DE690195C - Verfahren zur Darstellung von wasserloeslichen Sulfonsaeureamidverbindungen - Google Patents

Description

Benzolsulfonsäureamidverbindungen, die in p-Stellung zur Sulfonsäureamidgruppe eine Azo-, Amino- oder Nitrogruppe tragen, sind durch ihre bakterizide Wirkung therapeutisch wertvoll. Die genannten Verbindungen zeigen jedoch den Nachteil, daß sie in Wasser schwer löslich sind, weshalb ihre Verwendung für Injektionszwecke erschwert ist. Durch Einführung löslichmachender Gruppen, z. B. Carboxyl- oder Sulfonsäuregruppen, hat man bereits versucht, diese Verbindungen in wasserlösliche Form überzuführen. Dadurch werden in den meisten Fällen die therapeutischen Eigenschaften abgeschwächt oder ganz zum Verschwinden gebracht.

Es wurde nun gefunden, daß man in Wasserleicht lösliche, bakterizid hochwirksame Verbindungen erhält, wenn man solche Benzolsulfonsäureamidverbindungen herstellt, die in p-Stellung zur Sulfonsäureamidgruppe durch das 'Stickstoffatom einer stickstoffhaltigen Gruppe substituiert sind und die mindestens dann, wenn jene stickstoffhaltige Gruppe nicht eine Sulfaminsäuregruppe (—NH—SO₃H) ist, noch eine Sulfaminsäuregruppe über einen organischen Rest gebunden enthalten.

Die neuen Verbindungen, die sich durch ihre Stabilität gegen Alkalien auszeichnen, werden für die Injektion in Form ihrer in Wasser leicht und neutral löslichen Salze, wie z, B. der Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumsalze, oder ihrer Salze mit organischen Aminen verwendet. Von besonderer praktischer Bedeutung ist die Farblosigkeit der meisten Verbindungen dieser Reihe.

Die therapeutische Wirksamkeit der durch

die Sulfaminsäuregruppe substituierten, oben gekennzeichneten Sulfonsäureamidverbindungen ist überraschend, da beispielsweise durch Einführung der Sulfogruppe in die Aminogruppe des 4-Phenetidins dessen antipyretische Wirkung aufgehoben wird.

Die Darstellung der gekennzeichneten Verbindungen kann in der Weise erfolgen, daß man Halogensulfonsäuren bzw. deren Ester mit Benzolsulfonsäureamiden umsetzt, die in p-Stellung zur Sulfonsäureamidgruppe eine stickstoffhaltige Gruppe mit kerngebundenem Stickstoffatom tragen und die mindestens dann, wenn jene stickstoffhaltige Gruppe nicht eine umsetzungsfähige Aminogruppe ist, noch durch einen organischen Rest mit utnsetzungsfähiger Aminogruppe substituiert sind. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig in Gegenwart von tertiären Aminen, wie Pyridin, Chinolin oder Dialkylanilin; sie kann auch mit Hilfe anorganischer säurebindender Verbindungen, z. B. Calciumcarbonat, Natriumbicarbonat, Magnesiumcarbonat oder Alkaliphosphate, sowie in Gegenwart eines indifferenten Lösungsmittels, wie z. B. Benzol, Toluol, Schwefelkohlenstoff oder Äther, durchgeführt werden. Im Überschuß angewandt können auch die tertiären Amine als Lösungsmittel dienen. An Stelle der Halogensulfonsäuren bzw. der Ester können auch deren Anlagerungsprodukte an tertiäre Amine, wie z. B. Pyridin, Chinolin oder Dialkylanilin, verwendet werden.

Der die Sulfonsäureamidgruppe und das in p-S teilung hierzu kerngebundene Stickstoffatom tragende Benzolkern kann als weitere Substituenten Alkyl-, Alkoxy-, Halogen- und Nitrogruppen tragen. Das zur Sulfonsäureamidgruppe p-ständige kerngebundene Stickstoffatom kann z. B. einer Nitro- oder Aminogruppe angehören. Wenn eine Aminogruppe vorliegt, kann diese auch durch gegebenenfalls weitersubstituierte Alkyl-, Aralkyl-, Acyl- oder Säureestergruppen substituiert sein. Solche Substituenten sind z. B. Methyl-, Äthyl-, Butyl-, Dodecyl-, Benzyl-, Aminobenzyl-, Oxyäthyl-, Methoxyäthyl-, Acetyl-, Benzolsulfonyl- oder Phenylacetylgruppen. Weiter kann das Stickstoffatom einer Azomethin-, z. B. einer gegebenenfalls substituierten Benzyliden-, amino- oder der Urethangruppe angehören.

Die zur Sulfonsäureamidgruppe gehörende Aminogruppe kann primär, sekundär oder tertiär sein und kann durch beispielsweise Alkyl-, Aryl-. Aralkyl- oder Cycloalkylgruppen, wie Methyl-, Äthyl-, Oxyäthyl-, Phenyl-, Aminophenyl-, Pyridin- oder Chinolinreste, substituiert sein. Die beiden Wasserstoffatome der Amidogruppe können auch durch eine Alkylengruppe so ersetzt sein, daß ein hydriertes, heterocyclisches, z. B. ein Pyrrolidyl- oder Piperidylringsystem entsteht.

Die zur Umsetzung mit Halogensulfonsäuren bzw. deren Estern befähigte Aminogruppe kann die in p-Stellung zur Sulfonsäureamidgruppe stehende ~ stickstoffhaltige Gruppe sein oder über einen organischen Rest mit der Benzolsulfonamidverbindung verbunden sein. Die reaktionsfähige Aminogruppe kann z. B. einem Substituenten der Sulfonsäureamidgruppe bzw. einem an das zur SuI-fonsäureamidgruppe p-ständige Stickstoffatom gebundenen Rest angehören. So kann z. B. die Aminogruppe der Sulfonsäureamidgruppe durch Aminoalkyl-, Aminophenyl-, Aminobenzyl- oder Aminonaphthalingruppen substituiert sein. Andererseits kann die zur Sulfonsäureamidgruppe p-ständige stickstoffhaltige Gruppe z. B. mit einem Aminoalkyl- oder Arninoarylrest der vorgenannten Art oder mit einem Aminoacylrest, wie z. B. dem Aminoacetyl- oder Atninobenzoylrest, verbunden sein.

Zur Herstellung der gekennzeichneten Verbindungen kann man auch so verfahren, daß man Benzolsulfonsäureester oder Benzolsulfonsäurehalogenide, die in p-Stellung zur Sulfonsäureamidgruppe eine stickstoffhaltige Gruppe mit kerngebundenem Stickstoffatom tragen, mit Aminen umsetzt, die mindestens eine umsetzungsfähige Aminogruppe enthalten und die außerdem noch mindestens eine Sulfaminsäuregruppe besitzen. Als Benzolsulfonsäurehalogenide kommen beispielsweise p-Nitro- bzw. p-Acetylaminobenzolsulfonsäurechloride in Frage; als Amin kann z.B. das Natriumsalz der p-Aminobenzolsulfaminsäure zur Anwendung kommen.

Beispiel 1

In 300 ecm mit . Eis - Natriumchlorid- ^Io° Mischung gekühltes Pyridin läßt man unter Rühren 58 g Chlorsulfonsäure eintropfen. Zu der/- Reaktionsmischung gibt man 86 g 4-Aminobenzolsulfonsäureamid und erhitzt ι Stunde auf dem Wasserbade. Man fügt 200 ecm 40°/_Oige Natronlauge hinzu und destilliert das Pyridin mit Wasserdampf ab. Nach Behandeln mit Tierkohle saugt man ab, versetzt die Lösung mit Natriumchlorid und fällt mit Ammoniumchlorid, worauf das Natriumsalz des 4-Sulfaminobenzolsulfonamids als weißer KristaHbrei ausfällt. Aus verdünntem Methylalkohol oder verdünnter Natriumchloridlösung umkristallisiert erhält man die genannte Verbindung in Form farbloser Kristalle, die in Wasser leicht löslich sind.

Verwendet man anstatt des 4-Aminobenzolsulfonamids das 4-Amino-2-methyl-5-methoxybenzolsulfonamid, so erhält man das wasserlösliche Natriumsalz des 4-Sulfamino- tao 2-methyl-5-methoxybenzolsulfonamids in schönen farblosen Kristallen.

Beispiel 2

In das Reaktionsgemisch von 200 ecm Pyridin und 24 g Chlorsulfonsäure trägt man 71 g 4- (4'-Aminobenzolsulfonylamino)-benzoldimethylsulfonamid ein und erhitzt 1 Stunde im kochenden Wasserbad. Man versetzt mit 100 ecm Natronlauge (40%) und destilliert das Pyridin mit Wasserdampf ab. Die Reaktionslösung versetzt man mit Natriumchlorid und fällt dann mit Ammoniumchlorid das Natriumsalz des 4-(4'-Sulfonaminobenzolsulfonylamino)-benzoldimethylsulfonamids, das aus Methylalkohol umkristallisiert in großen farblosen Kristallen erhalten wird, die sich in Wasser neutral lösen.

Beispiel 3

In das Reaktionsgemisch von 200 ecm Pyridin und 24 g Chlorsulfonsäure .trägt man 55 S 4-(4'-Aminobenzylamino)-benzolsulfonamid ein und erhitzt 1 Stunde auf dem Wasserbad. Nach dieser Zeit versetzt man die Reaktionslösung mit 80 ecm 4O°/₀iger Natronlauge und destilliert das Pyridin mit Wasserdampf ab. Nach Reinigung des Rückstandes mit Tierkohle saugt man ab, versetzt das FiI-trat mit Natriumchlorid und fällt mit Ammoniumchlorid das Natriumsalz des 4-(4'-SuIfaminobenzylamino)-benzolsulfonamids. Es wird aus Natriumchloridlösung in Form farbloser Kristalle erhalten, die sich in Wasser neutral lösen.

Läßt man in analoger Weise auf das Additionsprodukt von Chlorsulfonsäure und Pyridin 4-Nitrobenzolsulf onylamino-p-anilid einwirken, so erhält man das schön kristallisierende Natriumsalz der 4'-(4-Nitrobenzolsulfonylamino)-benzolsulfaminsäure, das in Wasser neutral löslich ist.

Beispiel 4

In das Reaktionsgemisch von 24 g Chlorsulfonsäure mit 200 ecm Pyridin gibt man 49 g 4, 4'-Bis-(4"-aminobenzolsulfonamido)-diphenyl und erhitzt r Stunde im Wasserbad. Nach dieser Zeit versetzt man mit 60 ecm 4o°/₀iger Natronlauge und destilliert das Pyridin mit Wasserdampf ab. Nach Zugabe von Natriumchlorid wird das Natriumsalz des 4,4'-Bis- (4"-sulf aminobenzolsulfonamido)-diphenyls abgeschieden. Durch Umkristallisieren aus Natriumchloridlösung erhält man es in Form farbloser großer Kristalle, die in Wasser mit neutraler Reaktion leicht löslich sind.

• Beispiel 5

In 100 ecm mit Eis-Natriumchlorid-Mischung gekühltes Pyridin werden unter starkem Rühren 12 g Chlorsulfonsäure zugetropft. Zur Reaktionsmischung gibt man S 3-Aminoacetanili'd und erhitzt nach dem Auflösen 1 Stunde auf 60 bis 70°. Sodann werden 40 ecm 4O⁰/₀ige- Natronlauge zur Mischung gegeben, das Pyridin wird danach mit Wasserdampf abgetrieben und die Mischung nach Zugabe weiterer 40 ecm Natronlauge Y₂ Stunde gekocht. In die auf 50⁰ abgekühlte Reaktionsmischung werden 22,1 g in Aceton gelöstes 4-Nitrobenzolsulfochlorid eingetragen. Die Lösung färbt sich rotbraun. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wird mit Ammoniumchlorid das Natirumsalz der 3'- (4-Nitrobenzolsulfonylamino)-benzolsulfaminsäure als gelbbrauner kristalliner Niederschlag abgeschieden, der aus schwach ammoniakalischer, verdünnter Natriumchloridlösung umkristallisiert werden kann.

Ersetzt man das 4-Nitrobenzolsulfochlorid durch 24 g 4-Acetylaminobenzolsulfochlorid, erhält man das Natriumsalz der 3'-(4-Acetylaminobenzolsulfonylamino) - benzolsulfaminsäure in^j schönen farblosen Kristallblättchen.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Darstellung von wasserlöslichen SuIf onsäureamidverbin düngen, dadurch gekennzeichnet, daß man Halogensulfonsäuren bzw. deren Ester ςο oder. Anlagerungsprodukte, z. B. an tertiäre Amine, mit Benzolsulfonsäureamiden umsetzt, die in p^S teilung zur Sulfonsäureamidgruppe eine stickstoffhaltige Gruppe mit kerngebundenem Stickstoffatom tragen und die mindestens dann, wenn jene stickstoffhaltige Gruppe nicht eine umsetzungsfähige Aminogruppe ist, noch durch einen organischen Rest mit umsetzungs fähiger Aminogruppe substituiert sind.

2. Abänderung des in Anspruch 1 beanspruchten Verfahrens zur Herstellung von wasserlöslichen Sulfonsäureamidverbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man Benzolsulfonsäureester oder -halogenide, die in p-Stellung zur Sulfonsäuregruppe eine stickstoffhaltige Gruppe mit kerngebundenem Stickstoffatom enthalten, mit Aminen umsetzt, die außer einer reaktionsfähigen Aminogruppe noch mindestens eine Sulfaminsäuregruppe enthalten.