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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzo [c] chinolinen der allgemeinen Formel
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und deren pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzen, worin R, einen Alkanoylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und R4 einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, R ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, R ein Wasserstoffatom, eine Formyl- oder eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder einen (CHn)-CH,--Rest bedeutet, in dem x eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, oder den Rest der allgemeinen Formel-CO(CH,,).-CHe darstellt,
Z einen Alkylenrest oder Oxyalkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeutet und W ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe ist und deren pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzen.
Die neuen Verbindungen der Formel (I) sind wertvolle CNS-Mittel, insbesondere ans Analgetica und Tranquilizer, als hypotensive Mittel bei Säugetieren, einschliesslich Menschen, als Arzneimittel zur Behandlung von Glaucoma und als Diuretica.
Eine alternativ mögliche Nomenclatur für die erfindungsgemäss beschriebenen Verbindungen der Formel (I) basiert auf dem Ersetzen des Ausdrucks "Benzo [ c ] chinolin" durch "Phenanthridin".
Obwohl eine Reihe von Analgetica im Handel erhältlich ist, wird die Suche nach neuen und verbesserten Mitteln fortgesetzt, wodurch deutlich wird, dass ein Bedarf von wertvollen Mitteln zur Kontrolle von in einem breiten Bereich wirksamen schmerzlindernden Mitteln mit minimalen Nebeneffekten besteht. Das am meisten gebräuchliche Mittel, Aspirin, ist zur Kontrolle starker Schmerzen wertlos und weist bekanntlich verschiedene unerwünschte Nebeneffekte auf. Andere wirksamere Analgetica, wie beispielsweise d-Propoxyphen, Codein, und Morphin bergen Suchtgefahr in sich.
Insofern ist das Erfordernis von verbesserten und wirksamen Analgetica offensichtlich.
Die analgetischen Eigenschaften von 9-Nor-9ss-hydroxyhexahydrocannabinol und anderer ähnli-
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ren Metaboliten, ll-Hydroxy- & "-THC, sind aus Absts. Papers, Am. Chem. Soc., 168 Meet., MEDI 11 [1974], J. Med. Chem. 17,475 bis 476[1974], und J. Med. Chem. 18, 700 bis 703[1975] bekannt.
Die US-PS Nr. 3, 507, 885 und Nr. 3, 636, 058 beschreiben verschiedene 1-Hydroxy-3-alkyl-6H-di- benzo [b, d] pyrane mit Oxo-, Kohlenwasserstoff-, Hydroxyl-, Chlor- und ungesättigten Kohlenwasserstoffresten in 9-Stellung und deren Zwischenprodukte.
Aus der US-PS Nr. 3, 649, 650 sind eine Reihe von Tetra-6, 6, 9-trialkyl-6H-dibenzo [b, d] pyranderivate mit w-Dialkylaminoalkoxygruppen in 1-Stellung als psychotherapeutisch wirksame Mittel bekannt.
Aus der DE-PS Nr. 2451934 sind 1, 9-Dihydroxyhexahydrodibenzo [b, d] pyrane und entsprechende bestimmte 1-Acetylderivate mit Alkyl- oder Alkylenresten in 3-Stellung bekannt als hypotensive, psychotropische, sedative und analgetische Mittel. Die in der Vorstufe auftretenden Hexahydro-9H- - dibenzo [b, d] pyran-9-one weisen die gleiche Verwertbarkeit auf wie die entsprechenden 9-Hydroxyverbindungen und sind aus der DE-PS Nr. 2451932 bekannt.
In der US-PS Nr. 3, 856, 821 wird eine Reihe von 3-Alkoxy-substituierten Dibenzo [b, d] pyranen mit antiarthritischen, fiebersenkenden und auf das Zentralnervensystem wirkenden Verbindungen beschrieben.
Bergel et al., J. Chem. Soc. 286 bis 287 [ 1943] untersuchten den Ersatz der Pentylgruppe an der 3-Stellung des 7, 8, 9, 10-Tetrahydro-3-pentyl-6, 6, 9-trimethyl-6H-dibenzo [ b, d] pyran-l-ols durch Alkoxyreste (Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy und Ootyloxy) und fanden, dass sie biologischer Inaktivi-
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tät führt. Das Hexyloxyderivat weist eine schwache haschischähnliche Aktivität bei 10 bis 20 mg/kg auf. Die verbleibenden Äther zeigten keine Aktivität in Dosierungen bis zu 20 mg/kg.
In einer neueren Untersuchung berichten Loev et al., J. Med. Chem, 16, 1200 bis 1206 [ 1973] über einen Vergleich von 7, 8, 9, 10-Tetrahydro-3-substituierten 6, 6, 9-trimethyl-6H-dibenzo- - [b, d ]pyran-1-olen, in welchen der 3-Substituent eineGruppeder Formel-OCH (CH,) C ,-CHCH (CH,) Cs H oder (CH) C, H"ist. Die einen Äther in der Seitenkette enthaltende Verbindung war 50% weniger aktiv bezüglich der Wirkung auf das Zentralnervensystem als die entsprechende Verbindung, in der die Alkylgruppe in der Seitenkette direkt an den aromatischen Ring gebunden war, eher als durch Unterbrechung durch ein Sauerstoffatom, und fünfmal wirksamer als die entsprechende Verbindung, in welcher Sauerstoff durch eine Methylengruppe ersetzt war.
Im Journal Org. Chem., Hoops et al., 33, S. 2995 bis 2996 [1968] wird die Darstellung des
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wird kein Hinweis auf die Verwertbarkeit der Verbindung geliefert. Beil beschreibt in "Psychomimetic Drugs", Efron, Raven, Press, New York 1970, S. 336, dass die genannte Verbindung in der tierischen Pharmakologie völlig unwirksam ist.
Hardman et al, Proc. West Pharmacol. Soc., 14,14 bis 20 [1971] beschreiben einige pharmakologische Aktivität von 7, B, 9, 10-Tetrahydro-1-hydroxy-6, 6, 9-trimethyl-3-n-pentylpenanthridin, einem 5-Aza -tetrahydrocannabinol.
Mechoulam und Edery beschreiben in "Marijuana", Mechoulam, Academic Press, New York, 1973, page 127, dann das grössere strukturelle Änderungen im Tetrahydrocannabinol-Molekül zu einem steilen Abfall seiner analgetischen Aktivität führen.
Paton beschreibt in Annual Reviwe of Pharmacology, 15,192 [1975] einige allgemeinen Gesetzmässigkeiten für die Beziehung zwischen Struktur und Wirksamkeit von Cannabinoidenverbindungen.
Die Gegenwart von geminalen Dimethylgruppen im Pyranring ist entscheidend für die Cannabinoidaktivität und die Substitution von 0 durch N im Pyranring führt zu einem Verlust der Aktivität.
Es wurde nun herausgefunden, dass bestimmte Benzo [c] chinoline als CNS-Mittel wirksam sind, insbesondere als Analgetica und Tranquilizer, als Hypotensiva mit nichtnarkotischer Wirksamkeit, welche keine Suchtgefahr beinhalten, als Mittel zur Behandlung von Glaucomen und als Diuretica.
Beispiele von pharmazeutisch zulässigen Salzen sind solche mit den vorstehend genannten Verbindungen der Formel (I) mit Mineralsäuren, wie z. B. das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Nitrat, Phosphat, als auch Salze mit organischen Säuren, wie Citrat, Acetat, Sulfosalicylat, Tartrat, Glycolat, Malonat, Maleat, Fumarat, Malat, 2-Hydroxy-3-naphthoat, Pamoat, Salicylat, Stearat, Phthalat, Succinat, Gluconat, Mandelat, Lactat und Methansulfonat.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R1, R, R, R , Z und W die vorstehend genannte Bedeutung haben, der katalytischen Hydrierung unterwirft und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I) in ihr pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz überführt.
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Die vorstehend genannten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen asymmetrische Zentren in der Stellung 6a und/oder 10a auf. Weitere asymmetrische Zentren können sich in dem Substituenten (-Z-W) in 3-, als auch in 5-, 6-und 9-Stellung befinden. Diastereomeren, in der 96-Konfiguration werden im allgemeinen gegenüber den 9a-Isomeren wegen ihrer grösseren (quantitativ) biologischen Aktivität bevorzugt. Aus dem gleichen Grunde werden die trans (6a, 10a)- - Diastereomeren der Verbindungen der Formel (I) im allgemeinen gegenüber den cis- (6a, 10a)- - Diastereomeren bevorzugt. Unter den Enantiomeren einer vorgegebenen Verbindung gibt es im allgemeinen eines, welches gegenüber dem andern und gegenüber dem Racemat wegen seiner grösseren Aktivität bevorzugt ist.
Bevorzugte Enantiomeren werden durch die nachstehend beschriebenen Ver-
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ren und dem Racemat auf Grund seiner grösseren analgetischen Aktivität bevorzugt. Zur Vereinfachung stellen die genannten Formeln die racemischen Verbindungen dar. Jedoch sollen die vorstehend genannten Formeln Sammelbegriffe darstellen und ebenfalls die racemischen Modifikationen der Verbindungen der Erfindung darstellen, sowie auch diastereomere Gemische, die reinen Enantiomeren und deren Diastereomeren. Die Verwendbarkeit der racemischen Gemische, der diastereomeren Gemische und der reinen Enantiomeren und Diastereomeren wird auf der Grundlage der nachstehend beschriebenen biologischen Wertung bestimmt.
Besonders bevorzugt wegen ihrer grösseren biologischen Aktivität relativ zu den anderen beschriebenen Verbindungen sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R, einen Alkanolrest darstellt, R ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet und
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<tb>
<tb> :Z <SEP> N <SEP>
<tb> Alkylenrest <SEP> mit <SEP> 5 <SEP> bis
<tb> 9 <SEP> Kohlenstoffatomen <SEP> H
<tb> - <SEP> 0-alkylen <SEP> C. <SEP> H <SEP> ; <SEP>
<tb>
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind jene vorstehend beschriebenen Verbindungen, welche Trans-Figuration aufweisen.
Besonders bevorzugt sind jene Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen Rl eine Acetylgruppe, Rs ein Wasserstoffatom, R4 eine Methyloder Propylgruppe, R ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe darstellen, sofern Z einen Alkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, W eine Phenylgruppe darstellt, sofern Z einen Rest der Formel -O-Alkylen bedeutet, wobei Alkylen einen Alky Jenrest mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeutet, W ein Wasserstoffatom oder einen Phenylrest darstellt und sofern Z einen Alkylenrest mit 5 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeutet, W ein Wasserstoffatom darstellt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) werden, wie erwähnt, durch katalytische Hydrierung in Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umgewandelt. Ein bequemes Verfahren umfasst die katalytische Hydrierung über Palladium, bzw. Palladium-auf Kohle oder ein anderes Edelmetall, mit oder ohne Träger.
Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II) wird durch folgendes Reaktionsschema erläutert :
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Zusätzlich zu dem spiro-annelierten Produkt werden geringe Mengen des erwünschten Enons (Formel (III)) und (V) erhalten.
Das Enon der Formel (III) wird durch Birch-Reduktion in eine Verbindung der Formel (II) umgewandelt. Es werden sowohl cis- als auch das trans-Isomere gewonnen. Diese Reduktion wird bequem unter Verwendung von Lithium als Metall durchgeführt. Es können jedoch auch Natrium oder Kalium verwendet werden. Die Reaktion wird bei Temperaturen von etwa - 35 bis etwa -800C durchgeführt. Die Birch-Reduktion wird vorzugsweise durchgeführt, weil sie stereoselektiv abläuft und als Ergebnis das erwünschte trans-Keton der allgemeinen Formel (II) als Hauptprodukt liefert. Sofern cis-Diastereomeren als Hauptprodukte erhalten werden sollen, ist eine katalytische Reduktion mit Hilfe Edelmetallen bevorzugt.
Salze der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit Säuren können mit dem Stickstoff des Benzo [c] chinolinsystems gebildet werden. Derartige Salze werden durch Standardverfahren hergestellt.
Die analgetischen Eigenschaften der neuen Verbindungen werden durch Tests ermittelt unter Verwendung thermisch schmerzender Reize, wie beispielsweise Verletzung eines Mauseschwanzes oder chemisch schmerzender Reize, beispielsweise Ermittlung der Fähigkeit einer Verbindung, die durch Phenylbenzochinon als Reizmittel induzierte Krümmung von Mäusen zu unterdrücken.
Diese Testmethoden und andere werden nachfolgend beschrieben.
Tests unter Verwendung thermalschmerzender Reize a) Analgetischer Test mit einer Maus auf einer heissen Platte
Bei der verwendeten Methode handelt es sich um eine Modifizierung des Verfahrens nach Woolfe und MacDonald, J. Pharmacol. Exp. Ther., 80, S. 300 bis 307 [1944]. Ein ontrol- lierter Hitzereiz wird auf die Pfoten von Mäusen auf einer 1/8"dicken Aluminiumplatte ausgeübt. Eine 250-W-Infrarotheizkampe wird unter dem Boden der Aluminiumplatte ange- bracht. Ein thermischer Regulator, welcher mit Thermistoren auf der Oberfläche der
Platte verbunden ist, steuert die Heizlampe derart, dass eine konstante Temperatur von 57 C aufrecht wird.
Jede Maus wird in einem Glaszylinder (6 1/211 Durchmesser), der auf der heissen Platte steht, geworfen und die Zeitmessung wird begonnen, sobald die
Füsse des Tieres die Platte berühren. Nach 1/2 h und 2 h nach der Behandlung mit der Testverbindung wird die Maus bezüglich der ersten Schnell-Bewegung eines oder beider Hinterpfoten beobachtet oder sie wird 10 s beobachtet, sofern in dieser Zeit keine derartigen Bewegungen auftreten. Morphin hat eine MEso = 4 bis 5, 6 mg/kg (s. c.). b) Analgetischer Test an Hand von Schnell-Bewegungen des Mauseschwanzes
Der Test an Hand der Schnell-Bewegung des Mauseschwanzes wurde modifiziert nach
D'Amour und Smith, J. Pharmaool. Exp. Ther., 72, S. 74 bis 79 [1941] unter Verwendung kontrollierter Hitze hoher Intensität, die auf den Mauseschwanz ausgeübt wurde.
Jede
Maus wurde in einen eng anliegenden Metallzylinder gebracht, wobei der Schwanz durch ein Ende herausragte. Dieser Zylinder wurde so angebracht, dass der Schwanz flach über einer verdeckten Heizlampe lag. Zu Beginn des Tests wird ein Aluminiumschirm über der Lampe zurückgezogen, so dass der Lichtstrahl durch einen Spalt fallen kann und auf das Ende des Schwanzes fokussiert wird. Gleichzeitig wird ein Zeitmesser ange-
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schaltet. Die Wartezeit bis zu einer plötzlichen Schnell-Bewegung des Schwanzes wird ermittelt. Unbehandelte Mäuse reagieren üblicherweise innerhalb von 3 bis 4 s nach der Aussetzung gegenüber der Lampe. Der Endpunkt für den Schutz ist 10 s. Jede
Maus wird nach 0, 5 und 2 h getestet im Anschluss an die Behandlung mit Morphin und der Testverbindung. Morphin hat einen MEs -Wert von 3, 2 bis 5, 6 mg/kg (s. c.).
Test unter Verwendung chemischer schmerzender Reizstoffe
Unterdrückung der durch Phenylbenzochinon als Reizmittel induzierten Krümmung
Gruppen von 5 Carworth-Farms-CF-1-Mäusen werden subcutan oder oral mit einer Salzlösung, Morphin, Codein oder der Testsubstanz vorbehandelt. Nach 20 min (bei subcutaner Behandlung) oder 50 min (bei oraler Behandlung) wird jeder Gruppe eine intraperitoneale Injektion von Phenylbenzochinon verabfolgt, einem Reizstoff, der bekanntlich abdominale Kontraktion hervorruft. Die Mäuse werden anschliessend 5 min hinsichtlich des Auftretens oder Nichtauftretens von Krümmungserscheinungen, welche 5 min nach der Injektion des Reizstoffes beginnen, beobachtet. Die MPE"-Werte bezüglich der Behandlungen mit Medikamenten zur Blockierung der Krümmungsvorgänge werden ermittelt.
Die Ergebnisse vorstehend genannten Tests werden aufgezeichnet in Prozentzahlen des maximal erreichbaren Effekts (% ME). Die ME-Werte jeder Gruppe werden statistisch in Beziehung besetzt zu den %-ME-Werten des Standards und der Kontrollwerte von Verwendung der Medikamen-
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schen Effekts in einem vorgegebenen Test erreicht wird.
Die neuen Verbindungen werden als aktive Analgetica oral und parenteral verabfolgt und werden bequemerweise in Form von zusammengesetzten Arzneimitteln verabfolgt. Derartige Zusammensetzungen umfassen einen pharmazeutischen Träger, welcher in Übereinstimmung mit der gegebenen Art der Verabfolgung und der üblichen pharmazeutischen Praxis ausgesucht wird.
Beispielsweise können sie in Form von Tabletten, Pillen, Puder oder als Granulat unter Verwendung solcher Arzneimittelträger wie Stärke, Milchzucker und gewisser Typen von Tonerde, usw. verabfolgt werden. Sie können in Form von Kapseln verabfolgt werden, in Beimischungen des gleichen oder äquivalenter Arzneimittelträger. Ferner können sie verabfolgt werden in Form oraler Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirup und Elixieren, welche Duftstoffe und Farbstoffe enthalten können. Zur oralen Verabfolgung der neuen Verbindungen sind für die meisten Anwendungsbereiche Tabletten oder Kapseln, welche etwa 0, 01 bis etwa 100 mg des Wirkstoffes enthalten, geeignet.
Es ist Aufgabe des Arztes, die entsprechende Dosierung zu ermitteln, welche für den individuellen Patienten am meisten geeignet ist und welche vom Alter, von dem Gewicht und von dem Ansprechen des bestimmten Patienten auf die entsprechende Art der Verabfolgung abhängig ist. Im allgemeinen jedoch wird die anfängliche analgetische Dosis für Erwachsene im Bereich 0, 01 bis 500 mg/Tag in einer einzelnen oder in mehreren Dosen liegen. In vielen Fällen wird es nicht notwendig sein, eine Dosis von 100 mg täglich zu überschreiten. Die bevorzugte orale Dosierung liegt im Bereich von etwa 0, 01 bis 300 mg/Tag, vorzugsweise im Bereich von etwa 0, 10 bis etwa 50 mg/Tag. Die bevorzugte parenterale Dosis liegt zwischen etwa 0, 01 und etwa 100 mg/Tag, insbesondere im Bereich zwischen etwa 0, 01 bis etwa 20 mg/Tag.
Mit Hilfe der vorstehend genannten Verfahren wurde die analgetische Aktivität einiger der neuen Verbindungen und bestimmter Verbindungen des Standes der Technik ermittelt.
In der folgenden Tabelle wurden nachstehende Abkürzungen verwendet : PBQ = phenylbenzochinon-reduzierte Krümmung, TE = Schnell-Bewegung des Schwanzes, HP = heisse Platte.
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Tabelle
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<tb>
<tb> AktivR <SEP> R1 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> R6 <SEP> Z-W <SEP> 5a, <SEP> 10a <SEP> PBQ <SEP> TF <SEP> HP
<tb> H <SEP> COCH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> -O-CH <SEP> (CH3)CH2)3C6H5 <SEP> trans <SEP> * <SEP> 0,25 <SEP> 0,42 <SEP> 1 <SEP> -3,2
<tb> H <SEP> COCH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> -O-CH <SEP> (ch3)(CH2)3C6H5 <SEP> cis <SEP> 0,56-1,0 <SEP> 1 <SEP> -3,2 <SEP> 3,2 <SEP> -10
<tb> H+ <SEP> COCH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> -O-CH(CH3)(CH2)3C6H5 <SEP> trans <SEP> 1,64 <SEP> 7,65
<tb>
[*=Hydrochlorid] [+=9a-OH]
Die Nützlichkeit der neuen Verbindungen als Antihypertensiva wird durch Messung ihrer Fähigkeit,
den Blutdruck von bewussten hypertensiven Ratten und Hunden in einem statistisch bedeutenden Masse bei oraler Verabfolgung gegenüber den genannten Trägern in den vorstehend erwähnten Dosierungen, ermittelt.
Ihre Aktivität als Tranquilizer wird durch orale Verabfolgung gegenüber Ratten in Dosierungen von etwa 0, 01 bis 50 mg/kg mit anschliessendem Abfall in der spontanen motorischen Aktivität verdeutlicht. Die tägliche Dosierung bei Säugetieren trägt von etwa 0, 01 bis etwa 100 mg.
Die Verwendung der genannten Verbindungen in der Behandlung von Glaucoma wird ihrer Fähigkeit, den intraocularen Druck zu reduzieren, zugeschrieben. Ihr Einfluss auf den intra- ocularen Druck wird durch Testverfahren mit Hunden ermittelt. Die Testsubstanz wird in das Auge eines Hundes eingeträufelt in Form einer Lösung oder wird systematisch verabfolgt zu verschiedenen Zeiten nach der Anästhesierung des Auges durch Einträufeln von zwei Tropfen einer 1/2%gen Lösung von Tetracainhydrochlorid. Einige Minuten nach dieser lokalen Anästhesierung, werden Messungen des intraocularen Druckes mit Hilfe eines mechanischen Schiotz-Tonometers und nach Verabfolgung eines Fluoreszein-Farbstoffes mit einem Holberg-Hand-Tonometer unternommen.
Die Testsubstanz wird einfacherweise in Form einer Lösung etwa folgender Zusammensetzung verwendet : Testsubstanz (1 mg), Äthanol (0, 05 ml), Tween 80 (Polyoxyalkylen-Derivat des Sorbitanmonooleats, zu beziehen über die Firma Atlas Powder Co., Wilmington, Delaware 19899) (50 mg) und Salzlösung (zur Auffüllung auf 1 ml) oder in einer höher konzentrierten Lösung, in der die Bestandteile in den Verhältnissen 10 mg, 0, 10 ml, 100 mg und 1 ml vorhanden sind. Für die Anwendung gegenüber Menschen sind Konzentrationen des Arzneimittels von 0, 01 bis 10 mg/kg nützlich.
Ihre Aktivität als Diuretica wird mit Hilfe des Verfahrens nach Lipschitz et al., J. of Pharmacol., 79,97 [1943] bestimmt, wobei Ratten als Versuchstiere verwendet werden. Die Dosierung bewegt sich im gleichen Bereich, wie vorstehend ausgeführt, in bezug auf die hier beschriebenen Verbindungen als Analgetica.
Die beschriebenen Verbindungen können als Wirkstoffe in flüssiger oder fester Form zur oralen oder parenteralen Verabfolgung formuliert werden. Kapseln, welche die neuen Verbindungen enthalten, werden durch Mischen 1 Gew.-Teiles des Arzneimittels mit 9 Gew.-Teilen des Arzneimittelträgers, wie beispielsweise Stärke oder Milchzucker hergestellt. Anschliessend wird das Gemisch in Teleskop-Gelatinekapseln eingebracht, wobei jede Kapsel 100 Teile des Gemisches
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enthält. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) enthaltenden Tabletten werden durch Mischen geeigneter Mischungen der Arzneistoffe und Standard-Zusatzstoffen, wie sie bei der Herstellung von Tabletten verwendet werden, wie beispielsweise Stärke, Bindemittel und Gleitmittel, hergestellt, so dass jede Tablette von 0, 01 bis 100 mg Wirkstoff enthält.
Suspensionen und Lösungen dieser Arzneimittel werden im allgemeinen unmittelbar vor ihrer Verwendung hergestellt, damit Probleme bezüglich der Stabilität des Arzneistoffes (beispielsweise Oxydation) oder der Suspensionen oder Lösungen (beispielsweise Ausfall) bei Lagerung der Arzneistoffe vermieden werden. Bei den Zusammensetzungen, die für solche Verwendung geeignet sind, handelt es sich im allgemeinen um trockene feste Zusammensetzungen, welche zur Verabfolgung durch die Injizierung zur ursprünglichen Konzentration gelöst werden.
Beispiel : d, g, -trans-5, 6-Sass, 7, 8, 9, 10, 10aa-Octahydro-1-acetoxy-9ss-hydroxy-S ss-methyl-3- (5-phenyl- - 2-pentyloxy)-benzo [c] chinolin
Ein heterogenes Gemisch von d, g, -5, S, 6-6a-7-Tetrahydro-l-acetoxy-S ss -methyl-3- (5-phenyl- - 2-pentyloxy)-benzo [c] chinolin-9 (8H)-on (3, 0 g, 7 mMol) und Palladium-auf-Kohlenstoff (5%, 3, 0 g) in Methanol (30 ml) wird 3 h bei Raumtemperatur unter 3, 5 bar Wasserstoffgas-Druck in einer Parr-Vorrichtung hydriert. Anschliessend wird der Katalysator abfiltriert und das Methanolhydrat unter vermindertem Druck zu der Titelverbindung eingeengt. Ausbeute 40% der Theorie.
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abgekühlt.
Anschliessend wird das Gemisch mit einem Überschuss einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat versetzt, um das Hydrochlorid des Titelproduktes als weisses Salz zu gewinnen. Es wird abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet.
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6, 6a, 7-Tetrahydro-l-acetoxy-6 ss-methyl-3- (5-phenyl-2-pentyloxy)-benzo [c] chinolin-9 (8H)-- chinolin-9 (8H)-on (4, 5 g, 0, 0115 Mol) in Pyridin (45 ml) wird unter Rühren bei Raumtemperatur mit Essigsäureanhydrid (45 ml) versetzt. Die Lösung wird 3, 5 h gerührt und anschliessend in Eiswasser (250 ml) gegossen. Das Gemisch wird mit Diisopropyläther (2 x 250 ml) extrahiert.
Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen (3 x 200 ml), über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem gelb-braunen Öl eingedampft, welches beim Kratzen an der Kolbenwand fest wird. Durch Digerieren des festen Stoffes mit n-Heptan werden 2, 0 g des 1-Acetoxyderivats (40% Ausbeute) erhalten.
Es wird durch Umkristallisieren aus heissem Chloroform-n-Hexan (1 : 4) gereinigt und ergibt den reinen Ester vom Schmelzpunkt 136 bis 140 C. m/3 - 433 (m+)
In der in diesem Beispiel beschriebenen Weise können folgende Verbindungen hergestellt werden :
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<tb> (OC) <SEP> m/e <SEP> (b) <SEP> Analyse <SEP> (c)
<tb> Konfiguration <SEP> F <SEP> (m+) <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> [α
]D25 <SEP> (d)
<tb> (-)2'R,6S,6aR,9R,10aR <SEP> 145-154 <SEP> 437 <SEP> 68,41 <SEP> 7,66 <SEP> 2,95 <SEP> -100
<tb> (Zers.)
<tb> (-)2'S,6S,6aR,9R,10aR <SEP> 224-225 <SEP> 437 <SEP> 68,09 <SEP> 7,47 <SEP> 2,94 <SEP> -118
<tb> (Zers.)
<tb> +2'S, <SEP> 6R, <SEP> 6aS, <SEP> 9S, <SEP> 10aS <SEP> 135-140 <SEP> 437 <SEP> 67,29 <SEP> 7,56 <SEP> 3,02 <SEP> +110
<tb> (Zers.)
<tb> +2'R, <SEP> 6R, <SEP> 6aS, <SEP> 9S, <SEP> 10aS <SEP> 218-220 <SEP> 437 <SEP> 67, <SEP> 75 <SEP> 7, <SEP> 58 <SEP> 2, <SEP> 89 <SEP> +110
<tb> (Zers. <SEP> )
<tb>
(b) 100% (c) Berechnet für C27H35O4N.HCl: C3 68,41; H, 7, 66 ;
N, 2, 95 (d) C = 1, 0, CH, OH
Weitere, nach der Arbeitsweise des Beispieles aus den entsprechenden 3- (1, 1-Dimethylheptyl) - -Verbindungen herstellbare Verbindungen sind :
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<tb>
<tb> Analyse
<tb> Berechnet <SEP> Gefunden
<tb> R1 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> R6 <SEP> 6a, <SEP> 10a <SEP> R' <SEP> Z-W <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> m/e <SEP> E <SEP> ( C)
<tb> (m+)
<tb> COCH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> (1) <SEP> trans <SEP> ss-OH <SEP> C(CH3)2(CH2)6CH3 <SEP> 69,06 <SEP> 9,37 <SEP> 3,10 <SEP> 67,27 <SEP> 8,97 <SEP> 2,88 <SEP> 415 <SEP> 129-130(d)
<tb> COCH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> trans <SEP> ss-OH <SEP> C <SEP> (CH3)2(CH2)5CH3 <SEP> 74,77 <SEP> 9,79 <SEP> 3,49 <SEP> 70,47 <SEP> 9,24 <SEP> 3,24 <SEP> 401 <SEP> 114-115
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