Verfahren zur Herstellung quaternärer Ammoniumsalze
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung quaternärer Ammoniumsalze mit geringer Löslichkeit.
Es ist bekannt, dass Verbindungen der Formel
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worin R ein Wasserstoff-, Chlor-oder Bromatom oder die Methyl-oder Nitrogruppe, R2 ein Wasserstoff-, Chlor-, Brom-oder Fluoratom oder die Methylgruppe und A-ein Anion bedeuten, wirksam sind gegen Fadenwurmer, welche mit den Schleimhäuten des Lumens eng vergesellschaftet sind, so beispielsweise die Trichostrongylen bei Schafen und Vieh. Diese Parasiten sind von erheblicher wirt schaftlicher Bedeutung. Die Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I wurde festgestellt durch Schutzversuche gegen Nippostrongylus muris bei der Ratte. Die Verbindungen erweisen sich auch als wirksam gegen die Darmparasiten Aspiculuris tetraptera und Nematospiroides dubius bei der Maus.
Schafen verabreicht, zeigten verschiedene Verbindungen dieser Gruppe Wirksamkeit gegen die parasitären Organismen Nematodirus sp., Ostertagia circumcinota, O. trifurcata, Cooperia curticei, Haemonchus contortus und Trichostrongylus axei. Die Wirksamkeit gegen die ersten vier Parasiten ist wichtig, weil gegen diese gewisse Phenothiazon-Präparate, welche in der Veterinärmedizin häufig gebraucht werden, geringe Wirkung zeigen.
Es wurde nun gefunden, dass die toxischen Wirkungen dieser Verbindungen auf den Wirt wesentlich verringert werden, wenn sie als Salze organischer Anionen, welche in Wasser wenig löslich sind, verabreicht werden, obschon solche Derivate ihre wurmtreibende Wirkung, insbesondere bei grösseren Tieren, wie Schafen, behalten.
Gegenstand des vorliegenden Patentes ist demnach ein Verfahren zur Herstellung quaternärer Ammoniumsalze der allgemeinen Formel I, worin Rt und R2 die erwähnte Bedeutung haben und Adas Anionäquivalent einer organischen Säure bedeutet, deren Löslichkeit in Wasser bei 20 C weniger als 1,00 Gew. e/beträgt, das dadurch gekennzeich- net ist, dass man ein wasserlösliches Salz des Kations mit einem wasserlöslichen Metallsalz der organischen Säure in wässriger Lösung umsetzt.
Bei der Durchführung der Umsetzung werden die Ausgangsstoffe zweckmässig in äquivalenten Mengen verwendet. Das entstehende schwerlösliche Salz scheidet sich aus der Lösung aus und kann in üblicher Weise gewonnen werden.
Als wasserlösliches Metallsalz der organischen Säure eignet sich vor allem das Natriumsalz.
Als besonders brauchbar erwiesen sich diejenigen Salze, in denen zwei Katione der Formel (I) mit dem zweiwertigen Anion der Embonsäure, das heisst der 2,2'-Dioxy-1,1'-dinaphthylmethan-3,3'-dicarbonsäure, verbunden sind. Andere brauchbare schwer lösliche Salze sind beispielsweise die Naphthalin-1- sulfonate, die Naphthalin-2-sulfonate und die 2-Oxy3-naphthoate.
In der folgenden Tabelle sind die Löslichkeiten der nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen mit der Löslichkeit des entsprechenden Chlorids verglichen.
N-Benzyl-N, N-dimethyl-N-2-phenoxyäthyl- ammoniumsalze
Löslichkeit in Wasser von 20 C
Gew. %
Chlorid 50
Naphthalin-2-sulfonat 0,6 Naphthalin-1-sulfonat 0,3
Naphthalin-1, 5-disulfonat 0,2
1-Naphthoat 0,06
2-Oxy-3-naphthoat 0,05
Embonat 0,03
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Salze können in verschiedenen pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, so in Tabletten, Suppositorien, Kapseln, als Suspension in Sirup oder als wässrige Suspensionen, welche gewünschtenfalls einen suspendierten Stoff enthalten kann.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Stoffe können auch in Mischung mit an dern, löslicheren Salzen des Kations der Formel I, beispielsweise den Chloriden, zur Behandlung bestimmter Formen der Verwurmung durch Faden würmer verwendet werden..
Beispiel 1
Eine Lösung von 187 g Dinatriumembonat in 2 Liter heissem Wasser wird unter Rühren langsam zu 800 ml einer kalten wässrigen Lösung von 253 g N-Benzyl-N, N-dimethyl-N-2-phenoxyäthylammonium- chlorid zugefügt. Zuerst bildet sich eine klare Mischung, aus der sich im Verlauf der Zugabe rasch feine Kristalle ausscheiden. Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch weitere 2 Stunden lang gerührt, dann der Niederschlag abfiltriert, mit 200 ml frischem Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Das Produkt, Di- (N-benzyl-N, N-dimethyl-N-2- phenoxyäthylammonium)-embonat-monohydrat, ist ein hellgelber fester Stoff vom Smp. 144-146 'C.
Beispiel 2
358 g 1-Dimethylamino-2-o-methylphenoxyäthan werden in 1 Liter Aceton gelöst ; dann werden 278 g Benzylchlorid unter Rühren langsam zugefügt. Das Gemisch erwärmt sich, und es kristallisiert N-Benzyl N,N-dimethyl-N-2-(o-methylphenoxyäthyl)-ammoniumchlorid aus. Nach 72 Stunden wird dieses Salz abfiltriert, mit 200 ml frischem Aceton gewaschen und sofort im Vakuum getrocknet. Es schmilzt bei 135-138 C.
Zu einer Lösung von 300 g dieses Chlorids in 1 Liter kaltem Wasser wird unter Rühren nach und nach eine Lösung von 212 g Dinatriumembonat in 2 Liter heissem Wasser zugegeben. Gleich wie in Beispiel 1 scheidet sich beim Fortschreiten der Zugabe ein fester Stoff aus. Nach zweistündigem Stehen wird der feste Stoff abfiltriert, mit 400 ml frischem Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Das Produkt, Di- [N-benzyl-N, N-dimethyl-N- (2-o- methylphenoxyäthyl)-ammonium]-embonat, schmilzt bei 68-69 C.
Beispiel 3
Eine Lösung von 7,1 g Natrium-naphthalin-2sulfonat in 50 ml heissem Wasser wird langsam unter Rühren zu einer Lösung von 9 g N-Benzyl-N, N-di methyl-N-2-phenoxyäthylammoniumchlorid zugegeben. Es scheidet sich ein 01 aus, das später kristallisiert. Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch 2 Stunden lang gerührt. Das unlösliche Salz wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Das entstandene N-Benzyl-N, N-dimethyl-N-2 phenoxyäthylammonium-naphthalin-2-sulfonat ist ein farbloser fester Stoff. Es wird aus einer Mischung von Athanol und Ather umkristallisiert und schmilzt bei 137-139"C.
Beispiel 4
Nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren wird unter Verwendung von Natrium-naphthalin-1- sulfonat N-Benzyl-N, N-dimethyl-N-2-phenoxyäthyl- ammonium-naphthalin-1-sulfonat hergestellt. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol schmilzt dieser Stoff bei 128-130 C.
Beispiel 5
1,88 g 2-Oxy-3-naphthalincarbonsäure werden in 20 ml 0, 5n heisser wässriger Natronlauge gelöst, und die erhaltene Lösung wird langsam einer Lösung von 2,9 g N-Benzyl-N, N-dimethyl-N-2-phenoxyäthyl- ammoniumchlorid in 5 ml Wasser zugesetzt. Es scheidet sich ein gummiartiges Harz aus, das sich beim Kratzen verfestigt. Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch bei Zimmertemperatur 2 Stunden lang stehengelassen und dann filtriert. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Das entstandene N-Benzyl-N, N-dimethyl-N-2 phenoxyäthylammonium-2-oxy-3-naphthoat schmilzt bei 170-171 C.
Beispiel 6
N-Benzyl-N, N-dimethyl-N-2-phenoxyäthyl-ammo- nium-1-naphthoat wird nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 1-Naphthalincarbonsäure hergestellt. Das Salz wird aus Athanol umkristallisiert und schmilzt bei 170,5 bis 171,5 C.
Beispiel 7
N-Benzyl-N, N-dimethyl-N-2-phenoxyäthyl- ammonium-2-naphthoat wird nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren hergestellt unter Verwendung von 2-Naphthalincarbonsäure. Das Salz bildet ein in Wasser kaum lösliches, gummiartiges Harz.
Beispiel 8
Di- (N-benzyl-N, N-dimethyl-N-2-phenoxyäthyl- ammonium)-4,4'-dioxydiphenylmethan-3,3'-dicarboxylat wird nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren hergestellt unter Verwendung von 4,4'-Dioxy-diphenylmethan-3,3'-dicarbonsäure. Es bildet ein in Wasser kaum lösliches, gummiartiges Harz.
Beispiel 9
Di- (N-benzyl-N, N-dimethyl-N-2-phenoxyäthyl- ammonium)-naphthalin-1, 5-disulfonat wird nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren hergestellt unter Verwendung von Dinatriumnaphthalin-1, 5-disulfonat. Es wird aus Athanol umkristallisiert und schmilzt bei 209-209, 5O C.
Beispiel 10
Di- (N-benzyl-N, N-dimethyl-N-2-phenoxyäthyl- ammonium)-naphthalin-2, 7-disulfonat wird nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren hergestellt unter Verwendung von Dinatriumnaphthalin-2, 7-disulfonat. Es bildet ein in Wasser kaum lösliches, gummiartiges Harz.
Beispiel 11
Di- (N-benzyl-N, N-dimethyl-N-2-phenoxyäthyl- ammonium)-1-naphthol-3, 6-disulfonat wird nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Dinatrium-1-naphthol-3, 6-disulfonat hergestellt. Es bildet ein in Wasser kaum lösliches, gummiartiges Harz.
Beispiel 12
Di- (N-benzyl-N, N-dimethyl-N-2-phenoxyäthyl- ammonium)-2-naphthol-3, 6-disulfonat wird nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Dinatrium-2-naphthol-3,6-disulfonat hergestellt. Es bildet ein in Wasser kaum lösliches, gummiartiges Harz.
Beispiel 13
N-Benzyl-N, N-dimethyl-N-2-phenoxyäthyl- ammoniumdiphenyl-4-sulfonat wird nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Natriumdiphenyl-4-sulfonat hergestellt.
Es bildet ein in Wasser kaum lösliches, gummiartiges Harz.
Beispiel 14
N-Benzyl-N, N-dimethyl-N-2- (o-methyl-phenoxy)- äthylammonium-2-oxy-3-naphthoat wird nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von N-Benzyl-NN-dimethyl-N-2- (o-methyl- phenoxy)-äthylammoniumchlorid hergestellt. Es bildet ein in Wasser kaum lösliches, gummiartiges Harz.
Beispiel 15
Aquivalente Mengen 1-Dimethylamino-2phenoxyäthan und o-Chlorbenzylchlorid werden in Aceton auf die in Beispiel 2 beschriebene Weise miteinander umgesetzt. Das erhaltene N-o-Chlorbenzyl N, N-dimethyl-N-2-phenoxyäthylammonium-chlorid- monohydrat schmilzt bei 65-66 C.
Dieses Chlorid wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren in Di- (N-o-chlorbenzyl-N, N- dimethyl-N-2-phenoxyäthylammonium)-embonat-di- liydrat iibergeführt. Smp. 103104 C. Löslichkeit in Wasser 0,07 Gew. zozo bei 20 C.
Beispiel 16 Di- (N-o-brombenzyl-N, N-dimethyl-N-2-phenoxy äthylammonium)-embonat wird aus N-o-Brombenzyl- N, N-dimethyl-N-2-phenoxyäthylammonium-bromid nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt. Smp. 102-103"C.
Beispiel 17 Di- [N-benzyl-N, N-dimethyl-N-2- (o-nitrophenoxy)- äthylammonium]-embonat wird aus N-Benzyl-N, N dimethyl-N ¯ 2- (o-nitrophenoxy)-äthylammonium- chlorid nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt. Es bildet ein in Wasser kaum lösliches, gummiartiges Harz.
Process for the preparation of quaternary ammonium salts
The invention relates to a process for the preparation of quaternary ammonium salts with low solubility.
It is known that compounds of the formula
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where R is a hydrogen, chlorine or bromine atom or the methyl or nitro group, R 2 is a hydrogen, chlorine, bromine or fluorine atom or the methyl group and A is an anion, are effective against nematodes which are associated with the mucous membranes of the lumen are closely related, for example the Trichostrongylen in sheep and cattle. These parasites are of considerable economic importance. The effectiveness of the compounds of the formula I was determined by protective tests against Nippostrongylus muris in the rat. The compounds also prove to be effective against the intestinal parasites Aspiculuris tetraptera and Nematospiroides dubius in the mouse.
Administered to sheep, various compounds of this group showed activity against the parasitic organisms Nematodirus sp., Ostertagia circumcinota, O. trifurcata, Cooperia curticei, Haemonchus contortus and Trichostrongylus axei. The effectiveness against the first four parasites is important because certain phenothiazone preparations, which are often used in veterinary medicine, have little effect against them.
It has now been found that the toxic effects of these compounds on the host are significantly reduced if they are administered as salts of organic anions, which are sparingly soluble in water, although such derivatives have their worming effect, especially in larger animals such as sheep, to keep.
The present patent accordingly relates to a process for the preparation of quaternary ammonium salts of the general formula I, in which Rt and R2 have the meaning mentioned and A is the anion equivalent of an organic acid whose solubility in water at 20 ° C. is less than 1.00 wt. E / , which is characterized in that a water-soluble salt of the cation is reacted with a water-soluble metal salt of the organic acid in aqueous solution.
When carrying out the reaction, the starting materials are expediently used in equivalent amounts. The resulting poorly soluble salt separates out of the solution and can be obtained in the usual way.
The most suitable water-soluble metal salt of the organic acid is the sodium salt.
Those salts in which two cations of the formula (I) are bonded to the divalent anion of the emboxylic acid, that is to say 2,2'-dioxy-1,1'-dinaphthylmethane-3,3'-dicarboxylic acid, have proven to be particularly useful . Other sparingly soluble salts that can be used are, for example, the naphthalene-1-sulfonates, the naphthalene-2-sulfonates and the 2-oxy3-naphthoates.
The following table compares the solubilities of the compounds prepared by the process according to the invention with the solubility of the corresponding chloride.
N-benzyl-N, N-dimethyl-N-2-phenoxyethylammonium salts
Solubility in water at 20 C
Weight%
Chloride 50
Naphthalene-2-sulfonate 0.6 naphthalene-1-sulfonate 0.3
Naphthalene-1,5-disulfonate 0.2
1-naphthoate 0.06
2-oxy-3-naphthoate 0.05
Embonate 0.03
The salts produced by the process according to the invention can be used in various pharmaceutical preparations, for example in tablets, suppositories, capsules, as a suspension in syrup or as an aqueous suspension, which, if desired, can contain a suspended substance.
The substances produced by the process according to the invention can also be used as a mixture with other, more soluble salts of the cation of the formula I, for example the chlorides, for the treatment of certain forms of worming by nematodes.
Example 1
A solution of 187 g of disodium embonate in 2 liters of hot water is slowly added with stirring to 800 ml of a cold aqueous solution of 253 g of N-benzyl-N, N-dimethyl-N-2-phenoxyethylammonium chloride. First a clear mixture forms, from which fine crystals quickly separate out during the addition. After the addition is complete, the mixture is stirred for a further 2 hours, then the precipitate is filtered off, washed with 200 ml of fresh water and dried in vacuo.
The product, di- (N-benzyl-N, N-dimethyl-N-2-phenoxyethylammonium) -embonate monohydrate, is a light yellow solid with a melting point of 144-146 'C.
Example 2
358 g of 1-dimethylamino-2-o-methylphenoxyethane are dissolved in 1 liter of acetone; then 278 g of benzyl chloride are slowly added with stirring. The mixture warms up and N-benzyl N, N-dimethyl-N-2- (o-methylphenoxyethyl) ammonium chloride crystallizes out. After 72 hours, this salt is filtered off, washed with 200 ml of fresh acetone and immediately dried in vacuo. It melts at 135-138 C.
To a solution of 300 g of this chloride in 1 liter of cold water, a solution of 212 g of disodium embonate in 2 liters of hot water is gradually added with stirring. As in Example 1, a solid separates out as the addition progresses. After standing for two hours, the solid material is filtered off, washed with 400 ml of fresh water and dried in vacuo.
The product, di- [N-benzyl-N, N-dimethyl-N- (2-o-methylphenoxyethyl) ammonium] embonate, melts at 68-69 C.
Example 3
A solution of 7.1 g of sodium naphthalene-2sulfonate in 50 ml of hot water is slowly added with stirring to a solution of 9 g of N-benzyl-N, N-dimethyl-N-2-phenoxyethylammonium chloride. An 01 is precipitated which later crystallizes. After the addition is complete, the mixture is stirred for 2 hours. The insoluble salt is filtered off, washed with water and dried in vacuo.
The resulting N-benzyl-N, N-dimethyl-N-2 phenoxyethylammonium naphthalene-2-sulfonate is a colorless solid. It is recrystallized from a mixture of ethanol and ether and melts at 137-139 "C.
Example 4
According to the process described in Example 3, using sodium naphthalene-1-sulfonate, N-benzyl-N, N-dimethyl-N-2-phenoxyethylammonium naphthalene-1-sulfonate is prepared. After recrystallization from isopropanol, this substance melts at 128-130 C.
Example 5
1.88 g of 2-oxy-3-naphthoic acid are dissolved in 20 ml of 0.5N hot aqueous sodium hydroxide solution, and the resulting solution is slowly added to a solution of 2.9 g of N-benzyl-N, N-dimethyl-N-2- phenoxyethylammonium chloride added in 5 ml of water. A rubber-like resin separates out and solidifies when scratched. After the addition is complete, the mixture is left to stand at room temperature for 2 hours and then filtered. The residue is washed with water and dried in vacuo.
The resulting N-benzyl-N, N-dimethyl-N-2 phenoxyethylammonium-2-oxy-3-naphthoate melts at 170-171 C.
Example 6
N-Benzyl-N, N-dimethyl-N-2-phenoxyethyl-ammonium-1-naphthoate is prepared according to the method described in Example 5 using 1-naphthoic acid. The salt is recrystallized from ethanol and melts at 170.5 to 171.5 C.
Example 7
N-Benzyl-N, N-dimethyl-N-2-phenoxyethylammonium-2-naphthoate is prepared according to the method described in Example 5 using 2-naphthoic acid. The salt forms a gummy resin that is hardly soluble in water.
Example 8
Di- (N-benzyl-N, N-dimethyl-N-2-phenoxyethylammonium) -4,4'-dioxydiphenylmethane-3,3'-dicarboxylate is prepared according to the method described in Example 5 using 4.4 '-Dioxy-diphenylmethane-3,3'-dicarboxylic acid. It forms a gummy resin that is hardly soluble in water.
Example 9
Di- (N-benzyl-N, N-dimethyl-N-2-phenoxyethylammonium) naphthalene-1,5-disulfonate is prepared by the process described in Example 3 using disodium naphthalene-1,5-disulfonate. It is recrystallized from ethanol and melts at 209-209.5O C.
Example 10
Di- (N-benzyl-N, N-dimethyl-N-2-phenoxyethylammonium) naphthalene-2,7-disulfonate is prepared by the process described in Example 3 using disodium naphthalene-2,7-disulfonate. It forms a gummy resin that is hardly soluble in water.
Example 11
Di- (N-benzyl-N, N-dimethyl-N-2-phenoxyethyl-ammonium) -1-naphthol-3, 6-disulfonate is prepared by the method described in Example 3 using disodium-1-naphthol-3, 6-disulfonate produced. It forms a gummy resin that is hardly soluble in water.
Example 12
Di- (N-benzyl-N, N-dimethyl-N-2-phenoxyethyl-ammonium) -2-naphthol-3, 6-disulfonate is prepared by the method described in Example 3 using disodium-2-naphthol-3, 6-disulfonate produced. It forms a gummy resin that is hardly soluble in water.
Example 13
N-Benzyl-N, N-dimethyl-N-2-phenoxyethylammoniumdiphenyl-4-sulfonate is prepared according to the method described in Example 3 using sodium diphenyl-4-sulfonate.
It forms a gummy resin that is hardly soluble in water.
Example 14
N-Benzyl-N, N-dimethyl-N-2- (o-methyl-phenoxy) - ethylammonium-2-oxy-3-naphthoate is according to the method described in Example 5 using N-benzyl-NN-dimethyl N-2- (o-methylphenoxy) ethylammonium chloride produced. It forms a gummy resin that is hardly soluble in water.
Example 15
Equivalent amounts of 1-dimethylamino-2phenoxyethane and o-chlorobenzyl chloride are reacted with one another in acetone in the manner described in Example 2. The N-o-chlorobenzyl N, N-dimethyl-N-2-phenoxyethylammonium chloride monohydrate obtained melts at 65-66 C.
This chloride is converted into di- (N-o-chlorobenzyl-N, N-dimethyl-N-2-phenoxyethylammonium) embonate dihydrate by the process described in Example 1. Melting point 103104 C. Solubility in water 0.07 wt. Zozo at 20 C.
Example 16 Di- (No-bromobenzyl-N, N-dimethyl-N-2-phenoxy-ethylammonium) -embonate is obtained from No-bromobenzyl-N, N-dimethyl-N-2-phenoxyethylammonium-bromide by the method described in Example 1 manufactured. M.p. 102-103 "C.
Example 17 Di- [N-benzyl-N, N-dimethyl-N-2- (o-nitrophenoxy) ethylammonium] embonate is obtained from N-benzyl-N, N dimethyl-N ¯ 2- (o-nitrophenoxy) - äthylammonium- chloride prepared by the method described in Example 1. It forms a gummy resin that is hardly soluble in water.