AT211820B

AT211820B - Verfahren zur Herstellung von threo-β-p-Nitrophenylserin

Info

Publication number: AT211820B
Application number: AT698959A
Authority: AT
Inventors: Reszoe Dipl Ing Chem Koenig; Zoltan Dipl Ing Chem Dr Foeldi
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1958-10-10
Filing date: 1959-09-25
Publication date: 1960-11-10

Description

Verfahren zur Herstellung von threo-ss-p-Nitrophenylserin
In der Literatur sind zur Herstellung von p-Nitrophenylserin zahlreiche Verfahren angeführt. Bei einem Teil derselben wird das threo- Phenylserin-zumeist in substituierter Formnitriert. Bei anderen Verfahren wird p-Nitrobenzaldehyd mit einem Glyzinester kondensiert. Es sind auch Verfahren bekannt, bei welchen Glyzin mit 2 Molen p-Nitrobenzaldehyd oder vorerst mit einem anderen Aldehyd und nachfolgend mit p-Nitrobenzaldehyd kondensiert wird.

Bei letzteren Arbeitsweisen wird die Kondensation in Gegenwart von Erdalkalihydroxyden (siehe deutsche Patentschrift Nr. 839500) oder in Gegenwart eines Gemisches von Erdakali- und Alkalihydroxyden (siehe deutsche Patentschrift Nr. 960722) beschrieben. Praktisch wurde die Kondensation in Gegenwart von Calciumoxyd (bzw. Calciumhydroxyd) durchgeführt.

Das Verfahren gemäss der deutschen Patentschrift Nr. 839 500 ergibt Ausbeuten von rund 50%, während beim Arbeiten gemäss der deutschen
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entspricht bei weitem nicht den Tatsachen.)
Es wurde nun gefunden, dass threo-ss-p-Nitro- phenylserin mit ausgezeichneten Ausbeuten hergestellt werden kann, wenn man das Kalisalz des Glyzins in Gegenwart von Kaliumcarbonat bei einer Temperatur über 20 C in wässerig-alkoholischer Lösung mit mehr als einem Mol p-Nitrobenzaldehyd kondensiert. Als Lösungsmittel wird zweckmässig Äthylalkohol verwendet.

Man verwendet zweckmässig etwa 2 Mol p-Nitrobenzaldehyd auf 1 Mol Glyzin. Es ist nämlich bekannt, dass Glyzinsalze mit einem Mol p-Nitrobenzaldehyd eine Verbindung geben, der man allgemein die Konstitution der Schiff'schen Base zumutet, weiterhin ist auch bekannt, dass bei der Kondensation schliesslich 2 Mol Aldehyd an l Mol Glyzin gebunden werden. Erfindungsgemäss kann daher die Reaktion auch derart durchgeführt werden, dass man vorerst Glyzin mit l Mol Benzaldehyd kondensiert, und dann das so erhaltene Kondensationsprodukt nach Isolieren oder unmittelbar im Reaktionsgemisch mit einem Mol p-Nitrobenzaldehyd reagieren lässt.

Dieses Verfahren liefert bei Temperaturen von 30 bis 35 C hervorragende Ausbeuten. Bei höheren Temperaturen erfolgt langsamer Abfall, während bei tieferen Temperaturen die Ausbeute rasch abnimmt, so dass unter 20 C die Reaktion praktisch nicht mehr durchführbar ist. Es ist daher zweckmässig, die Reaktion bei einer Temperatur von 30 bis 350 C durchzuführen. In diesem Falle ist das Reaktionsgemisch nur schwach gefärbt, während in einem um 10 C höheren Temperaturbereich bereits orangerote Färbung eintritt. Bei dem in der Literatur angeführten Verfahren mit Calciumhydroxyd, tritt mehr oder weniger dunkelbrauner Niederschlag auf.

Die Menge des Kaliumcarbonats beträgt auf Glyzin berechnet zweckmässig 2 Mol. Ein Abweichen von dieser Menge nach oben oder unten hat keinen wesentlichen Einfluss auf die Ausbeute.

Die Reaktion verläuft im allgemeinen schnell.

Bei 30-35 C ist die Kondensation praktisch binnen 4 Stunden vollendet. Die Verarbeitung des Reaktionsgemisches kann verschiedenartig erfolgen. Es ist vorteilhaft, das ganze Reaktionsgemisch mit konzentrierter Salzsäure zu behandeln, so dass das Produkt in Form des Chlorhydrats zugegen sei, und weiter so viel konzentrierte Salzsäure hinzuzufügen, dass das Salz aus der wässerigen Lösung verdrängt werde. Um die Löslichkeit des Salzes in Wasser herabzusetzen, ist es angezeigt, das Reaktionsgemisch möglichst tief zu kühlen. Das auskristallisierte Chlorhydrat wird zusammen mit dem Kaliumchlorid und dem hiebei freigewordenen p-Nitrobenzaldehyd durch Filtrieren abgesondert. Die Kristalle werden mit Wasser übergossen um den zurückgewonnenen p-Nitrobenzaldehyd zu erhalten.

Aus dem wässerigen Filtrat scheidet sich nach entsprechendem Einstellen des pH-Wertes das threo-ss-p-Nitro- phenylserin in nahezu farblosen Kristallen aus. Die Verarbeitung kann jedoch auch nach anderen bekannten Methoden erfolgen.

Weitere Einzelheiten des Verfahrens sind in den Beispielen zu finden.

Beispiel l : 5 g Glyzin werden in 11 ml Wasser und 14 ml 4, 8 n-Kalilauge unter Umrühren gelöst. Eine Lösung von 20 g p-Nitrobenzaldehyd in 100 ml 96% igen Äthylalkohol wird warm hinzugefügt. Es entsteht eine hellgelbe homogene

Lösung, die auf 20 C gekühlt wird. Nunmehr werden unter Umrühren 20 g trockenesKalium- karbonatpulver hinzugestreut. Die Temperatur er- höht sich hiebei auf 31 C und der grösste Teil des
Kaliumkarbonates geht in Lösung. Bald setzt
Kristallisation ein und nach etwa 35 Minuten
Umrühren bei 30 C erstarrt das Reaktionsgemisch zu einem Kristallbrei. Das Umrühren wird 4 Stun- den nach erfolgter Kaliumkarbonat-Zugabe fort- gesetzt. Die Temperatur wird bei 30 C gehalten.

Hierauf wird das Reaktionsgemisch auf 0 C ge- kühlt und tropfenweise mit 40 ml konzentrierter
Salzsäure versetzt (CO-Entwicklung). Hierauf wird noch eine Zeitlang umgerührt und dann mit
60 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Das Re- aktionsgemisch wird über Nacht bei-10 C im
Kühlschrank gehalten. Nachher wird das schwach gelbliche Gemisch auf ein Saugfilter gebracht, die flüssige Phasewirdstark abgesaugtund die Kristalle werden mit konzentrierter Salzsäure gewaschen.

Das Filtrieren erfolgt ebenfalls bei einer Tempe- ratur unter 0 C. Das Filtrat (A) ist hellgelb, der
Niederschlag fast weiss. Der feuchte Niederschlag wird in 100 ml Wasser bei 40 C auf dem Wasserbad eine halbe Stunde lang umgerührt, das
Unlösliche wird auf dem Saugfilter abgesondert und mit 8x2, 5 ml Wasser gewaschen. Der auf dem Filter zurückgebliebene Niederschlag ist regenerierter p-Nitrobenzaldehyd, dessen Gewicht nach dem Trocknen 8, 8 g beträgt. Fp. 104 C.

Das Filtrat A ergibt nach Entfernen des Alkohols weitere 0, 5 g p-Nitrobenzaldehyd (Fp.

1050 C). Die Menge des regenerierten p-Nitrobenzaldehyds beträgt 93% der Theorie.

Das hellgelbe Filtrat wird mit festem Natriumacetat oder Natriumhydrogencarbonat auf pH = 3, 5 eingestellt, worauf sich feine Nadeln ausscheiden. Nach Abkühlen mit Eiswasser werden nach etwa 2 Stunden die Kristalle abgenutscht, mit 2x5 ml Aceton gewaschen, dann mit 10 ml Wasser angeschlämmt, filtriert, mit 5X5 m1 Wasser und schliesslich mit 2x5 m1 Aceton gewaschen. Das gewonnene threo-ss-pNitrophenylserin ist fast farblos und kristallin. Das Trockengewicht beträgt 12, 7 g (in Anbetracht von 2 Molen Kristallwasser rund 73% d. Th.) ; Fop. : 195 C (Zersetzung). Aschengehalt (Sulfat) 0, 16%.

.. Beispiel 2 : Das folgende Beispiel dient zur Illustration der Tatsache, dass bei niedrigen Temperaturen praktische Mengen von threo-p-Nitrophenylserin nicht zu gewinnen sind.

Man verfährt wie in Beispiel 1 mit dem einzigen Unterschied, dass 25 g K : aCOa verwendet werden und diese zum Reaktionsgemisch bei 15 C unter Umrühren und Kühlen hinzugefügt werden. Das Reaktionsgemisch erwärmt sich auf 170 C und das 4stündige Umrühren erfolgt bei 20 C.

Hierauf werden 60 ml konzentrierter Salzsäure zugetropft und nach Nachlassen der starken Schaumbildung weitere 50 ml konzentrierter Salzsäure zugegeben. Über Nacht wird das Kristallgemisch bei -100 C im Kühlschrank gehalten. Nachher wird abgenutscht, mit 10ml konzen- trierter Salzsäure gewaschen. Hierauf werden die Kristalle mit 100 ml Wasser von 35 bis 400 C stunden lang geschüttelt. Das Unlösliche wird abgenutscht, mit 8 X 2, 5 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Das Gewicht beträgt 18, 4 g Fp. : 105-107 C. Die Menge des regenerierten p-Nitrobenzaldehyds beträgt also 92% der angewandten Menge von 20 g.

Der pH-Wert des farblosen Filtrates wird durch
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erfolgte praktisch keine Ausscheidung.

Beispiel 3 : 5 g Glyzin werden in 25 ml 2, 68 nwässerigem KOH gelöst und eine warme Lösung von 20 g p-Nitrobenzaldehyd in 100 ml 96% igem Alkohol wird zugegossen. Das Reaktionsgemisch wird auf 20 C gekühlt, worauf unter Umrühren pulverförmiges, trockenes K, CO, zugestreut wird.

Die Temperatur des Gemisches steigt auf 32 C.

Nach 5 Minuten entsteht ein dichter Kristallbrei. Bei sorgfältigem Rühren wird der Kristallbrei auf 450 C erwärmt. Bei dieser Temperatur wird 1 Stunde lang umgerührt. Hierauf wird die Innentemperatur auf 520 C erhöht, worauf sich die Farbe des Gemisches verdunkelt (tief orangerot). Das Erwärmen wird abgestellt und die Temperatur sinkt im Ablauf von 30 Minuten auf 42 C.

Die Gesamtdauer des Erwärmens beträgt 1 Stunden. Mit Eiswasser wird nun das Gemisch auf 18 C abgekühlt und unter Umrühren und weiterem Kühlen tropfenweise mit 50 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Die Innentemperatur beträgt hiebei ei 150 C. Nach Zufügen von weiteren 60 ml konzentrierter Salzsäure wird das Gemisch über
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Der zurückgewonnene p-Nitrobenzaldehyd ist rötlich gefärbt. Gewicht 6, 68 g ; Fp. : 96-98 C.

Die Azidität des p-Nitrobenzaldehyd-Filtrates wird mit festem NaHC03 abgestumpft. Hierauf wird das Filtrat mit Kohle geklärt, schliesslich J mit Natriumazetat auf PH 3, 5 eingestellt. Nach 2tägigem Stehen werden die ausgeschiedenen Kristalle isoliert. Das Gewicht des gewonnen p-Nitrophenylserins betrug 7, 6 g bei einem Fp. von 1860 C (Zersetzung).

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von threo-ss-pNitrophenylserin durch Kondensation von Derivaten des Glyzins mit 2 Molen p-Nitrobenzaldehyd in Gegenwart eines alkalisch reagierenden Kondensationskatalysators und Hydrolyse des dabei gebildeten Zwischenproduktes, dadurch gekennzeichnet, dass man als Derivat des Glyzins das Kaliumsalz desselben und als Kondensationskatalysator Kaliumkarbonat verwendet und die Kondensation in wässerig-alkoholischer Lösung bei einer Temperatur über 200 C, vorzugsweise bei etwa 30-35 C, vornimmt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Menge des angewendeten Kaliumcarbonats, auf Glyzin berechnet, etwa 2 Mol beträgt.