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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzo [c]-chinolinen der allgemeinen Formel
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worin R, ein Wasserstoffatom, einen Benzoylrest oder einen Alkanolrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, R ein Wasserstoffatom, einen'Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Rs ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet.
R. ein Wasserstoffatom, eine Formyl- oder eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder einen (CHy)x-Cr-He-Rest bedeutet, in dem x eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist oder den Rest
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gleichen oder unterschiedliche Alkylenreste mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeuten, darstellt, mit der Massgabe, dass die Summe der Kohlenstoffatome in (alk, ) und (alk) nicht grösser als 9 ist, wobei m und n 0 oder 1 sind, W ein Wasserstoffatom oder die Phenylgruppe ist, und deren pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzen.
Die Verbindungen der Formel (II) sind wertvolle CNS-Mittel. insbesondere als Analgetica und Tranquilizer, als hypotensive Mittel bei Säugetieren, einschliesslich Menschen, als Arzneimittel zur Behandlung von Glaucoma und als Diuretica.
Eine alternativ mögliche Nomenclatur für die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen ba-
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verbesserten Mitteln fortgesetzt, wodurch deutlich wird. dass ein Bedarf von wertvollen Mitteln zur Kontrolle von in einem breiten Bereich wirksamen schmerzlindernden Mitteln mit minimalen Nebeneffekten besteht. Das am meisten gebräuchliche Mittel. Aspirin. ist zur Kontrolle starker Schmerzen wertlos und weist bekanntlich verschiedene unerwünschte Nebeneffekte auf. Andere wirksamere Analgetica. wie beispielsweise d-Propoxyphen, Codein, und Morphin bergen Suchtgefahr in sich. Insofern ist das Erfordernis von verbesserten und wirksamen Analgetica offensichtlich.
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-hydroxy-hexahydrocannabinolbekannt.
Die US-PS Nr. 3, 307, 885 und Nr. 3, 636, 058 beschreiben verschiedene 1-Hydroxy-3-alkyl-6H-dibenzo [b. d]-pyrane mit Oxo-, Kohlenwasserstoff-, Hydroxyl-, Chlor- und ungesättigten Kohlenwasserstoffresten in 9-Stellung und deren Zwischenprodukte.
Aus der US-PS Nr. 3, 649, 650 sind eine Reihe von Tetra-6. 6, 9-trialkyl-6H-dibenzo [b, d]-pyran- derivate mit m-Dialkylaminoalkoxygruppen in 1-Stellung als psychotherapeutisch wirksame Mittel bekannt.
Aus der DE-PS Nr. 2, 451, 934 sind 1, 9-Dihydroxy-hexahydrodibenzo [b, d] -pyrane und entsprechende bestimmte 1-Acylderivate mit Alkyl- oder Alkylenresten in 3-Stellung bekannt als hypotensive, psychotropische, sedative und analgetische Mittel. Die in der Vorstufe auftretenden Hexahydro-
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mit antiarthritischen, fiebersenkenden und auf das Zentralnervensystem wirkenden Verbindungen beschrieben.
Bergel et al., J. Chem. Soc. 286 bis 287 [1943] untersuchten den Ersatz der Pentylgruppe an der 3-Stellung des 7. 8, 9. 10-Tetrahydro-3-pentyl-6. 6, 9-trimethyI-6H-dibenzo [b, d]-pyran-l-ols durch Alkoxyreste (Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy und Octyloxy) und fanden, dass sie zu biologischer Inaktivität führt. Das Hexyloxyderivat weist eine schwach haschischähnliche Aktivität bei 10 bis 20 mg/kg auf. Die verbleibenden Äther zeigten keine Aktivität in Dosierungen bis zu 20 mg/kg.
In einer neueren Untersuchung berichten Loev et. al. J. Med. Chem. 16, 1200 bis 1206 [1973 ] über einen Vergleich von 7, 8, 9, 10-Tetrahydro-3-substituierten 6, 6, 9-Trimethyl-6H-dibenzo- [b, d]-pyran-l-olen, in welchen der 3-Substituent eine Gruppe der Formel-OCH (CH,) C, H l, -CH2CH(CH3)C5H11 oder -CH(CH3)C5H11 ist.
Die einen Äther in der Seitenkette enthaltende Verbindung war 50% weniger aktiv bezüglich der Wirkung auf das Zentralnervensystem als die entsprechende Verbindung, in der die Alkylgruppe in der Seitenkette direkt an den aromatischen Ring gebunden war, eher als durch Unterbrechung durch ein Sauerstoffatom, und fünfmal wirksamer als die entsprechende Verbindung, in welcher Sauerstoff durch eine Methylengruppe ersetzt war.
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schrift 7, 8, 9. 10-Tetrahydro-l-hydroxy-5, 6. 6, 9-Tetramethyl-3-n-pentylphenanthridin genannt wird, jedoch wird kein Hinweis auf die Verwertbarkeit der Verbindung geliefert. Beil beschreibt in"Psychomimetric Drugs", Efron, Raven. Press, New York 1970, S. 336, dass die genannte Verbindung in der tierischen Pharmakologie völlig unwirksam ist.
Hardman et al, Proc. West. Pharmacol Soc.. 14, 14 bis 20 [1971] beschreiben einige pharmakologische Aktivität von 7, 8, 9. 10-Tetrahydro-l-hydroxy-6, 6, 9-trimethyl-3-n-pentyl-penanthridin, einem 5-Aza-#6a(10a)-tetrahydrocannabinol.
Mechoulam und Edery beschreiben in "Marijuana", Mechoulam, Academic Press, New York, 1973, S. 127, dass grössere strukturelle Änderungen im Tetrahydrocannabinol-Molekül zu einem steilen Abfall seiner analgetischen Aktivität führen.
Paton beschreibt in Annual Review of Pharmacology, 15, 192 [1975] einige allgemeine Gesetzmässigkeiten für die Beziehung zwischen Struktur und Wirksamkeit von Cannabinoidenverbindungen.
Die Gegenwart von geminalen Dimethylgruppen im Pyranring ist entscheidend für die Cannabinoidaktivität und die Substitution von 0 durch N im Pyranring führt zu einem Verlust der Aktivität.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in der R, R , R , R . Z und W die vorstehend genannte Bedeutung haben, durch Umsetzung mit einem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak reduziert und gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der Formel (II), in der R, Wasserstoff bedeutet, mit dem erforderlichen Acylierungsmittel in eine andere Verbindung der Formel (II) überführt und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (II), worin R Wasserstoff bedeutet, zur Herstellung einer andern Verbindung der Formel (II), worin R.
Methyl bedeutet, mit Formaldehyd umsetzt und anschliessend mit Natriumcyanoborhydrid reduziert oder zur Herstellung anderer Verbindungen der Formel (II), worin R einen Alkanolrest oder Benzoylrest bedeutet, mit dem entsprechenden Acylhalogenid umsetzt und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (II) in ihr pharmazeutisch zulässiges Säure-
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additionssalz überführt.
Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Salze sind Mineralsäuresalze, beispielsweise Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Nitrat, Phosphat, als auch Salze mit organischen Säuren, wie Citrat, Acetat, Sulfosalicylat, Tartrat, Glykolat, Malonat. Maleat, Fumarat, Malat, 2-Hydroxy-3-naphthoat, Pamoat, Salicylat, Stearat, Phthalat, Succinat, Gluconat, Mandelat, Lactat und Methansulfonat.
Die vorstehend genannten Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III) weisen asymmetrische Zentren in der Stellung 6a und/oder 10a auf. Weitere asymmetrische Zentren können sich in dem Substituenten (-Z-W) in 3-. als auch in 5-. 6- und 9-Stellung befinden. Diastereomeren in der 9ss-Konfiguration werden im allgemeinen gegenüber den 9a-Isomeren wegen ihrer grösseren (quantitativ) biologischen Aktivität bevorzugt. Bezüglich der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) werden die cis-Diastereomeren wegen ihrer grösseren biologischen Aktivität bevorzugt, wenn einer der beiden Substituenten R4 und Rs einen andern Rest als ein Wasserstoffatom bedeutet. Unter den Enantiomeren einer vorgegebenen Verbindung gibt es im allgemeinen eines. welches gegenüber dem andern und gegenüber dem Racemat wegen seiner grösseren Aktivität bevorzugt ist.
Bevorzugte Enantiomeren werden durch die nachstehend beschriebenen Verfahren bestimmt. So ist beispielsweise
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grösseren analgetischen Aktivität bevorzugt. Zur Vereinfachung stellen die genannten Formeln die racemischen Verbindungen dar. Jedoch sollen die vorstehend genannten Formeln Sammelbegriffe darstellen und ebenfalls die racemischen Modifikationen der Verbindungen der Erfindung darstellen. sowie auch diastereomere Gemische, die reinen Enantiomeren und deren Diastereomeren. Die Verwendbarkeit der racemischen Gemische, der diastereomeren Gemische und der reinen Enantiomeren und Diastereomeren wird auf der Grundlage der nachstehend beschriebenen biologischen Wertung bestimmt.
Besonders bevorzugt wegen ihrer grösseren biologischen Aktivität relativ zu der anderer beschriebener Verbindungen, sind Verbindungen der allgemeinen Formel (II), in denen R, ein Wasser- stoffatom oder einen Alkanoylrest darstellt, Rs ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet und R4 und R jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellen und Z und W die nachfolgende Bedeutung haben :
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<tb>
<tb> Z <SEP> m <SEP> n <SEP> W
<tb> Alkylenrest <SEP> mit <SEP> 5 <SEP> bis
<tb> 9 <SEP> Kohlenstoffatomen <SEP> - <SEP> - <SEP> H
<tb> Alkylenrest <SEP> mit <SEP> 2 <SEP> bis
<tb> 5 <SEP> Kohlenstoffatomen <SEP> - <SEP> - <SEP> C6H5
<tb> - <SEP> (alk1)m-O-(alk2)n- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> C6H5
<tb> 0 <SEP> 1
<tb> 1 <SEP> 0
<tb> - <SEP> (alk1)m-O-(alk2)n- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> H
<tb> 0 <SEP> 1 <SEP> H
<tb> 1 <SEP> 0 <SEP> H
<tb>
Besonders bevorzugt sind jene Verbindungen der allgemeinen Formel (II), in denen R, ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe, R s ein Wasserstoffatom, R4 eine Methyl- oder Propylgrup- pe, R 6 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe darstellen, sofern Z einen Alkylenrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, W eine Phenylgruppe darstellt,
sofern Z einen Rest der For- mel-(alk.) m0-(alkn)n- bedeutet, wobei m gleich 0 ist und n den Wert 1 hat und (alk2 )n einen Alkylenrest mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeutet. W ein Wasserstoffatom oder einen Phenylrest darstellt und sofern Z einen Alkylenrest mit 5 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeutet. W ein Wasserstoffatom darstellt.
Das nachfolgende Reaktionsschema erläutert die Herstellung der Verbindungen der allgemei-
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nen Formel (II) und (III) (R, = H in der Erläuterung).
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Die Chinoline der allgemeinen Formel (V) werden in Hydroxymethylenderivate der allgemeinen Formel (VI) umgewandelt durch Umsetzung mit Äthylformiat und Natriumhydrid. Diese Umsetzung, eine Formylierungsreaktion, liefert das bis-formylierte Derivat (VI) in hervorragender Ausbeute. Die Behandlung des bis-formylierten Derivates mit Methylvinylketon ergibt eine Mischung des entsprechenden mono-N-formylierten Michaeladduktes (VII) und des 1, 3-bis-formylierten Michaeladduktes. Die beiden Produkte können bequem durch Säulenchromatographie über Silicagel getrennt werden.
Die Überführung von Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) in Verbindungen der allgemeinen Formel (III) wird durch Aldolkondensation der Mono-N-formylverbindung der allgemeinen Formel (VII) erhalten. Das 1, 3-Bis-formylierte Michaeladdukt liefert bei seiner Unterwerfung unter eine Aldolkondensation ein spiro-anneliertes Produkt (III-A) als Hauptprodukt. Jedoch können die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII-A) in Verbindungen der allgemeinen Formel (VII-A) umgewandelt werden durch Behandlung mit einem Äquivalent Kaliumcarbonat in Methanol
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Zusätzlich zu dem spiro-annelierten Produkt werden geringe Mengen des erwünschten Enons Formel (III) und (V) erhalten.
Das Enon der Formel (III) wird durch Birch-Reduktion in eine Verbindung der Formel (II) umgewandelt. Es werden sowohl cis- als auch das trans-Isomere gewonnen. Diese Reduktion wird bequem unter Verwendung von Lithium als Metall durchgeführt. Es können jedoch auch Natrium oder Kalium verwendet werden. Die Reaktion wird bei Temperaturen von etwa -35 bis etwa-80 C durchgeführt. Die Birch-Reduktion wird vorzugsweise durchgeführt, weil sie stereoselektiv abläuft und als Ergebnis das erwünschte trans-Keton der allgemeinen Formel (II) als Hauptprodukt liefert.
Die Hydroxyketone der allgemeinen Formel (II) (Verbindungen, in denen R, ein Wasserstoffatom ist) scheinen recht instabil zu sein. Beim Stehenlassen unterliegen sie einer Oxydation, die durch Bildung einer purpurnen oder roten Färbung angezeigt wird. Es wurde gefunden, dass die Bildung der farbigen Nebenprodukte unterdrückt werden kann durch Acylierung insbesondere durch Acetylierung der 1-Hydroxylgruppe (OR1) mit Essigsäureanhydrid in Pyridin und durch Bildung von Salzen mit Säuren, beispielsweise von Hydrochloriden. Bei den Acetylderivaten handelt es sich um Produkte, die beim Stehenlassen und beim Unterwerfen unter weitere Reaktionen stabil sind.
Salze mit Säuren können natürlich auch, wie dem Fachmann bekannt ist, mit dem Stickstoff des Benzo [c]-chinolinsystems gebildet werden. Derartige Salze werden durch Standardverfahren hergestellt. Die Derivate des basischen Esters sind natürlich in der Lage, auf Grund ihrer zweibasischen Funktionalität Mono- oder Bisalze mit Säuren zu bilden.
Die analgetischen Eigenschaften der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen werden durch Tests ermittelt unter Verwendung thermisch schmerzender Reize, wie beispielsweise Verletzung eines Mäuseschwanzes oder chemisch schmerzender Reize, beispielsweise Ermittlung der Fähigkeit einer Verbindung, die durch Phenylbenzochinon als Reizmittel induzierte Krümmung von Mäusen zu unterdrücken. Diese Testmethoden und andere werden nachfolgend beschrieben.
Tests unter Verwendung thermalschmerzender Reize a) Analgetischer Test mit einer Maus auf einer heissen Platte.
Bei der verwendeten Methode handelt es sich um eine Modifizierung des Verfahrens nach
Woolfe und MacDonald, J. Pharmacol. Exp. Ther.. 80, S. 300 bis 307 [1944]. Ein kon- trollierter Hitzereiz wird auf die Pfoten von Mäusen auf einer 3 mm dicken Aluminium- platte ausgeübt. Eine 250. W-Infrarotheizlampe wird unter dem Boden der Aluminium- platte angebracht. Ein thermischer Regulator, welcher mit Thermistoren auf der Oberfläche der Platte verbunden ist, steuert die Heizlampe derart, dass eine konstante Temperatur von 57 C aufrecht wird. Jede Maus wird in einen Glaszylinder (16. 5 cm Durchmesser), der auf der heissen Platte steht, geworfen und die Zeitmessung. wird begonnen, sobald die
Füsse des Tieres die Platte berühren.
Nach 1/2 h und 2 h nach der Behandlung mit der
Testverbindung wird die Maus bezüglich der ersten Schnell-Bewegungen eines oder beider
Hinterpfoten beobachtet oder sie wird 10 s beobachtet, sofern in dieser Zeit keine derarti- gen Bewegungen auftreten. Morphin hat eine ME =4 bis 5, 6 mg/kg (s. c.). b) Analgetischer Test an Hand von Schnell-Bewegungen des Mauseschwanzes
Der Test an Hand der Schnell-Bewegung des Mauseschwanzes wurde modifiziert nach
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D'Amour und Smith, J. Pharmacol. Exp. Ther., 72, S. 74 bis 79 [1941] unter Verwendung kontrollierter Hitze hoher Intensität, die auf den Mauseschwanz ausgeübt wurde. Jede
Maus wurde in einen eng anliegenden Metallzylinder gebracht, wobei der Schwanz durch ein Ende herausragte.
Dieser Zylinder wurde so angebracht, dass der Schwanz flach über einer verdeckten Heizlampe lag. Zu Beginn des Tests wird ein Aluminiumschirm über der
Lampe zurückgezogen, so dass der Lichtstrahl durch einen Spalt fallen kann und auf das
Ende des Schwanzes fokussiert wird. Gleichzeitig wird ein Zeitmesser angeschaltet. Die
Wartezeit bis zu einer plötzlichen Schnell-Bewegung des Schwanzes wird ermittelt. Unbehan- delte Mäuse reagieren üblicherweise innerhalb von 3 bis 4 s nach der Aussetzung gegen- über der Lampe. Der Endpunkt für den Schutz ist 10 s. Jede Maus wird nach 0, 5 und
2 h getestet im Anschluss an die Behandlung mit Morphin und der Testverbindung. Morphin hat einen MEs,-Wert von 3, 2 bis 5, 6 mg/kg (s. c.).
Test unter Verwendung chemischer schmerzender Reizstoffe
Unterdrückung der durch Phenylbenzochinon als Reizmittel induzierten Krümmung.
Gruppen von 5 Carworth-Farms-CF-1-Mäusen werden subkutan oder oral mit einer Salzlösung, Morphin, Codein oder der Testsubstanz vorbehandelt. Nach 20 min (bei subkutaner Behandlung) oder 50 min (bei oraler Behandlung) wird jeder Gruppe eine intraperitoneale Injektion von Phenylbenzochinon verabfolgt, einem Reizstoff, der bekanntlich abdominale Kontraktion hervorruft. Die Mäuse werden anschliessend 5 min hinsichtlich des Auftretens oder Nichtauftretens von Krümmungserscheinungen, welche 5 min nach der Injektion des Reizstoffe beginnen, beobachtet. Die ME 50 -Wer- te bezüglich der Behandlung mit Medikamenten zur Blockierung der Krümmungsvorgänge werden ermittelt.
Die Ergebnisse der vorstehend genannten Tests werden aufgezeichnet in Prozentzahlen des maximal erreichbaren Effektes (% ME). Die ME-Werte jeder Gruppe werden statistisch in Beziehung gesetzt zu den %-ME-Werten des Standards und der Kontrollwerte vor Verwendung der Medikamente.
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berechnet :getragen, d. h. bezüglich der Dosis, bei welcher die Hälfte des maximal möglichen analgetischen Effektes in einem vorgegebenen Test erreicht wird.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen werden als aktive Analgetica oral und parenteral verabfolgt und werden bequemerweise in Form von zusammengesetzten Arzneimitteln verabfolgt. Derartige Zusammensetzungen umfassen einen pharmazeutischen Träger, welcher in Übereinstimmung mit der gegebenen Art der Verabfolgung und der üblichen pharmazeutischen Praxis ausgesucht wird. Beispielsweise können sie in Form von Tabletten. Pillen, Puder oder als Granulat unter Verwendung solcher Arzneimittelträger, wie Stärke, Milchzucker und gewisser Typen von Tonerde, usw. verabfolgt werden. Sie können in Form von Kapseln verabfolgt werden, in Beimischungen des gleichen oder äquivalenter Arzneimittelträger. Ferner können sie verabfolgt werden in Form oraler Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirup und Elixieren, welche Duftstoffe und Farbstoffe enthalten können.
Zur oralen Verabfolgung der erfindungsgemässen therapeutischen Mittel sind für die meisten Anwendungsbereiche Tabletten oder Kapseln, welche etwa 0, 01 bis etwa 100 mg des Wirkstoffes enthalten, geeignet.
Es ist Aufgabe des Arztes, die entsprechende Dosierung zu ermitteln, welche für den individuellen Patienten am meisten geeignet ist und welche vom Alter, von dem Gewicht und von dem Ansprechen des bestimmten Patienten auf die entsprechende Art der Verabfolgung abhängig ist. Im allgemeinen jedoch wird die anfängliche analgetische Dosis für Erwachsene im Bereich 0, 01 bis 500 mg/Tag in einer einzelnen oder in mehreren Dosen liegen. In vielen Fällen wird es nicht notwendig sein, eine Dosis von 100 mg täglich zu überschreiten. Die bevorzugte orale Dosierung liegt im Bereich von etwa 0, 01 bis 300 mg/Tag, vorzugsweise im Bereich von etwa 0, 10 bis etwa 50 mg/Tag. Die bevorzugte parenterale Dosis liegt zwischen etwa 0, 01 und etwa 100 mg/Tag, ins-
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besondere im Bereich zwischen etwa 0,01 bis etwa 20 mg/Tag.
Mit Hilfe der vorstehend genannten Verfahren wurde die analgetische Aktivität einiger Verbindungen der Erfindung und bestimmter Verbindungen des Standes der Technik ermittelt.
In der folgenden Tabelle wurden nachstehende Abkürzungen verwendet :
PBQ = Phenylbenzochinon-induzierte Krümmung ; TF = Schnell-Bewegung des Schwanzes, HP= heisse Platte.
Tabelle
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<tb>
<tb> = <SEP> Hydrochlorid)Rl <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> R6 <SEP> Z-W <SEP> 6a,10A <SEP> PBQ <SEP> TF <SEP> HP
<tb> H <SEP> CH, <SEP> H <SEP> H <SEP> -O-CH(CH3)C5H11 <SEP> cis/trans <SEP> 3,2
<tb> COCH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> -O-CH(CH3)C5H11 <SEP> cis <SEP> 100 <SEP> # <SEP> 10
<tb> COCH3 <SEP> CH, <SEP> H <SEP> H-O-CH <SEP> (CH <SEP> Cs <SEP> H <SEP> trans <SEP> 10 <SEP> > 10 <SEP> > 10
<tb> COCH3 <SEP> CHs <SEP> H <SEP> COCH3 <SEP> -O-CH(CH3)C5H11 <SEP> trans <SEP> > 10 <SEP> > 10 <SEP> > 10
<tb> COCH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> -O-CH(CH3)(CH2)3C6H5 <SEP> cis <SEP> 0,1-0,56 <SEP> 3,2-5,6 <SEP> 10
<tb> COCH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> -O-CH(CH3)(CH2)3C6H5 <SEP> trans <SEP> 1, <SEP> 78 <SEP> 2, <SEP> 4 <SEP> < 10
<tb> COCH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> -O-CH(CH3)C6H11 <SEP> trans <SEP> 100910
<tb> COCH,
<SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -O-CH(CH3)(CH2)3C6H5 <SEP> trans <SEP> 100 <SEP> e <SEP> 10 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> - <SEP> 3, <SEP> 2 <SEP> > 10
<tb> COCH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -O-CH(CH3)(CH2)3C6H5 <SEP> cis <SEP> 100 <SEP> # <SEP> 28
<tb> COCH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> -O-CH(CH3)CH2)3C6H5 <SEP> cis* <SEP> 0,31 <SEP> 3,9
<tb> COCH, <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -O-CH(CH3)C3H11 <SEP> trans <SEP> > 10, <SEP> < 56 <SEP> > 10
<tb> COCH, <SEP> CH, <SEP> H <SEP> COC6H5 <SEP> -O-CH(CH3)C5H11 <SEP> trans <SEP> > 10
<tb> COCH, <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> -O-CH(CH3)(CH2)3C6H5 <SEP> trans <SEP> 2, <SEP> 07 <SEP> -5, <SEP> 6
<tb> COCH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -O-CH(CH3)C3H11 <SEP> cis <SEP> < 10 <SEP> > 10
<tb> COCH, <SEP> CH, <SEP> H <SEP> H-0- <SEP> (CH2) <SEP> 4C6HS <SEP> trans <SEP> < 56 <SEP>
<tb> COCHE <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> -O-CH(CH3)(CH2)
3C6H5 <SEP> cis* <SEP> 5,3 <SEP> > 10
<tb> COCH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> -O-(CH2)4C6H5 <SEP> trans <SEP> > 10
<tb> COCH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H-O- <SEP> (CH2) <SEP> C <SEP> Hs <SEP> > 56 <SEP> > 10
<tb> COCH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> -OCH(CH3)(CH2)3C6H5 <SEP> trans <SEP> 2, <SEP> 31 <SEP>
<tb> MM, <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> -OCH(CH3)(CH2)3C6H5 <SEP> cis <SEP> 5,59
<tb>
Die Nützlichkeit der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen als Antihypertensiva wird durch Messung ihrer Fähigkeit, den Blutdruck von bewussten hypertensiven Ratten und Hunden in einem statistisch bedeutenden Masse bei oraler Verabfolgung gegenüber den genannten Trägern in den vorstehend erwähnten Dosierungen, ermittelt.
Ihre Aktivität als Tranquilizer wird durch orale Verabfolgung gegenüber Ratten in Dosie-
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rungen von etwa 0. 01 bis 50 mg/kg mit anschliessendem Abfall in der spontanen motorischen Aktivität verdeutlicht. Die tägliche Dosierung bei Säugetieren trägt von etwa 0, 01 bis etwa 100 mg.
Die Verwendung der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen in der Behandlung von Glaucoma wird ihrer Fähigkeit, den intraocularen Druck zu reduzieren, zugeschrieben. Ihr Einfluss auf den intraocularen Druck wird durch Testverfahren mit Hunden ermittelt. Die Testsubstanz wird in das Auge des Hundes eingeträufelt, in Form einer Lösung oder wird systematisch verabfolgt zu verschiedenen Zeiten nach der Anästhesierung des Auges durch Einträufeln von zwei Tropfen einer 1/2%gen Lösung von Tetracain-hydrochlorid. Einige Minuten nach dieser lokalen Anästhesierung, werden Messungen des intraocularen Druckes mit Hilfe eines mechanischen SchiotzTonometers und nach Verabfolgung eines Fluoreszein-Farbstoffes mit einem Holberg-Hand-Tonometer unternommen.
Die Testsubstanz wird einfacherweise in Form einer Lösung etwa folgender Zusammensetzung verwendet : Testsubstanz (1 mg). Äthanol (0, 05 ml). Tween 80 (Polyoxyalkylenderivat des Sorbitanmonooleates. zu beziehen über die Firma Atlas Powler Co.. Wilmington, Delaware 19899) (50 mg) und Salzlösung (zur Auffüllung auf 1 ml) oder in einer höher konzentrierten Lösung, in der die Bestandteile in den Verhältnissen 10 mg, 0, 10 ml, 100 mg und 1 ml vorhanden sind. Für die Anwendung gegenüber Menschen sind Konzentrationen des Arzneimittels von 0, 01 bis 10 mg/kg nützlich.
Ihre Aktivität als Diuretica wird mit Hilfe des Verfahrens nach Lipschitz et al., J. of Phar- macol., 79,97 [1943] bestimmt, wobei Ratten als Versuchstiere verwendet werden. Die Dosierung bewegt sich im gleichen Bereich, wie vorstehend ausgeführt, in bezug auf die hier beschriebenen Verbindungen als Analgetica.
Die beschriebenen erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen (Arzneimittel) können in flüssiger oder fester Form zur oralen oder parenteralen Verabfolgung formuliert werden. Kapseln, welche Verbindungen der allgemeinen Formel (II) enthalten. werden durch Mischen von 1 Gew.-Teil des Arzneimittels mit 9 Gew.-Teilen des Arzneimittelträgers, wie beispielsweise Stärke oder Milchzucker hergestellt. Anschliessend wird das Gemisch in Teleskop-Gelatinekapseln eingebracht, wobei jede Kapsel 100 Teile des Gemisches enthält.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) enthaltenden Tabletten werden durch Mischen geeigneter Mischungen der Arzneistoffe und Standard-Zusatzstoffen. wie sie bei der Herstellung von Tabletten verwendet werden. wie beispielsweise Stärke, Bindemittel und Gleitmittel, hergestellt, so dass jede Tablette von 0. 01 bis 100 mg Wirkstoff enthält.
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der Suspensionen oder Lösungen (beispielsweise Ausfall) bei Lagerung der Arzneistoffe vermieden werden. Bei den Zusammensetzungen, die für solche Verwendung geeignet sind, handelt es sich im allgemeinen um trockene feste Zusammensetzungen, welche zur Verabfolgung durch die Injizierung der ursprünglichen Konzentration gelöst werden.
Beispiel 1 : d, 1-5, 6. 6a, 7, 10. 10a-Hexahydro-l-hydroxy-68-methyl-3- (2-heptyloxy)-benzo [c]-chino- lin-9 (8H)-on
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chen Trichter in eine heftig gerührte Lösung von Lithium (0, 1 g) in flüssigem Ammoniak (75 ml, destilliert über Kaliumhydroxyd-Kügelchen) gegeben. Der Zusatztrichter wird mit Tetrahydrofuran (10 ml) gespült. Das Gemisch wird für 10 min gerührt und anschliessend mit festem Ammoniumchlorid versetzt, um die blaue Farbe verschwinden zu lassen. Das überschüssige Ammoniak wird abdampfen gelassen und der Rückstand mit Wasser (100 ml) und Äthylacetat (50 ml) aufgenommen.
Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt und wässerige Phase mit Äthylacetat (2 x 50 mI) extrahiert.
Die vereinigten Extrakte werden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und
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ren des halbfesten Produktes in Pentan/Äther (1 : 1) wird ein hellbraunes festes Produkt (0, 884 g) vom Schmelzpunkt 130 bis 1380C erhalten.
Der vorstehend genannte Verfahrensschritt wird wiederholt, aber unter Verwendung von
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1, 84 g (5. 36 mMol) des Benzo[c]-chinolin-9-on-Reaktanten. 0, 184 g Lithium, 140 ml flüssigem Ammo- niak und 45 ml Tetrahydrofuran. Der Rückstand (2, 1 g), welcher nach dem Eindampfen des Ammoniaks verbleibt, wird in Benzol gelöst und auf eine Chromatographiesäule gegeben (3, 8 x 61 cm), welche mit Silicagel (250 g) beschickt ist. Die Säule wird mit einem Volumen entgasten Benzols eluiert, welches dem Volumen der Säule entspricht und nachfolgend mit 1700 ml eines entgasten Gemisches von Benzol-Äther (9 : 1) eluiert.
Durch weiteres Eluieren (1100 ml) wird ein leuchtend rotes Eluat erhalten, welches unter vermindertem Druck zu einem hell purpurfarbenen Feststoff, konzentriert wird (580 g) und nachfolgend in Benzol-Äther (l : l) digeriert wird. Es werden 370 mg eines Feststoffes vom Schmelzpunkt 154 bis 156 C erhalten. Er wird unter Stickstoffatmosphäre im Dunklen aufbewahrt. Die isolierten Feststoffe sind Gemische der cis- und trans-Formen des Titelproduktes. m/e -345 (m+) H NMR (100 MHz) zo TMS (ppm) : 6, 85 und 7, 49 (IH, breit, variabel, OH), 5, 67, 5, 71, 5, 85.
CDCI, 5, 93 (d, J = 2Hz, 2H gesamt, aromatische Wasserstoffatome für cis/trans-Gemisch), 0, 90 (t, 3H, terminale CHs)'1. 12 bis 4, 43 (m. restliche H).
Die Ausgangsverbindung kann wie folgt hergestellt werden :
A) d, 1-5, 7-Dihydroxy-2-methyl-4-oxo-1, 2. 3, 4-tetrahydrochinolin
Ein Gemisch von 3, 5-Dimethoxyanilin (230 g, 1. 5 Mol), Methylcrotonat (150 g, 1, 5 Mol) und Eisessig (90 g. 1, 5 Mol) wird 6 h unter Rückfluss erhitzt. Sodann wird weiterer Eisessig (90 g, 1. 5 Mol) zugesetzt und das Gemisch über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird Bromwasserstoffsäure (1000 ml einer 48%igen Lösung) und Eisessig (850 ml) dem Reaktionsgemisch zugesetzt, welches anschliessend 4, 5 h unter Rückfluss erhitzt wird. Die Titelsubstanz wird isoliert und gereinigt gemäss dem Verfahren nach Beispiel 12. Ausbeute = 36 g, Schmelzpunkt 166 bis 170 C.
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hydroxyd (160 mg) zugesetzt und anschliessend d. l-2-Bromheptan (500 mg) zugegeben.
Das Zufügen von Kaliumhydroxyd und von d, 1-2-Bromheptan wird weitere zwei Male wiederholt unter Verwendung von jeweils 80 mg Kaliumhydroxyd und 250 mg d. l-2-Bromheptan. Das Reaktionsgemisch wird weitere 10 min gerührt und anschliessend gekühlt. Es werden Chloroform (50 ml) und eine wässerige Lösung von Natriumhydroxyd (25 ml einer In Lösung) hinzugefügt, das Gemisch für 10 min gerührt und die Phasen getrennt. Die Extraktion mit Chloroform wird wiederholt, die Extrakte vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem dunklen Öl eingeengt. Das Öl wird über Silicagel (120 g) unter Verwendung von Benzol als Lösungsmittel chromatographiert. Es werden Fraktionen von jeweils 30 ml abgenommen. Die 12. bis 18.
Fraktion werden vereinigt und unter vermindertem Druck zu einem hellgelben Öl (850 mg) eingeengt, welches beim Stehenlassen kristallisiert. Das gewünschte Produkt wird durch Filtrieren abgetrennt und aus heissem Hexan umkristallisiert. Schmelzpunkt 76 bis 77 C.
Der vorstehend genannte Verfahrensschritt wird 20m al wiederholt. jedoch unter Verwendung von Benzol-Äthylacetat (9 : 1) als chromatographisches Lösungsmittel. Es werden Fraktionen von jeweils 750 ml abgenommen. Die Vereinigung der 2. bis 6. Fraktion führt zu 32 g eines Öls, welches teilweise aus Hexan beim Stehenlassen und Abkühlen auskristallisiert und 18, 2 g des Produktes liefert. Weitere 3,2 g des Produktes werden durch Einengen der Mutterlauge und dem Auskristallisieren beim Stehenlassen bei tiefen Temperaturen erhalten. Gesamtausbeute = 21,4 g.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> Berechnet <SEP> für <SEP> CH <SEP> O0 <SEP> sN <SEP> : <SEP> C <SEP> 70, <SEP> 07 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 8, <SEP> 65 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 4. <SEP> 81% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 69. <SEP> 82 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 8. <SEP> 67 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 93% <SEP>
<tb>
m/e - 291 (m +)
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wird mit 10%iger wässeriger Natriumbicarbonatlösung (4 x 60 ml) und anschliessend mit Salzlösung (1 x 100 ml) gewaschen und nachfolgend über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Äthers durch Eindampfen führt zu einem dunklen Öl (16 g). Das Öl wird in einem minimalen Volumen von Benzol gelöst und die Lösung auf eine Silicagelsäule (500 g) aufgetragen.
Die Säule wird anschliessend mit einem Benzol-Volumen eluiert, welches dem Volumen der Säule entspricht. Nachfolgend wird als Eluierungsmittel eine Lösung von 15% Äther-Benzol verwendet, und es werden 100 ml-Fraktionen abgenommen, sobald das erste Farbband aus der Säule herausgewaschen wird. Die Fraktionen 5 bis 13 werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Es wird das d, l-l, 3-Diformyl-5-hydroxy-2-methyl-7- (2-heptyloxy)-4-oxo-3-(3-oxobutyl)-1,2-3,4-tetrahydrochinolin als gelbes Öl (8. 7 g) gewonnen.
Die Säule wird weiter mit 15% Äther-Benzol eluiert. Die Fraktionen 19 bis 37 werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Es wird das d, l-l-Formyl-5-hydroxy-2-methyl-7- (2-hep- tyloxy)-3- (3-oxobutyl)-1, 2, 3, 4-tetrahydrochinolin als ein Öl (4, 6 g) gewonnen. Zusätzliches Monoformyl-Produkt wird auf folgende Weise erhalten :
1 g des Diformylproduktes werden 2 h bei 0 C mit 200 mg Kaliumcarbonat in Methanol (25 ml) gerührt. Anschliessend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in Äther suspendiert und filtriert. Das Filtrat wird konzentriert und der Rückstand zwischen Äther und Wasser verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, die wässerige Phase mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure acidifiziert und mit Äther extrahiert.
Die vereinigten Ätherextrakte werden nacheinander mit gesättigter Natriumdicarbonatlösung und mit Salzwasser gewaschen und nachfolgend über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Es wird zusätzliches Monoformyl-Produkt erhalten.
Das Monoformylderivat hat das folgende NMR-Spektrum : H NMR (60 MHJ s TMS (ppm) : 12,73 (S, 1H, ArOH), 8,87 (S, 1H, N-CHO), 6,12 (S, 2H, CDCl. aromatisch), 4, 78 bis 5, 50 (M, IH. N-CH), 4, 11 bis 4, 72
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(M, IH, -O-CH), 2, 21 [S, 3H, CH. -C (=O) -], 0, 63 bis 3, 12 (M, 22H, verbleibende Wasserstoffatome).
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hydroxydlösung (150 ml) behandelt. Das Gemisch wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt und anschlie- ssend unter Stickstoffatmosphäre 20 min am Rückfluss erhitzt. Das dunkelrote Gemisch wird auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, mit Essigsäure neutralisiert und unter vermindertem Druck auf ungefähr 100 ml eingeengt.
Das Konzentrat wird mit Wasser (400 ml) verdünnt und ein braun-gelber Festkörper durch Filtrieren abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet (6 g). Es wird zunächst in Äther und nachfolgend in Methanol digeriert, filtriert und getrocknet (1, 96 g). Schmelzpunkt 223 bis 229 C. Die Umkristallisation aus heissem Methanol führt zu Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 235 bis 23 C.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> Berechnet <SEP> für <SEP> C <SEP> 21 <SEP> H <SEP> 29 <SEP> 0 <SEP> N <SEP> : <SEP> C <SEP> 73. <SEP> 43 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 8, <SEP> 51 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 4. <SEP> 08% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 73, <SEP> 22 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 8. <SEP> 30 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 4. <SEP> 11%. <SEP>
<tb>
Zusätzliches Produkt wird gewonnen durch Eindampfen aller Mutterlaugen und durch Chloroformextraktion der wässerigen Lösung, aus welcher das braunrote Rohprodukt erhalten wird und nachfolgendem Eindampfen des Extraktes. Die vereinigten Rückstände werden durch Gelchromatographie mit Silicagel unter Verwendung von Äther als Eluierungsmittel gereinigt.
Beispiel 2 : Isomeren 5, 6, 6a, 7, 10, 10a-Hexahydro-l-acetoxy-6ss -methyI-3- (2-heptyloxy) -benzo [ c]- - chinolin-9 (8H)-one
Pyridin (2,2 ml) wird einer Suspension von 5, 6. 6a, 7. 10. 10a-Hexahydro-l-hydroxy-6ss-methyl- -3- (2-heptyloxy)-benzo [c]-chinolin-9 (8H)-on (222 mg. 0. 642 mmol) in Essigsäureanhydrid (2, 2 ml) unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Das Gemisch wird 1. 5 h bei Raumtemperatur gerührt und an- schliessend auf Eis (50 ml) gegossen. Das sich abscheidende gummiartige Produkt wird mit Äther (3 x 50 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte zunächst mit Wasser (4 x 50 ml) und nach- folgend mit Salzlösung (1 x 60 ml) gewaschen.
Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem roten Öl (250 mg) eingeengt.
Das Öl wird in einem Minimum heissen Äthers aufgelöst und auf eine mit Silicagel beschickte
Säule (45 g) aufgebracht, welche gepackt ist und eluiert wird mit Pentan-Äther (3 : 1). Die Säule wird eluiert mit Pentan-Äther (3 : 1,200 ml). Die Elution wird fortgesetzt und es werden Frak- tionen (10 ml) abgenommen. Die Fraktionen 22 bis 32 werden vereinigt und zu einem Schaum (113, 5 mg) eingeengt, welcher aus Petroläther umkristallisiert wird und weisse Kristalle vom Schmelzpunkt 112 bis 114 C liefert.
Die Fraktionen 33 bis 50 werden vereinigt und zu einem Schaum (89, 7 mg) eingeengt, welcher aus Petroläther umkristallisiert wird und weisse Kristalle vom Schmelzpunkt 78 bis 82 C liefert. Die Produkte sind die Isomeren mono-acylierten Verbindungen.
Beispiel 3 : d, l-5. 6, 6a, 7, 10. 10a-Hexahydro-l-acetoxy-S -methyl-3- (2-heptyloxy)-benzo [c ]-chino- lin-9 (8H)-on
Die Reaktionsschritte des Beispiels 1 werden wiederholt, nun aber unter Einsatz der doppelten Menge der Reaktanten. Das Produkt (2, 22 g) wird anschliessend direkt acetyliert gemäss dem Verfahren nach dem folgenden Beispiel 9 und liefert 2, 35 g des acetylierten Produktes. Dieses Produkt wird in Pentan-Äther (3 : 1) digeriert. Es werden 905 mg braunen Feststoffes erhalten, welcher nach dem Umkristallisieren aus Äthanol 404 mg hellbrauner Kristalle vom Schmelzpunkt 112 bis 113, 5 C liefert.
Die Mutterlaugen, aus denen jeweils die vorstehend genannten Feststoffe abgetrennt wurden, werden vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wird in einem Minimum eines Gemisches von Benzol- Äther-Methylenchlorid (1 : 1 : 1) aufgelöst und auf eine Silicagel-Kolonne (275 g) gegeben (gepackt und eluiert mit Petroläther-Äther (3 : 1)). Die Säule wird zunächst mit 2 l des Petroläther- Äthergemisches (3 : 1) und anschliessend mit 1, 5 l Petroläther-Äther (2 : l) und 2 l Petroläther- Äther (1 : 1) eluiert.
Die Fraktionen 2 bis 11 (50 ml jeweils) aus der Eluierung mit dem l : l-Lö- sungsmittelsystem werden vereinigt und unter vermindertem Druck zu einem Schaum (496 mg) einge-
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engt. Die Umkristallisation aus Petroläther führt zu weissen Kristallen vom Schmelzpunkt 100 bis 113 C (410 mg).
Die Umkristallisation aus Äthanol-Wasser (l : l) führt zu d, l-trans-5, 6, 6ass- -7,10,10aα-Hexahydro-1-acetoxy-6ss-methyl-3-(2-heptyloxy)-bezno[c]-chinolin-9(8H)-on vom Schmelzpunkt 111 bis 112 C. m/e-387 (m+)
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<tb>
<tb> Analyse <SEP> : <SEP> Berechnet <SEP> für <SEP> C23H33O4N: <SEP> C <SEP> 71,29; <SEP> H <SEP> 8, <SEP> 58 <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 61% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 70, <SEP> 95 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 8, <SEP> 64 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 58%
<tb>
Die Fraktionen 12 bis 18 und 19 bis 27 (50 ml jeweils) werden vereinigt und eingeengt zu 273 bzw. 208 mg des acetylierten Produktes. Die Kristallisation des Rückstandes der Fraktionen
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<tb>
<tb>
(2-heptyloxy)-68-methyl-benzo <SEP> [c]-chinolin-9 <SEP> (8H)-onAnalyse <SEP> : <SEP> Berechnet <SEP> für <SEP> CHON <SEP> : <SEP> C <SEP> 71, <SEP> 29 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 8, <SEP> 58 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 61% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 71, <SEP> 05 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 8, <SEP> 48 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 56% <SEP>
<tb>
In ähnlicher Weise werden die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden Reaktanten gewonnen :
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l-trans-5, 6, 6a ss, 7, 10, 10aa-Hexahydro-l-acetoxy-66-methyl-3- (5-phenyl-2-pentyloxy)-benzo [c]--chinolin-9(8H)-on, Schmelzpunkt 80 bis 82 C. m/e-435 (m+)
EMI12.5
<tb>
<tb> Analyse <SEP> : <SEP> Berechnet <SEP> für <SEP> C27H33O4N: <SEP> C <SEP> 74, <SEP> 45 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 64 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 22% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 74. <SEP> 43 <SEP> ;
<SEP> H <SEP> 7, <SEP> 73 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3. <SEP> 28%
<tb>
EMI12.6
l-cis-5. 6, 6a ss, 7, 10, 10ass -Hexahydro-1-acetoxy-6ss -methyl-3- (5-phenyl-2-pentyloxy) -benzo [c]--chinolin-9(8H)-on, Schmelzpunkt 172 bis 176 C als Hydrochlorid aus Aceton-Äther (1 : 1).
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<tb>
<tb> Analyse <SEP> : <SEP> Berechnet <SEP> für <SEP> C27H33O4N.HCl: <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 71 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7. <SEP> 26 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 2. <SEP> 97% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 68. <SEP> 86 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7. <SEP> 16 <SEP> ; <SEP> N2. <SEP> 97% <SEP>
<tb>
EMI12.8
l-trans-5, 6, 6a ss, 7, 10, 10aa -Hexahydro-l-acetoxy-3- (5-phenyl-2-pentyloxy-6 ss -propylbenzo [ c ] -- chinolin-9 (8H)-on. Schmelzpunkt 79 bis 80 C. m/3-463 (m+)
EMI12.9
(5-phm/e-463(m+) d-cis-5,66ass.7.10.10ass-Hexahydro-1-acetoxy-3- (5-phenyl-2-pentyloxy-6ss-methylbenzo[c]-chinolin-9 (8H)-on. Schmelzpunkt 90 bis 94 C (Zersetzung) als Hydrochlorid.
[α]d25=+22,8 (c = 0,31, CH3OH) m/3-436 (m+)
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<tb>
<tb> Analyse <SEP> : <SEP> Berechnet <SEP> für <SEP> C27 <SEP> 27 <SEP> ON. <SEP> HCl <SEP> : <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 71 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7. <SEP> 26 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 2, <SEP> 97% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 69, <SEP> 24 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 30 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 01%
<tb>
EMI12.11
6, 6ass, 7, 10, 10a ss-Hexahydro-l-acetoxy-3- (5-phenyl-2-pentyloxy)-6ss-methylbenzo [c] -chino-[a] D25=+78.46 (c = 0,13 CH3OH). m/e -435 (m+)
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<tb>
<tb> Analyse <SEP> : <SEP> Berechnet <SEP> für <SEP> C27H33O4N.HCl: <SEP> C <SEP> 68. <SEP> 71 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 26 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 2, <SEP> 97% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 70. <SEP> 20 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 23 <SEP> ;
<SEP> N <SEP> 3. <SEP> 07% <SEP>
<tb>
EMI12.13
7, 10, 10ass-Hexahydro-l-acetoxy-3- (5-phenyl-2-pentyloxy)-6ss -methylbenzo [c] -chino-lin-9(8H)-on Schmelzpunkt 90 bis 92 C als Hydrochlorid.
[a] =-20, 5'' (c = 0. 19. CH, OH) m/e-436 (m+)
EMI12.14
<tb>
<tb> Analyse <SEP> : <SEP> Berechnet <SEP> für <SEP> C27 <SEP> H33O4N.HCl: <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 71 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 26 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 2, <SEP> 97% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 92 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 23 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 09%
<tb>
<Desc/Clms Page number 13>
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7, 10, 10ass-Hexahydro-l-acetoxy-3- (5-phenyl-2-pentyloxy)-6ss-methylbenzo [c]-m/e -435 (m+)
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<tb>
<tb> Analyse <SEP> : <SEP> Berechnet <SEP> für <SEP> C27 <SEP> H <SEP> N. <SEP> HCI <SEP> : <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 71 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 26 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 2. <SEP> 97% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 68. <SEP> 67 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 23 <SEP> ;
<SEP> N <SEP> 3, <SEP> 02% <SEP>
<tb>
Beispiel 4 : d,1-5,6,6a,7,10,10a-Hexahydro-1-acetoxy-6ss-methyl-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)-benzo- [c]-chinolin-9(8H)-on, trans- und cis-Isomeres
Ammoniak (1, 150 ml) wird direkt kondensiert in einen lfammengetrockneten, 3 l fassenden Dreihalskolben (unter Stickstoffatmosphäre), welcher mit einem mechanischen Rührwerk, einem 500 ml fassenden Tropftrichter und einer Kühlung aus festem CO./Aceton (--75aC) versehen ist. Es wird Lithiumdraht (2, 2 g, in 1/4 s in Stücke geschnitten) hinzugesetzt, worauf sofort eine charakteri-
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I-5. 6. 6a, 7-Tetrahydro-l-hydroxy-6ss -methyl-3- (5-phenyl-2-pentyloxy) -benzo [c]-- chinolin-9 (8H)-on (21, 5 g, 0, 055 Mol) tropfenweise in einer Zeit von 10 min versetzt.
Nach weiteren 5 min Rührzeit bei-78 C wird das Reaktionsgemisch durch Hinzusetzen von trockenem Ammoniumchlorid (20 g) abgeschreckt. Der Abkühlvorgang wird abgebrochen und das Reaktionsgemisch langsam auf einem Dampfbad erhitzt, um das Ammoniak abzudampfen. Sobald das Gemisch fast trocken ist, wird Äthylacetat (2 1) und Wasser (1 1) hinzugesetzt und das Gemisch für weitere 10 min gerührt. Sodann werden die Phasen getrennt und die wässerige Phase wird nochmals mit Äthylacetat (500 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden erneut mit Wasser (1 1) gewaschen. über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem braunen halbfesten Produkt (-28 g) eingeengt.
Der Rückstand wird sofort in Methylenchlorid (200 ml) aufgelöst, mit 4-Dimethylaminopyridin (7, 5 g, 0, 061 Mo1) und mit Triäthylamin (6, 1 g, 0, 061 Mol) versetzt und die erhaltene Lösung unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre auf 0 C (Eis/Wasser) abgekühlt. Nachfolgend wird Essigsäureanhydrid (6. 1 g, 0. 061 Mol) tropfenweise und unter Rühren in einer Zeit von 5 min hinzugesetzt. Nach weiteren 30 min Rührzeit bei 0 C wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat (2 1) und mit Wasser (1 1) verdünnt und für weitere 10 min gerührt.
Die wässerige Phase wird erneut mit Wasser extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden nacheinander mit Wasser (4 x 1 1), gesättigter Natriumcarbonatlösung (1 x 1 1) und Salzlösung (1 x 1 1) gewaschen, über
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graphiert. Es werden 1 1-Fraktionen abgenommen.
Nach der Eluierung der weniger polaren Verunreinigungen, werden die Fraktionen 16 bis 20 vereinigt und zu einem Rückstand eingedampft, welcher aus Äther/Petroläther umkristallisiert wird und eine Ausbeute von 5. 6 g (23, 4%) des trans-Isomeren des Titelproduktes ergibt. Die Fraktio- nen 21 bis 27 werden vereinigt und ergeben 7, 6 g (31, 8%) eines Gemisches von trans-und cis-Isomeren. Die Fraktionen 28 bis 32 werden vereinigt und ergeben 2. 5 g (10. 4%) des cis-Isomeren des Titelproduktes.
Die trans-Isomeren weisen die folgenden Charakteristika auf. m/e-435 (m+)
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7. 24 (s, 5H, aromatisch), 5, 97 (s. 2H.Schmelzpunkt-81 bis 83aC.
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<tb>
<tb> Analyse <SEP> : <SEP> Berechnet <SEP> für <SEP> C27H33O4N: <SEP> C <SEP> 74, <SEP> 45 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 64 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 22% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 74, <SEP> 15 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 68 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 18% <SEP>
<tb>
Die cis-Isomeren weisen die folgenden Charakteristika auf : m/e -435 (m+) Schmelzpunkt des HCl-Salzes-172 bis 176 C (Zersetzung) (aus Aceton-Äther).
<Desc/Clms Page number 14>
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<tb>
<tb> Analyse <SEP> : <SEP> Berechnet <SEP> für <SEP> C'7 <SEP> H <SEP> ON. <SEP> HCl <SEP> : <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 71 <SEP> ;
<SEP> H <SEP> 7, <SEP> 26 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 2, <SEP> 97% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 68. <SEP> 86 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 16 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 2, <SEP> 97% <SEP>
<tb>
EMI14.2
-4-oxo-l, 2,200 mMol) und wasserfreiem Tetrahydrofuran (80 ml) unter Stickstoffatmosphäre wird in einem Eis/ Wasserbad gekühlt. Es wird Methansulfonylchlorid (8, 5 ml, 110 mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (20 ml) tropfenweise zugesetzt in einer solchen Geschwindigkeit, dass die Temperatur im wesentlichen konstant gehalten wird. Das Gemisch wird sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und anschliessend filtriert, um das Triäthylaminhydrochlorid zu entfernen.
Der Filterkuchen wird mit wasserfreiem Tetrahydrofuran gewaschen und das vereinigte Waschprodukt und das Filtrat werden unter vermindertem Druck zu dem Produkt in Form eines Öls eingedampft. Das Öl wird in Chloroform (100 ml) gelöst und die Lösung mit Wasser (2 x 100 ml) und nachfolgend mit gesättigter Salzlösung (1 x 20 ml) gewaschen. Das Eindampfen des Lösungsmittels liefert 21, 7 g (89. 7%) Aus-
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I-5-Phenyl-2-pentanols,- 2-pentanolmesylat (13, 68 g, 57 mMol) wird unter Stickstoffatmosphäre 1, 75 h in einem Ölbad auf 80 bis 82 C erhitzt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und anschliessend in Eis/Wasser (300 ml) eingegossen.
Die wässerige Lösung wird mit Äthylacetat extrahiert (2 x 50 ml) und die vereinigten Extrakte nacheinander mit Wasser (3 x 50 ml) und gesättigter Salzlösung (1 x 50 ml) gewaschen. Die Extrakte werden anschliessend getrocknet (MgSO,,), mit Holzkohle entfärbt und zum Titelprodukt eingeengt. m/e - 339 (m+)
Der vorstehend genannte Verfahrensschritt wird wiederholt unter Verwendung von 114. 8 g (0, 594 Mol) d, 1-5-Hydroxy-2-methyl-7-(5-phenyl-2-pentyloxy)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochionlin, 612 ml N.
N-Dimethylformamid. 174. 8 g (1. 265 Mol) Kaliumcarbonat und 165, 5 g (0. 638 Mol) d. 1-5- - Phenyl-2-pentanolmesylat. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und auf Eiswasser (4 l) gegossen.
Anschliessend wird die wässerige Lösung mit Äthylacetat (2 x 4 1) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser (4 x 2 1) und Salzlösung (1 x 2 1) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Einengung führt zu 196 g des Titelproduktes. Es wird ohne weitere Reinigung verwendet.
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TMS (ppm) : 12, 73 (s, IH, OH), 7, 22 (s, 5H. aromatisch), 5, 80 (d,IlH, verbleibende Protonen).
B) d, 1-1Formyl-5-hydroxy-3-hydroxymethylen-2-methyl-7-(5-phenyl-2-pentyloxy)-4-oxo-1,2,3,4- - tetrahydrochinolin
Eine Lösung von d, I-5-Hydroxy-2-methyl-7- (5-phenyl-2-pentyloxy)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (195 g. zirka 0, 58 Mol) in Äthylformiat (1, 140 g. 14, 6 Mol) wird tropfenweise unter kräftigem Rühren Natriumhydrid zugesetzt (72 g. 3, 0 Mol, erhalten durch Waschen von 144 g 50%igem Natriumhydrid mit Hexan, 3 x 500 ml). Nach etwa 1, 5 h, wenn 2/3 der Äthylformiatlösung hinzugesetzt worden sind, wird die Zugabe unterbrochen, um das heftige Aufschäumen abklinen zu lassen.
Es wird Diäthyläther (600 ml) hinzugesetzt und das Gemisch 15 min gerührt, bevor der Rückstand der Äthylformiatlösung hinzugefügt wird. Sobald die Zugabe abgeschlossen ist, wird der Diäthyl- äther (600 ml) hinzugesetzt, das Reaktionsgemisch für weitere 10 min gerührt und anschliessend auf Eiswasser (2 1) gegossen. Es wird mit 10%iger HCI auf einen pH-Wert 1 acifiziert und die Phasen werden nachfolgend getrennt und mit Äthylacetat (2 x 2 1) extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden nacheinander mit Wasser (2x2 1) und Salzlösung (1 x 1 1) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Die Einengung führt zu 231 g eines rotbraunen Öls, welches ohne weitere Reinigung eingesetzt wird.
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<tb>
<tb> 1Analyse <SEP> : <SEP> Berechnet <SEP> für <SEP> C25 <SEP> H29 <SEP> O, <SEP> N <SEP> : <SEP> C <SEP> 76, <SEP> 09 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7. <SEP> 47 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3. <SEP> 58% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 76, <SEP> 43 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7. <SEP> 48 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3. <SEP> 58% <SEP>
<tb>
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[100nachfolgend acyliert. Es werden die gewünschten Hexahydro-Isomeren erhalten.
Die Trennung durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung von Äther als Eluierungsmittel liefert zu-
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<tb>
<tb> l-trans-5, <SEP> 6, <SEP> 6a <SEP> ss, <SEP> 7, <SEP> 10-10a <SEP> a <SEP> -Hexahydro-l-acetoxy-6 <SEP> ss <SEP> -methyl-3- <SEP> (4-phenylbutyloxy) <SEP> -benz-Analyse <SEP> : <SEP> Berechnet <SEP> für <SEP> CHON <SEP> : <SEP> C <SEP> 74, <SEP> 08 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 41 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3. <SEP> 32% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 74, <SEP> 00 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 47 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3. <SEP> 22% <SEP>
<tb>
m/e -421 (m +)
Die weitere Reinigung der letztgenannten Fraktionen durch zusätzliche Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung von Cyclohexan-Äther (l :
l) als Eluierungsmittel führt zu dem Isomeren d, l-cis-5, 6-6ass, 7,10,10ass-Hexahydro-1-acetoxy-6ss-methyl-3-(4-phenylbutoxy)-benzo- [c]-chinolin-9 (8H)-on vom Schmelzpunkt 95 bis 96 C nach Umkristallisation aus Äthylacetat/Hexan (1 : 5). m/e -421 (m+)
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<tb>
<tb> Analyse <SEP> : <SEP> Berechnet <SEP> für <SEP> CH <SEP> 0 <SEP> N <SEP> : <SEP> C <SEP> 74. <SEP> 08 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7. <SEP> 41 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 32% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 73,95; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 51 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 31% <SEP>
<tb>
Beispiel 6 : d,1-5,6,6ass,7,10,10a-Hexahydro-1-acetoxy-3-(2-heptyloxy)-benzo[c]=chinolin-9(8H)-on
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thium (0, 1 g) in flüssigem Ammoniak (750 ml) zugesetzt.
Eine zusätzliche Menge von 0, 1 g Lithium wird während des Eintropfens in kleinen Portionen zugesetzt, um die blaue Farbe zu gewährleisten. Das Gemisch wird 10 min gerührt und die blaue Farbe anschliessend durch Zusatz von überschüssigem Ammoniumchlorid entfernt. Das überschüssige Ammoniak wird abdampfen gelassen und der Rückstand wird mit einem Gemisch aus Wasser und Äthylacetat aufgenommen. Die organische Schicht wird abgetrennt und die wässerige Phase zwei weitere Male mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser und mit Salzlösung gewaschen. über Magnesiumsulfat ge-
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anhydrid (2, 52 ml) dem Gemisch hinzugefügt, welches im Anschluss daran 30 min bei 0 C gerührt wird.
Das Gemisch wird mit Methylenchlorid (300 ml) verdünnt und die Methylenchloridphase abgetrennt, mit Wasser (3 x 150 ml), gesättigter Natriumbicarbonatlösung (1 x 100 ml) und Salzlösung (1 x 100 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen des Methylenchlorids werden 13, 7 g eines dunklen Öls erhalten, welches über eine Säule mit Silicagel (450 g) chromatographiert wird. Die Säule wird nacheinander mit Äther-Hexan (1 : 1). Äther-Hexan (2 : 1) und Äther eluiert. Es werden Fraktionen von jeweils 18 ml aufgefangen. Die Fraktionen 176 bis 224 werden vereinigt und zu einem Öl eingedampft, welches aus Hexan umkristallisiert wird.
Es werden 3, 24 g (32%) des trans-Isomeren der Titelverbindung als hellgelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 65, 5 bis 68 C erhalten. m/e -373 (m +)
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Die Fraktionen 246 bis 290 werden vereinigt und eingeengt. Sie ergeben 0, 55 g (5%) des reinen cis-Isomren der Titelverbindung als Öl. Dieses wird weiter durch Säulenchromatographie wie vorstehend beschrieben gereinigt und liefert das reine cis-Isomere als Öl. m/e-373 (m+)
IR (GHC !,) : 5. 82 (Keton C = 0). 5, 67 (Ester C = 0), 2, 92 (NH) p.
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<tb>
<tb> Analyse <SEP> : <SEP> Berechnet <SEP> für <SEP> C22 <SEP> H <SEP> 0N <SEP> : <SEP> C <SEP> 70. <SEP> 75 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 8. <SEP> 37 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3. <SEP> 75% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 70, <SEP> 90 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 8, <SEP> 54 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3. <SEP> 79% <SEP>
<tb>
Die Fraktionen 225 bis 245 werden vereinigt und eingeengt.
Es werden 2, 69 g (26%) eines Gemisches von eis-und trans-isomeren erhalten, welches unter Verwendung des vorstehend genannten Verfahrens getrennt wird.
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d, l-trans-5, 6, 6ass,7,10,10aα-Hexahydro-1-acetoxy-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)-benzo[c]-chinolin- -9(8H)-on als Öl. m/e-421 (m+)
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<tb>
<tb> Analyse <SEP> : <SEP> Berechnet <SEP> für <SEP> C26H31O4N: <SEP> C <SEP> 74. <SEP> 08 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 41 <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 32% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 74. <SEP> 16 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 59 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 20% <SEP>
<tb>
d. 1-cis-5, 6, 6ass,7,10,10ass-Hexahydro-1-acetoxy-3-(5-phenyl-2-phentyloxy)-benzo[c]-chinolin-9(8H)- -on als Öl. m/e -421 (m+)
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<tb>
<tb> Analyse <SEP> :
<SEP> Berechnet <SEP> für <SEP> C26 <SEP> H31 <SEP> 0N <SEP> : <SEP> C <SEP> 74,08; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 41 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3. <SEP> 32% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 74,04; <SEP> H <SEP> 7.49; <SEP> N <SEP> 3,54%
<tb>
Die Isomerenprodukte werden in ihre Hydrochloride überführt, wie in dem allgemeinen Verfahren zur Salzbildung beschrieben wurde.
Die charakteristischen Daten für die Salze werden in nachstehender Tabelle aufgeführt :
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<tb>
<tb> HCI-Salz <SEP> Analyse <SEP> (b) <SEP>
<tb> Schmelzpunkt <SEP> m/e <SEP> Analyse
<tb> Isomeres <SEP> ( C) <SEP> (M,) <SEP> Rf <SEP> (a) <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> trans <SEP> 107-110 <SEP> 435 <SEP> 0,74 <SEP> 68,92 <SEP> 7,17 <SEP> 2, <SEP> 86
<tb> cis <SEP> 94-102 <SEP> 435 <SEP> 0,72 <SEP> 68,74 <SEP> 6,93 <SEP> 3,12
<tb>
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Dünnschichtchromatographie-6ss-methyl-3-(2-heptyloxy)-benzo[c]-chinolin-9(8H)-on (812 mg), in 2. 5 ml Pyridin wird unter Rühren mit 421 mg Benzoylchlorid in 5 ml Chloroform versetzt. Nach 2 h wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen und zweimal mit Äther extrahiert.
Die vereinigten Extrakte werden nacheinander
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108 bis 110 C gewonnen. m/e -491 (m+)
Die Wiederholung der vorstehend genannten Verfahrensschritte unter Verwendung äquimolarer Mengen von Acetylchlorid an Stelle von Benzoylchlorid und dem geeigneten Benzo [c]-chinolin führt zu folgender Verbindung : d,1-trans-5,6,6ass,7,10,10aα-Hexahydro-1-acetoxy-3-(2-heptyloxy)-5-acetyl-6ss-methylbenzo[c]- -chinolin-9 (8H)-on. m/e-433 (m+)
Beispiel 8: d,1-trans-5,6,6ass,7,10,10aα-Hexahydro-1-acetoxy-5-methyl-6ss-methyl-3-(2-heptyloxy)- -benzo [c]-chinolin-9(8H)-on
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mit 0,5 ml 37%iger wässeriger Formaldehydlösung und nachfolgend mit 100 mg Natriumcyanoborhy- drid versetzt.
Es wird Essigsäure hinzugegeben, um einen neutralen pH-Wert aufrechtzuerhalten, bis die Reaktion vollständig abgelaufen ist, was durch fehlende Ausgangsprodukte mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie nachgewiesen wird. Das Produkt wird in nachstehend beschriebenen Verfahren isoliert.
Das Reaktionsgemisch wird mit Eiswasser und Äther versetzt, die Ätherphase abgetrennt und die wässerige Phase erneut mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherschichten werden zusammengefasst, getrocknet und eingeengt. Es wird das gewünschte d.l-trans-5,6,6ass,7,10,10aα-Hexahydro-
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(2-heptyloxy)-benzo [cj-chinolin-9 (8H)-ondargestellt : d.1-trans-5,6,6ass,7,10,10aα-Hexahydro-1-acetoxy-5-methyl-3-(2-heptyloxy)-benzo[c]-chinolin- -9(8H)on als Öl. m/e-445 (m+) Zusätzlich werden die folgenden Verbindungen in ähnlicher Weise dargestellt :
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R1 Als HCI-Salz
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<tb>
<tb> Analyse <SEP> : <SEP> Berechnet <SEP> für <SEP> CHON. <SEP> HCI <SEP> : <SEP> C <SEP> 69. <SEP> 19 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 47 <SEP> ;
<SEP> N <SEP> 2, <SEP> 86% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 72 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7. <SEP> 18 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 2. <SEP> 74% <SEP>
<tb> 2Analyse: <SEP> Berechnet <SEP> für <SEP> C28 <SEP> H <SEP> 0 <SEP> N <SEP> : <SEP> C <SEP> 74. <SEP> 80 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 85 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3. <SEP> 12% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 74. <SEP> 66 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 8, <SEP> 05 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 2, <SEP> 66% <SEP>
<tb>
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<tb>
<tb> 3Analyse: <SEP> Berechnet <SEP> für <SEP> C27H33O4N: <SEP> C <SEP> 74, <SEP> 45 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7. <SEP> 64 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3,22%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 73, <SEP> 89 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 51 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 04% <SEP>
<tb>
Beispiel 9 :
d,l-trans-5,6,6ass,7,10,10aα-Hexahydro-1-acetoxy-5-isobutyryl-3-(5-phenyl-2-pentyl- oxy)-benzo [c]-chinolin-9(8H)-on
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l-trans-5, 6. 6ass, 7, 10, 10aa-Hexahydro-l-acetoxy-3- (5-phenyl-Z-pentyloxy)-- benzo [c]-chinolin-9 (8H)-on (450 mg, 1, 07 mMol) in wasserfreiem Pyridin (1, 5 ml) wird bei 0 C unter Stickstoffatmosphäre mit einer Lösung von Isobutyrylchlorid (114 mg, 1, 07 mMol) in Chloro- form (20 ml) langsam und unter Rühren versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 5 h gerührt und an- schliessend in Eis/Wasser (50 ml) gegossen. Die Chloroformschicht wird abgetrennt und die wässeri- ge Schicht mit Chloroform (2 x 20 ml) extrahiert.
Die Chloroformextrakte werden vereinigt und mit
10% iger Chlorwasserstoffsäure (2 x 10 ml) und nachfolgend mit Salzlösung (1 x 10 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Abdampfen des Chloroforms unter vermindertem Druck wird ein gelbes Öl erhalten, welches sich beim Stehenlassen verfestigt. Durch Digerieren des Fest- stoffes mit Hexan wird ein weisser kristalliner Feststoff erhalten, welcher durch Filtrieren und
Trocknen aufbereitet wird. Es werden 400 mg des Produktes vom Schmelzpunkt 128 bis 129 C erhal- ten.
Durch Einengen des Hexanfiltrates werden 121 mg Öl gewonnen.
Beispiel 10 : d, I-5, 6, 6a, 7, 10, 10a-Hexahydro-l-acetoxy-6 ss -methyl- 3- (1, I-dimethylheptyl) -benzo- [ c} -chinolin-9 (8H) -on
Eine Suspension von d. 1-5, 6, 6a, 7-Tetrahydro-l-hydroxy-6ss -methyl-3- (1, I-dimethylheptyl) -ben- zo [c]-chinolin-9 (8H)-on (2. 0 g. 5, 63 mMol) in Tetrahydrofuran (25 ml) wird tropfenweise durch einen Tropftrichter einer schnell gerührten Lösung von Lithium (0, 236 g) in flüssigem Ammoniak (120 ml. durch Kaliumhydroxydpellets destilliert) von-78 C (Trockeneis-Aceton) zugesetzt. Der Tropftrichter wird mit Tetrahydrofuran (10 ml) gespült. Das Gemisch wird 10 min lang gerührt, mit 24 mg Lithium versetzt und weitere 2 h lang gerührt. Zur Beseitigung der braunen Färbung wird Ammoniumchlorid (24 g) hinzugefügt.
Das überschüssige Ammoniak wird verdampfen gelassen und der Rückstand in Wasser (50 ml) und Äthylacetat (100 ml) aufgenommen. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt und die wässerige Schicht mit Äthylacetat (2 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO,.) und unter vermindertem Druck zu einem braunen, halbfesten Produkt (1, 35 g) eingeengt. Der Rückstand wird in 25 ml Methylenchlorid aufgenommen, auf OC gekühlt (Eis/Wasser-Bad) und während einer Zeitdauer von 1 min mit 0, 869 ml) Triäthylamin. 0, 762 g Dimethylaminopyridin und 0, 588 ml Essigsäureanhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1/2 h lang bei 0 C gerührt und sodann mit 50 ml Methylenchlorid/25 ml Wasser versetzt.
Die organische Phase wird abgetrennt und die wässerige Phase mit 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden nacheinander mit 4 x 50 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 1 x 50 ml Kochsalzlösung gewaschen und sodann
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enthaltend Silicagel (200 g) chromatographiert wird. Die Kolonne wird sodann mit einem Volumen Toluol/Äther (3/1) gleich dem Volumen der Kolonne und sodann mit entgastem Toluol/Äther (3/1) eluiert. Die fortgesetzte Eluierung und die TLC-Überwachung ergaben ein rotes Eluat, das konzentriert und mit trockenem HCl behandelt wird, wobei man das Hydrochloridsalz der Titelverbindung als rosaroten Feststoff (0, 40 g. 17. 8%) vom Schmelzpunkt 135 bis 137 C erhält.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> Berechnet <SEP> für <SEP> : <SEP> CH <SEP> O <SEP> N. <SEP> HCI <SEP> : <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 87 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 8. <SEP> 78 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 21% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 67. <SEP> 85 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 8, <SEP> 92 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 18% <SEP>
<tb>
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tem Methanol (4, 5 1) und Äthylacetoacetat (286, 3 g, 2, 64 Mol) in einem 12 l fassenden Rundkolben mit drei Ansätzen, welcher mit einem mechanischen Rührwerk und einem Rückflusskühler versehen ist, wird mit Natriumcyanoborhydrid (54 g, 0, 73 Mol) in einem Teil versetzt. Nachdem der Rückfluss abgeklungen ist (10 min) wird das Gemisch auf einem Dampfbad für weitere 20 min erhitzt.
Zu der auf Raumtemperatur abgekühlten Mischung wird weiteres Natriumcyanoborhydrid (5, 4 g, 0, 07 Mol) und Äthylacetoacetat (28, 6 g, 0, 26 Mol) hinzugesetzt und das Gemisch 30 min unter Rückfluss erhitzt. Dieser letztere Verfahrensschritt wird noch einmal wiederholt.
Das Reaktionsgemisch wird in Teilen isoliert, indem zirka 500 ml auf 1 1 Eis-Wasser/500 ml Methylenchlorid gegossen werden, die Schichten getrennt werden und die wässerige Phase mit zu-
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Aktivkohle entfärbt, gefiltert und eingedampft. Es wird ein gelbfarbenes Öl erhalten.
Das überschüssige Äthylacetoacetat wird destilliert (bei einer Temperatur des Ölbades von 130 C und 1 bis 5 mm Druck), wobei die rohe Titelverbindung (in einer Ausbeute von 50, 8 g, 96, 4% Ausbeute) erhalten wird. Dieses Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung verwendet.
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carbonat (388, 8 g. 2, 8 Mol) gerührt und in einem Eisbad auf 0-- 5 C gekühlt. Sodann wird Äthylchlorformiat (153 g. 1, 41 Mol) in einem Ansatz hinzugegeben. Das Gemisch wird sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen in einer Zeiteinheit von 1 h. anschliessend wird Äthylchlorformiat (153 g. 1, 41 Mol) erneut hinzugesetzt und das Gemisch 1 h auf einem Dampfbad am Rückfluss erhitzt.
Anschliessend wird es sich auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und das Kaliumcarbonat wird durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wird anschliessend nacheinander mit Wasser (2x 1000 ml)
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<tb>
<tb>
8Analyse <SEP> : <SEP> Berechnet <SEP> für <SEP> C,., <SEP> H <SEP> :, <SEP> N0 <SEP> : <SEP> C <SEP> 75. <SEP> 20 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 9, <SEP> 63 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 62% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 75, <SEP> 25 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 9, <SEP> 56 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 58% <SEP>
<tb>
E) dl-l-Formyl-5-hydroxy-7- (1, 1-dimethylheptyl)-3-hydroxymethylen-2-methyl-4-oxo-l, 2, 3. 4-tetra- hydrochinolin dl-5-Hydroxy-7-(1,1-dimethylheptyl)-2-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (16,65 g, 54, 9 mMol) wird nach der in Beispiel 4 B) beschriebenen Arbeitsweise zur Titelverbindung umgesetzt, wobei die Titelverbindung in einer Ausbeute von 19, 7 g als gelbes Öl erhalten wird.
F) dl-l-Formyl-5-hydroxy-7- (1, I-dimethylheptyl) -2-methyl-4-oxo-3- (3-oxobutyl) -I. 2. 3, 4 - tetrahy- drochinolin
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Produkt erhalten wurde, das in der folgenden Stufe ohne vorhergehende Reinigung verwendet wurde.
G) dl-5,6,6a,7-Tetrahydro-1-hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6ss-methylbenzo[c]-chinolin-9 (8H) on dl-l-Formyl-5-hydroxy-7- (1, 1-dimethylheptyl)-2-methyl-4-oxo-3- (3-oxobutyl)-1, 2, 3, 4-tetrahydrochinolin (33, 0 g. 862 mMol) wird nach der in Beispiel 4 D) beschriebenen Arbeitsweise zur Titelverbindung umgesetzt, Ausbeute 3, 55 g.
H) dl-5, 6, 6a,7-Tetrahydro-1-acetoxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6ss-methylbenzo[c]-chinolin-9(8H)-on dl-5,6,6a,7-Tetrahydro-1-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl)-6-methylbenzo[c]=chinolin-9(8H)- -on (3, 0 g, 8, 4 Mol) wird nach der in Beispiel 6 beschriebenen Arbeitsweise zur Titelverbindung umgesetzt. Ausbeute 3, 12 g. Schmelzpunkt 108 bis 112 C.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> Berechnet <SEP> für <SEP> C25 <SEP> H <SEP> os <SEP> NO. <SEP> : <SEP> C <SEP> 75. <SEP> 53 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 8. <SEP> 87 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3. <SEP> 52% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 75, <SEP> 62 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 8, <SEP> 73 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3,52%
<tb>
Beispiel 11 : Allgemeine Bildung von Hydrochloriden
In eine Lösung des entsprechenden Benzo [c]-chinolins der Formel (II) wird Chlorwasserstoff im Überschuss eingeleitet, der erhaltene Niederschlag abgetrennt und aus einem geeigneten Lösungsmittel. beispielsweise Methanol-Äther (1 : 10), umkristallisiert.