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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Sulfanilamids mit wertvollen chemotherapeutischen Eigenschaften.
Es wurde gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel I :
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worin R, ein Chloratom oder einen niederen Alkoxyrest und R, einen niederen Alkylrest bedeuten, eine ausgezeichnete antibakterielle Wirksamkeit besitzen. In den Verbindungen der allgemeinen Formel I ist
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Das Herstellungsverfahren für diese neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Salz, insbesondere ein Alkalimetallsalz, einer Verbindung der allgemeinen Formel II :
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worin X die Aminogruppe oder einen stickstoffhaltigen, in die freie Aminogruppe UberfUhrbaren Rest bedeutet, mit einem Pyrimidinderivat der allgemeinen Formel III :
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einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z. B. in Dimethylformamid, Acetamid, N. N-Dimethyl- acetamid oder Dimethylsulfoxyd unter Erwärmen vollzogen.
Als stickstoffhaltige, in die freie Aminogruppe überführbare Reste kommen durch Hydrolyse in die
Aminogruppe überführbare Reste, z. B. Acylaminoreste, wie der Acetaminorest, oder niedere Carbalkoxyaminorest. oder substituierte Aminogruppen, wie der Benzylidenaminorest oder der p-Dimethylamino- - benzylidenaminorest, oder durch Reduktion in die Aminogruppe überführbare Reste, wie z. B. der Phe- nylazo- oder p-Dimethylaminophenylazorest, weiter z. B. der Carbobenzyloxyaminorest oder der Ben- zylidenaminorest in Frage.
Der allfällige Ersatz eines Chloratoms li durch einen niederen Alkoxyrest R, erfolgt z. B. durch Umsetzung der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel I mit einem Alkalimetallalkanolat.
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel m mit einem Chloratom als R werden z. B. durch Umsetzung von 2,4, 5, 6 - Tetrachlorpyrimidin mit einem Mol eines Alkalimetallalkanolats (Y = Chlor) und an- schliessend gewünschtenfalls mit einem Mol eines Alkalimetallalkylmercaptids (Y= Alkylmercaptogruppe)
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bedeutet, setzt man beispielsweise ein 2, 4, 5-Trichlor-6-alkoxy-pyrimidin oder 2, 5-Dichlor-4, 6-di- alkoxypyrimidin mit der äquimolaren Menge Trimethylamin in einem inerten organischen Lösungsmittel um.
Gemäss einer Abänderung des Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I geht man so vor, dass man ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat, insbesondere das Chlorid oder Bromid, einer Sulfonsäure der allgemeinen Formel IV :
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worin X'eine stickstoffhaltige, in die Aminogruppe überführbare Gruppe, insbesondere eine Acylaminogruppe oder Nitrogruppe, bedeutet, mit einem substituierten Aminopyrimidin der allgemeinen Formel V :
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worin Rl und R die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt und-in beliebiger Reihenfolge - das Reaktionsprodukt zur Umwandlung der Gruppe X'in die freie Aminogruppe einer Hydrolyse oder Reduktion unterwirft und gewünschtenfalls ein Chloratom Rl durch einen niederen Alkoxyrest ersetzt.
Die Umsetzung von reaktionsfähigen funktionellen Derivaten von Sulfonsäuren der allgemeinen Formel IV mit substituierten Aminopyrimidinen der allgemeinen Formel V erfolgt beispielsweise in geeigneten inerten organischen Lösungsmitteln, wie Aceton, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid usw., wobei als säurebindende Mittel z. B. N, N-Di-isopropyl-äthylamin, Triäthylamin, Pyridin oder Collidin zugesetzt werden. Die Umsetzung kann z. B. auch unter Verwendung von Natronlauge als säurebindendes Mittel in einem einphasigen System, wie wässerigem Aceton, oder einem zweiphasigen System, wie Wasser-Äther, durchgeführt werden. Die anschliessende Hydrolyse zur Freisetzung der p-ständigen Aminogruppe erfolgt vorzugsweise sauer, z. B., mittels verdünnter Salzsäure unter mässigem Erwärmen.
Die Reduktion der oben genannten reduzierbaren bzw. reduktiv spaltbaren Gruppen kann allgemein auf katalytischem Weg, z. B. mittels Wasserstoff, in Gegenwart von Raney-Nickel in einem inerten organischen Lösungsmittel erfolgen, jedoch kommen auch chemische Verfahren, wie die Reduktion von Nitrogruppen sowie Azogruppen mittels Eisen in Essigsäure oder Salzsäure, in Frage. Ein zur Aminogruppe reduzierbarer Rest ist auch der mit einer seiner drei Valenzen an den Benzolring gebundene Nitrilorest Nez Die als Ausgangsstoffe benö- tigten Aminopyrimidin der allgemeinen Formel V sind z.
B. durch Umsetzung von 2,4, 5, 6-Tetrachlorpyrimidin mit einem Mol eines Alkalimetallalkanolats, gefolgt von der Einwirkung von einem Mol Ammoniak und gewünschtenfalls schliesslich der Umsetzung mit einem weiteren Mol Alkalimetallalkanolat erhältlich.
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Die neuen Derivate des Sulfanilamids entsprechend der allgemeinen Formel I eignen sich zur Bereitung von Arzneimitteln für innere oder äusserliche Anwendung. Sie werden zu diesem Zwecke mit geeigneten Trägerstoffen z. B. zu Tabletten, Dragées, Suppositorien oder Sirups bzw. z. B. zu Pudern kombiniert oder in Einzeldosismengen in Kapseln abgefüllt. Sie können gegebenenfalls auch in Form ihrer Salze, z. B. als Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium- oder Calciumsalze, oder als Salze mit organischen Basen, wie Äthylamin, Dimethylamin, Diäthylamin, Morpholin, Äthylendiamin, Aminoäthinol, Diäthylaminoäthanol, Diäthanolamin oder Triäthanolamin, die neutral bis schwach alkalisch reagieren und zum Teil in Wasser löslich sind. Verwendung finden, beispielsweise als wässerige Lösungen zu Injektionen.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Herstellung der neuen Verbindungen näher erläutern. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel l : a) 19, 2g 6-Methoxy-2, 4, 5-trichlor-pyrimidin werden in 50ml abs. Äther gelöst und bei Eiskühlung mit einer Lösung von 7 g Trimethylamin in 70 ml abs. Benzol tropfenweise versetzt, Darauf lässt man das Reaktionsgemisch einige Stunden im Eisschrank stehen, filtriert den stark hygroskopischen Niederschlag ab und trocknet ihn über Phosphorpentoxyd. Das erhaltene N- (4, 5-Dichlor-6-methoxy- - 2-pyrimidyl) -N, N, N-trimethylammoniumchlorid kann gewünschtenfalls aus Isopropanol-Äther umkristallisiert werden. b) Zu einer Suspension von 29,85 g Sulfanilamid-Natrium in 54 ml Dimethylacetamid werden unter Rühren und Eiskühlen 21 g des nach a) erhaltenen quaternären Salzes portionenweise zugegeben. Darauf rührt man das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur während 4 h.
Nach Verdünnen mit Wasser, Kühlen mit Eis und Ansäuern auf PH 3 fällt ein Niederschlag aus, den man abfiltriert und mit Natriumcarbonatlösung extrahiert. Der Extrakt wird mit Salzsäure oder Eisessig auf PH 4-5 angesäuert, die ausgeschiedene Substanz abfiltriert und aus wässerigem Aceton umkristallisiert, wobei das 2-Sulfanilamido-4,5-dichlor- - 6-methoxy-pyrimidin vom Smp. 230-2310 (Zersetzung) erhalten wird.
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einer Lösung von 1, 26 g Natrium in 100 ml abs.
Methanol während 15 h unter Rückfluss gekocht. Anschliessend destilliert man das Lösungsmittel im Vakuum ab, versetzt den Rückstand mit Wasser und säuert die wässerige Lösung mit Eisessig auf PH 5 an, wobei ein Niederschlag ausfällt, Man filtriert diesen ab, kristallisiert ihn aus wässerigem Äthanol und erhält dabei das 2-Sulfanilamido-4, 6-dimethoxy-5-chlor- - pyrimidin vom Smp. 22. 7-2280 (Zersetzung).
Beispiel 3 : 34, 9 g Sulfanilamid-Natrium und 32, 5 g Acetamid werden gemischt, die Mischung bei 1600 geschmolzen und auf 900 abkühlen gelassen. Dann gibt man 16 g N- (4, 6-Dimethoxy-5-chlor- - 2-pyrimidyl) -N, N. N-trimethyl-ammoniumchlorid (erhalten analog Beispiel 1 a) aus 4, 6 - Dimethoxy- - 2, 5-dichlor-pyrimidin und Trimethylamin) dazu. rührt während 10 min bei 1000, lässt das Gemisch erkalten und verrührt es mit Wasser und säuert an. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Natriumcarbonatlösung extrahiert, der Extrakt mittels Eisessig auf PH 5 angesäuert, das ausgefallene 2-Sulfanilamido- - 4, 6-dimethoxy-5-chlor-pyrimidin abfiltriertund aus Isopropanol umkristallisiert.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Sulfanilamids der allgemeinen Formel I :
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worin Ei ein Chloratom oder einen niederen Alkoxyrest und R2 einen niederen Alkylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Salz, insbesondere ein Alkalimetallsalz einer Verbindung der allgemeinen.
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