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Verfahren zur Herstellung von neuen Hydrazinderivaten und ihren Salzen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Sulfonamiden der Formel I
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worin Hal ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel II
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worin Hal obige Bedeutung besitzt, diazotiert und anschliessend reduziert.
Die Reduktion kann ausgeführt werden, indem man die Diazoniumsalzlösung mit einer solchen von Zinnchlorür in Salzsäure mischt oder mit Alkalibisulfit behandelt und ansäuert.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird beispielsweise wie folgt ausgeführt : Die als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II, welche bisher unbekannt waren, werden erhalten, indem man beispielsweise 3-Nitro-6-chlor-benzolsulfonsäureamid in kleinen Portionen zu einer Mischung von Eisen in wässeriger Salzsäure zugibt, wobei die Reaktionstemperatur etwa 80 C betragen soll. Das Reaktionsgemisch wird hierauf während zirka 2 h auf höhere Temperatur, vorzugsweise auf 80-90 C, erhitzt und hierauf nach üblicher Methode aufgearbeitet.
Die gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich gewinnen, indem man beispielsweise 3-Sulfamyl-4-chloranilin nach bekannten Methoden diazotiert und das Diazoniumsalz in eine schwach phenolphthaleinalkalisch reagierende Bisulfitlösung einträgt. Nach etwa einstündigem Rühren im Eisbad wird das Reaktionsgemisch langsam auf Zimmertemperatur erwärmt und hierauf während zirka 1 h auf 80 C erhitzt. Nach Zugabe von Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion erhitzt man weiter auf etwa 95 C bis kein Schwefeldioxyd mehr entweicht. Hierauf wird das 3-Sulfamyl-4-chlor-phenylhydrazin als Hydrochlorid nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt.
Man kann aber auch so verfahren, dass man beispielsweise die diazotierte 3-Amino-6-chlor-benzolsulfonsäureamidlösung unter Rühren bei etwa 0 C zu einer Lösung von Zinnchlorid in konz. Salzsäure zutropfen lässt und hierauf das Reaktionsgemisch nach üblichen Methoden aufarbeitet.
Die neuen Sulfonamide und ihre Salze sind bei Raumtemperatur feste, kristallisierte Verbindungen.
Sie zeichnen sich durch interessante, therapeutisch verwertbare pharmakodynamische Eigenschaften aus. Sie sollen in die Therapie als Diuretika, Natriumuretika und Chloruretika eingeführt werden, wobei für ihre therapeutische Verwendung besonders wichtig ist, dass ihre Wirkung auch nach peroraler Verabreichung eintritt. Sie stellen aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Medikamenten dar.
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In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der
Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel l : 3-Sulfamyl-4-chlor-phenylhydrazinhydrochlorid :
207 g 3-Sulfamyl-4-chlor-anilin in 500 cm3 Wasser werden unter Eiskühlung und starkem Rühren mit
255 g wässeriger 30% iger Salzsäure versetzt und anschliessend bei 0-5 mit 250 cm3 4n-Natriumnitrit- lösung diazotiert. Nach Zugabe von 110 g festem Kochsalz rührt man noch 30 min bei dieser Temperatur und trägt anschliessend das abfiltrierte Diazoniumsalz bei 2-5'rasch in eine schwach phenolphthalein- alkalisch reagierende Bisulfitlösung, hergestellt aus 750 cm 40% iger Natriumbisumtlösung und wässeriger etwa 30%iger Natronlauge, ein.
Nach einstündigem Rühren im Eisbad erwärmt man das Reaktionsgemisch langsam auf Zimmertemperatur und erhitzt dasselbe anschliessend während einer weiteren Stunde auf 80 .
Dann lässt man bei dieser Temperatur vorsichtig soviel wässerige 30% ige Salzsäure zulaufen bis die Reaktionslösung kongosauer ist, erhitzt weiter auf 950 und hält solange bei dieser Temperatur bis kein S02 mehr entweicht. Man versetzt mit Tierkohle, filtriert die heisse Lösung und dampft das Filtrat am Wasser- strahlvakuum ein. Der Rückstand wird nach dem Trocknen erschöpfend mit heissem Methanol extrahiert.
Durch Einengen der methanolischen Lösung erhält man das 3-Sulfamyl-4-chlor-phenylhydrazin-hydro- chlorid, welches aus Wasser oder Wasser/Äthanol umkristallisiert werden kann.
Fp. : 217-219 (Zers. ).
Beispiel 2 : 3-Sulfamyl-4-chlor-phenylhydrazinhydrochlorid : 10, 3 g 3-Amino-6-chlor-benzolsulfonsäureamid, suspendiert in einer Mischung von 34 cm3 Wasser und 11, 3 cm3 konz. Salzsäure, werden unter Rühren innerhalb 20 min bei 0 mit einer Lösung von 3, 8 g Natriumnitrit in 10, 0 cm3 Wasser diazotiert, wobei vollständige Lösung eintritt. Anschliessend wird unter weiterem Rühren bei 00 eine Lösung von 30, 5 g Zinnchlorid in 51 cm3 konz. Salzsäure zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird sodann 30 min bei 0 und 60 bei Zimmertemperatur weitergerührt. Man filtriert darauf von einem gelben Niederschlag ab, dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein und dampft den Rückstand im Vakuum zur Entfernung von restlichem Wasser dreimal mit je 150-200 cm3 Äthanol ab.
Darauf wird der Rückstand mit 80 cm3 Äthanol aufgekocht, filtriert, und das Filtrat wird mit 700-800 cm3 Äther versetzt. Man filtriert nochmals von ausgeschiedenen anorganischen Salzen ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Aus Äthanol/Äther lässt sich nun aus dem Rückstand das 3-Sulfamyl-4- chlor-phenylhydrazin-hydrochlorid kristallisieren, das nach Umkristallisieren bei 217-219'unter Zersetzung schmilzt.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-Amino-6-chlor-benzolsulfonsäureamid wird wie folgt hergestellt : 400 g Eisen werden mit 40 cm3 konz. Salzsäure durchmischt und nach Zugabe von 700 cm3 Wasser auf 800 erwärmt. Darauf werden unter gutem Umrühren 237 g 3-Nitro-6-chlor-benzolsulfonsäure- amid in kleinen Portionen derart zugegeben, dass die Reaktionstemperatur etwa 800 beträgt. Nachdem das Reaktionsgemisch eine weitere Stunde auf 80 und eine Stunde auf 90'erhitzt worden ist, filtriert man nach dem Abkühlen den unlöslichen, schwarzen Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und extrahiert ihn zweimal mit je 11 siedendem Äthanol.
Nach dem Abdampfen des Äthanols im Wasserstrahlvakuum erhält man als kristallinen Rückstand das 3-Amino-6-chlor-benzolsulfonsäureamid vom Fp. 167-169 o.