DE1140198B

DE1140198B - Verfahren zur Herstellung von threo-ª‰-p-Nitrophenylserin

Info

Publication number: DE1140198B
Application number: DEC19869A
Authority: DE
Inventors: Dipl-Ing Rezso Koenig; Dipl-Ing Dr Zoltan Foeldi
Original assignee: Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
Current assignee: Chinoin Private Co Ltd
Priority date: 1958-10-10
Filing date: 1959-09-25
Publication date: 1962-11-29

Description

Verfahren zur Herstellung von threo-p-p-Nitrophenylserin In der Literatur sind zur Herstellung von p-Nitrophenylserin zahlreiche Verfahrei@ angeführt. Bei einem Teil derselben wird das threo-Phenylserin - meist in substituierter Form - nitriert. Bei anderen Verfahren wird p-Nitrobenzaldehyd mit Glycinester kondensiert. Es sind aueh Verfahren bekannt, bei, welchen Glycin mit 2 Mol p-Nitrobenzaldehyd umgesetzt oder zunächst mit einem anderen Aldehyd und dann mit p-Nitrobepgaldehyd: kondensiert wird. Bei; diesen Arbeitsweisen wird, die. Kondensation in, GegenWgrt von Erdalkalihydroxyden (vgl. deutschen Patentschrift 839,- 500) oder in Gegenwart eines Gemisches von; Erdalkali und Alkalihydxoxyden (vgl. deutsche Patentschrift 960 722) vorgenommen. Praktisch wurde sie in Gegenwart von Calciumcxyd bzw. Calcium_ hydroxyd durchgeführt. Nach dem Verfahren der deutschen Patentschrift 839 500 werden Ausbeuten von etwa 50 °/o und auch dem der deutschen Patentschrift 9.60 722, auf Nitrophenylserin berechnet, weniger als 50.°/a erhalten. (Die in der deutschen Patentschrift 839 500 angegebene Ausbeute von, 60 bis 70 % konnte bei der Nacharbei_@ung nicht erreicht werden.) Nach einem weiteren Verfahren wird zur Herstellung von p-Nitrophenylserin Glycin zunächst mit Glyoxylsäure bzw. mit deren Estern oder EsterhalhaceWen zur Schiffschen Base umgesetzt, die dann in Gegenwart von Alkali und/oder Erdalkalihydroxyderi mit p-Nitrobenzaldehyd weiterkondensiert wird. Das erhaltene Kondensationsprodukt wird durch Behandlung mit Säuren zerlegt (vgl. deutsche Patentschrift 962256).
Es wurde gefunden, d;aß thxeo-ß:-p-Nitrophcaylseriii in ausgezeichneten Ausbeuten aus dem Kaliumsalz von Glycin und p-Nitrobenzaldehyd in wäßrigalkoholischer Lösung hergestellt werden kann,. wenn man das Kaliumsalz des Glycins mit p-Nitrobenzaldehy4 in Gegenwart von Kaliumcarbonat im molaren Verhältnis von etwa 1:2:2 bei Temperaturen oberhalb von 20°C, vorzugsweise zwischen 30 und 35°C, kondensiert. Als Lösungsmittel wird zweckmäßig Äthylalkohol verwendet.
Es ist bekannt, daß. 1 Mol, eines Glycinsalzes mit 1 Mol p-Nitrobenzaldehyd eine Verbindung bildet, von der allgemein angenommen wird, da,ß sie die Konstitution einer Schiffschen Base hat. Weiterhin ist bekannt, daß bei der Kondensation schließlich 2 Mol Aldehyd an 1 Mol Glycin gebunden werden. Gemäß der Erfindung kann daher die Reaktion auch so durchgeführt werden, daß man 1 Mol Glycin erst mit 1 Mol Benzaldehyd kondensiert und dann: das erhaltene Kondensationsprodukt entweder direkt im Reaktionsgemisch oder nach Isolierung mit einem weiteren Mol Benzaldehyd reagieren läßt. Bei 3.0- bis 35°C sind die bei dem Verfahren der Erfindung erhaltenen Ausbeuten hervorragend. Bei höheren Temperaturen geht die Ausbeute langsam, bei t'ieferen Temperaturen rasch zurück. Unterhalb 20°C ist die Reaktion, praktisch nicht mehr durchführbar. Bei einer Reaktionstemperatur von 30 bis 35°E ist das Reaktionsgemisch nur schwach gefärbt, während es in, einem uni 10°C höheren Temperaturbereich bereits eine orangerote Färbung annimmt. Bei dein in der Literatur angeführten Verfahren mit Calciumhydroxyd tritt ein mehr oder weniger dunkelbrauner Niederschlag auf.
Abweichungen von der Kaliumcarbonatmenge von 2, Mol auf 1 Mol- Glycin nach oben oder unten hatten keinen wesentlichen. Einfluß auf die Ausbeute.

Die Reaktion verläuft im allgemeinen schnell. Bei 30 bis 35°C ist die Kondensation innerhalb von 4 Stunden praktisch vollendet. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches kann in verschiedener Weise erfolgen. zweckmäßig wird das ganze Reaktionsgemisch mit konzentrierter Salzsäure behandelt, so daß das Produkt als Hydrochlorid vorliegt, und danach noch so viel konzentrierte Salzsäure zugefügt, daß das Salz aus der wäßrigen. Lösung ausgefällt wird. Um die Löslichkeit des Salzes in. Wasser herabzusetzen, soll das Reaktionsgemisch möglichst tief gekühlt werden. Das auskristallisierte Hydrochlorid wird zusammen mit dem Kaliumchlorid und dem dabei frei gewordenen p-Nitrobenzaldehyd abfiltriert. Die Kristalle werden mit Wasser behandelt, um den zurückgewonnenen p-Nitrobenzaldehyd zu erhalten. Aus dem wäßrigen Filtrat scheidet sich nach entsprechender Einstellung des pH-Wertes das threo-p-Nitrophenylserin - in nahezu farblosen Kristallen ab. Die Äufarbeitung kann jedoch auch nach anderen bekannten Verfahren erfolgen. Der mit dem Verfahren der Erfindung erzielte technische Fortschritt wird deutlich, wenn man die Ausbeute an p-Nitrophenylserin "nach dem erfindungsgemäßen Verfahren mit den Ausbeuten, die gemäß den vorbekannten Verfahren der deutschen Patentschriften 839 500, 960 722 und 962 256 erhalten werden, unter Berücksichtigung der verwendeten Mengen an Ausgangsverbindungen miteinander vergleicht.

Verfahren Glycin Aldehyde Nitrophenylserin

(Mol)

(M01)

(Mol)

Deutsche Patentschrift 839 500 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0,666 1,333 0,283

Deutsche Patentschrift 960 722 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1,07 2 0,226

Deutsche Patentschrift 962 256 . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 4 1,34 bis 1,53

Verfahren der Erfindung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0,666 0,71 0,485

Umgerechnet auf 1 Mol Nitrophenylserin

Deutsche Patentschrift 839 500 . . . . . . . . . . . . . . . .... 2,36 4,7 1

Deutsche Patentschrift 960 722 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4,76 8,9 I

Deutsche Patentschrift 962 256 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1,31 bis 1,49 2,62 bis 2,98 1

Verfahren der Erfindung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1,375 1,46 1

Das Verfahren der Erfindung soll mit folgenden Beispielen näher erläutert werden: Beispiel I 5 g Glycin werden in 11 ml Wasser und 14 ml 4,8 n-Kalilauge unter Rühren gelöst und eine Lösung von 20 g p-Nitrobenzaldehyd in 100 ml 96°/°igem Äthylalkohol warm hinzugefügt, wobei eine hellgelbe homogene Lösung entsteht, die auf 20°C gekühlt wird. Sodann werden unter Rühren 20 g wasserfreies Kaliumcarbonatpulver eingestreut. Die Temperatur erhöht sich hierbei auf 31°C, und der größte Teil des Kaliumcarbonats geht in Lösung. Bald setzt Kristallisation ein, und nach etwa 35 Minuten Rühren bei 30°C erstarrt das Reaktionsgemisch zu einem Kristallbrei. Das Rühren wird nach erfolgter Kaliumcarbonatzugabe 4 Stunden fortgesetzt. Die Temperatur wird bei 30°C gehalten. Hierauf wird das Reaktionsgemisch auf O' C gekühlt, tropfenweise mit 40 ml konzentrierter Salzsäure versetzt (CO,-Entwicklung), noch eine Zeitlang weitergerührt, 60 ml konzentrierte Salzsäure zugesetzt und über Nacht bei -10°C im Kühlschrank gehalten. Danach wird das schwachgelbliche Gemisch durch Filtration von der flüssigen Phase befreit. Die dabei erhaltenen Kristalle werden mit konzentrierter Salzsäure gewaschen. Die Filtration erfolgt ebenfalls bei einer Temperatur unterhalb 0 ° C. Das Filtrat (A) ist hellgelb, der Niederschlag fast weiß. Der feuchte Niederschlag wird in 100 ml Wasser bei 40°C auf dem Wasserbad 1/z Stunde gerührt, der - unlösliche Anteil abgetrennt und achtmal mit je 2,5 ml Wasser gewaschen. Es handelt sich um p-Nitrobenzaldehyd, dessen Gewicht nach dem Trocknen 8,8 g beträgt, F. = 104°C.

Aus dem Filtrat (A) wurden nach Entfernen des Alkohols weitere 0,5 g p-Nitrobenzaldehyd (F =105'C) gewonnen.
Das hellgelbe Filtrat wird mit festem Natriumacetat oder Natriumhydrogencarbonat auf einen pH-Wert von 3,5 eingestellt, worauf sich feine Nadeln abscheiden. Nach Abkühlen mit Eiswasser werden nach etwa 2 Stunden die Kristalle abgenutscht, zweimal mit je 5 ml Aceton gewaschen, dann mit 10 ml Wasser angeschlämmt, fünfmal mit je 5 ml Wasser und schließlich zweimal mit je 5 ml Aceton gewaschen. Das gewonnene threo-p-Nitrophenylserin ist fast farblos und kristallin. Das Trockengewicht beträgt 12,7 g. F. = 195°C (unter Zersetzung). Aschegehalt (Sulfat) 0, I 6 °/o.
Beispiel 2 Mit diesem Beispiel soll gezeigt werden, daß bei niedrigen Temperaturen praktisch kein threo-p-Nitrophenylserin gewonnen wird.
Es wird wie im Beispiel l verfahren, mit dem Unterschied, daß 25 g KZC03 verwendet werden. Diese Kaliumcarbonatmenge wird dem Reaktionsgemisch bei 15'C unter Rühren und Kühlen zugefügt. Das Reaktionsgemisch erwärmt sich auf 17°C. Es wird 4 Stunden bei 20°C gerührt. Unter Anwendung der üblichen Aufarbeitungsverfahren werden 18,4 g (92"/,) p-Nitrobenzaldehyd (F. = 105 bis 107'C) zurückgewonnen. Dementsprechend erhält man praktisch kein threo-p-Nitrophenylserin-Beispiel 3 Es wird wie im Beispiel 2 verfahren. Man läßt jedoch die Temperatur bei der Kaliumcarbonateinwirkung bis auf 52°C steigen. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man nur 7,6 g des threo-p-Nitrophenylserins.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von thero-ß-p-Nitrophenylserin aus dem Kaliumsalz von Glycin und p-Nitrobenzaldehyd in wäßrig-alkoholischer Lösung, dadurch gekennzeichnet, daß das Kaliumsalz des Glycerins mit p-Nitrobenzaldehyd in Gegenwart von Kaliumcarbonat im molaren Verhältnis von etwa 1:2:2 bei Temperaturen oberhalb 20°C, vorzugsweise zwischen 30 und 35°C, kondensiert werden.