemisch wird dann filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert, das Konzentrat mit Wasser verdünnt und mit Ammoniak basisch gemacht. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält das 1-Phenyl-4-oxo-8-(5-methoxy-2,3-dihydro -2-benzofurylmethyl)-1,3,8-triazaspiro(4,5)dekan, welches bei 191-I92 schmilzt. Das Produkt ist mit demjenigen des Beispiels 1 identisch.
Das gleiche Produkt kann man auch durch analoge Reduktion des l-Phenyl-4-oxo-8-(5-methoxy-2-benzofurylmethyl)-. 1,3,8-triazaspiro(4,5)dekans erhalten.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: a) Ein Gemisch von 6 g 1-Benzyl-4-phenylaminohexahydro-isonikotinamid, 2 g lO^igem Palladium auf Kohle
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Katalysators, 90 ml Eisessig und 10 ml Wasser wird bei 2,7 Atmosphären und 60 bis zur Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff hydriert. Das Gemisch wird filtriert, das Piltrat unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Das Gemisch wird mit Ammoniak basisch gemacht, mit Chloroform extrahiert, der Extrakt getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält das 4-Phenylamino-hexahydroisonikotinamid, welches bei 209 - 210° schmilzt.
Ein Gemisch von 1,9 S 4-Phenylamino-hexahydroisonikotinamid, 2,1 g 2-Brommmethyl-5-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran, 4 g Natriumcarbonat und 200 ml .2-Propanol wird 4 Tage unter Rückfluss gekocht, abgekühlt, filtriert und das Piltrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch von 50 ml Diäthyläther und 50 ml Wasser aufgenommen und stehen gelassen. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält das l-(5-Methoxy-2,3-dihydro-2-benzofurylmethyl)-4-phenylamino-hexahydro-isonikotinamid, welches bei I50 schmilzt. Ein Gemisch von 2 g l-(5-Methoxy-2,3~dihydro-2-benzofurylmethyl)-4-phenylamino-hexahydro-isonikotinamid,. . 100 ml Orthoarneisensäure-trimethylester und 25 mg ρ-Toluolsulfonsäure wird 24 Stunden in einem Soxhlet-Apparat unter
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Rückfluss gekocht, wobei man das Kondensat durch ein Molekularsieb., welches das Methanol beseitigt, durchlässt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und der Rückstand mit wenig Methanol trituriert. Man erhält das 1-Phenyl-4-oxo-8-(5-methoxy-2,3-dihydro-2-benzofurylmethyl)-1,3,8-triazaspiro(4,5)dec-2-en.
b) Eine Lösung von 17*7 S 6-Methoxycumarin in 60 ml Chloroform wird tropfenweise, unter Rühren bei Zimmertemperatur, mit 5*5 ml Brom in 10 ml Chloroform versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt, mit 20 ml einer 20^igen wässerigen Natriumsulfitlösung tropfenweise versetzt, die organische Phase abgetrennt und die wässerige Schicht mit Chloroform gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält das ~$tK Dibrom-6-methoxy-3,4-dihydro cumarin.
Eine Lösung von 27,3 S 3j^~Dibrom-6-methoxy-3,4-dihydrocumarin in 20 ml Aethanol wird portionenweise zu einem Gemisch von 50 g Kaliumhydroxyd und 75 ml Aethanol, unter Rüh-
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ren bei ungefähr 15 gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2,5 Stunden unter Rückfluss gekocht, konzentriert, das Konzentrat mit Wasser verdünnt und mit 6-normaler Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und zuerst aus wässerigem Aethanol und dann aus Aethanol urnkristallisiert. Man erhält die 5-Methoxy-2-
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benzofurancarbonsäure, welche bei 174 - I780 schmilzt.
Eine Lösung von 3,7 5-Methoxy-2-benzofurancarbonsäure in 50 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Diäthyläther wird zu einer Suspension von 1,8 g Lithiumaluminiumhydrid in 25 ml Diäthyläther unter Rühren bei Zimmertemperatur gegeben. Das Gemisch wird über Nacht gerührt, dann mit 1,8 ml Wasser, 3,6 ml einer 12$igen wässerigen Natriumhydroxydlösung und 5,4 ml Wasser versetzt, filtriert und das Piltrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand in Diäthyläther aufgenommen, die Lösung mit einer gesättigten Natriumhydrocarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält das 2-Hydroxymethyl-5-methoxy-benzofuran, welches im IR-Spektrum Banden bei 325O, I6OO, 1205, II60, 1010 und 805 cm"1 zeigt.
Eine Lösung von 1,5 g 2-Hydroxymethyl-5-methoxybenzofuran in 50 ml Diäthyläther wird unter Rühren bei -70 , innerhalb von 5 Minuten mit 0,28 ml Phosphortribromid versetzt. Das Gemisch lässt man auf Zimmertemperatur' erwärmen und rührt es 3 Stunden. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Eis gegossen, die organische Phase mit einer gesättigten, wässerigen Natriumhydrocarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält das 2-Brommethyl-5-methoxy-benzofuran.
Ein Gemisch von 3,8 g 2-Brommethyl-5-methoxy-benzofuran, 3,6 g 1-Phenyl-4-oxo-l,3.»8-triazaspiro(4,5)dekan,
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2 g Natriumcarbonat und 210 ml 4-Methyl-2-pentanon wird unter Rühren 3 Tage unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemlsch wird nach Abkühlen filtriert, das Plltrat mit V/asser gewaschen und mit 5$iger Chlorwasserstoff säure ausgeschüttelt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und mit V/asser gewaschen. Man erhält das 1 -Phenyl -4-oxo-8-(5-methoxy-2-benzofurylmethyl)-l,3,8-triazaspiro(4,5) dekan-hydrochlorid, welches bei 26O-265 schmilzt. Das Produkt wird in Wasser aufgenommen, das Gemisch mit Ammoniak basisch gemacht, mit Diäthyläther extrahiert und der Extrakt eingedampft. Man erhält die entsprechende freie Base.
Beispiel 11:
Ein Gemisch von 6 g l-(5-Methoxy-2,3-dihydro-2-benzofury!methyl)-4-phenylamino-hexahydroisonikotinamid und 20 ml Formamid wird 12 Stunden auf I70 erhitzt, abgekühlt und mit 10.0 ml Wasser verdünnt. Das Reaktionsgemisch wird zweimal mit 50 ml Chloroform extrahiert, der Extrakt getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält das l-Phenyl-4-oxo-8-(5-methoxy-2,3-dihydro-2-benzofurylmethyl)-l,3,8-triazaspiro(4,5)dekan, welches bei I9O-I92 schmilzt. Das Produkt ist mit demjenigen des Beispiels 1 identisch.
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Beispiel 12:
Ein Gemisch von 15*5 g 2-Brommethyl-5-methoxy-2,3-dihydro-benzofuran, 10 g 4-0xo-l,3*8-triazaspiro(4,5) dekan, 20 g Natriumcarbonat und 100 ml Isopropanol wird unter Rühren 3 Tage unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt, filtriert und das Piltrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen und die Lösung mit 5$iger Methansulfonsäure extrahiert. Die wässerige Phase wird mit Ammoniak basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft. Man erhält das 4-0xo-8-(5-methoxy-2,3-dihydro-2-benzofurylmethyl)-1,3* 8-triazaspiro (4,5)dekan, welches im IR-Spektrum Banden bei 3158, I700, I6OO und 1204 cm"1 zeigt.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 38 S 1-Benzyl-4-piperidon, 15*5 g Ammoniumacetat und 120 ml Essigsäure wird unter Rühren bei 45 mit einer Lösung von 14,3 S Kaliumcyanid in 40 ml Wasser versetzt. Das ReaktiorB gemisch wird 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann auf 200 g Eis und 260 ml einer gesättigten wässerigen Ammoniaklösung gegossen. Das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert, der Extrakt getrocknet und eingedampft. Man erhält das 4-Amino-1-benzyl-hexahydro-isonikotinonitril.
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Ein Gemisch von 10 g 4-Amino-I-benzyl-hexahydro-
isonikotinonitril und 100 ml oO^iger Schwefelsäure wird unter Rühren 10 Minuten auf 70 erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt, mit Ammoniak basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft. Man erhält das 4-Amino-1-benzyl-hexahydroisonikotinamid.
Ein Gemisch von 20 g 4-Amino-l-benzyl-hexahydroisonikotinamid und 60 ml Formamid wird unter Rühren, 12 Stunden, auf 170 erhitzt. Nach Abkühlen giesst man das Reaktionsgemisch in 300 ml Wasser und extrahiert das Gemisch mit Chloroform. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft. Man erhält das 8-Benzyl-4-oxo-l,3*8-triazaspiro(4,5)dekan.
Man löst 20 g 8-Benzyl-4-oxo-l,3*8-triazaspiro(4,5) dekan in 200 ml 90$i-Ser Essigsäure, gibt 5 g eines lO^igen Palladium auf Kohle Katalysators dazu und hydriert die Lösung bei 55 bis zur Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Piltrat eingedampft und der Rückstand in J>0 ml Wasser aufgenommen. Die Lösung wird mit Ammoniak basisch gemacht, mit Chloroform extrahiert, der Extrakt getrocknet und eingedampft. Man erhält das 4-0xo-
i5)dekan.
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Beispiel
Eine Lösung von 0,668 g ß-2-(Tosyloxymethyl)-5-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran in 5 ml Dimethylformamid wird mit 0,475 g l-Phenyl-4-oxo-l,3,8-triazaspiro(4,5) dekan und 0,15 g Natriumcarbonat versetzt.und das Gemisch 6 Stunden bei 110° gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit Wasser verdünnt und nach 2 Stunden abfiltriert. f Der Rückstand wird getrocknet und aus Benzol umkristallisiert. Man erhält das f?-l-Phenyl-2J--oxo-8-(5-methoxy-2,3-dihydrο-2-benzofurylmethyl)-1,3*8-triazaspiro(4,5)dekan, welches bei I88-I9O0 schmilzt, [α] = -11,9° (Chloroform). Das Produkt ist mit demjenigen des Beispiels 5 identisch. Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Eine Lösung von 0,97 S d*£-5-Methoxy-2.,3-dihydro-2-benzofurancarbonsäure in 50 nil Diäthyläther wird unter Rühren mit 0,7 g ^-Amphetamin versetzt.. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und mit Diäthyläther gewaschen. Man erhält das entsprechende Salz, welches bei 134-142 schmilzt. Man löst es in 125 ml heissem Aceton und lässt die Lösung 2,5 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und in 60 ml heissem Aceton wieder aufgelöst. Der nach drei Stunden Stehen erhaltene Niederschlag wird abfiltriert. Man erhält das entsprechende d-Salz, welches bei I53-I62 schmilzt.
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Die erhaltenen Mutterlaugen werden auf 60 ml konzentriert und die Lösung wird 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert. Man erhält das entsprechende £-Salz, welches bei I5O-I65 schmilzt..
Die beiden erhaltenen Salze werden jeweils in einer minimalen Menge einer 6-normalen Chlorwasserstoff-•saure aufgenommen und die erhaltene Lösung mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser und gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält:
a) die d-5-Methoxy-2,3~dihydro-2.-benzofurancarbonsäure, [cx3_^ = +37 (Chloroform)
b) den entsprechenden ß-Antipoden, t·2^ = ~3δ (Chloroform).
Eine Lösung von 0,68 g d-5-Methoxy-2,3-dihydro-2-benzofurancarbonsäure in 25 ml Tetrahydrofuran wird mit 0,15 g Lithiumaluminiumhydrid versetzt und das Gemisch 1 Stunde unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 0,15 ml VJasser, 0,3 ml einer 12$igen wässerigen Natriumhydroxydlösung und 0,45 ml Wasser versetzt, filtriert und das Piltrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol aufgenommen, die Lösung filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält
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das iJ-2-Hydroxymethyl-5-methoxy-2,3-dihydro-benzofuran, [α] = - 49° (Chloroform).
In analoger Weise wird die £-Säure zum entsprechenden d-Alkohol reduziert. [ct]„ = + 45 (Chloroform).
Eine Lösung von 0,5 g £-2-Hydroxymethyl-5-methoxy-2,3-dihydro-benzofuran in 5 ml P'yridin wird mit 0,75 ml p-Toluolsulfonsäurechlorid versetzt und das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 5 ml Wasser versetzt und 10 Minuten gerührt. Dann wird das Gemisch mit Wasser weiter verdünnt und mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wird mit 5-normaler Chlorwasserstoffsäure, Wasser und gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und unter ver-' minderten! Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther trituriert. Man erhält das £-2-(Tosyloxymethyl)-5-methoxy-2,3-dihydro-benzofuran, welches bei 8O-8l° schmilzt.
Beispiel 14:
Ein Gemisch von 10 g l-Phenyl-5-bis-(2-tosyloxyäthyl)-2,3-dihydro-4-imidazolon, 3,2 g 2-Aminomethyl-5-acetyl-2,3-dihydro-benzofuran, 20 g Natriumcarbonat und 50 ml Isopropanol wird unter Rühren 3 Tage unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird heiss filtriert, das Piltrat unter ver-
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minderten! Druck eingedampft und der Rückstand mit einem Gemisch von 50 ml Wasser und 50 ml Diäthyläther gerührt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert. Man erhält das 1-Phenyl-4-oxo-8-(5-acetyl-2,3-dihydro-2-benzofurylmethyl)-1,3,8-triazaspiro(4,5)dekan, welches bei l66-l68° schmilzt.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Eine Lösung von 20 g 1,5-Dihydroxy-3-pentanon und 15*8 Anilin in 70 ml Essigsäure wird unter Rühren bei 45. mit einer Lösung von 11,1 g Kaliumcyanid in 30 ml Wasser tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch lässt man 1 Tag bei Zimmertemperatur stehen, giesst es auf 100 g Eis und extrahiert mit Chloroform. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft. Man erhält das a-Phenylaminoa-(2-hydroxyäthyl)-7-hydroxybuttersäurenitril.
Ein Gemisch von 20 g a-Phenylamino-oc-(2-hydroxyäthyl)-7-hydroxy-buttersäurenitril und 90 g einer 80^igen Schwefelsäure wird 10 Minuten auf 70 erhitzt und auf Eis gegossen. Das Gemisch wird mit Ammoniak basisch gemacht, mit Chloroform extrahiert, der Extrakt getrocknet und eingedampft. Man erhält das entsprechende Amid.
Ein Gemisch von 30 g dieses Amids und 60 ml Formamid wird 12 Stunden bei 170° gerührt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, mit Chloroform
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extrahiert, der Extrakt"getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Pyridin aufgenommen, die Lösung auf 5 abgekühlt und bei dieser Temperatur, unter Rühren, . mit 32^ S p-Toluolsulfonsäurechlorid versetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt, dann langsam mit 3OO ml Wasser versetzt und das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit 5^iger Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält das 1-Phenyl-5-bis-(2—tosyloxy-äthyl)-2,3-dihydro-4-imidazolon.
Beispiel 15:
Ein Gemisch von 13*2 g 2-Brommethyl-5-methoxy-2,3-dihydro-benzofuran, 10 g 3~Methyl-2,4-dioxo-l,3.» 8-triazaspiro(4,5)dekan, 20 g Natriumcarbonat und 200 ml Isopropanol . wird unter Rühren 3 Tage unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird heiss filtriert, das Piltrat eingedampft und der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen. Die Lösung wird mit 5^iger Methansulfonsäure geschüttelt, die wässerige Phase mit Ammoniak basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft. Man erhält das 3-Methyl-2,4-dioxo-8-(5-methoxy-2,3-dihydro-2-benzofurylmethyl)-l,3j8-triazaspiro(4,5)dekan, welches bei I83 - I870 schmilzt.
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Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Eine Lösung von 20 g 8-Benzyl-3-methyl-2,4-dioxo-l,3,8-triazaspiro(4,5)dekan [Jl Pharmaeo, 25_, 68l (1970)] in 200 ml 90^iger wässeriger Essigsäure wird über 5 g eines lO^igen Palladium auf Kohle Katalysators bei 55 t>is zur Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff hydriert. Das Gemisch wird dann abfiltriert, das Piltrat konzentriert, das Konzentrat mit Wasser verdünnt und mit Ammoniak basisch gemacht. Das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert, der Extrakt getrocknet und eingedampft. Man erhält das 3~Methyl-2,4-dioxo-l,3,8-triazaspiro (4,5)dekan.
Beispiel l6:
Ein Gemisch von 10 g 5~Methoxy-benzofuran-2-carboxaldehyd, I3 g l-Phenyl-^-oxo-l^S-triazaspiroC2!-^) dekan, 0,5 ml Essigsäure und 200 ml Aethanol wird in einer Stickstoffatmosphäre 5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 3 S eines lO^igen Palladium auf Kohle Katalysators versetzt und das Gemisch bei 55° und 3,3 Atmosphären bis zur Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff hydriert. Das Reaktionsgemisch wird dann bis zum Rückfluss" erhitzt, heiss filtriert, das
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Filtrat langsam gekühlt und der erhaltene Niederschlag
abfiltriert. Man erhält das l-Phenyl-4-oxo-8-(5~methoxy-2,3-dihydro-2-benzofurylmethyl)-1,3,8-triazaspiro(4,5)
dekan, welches bei 19I0 schmilzt. Das Produkt ist mit
demjenigen des Beispiels 1 identisch.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:
Ein Gemisch von 10 g 2-Hydroxymethyl-5-methoxy-
| benzofuran, 10 g aktivem Mangandioxyd und 100 ml Methylenchlorid wird 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das
Gemisch wird filtriert, der Rückstand mit heissem Methylenchlorid gewaschen und die vereinigten Filtrate eingedampft. Man erhält das 5~Methoxy-benzofuran-2-carboxaldehyd.
Beispiel 17:
Herstellung von 10 000 Tabletten mit einem Gehalt von 1 mg der aktiven Substanz:
Bestandteile:
l-Phenyl-4-oxo-8-(5-methoxy-2,3-dihydro-2-benzofuryl-
methyl)-l,3,8-triazaspiro(4,5)dekan 10 g
Milchzucker 828 g
Maisstärke . 50 g
Polyäthylenglykol 6OOO 50 g
Talkpulver 50 g
Magnesiumstearat " 12 g
Gereinigtes Wasser q.G.
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Verfahren:
Sämtliche Pulver werden mit einem Sieb von 0,6 mm Maschenweite gesiebt. Der Wirkstoff wird dann· mit Milchzucker, Talk, Magneslumstearat und mit der Hälfte der Stärke in einem geeigneten Mischer vermischt. Die andere Hälfte der Stärke wird in 25 ml Wasser suspendiert und die Suspension zur siedenden Lösung von PoIyäthylenglykol in 100 ml Wasser zugesetzt. Die erhaltene Paste wird zu den Pulvern gegeben una gegebenenfalls unter Zugabe einer weiteren Wassermenge, granuliert. Das Granulat wird über Nacht bei 35 getrocknet, durch ein Sieb von 1,2 mm Maschenweite getrieben und zu Tabletten von 4,8 mm Durchmesser^, .welche eine Bruchrille aufweisen, gepresst.
Beispiel 18;
Herstellung von 10 000 Tabletten mit einem Gehalt von 25 mg der aktiven Substanz:
Bestandteile :
^-1-Phenyl-4-0X0-8-(5-methoxy-2,3-dihydro-2-benzofurylmethyl)-I*3i8-triazaspiro(4,5)dekan-methansulfonat-hemihydrat 250 g Milchzucker 1 956 g
Maisstärke 90 S
Polyäthylenglykol 6000 90 g
BAD ORIGINAL
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Talkpulver 90 g
Magnesiumstearat 24 g
Gereinigtes Wasser q.s.
Verfahren:
Sämtliche Pulver werden mit einem Sieb von 0,6 mm Maschenweite gesiebt. Der Wirkstoff wird dann mit Milchzucker, Talk, Magnesiumstearat und mit der Hälfte der Stärke in einem geeigneten Mischer vermischt. Die andere Hälfte der Stärke wird in 45 ml Wasser suspendiert und die Suspension zur si'edenden Lösung von Polyäthylenglykol in l80 ml Wasser zugesetzt. Die erhaltene Paste wird zu den Pulvern gegeben und gegebenenfalls unter Zugabe einer weiteren Wassermenge, granuliert. Das Granulat wird über Nacht bei 35 getrocknet, durch ein Sieb von 1,2 mm Maschenweite getrieben und zu Tabletten von fßl mm Durchmesser, welche eine Bruchrille aufweisen, gepresst.
Gemäss diesem und dem vorhergehenden Beispiel werden Tabletten hergestellt, welche 1 bis 2*5 mg einer Verbindung der Erfindung, z.B. einer der in den Beispielen genannten Verbindungen, enthalten.
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Beispiel I9:
Eine Lösung von 5 g 2-Brommethyl-5-acetyl-2,3-dihydro -benzofuran in 40 ml 4-Methyl-2-pentanon wird unter Rühren zu einem Gemisch von 4,5 g l-Phenyl-4-oxo-l,3,8-triazaspiro(4,5)dekan, 7*4 g·Natriumcarbonat, 1 Kaliumiodid -Kris tall und 200' ml 4-Methyl-2-pentanon tropfenweise gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Tage unter Rückfluss gekocht, abgekühlt und filtriert. Der Niederschlag wird mit 4-Methyl-2-pentanon und Wasser gewaschen, das Piltrat mit 5#iger Chlorwasserstoffsäure extrahiert und die wässerige Lösung mit Ammoniak basisch gemacht. Das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus Aceton um-• kristallisiert. Man erhält das 1-Phenyl-4-oxo~8-(5-acetyl-2, 3-dihydro-2-benzofury!methyl)-1,3* 8-triazaspiro(4,5)dekan, welches bei 166-168 schmilzt. Das Produkt ist mit demjenigen des Beispiels l4 identisch.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 50 g 4-Hydroxy-acetophenon, 44,5 g Allylbromid, 51*5 Kaliumcarbonat und 80 ml Aceton wird unter Rühren 8 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man lässt das Reaktionsgemisch über Nacht bei Zimmertemperatur stehen, verdünnt es mit 500 ml Wasser und extrahiert es mit Diäthyläther. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und einge-
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dampft. Der Rückstand wird destilliert und die bei 110 115 / 0,7 mm Hg siedende Fraktion aufgefangen. Man erhält das 4-Allyloxy-acetophenon. Man erhitzt 57 g dieser Substanz 90 Minuten auf 2300, lässt sie abkühlen und verdünnt sie mit 80 ml Essigsäureanhydrid. Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluss gekocht und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert und die bei 122 - 128° / 0,2 mm Hg ) siedende Fraktion aufgefangen. Man erhält das 4-Acetyl-3-allyl-acetophenon.
Eine Lösung von 52,5 g 4-Acetyl-3-allyl-acetophenon in 180 ml Schwefelkohlenstoff wird bei -5 bis 0 , tropfenweise, mit 38 g Brom, innerhalb von 3 Stunden, unter Rühren versetzt und das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält das l,2-Dibrom-3-(2~acetoxy-5-acetyl-phenyl)-propan.
Ein Gemisch von 100 g l,2-Dibrom-3-(2-acetoxy-5-
* acetyl-phenyl)-propan und 250 ml Diäthyläther wird langsam, unter Rühren, mit einer Lösung von 30 g Natrium-methylat in 500 ml Diäthyläther versetzt und das Reaktionsgemisch 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rück-
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stand wird destilliert und die bei 155-157°/ 0,07 mm Hg siedende Fraktion aufgefangen. Man erhält das 2-Brommethyl-5-acetyl-2,3-dihydro-benzofuran.
Beispiel 20:
Eine Lösung von 1,8 g 1-Phenyl-4-oxo-8-(5-acetyl-2,3-dihydro-2-benzofurylmethyl)-1,3*8-triazaspiro(4,5)dekan in 500 ml Aethanol wird unter Rühren bei 50 , mit 0,45 g Natriumborhydrid portionenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck langsam eingedampft, der Rückstand mit Wasser trituriert, filtriert, mit Wasser gewaschen und aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält das 1-Phenyl-4-oxo-8-[5-(I-hydroxy- · äthyl) -2,3-dihydro-2-benzofurylmethyl ] »1, 3j> 8-triazaspiro (4,5)dekan der Formel
CH-CH
welches bei 196 - 200° schmilzt
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Beispiel 21:
Herstellung von 10 000 Kapseln mit einem Gehalt von je 10 mg der aktiven Substanz:
Bestandteile:
1-Phenyl-4-OXO-8-[5-(l-hydroxy-äthyl)-2,3-dihydro-2-benzo furylmethyl]-l,3,8-triazaspiro(4,5)dekan 100 g
Milchzucker 1 800 g
Talkpulver 100 g
Verfahren:
Sämtliche Pulver werden mit einem Sieb von 0,6 mm Maschenweite gesiebt. Der Wirkstoff wird dann zuerst mit dem Talkpulver und nachher mit dem Milchzucker in einem geeigneten Mischer homogenisiert. Mit einer Kapsel-Füllmaschine werden Kapseln Nr. 3 mit je 200 mg Pulvergemisch gefüllt.
Beispiel 22:
Ein Gemisch von 1,97 g £-2-(d-10-Camphersulfonyl oxymethyl)-5-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran, 20 ml Dimethyl formamid, 1,15 g l-Phenyl-4-oxo-l,3,8-triazaspiro(4,5) dekan, 1,37 g Kaliumcarbonat und 3 Kaliumjodid-Kristallen wird unter Rühren'l5 Minuten unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird dann unter vermindertem Druck einge-
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dampft, der Rückstand in 100 ml Chloroform aufgenommen, das Gemisch zweimal mit 50 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus 25 ml heissem Aethanol umkristallisiert. Der nach Abkühlen erhaltene Niederschlag wird mit .10 ml kaltem Aethanol gewaschen. Man erhält das 6-1-Phenyl-4-oxo-8-(5-methoxy-2,3-dihydro-2-benzofurylmethyl)-1,3,8-triazaspiro(4,5)dekan, welches bei 188 - I900 schmilzt. Das Produkt ist mit demjenigen der Beispiele 5 und I3 identisch.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Eine Lösung von 206,5 g d,£-2-Brommethyl-5-methoxy-2,3-dihydro-benzofuran und 105 g Benzoesäure in 300 ml Dimethylformamid wird unter Rühren, innerhalb von 14 Minuten mit einer Suspension von 138,2 g Kaliumcarbonat in 500 ml Dimethylformamid versetzt. Nach 12 Minuten wird das Gemisch gekühlt, filtriert und der Rückstand zweimal mit 100 ml Dimethylformamid gewaschen. Das Filtrat wird konzentriert und mit 500 g'Eis versetzt, worauf Kristallisation eintritt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, in 200 ml Diäthyläther aufgenommen, die Lösung mit je 100 ml Wasser, 5#iger wässeriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird
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aus 800 ml Isopropanol umkristallisiert und mit 400 ml eiskaltem Isopropanol gewaschen. Man erhält das d,ß-2-Benzoyloxymethyl-5-methoxy-1,2-dihydro-benzofuran, welches bei 6"J-68 schmilzt.
Eine Lösung von 43,8 g Kaliumhydroxyd in 500 ml wasserfreiem Aethanol wird mit 15O g d,£-2-Benzoyloxymethyl-5-methoxy-2,3-dihydro-benzofuran versetzt und das Gemisch 75 Minuten unter Rückfluss gekocht. Während dieser ^ Zeit wird das Gemisch durch Zugabe von je 10 ml Wasser homogen gehalten. Das Reaktionsgemisch wird dann unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in 200 ml Wasser aufgenommen, das Gemisch unter vermindertem Druck konzentriert und das Konzentrat 5 mal mit 3OO ml Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, eingedampft, der Rückstand destilliert und die bei 108-110°/0,l mm Hg siedende Fraktion aufgefangen. Man erhält das d,t -2-Hydroxymethyl-5-methoxy-2,3-dihydro-benzofuran, welches bei 42 - 43 schmilzt.
Eine Lösung von 39,08 g d,ß^- methoxy-2,3-dihydro-benzofuran in 350 ml Pyridin wird unter Rühren, mit 56,13 g d-10-Camphersulfonylchlorid innerhalb von 15 Minuten versetzt. Die Temperatur des Gemisches wird dabei zwischen l8 und 20 gehalten. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur gehalten und dann unter
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vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit einem Gemisch von 6OO ml Methylenchlorid und 1370 ml einer 4$igen eiskalten Chlorwasserstoffsäure, ausgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus 875 ml Methanol umkristallisiert und zweimal mit 125 ml Methanol gewaschen. Das Produkt wird wieder aus 6OO ml siedendem Methanol umkristallisiert, der bei Zimmertemperatur erhaltene Niederschlag abfiltriert und zweimal mit 125 ml Methanol gewaschen. Man erhält das C-2-(d-10^Camphersulfonyloxymethyl)-5-methoxy-2,3-dihydro-benzofuran, welches bei 111-112° schmilzt. [a3D = -205° (Chloroform).
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Claims (1)

  1. Patentansprüche :
    •o"
    R4
    worin Ph einen 1,2-Phenylenrest bedeutet, jeder der Reste R-, R2 und R, für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, jeder der Reste alk, und alkp Niederalkylen bedeutet, welches das Stickstoffatom vom spiro-Kohlenstoffatom durch 2 Ringkohlenstoffatome trennt, R^ für Wasserstoff, einen aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Rest steht, R,- zwei Wasserstoffatome, Wasserstoff und Niederalkyl oder Oxo bedeutet, und Rg für Wasserstoff, Niederalkyl oder niederes Hydroxyalkyl steht, ihren Acylderivaten, N-Oxyden, quaternären Ammoniumverbindungen und Salzen, dadurch gekennzeichnot, dass man
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    a) Verbindungen der allgemeinen Formeln III und IV
    ?1 R, ; ■ O
    i i . ι
    ^^CHv\ /^CH\ /alki\v C-N-R6
    ph ^Cv \χ (in) und Ί' C^
    ο alko' N - C = Rr
    worin X eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe oder ' Amino bedeutet und Y für Imino oder zwei reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppen steht, wobei nur einer der Reste X und Y ein Stickstoffatom enthält, oder ein Metallsalz dieser λ Amine oder Imine, kondensiert oder
    b) Verbindungen der allgemeinen Formeln V und VI
    Il
    JaIk1 C-NH- R6
    Ph \/ NNX \>/ (V) und
    aIkζ ^ NH -
    Z = C = R5 (VI),
    'worin Z Oxo, Wasserstoff und Amino oder zwei reaktionsfähige funktionell abgewandelte Hydroxy oder Aminogruppen bedeutet, wobei nur einer der Reste Z und R5 eine Oxogruppe enthält, kondensiert oder
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    c) ein Dehydro- und/oder Hydroxyderivat einer Verbindung der allgemeinen Formel VII
    (VII),
    worin W eine freie oder reaktionsfähige funktionell abge-
    wandelte Gruppe der Formel HO-C-R, bedeutet oder
    für die Gruppe der Formel -CH-R, steht, wenn
    von mindestens einem der Kohlenstoffatome in 2-Stellung eine Doppelbindung ausgeht, reduziert, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in eine andere erfindungsgemässe Verbindung umwandelt, oder eine erhaltene ™ Verbindung in ihre Salze, Acylderivate, N-Oxyde oder . quaternären Ammoniumverbindungen überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbin-. dung umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Gemisch von Isomeren oder Racematen in die einzelnen Isomeren oder Racemate auftrennt, und/oder, wenn erwünscht, erhaltene Racemate in die optischen Antipoden aufspaltet.
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    2. Verfahren nach Anspruch 1, a), dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe verwendet, in welchen eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe X oder Y eine mit einer starken Mineralsäure oder Sulfonsäure veresterte Hydroxygruppe ist.
    3· Verfahren nach einem der Ansprüche 1, a) und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe verwendet, worin X oder Y eine mit einer Halogenwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methan-, Aethan-, Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure veresterte Hydroxygruppe ist.
    4. . ' Verfahren nach Anspruch 1, a),, dadurch gekennzeichnet, dass man die genannten Amine oder Imine in Form ihrer Alkalimetallsalze verwendet.
    5- Verfahren nach einem der Ansprüche 1, a) bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung der Ausgangsstoffe in Anwesenheit eines basischen Kondensationsmittels durchführt.
    6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, a) bis 5* dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Anwesenheit von Alkalimetall- oder Eralkalimetall-carbonaten,
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    BAD ORIGINAL
    -hydroxyden, -niederalkanolaten oder von organischen Stickstoffbasen durchführt.
    7· Verfahren nach Anspruch 1, b), dadurch gekennzeichnet., dass man Ausgangsstoffe verwendet, worin Z zwei mit einer starken Mineralsäure oder Sulfonsäure veresterte Hydroxygruppen bedeutet.
    8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, b) und 7, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe verwendet, worin Z zwei mit einer Halogenwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methan-, Aethan-, Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure veresterte Hydroxygruppen bedeutet.
    9. Verfahren nach Anspruch 1, b), dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe verwendet, worin Z zwei mit Niederalkanolen oder Glykolen verätherte Hydroxygruppen bedeutet.
    10. Verfahren nach Anspruch 1, b), dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel VI verwendet, worin Z zwei Imidazolylgruppen bedeutet und R,- für Oxo steht.
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    ~63~ 21B527B
    11. Verfahren nach Anspruch 1, b), dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff der Formel VI Formamid verwendet.
    12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, b), 7 und 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Anwesenheit eines basischen Kondensationsmittels durchführt.
    13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, b), 7* 8 und 12, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Anwesenheit von Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-carbonaten, -hydroxyden, -niederalkanolaten oder von organischen Stickstoffbasen durchführt.
    14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, b) und 9, dadurch gekennzeichnet, dass man Acetale der im Anspruch 1, b) gegebenen Formel VI in Gegenwart von sauren Mitteln verwendet.
    15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, b), 9 und l4, dadurch gekennzeichnet, dass man Acetale in Gegenwart von starken Mineralsäuren oder Sulfonsäuren verwendet.
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    16. Verfahren nach einem der Ansprüche .1, b), 9, ]A und 15.» dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Gegenwart einer Halogenwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methan-, Aethan-, Benzol- oder p-Toluolsäure durchführt.
    17. Verfahren nach Anspruch 1, c), dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit katalytisch aktiviertem oder nascieredem Wasserstoff durchführt.
    18. Verfahren nach Anspruch 1, c), dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit komplexen Leichtmetallhydriden durchführt.
    19. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis l8, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung mit einer primären oder sekundären Aminogruppe, mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols umsetzt.
    20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis l8, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung mit einer primären oder sekundären Aminogruppe durch Behandlung mit einem reaktionsfähigen funktioneilen Derivat einer Säure acyliert.
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    '21. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 Ms 18, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Acylderivat durch Behandlung mit einem sauren oder basischen Hydrolysierungsmittel hydrolysiert.
    22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 21, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer auf beliebiger Verfahrensstufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht,'und die fehlenden Verfahrensschritte vornimmt, oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder in Form eines Salzes verwendet;
    23. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 22 j, dadurch gekennzeichnet, dass maii Verbindungen der im Anspruch gezeigten Formel I, worin Ph unsubstituiertes 1,2-Phenylen oder 1,2-Phenylen substituiert durch höchstens 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Hydroxy, Mercapto, Niederalkoxy, Niederalkylendioxy, Niederalkylthio, ilalogen, Trifluormethyl, Nitro, Amino, Di-niederalkylamino, Niederalkanoyl, Niederalkylsulfinyl oder Niederalkylsulfonyl bedeutet, jedes der Symbole R1, R2 und R^ für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, jeder der Reste alk, und alkp Niederalkylen, welches das Stickstoffatom vom spiro-Kohlenstoffabom durch zwei Ringkohlenstoff atome trennt, bedeutet, R1,
    BAD ORJGIWAL
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    für Wasserstoff, niederes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkyl-niederalkyl, Cycloalkenyl -niederalkyl oder H-Ph-C EL -, worin η 0 bis 4 bedeutet, steht, Rf- zwei Wasserstoffatome, Wasserstoff und Niederalkyl oder Oxo bedeutet, und Rg für Wasserstoff, Niederalkyl oder Hydroxy-niederalkyl steht, ein Niederalkanoyl-, H-Ph-Niederalkanoyl- oder H-Ph-Carbonylderivat von diesen Verbindungen, in welchen Rj, und/ oder Rg Wasserstoff bedeutet oder Ph oder Rg Hydroxy, Mercapto oder Amino enthält, N-Oxyde oder Niederalkyl-quaternäre Derivate von diesen Verbindungen, in welchen R^ und Rg vom Wasserstoff verschieden sind und Ph vom (Amino)-1,2-phenylen verschieden ist, und ihre Salze, herstellt.
    24. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Ant- k ■ spruch 1 gezeigten Formel I, worin Ph 1,2-Phenylen, (Niederalkyl) -1,2-phenylen, (Hydroxy)-1,2-phenylen, Mono- oder Di-(niederalkoxy)-1,2-phenylen, (Niederalkylendioxy) -1,2-phenylen, (Niederalkylthiο)-1,2-phenylen, (Halogen)-1,2-phenylen, (Trifluormethyl)-1,2-phenylen, (Nitro) -1,2-phenylen, (Amino) -1,2-phenyLeri, (Di-niederalkylainino) -1,2--phenylen, (MLederuikanoy L) -1,2-phenylen, (mcderaLkylsiiirin/i ) ~L,2-phtuiylon oder- (NlederalkylfJLilfonyl) -1,2-phony'Liii bück,ucet, —-———— ■—
    2 0 9 Q 1 I / i 1 5 1 BAD ORIGINAL
    jeder der Reste R1, R2 und R, für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, jeder der Reste alk., und alkp Niederalkylen bedeutet, welches das Stickstoffatom vom spiro-Kohlenstoffatom durch 2 Ringkohlenstoffatome trennt, R2, für Wasserstoff, Niederalkyl, 3 bis 7 Ringglieder enthaltendes Cycloalkyl oder Cycloalkyl-niederalkyl oder für H-Ph-C Hp - steht, worin η 0 bis 4 bedeutet, Rp- für zwei Wasserstoffatome, Wasserstoff und Niederalkyl oder Oxo steht, und R,- Wasserstoff, Niederalkyl oder Hydroxy-niederalkyl bedeutet, Niederalkanoylderivate dieser Verbindungen, in welchen R2, und/oder Rg Wasserstoff bedeutet oder Ph oder Rg Hydroxy, Mercapto oder Amino ^ enthält, N-Oxyde oder Niederalkyl-quaternäre Ammoniumderivate dieser Verbindungen, in welchen R2, und Rg- vom Wasserstoff verschieden sind und Ph vom (Amino)-l,2-phenylen verschieden ist, und ihre Salze herstellt.
    25. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel II
    (II),
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    worin R7 Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl bedeutet, jeder der Reste Ro* RQ und R11 für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, R10 Niederalkyl, 3 bis 7 Ringglieder enthaltendes Cycloalkyl oder R7-Phenyl bedeutet,- und R12 für Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxy-niederalkyl oder Niederalkanoyl steht, oder Niederalkyl-quaternäre Ammoniumderiväte von Verbindungen, in welchen R12 Niederalkyl oder Hydroxy-niederalkyl be- deutet, und ihre Salze herstellt.
    26. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 25 gezeigten Formel II, worin R7 Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl bedeutet, jeder der Reste Rg, RQ und R-,-, für Wasserstoff oder Methyl steht, R10 Methyl, Cyclohexyl oder R7-Phenyl bedeutet, und R12 für Wasserstoff, Methyl, Hydroxy-
    P methyl oder Acetyl steht, und ihre Salze herstellt.
    27. Verfahren nach einem der Ansprüche 1' bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 25 gezeigten Formel II, worin R7 Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl bedeutet, jeder der Reste Rg, Rg, R11 und R12 für Wasserstoff steht, und R10 R7-Phenyl bedeutet, und ihre Salze herstellt.
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    • 28. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 22, dadurch gekennzeichnet., dass man 1 -Phenyl-4-oxo-8-(5-methoxy-2,3-dihydro-2-benzofurylmethyl)-l,3,8-triazaspiro (4,5)dekan oder seine Salze herstellt.
    29. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 28, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verfahrensprodukte in ihrer optisch linksdrehenden Form isoliert.
    30. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, a) und
    2, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe verwendet, in welchen eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe eine mit Camphersulfonsaure veresterte Hydroxygruppe ist.
    31. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis I9, 29 und JO, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung, welche am 1,2-Phenylenrest einen Niederalkanoyl Substituenten aufweist, diesen zu einer entsprechenden (a-Hydroxy-niederalkyl)-Substituenten reduziert .
    32. Verfahren nach Anspruch Jl, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit einem komplexen Leichtmetallhydrid durchführt.
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    33· Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 22 und 30 bis 32, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 1 gezeigten Formel I, worin Ph unsubstituiertes 1,2-Phenylen oder 1,2-Phenylen substituiert durch höchstens 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Hydroxy, Mercapto, Niederalkoxy, Niederalkylendioxy, Niederalkylthio, Halogen, niederes (Hydroxy, Alkoxy, Mono-, Di- oder Trihalogen)-alkyl, Nitro,-Amino, Di-niederalkylamino, Niederalkanoyl, Niederalkylsulfinyl oder Niederalkylsulfonyl bedeutet, und die anderen Symbole die im Anspruch 23 angegebenen Bedeutungen haben, und ihre im Anspruch 23 genannten Derivate und Salze herstellt.
    34. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 22
    und 30 bis 32, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen Il der im Anspruch 1 gezeigten Formel I, worin Ph die im Anspruch 24 angegebene Bedeutung hat und auch für (niederes a-Hydroxyalkyl)-l,2-phenylen steht, und die anderen Symbole die im Anspruch 24 angegebenen Bedeutungen haben, und ihre im Anspruch 24 genannten Derivate und Salze herstellt.
    35. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 22
    und 30 bis 32, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen
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    der im Anspruch 25 gezeigten Formel II, worin R17 die im Anspruch 25 angegebene Bedeutung hat und auch für niederes α-Hydroxy-alkyl und Niederalkanoyl steht, und die anderen Symbole die im Anspruch 25 angegebene Bedeutungen haben, und ihre im Anspruch 25 genannten Derivate und Salze herstellt.
    36. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 22 und 30 bis 32., dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 25 gezeigten Formel II, worin R17 Wasserstoff, Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Halogen, α-Hydroxyalkyl, Trifluorinethyl oder Alkanoyl bedeutet, jeder der Reste Ro.» RQ und R,., für Wasserstoff oder Methyl steht, R10 Methyl, Cyclohexyl oder R„-Phenyl bedeutet, R12 für Wasserstoff, Methyl, Hydroxymethyl oder Acetyl steht, wobei Alkyl, Alkoxy oder Alkanoyl höchstens 4 Kohlenstoffatome enthalten, und ihre Salze herstellt.
    37. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 22 und 30 bis 32, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 25 gezeigten Formel II, worin R7 Wasserstoff,· Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor, 1-Hydroxyäthyl, Trifluormethyl oder Acetyl bedeutet, jeder der Reste Rg, R„, R11 und R12 für Wasserstoff oder Methyl steht, und R10 R?-Phenyl ist, und ihre Salze herstellt.
    209831/1 151
    38. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 22 und 3P* dadurch gekennzeichnet, dass man 1-Phenyl-4-oxo-8-(5-methoxy-2,3-dihydro-2-benzofury!methyl)-1,3,8-triazaspiro(4,5)dekan oder seine Salze herstellt.
    39· Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 22 und 30 bis 32, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-Phenyl-4-oxo-8-[5-(l-hydroxy-äthyl)-2,3-dihydro-2-benzofurylfc methyl]-l,3,8-triazaspiro(4,5)dekan und seine Salze herstellt.
    40. Verfahren nach einem der Ansprüche 30 bis 39.» dadurch gekennzeichnet, dass man die Verfahrensprodukte in ihrer optisch linksdrehenden Form isoliert.
    41. Verfahren nach einem der Ansprüche 30 bis 40, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer auf beliebiger
    ) Verfahrensstufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte vornimmt, oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder in Form eines Salzes verwendet.
    42. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen 8-(2,3-Dihydrobenzofurylmethyl)-l,3,8-triazaspiro
    (4,5)dekanen der allgemeinen Formel II
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    (II),
    oder R„-Phenyl bedeutet, und
    worin R„ Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, "Halogen oder Trxfluormethyl bedeutet, jeder der Reste Ro, RQ und R11 für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, R10 Niederalkyl, J5 bis 7 Ringglieder enthaltendes Cycloalkyl
    2 für Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxy-niederalkyl oder Niederalkanoyl steht, Niederalkyl-quaternären Derivaten dieser Verbindungen, in welchen R12 Niederalkyl oder Hydroxy-niederalkyl bedeutet, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formeln IHa und IVa
    (HIa) und HN
    (IVa),
    worin X eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe bedeutet, kondensiert oder
    b) Verbindungen der allgemeinen Formeln Va und VIa
    20 9831/1151 BAD ORlQfNAL
    und
    R11 Y
    (Via)
    worin Y für eine Gruppe der Formel
    NHR12
    (Va)
    ™10
    HC =0, HC(OCEL)2 oder -CNH2 steht, R Wasserstoff bedeutet 0 für R„-Phenyl steht, kondensiert oder
    c) Verbindungen der allgemeinen Formel VIIa
    und
    (VIIa) ,
    11LO
    worin R10 Niederalkyl oder Cycloalkyl mit 3 bis 7 Ringkohlenstoff atomen bedeutet, reduziert, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in eine andere erfindungsgemasse Verbindung umwandelt, oder eine erhaltene Verbindung in ihre Salze oder Niederalkyl-quaternären Ammoniumderivate überführt, und/oder» wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Gemisch von Isomeren in die einzelenen Isomeren auftrennt.
    209831/1151 BAD ORJGINAl.
    43« Verfahren nach Anspruch 42 a), dadurch gekennzeichnet, dass man die Amine der Formel IVa in Form ihrer Alkalimetallsalze verwendet.
    44. Verfahren nach Anspruch te a), dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe verwendet, in welchen X eine mit einer Mineral- oder Sulfonsäure veresterte Hydroxygruppe ist.
    .45· Verfahren nach einem der Ansprüche 42 , a) und 44, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe verwendet, worin X eine mit einer Halogenwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methan-, Aethan-, Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure veresterte Hydroxygruppe ist.
    46. ' Verfahren nach einem der Ansprüche 42, a) bis 45* dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels durchführt.
    47. Verfahren nach einem der Ansprüche 42, a) bis 46, dadurch gekennzeichnet, dass man die-Reaktion in Anwesenheit von Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-carbonaten, -hydroxyden oder -niederalkanolaten oder von organischen Stickstoffbasen durchführt.
    209831/1151
    48. Verfahren nach Anspruch 42, b), dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel Via,, worin Y eine Gruppe der Formel HC = 0 oder H bedeutet, in Gegenwart von sauren Katalysatoren verwendet.
    49· Verfahren nach den Ansprüchen 42, b) und 48, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Gegen-P wart einer Mineralsäure oder organischen Sulfonsäure durchführt.
    50. Verfahren nach Anspruch 49> dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Gegenwart von Chlorwasserstoff-, Schwefel-, Methan-, Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure durchführt.
    51. Verfahren nach Anspruch 42, c) dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit komplexen Leichtmetallhydriden durchführt.
    52. Verfahren nach einem der Ansprüche 42, c) und 51, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit Alkalimetall-aluminiumhydriden oder -borhydriden durchführt.
    2 0 9 8 3 1/115 1
    53. Verfahren nach einem der Ansprüche 42 bis 52, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung mit einer sekundären Aminogruppe, mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols umsetzt.
    54. Verfahren nach einem der Ansprüche 42 bis 52, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung mit einer sekundären Aminogruppe, durch Umsetzung mit
    . einem reaktionsfähigen funktioneilen Derivat einer entsprechenden Säure aeyliert.
    55· Verfahren nach einem der Ansprüche 42 bis 52, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Acylderivat durch Behandlung mit einem sauren oder basischen Hydrolysierungsmittel, hydrolysiert.
    56. Verfahren nach einem der Ansprüche 42 bis 55* dadurch gekennzeichnet, dass man von einer auf beliebiger Verfahrensstufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte vornimmt, oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder in Form eines Salzes verwendet.
    2 0 9 8 31/1151 BAD ORIGINAL
    57· Verfahren nach einem der Ansprüche 42 bis 56, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 42 gezeigten Formel II, worin R7 Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl bedeutet, jeder der Reste Rg, R und R.,, für Wasserstoff oder Methyl steht, R-._ Methyl, Cyclohexyl oder R7-Phenyl bedeutet, und R12 für Wasserstoff, Methyl, Hydroxymethyl oder Acetyl steht, und ihre Salze herstellt.
    58. Verfahren nach einem der Ansprüche 42 bis 56* dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 42 gezeigten Formel TLΛ worin R7 Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl bedeutet, jeder der Reste Rg, RQ, R-,-, und R12 für Wasserstoff steht, und R R7-Phenyl bedeutet, und ihre Salze herstellt.
    * 59.■ Verfahren nach einem der Ansprüche 42 bis 56, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-Phenyl-4-oxo-8-(5-methoxy■ 2,3-dihydro-2-benzofurylmethyl)-1,3,8-triazaspiro(4,5)dekan und seine Salze herstellt.
    2 0 9 8 3 1/1151 BAD ORIGINAL
    -.79 -
    60* -Das in den Beispielen 1 bis 4 beschriebene Verfahren.
    61. Das in den Beispielen 5 bis 16 und 19 beschriebene Verfahren.
    62. Das in den Beispielen 20 und 22 beschriebene Verfahren.
    63. Die nach dem Verfahren der Ansprüche 1 bis 62 erhaltenen Verbindungen.
    64. 8-[l-(2,3-Dihydro-2-benzofuryl)-alkyl]-l,3,8-triazaspiro(4,5)dekane der allgemeinen Formel I
    I1 I3 ·
    worin Ph einen 1,2-Phenylenrest bedeutet, jeder der Reste FL , R? und R^. für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, jeder der Reste alk, und alkp Niederalkylen
    209831 /1151
    bedeutet, welches das Stickstoffatom vom spiro-Kohlen-stoffatom durch 2 Ringkohlenstoffatome trennt, Ru für Wasserstoff, einen aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Rest steht, R1- zwei Wasserstoffatome, Wasserstoff und Niederalkyl oder Oxo bedeutet, und R,- für Wasserstoff, Niederalkyl oder niederes Hydroxyalkyl steht, ihre Acylderivate, N-Oxyde und quaternären w Ammoniumverbindungen.
    65· Verbindungen der im Anspruch· 64- gezeigten Formel I, worin Ph unsubstituiertes 1,2-Phenylen oder 1,2-Phenylen substituiert durch höchstens 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Hydroxy, Mercapto, Niederalkoxy, Niederalkylendioxy, Niederalkylthio, Halogen, niederes
    (Hydroxy, Alkoxy, Mono-, Di- oder Trihalogen)-alkyl, Nitro, " Amino, Di-niederalkylamino, Niederalkanoyl, Niederalkylsulfinyl oder Niederalkylsulfonyl bedeutet, jedes der Symbole R1, Rp und R7- für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, jeder der Reste alk., und alk? Niederalkylen, welches das Stickstoffatom vom spiro-Kohlenstoffatom durch zwei Ringkohlenstoffatome
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    trennt, bedeutet, R1, für Wasserstoff, niederes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkylniederalkyl, Cycloalkenyl-niederalkyl oder H-Ph-C H„ -, worin η 0 Ms 4 bedeutet, steht, R1- zwei Wasserstoffatome, Wasserstoff und Niederalkyl oder Oxo bedeutet, und R^ für Wasserstoff, Niederalkyl oder Hydroxy-niederalkyl steht,
    ein Niederalkanoyl-, H-Ph-Niederalkanoyl- oder H-Ph-Carbonylderivat von diesen Verbindungen, in welchen R^, und/ oder R,- Wasserstoff bedeutet oder Ph oder R,- Hydroxy, Mercapto oder Amino enthält, N-Oxyde oder Niederalkyl-quaternäre Derivate von diesen Verbindungen, in welchen R^, und R/ς vom Wasserstoff verschieden sind und Ph vom (Amino)-1,2-phenylen verschieden ist.
    66. Verbindungen der im Anspruch 64 gezeigten Formel I, worin Ph 1,2-Phenylen, (Niederalkyl)-1,2-phenylen, (Hydroxy)-1,2-phenylen, Mono- oder Di-(niederalkoxy)-1,2-phenylen, (Niederalkylendioxy)-1,2-phenylen, (Niederalkylthlo)-1,2-phenylen, (Halogen)-1,2-phenylen, (Niederes a-Hydroxyalkyl)-1,2-phenylen, (Trifluormethyl)-1,2-phenylen, (Nitro)-1,2-phenylen, (Amino)-1,2-phenylen, (Di-niederalkylamino)-1,2-phenylen, (Niederalkanoyl)-1,2-phenylen, (Niederalkylsulfinyl)-1,2-phenylen oder (Niederalkylsulfonyl)-1,2-phenylen bedeutet,
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    jeder der Reste "R1, Rg und R-. für Wasserstoff oder Niederalkyl· steht, jeder der Reste alk-, und alkp Niederalkylen bedeutet, welches das Stickstoffatom vom spiro-Kohlenstoffatom durch 2 Ringkohlenstoffatome trennt, R2. für Wasserstoff, Niederalkyl, 3 bis 7 Ringglieder enthaltendes Cycloalkyl oder Cycloalkyl-niederalkyl oder für H-Ph-C Hp - steht, worin η 0 bis 4 bedeutet, Rj- für zwei Wasserstoffatome, Wasserstofflind Niederalkyl oder Oxo steht, und R/- Wasserstoff, Niederalkyl oder Hydroxy-niederalkyl bedeutet, Niederalkanoylderivate dieser Verbindungen, in welchen R2. und/oder R^ Wasserstoff bedeutet oder Ph oder R,- Hydroxy, Mercapto oder Amino enthält, N-Oxyde oder Niederalkyl-quaternäre Ammoniumderivate dieser Verbindungen, in welchen R2, und R^- vom Wasserstoff ver schieden sind und Ph vom (Amino)-l,2-phenylen verschieden ist.
    67.
    Verbindungen der allgemeinen Formel II
    2 0 9 8 31/11 5.1
    BAD ORIGINAL
    worin R7 Wasserstoff, Nie der alkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen, niederes cc-Hydr oxy -alkyl, Trifluormethyl oder Niederalkanoyl bedeutet; jeder der Reste Rn, RQ und R-,-. für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, R,» Niederalkyl, 3 bis 7 Ringglieder enthaltendes Cycloalkyl oder R7-PtIenyl bedeutet, und R,p für Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxy-niederalkyl oder Niederalkanoyl steht, oder Niederalkyl -qua ternäre Ammoniumderivate von Verbindungen, in welchen R12 Niederalkyl oder Hydroxy-niederalkyl bedeutet.
    68. Verbindungen der im Anspruch 67 gezeigten Formel II, worin R7 Wasserstoff, Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Halogen, α-Hydroxy-alkyl, Trifluormethyl oder Alkanoyl bedeutet, jeder der Reste Ro, RQ und. R,, für Wasserstoff oder Methyl steht, R,« Methyl, Cyclohexyl oder R7-Phenyl bedeutet, R,? für Wasserstoff, Methyl, Hydroxymethyl oder Acetyl steht, wobei Alkyl, Alkoxy oder Alkanoyl höchstens 4 Kohlenstoffatome enthalten*
    69· Verbindungen der im Anspruch 67 gezeigten Formel II, worin R Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor, 1-Hydroxyäthyl, Trifluormethyl oder Acetyl bedeutet, jeder der Reste Rg, Rg, R11 und R12 für Wasserstoff oder Methyl steht, und R10 ist R -Phenyl,
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    BAO OBJGrNAi.
    70. 1-Phenyl-4-oxo-8-(5-methoxy-2,3-dihydro-2-benzofurylmethyl)-1,3*8-triazaspiro(4,5)dekan.
    71. 1-Phenyl-4-oxo-8-(2,3-dihydro-2-benzofurylmethyl)-1,3» 8-triazaspiro(4,5)dekan.
    72. 1-Phenyl-4-oxo-8-(5-fluor-2,3-dihydro-2-benzo■ furylmethyl)-1,3*8-triazaspiro(4,5)dekan.
    73. · l-Cyclohexyl-4-oxo-8-(5-methoxy-2,3-dihydro-2-benzofurylmethyl)-1,3j8-triazaspiro(4,5)dekan.
    74. l-Phenyl-4-oxo-8-(7-methoxy-2,3-dihydro-2-benzofurylmethyl)-1,3,8-triazaspiro(4,5)dekan.
    75. 1-Phenyl-4-oxo-8-(4-methoxy-2,3-dihydro-2-benzof-urylmethyl)l, 3,8-triazaspiro (4,5 )dekan.
    76. 1-Phenyl-4-oxo-8-(6-me thoxy-2,3-dihydro-2-benzofurylmethyl)-1,3,8-triazaspiro(4,5)dekan.
    77. l-Phenyl-4-oxo-8-(5-methoxy-2-methyl-2,3-dihydro-2-benzofurylmethyl)-1,3,8-triazaspiro(4,5)dekan.
    209831 /1151 BAD ORIGINAL
    78. 4-0xo-8-(5~methoxy-2,3-dihydro-2-benzofurylmethyl ) -1,3* 8-triazaspiro (4,5 )dekan.
    79- 1-Phenyl-4-oxo-8-(5-acetyl-2,3-dihydro-2-benzofurylmethyl)-1,3,8-triazaspiro(4,5)dekan.
    80. 3-Methyl-2J4-dioxo-8-(5-methoxy-2,3-dihydro-2 -"benz of urylmethyl) -1, 3,8-triazaspiro (4, 5) dekan.
    81. l-Phenyl-4-oxo-8-[5-(l-hydroxy-äthyl)-2,3-dihydro-2-benzofurylmethyl]-l,3,8-triazaspiro(4,5)dekan.
    82. ' Die in den Ansprüchen 64 bis 8l genannten Verbindungen in ihrer optisch linksdrehenden Form.
    83. I-1-Phenyl-4-oxo-8-(5-methoxy-2,3-dihydro-2-benzofurylmethyl)-1,3* 8-triazaspiro(4,5)dekan.
    84. Die in den Ansprüchen 64 bis 8l genannten Verbindungen in ihrer optischen rechtsdrehenden Form.
    85. d-1-Phenyl-4-oxo-8-(5-methoxy-2,3-dihydro-2-benzofurylmethyl-1,3,8-triazaspiro(4,5)dekan.
    209 831/.1 151
    86. Die in den Ansprüchen 64 bis 85 genannten Verbindungen in Form ihrer Salze.
    87. Die in den Ansprüchen 64 bis 85 genannten Verbindungen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze.
    ^ 88. Methansulfonat-Salze von djß- und £-1-Phenyl-4-oxo-8-(5-Methoxy-2,3-dihydro-2-benzofurylmethyl)-1,3,8-triazaspiro(4j5)dekan.
    89« Pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer der in den Ansprüchen·64 bis 85, und 88 genannten Verbindungen.
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