DE2166115A1

DE2166115A1 - 2,6 Methano 3 benzazocine Ausscheidung aus 2127819

Info

Publication number: DE2166115A1
Application number: DE19712166115
Authority: DE
Inventors: Noel Frederick Castleton NY Albertson (V St A )
Original assignee: Sterling Drug Inc , New York, N Y (V St A)
Priority date: 1970-06-04
Filing date: 1971-06-04
Publication date: 1972-12-14
Also published as: NO143795C; AR202774A1; FI54109C; NO134867B; NO143795B; DK137925C; IL36977A0; NL7107745A; ZA713617B; BE768084A; PH12851A; ES418038A1; AR214033A1; FI54109B; CA926396A; NO134867C; DE2127819A1; DK137925B; SE401366B; NO742973L

Description

r>r E Aesmann r. F. Zumetein sen - uτ. ■ ^ _Ho,_zbauer

Case DN
12/10/ka

STERLING- DRUG INC., 90 Park· Avenue, New York/USA

2,6-Methano-3-t>enzazoeine

(Ausscheidung aus Patentanmeldung P-21 27 019.3)

Die -vorliegende Erfindung "betrifft Zv/ischenprodukte, die nützlich sind zur Herstellung von 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-2,6-methano-3-benzazocinen und 3a,4, 5,9t>-Tetrahydro-3, 5-äthanonaphth[2,1-d]-oxazol-2(3H)-onen, die wertvolle Beruhigungsmittel für das zentrale Nervensystem und insbesondere wertvolle Analgetika und Antagonist en für starke Analgetika, wie für Meperidin, Phenazocin und Morphin sind.

Die DOS 2 127 819 der gleichen Anmelderin "betrifft neue 1,2,3,4, 5,6-Hexahydro-1-(Y¹)-1-(Y²)-3-(Q)-8-(Z)-6-(R¹)-11-(R²)-2,6-mefchano-3-benzazocine, die in der freien Basenform die Formel

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(D

"besitzen, worin Y¹ Hydroxy oder Acyloxy wie Alkanoyloxy mit 1 "bis 22 Kohlenstoffatomen, Alkenoyloxy mit einer oder zwei Doppelbindungen und 4 bis 22 Kohlenstoffatomen,

Ar-C H₀ -CO-O-, worin m eine ganze Zahl von 0 bis 2 und Ar m 2m

Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 3 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, Trifluormethyl, Dialkylamino mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen und/oder Alkanoylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, Phenoxyacetoxy, Haphthalincarbonyloxy, Pyridincarbonyloxy, (Cycloalkyl- oder Fluorcycloalkyl)-C_mH_2m-CO-0-mit insgesamt 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, wobei 3 bis 7 Kohlenstoffatome Ringkohlenstoffatome in dem Cycloalkyl-Teil sind, und worin m eine ganze Zahl OTi OMs 2 aarstelü; Alkylcarbonat mit 2 bis. 7 Kohlenstoffatomen, Carbamyloxy oder (Mono- oder Di-alkyl)-carbamyloxy mit 2 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeutet;

p ·

Y bedeutet Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Ar -C H₉ -, worin η eine ganze Zahl von 0 bis 4 und Ar nicht-substituiertes Phenyl oder Phenyl, substituiert durch 1 bis 3 Glieder der Gruppe, die enthält Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Dialkylamino mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder worin

1 2

Y und Y zusammen Oxo bedeuten;

Q bedeutet Alkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogenalkenyl mit 3 bis Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Chlor-, Fluor- und/oder Bromatomen, die an äthylenischen Kohlenstoff gebunden sind, Cyanoalkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, (Mono- oder Dicyano)-alkenyl mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, 2,2-Dialk-

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oxyäthyl mit 4 "bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen (Cycloalkyl oder Fluorcycloalkyl)~^c _n ^H worin η eine ganze Zahl von 0 bis 4 darstellt und wobei Cycloalkyl 3 bis 7 Ringkohlenstoffatome besitzt und die Gruppe insgesamt 3 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, 2- oder 3-Cyeloalkenyl, wobei Cycloalkenyl 5 bis 6 Ringkohlenstoff atome und insgesamt 5 bis 8 Kohlenstoffatome besitzt, Cycloalkenyl-C Hp -, worin ρ eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt und worin Cycloalkenyl 5 bis 6 Kohlenstoff atome und der Rest insgesamt 5 bis 8 Kohlenstoffatome

2
besitzt,oder Ar -C H ", worin ρ eine ganze Zahl von 1 bis 4 und Ar Phenyl oder Phenyl, substituiert durch Amino, ITitro, Alkanoylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen oder Trifluormethyl darstellt, wobei die Gruppe Q in jedem Fall kein tertiäres CX -Kohlenstoffatom enthält;

Z bedeutet Y/asserstoff, Hydroxy oder eine der bei Y definierten Acyloxygruppen und

1 2

R und R bedeuten Wasserstoff oder Alkyl, mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
oder deren Säureadditionssalze.

Die vorstehend bezeichnete DOS betrifft ebenfalls neue 1,2,3,4, 5,6-Hexahydro-1-oxo-3-(Q)-8-(Z¹)-6-(R¹)-11-.(R²)-.2,6-methano-3-benzazocine, die in der freien Basenform die folgende Formel

(H)

besitzen, worin

12
Q, H und R die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen

2 0 9 8 5 1/116 2

'" ⁴ " 2 7 66T15

und worin

Z¹ Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Benzyloxy oder Alkenyloxy mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und
die Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1_(Y^)_1_(Y²)-3_(Q²_C0-)-8-(Z²)-6-(R¹)-11-(R²)-2,6-methano-3-benzazocine, die in der freien Basenform die Formel

(VII)

besitzen, worin

12

R und R die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen;

Y^ die gleiche Bedeutung wie Y in Formel I besitzt oder Q-CO-O- bedeutet;

2
Y die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzt öder

Y^ und Y zusammen Oxo oder ein Ketal davon bedeuten,

k 2 1

ψ Z die gleiche Bedeutung wie Z in Formel I oder Z in Formel II besitzt, und

2
Q bedeutet Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Halogenalkenyl mit 2 bis Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Resten aus der Gruppe, die enthält Chlor, Fluor und Brom, gebunden an das äthylenische Kohlenstoffatom, Alkinyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl-C H₂ -, worin q eine ganze Zahl von 0 bis 3 darstellt und v/orin Cycloalkyl 3 bis 7 Ringkohlenstoff atome und insgesamt 3 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, und

2 ?

Ar -CH--, worin q eine ganze Zahl von 0 bis 3 und Ar Phenyl oder Phenyl, substituiert durch Amino, Nitro, Alkanoylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit

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1 "bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen oder Trifluormethyl darstellt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereochemisch isomeren Formen, d.h. in optischen Isomeren und in geometrischen Isomeren vorkommen. Gewünschtenfalls kann die. Isolierung oder die Herstellung einer besonderen stereochemischen Torrn durch Anwendung allgemeiner, bekannter Prinzipien erreicht werden. In der Nomenklatur, die für die Verbindungen hierin verwendet wird, bedeutet "ax" axial und "eq" äquatorial und die Konfigurationen werden unter Bezugnahme auf den hydroaromatischen Ring angegeben. Somit liegen 6(eq),11(ax)-Verbindungen in der cis-Konfiguration vor, wohingegen die 6(eq),11(eq)-Verbindungen in der trans-Konfiguration vorliegen.

Die erfindungsgemäßen Zwischenprodukte der !Formel.VII werden ' durch U-Acylierung eines 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-(Y⁴)-1-(Y²)-8-(Z²)-6-(R¹)-11-(R²)-2,ö-methano^-benzazocins durch Behandlung mit einem aktiven Acylierungsmittel wie mit einem Säurehalogenid, Säureanhydrid oder mit einem gemischten Anhydrid einer Säure der

7 7

Formel Q-COOH hergestellt, worin Q die gleiche Bedeutung wie Q in ^ormel VII besitzt, mit der Ausnahme, daß Ar nicht' Aminophenyl bedeutet.

Man kann dann jede Nitrogruppe in Q' zu einer Aminogruppe reduzieren. Man kann dann die neuen erfindungsgemäßen Amide mit einem Reduktionsmittel wie Lithium-aluminiumhydrid reduzieren, um die Carbonylgruppe der N-Acy!gruppe zu einer Methylengruppe (d.h. -CHp-) v/irksam zu reduzieren, ohne daß die Äthylenbindungen angegriffen werden, wobei man 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-hydroxy-1-(l²)-3-(Q⁸-CH₂-)-8-(Z⁵)-6-(R¹)-11-(R²)-2,6-methano-3-benzazocin erhält, worin

? 1 2

Y , R und R die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen, Y^ die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzt oder Q²-CO-O- darstellt, -

2 0 9 8 5 1/116 2

Q² in jedem Fall die gleiche Bedeutung wie in Formel VII besitzt,

ο 2

Q die gleiche Bedeutung wie Q "besitzt mit der Ausnahme, daß Ar² nicht Nitrophenyl umfaßt, und Z^ die gleiche Bedeutung wie Z in Formel I besitzt oder Q²-CO-O- darstellt.

Irgendwelche Estergruppen, die in dem als Ausgangsmaterial verwendeten 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-(Y⁴)-1-(Y²)-8-(Z²)-6-(R )-11-(R)-2,6-methano-3-benzazocin entweder an einer oder an beiden der 8- und 1-Stellungen vorhanden sind, * oder die durch Veresterung der Hydroxylgruppen in entweder einer oder beiden der 8- oder 1-Stellungen bei den N-Acylierungsbedingungen der ersten Stufe gebildet werden, v/erden bei der Reduktionsstufe in Hydroxylgruppen überführt. Weiterhin wird in Verbindungen, die eine Nitrophenylgruppe enthalten, diese zu einer Aminophenylgruppe reduziert. Diese Hydroxylgruppen können natürlich auf bekannte Weise re-verestert werden, wobei man jede gewünschte Aeyloxygruppe einführen kann.

Wenn das Ausgangsmaterial für die erste Stufe eine 1-0xo-Verbindung, d.h. 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-8~(Z²)-6-(R¹)-11-(R²)-2,6-

methano-3-benzazocin, ist und wenn es gewünscht wird, die 1-Oxo-Gruppe bei der Reduktionsstufe zu erhalten, um 1,2,3,4-,5,6-Hexahydro-1-oxo-3-(Q⁸-CH₉-)-8-(Z⁵)-6-{^;R¹)-11-(R )~2,6-methano-3-benzazocin herzustellen, dann wird die 1-0xo-Gruppe auf übliche V/eise durch Umwandlung in eine Ketalfunktion vor der Reduktion geschützt. So kann man beispielsweise das Ausgangsmaterial für die erste oder für

,. . . _ο. - . j. . .,. .-,, , )13V/. niedrigen Alka.no die zweite Stufe mit einem niedrigen Alkoholfoder mit einem niedrigen 1,2- oder 1,3-Alkylenglykol umsetzen, wobei ein cyclisches Ketal, beispielsweise das Äthylendioxyderivat gebildet wird. Nach der Reduktion wird das Ketal mit Säure leicht hydrolysiert, wobei die Oxogruppe regeneriert wird.

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Die 1,2,3,4,5,6~Hexahydro-1-(T^/!)-1-(Y²)-8-(Z²)-6-(R¹)-11-(R²)-· 2,6~methano-3-benzazoeine, die für das obenbeschriebene N-Acylierungsverfahren als Ausgangsmaterialien erforderlich sind, werden zweckdienlich, aus den 1,2,3,4, 5,6-Hexahydro-8-(Z^)-6-(R¹)-11-(R²)-2,6-methano-3-benzazocinen einer bekannten Klasse von Verbindungen gemäß bekannten Verfahren auf leichte Weise hergestellt. Durch Oxydation der letzteren Verbindungen mit Chrom(VI) in

saurem Medium wird in der 1-Stellung eine Oxo-Gruppe eingeführt, wobei man 1,2,314,5,6-Hexahydro-1-oxo-8-(Z⁵)-6-(R¹)-11-(R²)-2,6-methano-3-benzazocin erhält. Diese Verbindungen erlauben einen leichten Zugang zu den weiteren gewünschten 1,2,3,4-₎5,6-Hexahydro-1-(y⁴)-1-(Y²)-8-(Z²)-6-(R¹)-11-(R²)-2,6-methano-benzazocinen, die als Ausgangsmaterialien verwendet werden. Beispielsweise erhält man, wenn man 1.2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-e-alkoxy-e-(R¹)-11-(R²)-2,6-methano-3-benzazocine mit konzentrierter Jodwasserstoffsäure oder Bromwasserstoff säure erwärmt, 1,2,3,4»5>6r-Hexahydro-1-oxo-8-hydroxy-6-(R¹)-11-(R²)-2,6-methano-3-benzazocine. Diese letzteren Verbindungen können gewünschtenfalls durch bekannte Verfahren zur Veresterung von Phenolen 0-acyliert werden, um die verschiedenen Acyloxygruppen,'

λ bzw. Υ.·
die durch Y /definiert werden, einzuführen, die natürlich auch von Z umfaßt werden, wobei man die gewünschten entsprechenden 8-Acyloxyester erhält oder gewünschtenfalls kann die 8-Hydroxygruppe auf geeignete Weise durch bekannte Verätherungsverfahren für Phenole veräthert werden, um sie in eine 8-Alkenyloxygruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder in die 8-Difluormethoxygruppe oder in.die 8-Trifluormethoxygruppe zu überführen. Wie im folgenden näher erläutert wird, können diese 1,2,'3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-8~ (Z^)-6-(R )-11-(R )-2,6-methano-3-benzazocine als Ausgangsmaterialien bei der Reduktion und den G-rignard-Reaktionen der dritten und vierten erfindungsgemäßen Verfahrensmöglichkeiten verwendet werden.

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Die vorliegende Erfindung "betrifft auch die im folgenden aufgeführten Verbindungen und Verfahrensweisen:

Die Erfindung betrifft ebenfalls neue 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-(Y¹)-(Y²)-3-methyl-(Z²)-6-(R¹)-11-(R²)-2,6-methano-3-benzazocine, die in der freien Basenform die Formel

CH-

(III)

besitzen, worin

1 2

Y und Y , einzeln betrachtet, die gleiche Bedeutung wie

in Formel I besitzen, oder worin

1 2

Y und Y zusammen Oxo bedeuten,

Cr Methyl oder Äthyl bedeutet, R die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzt, R^ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und

Z einen der Reste bedeutet, wie sie in Formel I für Z und in Formel II für Z definiert wurden, und die Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

Die Erfindung betrifft ebenfalls 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-

(Y¹)-1-(Y²)-8-(Z²)-6-(R¹)-11-(R²)-2,6-methano-3-benzazocine, die in der freien Basenform die Formel

(VI)

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besitzen, worin

12

Y und Y je einzeln die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen, oder worin

-ΙΟΥ und Y zusammengenommen Oxo darstellen, 1 ρ

R und R die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen und

Z die gleiche Bedeutung wie i]
die Säureadditionssalze davon.

Z die gleiche Bedeutung wie in Formel III besitzt, und

Die Erfindung betrifft ebenfalls neue 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-(Y¹)-1-(Y²)-3-(Q²-CO-)-8-(Z²)-6^(R¹)-1V-(R²)-2,6-methano-3-benzazocine, die in der freien Basenform die Formel

'¹CH-R² /GH₂

besitzen, worin

1 2
R und R die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen,

1 2

Y und Y die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen

12

Y und Y zusammen Oxo oder ein Ketal davon bedeuten,

Z die gleiche Bedeutung wie in Formel III besitzt, und

2
Q bedeutet Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Halogenalkenyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Resten aus der Gruppe, die enthält Chlor, Fluor und Brom, gebunden an das äthylenische Kohlenstoffatom, Alkinyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl-C Hp -, worin q eine ganze Zahl von 0 bis 3 darstellt und worin Cycloalkyl 3 bis 7 Ringkohlenstoffatome und insgesamt 3 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, und

2 2

Ar "CqH₂Q-J worin q eine ganze Zahl von 0 bis 3 und Ar Phenyl oder Phenyl, substituiert durch Amino, Nitro, Alkarioylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit

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1 "bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 Ms 4 Kohlenstoffatomen, Halogen oder Trifluormethyl darstellt.

In einigen Fällen ist es zweckdienlich, die gewünschte N-Alkylierung gemäß einem indirekten Verfahren durchzuführen. Die erste Stufe "besteht darin, daß man 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-(Y¹)-1-(Y²)-8-(Z²)-6-(R¹ )-11-(R²)-2,6-methano-3-benzazocin

durch Behandlung mit einem aktiven Acylierungsmittel N-acyliert wie mit einem Säurehalogenid, Säureanhydrid t oder mit einem gemischten Anhydrid einer Säure der Formel ^ Q⁷-COOH, wobei man das 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-(Y^)-I-

azocin erhält, worin

12

Y und Y einzeln die .in Formel I gegebene Bedeutung besitzen

oder worin ·

1 2

Y und Y zusammen Oxo darstellen,

1 2

R und R die in Formel I gegebene Bedeutung besitzen,

Z die gleiche Bedeutung wie in Formel III besitzt, Y-* die gleiche Bedeutung wie Y¹ in Formel I besitzt Q⁷-CO-O-bedeutet, .

Z die gleiche Bedeutung wie Z in Formel III besitzt oder Q⁷-CO-O- bedeutet und

w 7 ■ 2

* Q in jedem Fall die gleiche Bedeutung wie Q in Formel VII

2
besitzt mit der Ausnahme, daß Ar nicht Aminophenyl bedeutet.

Die zweite Stufe (der gewünschtenfalls die Reduktion einer

•7

Nitrogruppe in Q' zu einer Aminogruppe vorangehen kann) besteht darin, daß man das Amid 1,2,3,4,5»6-Hexahydro-3-(Q²-C0-)-1-(Y⁵)-1-(Y²)-8-(Z⁵)-6-(R¹)-11-(R²)-2,6-methano-3-benzazocin mit einem Reduktionsmittel wie Lithiumaluminiumhydrid reduziert, um die Carbonylgruppe der N-Acylgruppe zu einer Methylengruppe (d.h. -CHp-) wirksam . zu reduzieren, ohne daß die Äthylenbindungen angegriffen werden, wobei man 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-hydroxy-1-(Y )~ 3-(Q⁸-CH₂-)-8-(Z⁵)-6-(R¹)-11-(R²)-2,6-methano-3~benzazocin

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erhält, worin

Y², R¹ und!² die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen,-

Y^ die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzt oder

Q²_C0-0- darstellt,

Q² in jedem Fall die gleiche Bedeutung wie in Formel VII besitzt,

Q⁸ die gleiche Bedeutung wie Q besitzt mit der Ausnahme,

daß Ar² nicht Nitrophenyl umfaßt, und

Z die gleiche Bedeutung wie Z in Formel III besitzt oder

Q²~CO-O- darstellt.

Irgendwelche Estergruppen, die in dem als Ausgangsmaterial verwendeten 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-(Y¹)-1-(Y²)-8-(Z²)-6-(R )~11-(R )-2,6-methano-3-benzazocin entweder an einer oder an beiden der 8- und 1-Stellungen vorhanden sind, oder die durch Veresterung der Hydroxylgruppen in entweder einer oder beiden der 8- oder 1-Stellungen bei den N-Acylierungsbedingungen der ersten Stufe gebildet werden, werden bei der Reduktionsstufe in Hydroxylgruppen überführt. Weiterhin, wird in Verbindungen, die eine Nitrophenylgruppe enthalten, diese zu einer Aminophenylgruppe reduziert. Diese Hydroxylgruppen können natürlich auf bekannte Weise re-verestert werden, wobei man jede gewünschte Acyloxygruppe einführen kann.■

Wenn das Ausgangsmaterial für die erste Stufe bei dieser indirekten Alkylierung eine 1-Oxo-Verbindung, d.h. 1,2,5,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-8-(Z²)-6-(R¹)-11-(R²)-2,6-methano-3-benzazocin, ist und wenn es gewünscht wird, die 1-Oxo-Gruppe bei der Reduktionsstufe zu erhalten, um 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-3-(Q⁸-CH₉-)-8-(Z⁵)-6-(^:R¹)-11-CR )-2,6-methano-3-benzazocin herzustellen, dann wird die 1-0xo-Gruppe auf übliche Weise durch Umwqndlung in eine Ketalfunktion vor der Reduktion geschützt. So kann man beispielsweise das Ausgangsmaterial für die erste oder für die zweite Stufe mit einem niedrigen Alkohol oder mit einem niedrigen 1,2- oder 1,3-Alkylenglykol umsetzen, wobei

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ein cyclisches Ketal, beispielsweise das Äthylendioxyderivat gebildet wird. Nach der Reduktion wird das Ketal mit Säure leicht hydrolysiert, wobei die Oxogruppe regeneriert wird.

Die 1,2,5,4,5,6-Hexahydro-1-(y¹)-1-(y²)-8-(Z²)-6-(R¹)-11-(R²)-2,6-methano-3-benzazocine(Formel Vl), die für die oben beschriebenen Verfahren als Ausgangsmaterialien erforderlich sind, v/erden zweckdienlich aus den 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-8-(Z-⁵)-6-(R¹)-11-(R )-2,S-methano-^-benzazocinen (Formel VIII im folgenden, worin Q Wasserstoff bedeutet) einer bekannten Klasse von Verbindungen gemäß bekannten Verfah-" ren auf leichte V/eise hergestellt. Durch Oxydation der letzteren Verbindungen (Formel VIII) mit Chrom(Vl) in saurem Medium wird in der 1-Stellung eine Oxo-Gruppe eingeführt, wobei man 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-8-(Z )-6-(R )~11-(R )-2,6-methano-3-benzazocin (Formel IX, unten, worin Q Wasserstoff bedeutet) erhält. Diese Verbindungen erlauben einen leichten Zugang zu den weiteren gewünschten 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-(Y¹)-1-(Y²)-8-(Z²)-6-(R¹)-11-(R²)-2,6-methano-benzazocinen, die als Ausgangsmaterialien verwendet werden. Beispielsweise erhält man, wenn man 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-8-alkoxy-6-(R¹)-11~(R²)-2,6-methano-3-benzazocine mit konzentrierter Jodwasserstoff-. säure oder Bromwasserstoffsäure erwärmt, 1,2,3»4>5,6-Hexahydro-1--oxo-8-hydroxy~6-(R¹ )-1 1-(R²)-2,6--methano-3-benzazocine. Diese letzteren Verbindungen können gewünschtenfalls durch bekannte Verfahren zur Veresterung von Phenolen O-acyliert werden, um die verschiedenen Acyloxygruppen, die durch Y definiert werden, einzuführen, die natürlich auch von Z umfaßt werden, wobei man die gewünschten entsprechenden 8-Acyloxyester erhält oder gewünschtenfälls kann die 8-Hydroxygruppe auf geeignete Weise durch bekannte Verätherungsverfahren für Phenole veräthert werden, um sie in eine 8-Alkenyloxygruppe mit 3 "bis 6 Kohlenstoffatomen oder in die 8-Difluormethoxygruppe oder in die 8-Trifluormethoxygruppe zu überführen. Wie im folgenden näher er-

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läutert wird, können diese 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-8-(Z²)-6-(R )-11-(R )-2,6-methand-3-benzazocine als Ausgangsmaterialien bei der Reduktion und den Grignard-Reaktionen der dritten und vierten erfindungsgemäßen Verfahrensmöglichkeiten verwendet werden.

Bei einem anderen Verfahren oxydiert man 1,2,3»4,5,6-Hexahydro-3-(Q⁴)-8-(Z⁵)-6-(R¹)-11-(R²)-2,6-methano-3-'benzazocin der Formel

(VIII)

mit Chrom(Vl) in saurem Medium, wobei man 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-3-(Q⁴)-8-l

benzazocin der Formel

hydro-1-oxo-3-(Q⁴)-8-(Z⁵)-6-(R¹)-11-(R²)-2,6-methano-3-

(IX)

erhält, wobei in jeder der Formeln VIII und IX 1 2

R und R die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen, Q⁴" Wasserstoff, Methyl,. .Äthyl, Alkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, 2,2-Dialkoxyäthyl mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, (Cycloalkyl oder FIuOrCyClOaIlCyI)-C_nH_2n-, worin η eine ganze Zahl von O bis 4 darstellt und worin Cycloalkyl 3 bis 7 Kohlenstoffatome und der Rest insgesamt 3 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, und Ar -C_rHp -, worin r eine

2 0 9 8 5 1/116 2

ganze Zahl von 2 bis 4 und Ar⁵ Phenyl oder Phenyl, substituiert durch Nitro, Alkanoylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkyl CLa₁... mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen oder Trifluormethyl stellt bedeutet und

Z^ Wasserstoff, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkenyloxy mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Die Gruppe Q^ umfaßt nicht Benzyl oder substituiertes Benzyl, da diese Gruppen durch Oxydationsmittel angegriffen werden. Für diese Reaktion wird das Oxydationsmittel zweck- Ψ dienlich hergestellt, indem man Chromtrioxyd in einer Lösung einer anorganischen Säure wie Schwefelsäure, Chlorwasserstoff säure, Phosphorsäure oder ähnlichen oder in Essigsäure anhydrid, Trichloressigsäure oder anderen geeigneten organischen Säuren oder deren Mischungen löst. In diesen Medien sind die "'Chrom(Vl)-Verbindungen Chromsäure oder eine Chromylverbindung, d.h. Chromylchlorid, Chromylacetat, Chromylsulfat oder ähnliche oder deren Mischungen, was auch immer der Fall sein mag. Die Oxydationsgeschwindigkeit hängt von der Struktur des Ausgangsmaterials und der besonderen verwendeten Chrom(VI)-Verbindung ab, aber im allgemeinen werden zufriedenstellende Reaktionsgeschwindigkeiten bei Temperaturen ungefähr im Bereich von 20 bis 100⁰C₁ erhalten.

Das 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-3~(Q⁵)-8-(Z²)-6-(R¹)-11-(R )-2,6-methano-3-benzazocin kann durch Behandlung mit einem wirksamen Reduktionsmittel reduziert werden, das in der Lage ist, die 1-Oxogruppe in eine 1-Hydroxylgruppe zu überführen, ohne daß die äthylenischen Bindungen, die vorhanden sind, angegriffen werden, worin 1 2

R und R die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen,

2
Z die gleiche Bedeutung wie in Formel III besitzt und

Cr Wasserstoff, Methyl, Äthyl bedeutet oder eine der Bedeutungen besitzt,, die in Formel I für Q definiert wurden.

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Beispielsweise ergeben im allgemeinen Aluminiumhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid, Lithiumtrimethoxyaluminiumhydrid und, wenn Ester- oder Cyanogruppen vorhanden sind und es gewünscht ist, diese intakt zu lassen, Natriumborhydrid oder Lithium-tri-tert.-butoxyaluminiumhydrid zufriedenstellende Ergebnisse. V/enn keine aliphatischen äthylenischen Bindungen.vorhanden sind oder wenn es gewünscht wird, solche Bindungen zu reduzieren, kann man katalytisch hydrieren.

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Beispiel 1

Eine Mischung aus 76,8 g 1,2,3,4ι5,6-Hexahydro-8-hydroxy-6(eq), 11 (eq)-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin und 225 ml Essigsäureanhydrid wurde gerührt. Die Mischung würde warm und die Nor-Base löste sich und ein festes Reaktionsprodukt schied sich aus der Lösung aus. Die Reaktionsmischung wurde auf einem Dampfbad 1 Stunde erwärmt und dann filtriert. Der'erhaltene Feststoff wurde mit Äther gewaschen und unter vermindertem Druck bei 70⁰G über Natriumhydroxyd getrocknet. Man erhielt so 74,1 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-8-acetoxy-3-acetyl-6(eq),11(eq)-dimethyl-2,6-inethano-3-benzazocin in

" Form eines kristallinen Feststoffs, der bei 196 bis 201⁰C schmolz. Eine kleinere weitere Menge dieses Produkts wurde erhalten, indem man das Filtrat konzentrierte. Die vereinigten Chargen wurden mit einer Lösung aus 17 g Natriumhydroxyd "und 350 ml Wasser vermischt und die Mischung wurde gerührt und auf einem Dampfbad 1 Stunde erwärmt, um den Ester zu verseifen, wobei man 100 ml Äthylalkohol zufügte und weiter rührte und erwärmte. Zu der Mischung fügte man tropfenweise 50 ml Dimethylsulfat und rührte die Reaktions-' mischung 5 Stunden. Die Mischung wurde zweimal mit Diäthyläther extrahiert und die Ätherextrakte wurden vereinigt und nacheinander mit 35$iger· wäßriger Natriumhydroxydlösung,verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen. .Die Ätherlösung wurde dann getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei man 74,9 g 1,2,3>4,5,6-Hexahydro-3-acetyl-8-methoxy-6(eq),11(eq)-dimethyl-2,6-methano~3-benzazocin in Form eines gelben Sirups erhielt. Eine Mischung dieses Sirups und 500 ml Eisessig wurden gerührt und dann fügte man auf einmal eine Mischung aus 36 g Chromtrioxyd und 150 ml Wasser hinzu. Die entstehende Mischung, deren Temperatur auf 70⁰C stieg, wurde 1 Stunde gerührt, dann auf einem Dampfbad 1 Stunde erwärmt, gekühlt und unter vermindertem Druck konzentriert. Der entstehende Rückstand wurde in einer Mischung aus Äther und einer wäßrigen Lösung,

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die 10g Natriumbisulfit enthielt, aufgenommen. Diese Mischung wurde mit Diäthyläther extrahiert und die Ätherlösung wurde getrocknet und filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wobei man 67,3 g 1 »2, 3»4,5,6-Hexahydro-1-oxo-3-acetyl-8-methoxy-6(eq),11(eq)-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin in Torrn eines Sirups erhielt.

Beispiel 2

A. Eine Mischung aus 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-8-methoxy-6(eq),11(ax)-dimethyl-2,6-methano~3-benzazocin und 60 ml Essigsäureanhydrid wurde über Nacht bei Zimmertemperatur (ungefähr 25°C) aufbewahrt. Die Reaktionsmischung wurde zur Trockene unter vermindertem Druck eingedampft, der entstehende Rückstand wurde in 70 ml Äthylalkohol gelöst und die Lösung wurde gekühlt. Der Feststoff, der sich aus der Lösung ausschied, wurde auf einem Filter gesammelt, mit Äthylalkohol gewaschen und in der Luft.getrocknet. Dieses Produkt wog 5,8g und schmolz bei 121 bis 123°C. Eine weitere Charge an Feststoff, die 7,3 g wog, und bei 121 bis 123°C schmolz, wurde aus dem Filtrat gewonnen. Die zwei Chargen wurden vereinigt und aus Äthylacetat kristallisiert, wobei man 8,8 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-3-acetyl-8-methoxy-6(eq),11(ax)-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin erhielt, in Form eines farblosen Feststoffs, der bei 122 bis 124°C schmolz.

B. Wurde das entsprechende 6(eq),11(eq)-Dimethylisomere

als Ausgangsmaterial verwendet, so erhielt man bei der N-Acetylierung 1,2,3,4,5, 6-Hexahydro-1-oxo-3-acetyl-8-methoxy-6(eq),11(eq)-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin in Form eines farblosen Feststoffs, der bei 121 bis 124°C schmolz.

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Beispiel 3

A. Zu einer Mischung aus 9,25 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-8-hydroxy-6(eq),11(ax)-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin und 130 ml Pyridin fügte man tropfenweise unter Rühren eine lösung aus 8,36 g Cyclopropancarbonylchlorid in 17 ml wasserfreiem Diäthyläther. Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden gerührt und dann über Nacht aufbewahrt. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der entstehende Rückstand wurde in einer Mischung aus V/asser und Diäthyläther aufgenommen. Die wäßrigen und Ätherschichten

ψ wurden getrennt und die Ätherschicht wurde zuerst mit 100 ml 4,2m Chlorwasserstoffsäure und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Man erhielt so 15,26 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-3-cyclopropancarbonyl-8-cyclopropancarbonyloxy-6(eq),11(ax)-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin in Form eines glasartigen Öls.

B. Wurde 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-2,6-methano-3-benzazocin (erhalten durch N-Demthylierung von 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-3-met.hyl-2,6-methano-3-benzazocin mit Bromcyan oder mit Diäthylazodicarboxylat) bei dem Verfahren von Teil A anstelle von 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-8-

hydroxy-6(eq),11(ax)-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin verwendet, so erhielt man 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-3-eyclopropancarbonyl-2,6-methano-3-benzazocin.

C. Eine Lösung aus 15,26 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-3-cycloprppancarbonyl~8-cyclopropancarbonyloxy-6(eq),11(ax)-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin in 100 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu 4,5 g Lithiumaluminiumhydrid, das mit 50 ml Tetrahydrofuran bedeckt war, gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden am Rückfluß erwärmt und dann gekühlt und dann fügte man 9,0 ml Wasser hinzu. Die Mischung

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wurde mit Tetrahydrofuran auf ein Volumen von 1200 ml verdünnt, dann fügte man Kieselerde hinzu und erhitzte die Mischung 10 Minuten und filtrierte. Der so erhaltene Rückstand wurde mit heißem Tetrahydrofuran gewaschen und das Filtrat einschließlich der Tetrahydrofuran-Waschlösungen wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wobei man 15,0 g eines öligen Rückstands erhielt, Der Rückstand wurde mit ätherischer Chlorwasserst off säure behandelt und der Feststoff, der sich ausschied, wurde auf einem Filter gesammelt, mit Diäthylather gewaschen und "bei 7O⁰C getrocknet. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert,.wobei man 2,2 g eines Feststoffs erhielt, der dreimal aus Äthylalkohol-Diät hylathermischung und dann aus Isopropylalkohol-Diäthyläthermischung umkristallisiert wurde. Man erhielt so 2,0 g 1,2,3» 4» 5» 6~Hexahydra-1(eq),e-dihydroxy-^-cyclopropylmethyl-6(eq),11(ax)-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-hydrochlorid in Form eines fast farblosen Feststoffs, der bei 23O.Obis 231,O⁰C (Zers.; korr.) schmolz.

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Claims

Patentanspruch

1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-(Y⁴)-1-(T²)-3-(Q^-C0-)-8-(Z²)-6-(E¹)-11-(R )-2,6-iiiethano-3~benzazocine, die in der freien Basenform die Pormel

TII

besitzen, worin R und R Wasserstoff oder Alky!gruppen mit

1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten;

Y Hydroxy oder Acyloxy, wie Alkanoyloxy mit 1 "bis 22 Kohlenstoffatomen, Alkenoyloxy mit einer oder zwei Doppelbindungen und 4 bis 22 Kohlenstoffatomen; Ar-C H₂₁₁₁-CO-O-, worin m eine ganze Zahl von 0 bis" 2 und Ar Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 3 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, Trifluormethyl, Dialkylamino mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen und/oder Alkanoylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt; Phenoxyacetoxy;_ Naphthalincarbonyloxy; Pyridinearbonyloxy; (Cycloalkyl- oder Fluorcyclpalkyl)-C_1nIi_21n-CO-O- mit insgesamt 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, wobei 3 bis 7 Kohlenstoffatome Ringkohlenstoffatome in dem Cycloalkylteil sind und worin m eine ganze Zahl.von 0 bis

2 darstellt, Alkylcarbonat mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Carbamyloxy oder (Mono- oder Dialkyl)carbamyloxy mit 2 bis 9 Kohlehstoffatomen; oder Q-CO-O- bedeutet;

p " ' ■

Y bedeutet Viasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen

1 1

oder Ar -C_nH_2n-, worin η eine ganze Zahl von 0 bis 4 und Ar. nicht substituiertes Phenyl oder Phenyl, substituiert durch 1 üis 3 Glieder der Gruppe die enthält Alkyl mit 1 bis 4 Kohleii-

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-" 21 -

stoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Dialkylamino mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen; oder worin

Y^ und Y zusammen Oxo oder ein Ketal davon "bedeuten; '

Z ist Wasserstoff, Hydroxy oder eine der "bei Y^ definierten
Acyloxygruppen; Alkoxy mit 1 "bis 6 Kohlenstoffatomen, Difluormethoxy, Irifluormethoxy, Benzyloxy oder Alkenyloxy mit 3 "bis 6 Kohlenstoffatomen;

Q² bedeutet Alkyl mit 1 bis 7, Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Halogenalkenyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und mit 1 bis 3 Chlor-, Fluor- und/oder Bromatomen, die an äthylenischen Kohlenstoff gebunden sind, Alkinyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl-C IU , worin q eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist und worin Cycloalkyl 3 bis 7 Ringkohlenstoffatome aufweist und insgesamt 3 bis' 10 Kohlenstoffatome besitzt und

? - ■ 2

Ar -C Hp -, worin q. eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist und Ar

Phenyl ist oder Phenyl, substituiert durch Amino, Fitro, Alkanoylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen

7 2

oder Trifluormethyl, worin Q' die gleiche Bedeutung wie Q hat,

2
wobei Ar nicht Aminophenyl ist.

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