AT162888B

AT162888B - Verfahren zur Darstellung von neuen 4-Aminobenzolsulfonharnstoffen

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Publication number: AT162888B
Authority: AT
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1944-12-28
Filing date: 1946-07-15
Publication date: 1949-04-25

Description

Verfahren zur Darstellung von neuen 4-Aminobenzolsulfonharnsroffen
Es wurde gefunden, dass 4-Aminobenzolsulfon- harnstoffe der Formel
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wobei R H, Alkyl oder Cycloalkyl
Ar einen substituierten oder unsubstituierten aromatischen Rest bedeuten und-GH-Ar
R im folgenden der Einfachheit halber mit"Benzyl" bezeichnet wird, sehr wertvolle chemotherapeutische Eigenschaften besitzen.

Für die Herstellung dieser Verbindungen kommen zahlreiche Verfahren in Betracht, welche man durch die allgemeine Formulierung kennzeichnen kann, dass man eine Benzolsulfoverbindung der Formel
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und eine Verbindung der Formel
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worin X und R zwei bei der Reaktion mit Ausnahme einer in ihnen enthaltenen oder vorgebildeten-NH-CO-NH-Gruppe sich abspaltende Reste, Z eine stickstoffhaltige Gruppe oder einen durch eine solche ersetzbaren Substituenten, und n die Zahlen 0, 1 oder 2 bedeuten, und Ar und R die oben gegebene Bedeutung haben, nach Methoden miteinander umsetzt, die mit einer Ausnahme an sich bekannt sind und die Umsetzungsprodukte nötigenfalls in an sich bekannter Weise in beliebiger Reihenfolge in die N-Sulfonharnstoffe und bzw. oder die 4-ständigen Substituenten in die Aminogruppe überführt.

Die umschriebenen Reaktionen lassen sich, je nachdem die-CO-Gruppe, bzw. die in diese über- führbare-CS-oder-CNH-Gruppe von der Benzolsulfos ure- oder von der"Benzyl"komponente der Ausgangsprodukte geliefert wird, in zwei Gruppen einteilen.

Als Ausgangsprodukte für das erste allgemeine Verfahren sind Benzolsulfosäuren, die in 4Stellung eine stickstoffhaltige Gruppe oder einen durch eine solche ersetzbaren Substituenten enthalten, ihre Salze, ihre geeigneten reaktionsfähigen Derivate, wie Anhydride, Halogenide, Ester oder Amide, oder solche Derivate bildende Verbindungen einerseits und reaktionsfähige Kohlensäurederivate des"Benzyl"amins anderseits, näm- lich der Benzylharnstoff, der Benzylthiohamstoff, die entsprechenden Isoharnstoffäther und das Benzylguanidin zur Umsetzung mit der Mehrzahl der obengenannten Benzolsulfoverbindungen und im besonderen das Benzylisocyanat als Anhydrid der Benzylcarbaminsäure, das Benzylsenf'6l,

das Benzylcarbaminsäurechlorid oder die N-Benzylurethane zur Umsetzung mit dem Amid verwendbar. Als reaktionsfähige Kohlensäurederivate des Benzylamins haben auch die entsprechenden Phenylessigsäureazide, bzw. die Phenylessigsäureamidhalogenide zu gelten, die intermediär ein Benzylcarbaminsäurederivat abgeben.

Als Ausgangsprodukte für das zweite allgemeine Verfahren kommen einerseits Benzolsulfo-N- carbaminsäurederivate, welche in 4-Stellung eine stickstoffhaltige Gruppe oder einen durch eine solche ersetzbaren Substituenten enthalten, und anderseits geeignete, den"Benzyl"rest abgebende oder intermediär bildende Verbindungen in Frage.
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teren das Benzylamin, bzw. die reaktionsfähigen Ester des Benzylalkoholsmitanorganischen Säuren, wie Benzylchlorid, oder Ester mit organischen Säuren, wie Benzylacetat genannt. Die zuletzt genannten Verbindungen sind naturgemäss nur zur Umsetzung mit Benzolsulfbhamstoffen,-thio- harnstoffen usw. geeignet.

Wie gefunden wurde, ist insbesondere auch die Umsetzung von"Benzyl"amin mit Benzolsulfo- harnstoffen vorteilhaft.

Sie kann ausgeführt werden durch Erhitzen des "Benzyl"amins mit dem Benzolsulfoharnstoff, wobei sich unter Abspaltung von Ammoniak das gewünschte Harnstoffderivat bildet. An Stelle von Benzylaminen können auch N-Alkyl-benzyl-amine

verwendet werden, beim Erhitzen spalten sich in diesem Falle an Stelle von Ammoniak Alkylamine ab. Ein besonderer Vorzug dieses neuartigen Verfahrens ist die Möglichkeit, dass darin BenzolsulfoN-carbaminsäurederivate mit ungeschützter Aminogruppe in 4-Stellung verwendet werden können.

Eine weitere Formder Einführungdes"Benzyl"restes besteht in der Umsetzung von Benzal-
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gruppe bildet die Umsetzung geeigneter Carba- minsäurederivate mit Formaldehyd oder formal- dehydabgebenden Verbindungen und an- schliessende KondensationmitBenzolkohlenwasser- stoffen.

Alle diese voranstehend erwähnten Umsetzungen lassen sich meistens direkt oder unter Mitverwen- dung von Lösungs-bzw. Verdünnungsmitteln durchführen. Oft sind Zusätze von Kondensationsmitteln oder Katalysatoren für den beschleunigten oder glatten Verlauf der Reaktion von Bedeutung. So wird man z. B. bei bestimmten Umsetzungen besonders in Gegenwart von Alkali-, bzw. Erdalkalisalzen bzw.-hydroxyden oder andern geeigneten, basisch reagierenden Salzen bzw. organischen, tertiären Basen wie Trimethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Methylformyl- anilin usw. arbeiten. In besonderen Fällen wird man auch in Gegenwart von Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentoxyd arbeiten.

Als 4-ständige stickstoffhaltige Gruppen kommen die Nitro-, Azo-, Azomethin-oder Benzylaminogruppe, welche sich durch Reduktion in die freie Aminogruppe umwandeln lassen, die Acylaminogruppe, welche sich hydrolysieren lässt, und in besonderen, vorstehend genannten Fällen die freie Aminogruppe in Frage. Als in stickstoffhaltige Gruppen überführbare Substituenten seien Halogen, Hydroxyl-, Carboxyl-und abgewandelte Carboxylgruppen genannt.

Unter Benzolsulfosäuren bzw. Benzolsulfosäurederivaten sind Benzolsulfonsäuren bzw. Benzolsulfonsäurederivate und die in diese durch Oxydation überführbaren Benzolsulfinsäuren und Benzolsulfensäuren bzw. ihre Derivate verstanden.

Beispiel 1 : 214 Teile 4-Acetylaminobenzolsulfamid werden in einer Lösung von 40 Teilen festes Natriumhydroxyd in 200 Teilen Wasser warm gelöst, mit 600 Teilen Alkohol verdünnt und dazu bei Zimmertemperatur 135 Teile Benzylisocyanat eingetropft. Die Temperatur steigt bis zirka 50 .

Dann wird noch drei Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird in 4 Liter Wasser gelöst, mit Salzsäure angesäuert und abgenutscht. Der Rückstand wird aus verdünntem, heissem Ammoniak umgefällt und schmilzt dann
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1200 Teilen 15% iger wässeriger Natronlauge 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktions- produkt wird mit heissem Wasser verdünnt und mit Essigsäure gefällt. Der abgesaugte Rückstand wird nochmals in verdünntem Ammoniak heiss gelöst, über Entfärbungskohle filtriert und mit Essigsäure angesäuert.

DerN- (4-Aminobenzolsulfon)-N'-benzylhamstoff kristallisiert in feinen Nadeln vom F. 217-218 .
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stoff dargestellt werden (F. 174-175 C).
Für die Herstellung der Salze des N- (4-Amino- benzolsulfon)-N'-benzylharnstoffe kommen als Basen in Frage : Alkalien, wie z. B. Natronlauge, Alkalicarbonate und-bicarbonate, Magnesiumhydroxyd, Erdalkalihydroxyde oderauch organische Basen, wie z. B. Diäthylamin, Morpholin, Amino- äthanol, Äthylendiamin usw. Nachfolgend seien einige Beispiele für die Darstellung von Salzen gegeben. a) 101 Teile N- (4-Aminobenzolsulfon) -N'- benzylharnstoff werden in 333 Vol.-Teilen wässeriger reiner n-Natronlauge gelöst, filtriert'und im Vakuum auf zirka 200 Teile eingedampft.

Die konzentrierte warme Lösung wird sofort mit 2000 Teilen Alkohol versetzt. Nach einigem Stehen kristallisiert das Natriumsalz in feinen Prismen aus, die bei 248 schmelzen. b) 30-5 Teile N- (4-Aminobenzolsulfon) -N'- benzylharnstoff werden in 300 Teilen doppelt destilliertem Wasser mit 7 Teilen Äthylendiamin bis zur klaren Lösung unter Rückfluss erhitzt.

Man filtriert und dampft die Lösung im Vakuum auf ein kleines Volumen ein. Das ÄthylendiaminSalz wird in grossen Kristallen vom Schmelz- punkt 170-172" erhalten. c) 30-4 Teile N- (4-Aminobenzolsulfon} -N'- benzylharnstoff und 3-8 Teile trockenes Calciumhydroxyd werden in 500 Teilen doppelt destilliertem Wasser 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, bis fast alles in Lösung gegangen ist. Die filtrierte Lösung wird im Vakuum auf ein kleines Volumen eingedampft. Das Calciumsalz kristallisiert als weisses Pulver aus. Schmelzpunkt über 350 "'.

Beispiel 2 : Zu einer Suspension von 51 Teilen 4-Carbomethoxy-aminobenzolsulfamid-Natrium in 100 Teilen Nitrobenzol werden 27 Teile Benzylisocyanat eingetropft und hierauf 3 Stunden auf 100 erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel mit Wasserdampf abgeblasen, der Rückstand in verdünnter Bicarbonatlösung gelöst, mit Kohle filtriert und angesäuert. Der erhaltene Niederschlag schmilzt, umkristallisiert aus Alkohol, bei 185-1870.

Zur Verseifung werden 50 Teile N- (4-Carbo- methoxy-aminobenzolsulfon)-N'-benzylhamstoff mit einer Lösung von 30 Teilen calcinierter Soda in 1000 Teilen Wasser 4 Stunden zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird filtriert und mit Essigsäure angesäuert. Der durch Umkristallisation aus viel Alkohol gereinigte N- (4-Aminobenzol- sulfon) -N'-benzyl-harnstoff hat den Schmelzpunkt von 215-218 "'.

Beispiel 3 : Zu einer Lösung von 20 Teilen Phosgen in 100 Teilen absolutem Benzol werden

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198-200 .

50 Teile des obigen Produktes werden in
1500 Teilen 10% iger Salzsäure 1-2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, bis alles in Lösung gegangen ist. Man macht mit Soda alkalisch, filtriert und säuert mit Essigsäure an. Nach Umlösen aus verdünntem Ammoniak schmilzt der N-(4-Aminobenzolsulfon)-N'-benzyl-harn- stoff bei 214-2170.

Beispiel 7 : Eine Mischung von 8-6 Teilen 4-Aminobenzolsulfamid, 8-0 Teilen Benzylharn- stoff und 5. 3 Teilen calcinierter Soda in 50 Teilen Wasser wird 30 Stunden unter Rückfluss erhitzt.

Man versetzt mit Wasser, filtriert und säuert die Lösung mit Essigsäure an. Der ausgefällte N- (4Aminobenzolsulfon)-N'-benzylharnstoff wird aus Alkohol umkristallisiert und schmilzt bei 214-217 .

Beispiel 8 : 31 Teile Phenylessigsäurechlorid und 13 Teile Natriumazid werden in 300 Teilen trockenem Benzol langsam unter Rühren auf 60 bis 70 0 erwärmt, bis die Stickstoffentwicklung beendet ist. Dann werden bei Zimmertemperatur portionenweise 45 Teile 4-Nitrobenzol-sulfamidnatrium eingetragen und während 4 Stunden auf 90 erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird in Wasser gegossen, das BenzolmitWasserdampfabdestilliert, der Rückstand phenolphtaleinalkalisch gestellt, heiss filtriert und angesäuert. Der rohe N- (4- Nitrobenzolsulfon)-N'-benzyl-harnstoff schmilzt bei 224-232 o.
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benzyl-harnstoff erhalten.

Beispiel 9 : Zu einer Suspension von 23-6 Teilen 4-Acetylaminobenzolsulfamid-Na- trium und 22 Teilen N-Bromphenylacetamid in 200 Teilen Wasser werden 12 Teile Soda eingetragen und das Ganze langsam unter Rühren auf 70-80 geheizt. Nach einer Stunde wird die noch sodaalkalische Lösung mit Wasser verdünnt, filtriert und angesäuert. Durch Umlösen aus verdünntem Ammoniak und Umkristallisieren aus Alkohol wird der N- (4-Acetylaminobenzolsulfon)-N'-benzylhamstoff mit dem F. 216-218 erhalten. In üblicher Weise entsteht daraus durch Verseifen der N- (4-Aminobenzolsulfon) -N'-benzyl-harnstoff.

Beispiel 10 : 23-6 Teile 4-Acetylaminobenzolsulfamid-Natrium werden in 200 Teilen Nitrobenzol suspendiert. Bei 40 bis 500 werden 15 Teile Benzylsenföl eingetropft und anschliessend 3 Stunden auf 130 bis 1400 erhitzt. Das Lösungsmittel wird mit Wasserdampf abdestilliert, der Rückstand in Soda aufgenommen, filtriert und angesäuert. Der N- (4-Acetylaminobenzolsulfon) - N'-benzyl-thioharnstoff schmilzt aus Alkohol umkristallisiert bei 202-204'unter Zersetzung.

Durch Erhitzen von 14-2 Teilen dieses Produktes mit einer Lösung von 7-1 Teilen Silbernitrat in 80% igem Alkohol wird der N- (4-Acetylamino-

benzolsulfon)-N'-benzyl-harnstoff erhalten, der durch Verseifung mit 15% iger Natronlauge den N- (4-Aminobenzolsulfon) -N' -benzylharnstoff vom F. 214-217" liefert.

Beispiel 11 : 21-5 Teile 4-Aminobenzolsulfon- harnstoff und 11 Teile Benzylamin werden in 50 Teilen Dimethylanilin 15 Stunden auf
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gefällt und aus Alkohol umkristallisiert, weist er einen Schmelzpunkt von 213-216 auf.

Beispiel 12. 12-8 Teile 4-Acetylaminobenzolsulfon-harnstoff und 7, 9 Teile Benzyl-methylamin-chlorhydrat werden in 30 Teilen Dimethylanilin 20 Stunden auf 1000 erhitzt. Man nimmt in verdünnter Salzsäure auf, filtriert den Rückstand ab und reinigt ihn durch Umfällen aus verdünnter Sodalösung. Der erhaltene N- (4-
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schmilzt bei 216-218 o.

Daraus erhält man durch Verseifen mit 15% iger Natronlauge den N- (4-Aminobenzolsulfon) - N/- benzyl-harnstoff.

Beispiel 13. 11-6 Teile 4-Acetylaminobenzol- sulfo-thioharnstoff und 7. 3 Teile Benzylaminchlorhydrat werden unter Rückfluss in 30 Teilen Glycolmonometyläther 20 Stunden auf 120 bis 1300 erhitzt. Nach Umfällen aus verdünnter Sodalösung wird der N- (4-Acetylaminobenzolsulfon) -N'-benzyl-thioharnstoff erhalten, der nach Umkristallisation aus Alkohol einen Schmelzpunkt von 202 bis 204 (unter Zersetzung) zeigt.

7. 2 Teile dieses Produktes werden mit einer Lösung von 3-5 Teilen Silbernitrat in 200 Teilen 80% igem Alkohol 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Man filtriert vom ausgefallenen Silber-
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hydrat werden in 50 Teilen Glycolmonomethyl- äther 20 Stunden auf 100 erhitzt. Nach Verdünnen mit Wasser wird der kristalline Rückstand aus Alkohol umkristallisiert, Schmelzpunkt des N- (4-Nitrobenzolsulfm)-N'-benzyl-harnstoSs 199-2000.

Daraus wird durch Oxydation mit Kaliumpermanganat, wie im Beispiel 5 beschrieben, und anschliessende Reduktion der Nitrogruppe der N- (4-Aminobenzolsulfon)-N'-benzyl-harn- stoff vom F. 215-2170 erhalten.

In analoger Weise kann an Stelle des N- (4-
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wendet werden ; statt der in obigen Beispielen verwendeten Verbindungen können auch noch die übrigen, in dem allgemeinen Text der Beschreibung aufgezählten Verbindungen ange- wendet werden. Dasselbe trifft für die übrigen, an dieser Stelle auch noch genannten, weiteren Verfahren zu.

Nach den in vorstehenden Beispielen beschriebenen Verfahren können z. B. auch die nachstehenden Verbindungen hergestellt werden :
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1. Verfahren zur Darstellung von neuen 4Aminobenzolsulfonharnstoffen der allgemeinen Formel
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worin R H, Alkyl oder Cycloalkyl und Ar einen substituierten oder unsubstituierten aromatischen Rest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Benzolfulfoverbindung der Formel
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und eine Verbindung der Formel
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worin X und Y zwei bei der Reaktion mit Ausnahme einer in ihnen enthaltenen oder vorgebildeten-NH-CO-NH-Gruppe sich abspaltenden Reste, Z eine stickstoffhaltige Gruppe oder einen durch eine solche ersetzbaren Substituenten, n die Zahlen 0, 1 oder 2 bedeuten und Ar und R die oben gegebene Bedeutung haben,

in an sich bekannter Weise miteinander umsetzt und die Umsetzprodukte nötigenfalls in an sich bekannter Weise in beliebiger Reihenfolge in die N-Sulfonharnstoffe und bzw. oder die 4-ständigen Substituenten in die Aminogruppe überführt.

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

2. Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Benzolsulfoharnstoffe, die in 4-Stellung eine stickstoffhaltige Gruppe oder einen durch eine solche Gruppe ersetzbaren Substituenten enthalten, mit Aminen der allgemeinen Formel EMI4.9 <Desc/Clms Page number 5> worin Ar und R die oben gegebene Bedeutung haben und R'Wasserstoff oder Alkyl bedeutet, oder deren Salzen umsetzt und die Umsetzungsprodukte nötigenfalls in an sich bekannter Weise in beliebiger Reihenfolge in die N-Sulfonharnstoffe und bzw. oder die 4-ständigen Substituenten in die Aminogruppe überführt.

3. Verfahren gemäss den Ansprüchen 1 und 2 zur Herstellung von Salzen der N - (4-Aminobenzolsulfon) -N'- benzylharnstoffe, dadurch gekennzeichnet, dass N- (4-Aminobenzol- sulfon)-N'-benzylhamstoffe mit Basen in an sich bekannter Weise in Salze übergeführt werden.