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Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Benzamiden und deren Säure- additionssalzen
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Benzamide der allgemeinen Formel
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in der Ri, R und R5 niedere Alkylgruppen und R2 und Rg Wasserstoff oder niedere Alkylgruppenbedeuten, wobei mindestens ein Rest R2 oder Ra Wasserstoff ist, und deren Säureadditionssalzen. Unter einer niederen Alkylgruppe ist eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-7 C-Atomen zu verstehen, z. B.
Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Isopropyl, tert. Butyl, Hexyl und Heptyl.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäss dadurch erhalten, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in der R2, R3, R4 und Rg die obige Bedeutung haben und Z Halogen bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel
R1NH2 in der Ri die obige Bedeutung hat, umsetzt und gewünschtenfalls das erhaltene Produkt in ein Säureadditionssalz überführt.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einem primären Amin wird vorzugsweise in Methanol, das eine Spur Natriumjodid enthält, bei etwa 1000 C durchgeführt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Benzamide, insbesondere das N- [4- (2'-Methylaminoäthoxy)- benzyl]-3, 4-diäthoxy-benzamid, können als Antiemetica verwendet werden, z. B. zur Unterdrückung von durch Gastrointestinalstörungen, Reisekrankheit oder Schwangerschaft oder durch die Verabreichung anderer Therapeutica verursachtem Erbrechen.
Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzlichen Ölen, Gummi, Polyalkylenglykolen, Vaseline, enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragées, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen,. vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder sie enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-,.
Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.
Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Im folgenden Beispiel sind alle Temperaturen in Centigraden angegeben.
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Beispiel: 3,8 g N-[4-(2'-Chloräthoxy)-benzyl]-3,4-diäthoxybenzamid in 20 ml Methanol werden mit 150 mg Natriumjodid und 13, 5 ml 12%igem Methylamin in Methanol versetzt. Die Lösung wird 3 h auf 1000 erhitzt, die flüchtigen Bestandteile werden abdestilliert, und das orangebraune Öl wird aus ethylacetat umkristallisiert, wobei 2,0 g unverändertes N-[4-(2'-Chloräthoxy)-benzyl]-3,4-diäthoxybenzamid erhalten werden. Das gelb gefärbte Äthylacetatfiltrat wird mit n-Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Der wässerige Extrakt wird mit Ammoniumhydroxyd auf PH 10 eingestellt, wobei 1, 4 g N- [4- 2'-Methylaminoäthoxy)-benzyl]-3, 4-diäthoxybenzamid, Fp. 117-120 , ausfallen.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden :
Unter Rühren und Rückfluss wird eine Lösung von 70 g 3, 4-Diäthoxybenzoesäure, die vorher über
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die flüchtigen Komponenten werden noch einmal abdestilliert. Nach nochmaliger Wiederholung der Benzolbehandlung wird das rohe 3, 4-Diäthoxybenzoylchlorid in 400 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird unter Stickstoff bei Raumtemperatur bis zum Gebrauch aufbewahrt.
Zu 49, 5 g 4-Hydroxybenzylamin-hydrochlorid in 250 ml Wasser werden 500 ml Methylenchlorid zugegeben. Das mit Stickstoff belüftete und mit etwa 90 ml 15%igem Natriumhydroxyd auf PH 7, 5-8 eingestellte Gemisch wird bei 40 unter kräftigem Rühren mit der obigen Lösung von 3, 4-Diäthoxy- benzoylchlorid im Verlauf von 4 h versetzt. Durch gleichzeitigen Zusatz von 15% iger Natriumhydroxyd- Lösung wird ein pH-Bereich von 7, 5-8 eingehalten. Das erhaltene viskose Gemisch wird eine weitere Stunde bei 40 gerührt und sodann mit 3n-Chlorwasserstoffsäure auf PH 5-6 eingestellt.
Die lohfarbenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 600 getrocknet. Man erhält 98 g 3,4-Diäthoxy-N-(4'-hydroxybenzyl)-benzamid, Fp. 182-185 . Fp. nach Umkristallisation aus Aceton-Äther 183-185 .
15, 8 g 3, 4-Diäthoxy-N- (4'-hydroxybenzyl) -benzamid in 500 ml Chlorbenzol und 11, 7 ml einer 25gew. -%igen Lösung von Natriummethoxyd in Methanol (entsprechend 0, 051 Mol Natriummethoxyd)
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Fp. 155-157 ;
N-[4-(2'-Methylamino-2'-methyläthoxy)-benzyl]-3,4-diäthoxybenzamid, Fp. 120-122 ; Fp. des Hydrochlorids 165-167 ;
N-[4-(2'-Methylamino-1'-methyläthoxy)-benzyl]-3,4-diäthoxybenzamid, Fp. 56-58 ; Fp. des Hydrochlorids 178-180 ;
N-[4-(2'-Äthylamino-1'-(und 2'-)methyläthoxy)-benzyl]-3,4-diäthoxybenzamid-hydrochlorid, Fp. 110 bis 113 (aus Aceton-Äther) bzw. 145-147 (aus Acetonitril-Äther).
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