CH624673A5

CH624673A5 -

Info

Publication number: CH624673A5
Application number: CH563880A
Authority: CH
Inventors: Kazuyuki Nakagawa; Minoru Uchida; Hiroaki Oka
Original assignee: Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date: 1974-11-08
Filing date: 1980-07-23
Publication date: 1981-08-14
Also published as: FR2303801A1; FI58329B; AT349020B; SE428015B; NO753739L; FR2290207B1; US4072683A; DK502575A; ES442455A1; SE7512498L; NO145238C; NO145238B; ATA850975A; NL181107C; DE2549889A1; CH618430A5; AR215578A1; FI753097A; FR2290207A1; NL181107B

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydrocarbostyrilderivaten, welche so wertvolle Zwischenprodukte zur Synthese neuer Carbostyril-derivate mit ß-adrenergischen Blockerwirkungen und blutdrucksenkenden Wirkungen darstellen; die letztgenannten Verbindungen können zur Behandlung von Angina pectoris, Herzarhythmie und hohem Blutdruck verwendet werden. 55 Es ist bekannt, dass gewisse Carbostyrilderivate wertvolle pharmakologische Eigenschaften ausüben. Bisher diesbezüglich bekannte Verbindungen sind solche, welche in der japanischen Offenlegungsschrift No. 1182/1967 und 38789/ 1971 und Chemical Abstracts, Bd. 62, lb, 212e (1965), usw. 60 beschrieben worden sind. Indessen wird in den obigen Literaturstellen nicht erwähnt, dass Verbindungen, welche in der 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung der Carbostyrilkomponente eine Aminopropoxygruppe, welche in ihrer 3-StelIung eine substituierte Aminogruppe trägt, aufweisen, bezüglich der 65 ß-adrenergischen Nerven eine hervorragende Blockierungswirkung ausüben. Ferner werden in der belgischen Patentschrift Nr. 794 669 3,4-DihydroxycarbostyriIderivate der folgenden Formel:

3

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.R1

0 CH,CH CH0N

I 2

1 2 OR

\rM

oa o

deren ß-adrenergische Blockerwirkung schwächer ist als jene der Verbindungen gemäss der besagten belgischen Patentschrift, wogegen aber die blutdrucksenkende Wirkung wesentlich höher ist, indem dafür wichtige Zwischenprodukte zur Verfügung gestellt werden.

Die erwähnten Zwischenprodukte entsprechen der Formel:

OCH2Y

io

R

beschrieben, worin R1 das Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest oder einen Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, R2 das Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe der Formel COR3, worin R3 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Phenyl-rest oder einen 3,4,5-Trimethoxyphenylrest bedeutet, und R' und R", welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Ar-alkylreste oder Cycloalkylreste bedeuten oder aber R' und R" zusammen mit dem Stickstoffatom, an welchem sie haften, einen heterocyclischen Rest bilden, welcher im Ring ein zusätzliches Stickstoffatom oder Sauerstoffatom enthalten kann. Ferner werden in dieser Patentschrift auch pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze davon beschrieben.

Alle diese in der belgischen Patentschrift erwähnten Verbindungen sind aber solche, bei welchen in jenen Fällen, in denen die 5-Stellung substituiert ist und R1 und R2 Wasserstoffatome bedeuten, beide Symbole R' und R" nicht gleichzeitig Wasserstoffatome und Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.

Die Erfindung ermöglicht die Synthese neuer 3,4-Dihydro-carbostyrilderivate der Formel:

OH

I

0CHnCHCH~NHRo

15

(III)

worin Rj einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest, Y den Rest

20

'-CH-\</

CH0 und/oder -CH-2 I

-CH2X

OH

und X ein Halogenatom bedeuten. Gemäss der Erfindung 25 werden sie dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der Formel:

OH

30

35

(II)

worin R, die obige Bedeutung hat, mit einem Epihalogenhy-drin der Formel:

40

(I)

H CH2X

(IV)

R,

Ro

H, Q-Q-Alkyl, Aralkyl CrC4-Alkyl worin X die obige Bedeutung hat, umsetzt.

45 Die 1 bis 4 Kohlenstoff atome enthaltenden Alkylgruppen gemäss der obigen Formel III umfassen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butylreste usw. Die Ar-alkylgruppen umfassen Benzyl-, Phenyläthylgruppen usw.

Die als Ausgangsmaterialien beim vorliegenden Verfahren 50 in Frage kommenden 3,4-Dihydrocarbostyrilderivate der Formel II sind neue Verbindungen und lassen sich beispielsweise nach der folgenden Synthese herstellen:

(X)

(IX)

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4

Reduktion

■>

Oxydation

Reduktion

(VII)

Alkylierung oder Aralkylierung

(VI)

■>

worin R, die obige Bedeutung hat.

Das bekannte 8-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril der Formel X wird zuerst mit einem Nitrierungsmittel, wie z.B. konz. Salpetersäure, Salpetersäureanhydrid oder rauchender Salpetersäure und Essigsäure, Essigsäureanhydrid oder Schwefelsäure, umgesetzt, wobei man zum 8-Hydroxy-5-nitro-3,4-di-hydrocarbostyril der Formel IX gelangt. Diese Verbindung der Formel IX wird hierauf mit einem Reduktionsmittel, z.B. einer Mischung von Stannochlorid, Zinn, Eisen oder Zink und Salzsäure oder Schwefelsäure, umgesetzt oder in Gegenwart eines Katalysators, wie z.B. Palladium-auf-Kohle hydriert, um das 8-Hydroxy-5-amino-3,4-dihydrocarbostyril der Formel VIII zu erhalten. Diese Verbindung der Formel VIII wird hierauf mit einem Oxydationsmittel, z.B. Ferrichlorid, Chromsäure, einem Chromat, K.,Cr..07 + H^SO^ KMnO, + HsO oder MnO; + H2S04 umgesetzt, wobei man 5,8-Dioxo--3,4,5,8-tetrahydrocarbostyriI der Formel VII erhält. Diese Verbindung der Formel VII wird hierauf mit einem Reduktionsmittel, z.B. Schwefeldioxyd oder Natriumbisulfit oder Zink und Essigsäure, umgesetzt, wobei man das 5,8-Dihy-droxy-3,4-dihydrocarbostyril der Formel VI erhält. Schliesslich wird die Verbindung der Formel VI mit einem Alkylie-rungsmittel, z.B. Methyljodid oder Dimethylsulfat, oder mit einem Aralkylierungsmittel, z.B. Benzylchlorid, umgesetzt, um die Hydroxygruppe in der 8-Stellung zu alkylieren oder zu aralkylieren. Diese Alkylierung oder Aralkylierung erfolgt 45 gewöhnlich nur in der 8-Stellung, kann aber auch sowohl in der 5- als auch in der 8-Stellung je nach Fall eintreten. Auf diese Weise erhält man die als Ausgangsmaterialien für die vorliegende Erfindung in Frage kommenden 3,4-Dihydro-carbostyrilderivate der Formel II.

so Die Umsetzung eines 3,4-Dihydrocarbostyrilderivates der Formel II mit einem Epihalogenhydrin der Formel IV erfolgt vorzugsweise in Gegenwart einer basischen Verbindung. Als basische Verbindungen kommen Alkalimetalle, z.B. metallisches Natrium oder metallisches Kalium, oder die entspre-55 chenden Hydroxide und Carbonate oder aber Aminverbin-dungen, z.B. Pyridin oder Piperidin, in Frage. Dabei ist zu erwähnen, dass die Umsetzung sowohl in Abwesenheit als auch in Gegenwart eines Lösungsmitteis durchgeführt werden kann. Als Lösungsmittel kommen niedrige Alkohole, z.B. 60 Methanol, Äthanol oder Isopropanol, Ketone, z.B. Aceton oder Methyläthylketon, Äther, z.B. Diäthyläther oder Di-oxan, und aromatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol, Toluol oder Xylol, in Frage. Unter diesen Lösungsmitteln werden Methanol und Äthanol bevorzugt. Bei der Umsetzung 65 kann man das Epihalogenhydrin der Formel IV in einer Menge von 1 Mol bis zu einem reichlichen Überschuss, bezogen auf 1 Mol 3,4-Dihydrocarbostyril der Formel II, verwenden. Vorzugsweise wird man aber 5 bis 10 Mol eines Epihalogen-

5

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hydrins der Formel IV pro Mol eines 3,4-Dihydrocarbostyrils der Formel II anwenden. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur zwischen 0°C und 150°C durchgeführt werden, wogegen man aber vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50°C und 100°C arbeitet.

Arbeitet man nach der soeben erwähnten obigen ersten Arbeitsstufe, so erhält man als Zwischenprodukte 5-(2',3'--Epoxy)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyrilderivate (III') oder 5-(3'-Halogen-2'-hydroxy)-propoxy-3,4-dihydro-carbostyril-derivate (III"). Im allgemeinen gelangt man zu einem Gemisch der oben erwähnten Verbindungen III' und III". Die Verbindungen der Formel III' werden dann vor allem erzeugt, wenn die Umsetzung in Gegenwart einer stark basischen Verbindung, z.B. eines Alkalimetalls oder Alkalihydroxids, durchgeführt wird, während die Verbindungen der Formel III" vorwiegend dann erhalten werden, wenn die Umsetzung in Gegenwart von schwach basischen Verbindungen, z.B. organischen Basen, insbesondere Piperidin, und in einem Über-schuss von Epihalogenhydrinen erfolgt.

Diese Verbindungen können in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation, voneinander getrennt werden. Vorzugsweise erfolgt das Trennen durch Säulenchromatographie unter Verwendung einer mit aktivem Aluminiumoxid, Kieselgel oder dgl. beschickten Säule. Unter Berücksichtigung der eingangs erwhnten Synthese von Verbindungen der Formel I ist es aber nicht erforderlich, die oben genannten beiden Verbindungen der Formeln III' und III" voneinander zu trennen.

Aus den erhaltenen 8-Alkoxy- oder 8-Aralkoxyverbindun-gen der Formel III stellt man auch entsprechende 8-Hy-droxyverbindungen durch Desalkylierung durch Umsetzung mit Halogenwasserstoff bzw. Desaralkylierung durch Reduktion her. Die Desalkylierung erfolgt mit Vorteil durch Rühren der Verbindungen in Gegenwart eines Überschusses eines Halogenwasserstoffs, und dies bei Zimmertemperatur. Die Reduktion erfolgt vorzugsweise durch Hydrieren der Verbindungen in Gegenwart eines bekannten Hydrierungskatalysators. Als Hydrierungskatalysatoren kommen Palladiumschwarz, Palladium-auf-Kohle, Raneynickel, Platindioxid usw. in Frage.

Die Umsetzung erfolgt vorteilhafterweise in einem Lösungsmittel. Als Lösungsmittel kann man Wasser, niedrige Alkohole, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, und Essigsäure verwenden. Die Umsetzung erfolgt gleichfalls mit Vorteil bei einer Temperatur zwischen 0 bis 100°C unter Atmosphärendruck und vorzugsweise bei einer Temperatur von 20 bis 50°C unter Atmosphärendruck.

Die so erhältlichen Verbindungen können durch Lösen derselben in einem Lösungsmittel, wie Isopropanol, und durch anschliessende Zugabe von anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Bromwasserstoffsäure, oder von organischen Säuren, wie z.B. Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure oder Ascorbinsäure, in die entsprechenden nicht toxischen, wasserlöslichen Säureadditionssalze davon überführt werden.

Das folgende Beispiel erläutert die Herstellung der erfin-dungsgemäss erforderlichen Ausgangsmaterialien, nämlich der 3,4-DihydrocarbostyriIderivate der Formel II.

Beispiel 1

Stufe 1

16,3 g 8-Hydroxy-3,4-lihydrocarbostyril werden in 75 ml Essigsäureanhydrid suspendiert und auf 0°C gekühlt. Dann wird die Suspension mit einer Lösung von 7,8 g rauchender Salpetersäure in 50 ml Eisessig tropfenweise versetzt, wobei man die Temperatur auf weniger als 5°C hält. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch während 2 Stunden bei einer

Temperatur von weniger als 5°C gerührt. Hierauf werden 20 g zerbröckeltes Eis hinzugegeben und der ausgeschiedene Niederschlag durch Filtrieren gesammelt und aus Dioxan umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man 8,5 g einer gelben, amorphen Substanz mit einem Schmelzpunkt von mehr als 300°C. Das Produkt wird durch Analyse mittels magnetischem Kernresonanzspektrum, Infrarotspektrum (NO./. 1570 cm-1, 1320 cm-1) und Elementaranalyse als 5-Nitro-8--hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril identifiziert.

Stufe 2

3 g Stannochlorid werden in 5 ml konz. Salzsäure gelöst. Diese Lösung wird dann auf einem siedenden Wasserbade unter Rühren mit 1 g 5-Nitro-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbo-styril versetzt. Der ausgeschiedene Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, mit Aceton gewaschen und aus Wasser umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man 0,9 g nadeiförmige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von über 300°C. Dieses Produkt wird durch Analyse mittels magnetischem Kernresonanzspektrum, Infrarotspektrum (NHa-Hydrochlorid: 3280, 2600, 1590, 1500 cm-1) und Elementaranalyse als 5-Amino-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid identifiziert.

Stufe 3

1,0 g 5-Amino-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril-hydro-chlorid wird in einer Mischung von 0,1 ml Salzsäure und 40 ml Wasser gelöst. Nach dem Auflösen wird die Lösung unmittelbar durch Absaugen filtriert. Das Filtrat wird auf Zimmertemperatur gekühlt. Diese Lösung wird mit einer Lösung von 3 g Ferrichlorid in einer Mischung von 1 ml Salzsäure und 3 ml Wasser unmittelbar unter kräftigem Rühren versetzt. Dann wird das Gemisch während 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt und aus Äthylacetat umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man 0,6 g gelbe, nadeiförmige Kristalle vom Schmelzpunkt 185 bis 188°C (unter Zersetzung). Das Produkt wird durch Analyse mittels magnetischem Kernresonanzspektrum, Infrarotspektrum und Elementaranalyse als 5,8-Dioxo-3,4,5,8-tetrahydro-carbostyril identifiziert.

Stufe 4

0,8 g 5,8-Dioxo-3,4,5,8-tetrahydrocarbostyril werden in 30 ml Wasser suspendiert, worauf man Schwefeldioxid unter Rühren in die Suspension bei Zimmertemperatur einleitet. Die ausgeschiedenen Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt und aus Wasser umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man 0,5 g farblose, nadeiförmige Kristalle vom Schmelzpunkt 228 bis 230°C. Das Produkt wird durch magnetisches Kernresonanzspektrum, Infrarotspektrum und durch Elementaranalyse als 5,8-Dihydroxy-3,4-dihydrocarbostyril identifiziert.

Stufe 5

1,8 g 5,8-Dihydroxy-3,4-dihydrocarbostyril und 1,6 g Ka-liumcarbonat werden in einer Mischung von 150 ml Aceton und 50 ml Wasser suspendiert. Dann wird die Suspension mit 1,0 g Dimethylsulfat versetzt. Hierauf wird das Gemisch während 8 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Kühlen wird das Aceton durch Destillieren unter vermindertem Druck entfernt. Hierauf versetzt man mit Wasser und extrahiert das Reaktionsprodukt mit Chloroform. Die Chloroformschicht wird mit einer verdünnten wässrigen Natriumhydroxidlösung und hierauf mit Wasser gewaschen.

Dann wird die Chloroformlösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Chlofoform durch Destillation entfernt. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert, wobei man 0,5 g farblose, kristalline Prismen mit einem Schmelzpunkt von 171 bis 173,5°C erhält. Das Produkt wird

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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6

durch magnetisches Kernresonanzspektrum, Infrarotspektrum und Elementaranalyse als 5,8-Dimethoxy-3,4-dihydrocarbo-styril identifiziert. Die oben erwähnten Waschwasser werden vereinigt, mit konz. Salzsäure angesäuert und hierauf mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform hierauf durch Destillation entfernt. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 1,0 g farblose, nadeiförmige Kristalle vom Schmelzpunkt 202 bis 204°C erhält. Das Produkt wird durch magnetisches Kernresonanzspektrum, Infrarotspektrum und Elementaranalyse als 5-Hydroxy-8--methoxy-3,4-dihydrocarbostyril identifiziert.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Besipiel 1

1,5 g 5-Hydroxy-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyril werden mit 4,5 g Epichlorhydrin und 3 Tropfen Piperidin versetzt. Dann wird das Gemisch während 2 Stunden auf 90 bis 95°C erhitzt. Hierauf wird die Reaktionsflüssigkeit unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit einer verdünnten wässrigen Natriumhydroxidlösung und hierauf mit Wasser gewaschen und anschliessend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird unter vermindertem Druck durch Destillation entfernt, wobei man 1,2 g des Zwischenproduktes erhält, das durch Chromatographie in zwei Komponenten aufgeteilt wird, welche durch magnetisches Kernresonanzspektrum, Infrarotspektrum und Elementaranalyse als 5-(2',3'-Epoxy)-propoxy-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyril bzw. 5-(3'-Chlor-2'-hydroxy)-propoxy-8-methoxy-3,4-dihydro-carbostyril identifiziert werden.

Beispiel 2

4,0 g 5-Hydroxy-8-benzyloxy-3,4-dihydrocarbostyril werden mit 8,5 g Epichlorhydrin und 10 Tropfen Piperidin versetzt. Das so erhaltene Gemisch wird während 2 Stunden bei 90 bis 95°C erhitzt. Die Reaktoinsflüssigkeit wird hierauf unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit einer verdünnten s wässrigen Natriumhydroxidlösung und hierauf mit Wasser gewaschen und anschliessend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wird das Chloroform durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei man 4,0 g eines öligen Zwischenproduktes erhält, welches durch magnetisches io Kernresonanzspektrum, Infrarotspektrum und Elementaranalyse als eine Mischung von 5-(2',3'-Epoxy)-propoxy-8-benzyI-oxy-3,4-dihydrocarbostyril und 5-(3'-Chlor-2'-hydroxy)-prop-oxy-8-benzyloxy-3,4-dihydrocarbostyril identifiziert wird.

15

Beispiel 3

1,4 g 5-Hydroxy-8-benzyloxy-3,4-dihydrocarbostyril werden in 30 ml Methanol gelöst und dan mit 0,4 g Natrium-äthylat versetzt. Hierauf wird das Gemisch während 30 Mi-20 nuten unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und anschliessend mit 1,6 g Epichlorhydrin versetzt. Das so erhaltene Gemisch wird während 2 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann wird die Reaktionsflüssigkeit unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt und der Rückstand in Chloro-25 form gelöst. Die Lösung wird mit einer verdünnten wässrigen Natriumhydroxidlösung und hierauf mit Wasser gewaschen und anschliessend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird hierauf durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei man 1,0 g eines öligen 30 Zwischenproduktes erhält. Dieses Produkt wird durch magnetisches Kernresonanzspektrum, Infrarotspektrum und Elementaranalyse als eine Mischung von 5-(2',3'-Epoxy)-prop-oxy-8-benzyloxy-3,4-dihydrocarbostyril und 5-(3'-Chlor-2'--hydroxy)-propoxy-8-benzyloxy-3,4-dihydrocarbostyril identi-35 fiziert.

v

Claims

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2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel:

ochgy iii)

worin Ri Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und die erhaltenen 8-Alkoxyverbindungen einer Desalkylierung durch Umsetzung mit Halogenwasserstoff unterwirft.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, 5 dass die Desalkylierung durch Behandeln mit einem Über-

schuss eines Halogenwasserstoffs bei Zimmertemperatur durchgeführt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-(2',3'-Epoxy)-propoxy-8-hydroxy-3,4-

10 -dihydrocarbostyril oder 5-(2'-Hydroxy-3'-chlor)-propoxy-8--hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril herstellt.
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel:

worin R, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest, Y den Rest

-CH-

\/

-ch,

und/oder -CH-I

OH

-ch2x

15

20

och2y und X ein Halogenatom bedeuten, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

OH

(IIIA)

worin Y den Rest

25

(ii)

-CH CH-

V

und/oder -CH-I

OH

•ch2x worin Rj die obige Bedeutung hat, mit einem Epihalogen-hydrin der Formel:

— CH CH2X

(IV)

worin X die obige Bedeutung hat, umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart einer basischen Verbindung durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel III, worin Rj eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Benzyl- oder Phenyläthylgruppe bedeutet, herstellt. 4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel:

och2y

30 und X ein Halogenatom bedeuten, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 Verbindungen der Formel III herstellt, worin Ri Aralkyl bedeutet, und die erhaltenen 8-Ar-alkoxyverbindungen einer Desaralkylierung durch Reduktion 35 unterwirft.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Desaralkylierung durch Hydrierung in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators durchgeführt wird.
9. Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekenn-40 zeichnet, dass man 5-(2',3'-Epoxy)-propoxy-8-hydroxy-3,4-

-dihydrocarbostyril oder 5-(2'-Hydroxy-3'-chlor)-propoxy-8--hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril herstellt.

45

(IIIA)

worin Y den Rest

-CH CH0

\ /

X0

und/oder -CH-I

OH

-ch2x und X ein Halogenatom bedeuten, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 Verbindungen der Formel III herstellt,