AT230370B - Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften. 



   Es wurde überraschenderweise gefunden, dass Sulfonamide der allgemeinen Formel   (I) :   
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 worin Ri ein Chlor- oder Bromatom und Ra Wasserstoff oder einen Methylrest bedeuten und welche als   4'-substituierte 7 -Oxo-5- (3'-sulfamylphenyl) -5-hydroxy-6, 7-dihydro-5 H-pyrrolo[3, 4-b ]-pyridine   bezeichnet werden [Patterson, Capell & Walker, Ring-Index, 2nd ed. (1960), System Nr. 1279] ausgezeichnete diuretische und saluretische Wirksamkeit besitzen. Hiebei ist das Mengenverhältnis der ausgeschiedenen Ionen sehr günstig, indem die ausgeschiedene Menge an Kaliumionen gering ist im Vergleich zu derjenigen an Natriumionen. Der starken Natriumionenausscheidung entspricht anderseits eine starke Ausscheidung von Chlorionen sowie von Wasser. 



   Zur Herstellung der oben definierten Verbindungen setzt man eine Verbindung der Formel   (II) :   
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 worin Hal Chlor oder Brom bedeutet, und R1 die oben angegebene Bedeutung hat, mit Ammoniak oder einem primären Amin der allgemeinen Formel   (III) :     R2-NH2,   (III) worin R2 die oben angegebene Bedeutung hat, vorzugsweise in Anwesenheit säurebindender Mittel, z. B. überschüssigem Ammoniak bzw. Amin, um. 



   Eine besondere Ausführungsform des genannten Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R2 durch   Wasserstoff verkörpert   ist, besteht darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel   (IV) :   
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 worin R1 und Hal die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Ammoniak umsetzt. 



   Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (II) und (IV) kann man z. B. ausgehend von Halogenbenzolen und Chinolinsäureanhydrid erhalten. Durch Kondensation solcher Reaktionskomponenten nach Friedel- 

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 Crafts erhält man 3- (4'-Chlor- und 4'-Brom-benzoyl)-pyridin-2-carbonsäuren. 4'-substituierte 3-Benzoylpyridin-2-carbonsäuren   erhältman auch durchUmsetzungvon4-substituiertenPhenylmagnesiumhalogeniden   mit Chinolinsäureanhydrid. 



   Solche 4'-substituierte 3-Benzoyl-pyridin-2-carbonsäuren werden in 3'-Stellung nitriert. Durch Reduktion der erhaltenen 4'-substituierten   3- (3'-Nitro-benzoyl)-pyridin-2-carbonsäuren,   Diazotierung der erhaltenen 3'-Aminoverbindungen und Zersetzung der Diazoniumhalogenide mit Schwefeldioxyd in- Gegenwart von Kupfersalzen, wie Cuprichlorid oder Cupribromid, erhält man 4'-substituierte 3- (3'-   Halogensulfonyl-benzoyl)-pyridin-2-carbonsäuren.   Diese werden z. B. mit Ammoniak zu 4'-substituierten   3- (3'-Sulfamyl-benzoyl) -pyridin-2-carbonsäuren umgesetzt,   welche man ihrerseits durch Behandlung mit Mineralsäurehalogeniden, z. B. Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphortribromid in Halogenlactone als Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (II) überführen kann. 



   Man kann aber auch die obengenannten Halogensulfonylverbindungen durch Behandlung mit Mineralsäurehalogeniden in Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (IV) überführen. 



   Mit dieser Aufzählung sind die   Möglichkeiten   zur Herstellung geeigneter Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (II) und (IV) nach an sich bekannten Methoden noch keineswegs erschöpft. 



   Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (III) sind Ammoniak und Methylamin. 



   Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Isoindolinderivate näher. Teile bedeuten darin Gewichtsteile ; diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. 



   Beispiele : a) In 600 Teile Chlorbenzol werden 100 Teile fein gepulvertes Chinolinsäureanhydrid eingetragen, hierauf 182 Teile Aluminiumchlorid unter Rühren hinzugefügt, worauf die Mischung auf   950 erwärmt   und 4 h bei dieser Temperatur gerührt wird. Man behandelt den dunklen Niederschlag vorsichtig mit Eis und Salzsäure, nutscht den erhaltenen Niederschlag ab, löst ihn in verdünnter Lauge und fällt ihn wieder mit Salzsäure aus. Dann kristallisiert man ihn aus Äthanol um und erhält so die 3- (4'-Chlorbenzoyl)-   u-picolinsäure   in hellgelben Kristallen vom Schmelzpunkt 157, 5-158, 5   (unter Zersetzung). b) 26 Teile   3- (4'-Chlor-benzoyl) -oc : -picolinsäure   werden in 400 Teilen Schwefelsäure-monohydrat gelöst.

   Bei   50 werden   15 Teile Nitriersäure   (50% Gehalt   an   HN03)   zugetropft, worauf man unter Rühren die Temperatur der Mischung langsam auf Zimmertemperatur ansteigen lässt. Dann giesst man die Mischung auf viel Eis und neutralisiert die überschüssigen Mineralsäuren mit Natriumcarbonat, wobei das gelbe Rohprodukt auskristallisiert. Dieses wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und aus Alkohol umkristal- 
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 400 Teilen Wasser zu einer siedenden Mischung von 90 Teilen gemahlenen Gusseisenspänen in 350 Teilen Wasser und 42 Teilen konzentrierter Salzsäure im Laufe von 2 h bei Siedetemperatur zugetropft, und das Ganze wird weitere   1 h   bei dieser Temperatur gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit 30% iger Natronlauge phenolphthalein-alkalisch gestellt.

   Dann wird es genutscht und das Nutschgut mit kochendem Alkohol ausgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden auf zirka 100 Vol-Teile einge- 
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 d) 18, 5 Teile   3-(4'-chlor-3'-amino-benzoyl)-&alpha;-picolinsäure   werden in 120 Teilen Eisessig und 10 Teilen Wasser suspendiert, durch Zusatz von 27 Teilen konzentrierter Salzsäure gelöst und auf   100 gekühlt.   



  Bei   10-15'werden   dann 12, 5 Teile   40% iger Natriumnitritlösung   zugetropft. 10   m. n.   nach beendigter Zugabe der Nitritlösung wird die klare Diazolösung in eine durch Mischen von 100 Teilen einer 30%igen Lösung von Schwefeldioxyd in Eisessig und einer Lösung von 2 Teilen Kupfer-II-chlorhydrat in 2 Teilen Wasser bereitete Suspension   eingemessen,   wobei unter Erwärmung und Aufschäumen die Umsetzung erfolgt.

   Sobald keine Diazoverbindung mehr nachweisbar ist, wird die dunkelgrüne Lösung mit kaltem Wasser versetzt und die erhaltene grüne Suspension aogenutscht, wobei man die auf der Nutsche befindliche rohe   3-(4'-Chlor-3'-chlorsulfonyl-benzoyl)-&alpha;-picolinsäure   soweit als möglich trocken saugt. e) 22 Teile rohe   3- (4'-Chlor-3'-chlorsulfonyl-benzoyl)-oc-picolinsäure   werden in 200 Teilen Thionylchlorid suspendiert, wobei sich Salzsäure entwickelt.

   Man erhitzt die Mischung während einer Stunde zum Sieden unter   Rückfluss,   dampft hierauf das überschüssige Thionylchlorid im Vakuum ab und trägt den dunkelgrünen Rückstand, bestehend aus dem Lacton der (im freien Zustand nicht existierenden)   3-(3'-Chlorsulfonyl-4'-chlor-&alpha;-hydroxy-benzyl)-picolinsäure   unter Eiskühlung in eine Mischung aus 64 Teilen Ammoniak und 24 Teilen Äthanol ein. 



   Die Lösung wird zur Entfernung von Kupferionen, die von der vorangehenden Stufe herrühren, mit einem Überschuss von Ammoniumsulfid versetzt, das ausgefallene Kupfersulfid abgenutscht und das Filtrat eingeengt. Die sich nach einiger Zeit bildenden Kristalle werden aus 50%igem wässerigem Alkohol umkristallisiert, wobei man das 7-Oxo-5-(3'-sulfamyl-4'-chlorphenyl)-5-hydroxy-6,7-dihydro-5 H-pyrrolo-   [3, 4-b] pyridin   als weisses kristallines Produkt erhält, dessen Schmelzpunkt bei   236-237    (unter Zersetzung) liegt, jedoch von der Art des Aufheizens ziemlich abhängig ist. 

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   :PATENTANSPRÜCHE :    1.

   Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden der allgemeinen Fotmel   (I) :   
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 worin   R.   ein Chlor- oder Bromatom und R2 Wasserstoff oder einen Methylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allemeinen Formel (II) : 
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 worin Hal Chlor oder Brom bedeutet, und   R   die oben angegebene Bedeutung hat, mit Ammoniak oder einem primären Amin entsprechend der allgemeinen Formel (III) : 
R2-NH2, (III) worin R2 die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt.

Claims (1)

1. 2. Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R2 durch Wasserstoff verkörpert ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) : EMI3.4 worin R und Hal die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit Ammoniak umsetzt.