DD263530A5 - Verfahren zur herstellung von chinolin-carbonsaeuren und ihrer hydrate und salze - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Chinolin-Carbonsaeuren der allgemeinen Formel (I) und ihrer Hydrate und Salze. In der Formel I haben die Substituenten die folgenden Bedeutungen:R ist ein Wasserstoffatom oder eine Formylgruppe,R1 ist ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder zyklische Alkylgruppe mit 1 bis 4 oder 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, die durch eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom oder eine Aminogruppe substituiert sein koennen; oder eine CH3NH-Gruppe,R2 ist ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.Beispielsweise wird 1-Ethyl-6-fluor-7-chlor-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsaeure mit Piperazin in Dimethylformamid umgesetzt, um 1-Ethyl-6-fluor-7-(4-formyl)-piperazinyl-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsaeure zu gewinnen. Die hergestellten Verbindungen haben eine antibakterielle Wirkung. Formel 1
Description
Hierzu 1 Seite Formeln
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Chinolin-Carbonsäuren der allgemeinen Formel (I) und ihrer Hydrate und therapeutisch annehmbaren Salze. In der allgemeinen Formel (I) und in den später verwendeten anderen allgemeinen Formeln haben die Substituenten die folgende Bedeutung:
R ist ein Wasserstoffatom oder eine Formylgruppe,
R1 ist ein Wasserstoffatom, eine geradkettigo Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom oder eine Aminogruppe substituiert sein kann, eine cyclische Alkylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen
oder eine CH3-HN-Gruppe, R2 ist ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (III) erfolgte bisher durch die Umsetzung einec Chinolin-Cai'uunsäure-Derivates der allgemeinen Formel (II) und von Formylpiperazin in Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel (BE-PS 870576). Weiter ist eine Herstellungsart bekannt, bei der das von Formyl freie Derivat durch Formylierung mit Ameisensäure in einer Ausbeute von 50% gebildet wird (J. Med. Chem. 231358 [1980]). Dieses zuletzt genannte Verfahren ist wegen der Anwendung von Ameisensäure sehr korrosiv.
Die Nachteile dieser Verfahren liegen darin, daß sie in mehreren Schritten und in teuren Lösungsmitteln wie Pyridin, Dimethylsulfoxid urw. ausgeführt werden. Außerdem sind auch die Ausbeuten sehr gering.
Ziel der Erfindung ist es, die genannten Mängel des Standes der Technik zu beseitigen.
Der Erfindung liegt also die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von Chinolin-Carbonsäuren der allgemeinen Forme! 'J) aus Verbindungen der al gemeinen Formel (II) bereitzustellen, das sich durch einen verringerten technischen Aufwand auszeichnet.
Erfindungsgemäß wird die Aufg? oo dadurch gelöst, daß die Verbindung der allgemeinen Formel (I!) oder ein Säureadditionssalz davon mit Piperazin in Dimethylformamid umgesetzt wird und — wenn es verlangt wird — dio auf diese Weise gewonnene
-2- 26S530
Verbindung der allgemeinen Formel (III) einer sauren oder alkalischen Behandlung unterzogen wird, oder möglichst mit Hydrazin oder vorzugsweise mit Hydrazinhydrat umgesetzt wird.
Von den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzt die 1 -Ethyl-6-fluor-7-(4-formyl)-piperazinyl-1 Adihydro^-oxo-chinolin-3-carbonsäure eine sehr wichtige antibakterielle Wirkung. Sie ist gegen Pasteurella multocida in einer Inhibierenden Konzentration von 0,25 Mg/ml gegen verschiedene Bakterienstämme (z. B. Bacillus subtilis, Bacillus licheniform) in einer minimalen inhibierenden Konzentration von 0,5 bis 0,75μ9/ιτ<Ι und gleichfalls in einer minimalen inhibierenden Konzentration von 0,75pg/ml auch gegen Shigella sonnei und Salmonella cholerae-suis Stämme wirksam. Erfindungsgemäß sollte die Formylierung am besten durch Erwärmung vorgenommen werden.
Eine höhere Temperatur (120 bis 1530C) führt zu einer kürzeren Reaktionszeit. Die Ausbeute der Umsetzung kann durch die Bereitstellung eines sauren Mediums erhöht werden, beispielsweise kann die Reaktionszeit verkürzt werden. Das saure Medium kann in dor Weise zur Verfügung gestellt werden, daß das Säureadditionssalz der Verbindung der allgemeinen Formel (II) angewandt wird, oder daß die Umsetzung möglichst in Gegenwart einer Säure, am besten in Gegenwart von Chlorwasserstoifcäure oder Schwefelsäure, ausgeführt würdo.
Did Verarbeitung de,i Reaktionsgemischs, die Rückgewinnung des Produktes erfolgen in einer sehr einfachen Weise. Das als Lösungsmittel eingesetzte Dimethylformamid und ein Reaktionsmittel werden unter reduziertem Druck entfernt und können wiederholt verwendet werden. Dem Rückstand wird Wasser zugesetzt, und das Präzipitat wird'durch Filtration gewonnen. Von den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen auch diejenigen der allgemeinen Formel (IV) wertvolle antibakterielle Eigenschaften (z. B. Anlimicrob., Agents Chemother. 1985 581-586). Diese können au3 die Formylgruppen enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (III) durch saure oder alkalische Behandlung oder möglichst mit Hydrazin, vorzugsweise mit Hydrazinhydrat, wahlweise in Gegenwart einer Säure (z. B. Essigsäure), hergestellt werden. Die Säuren, vor allem Mineralsäuren, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure usw., v.'erden in einergeeigneten Verdünnung angewandt. Als Alkali werden die Hydroxide und Carbonate der Alkali- und Erdalkalimetalle eingesetzt. Die Entfernung der Formylgruppe erfolgt in einem organischen Lösungsmittel und/oder Wasser, am besten in einem Alkohol-Wasser-Gemisch. Am besten hat sich ein 3:1 -Gemisch von Isopropy !alkohol und Wasser erwiesen. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur von 25 bis 100°C, vorzugsweise am Siedepunkt, vorgenommen, wobei eine höhere Temperatur in einer kürzeren Reaktionszeit resultiert.
Das Produkt kann vorteilhaft nach der Naturalisierung des Säure- oder Alkaliüberschusses des Reaktionsgemischs durch Filtration gewonnen werden. Wenn verlangt, kann das Produkt durch Rekristallisation gereinigt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) könnne in Form von Hydraten hergestellt worden, oder es können die Hydrate gebildet werden, beziehungsweise können sie aus ihren Salzen freigesetzt werden, oder es können ihre therapeutisch annehmbaren Salze gebildet werden.
Ein wichtiges Merkmal des erfinciungsgemäßen Verfahrens ist die Erkenntnis, daß von der Verbindung der allgemeinen Formel (III) die Formylgruppe durch die Umsetzung mit Hydrazin entfernt werden kann. Auf diese Weise konnte eine neue Art von Verfahren realisiert werden, das ?u einem gleichmäßigeren und reineren Produkt im Vergleich zu den Hydrolyseverfahren führt.
Weitere Einzelheiten des erf indungsgomäßen Verfahrens gehen aus den Beispielen hervor, ohne daß die Anwendung auf die Beispiele beschränkt werden soll.
Ausführungsbeispiele:
5,4g (0,02MoI) i-Ethyl-e-fluoK'-chlor-IAdihydro^-oxochinolin-S-carbonsäure und 10,4g (0,12MoI) Piperazin in 120ml Dimethylformamid werden 6 Stunden lang auf 1450C gehalten. Anschließend wird das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt, und 300 ml Wasser werden *:u dem Rückstand gegeben. Das Präzipitat wird durch Filtration gewonnen. Dabei werden 4,6g 1-Ethyl-6-fluor-7-(4-formyl)-piperazinyl-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 27O0C gewonnen. Nach der Rekristallisation aus Dimethylformamid stieg der Schmelzpunkt auf 285 bis 2860C.
1,0g (0,0029MoI) 1-Ethyl-7-fluor-7-(4-formyl)-piperazinyl-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäurewird in 40ml eines 3:1-Gemisches von Isopropylalkohol und Wasser suspendiert, und 10ml 1 N Chlorwasserstoffsäure werden zugesetzt. Das, Reaktionsgemisch wird 5 Stunden lang gekocht. Nach dem Abkühlen kristallisiert das Produkt in Form eines Chlorwasserstoffaalzes und kann durch filtration entfernt werden, oder das ausgefällte Produkt kann nach der Neutralisierung mit 1 N N.T.riumhydroxidlösung filtriert werden. Nach dem Trocknen werden 0,58g 1-Ethyl-6-fluor-7-piperazinyl-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 2220C gewonnen.
1,0g (0,00?.9Mol) 1-Ethyl-6-fluor-7-(4-formyl)-piperazinyl-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure wird in 40ml eines3:1-Gemisches von Isopropylalkohol und Wasser suspendiert, und 5ml einer wäßrigen 1 N Natriumhydroxidlösung werden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 8 Stunden lang gekocht. Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit einer verdünnten Chlorwasserstoffsäurelösung neutralisiert. Das ausgefällte Produkt wird filtriert. Es werden 0,6g 1-Ethyl-6-fluor-'-piperazinyli/l-dihydro^-oxo-chinolin-S-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 2180C gewonnen.
1,0g (0,0029MoI) i-Ethyl-e-fluor^^-formyD-piperazinyl-i^-dihydro^-oxo-chinolin-S-carbonsäure wird in 50ml eines 3:1-Gemisches von is>opropyla!kohol und Wasser suspendiert, und es werden 0,5ml (0,010MoI) eines 98%igen Hydrazinhydrates und 0,6ml (0,010MoI) Essigsäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden lang auf 1000C gehalten. Das aus der gekühlten Lösung auskristallisisrende Produkt wird durch Filtration gewonnen. Auf diese Weise werden 0,827g 1-Ethyl-6-fluor-7-piperazinyi-IAdihydro^-oxo-chinolin-S-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 2220C gewonnen.
1,35g (0,005MoI) i-Ethyl-e-fluor-V-chlor-M-dihyl.o^-oxo-chinolin-S-carbonsaure, 2,6g (0,03MoI) Piperazin und 1 ml einer ι
konzentrierten Chlorwasserstoffsäure worden 4 Stunden lang in 30ml Dimethylformamid auf Siedetemperatur gehalten. Das ι Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck entfernt, und zu dem Rückstand werden 80 ml Wasser gegeben. Das ausgefäilte Produkt wird filtriert und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen werden 1,42g (82%) 1-Ethyl-6-fluor-7-(4-formyl)-
piperazinyl-IAdihydro^-oxo-chinolln-S-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 2880C gewonnen. j
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Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung von Chinolincarbonsäuren der allgemeinen Formel (I) und ihrer Hydrate | und Salze aus Verbindungen der allgemeinen Formel (II), wobei in der Formel R ein Wasserstoffatom oder eine Formylgruppe,
R1 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die I
durch ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Aminogruppe substituiert werden !
kann, eine cyclische Alkylgruppe mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder.eine CH3-NH-Gruppe j
und j
R2 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder ihr Säureadditionssalz, worin die Bedeutung von R1 und R2 der obigen Erläuterung entspricht — in Dimethylformamid mit Piperazin umgesetzt wird, und — wenn verlangt — die auf diese Weise gewonnene Verbindung der allgemeinen Formel (III), worin R1 und R2 die oben erläuterte Bedeutung haben, einer sauren oder alkalischen Behandlung unterzogen oder möglichst mit Hydrazin, vorzugsweise mit Hydrazinhydrat, behandelt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit Piperazin und Dimethylformamid in einem sauren Medium vorgenommen wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Verbindung der allgemeinen Formel (III) mit einer Mineralsäure oder einem Alkali umgesetzt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 3, gekennzeichnet dadurch, daß die Behandlung der Verbindung der allgemeinen Formel (III) mit Hydrazin, Säure oder Alkali in einem Gemisch von Isopropylalkohol und Wasser vorgenommen wird.
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