CH364795A

CH364795A - Verfahren zur Herstellung quaternärer Ammoniumsalze

Info

Publication number: CH364795A
Application number: CH5496158A
Authority: CH
Inventors: Charles Copp Frederick
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1957-01-24
Filing date: 1958-01-22
Publication date: 1962-10-15
Also published as: CY210A; GB819681A; MY6000070A; GB922321A

Description

Verfahren zur Herstellung quaternärer Ammoniumsalze
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung quaternärer Ammoniumsalze mit geringer Löslichkeit.

Es ist bekannt, dass Verbindungen der Formel
EMI1.1
worin R ein Wasserstoff-, Chlor-oder Bromatom oder die Methyl-oder Nitrogruppe, R2 ein Wasserstoff-, Chlor-, Brom-oder Fluoratom oder die Methylgruppe und A-ein Anion bedeuten, wirksam sind gegen Fadenwurmer, welche mit den Schleimhäuten des Lumens eng vergesellschaftet sind, so beispielsweise die Trichostrongylen bei Schafen und Vieh. Diese Parasiten sind von erheblicher wirt schaftlicher Bedeutung. Die Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I wurde festgestellt durch Schutzversuche gegen Nippostrongylus muris bei der Ratte. Die Verbindungen erweisen sich auch als wirksam gegen die Darmparasiten Aspiculuris tetraptera und Nematospiroides dubius bei der Maus.

Schafen verabreicht, zeigten verschiedene Verbindungen dieser Gruppe Wirksamkeit gegen die parasitären Organismen Nematodirus sp., Ostertagia circumcinota, O. trifurcata, Cooperia curticei, Haemonchus contortus und Trichostrongylus axei. Die Wirksamkeit gegen die ersten vier Parasiten ist wichtig, weil gegen diese gewisse Phenothiazon-Präparate, welche in der Veterinärmedizin häufig gebraucht werden, geringe Wirkung zeigen.

Es wurde nun gefunden, dass die toxischen Wirkungen dieser Verbindungen auf den Wirt wesentlich verringert werden, wenn sie als Salze organischer Anionen, welche in Wasser wenig löslich sind, verabreicht werden, obschon solche Derivate ihre wurmtreibende Wirkung, insbesondere bei grösseren Tieren, wie Schafen, behalten.

Gegenstand des vorliegenden Patentes ist demnach ein Verfahren zur Herstellung quaternärer Ammoniumsalze der allgemeinen Formel I, worin Rt und R2 die erwähnte Bedeutung haben und Adas Anionäquivalent einer organischen Säure bedeutet, deren Löslichkeit in Wasser bei 20 C weniger als 1,00 Gew. e/beträgt, das dadurch gekennzeich- net ist, dass man ein wasserlösliches Salz des Kations mit einem wasserlöslichen Metallsalz der organischen Säure in wässriger Lösung umsetzt.

Bei der Durchführung der Umsetzung werden die Ausgangsstoffe zweckmässig in äquivalenten Mengen verwendet. Das entstehende schwerlösliche Salz scheidet sich aus der Lösung aus und kann in üblicher Weise gewonnen werden.

Als wasserlösliches Metallsalz der organischen Säure eignet sich vor allem das Natriumsalz.

Als besonders brauchbar erwiesen sich diejenigen Salze, in denen zwei Katione der Formel (I) mit dem zweiwertigen Anion der Embonsäure, das heisst der 2,2'-Dioxy-1,1'-dinaphthylmethan-3,3'-dicarbonsäure, verbunden sind. Andere brauchbare schwer lösliche Salze sind beispielsweise die Naphthalin-1- sulfonate, die Naphthalin-2-sulfonate und die 2-Oxy3-naphthoate.

In der folgenden Tabelle sind die Löslichkeiten der nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen mit der Löslichkeit des entsprechenden Chlorids verglichen.

N-Benzyl-N, N-dimethyl-N-2-phenoxyäthyl- ammoniumsalze
Löslichkeit in Wasser von 20 C
Gew. %
Chlorid 50
Naphthalin-2-sulfonat 0,6 Naphthalin-1-sulfonat 0,3
Naphthalin-1, 5-disulfonat 0,2
1-Naphthoat 0,06
2-Oxy-3-naphthoat 0,05
Embonat 0,03
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Salze können in verschiedenen pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, so in Tabletten, Suppositorien, Kapseln, als Suspension in Sirup oder als wässrige Suspensionen, welche gewünschtenfalls einen suspendierten Stoff enthalten kann.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Stoffe können auch in Mischung mit an dern, löslicheren Salzen des Kations der Formel I, beispielsweise den Chloriden, zur Behandlung bestimmter Formen der Verwurmung durch Faden würmer verwendet werden..

Beispiel 1
Eine Lösung von 187 g Dinatriumembonat in 2 Liter heissem Wasser wird unter Rühren langsam zu 800 ml einer kalten wässrigen Lösung von 253 g N-Benzyl-N, N-dimethyl-N-2-phenoxyäthylammonium- chlorid zugefügt. Zuerst bildet sich eine klare Mischung, aus der sich im Verlauf der Zugabe rasch feine Kristalle ausscheiden. Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch weitere 2 Stunden lang gerührt, dann der Niederschlag abfiltriert, mit 200 ml frischem Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.

Das Produkt, Di- (N-benzyl-N, N-dimethyl-N-2- phenoxyäthylammonium)-embonat-monohydrat, ist ein hellgelber fester Stoff vom Smp. 144-146 'C.

Beispiel 2
358 g 1-Dimethylamino-2-o-methylphenoxyäthan werden in 1 Liter Aceton gelöst ; dann werden 278 g Benzylchlorid unter Rühren langsam zugefügt. Das Gemisch erwärmt sich, und es kristallisiert N-Benzyl N,N-dimethyl-N-2-(o-methylphenoxyäthyl)-ammoniumchlorid aus. Nach 72 Stunden wird dieses Salz abfiltriert, mit 200 ml frischem Aceton gewaschen und sofort im Vakuum getrocknet. Es schmilzt bei 135-138 C.

Zu einer Lösung von 300 g dieses Chlorids in 1 Liter kaltem Wasser wird unter Rühren nach und nach eine Lösung von 212 g Dinatriumembonat in 2 Liter heissem Wasser zugegeben. Gleich wie in Beispiel 1 scheidet sich beim Fortschreiten der Zugabe ein fester Stoff aus. Nach zweistündigem Stehen wird der feste Stoff abfiltriert, mit 400 ml frischem Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.

Das Produkt, Di- [N-benzyl-N, N-dimethyl-N- (2-o- methylphenoxyäthyl)-ammonium]-embonat, schmilzt bei 68-69 C.

Beispiel 3
Eine Lösung von 7,1 g Natrium-naphthalin-2sulfonat in 50 ml heissem Wasser wird langsam unter Rühren zu einer Lösung von 9 g N-Benzyl-N, N-di methyl-N-2-phenoxyäthylammoniumchlorid zugegeben. Es scheidet sich ein 01 aus, das später kristallisiert. Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch 2 Stunden lang gerührt. Das unlösliche Salz wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.

Das entstandene N-Benzyl-N, N-dimethyl-N-2 phenoxyäthylammonium-naphthalin-2-sulfonat ist ein farbloser fester Stoff. Es wird aus einer Mischung von Athanol und Ather umkristallisiert und schmilzt bei 137-139"C.

Beispiel 4
Nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren wird unter Verwendung von Natrium-naphthalin-1- sulfonat N-Benzyl-N, N-dimethyl-N-2-phenoxyäthyl- ammonium-naphthalin-1-sulfonat hergestellt. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol schmilzt dieser Stoff bei 128-130 C.

Beispiel 5
1,88 g 2-Oxy-3-naphthalincarbonsäure werden in 20 ml 0, 5n heisser wässriger Natronlauge gelöst, und die erhaltene Lösung wird langsam einer Lösung von 2,9 g N-Benzyl-N, N-dimethyl-N-2-phenoxyäthyl- ammoniumchlorid in 5 ml Wasser zugesetzt. Es scheidet sich ein gummiartiges Harz aus, das sich beim Kratzen verfestigt. Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch bei Zimmertemperatur 2 Stunden lang stehengelassen und dann filtriert. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.

Das entstandene N-Benzyl-N, N-dimethyl-N-2 phenoxyäthylammonium-2-oxy-3-naphthoat schmilzt bei 170-171 C.

Beispiel 6
N-Benzyl-N, N-dimethyl-N-2-phenoxyäthyl-ammo- nium-1-naphthoat wird nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 1-Naphthalincarbonsäure hergestellt. Das Salz wird aus Athanol umkristallisiert und schmilzt bei 170,5 bis 171,5 C.

Beispiel 7
N-Benzyl-N, N-dimethyl-N-2-phenoxyäthyl- ammonium-2-naphthoat wird nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren hergestellt unter Verwendung von 2-Naphthalincarbonsäure. Das Salz bildet ein in Wasser kaum lösliches, gummiartiges Harz.

Beispiel 8
Di- (N-benzyl-N, N-dimethyl-N-2-phenoxyäthyl- ammonium)-4,4'-dioxydiphenylmethan-3,3'-dicarboxylat wird nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren hergestellt unter Verwendung von 4,4'-Dioxy-diphenylmethan-3,3'-dicarbonsäure. Es bildet ein in Wasser kaum lösliches, gummiartiges Harz.

Beispiel 9
Di- (N-benzyl-N, N-dimethyl-N-2-phenoxyäthyl- ammonium)-naphthalin-1, 5-disulfonat wird nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren hergestellt unter Verwendung von Dinatriumnaphthalin-1, 5-disulfonat. Es wird aus Athanol umkristallisiert und schmilzt bei 209-209, 5O C.

Beispiel 10
Di- (N-benzyl-N, N-dimethyl-N-2-phenoxyäthyl- ammonium)-naphthalin-2, 7-disulfonat wird nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren hergestellt unter Verwendung von Dinatriumnaphthalin-2, 7-disulfonat. Es bildet ein in Wasser kaum lösliches, gummiartiges Harz.

Beispiel 11
Di- (N-benzyl-N, N-dimethyl-N-2-phenoxyäthyl- ammonium)-1-naphthol-3, 6-disulfonat wird nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Dinatrium-1-naphthol-3, 6-disulfonat hergestellt. Es bildet ein in Wasser kaum lösliches, gummiartiges Harz.

Beispiel 12
Di- (N-benzyl-N, N-dimethyl-N-2-phenoxyäthyl- ammonium)-2-naphthol-3, 6-disulfonat wird nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Dinatrium-2-naphthol-3,6-disulfonat hergestellt. Es bildet ein in Wasser kaum lösliches, gummiartiges Harz.

Beispiel 13
N-Benzyl-N, N-dimethyl-N-2-phenoxyäthyl- ammoniumdiphenyl-4-sulfonat wird nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Natriumdiphenyl-4-sulfonat hergestellt.

Es bildet ein in Wasser kaum lösliches, gummiartiges Harz.

Beispiel 14
N-Benzyl-N, N-dimethyl-N-2- (o-methyl-phenoxy)- äthylammonium-2-oxy-3-naphthoat wird nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von N-Benzyl-NN-dimethyl-N-2- (o-methyl- phenoxy)-äthylammoniumchlorid hergestellt. Es bildet ein in Wasser kaum lösliches, gummiartiges Harz.

Beispiel 15
Aquivalente Mengen 1-Dimethylamino-2phenoxyäthan und o-Chlorbenzylchlorid werden in Aceton auf die in Beispiel 2 beschriebene Weise miteinander umgesetzt. Das erhaltene N-o-Chlorbenzyl N, N-dimethyl-N-2-phenoxyäthylammonium-chlorid- monohydrat schmilzt bei 65-66 C.

Dieses Chlorid wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren in Di- (N-o-chlorbenzyl-N, N- dimethyl-N-2-phenoxyäthylammonium)-embonat-di- liydrat iibergeführt. Smp. 103104 C. Löslichkeit in Wasser 0,07 Gew. zozo bei 20 C.

Beispiel 16 Di- (N-o-brombenzyl-N, N-dimethyl-N-2-phenoxy äthylammonium)-embonat wird aus N-o-Brombenzyl- N, N-dimethyl-N-2-phenoxyäthylammonium-bromid nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt. Smp. 102-103"C.

Beispiel 17 Di- [N-benzyl-N, N-dimethyl-N-2- (o-nitrophenoxy)- äthylammonium]-embonat wird aus N-Benzyl-N, N dimethyl-N ¯ 2- (o-nitrophenoxy)-äthylammonium- chlorid nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt. Es bildet ein in Wasser kaum lösliches, gummiartiges Harz.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung quaternärer Ammo niumsalze der allgemeinen Formel EMI3.1 worin Rt ein Wasserstoff-, Chlor-oder Bromatom oder die Methyl-oder Nitrogruppe, R2 ein Wasserstoff-, Chlor-, Brom-oder Fluoratom oder die Methylgruppe und A-das Anionäquivalent einer organischen Säure bedeuten, deren Löslichkeit in Wasser bei 20"C weniger als 1,00 Gew. /o beträgt, dadurch gekennzeichnet, dass man ein wasserlösliches Salz des Kations mit einemwasserlöslichenMetallsalz der organischen Säure in wässriger Lösung umsetzt.

UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als wasserlösliches Metallsalz der organischen Säure deren Natriumsalz verwendet.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die organische Säure eine Dicarbonsäure ist.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die organische Säure Naphthalin 1-sulfonsäure ist.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die organische Säure Naphthalin 2-sulfonsäure ist.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dal3 die organische Säure 2-Oxy-naphthalin-3-carbonsäure ist.

6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die organische Säure 1-Naphthalincarbonsäure ist.

7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die organische Säure 2-Naphthalincarbonsäure ist.

8. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die organische Säure 2,2'-Dioxy I, 1'-dinaphthylmethan-3, 3'-dicarbonsäure ist.

9. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die organische Säure 4,4'-Dioxy diphenylmethan-3, 3'-dicarbonsäure ist.

10. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die organische Säure Naphthalin1,5-disulfonsäure ist.

11. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die organische Säure Naphthalin2,7-disulfonsäure ist.

12. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die organische Säure 1-Naphthol- 3,6-disulfonsäure ist.

13. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet. dass die organische Säure 2-Naphthol3,6-disulfonsäure ist.

14. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet. dass die organische Säure Diphenyl-4sulfonsäure ist.