DE827198C - Verfahren zur Herstellung von neuen Biguanidderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen BiguanidderivatenInfo
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Description
- Verfahren zur Herstellung von neuen Biguanidderivaten Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von neuen 13iguanidderivaten und insbesondere auf die Herstellung von Biguaniden, welche zwei, drei oder vier Substituenten an den Endstickstoffgruppen aufweisen. Diese neuen Verbindungen sind brauchbar als chemotherapeutische Mittel oder als Zwischenprodukte zur Herstellung von chemotherapeutischen Mitteln. Viele dieser Stoffe sind brauchbar als Malariamittel.
- Gemäß der Erfindung werden neue Verbindungen der Formel hergestellt, worin A eine Arylgruppe bezeichnet, X Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, R ein Kohlenwasserstoffradikal, R' Wasserstoff oder ein Kohlenwasserstoffradikal und R und R' miteinander verbunden sein können, um eine zweiwertige aliphatische Kohlenwasserstoffkette zu bilden und weiterhin können einige oder sämtliche der Gruppen A, R und R' einen oder mehrere nicht saure Substituenten enthalten, durch ein Verfahren hergestellt, das darin besteht, daß ein Aryldicyandiamid der Formel A-NX-C(NH)-NH-CN mit einem Amin, der Formel N H R R' umgesetzt wird, wobei in diesen Formeln die Bezeichnungen A, X, R und R' die oben angegebene Bedeutung besitzen.
- Die Reaktion wird zweckmäßig in der Weise durchgeführt, daß die Reaktionsstoffe miteinander erhitzt werden, gewünschtenfalls in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels, welches zweckmäßig in einem Überschuß gegenüber dem Amin vorliegt, wenn dieses unter den* angewandten Reaktionsbedingungen flüssig ist.
- Das Amin kann entweder in Form der freien Base oder in Form eines Salzes angewandt werden. Weiterhin kann in dem Fall, wenn R und R' aliphatische Substituenten sind, die Reaktion vorteilhaft in Gegenwart eines Metalls durchgeführt werden, beispielsweise mit Zink oder Kupfer, das als solches oder in Form eines Oxyds, Hydroxyds oder Salzes vorliegt oder in Form einer vorher hergestellten Additionsverbindung mit dein Amin. So kann beispielsweise Kupferpulver, wasserhaltiges Kupferoxyd, Kupfersulfat oder Zinkchlorid verwendet werden. Es wurde gefunden, daß in solchen Fällen durch die Gegenwart des Metalls die Reaktionsgeschwindigkeit vergrößert und die Ausbeute an Biguanid verbessert wird. Das Biguanid selbst kann häufig in einfacher Weise direkt von der Reaktionsmischung isoliert werden in Form einer schwach löslichen Komplexverbindung mit dem Metallsalz.
- Die Arylcyandiamide, welche als Ausgangsstoffe verwendet werden, und worin X in der oben angegebenen allgemeinen Formel Wasserstoff bedeutet, gehören zu einer Klasse bekannter Verbindungen. Sie wurden von W a 1 t h e r und G r i e s -h a m m e r, im Journal für praktische Chemie, (2) Band 92, S. 2o9 bis 255, beschrieben. Sie werden zweckmäßig durch das in der britischen Patentschrift 576 401 beschriebene Verfahren hergestellt.
- Die di-, tri- oder tetrasubstituierten Biguanide, welche gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt werden, sind starke Basen. Sie bilden mit organischen und anorganischen Salzen stabile Salze, welche in vielen Fällen in Wasser gut löslich sind. Die Salze können dadurch hergestellt werden, daß die Biguanide in wässrigen Lösungen der Säure aufgelöst werden und dann das Wasser abgedampft wird. Sie werden jedoch zweckmäßiger in einer trocknen Form dadurch erhalten, daß die Komponenten zusammen in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Aceton oder einem .Alkohol, zusammen gelöst werden, in dem die Salze schwach löslich sind. Auf diese Weise lassen sich z. B. leicht herstellen die Salze mit Essigsäure, 1-Zilchsäure, Methansulfonsäure, Methylendisalicylsäure, \Iethylen-bis-2, 3-oxynaphthoesäure und Salzsäure.
- In den folgenden Beispielen ist die Erfindung erläutert, worauf sie jedoch nicht beschränkt ist. Die Teile sind Gewichtsteile. Beispiel i 19,5 Teile p-Chlorphetiyldicyandiamid, 2o Teile Diäthylamin, i4o Teile Äthylalkohol und eine Lösung von 12,5 Teilen Kupfersulfat (5 Hz O) in 6o Teilen Wasser werden gemischt und die Mischung wird gerührt und 2 Stunden lang am Rückflußkühler erwärmt. Die entstehende Suspension wird abgekühlt, mit 3oo Teilen Wasser verdünnt und filtriert. Der hellbraune feste Rückstand, welcher hauptsächlich aus dem Kupferkomplex von N-a-p-Chlorphenyl-N-co-diäthylbiguanid besteht. wird in einer Mischung von ioo Teilen 36o/oiger verdünnter wäßriger Salzsäure und 6oo Teilen Wasser aufgelöst. Eine Lösung von 4o Teilen Natriumsulfid (9 H2 O) in ioo Teilen Wasser wird langsam zugegeben. Hierdurch wird Kupfersulfid ausgefällt und abfiltriert. Das klare Filtrat wird durch Zugabe von Natriumhydroxyd stark alkalisch gemacht. Der dabei entstehende Niederschlag von rohem Biguanid wird gesammelt, getrocknet und aus Petroleumäther kristallisiert. Er bildet farblose Nadeln, welche bei 133 bis 134° C schmelzen.
- In ähnlicher Weise können die folgenden Biguanide mit den angegebenen Schmelzpunkten hergestellt werden.
- Beispiel 2 Ta-p-Chlorphenyl-N(o-dimethvll)igtianid. farblose Platten aus Toluol, Schmelzpunkt r6o° C. Beispiel 3 Na -p-Chlorphenyl-Ncu-methyl-Nco-isopropylbiguanid, farblose Nadeln aus Toluol, Schmelzpunkt 174 bis 175° C. Beispiel Na - p - Chlorphenyl - N (o - dibutylbiguanid. Das Sulfat kristallisiert aus verdünntem Äthylalkohol in farblosen Nadeln, Schmelzpunkt i8o bis 182° C. Beispiel 5 Na - p - Chlorphenyl - Nco - methyl - #'\TCO - ,e -methoxyäthylbiguanid, farblose Nadeln aus Methylalkohol, Schmelzpunkt gi 1»s 93° C.
- Beispiel 6 Na - p - Chlorphenyl - No) - äthyl - Nm - ,B -diätliylaminoäthylbiguanid, farblose Nadeln aus Petroläther, Schmelzpunkt 78,5 bis 79,5° C.
- Beispiel 7 N a - p - Chlorphenyl - N to, N (o - tetramethylenbiguanid, farblose Platten aus Toluol, Schmelzpunkt 2o6° C.
- Beispiel 8 Na-Phenyl-N(t)-diäthylbiguanid, farblose Prismen aus Petroläther, Schmelzpunkt ioo bis ioi° C.
- Beispiel 9 Na-p-tolyl-Nco-dimethy lbiguanid, farblose Platten aus Toluol, Schmelzpunkt 149 bis 149,5° Beispiel io Na - p - Anisyl - Nce - dimetliylbiguanid, farblose Prismen aus Toluol, Schmelzpunkt 142 bis 143° C. Beispiel ii Na-p-Anisyl-Nco-diäthylbigiianid, farblose Prismen aus Petroläther, Schmelzpunkt go bis gi° C. Beislii@@l t2 Na-p- Nitrophenyl-N(o-dimethylbiguanid, gelbe Prismen aus verdünntem wäßrigem Dioxan, Schmelzpunkt 167° C.
- Beispiel 13 Na-1)-Nitropllellyl-Nw-diäthyll)iguatlid, gelbe Prismen aus verdünntem wäßrigem ß-Äthoxyäthanol, Schmelzpunkt 121 bis r22° C. Beispiel 14 N a - 3. 4-1)illletllvll)henyl - N (o - (liätlly lbigttanid, farblose Platten atls Petroläther, Schmelzpunkt 7obis71°C.
- Beispiel 15 Na-p-Clllorphenyl-No-allyll)iguanid, farblose Prismen aus Tolttol, Sclllnelzpullkt 991>is 1o1° C.
- Beispiel 16 Na-p-Clllorl)llenyl-N(u-äthylbiguanid, farblose Prismen ans Toluol, Schmelzpunkt 99 bis 1o1° C. Beispiel 17 Na-1)-Clllorpllellyl-No-n-amylbiguatlid, farblose Nadeln aus Wasser, Schmelzpunkt 229° C. .Beispiel 18 N(x-1)-Clllorl)lletlyl-Nco-ll-propylbiguanid, farblose Kristalle aus Äthanol. Schmelzpunkt 5g,5 bis 6o° C. 1ieispiel 19 Na-p-Chlorllllenyl-Nco-isopropylbiguatlid, farblose Kristalle aus verdünntem wälßrigem Äthanol, Schmelzpunkt 13o bis 131' C. Das Acetat bildet farblose Kristalle aus Aceton, Schmelzpunkt 188 bis 189° C.
- .Beispiel 20 Na-p- Chlorplleltyt- N cv-n-butylbiguallidacetat, farblose Prismen aus Aceton, Schmelzpunkt 158°C. Beispiel 21 Na-p-Chlorl>henyl-No-isobutylbiguanidhydrochlorid, farblose Platten aus Aceton. Schmelzpunkt 232° C.
- Beispiel 22 Na-p-Chlorphenyl-Nco-tert.-butylbiguanidhydrochlorid, farblose Kristalle aus Aceton, Schmelzpunkt 232 bis 234° C.
- Beispiel 23 N a-p-Chlorphenyl-Nco-äthyl-Nco-ß-diäthylaminoiithylbiguanid, farblose Kristalle aus Petroläther, Schmelzpunkt 78,5 bis 79,5° C.
- Beispiel 24 Na - p - Chlorphenyl - Nco -methyl-Nw-n-propylbiguanid, farblose Platten aus Toluol, Schmelzpunkt 125 bis 120' C. Beispiel 25 Na-p--\cetylaminopllenyl-Nal-niethyl-No-isopropyll>iguanidacetat, farblose Prismen, Schmelzpunkt 2o6 bis 208° C.
- Beispiel 26 Na-p-Chlorphenyl-Nco-methylbiguanid, farblose Nadeln aus Toluol, Schmelzpunkt 85 bis 86° C. Beispiel 27 N a - p - Chlorphenyl - N c) - (1- methyl -.4- diäthylamino) -butylbiguanidcarbonat, gebildet als farblose feste Kristalle beim Einleiten von Kohlendioxyd in eine Lösung der freien Biguanidbase in feuchtem Aceton, Schmelzpunkt 78 bis 8o° C (Zersetzung). Beispiel 28 Na -p - Chlorphenyl-Nul-methyl- Nw-diäthylbiguanid. Das Hydrochlorid kristallisiert aus Wasser in farblosen Nadeln, Schmelzpunkt 182 bis 184° C.
- Das Na-p-Chlorphenyl-Nw-methyldicyandiamid, welches als Ausgangsstoff zur Herstellung dieses letztgenannten Biguanids verwendet wird, wird selbst durch Umsetzung von p-Chlorphenyldicyandiamid mit Dimethylsulfat in einer methylalkoholischen Lösung von Natriumhydroxyd hergestellt. Umkristallisiert aus Toluol bildet es farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 164° C.
- Beispiel 29 19,5 Teile p-Chlorphenyldicyandiamid, 12,8 Teile Piperidin, 66 Teile ß-Äthoxyäthanol und eine Lösung von 12,5 Teilen Kupfersulfat (5 H2 O) in 6o Teilen Wasser werden gemischt und die Mischung wird am RückfluBkühler 4 Stunden lang erwärmt. Die Reaktionsmischung wird in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise aufgearbeitet. Auf diese Weise entsteht N a-p-Chlorphenyl-Nco, Nco-pentamethylenbiguanid, welches aus Xylol in farblosen Nadeln auskristallisiert und das einen Schmelzpunkt von 191 bis 192° C besitzt.
- In ähnlicher Weise können die folgenden Biguanide erhalten werden, welche die angegebenen Schmelzpunkte besitzen. Beispiel 30 Na - p - Chlorphenyl - Nm - cyclohexyll)iguanid, Schmelzpunkt 172 bis 173° C. Beispiel 31 Na -p - Chlorphenyl - Nco - ß-diäthylaminoäthylbiguanid, Schmelzpunkt I<26 bis 128° C.
- Beispiel 32 Na - p - Chlorphenyl - Nw - y- diäthylaminopropylbiguanid, farblose Nadeln aus Petroläther, Schmelzpunkt 81 bis 83° C.
- Beispiel 33 Na - p - _@nisyl - Nm, Nw -pentamethy lellbiguatlid, farblose Kristalle aus Toluol, Schmelzpunkt 142 bis i43° C.
- Beispiel 34 Eine Mischung von 16 Teilen Phenyldicyandiamid, 20,8 Teilen Anilinhydrochlorid, 8o Teilen Dioxan und 16 Teilen Wasser werden am Rückflußkühler 2 Stunden lang erwärmt. Die Mischung wird abgekühlt, und die sich abscheidenden Kristalle werden abfiltriert und aus heißem Wasser umkristallisiert. Auf diese Weise entsteht Na-Ncudiphenylbiguanidhydrochlorid in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 232° C. Die freie Base bildet auskristallisiert aus Methanol farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 145 bis 146° C.
- In ähnlicher Weise können die folgenden Biguanide hergestellt werden, welche die angegehenen Schmelzpunkte besitzen. Beispiel 35 N u-li-Clilorplienyl-N co-phenylliigtianid, farblose Platten aus '.\letliylalkohol, Scliitie'.zpuilkt 149° C. Beispiel 36 N u-li-Clilorplienyl-Nco-ß-naphthy ll>igtianid, farblose Kristalle aus Methanol, Schmelzpunkt 142 bis r43° C.
- Beispiel 37 Na-p-Chlorlihenyl-Nco-p-anisylbiguanid, farblose Nadeln aus Äthanol, Schmelzpunkt 155° C.
- Beispiel 38 Na, Nco-di-1)-Tolylbiguanid, farblose Platten aus Äthanol, Schmelzpunkt 187° C.
- Beispiel 39 Na, N co-cii-li- Anisylbiguanidhydrochlorid, farblose l'ristiiett aus Wasser, Schmelzpunkt 222° C. Beispiel 40 Na-p-Anisyl-Nco, Noo-pentamethylenbiguanid, farblose Kristalle aus Toluol, Schmelzpunkt 1.42 bis 1.43° C.
- Beispiel 41 19,5 Teile p-Chlorphenyldicyandiamid, 15 Teile Piperidin, Zoo Teile Äthylalkohol und i9 Teile Kupferbronzepulver werden gemischt und die Mischung wird verrührt und am Rückflußkühler 16 Stunden lang erwärmt. Die entstehende Suspension wird abgekühlt, mit 125o Teilen verdünnter 1,6o/oiger wäßriger Salzsäure verdünnt und filtriert, um die Kupferbronze zu entfernen. Es wird langsam eine Lösung von 17,5 Teilen Natriumsulfid (9 HZ O) in Wasser zugegeben. Das ausgefällte Kupfersulfid wird abfiltriert. Das klare Filtrat wird dann durch Zugabe von Natriumhydroxyd stark alkalisch gemacht. Das ausgefällte Na-p-Chlorplienyl-Nco, Nw-pentametliyletibiguanid wird abfiltriert, getrocknet und aus Xylol kristallisiert,
wodurch farblose Nadeln gebildet werden, die einen Schmelzpunkt von 191 bis r92° C besitzen. Dieses Produkt ist identisch finit (lern gemäß Beispiel 29 hergestellten. kantieren gewaschen und dann in Aceton aufgelöst. Die Acetonlösung wird über wasserfreiem Kalium- bicarbonat getrocknet und dann durch Zugabe von Eisessig gerade sauer gemacht. Der farblose kristal- line Niederschlag voii N u-li-Clilorl>heiiyl-Nur isopropylli gtiani<l@icetat wird abfltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Er schmilzt bei 188 bis 189° C. Beisl,iel 43 19,5 Teile p-Chlorl>lienvldicyandianiid, 14o Teile Äthylalkohol, 8,9 Teile Isoprol>ylaniin und eine Lö- sung von 6,8 Teilen Zinkchlorid itl 25 Teilen Was- - Beispiel 44 19,5 Teile p-Chlorplienyldicyandiamid uiid 25 Teile Piperidin werden am Rückflußkühler 16 Stunden lang erwärmt. Die entstehende Lösung wird mit 5oo Teilen Wasser verdünnt und die sich bildende Suspension wird mit Salzsäure angesäuert und filtriert, um das nicht umgesetzte 1i-Chlorplienyldicvandiamid zu entfernen. Das klare Filtrat wird durchZugabe vonNatriumhydroxyd starkalkalisch gemacht und der sich bildende Niederschlag wird abfiltriert und aus Petroläther umkristallisiert. Das in Form von farblosen Nadeln erhaltene Na-p-Chlorphenyl-Nw, Narpentamethylenbiguanid besitzt einen Schmelzpunkt von 192 bis i93° C.
Claims (1)
- PATrNTA\SPIIUCH- Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Biguanide der Formel A-N X-C (N H)-NH-C(NH)-NRR', worin A eine Arylgruppe bezeichnet, X Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, R ein Kohlenwasserstoffradikal und 1Z' Wasserstoff oder ein Kohlenwasserstoffradikal bezeichnet und wobei R und R' miteinander verbunden sein können, um eine zweiwertige Kohlenwasserstoffkette zu bilden; und wobei einige oder sämtliche der Gruppen A, R und R' einen oder mehrere nicht saure `Substituenten aufweisen können, dadurch gekennzeichnet, daB ein Aryldicyandiamid der Formel A-NX-C (N H) -N H-C N mit einem Amin der Formel N H R R' umgesetzt wird, wobei in diesen Formeln die Bezeichnungen A, X, R und R' die oben angegebene Bedeutung haben.
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