DD202538A5 - Verfahren zur herstellung von substituierten harnstoffderivaten - Google Patents

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DD202538A5
DD202538A5 DD81236378A DD23637881A DD202538A5 DD 202538 A5 DD202538 A5 DD 202538A5 DD 81236378 A DD81236378 A DD 81236378A DD 23637881 A DD23637881 A DD 23637881A DD 202538 A5 DD202538 A5 DD 202538A5
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Gyoergy Lugosi
Antal Simay
Janos Bodnar
Laszlo Simandi
Eva Somfai
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Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Harnstoffderivaten mit bedeutender biologischer Wirkung, beispielsweise pharmakologischer, herbizider und insektizider Wirkung. Ziel der Erfindung ist ein einfaches und wirtschaftliches Verfahren, welches die Herstellung von substituierten Harnstoffderivaten in guter Ausbeute und hoher Reinheit ermoeglicht. Erfindungsgemaess werden Harnstoffderivate der allgemeinen Formel 1, worin beispielsweise R fuer Wasserstoff, eine Alkyl-, Aryl-, Cycloalkyl- oder Aralkylgruppe steht; R&exp1! und R&exp2! Wasserstoff, eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Oxy-alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-carbonyl-alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe bedeuten, in der Weise hergestellt, dass ein Amin der allgemeinen Formel 2, worin R&exp1! und R&exp2! wie oben definiert sind, mit einem N-carbamoyl-benzoesaeure-sulfimidderivat der allgemeinen Formel 3, -worin R wie oben definiert ist- umgesetzt wird. Formel 1 bis 3

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Harnstoffderivaten mit bedeutender biologischer Wirkung, beispielsweise pharmakologischer, insbesondere antidiabetischer Wirkung sowie herbizider und insektizider Wirkung·
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Substituierte Harnstoffderivate mit bedeutender biologischer Wirkung sind bekannt. Viele davon werden als Medikamente für Menschen, Tiere oder Pflanzen eingesetzt· So sind H -p-
2 1
Amino-benzolsulfonyl-ii -n-butyl-harnstoff, Έ -p-Methyl-
benzolsulfonyl-H -n-butyl-harnstoff, 1Ί -4-£2(2-Methos:y-5-chlor-benzamido)-äthyl7-benzol-sulfonyl-H -cyclohexyl-harnstoff die Wirkstoffe für Medikamente mit antidiabetischer Wirkung, das Methyl-1-(butylcarbamoyl)benzimidazol-2-ilcarbamat übt eine fungizide Wirkung aus, der 3-(4-Brom-3-chlor-phenyl)-1-methoxy-1-methylharnstoff wirkt herbizid und der 1-(4-Ghlorphenyl)-3-(2,6-difluorbenzoyl)harnstoff insektizid·
Es ist bekannt, daß die gebräuchlichste Herstellung der substituierten Harnstoffderivate auf der Addition von Aminen der allgemeinen Formel II zu Isocyanaten basierte·
II
Der Hachteil dieses Verfahrens war, daß die isocyanate im
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60 262/12
allgemeinen toxische Stoffe sind, die die Schleimhaut stark reizen, und ihr Lagern, ihr !Transport und ihre Anwendung im technologischen Prozeß schwerwiegende Arbeitsschutzprobleme aufwerfen. Ein weiterer Nachteil war der stark exotherme Charakter der Isocyanataddition, was - besonders bei der Anwendung von Isocyanaten mit niedrigem Siedepunkt - zu technologischen Problemen bzw· nicht erwünschten Nebenreaktionen führen kann.
Die substituierten Harnstoffderivate konnten auch durch die Reaktion von Aminen und monosubstituierten Carbaminsäurechloriden hergestellt werden· Die Carbaminsäurechloride sind jedoch keine stabilen Stoffe. Sie zerfallen unter Abspaltung von Salzsäure, ihr Lagern ist umständlich,.
Die substituierten Harnstoffderivate wurden auch so hergestellt, daß Amine mit Phosgen umgesetzt, dann die entsprechenden Amine mit den so erhaltenen Carbamoylchloridderivaten azyliert wurden. Der Nachteil des Verfahrens besteht in der Notwendigkeit der Anwendung des . toxischen Phosgens»
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines verbesserten Verfahrens für die Herstellung von substituierten Harnstoffderivaten, mit dem die Nachteile der bekannten Verfahren vermieden werden.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, leicht zugängige
OO a 0 7 Q 0 -t- 3.6,1982
Z. Ö Ό O / O w Go 26
Ausgangsverbindungen und geeignete Reaktionsbedingungen für die Herstellung von substituierten Harnstoffderivaten aufzufinden·
Erfindungsgemäß werden substituierte Harnstoffderivate der allgemeinen Formel I
I!
R-NH-G-I
hergestellt,
R für Wasserstoff, eine Alkyl-, Aryl-, Cycloalkyl- oder Aralkylgruppe steht,
1 2
R und R Wasserstoff, eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-,
Alkoxy-, Oxy-alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Alkoxy- -carbonyl-alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe bedeuten, die wiederum zusammen mit dem sich an sie anlagernden Stickstoff einen gesättigten oder ungesättigten Heterozyklus sowie auch ein kondensiertes und/oder substituiertes Ringsystem bilden können, und die Gruppe kann auch eine Sulfogruppe enthalten.
In dieser Beschreibung sind die Substituenten mit mehrfacher Bedeutung in den allgemeinen Pormeln immer wie oben definiert, deshalb wird ihre Definition nicht wiederholt·
Unter dem Ausdrück Alkylgruppe wird eine gerade oder verzweigte, gegebenenfalls weitere Substituenten enthaltende Alkylgruppe verstanden. Die Alkylgruppe kann z· B, durch Halogen, eine Alkoxy-, Hydroxy- oder Aminogruppe substituiert sein.
236 37 8 3 -J- »-
Die Arylgruppe kann vorteilhaft eine Phenyl- oder jJaphthylgruppe sein, die gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten, so Halogen, eine Alkyl-, Alkoxy-, Nitro-, Amino- oder Trifluormethylgruppe, enthalten kann.
Die Aralkylgruppe bedeutet vorteilhaft eine Benzyl- oder Phenyläthylgruppe·
Unter der Heteroarylgruppe wird eine - ein oder mehrere Heteroatom(e) enthaltende - Gruppe verstanden, z. B. eine Benzthiazoyl-, Ihiadiazolylgruppe usw.
1 2
R und R können zusammen mit Stickstoff auch einen weiteren
gesättigten oder ungesättigten Heterozyklus bilden, so
1 2 können R und R zusammen mit Stickstoff z. B. eine Morpholino-, Isochinolyl-, üCetrahydroisochinolin-, Benzimidazolylgruppe usw· bilden, die wiederum weitere Substifuenten enthalten können,
JSs wurde gefunden, daß die Harnstoffderivate der allgemeinen Formel I mit großer Reinheit, im allgemeinen mit guter Ausbeute und auf einfache Weise hergestellt werden können, wenn Amine der allgemeinen ]?ormel II
1 2 worin R und. R wie oben definiert sind, mit K-Carbamoylbenzoesäure-sulfimidderivaten der allgemeinen i'ormel III umgesetzt werden.
236378 3
3.6.1982 60 262/12
0 Il
R-HH-C-
III.
Die Reaktion erfolgt in einem organischen Lösungsmittel, in Wasser oder in einem Gemisch aus einem organischen Lösungsmittel und Wasser in der Gegenwart einer Base· ills organisches Lösungsmittel können Kohlenwasserstoffe, Ketone (Aceton, Methyl-äthyl-keton), Ester (Äthylacetat), Äther (Dioxan, !Tetrahydrofuran), chlorierte Lösungsmittel (Chloroform, Dichlormethan), Säureamide mit niedriger Kohlenstoffzahl (formamid, Dimethylformamid) eingesetzt v/erden·
236378 3 " * "
'J In Kenntnis der Löslichkeit der Ausgangsstoffe
und der Produkte wird das Lösungsmittel so gewählt, >' daß das Harnstoffderivat der allgemeinen Formel I klar abgetrennt werden kann, einerseits so, daß»das Produkt unlöslich abgeschieden wird, andererseits' hingegen so, daß es sich mit einem anderen Lösungsmittel verdünnt abscheidet. Inzwischen bleiben die Ausgangsstoffe und Nebenprodukte in Lösung. j
i i
ι ; '
Für die Reaktion werden als Base der .Überschuß von ι
Aminen der allgemeinen Formel II oder GJertiäramine, vor- j
1 ί
teilhaft Triathyiamin, oder anorganische Basen, vorteil- '
j haft Alkalimetallhydroxid, -carbonat, -+wasserstoffcarbo- ' nat eingesetzt.
Die Anwendung von organischen Basen ist günstiger, ,da aus ihnen mit Benzoesäuresulfimid salzartige Addukte entstehen· Deren Löslichkeit ist in solchen Systemen N01 bedeutend, in denen die entstandenen Harnstoffderivate unlöslich sind.
Die Amine und die if-Carbamoyl-benzoesäure-sulfimidderivate reagieren positiv bei einer -Temperatur von 0 bis 100 0G, vorteilhaft bei Raumtemperatur.
Die entstehenden Harnstoffderivate werden durch Kristallisation oder durch Präzipitation mit einem ge-
eigneten Lösungsmittel isoliert· Inzwischen bildet das sich bei der Reaktion abspaltende Bensoesäuresuifimid mit der angewendeten Base ein Salz und bleibt in Lösung.
7Λ ^ 8 3
- I1Q -
Das Sulfimid kann erwünschtenfalls einfach zurückgewonnen werden und zur Herstellung des für die nächste Produktionsmenge notwendigen N-Carbamoyl-benzoesäure-sulfimids erneut verwendet werden· 1
Der Vorteil des vorliegenden Verfahrens gegenüber den bisher bekannten, Methoden ist in erster Linie, daß die Verwendung von stark toxischen flüssigen oder gasförmigen Azylierungsmitteln vermieden wird· Die erfindungsgemäß als Azylierungsmittel eingesetzten H-Carbamoylbenzoesäure-sulfimidderivate sind feste, kristalline, weniger toxische Stoffe, die einfach gelagert, transportiert und behandelt werden können. Ein weiterer Vorteil ihrer Anwendung besteht darin, daß ihre Azylierungsreaktion weniger exotherm als z.B. die Reaktion der Isocyanate ist, dadurch schädliche Hebenreaktionen vermieden und die Zielprodukte sehr rein und im allgemeinen mit guter Ausbeute hergestellt werden können·
Weiterhin betrifft die Erfindung ein solches zur N-Azyiierung von organischen Molekülen geeignetes Gemisch, Mittel, das als Azylierungsmittel ein IM-Carbamoyl·= benzoesäure-sulfimidderivat der allgemeinen Formel III, als Zusatz ein Lösungsmittel und erwünschtenfalls eine organische oder anorganische Base enthält. Als Lösungsmittel kann es organisches Lösungsmittel, ein Gemisch von organischem Lösungsmittel und Wasser oder Wasser enthalten*
236378 3
Das erfindungsgemäße Azylierungsgemisch kann für die N-Azylierung von organischen Aminen so eingesetzt werden, daß Amine der !formel II mit dem Azylierungsgemisch in chemische Reaktion gebracht -werden. So können die Harnstoffderivate der Formel I hergestellt werden.
Das erfindtmgsgemäße Azylierungspräparat wird so hergestellt, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel III mit einem Lösungsmittel und erwünschtenfalls mit
j einer organischen oder anorganischen Base auf die in i
der vorliegenden Beschreibung dargestellte Weise vermischt wird. - .
Erfindungsgemäß enthält das für die Durchführung der neuen N-Azylierungsreaktionen geeignete Präparat 3-60 Gew-.-5& Azylierungswirkstoff, vorteilhaft 5-50 Gew.-# Azylierungsstoff, in Abhängigkeit davon, welches Lösungsmittel als weiterer Zusatzstoff eingesetzt wird.
Als Zusatzstoff werden 97--4-O Gew.-# Lösungsmittel, vorteilhaft 95-50 Gew.-# Lösungsmittel, verwendet, und zwar Ketone und/oder Ester und/oder Äther und/oder chlorierte Lösungsmittel. Ss können auch Säureamide mit niedriger Kohlenstoffzahl angewendet werden. Das Präparat kann auch erwünschtenfalls 0,01-30 Gew.-9& organische oder anorganische Base enthalten.
Srfindungsgemäß kann das neue Präparat auf die in dieser Beschreibung früher- dargestellte Weise für die N-Azylierung von organischen, stickstoffhaltigen Mole-
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külen eingesetzt werden·
Mit sehr guter Ausbeute können ζ·Β· jene Präparate für die N-Azylierung von zahlreichen Aminen verwendet werden, die 8-35 Gew·-^ Azylierungswirkstoff, 92-55 Gew.-% Aceton oder wäßriges Aceton und erwünsentenfalls 0,5-15 Gew.-% Triäthylamin enthalten·
Das Präparat kann fertig gelagert und erwünschtenfalls an den Ort der Verwendung geliefert werden·
Die Erfindung betrifft weiterhin solche Konzentrate, die nach entsprechender Verdünnung für die N-Azylierung von organischen Molekülen geeignet sind»
Diese Gemische enthalten 60-95»5 Gew,-# Azylierungswirkstoff der allgemeinen Formel III neben den Zusatzstoffen·
Das Konzentrat kann als Zusatzstoff 4-,5-4-0 Gew.-% organische Base oder Lösungsmittel enthalten. Wenn ein Stoff der allgemeinen Formel III für die N-Azylierung von weniger empfindlichen Molekülen eingesetzt werden soll, kann der Begleitstoff das Nebenprodukt der Herstellungsreaktion sein, das die Azylierungsreaktion nicht stört·
Dieses Konzentrat kann leicht gelagert, verpackt und transportiert werden, im Gegensatz zu den früher für die N-Azylierung verwendeten Isocyanaten, für deren La-
236 37 8 3
- *-
gerung und Transport spezielle Behälter notwendig waren, besonders bei Methylisocyanat·
Das Gemisch muß vor dem Einsatz für die Azylierung mit einem Lösungsmittel verdünnt werden» Auch in diesem 3?all sind die früher in der Beschreibung aufgezählten Stoffe die geeigneten Lösungsmittel·
Ausführungsbeispiel
Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen näher erläutert.
236378 3
Beispiel 1 . . -
Zu der mit 20 ml Aceton angefertigten Suspension von 1,5 g Phenyl-carbamoyl-benzoesäure-sulf imid wird unter Rühren ein Gemisch von 1,0 g Cyclohexyl-amin und 5 ml Aceton geträufelt· Das Reaktionsgemisch wird 80 Minuten . bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 150 ml Wasser verdünnt, das abscheidende feste Produkt wird nach dem Kühlen filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Als Prod-ukt wird 1,0 g !-»PhenyL-^-cyclohexyl-harnstoff erhalten. Schmelzpunkt: 182-184 0C.
Beispiel 2
Zu der mit 20 ml Aceton hergestellten Suspension von 1,5 g Phenyl-carbamoyl-benzoesäure-sulfimid wird unter 'Rühren ein Gemisch von 1,1 g Benzyl-amin und 5 blL Aceton geträufelt· Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 35 Minuten gerührt, dann mit 150 ml Wasser verdünnt und •auf 5 0C gekühlt· Das abgeschiedene feste Produkt wird filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet. 1,02 g l-Phenyl-3-benzyl-harnstoff werden erhalten· Schmelzpunkts 170-172 0C.
Beispiel 5
Zu der mit 20 ml Aceton hergestellten Suspension von 1,5 g Phenylcarbamoyl-benzoesäure-sulfimid wird innerhalb von 5 Minuten unter Rühren die mit 5 ^l Aceton hergestellte Lösung von 0,9 g Morpholin.geträufelt· Das Reaktionsgemisch
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dann wird as mit 15C ml ?asser- 7eri;.iij;La*;~. "Vac*.·! den. ä.:;"$?t„, lieren von Aceton und dem Abkühlen des Gemisches werden durch Filtrieren 0,35 S Phenylcarbamoyl-morpholin (Schmelzpunkt: 160-162 0C) in Form eines weißen, kristallinen Stoffes gewonnen·
Beispiel 4
Zu der mit 20 ml Aceton hergestellten Suspension von 1,5 g Phenylcarbamoyl-benzoesäure-sulfimid wird die mit 5 ml Aceton hergestellte Lösung von 1,35 S 1*2,3^4- -Tetrahydro-isochinolin bei Raumtemperatur geträufelt· Nach 4-5 Minuten Rühren wird das Reaktionsgemisch mit 150 ml Wasser verdünnt, auf 5 0C gekühlt und das ausgeschiedene feste Produkt filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. 1,18 g lT-Phenylcarbamoyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin werden erhalten. Schmelzpunkt: 145-146 0C.
Beispiel 5
Zu der mit 10 ml Aceton hergestellten Suspension von 1,5 g Phenylcarbamoyl-benzoesäure-sulfimid wird unter Rühren die mit 5 ml Aceton hergestellte Lösung von 0,75 S i-Propylamin geträufelt· Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt, dann mit 50 ml Wasser verdünnt und abgekühlt· 0,-75 g kristalliner 1-Phenyl-3- -i-propyl-harnstoff werden erhalten, der durch Filtration abgetrennt wird#
236378 3
Schmelzpunkt: 153-16ο 0C,
Beispiel 6
Zu der Suspension von 1,5 S Phenylcarbamoyl-benzoesaure-sulfimid, die kit 15" al Dimethylformamid hergestellt wurde, werden 0,70 g Glyzinesterhydrochlorid gegeben, dann werden unter Rühren 1,4· ml Triäthylamin bei Raumtemperatur eingeträufelt· Nach 60 Minuten Rühren wird das Reaktionsgemisch mit 150 ml Wasser verdünnt, dann über Nacht gekühlt, 0,50 g l-Phenyl-3-äthoxycarbonylmethyl-harnstoff kristallisieren sich heraus. Schmelzpunkt; 113-114 0C,
Beispiel 7
Zu der mit 10 ml Aceton hergestellten Suspension von 1,5 g Phenylcarbamoyl-benzoesäure-sulfimid wird unter Rühren die mit 5 z& Aceton hergestellte Lösung von 0,65 g Äthanolamin geträufelt« Nach weiteren 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in vacuo eingedampft, der Rückstand wird mit 20 ml Wasser zerrieben, das so gewonnene feste Produkt wird filtriert, getrocknet und umkristallisiert· 0,25 S l-Phenyl-3-(2- -hydroxy-äthyl)-hamstoff werden erhalten. Schmelzpunkt: 120-122 0C
Beispiel 8
- . Zu der mit 20 ml Aceton hergestellten Suspension von 1,5 g Phenylcarbamoyl-benzoesäure-sulfimid wird un«
236378 3 - ^ -
ter Rühren 1 ml 25 %—ige wäBrige Ammoniumhydroxidlösung geträufelt· Das Reaktions gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann in vacuo eingedampft und der Rückstand aus Wasser kristallisert. 0,60 g Phenyl- -harnstoff werden erhalten· Schmelzpunkt: 148-150 0C
Beispiel 9
Zu der mit 15 nil Aceton hergestellten Suspension von 1,5 g Phenylcarbamoyl-benzoesäure-sulfimid wird unter Rühren ein Gemisch von 0,40 g Ithylendiamin und 5 ml Aceton geträufelt· Nach 45 Minuten Rühren wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml Wasser verdünnt, gekühlt, das
/feste
abgeschiedene/Produkt wird filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet· 0,62 g H",li»-bis-Phenylcarbamoyl-äthylendiamin werden erhalten» Schmelzpunkt: über 240 °C·
Beispiel 10
Zu der mit 15 ml Aceton hergestellten Suspension von 1,2 g Methylcarbamoyl-benzoesäure-sulfimid wird unter Rühren die Lösung von 0,8 g 3-Amino-benzotrifluorid und 0,7 ml Triäthyl-amin, die mit 5 ml Aceton hergestellt wurde, geträufelt· Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann in vacuo eingedampft, der Rückstand wird aus wäßrigem Alcohol umkristallisiert und l-Methyl-3-(3-t3?ifl'uor-methyl)-phenylharnstoff wird erhalten.
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- te. -
Schmelzpunkt:· 114-116 °C#
Beispiel 11
Zu der mit 15 ml Aceton hergestellten Suspension von 1,5 g Phenylcarbamoyl-benzoesäure-sulfimid wild unter Rühren die mit 5 ml Aceton hergestellte Lösung von 0,6 g p-Anisydin und 0,7 ^ Triäthyl-amin geträufelt· Das Eeakt ions gemisch wird 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 100 ml Wasser verdünnt. Das abgeschiedene feste Produkt wird nach dem Kühlen filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet* 0,80 g 1-Phenyl- -3-(4-metho3^-pheir/l)-harnstoff werden erhalten· Schmelzpunkt: 196-198 0C· ·
Analyse auf die Formel G^I,B^i,E2p2 bezogen: berechnet: C - 69,40 %· H s 5,82 %; N % - ΛΛ\5Ί % gefunden: C = 69,21 %; H = 5,54 %; Ή % = 11,38 %
Beispiel 12
Zu der mit 15 ml Aceton hergestellten Suspension von 1,5 g Phenylcarbamoyl-benzoesäure-sulfimid wird die mit 5 ml Aceton hergestellte Lösung von 0,5 g 2-Amino- -pyridin und 0,7 ml Triäthyl-amin unter Rühren getrau·» feit«, Das Reaktionsgemisch wird 45 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 100 ml Wasser verdünnt· Nach dem Abdestillieren von Aceton und dem Kühlen wird das abgeschiedene.feste Produkt filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet. 0,'6' g l-Phenyl-3-iC2-pyridyl)·» -harnstoff werden erhalten«, Schmelzpunkt: 185-186 0C
236378 3 " "* '
Beispiel 13
1,55 g n-Butylcarbamoyl-benzoesäure-sulfimid werden in 5 nil Aceton suspendiert, 0,80 ml Triäthyl-amin und 0,95 g Benzimidazol-(2)-carbaminsäure methylester werden zugesetzt. Das Reakt ions gemisch wird 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann auf 5 0C gekühlt, das feste Produkt abgesaugt, mit im Verhältnis 1:1 wäßrigem Aceton gewaschen und getrocknet. 1,40 g 1-Butylcarbamoyl-benzimidazol-(2)-carbaminsäure methylester werden erhalten, der bei 331-336 0C schmilzt (zwischen 220 und 230 0C erfolgt seine Umkristallisierung)·
Beispiel 14
6,32 g Benzylcarbamoyl-benzoesäure-sulfimid werden in 40 ml im Verhältnis 1:1 wäßrigem Aceton suspendiert, 2,55 g p-Chlor-anilin werden zugesetzt, dann wird die __.. in 10 ml im Verhältnis 1:1 wäßrigem Aceton hergestellte Lösung von 2,8 ml Triäthyl-amin bei Raumtemperatur innerhalb einer halben Stunde eingeträufelt* Das Heaktionsgemisch wird 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, das abgeschiedene Produkt abgesaugt, mit im Verhältnis 1:1 wäßrigem Aceton gewaschen und getrocknet» 4,3 g l-(4-.Chlorphen7l)-3-benz7l-harnstoff werden erhalten, der bei 206-208 0C.schmilzt.
Beispiel 15
6,16 g Cyclohexylcarbamoyl-benzoesäure-sulfimid werden in 20 ml im Verhältnis 1:1 wäßrigem Aceton suspen-
diert, dann wird die in 10 ml Aceton hergestellte Lösung von 3»4-5 S p-Chlor-o-nitranylin und 2,8 ml 'Iriäthyl-amin da züge träufelt, weiterhin wird wie in Beispiel 1 vorgegangen. 4,75 S l-(4-Ghlor-2-nitrophenyl)-3-cyclohexyl-harnstoff werden gewonnen· ,
Schmelzpunkt: 115-116 0C.
Analyse auf die Formel C^^Ej^ClN^O, bezogen: berechnet: 0=52,44 %\ H=5,42 %; U=14,11 %% 01=11,91 % gefunden: 0=52,20 %; H=5,3O %; Π=14,10 %; 01=11,73 %.
Beispiel 16
5,08 g Äthylcarbamoyl-benzoesäure-sulfimid, 1,86 g
1 j
Anilin und 2,8 ml Triäthyl-amin werden wie in Beispiel.1 beschrieben mit 20 ml im Verhältnis 1:1 wäßrigem Aceton umgesetzt. 2,59 δ 1-Pheny1-3-äthyl-harnstoff werden erhalten, der bei 99-100 0C schmilzt·
Beispiel 17
5,64· g n-Butylcarbamoyl-benzo esäure-sulfimid, 2,14 g p-Toluidin, 2,8 ml Triäthyl-amin v/erden mit 20 ml im Verhältnis 1:1 wäßrigem Aceton wie in Beispiel 1 umgesetzt. 3,28 g l-(p-Tolyl)-3-(n-butyl)-harnstoff werden erhalten· Schmelzpunkt: 118-119 °C·
Beispiel 18
11,28 g n-Butylcarbamoyl-benzoesäure-sulfimd, 2,16 g o-=Phenylen-°diamin und 5»6 ml Triäthylaiain werden mit 20 ml im Verhältnis 1:1 wäßrigem Aceton wie in Beispiel 1 umge»
23537 8 3
Ίό
-Ab
setzt. 5»0 s N,Η'-bis(η— Butylcarbamoyl)-o-phenylen-diamin werden erhalten. :
Schmelzpunkt: 163-164 0C. :
Analyse auf die Formel C.gHgg%0? bezogene berechnet: C = 62,74 %\ H = 8,52 %; K = 18,29 % gefunden: C = 62,20 %; H = 8,70 %; N = 18,15 %.
Beispiel 19
50 s H-(3-Trifluoi>-meth7l)-phen7l-carbamoyl-benzoesäure-sulfimid wurden in 250 ml Aceton susperdiert, dann wurde innerhalb von 40 Minuten unter Zis-vifasser-Kühlung und Rühren das Gemisch von 25 ml 60 ^ä-iger wäßriger Dimethylaminlösung und 25 ml Aceton dazugeträufelt* Nach einer weiteren Stunde Rühren bei Raumtemperatur wurde das Aceton aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert, der Rückstand in 200 ml destilliertem Wasser auf 60 0C erhitzt und eine Stunde lang gerührt· Dann wurde die Suspension mit Eiswasser auf 5 0C gekühlt und nach eiiier halben Stunde Kristallisieren wurden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert, zweimal mit 50 ml gekühltem destilliertem Wasser gewaschen, bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. So wurden 30,6 g N-(3-Trifluor-methyl)-phenyl-lT*-dimethyl- -harnstoff erhalten, der bei 152-153 0C schmilzt·
Beispiel 20
10 g H-(3,4-Dichlor)-phenyl-carbamoyl sulfimid
wurden in 50 ml Aceton suspendiert, dann wurde unter Sis-V7asser-Kühlen ^n<i Rühren innerhalb von 40 Minuten das
36378 3
Gemisch von 4,2 ml 60 %-igem wäßrigem Diethylamin und 4,2 ml Aceton dazugeträufelt· Danach wurde das Keaktionsgemisch eine weitere Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt,dann eingedampft· Der Rückstand wurde in 100 ml destilliertem Wasser, bei 60 0C eine Stunde· lang gerührt, dann mit Sis-»7asser-Kühlung auf 5 °C gekühlti Nach einer weiteren halben Stunde Rühren wurden die abgeschiedenen Kristalle filtriert, zweimal mit 10 ml gekühltem destilliertem Wasser gewaschen, und bis zur Gewichtskonstaxis getrocknet. So wurden 5,4 g N-(3»4-Dichlor)-pheny-l-N>,N»- -dimethyl-harnstoff erhalten, der bei 155-157 0C schmilzt.
Beispiel 21
10g N-(4-Chlor)-phenyJL-carbamoyl sulfimid wurden in 50 ml Aceton suspendiert, und unter Ξis-Wasser-Kühlen wurden dem ^eaktionsgemisch. 2,43 g N-Methyl-N-(l-methyl-prop- -2-inyl)ämin zugesetzt, dann unter Rühren innerhalb von 40 Minuten das Gemisch von 4,2 ml Triäthyl-amin und 4,2 ml Aceton dazugeträufelt. Dann wurde es eine Stünde lang bei Raumtemperatur gerührt, dann so lange eingedampft, bis es lösungsmittelfrei war* Der Eindampfrückstand wurde in 100 ml destilliertem Wasser suspendiert, bei 60 0C eine Stunde lang gerührt, dann mit Biswasser auf 5 °C abgekühlt* Hach einer halben Stunde Rühren wurden die abgeschiedenen
Kristalle filtriert, mit 2x10 ml gekühltem destilliertem Wasser, gewaschen und getrocknet* So wurden 6,1 g N-(4-Chlor> -phenyl-N'-methyl-N>-(l-methyl-prop-2-inyl)-harnstoff er- ;
halten, der bei 134-136 0C schmilzt. !
236378 3
Beispiel 22
10 g N-Methyl-carbamoyl-benzoesäure-sulfimid wurden in 30 ml Aceton suspendiert, und unter Eis-Wasser-.Kühlung wurden 6,25 S 2-Benzthiazol-amin zugesetzt, dann unter Kühlen und Rühren das Gemisch von 5,8 ml Triäthylamin und 5,8 ml Aceton in A-O Minuten in das Keaktionsgemisch geträufelt· Dann wurde das Kühlen eingestellt und das Gemisch eine weitere Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, nachdem 80 ml Wasser zugesetzt wurden, wurde der entstandene Jtf-2-3enzthiazolyl-N*-methyl-harnstoff kristallisiert· Die Suspension wurde auf 5 0C gekühlt, nach einer halben Stunde Rühren wurden die abgeschiedenen Kristalle filtriert, zweimal mit 10 ml gekühltem destilliertem V/asser gewaschen und getrocknet· So wurden 7,0 g Produkt erhalten, das bei 287, 0C sublimiert,
Beispiele 25 bis 30
Im Laufe des Verfahrens wurde die in Beispiel 5 beschriebene Methode wiederholt, allerdings erfolgte die Reaktion mit folgenden Stoffen bzw. Stoff mengen· Die Menge von H-Carbamoyl-benzoesäure-sulf imid betrug 10 g.
Qualv-tä-t^von 1. -Carbamoylbenzoesäureaulfimid
K-Phenyl-CBS
IM 3,4~Dichlor)-phenyl-CBS
K-Methyl-CBS 4-Chlor)-phenyl-CBS
K-Phenyl-CBS
Triäthyl- aminmenge ml Menge dea Reaktiona- partnera Qualität jvienge dea End produkte Qualität J S c hme} punkt
4,6 ml 1,5 g Dimethylamin (Gaa) ( in Aceton) 4,78 g K~1?henyl- K1,N»-di methyl-harn stoff 130-1;
3,8 1,32 g R-Iv'iethoxy- R-methyl-amin 5,44 g NM 3,4-Dichlor)- 90-S pheny1-N-methy1- H-methoxy- harnatoff
5,8 ml
4,2 ml
IM 3,4-Dichlor)-phenyl-CBS 3,8 ml
4,6 ml 6,83 g N-2-Benzthiazolyl N-methyl-amin
1»34 g Dimethylamin
(Gaa) ( in Aceton)
2,34 g fc-Methyl-M-butyl'-amin
3,74 g 1-C2-Ilethyl)-
cyclohexylainin
7,84 g N-2-Benzthiazo- 118-! IyI-M ,U »-dimethy 1-harnatoff
5,49 g HM 4~Chlor)- 169-: phenyl-li ,K'-dimethyl-harnatoff
6,45 g NM 3,4-Dichlor)- 101
ρ h e ny 1 -h -uie t hy 1, M-Butyi-harnstoff
6,61g IM 2-IvIethyD- 133-cyclohexyl-Ii*- phenyl-harnstoff
CBS = Carbamoylbenzoeaäureaulfi
Qualität von K-Carbamoylbenzoesäureaulfimid
Triäthylaminmenge
Menge de a
Reaktiona-
partnera
Qualität Menge des Endprodukts
Qualität
Schmel punkt
29. K-MethyI-CBS
5,8 ml 7,13^g K-[5-U,l-Di-
methyläthyl)- -1,3,4-thiadiazol-2-il]- Ii -methyl- ami n 7,61 g H-[5-( 1,1-
Dimethyläthyl)- -1,3,4-thiadiT , a zo 1-2-U]-N1N'- -dirnethyl-harnatoff
158-16^
30. N-Methy1-CBS
5,8 ml 7,63 g
N-[5-( TrifluoromethyD-1,3,4-thiadiazol-2-il]· N-methyl-amin 8,21 g
N-L5-{ Trifluoro- 133-13
methyD-1,3,4-
thiadiazol-2-il]-
N,N»-dime thy1-
harnatoff
CaJ
ΟΙ
OO
CaJ

Claims (8)

1 2
E und R Wasserstoff, eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxy-, Oxy-alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Alkosycarbonyl-alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe bedeuten, die wiederum zusammen mit dem sich an sie
anlagernden Stickstoff einen gesättigten oder ungesättigten Heterozyklus sowie auch ein kondensiertes und/oder substituiertes Ringsystem bilden können,
und die Gruppe weiterhin auch eine Sulfogruppe enthalten kann,
gekennzeichnet dadurch, daß ein Amin der allgemeinen Formel II
HH 2
worin
12
R und R wie oben definiert sind,
AJllll1982*0i4i98
AP C 07 C /236 378 3 60 262 12
236 37 8 3 -*-
mit einem E-Carbamoyl-benzoesäure-sulfimidderivat der
allgemeinen Formel III
R - M- G-N
worin R wie oben definiert ist, umgesetzt wird.
2· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß
die Amine und die N-Carbamoyl-benzoessure-sulfimide in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base bei einer Temperatur zwischen 0 und 100 C, vorteilhaft
bei Raumtemperatur, umgesetzt werden.
3. Verfahren nach den Punkten 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Amine und die Ή—Carbamoyl—benzoesäure—
sulfimide in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, eines organischen Lösungsmittels und Wasser/oder Wasser zur Reaktion gebracht werden.
4. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß als K-Azylierungsstoff 3-60 Gew.-#, vorteilhaft 5-50 Gew, % Sulfimid der allgemeinen Formel III enthalten ist,
worin
R Wasserstoff, eine Alkyl-, Aryl-, Cycloalky- oder
Aralky!gruppe bedeutet,
sowie als Zusatz 97-40 Gew.-#, vorteilhaft 95-50 Gew.-# Lösungsmittel und erwünschtenfalls 0,01-30 Gew.-# organische oder anorganische Base.
23637
AP C 07 C /236 378/3 60 262 12
5. Verfahren nach Punkt 4, gekennzeichnet dadurch, daß als Lösungsmittel ein organisches Lösungsmittel oder ein Gemisch aus einem organischen Lösungsmittel und Wasser oder Wasser eingesetzt wird.
6. Verfahren nach Punkt 4, gekennzeichnet dadurch, daß 0,3-20 Gew.-°h Tertiäramin, vorteilhaft Triethylamin hinzugesetzt v/erden.
7. Verfahren nach einem der Punkte 4 bis 6, gekennzeichnet dadurch, daß als Lösungsmittel Ketone, vorteilhaft Aceton, oder Methyl-äthyl-keton, Ester, vorteilhaft Athylacetat, Äther, vorteilhaft Dioxan oder Tetrahydrofuran, chlorierte Lösungsmittel, vorteilhaft Chloroform, oder Dich! orme than, oder Säure amide mit niedriger Kohlenstoffzahl, vorteilhaft Formamid, oder Dimethylformamid eingesetzt werden.
8. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß 60 95,5 Gew. -4> H-Azylierungsstoff der allgemeinen Formel III, worin
R Wasserstoff, Sine Alkyl-, Aryl-, Cycloalkyl- oder Aralkylgruppe bedeutet,
sowie als Zusatz 4,5 - 40 Gew.-$> Lösungsmittel, vorteilhaft Aceton und/oder Wasser, und/oder eine organische Base, vorteilhaft Triethylamin hinzugegeben werden.
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