FR2497199A1 - Procede, composition et concentre pour la preparation de derives d'uree substitues - Google Patents

Procede, composition et concentre pour la preparation de derives d'uree substitues Download PDF

Info

Publication number
FR2497199A1
FR2497199A1 FR8124411A FR8124411A FR2497199A1 FR 2497199 A1 FR2497199 A1 FR 2497199A1 FR 8124411 A FR8124411 A FR 8124411A FR 8124411 A FR8124411 A FR 8124411A FR 2497199 A1 FR2497199 A1 FR 2497199A1
Authority
FR
France
Prior art keywords
solvent
water
weight
acetone
organic
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
FR8124411A
Other languages
English (en)
Other versions
FR2497199B1 (fr
Inventor
Gyorgy Lugosi
Antal Simay
Janos Bodnar
Laszlo Simandi
Eva Somfai
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chinoin Private Co Ltd
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt filed Critical Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
Publication of FR2497199A1 publication Critical patent/FR2497199A1/fr
Application granted granted Critical
Publication of FR2497199B1 publication Critical patent/FR2497199B1/fr
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C273/00—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C273/18—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas
    • C07C273/1809—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas with formation of the N-C(O)-N moiety
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D235/32—Benzimidazole-2-carbamic acids, unsubstituted or substituted; Esters thereof; Thio-analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

PROCEDE DE PREPARATION DE DERIVES D'UREE DE FORMULE I: (CF DESSIN DANS BOPI) OU R ET R SONT TELS QUE DEFINIS CI-DESSUS, AVEC UN DERIVE DE SULFIMIDE D'ACIDE N-CARBAMOYLE-BENZOIQUE DE FORMULE III: (CF DESSIN DANS BOPI) OU R EST TEL QUE DEFINI CI-DESSUS.

Description

Parmi les dérivés d'urée substitués il existe des compo-
sés qui présentent une activité biologique significative, et nombre d'entre eux sont utilisés comme médicaments pour traiter l'homme, les animaux ou les plantes. Ainsi, par exemple, la Nl-p-aminobenzènesulfonylN2-n-butylurée,
1 2 1
la Nl-p-méthylbenzenesulfonyl-N2-n-butylurée et la N1-4-
[2-(2-méthoxy-5-chlorobenzamido)éthyl]-benzènesulfonyl-
N2-cyclohexylurée sont des ingrédients actifs de prépara-
tions médicales contre le diabète,le méthyl-l-butylcarbamoyl-
benzimidazole-2-yl-carbamate présente une action fongicide, la 3-(4-bromo3-chlorophényl)-l-méthoxy-l-méthylurée
a une action herbicide et la 1-(4-chlorophényl)-3-(2,6-
difluorobenzoyl)-urée présente une activité herbicide.
L'invention concerne une composition et un procédé de préparation pour préparer des dérivés d'urée substitués de formule (f) Il /
O R
R- INH C N- NR2
o R est un hydrogène, un alcoyle, un aryle, un cycloalcoyle, ou un aralcoyle, R1 et R2 représentent un hydrogène, un alcoyle, un alcényle,
un alcynyle, un alcoxy, un alcoxyalcoxyalcoyle, un cyclo-
alcoyle, un aralcoyle, un alcoxycarbonylalcoyle,, un aryle ou un hétéroaryle, ou R1 et R2 avec l'atome d'azote
adjacent peuvent former un hétérocycle saturé ou insatu-
ré, ou un système cyclique condensé et/ou substitué, et ledit hétérocycle ou ledit système cyclique condensé et/ou substitué peut contenir également un groupe sulfo. Les significations de R, R1 et R2 sont telles
que définies ci-dessus dans toute la description.
Dans la demande le terme "groupe alcoyle" désigne un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée qui peut être éventuellement substitué plus avant; il peut être substitué par exemple par un halogène, un alcoxy, un hydroxy ou un amino. Le groupe aryle est de préférence un groupe phényle ou naphtyle, l'un ou l'autre pouvant être substitué plus avant par un ou plusieurs substituants par exemple par un halogène, un alcoyle, un alcoxy, un nitro, un
amino ou un trifluorométhyle.
Le groupe aralcoyle est de préférence un groupe
benzyle ou phénéthyle.
Le terme "groupe hétéroaryle" est utilisé pour
désigner un groupe contenant un ou plusieurs hétéro-
atome(s), par exemple le groupe benzthiazolyle ou le groupe thiadiazolyle. Rl et R2 avec l'atome d'azote adjacent peuvent former un hétérocycle, par exemple un morpholino, un
isoquinoléyle, un tétrahydroisoquinoléyle, un benzimidazo-
lyle; n'importe lequel de ces groupes peut être substitué
plus avant.
Le procédé de préparation le plus généralement employé pour préparer des dérivés d'urée substitués se fonde sur la réaction d'addition des amines de formule (II)
R1
NH R2X à des isocyanates. Un inconvénient de ce procédé est que les isocyanates sont en général très irritants pour les membranes muqueuses et sont extrêmement toxiques, si bien que leur conservation, leur transport et leur application dans le processus technique posent de très
2497 199
graves problèmes de sécurité du travail. Un autre incon-
vénient est que ladite réaction d'addition est fortement exothermique; ce qui, en particulier lorsqu'on utilise des isocyanates à bas point d'ébullition,peut poser des problèmes techniques et faire apparaître des effets secon-
daires indésirables.
Un autre procédé connu pour préparer des dérivés d'urée substitués consiste à faire réagir des amines avec des chlorures d'acide carbamique monosubstitués. Cependant,
les chlorures d'acide carbamique sont des composés ins-
tables qui se décomposent en formant de l'acide chlorhydri-
que, si bien que leur conservation est difficile.
Un autre procédé connu pour préparer des dérivés d'urée substitués consiste à faire réagir des
amines avec du phosgène, puis à acyler les amines corres-
pondantes avec les dérivés de chlorure de carbamoyle obte-
nus. L'inconvénient de ce procédé tient à la nécessité
d'utiliser du phosgène toxique.
On a trouvé de façon surprenante que l'on peut produire des dérivés d'urée de formule (1) ayant une pureté élevée avec un bon rendement et par une réaction facile à conduire, si l'on fait réagir les amines de
formule (II) avec les sulfimides d'acide N-carbamoyl-
benzoique de formule (III) O O
Il 1-
R - 1*H - C - N"QN
O
La réaction est conduite dans un solvant orga-
nique, dans l'eau ou dans un mélange d'eau et d'un solvant
2497 199
organique en présence d'une base. Comme solvant organique on peut utiliser p. ex. un hydrocarbure, une cétone (p. ex. l'acétone ou la méthyléthylcétone), un ester (p. ex. l'acétate d'éthyle), un éther (p. ex. le dioxanne ou le tétrahydrofuranne), un solvant chloré (p. ex. le chlorofor- me ou le dichlorométhane), un amide d'acide inférieur
(p. ex. le formamide ou le diméthylformamide).
Le solvant doit être choisi connaissant les valeurs de solubilité des produits de départ et celles
des produits finaux. Le solvant utilisé doit rendre possi-
ble l'isolement du dérivé d'urée de formule (I) sous une forme pure, soit sous une forme insoluble précipitée à partir du mélange, soit en diluant le mélange avec un autre solvant et en précipitant ainsi le produit. Pendant ce temps les produits de départ et les sous-produits
doivent rester dissous.
Comme base on peut utiliser une amine tertiai-
re, de préférence la triéthylamine, ou une base inorgani-
que, de préférence un hydroxyde de métal alcalin, un
carbonate de métal alcalin ou un bicarbonate de métal al-
calin; on peut également employer un excès de l'amine de formule (II). Il est plus intéressant d'utiliser des
bases organiques car elles forment des produits d'.addi-
tion du type sel avec le sulfimide de l'acide benzoïque,
et ces produits d'addition présentent une bonne solubi-
lité dans certains systèmes dans lesquels les dérivés
d'urée obtenus sont insolubles.
Les amines et les sulfimides d'acide N-
carbamoylbenzoïque réagissent facilement à une tempéra-
ture comprise entre O C et 100'C, de préférence à la
température ambiante.
on isole les dérivés d'urée obtenus par cristal-
lisation ou par précipitation avec un solvant approprié.
Pendant ce temps le sulfimide d'acide benzoïque séparé dans la réaction forme un sel avec la base utilisée et ce sel
reste dissous.
On peut facilement recueillir le sulfimide si on le désire et on peutl'utiliser pour la préparation du sulfimide d'acide Ncarbamoylbenzoïque à utiliser dans le cycle suivant du procédé. Le principal avantage du présent nouveau procédé est qu'il évite l'emploi d'agents acylants liquides
ou gazeux fortement toxiques. Les sulfimides d'acide N-
carbamoylbenzoïque utilisés dans le présent procédé comme agents acylants sont des matières solides, cristallines,
légèrement toxiques, qui sont simples à conserver, à trans-
férer et à manipuler. Un autre avantage de leur application est que la réaction d'acylation effectuée par leur aide est moins exothermique que, par exemple, la réaction avec les isocyanates, et qu'on peut ainsi éviter des réactions secondaires nocives et produire des produits finaux sous
une forme très pure et généralement avec un bon rendement.
Un autre aspect de l'invention est une composi-
tion appropriée à la N-acylation de molécules organiques.
Cette composition se compose d'un agent acylant, qui est un dérivé de sulfimide d'acide N-carbamoyl-benzoïque, d'un solvant, et d'une base organique ou inorganique, si on le désire. Comme solvant on peut utiliser un solvant organique, un mélange d'un solvant organique et d'eau,
ou de l'eau seulement.
La composition acylante de l'invention peut être utilisée pour la Nacylation d'amines organiques en faisant réagir chimiquement les amines de formule (II) avec la composition acylante; on obtient les dérivés d'urée de
formule (I).
On prépare la composition acylante selon l'invention en mélangeant un composé de formule (III) avec un solvant, et, si on le désire, avec une base
organique ou inorganique.
La composition acylante de l'invention contient de 3 à 60% d'agent acylant, de préférence de 5 à 50% d'agent acylant, la quantité dépendant du type de solvant
utilisé dans la composition.
La quantité de solvant utilisée dans la compo- sition varie de 97 à 40%, de préférence de 95 à 50%; comme solvants on utilise des cétones et/ou des esters et/ou des éthers et/ou des solvants chlorés. On peut également employer des amides d'acides inférieurs. La composition peut également contenir si on le désire de 0,01 à 30% de
base organique ou inorganique.
Selon l'invention la nouvelle composition peut être utilisée pour des molécules organiques N-acylantes
azotées telles que décrites ci-dessus.
Un grand nombre d'amines peuvent être N-acylées avec un bon rendement avec une composition consistant en
8 à 35% en poids d'agent acylant, 92 à 55% en poids d'acéto-
ne ou d'acétone aqueuse et, si on le désire, de 0,5 à
% en poids de triéthylamine.
La composition peut être conservée prête à
l'emploi et peut être transférée à l'endroit de l'appli-
cation si on le désire.
L'invention concerne également les concentrés qui après dilution conviennent pour la N-acylation de
molécules organiques.
Les concentrés mentionnés ci-dessus consistent en à 95,5% en poids d'agent acylant de formule (III) et en additifs. Comme additifs on peut utiliser des bases organiques en une quantité allant de 4,5 à 40% en poids, ou des solvants aux mêmes quantités. Dans le cas o l'on désire utiliser l'agent acylant de formule (III) pour la N-acylation de molécules moins sensibles, l'additif peut être le produit secondaire de la réaction de préparation
qui ne gêne pas la réaction d'acylation.
Les concentrés de l'invention sont faciles à conserver, à conditionner et à transporter, ce qui n'est pas le cas des isocyanates antérieurement utilisés pour
la N-acylation. Pour conserver et transporter les isocya-
nates il fallait des cuves spéciales, en particulier dans
le cas de l'isocyanate de méthyle.
Le concentré doit être dilué avec un solvant
avant l'emploi. Les solvants énumérés ci-dessus convien-
nent très bien dans ce but.
Les exemples non limitatifs suivants précisent l'invention.
Exemple 1
On verse goutte à goutte un mélange de 1,0 g de cyclohexylamine et de 5 ml d'acétone dans une suspension de 1,5 g de sulfimide de l'acide phénylcarbamoyl-benzoïque avec 20 ml d'acétone, tout en agitant. On agite le mélange réactionnel pendant 80 minutes à la température ambiante, puis on le dilue avec 150 ml d'eau. On refroidit le produit
solide précipité, on filtre, on lave à l'eau et on sèche.
On obtient 1,0 g de 1-phényl-3-cyclohexylurée avec un point
de fusion compris entre 182 et 184 C.
Exemple 2
On verse goutte à goutte un mélange de 1,1 g de benzylamine et de 5 ml d'acétone dans une suspension de 1,5 g de sulfimide de l'acide phénylcarbamoylbenzoique avec ml d'acétone, tout en agitant. On agite le mélange réactionnel pendant 35 minutes à la température ambiante,
puis on dilue avec 150 ml d'eau et on refroidit à 5 C.
On filtre le produit solide précipité, on lave à l'eau et on sèche. On obtient 1,02 g de 1-phényl-3-benzylurée
avec un Pf de 170-1720C.
Exemple 3
On verse goutte à goutte pendant 5 minutes une solution de 0,9 g de morpholine avec 5 ml d'acétone dans
une suspension de 1,5 g de sulfimide de l'acide phényl-
carbamoyl-benzoique avec 20 ml d'acétone, tout en agitant. On agite le mélange réactionnel pendant encore 30 minutes
à la température ambiante, puis on dilue avec 150 ml d'eau.
On enlève l'acétone par distillation, on refroidit le mélange, et on isole 0,35 g de phénylcarbamoyl-morpholine par filtration. La matière cristalline solide blanche
fond à 160-162 C.
Exemple 4
On verse goutte à goutte une solution de 1,35 g de 1,2,3,4tétrahydroisoquinoléine avec 5 ml d'acétone dans une suspension de 1,5 g de sulfimide de l'acide phénylcarbamoyl-benzoique avec 20 ml d'acétone, à la température ambiante. On agite le mélange réactionnel pendant 45 minutes, puis on dilue avec 150 ml d'eau, on refroidit à 5WC et on filtre le produit cristallin précipité, on lave à l'eau et on sèche. On obtient 1,18 g de N-phényl-carbamoyl-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine
avec un Pf de 145-146 C.
Exemple 5
On verse goutte à goutte une solution de 0,75 g de i-propylamine avec 5 ml d'acétone dans une suspension de 1,5 g de sulfimide de l'acide phénylcarbamoyl-benzoique avec 10 ml d'acétone, tout en agitant. On agite le mélange réactionnel pendant 30 minutes à la température ambiante, puis on dilue avec 50 ml d'eau et on refroidit. On isole les 0,75 g de 1phényl-3-i-propylurée cristalline par
filtration (Pf 158-160 C).
Exemple 6
On verse 0,70 g de chlorhydrate d'ester de glycine dans une suspension de 1,5 g de sulfimide de
l'acide phénylcarbamoyl-benzoïque avec 15 ml de diméthyl-
formamide. Dans le mélange obtenu on verse goutte à goutte 1,4 ml de triéthylamine, à la température ambiante tout en agitant. On agite le mélange réactionnel pendant
minutes, puis on dilue avec 150 ml d'eau, et on refroi-
dit pendant la nuit. On obtient 0,50 g de 1-phényl-3-éthoxy-
carbonyl-méthylurée sous la forme d'un produit cristallin
qui fond à 113-114 C.
Exemple 7
On verse goutte à goutte une solution de 0,65 g d'éthanolamine avec 5 ml d'acétone dans une suspension de 1,5 g de sulfimide de l'acide phénylcarbamoyl-benzoïque avec 10 ml d'acétone, tout en agitant.On agite le mélange réactionnel pendant encore 30 minutes à la température
ambiante, on fait évaporer sous vide, on triture le rési-
du avec 20 ml d'eau, et on filtre le produit solide obte-
nu, on sèche et on recristallise. On obtient 0,25 g de
l-phényl-3-(2-hydroxyéthyl)-urée, qui fond à 120-122 C.
Exemple 8
On verse goutte à goutte 1 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde d'ammonium (25%) dans une suspension de 1,5 g de sulfimide de l'acide phényl-carbamoyl-benzoique avec 20 ml d'acétone, tout en agitant. On agite le mélange réactionnel pendant 30 minutes à la température ambiante, puis on fait évaporer sous vide et oncristallise le résidu à partir de l'eau. On obtient 0,60 g de phénylurée
qui fond à 148-150 C.
Exemple 9
On verse goutte à goutte un mélange de 0,40 g d'éthylènediamine et 5 ml d'acétone dans une suspension de 1,5 g de sulfimide de l'acide phénylcarbamoylbenzoique avec 15 ml d'acétone, tout en agitant. On agite le mélange réactionnel pendant 45 minutes, on dilue avec 50 ml d'eau, on refroidit, on filtre le produit solide précipité, on
lave à l'eau et on sèche. On obtient 0,62 g de N,N'-bis-
(phénylcarbamoyl)-éthylènediamine, qui fond au-dessus de
240 C.
Exemple 10
On verse goutte à goutte une solution de 0,8 g de 3-aminobenzotrifluorure et de de 0,7 ml de triéthylamine
avec 5 ml d'acétone dans une suspension de 1,2 g de sulfi-
mide de l'acide méthylcarbamoyl-benzoique avec 15 ml d'acétone, tout en agitant. On agite le mélange réactionnel
à la température ambiante pendant-4 h, puis on fait éva-
porer sous vide, et on recristallise le résidu à partir
de l'alcool aqueux. On obtient la l-méthyl-3-(3-trifluoro-
méthyl)-phénylurée, qui fond à 114-116 C.
Exemple 11
On verse goutte à goutte une solution de 0,6 g de o-méthoxyaniline et de 0,7 ml de triéthylamine avec ml d'acétone dans une suspension de 1,5 g de sulfimide
de l'acide phénylcarbamoyl-benzoique, tout en agitant.
On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 2 h, puis on dilue avec 100 ml d'eau. On refroidit le produit solide précipité, on filtre, on lave à l'eau
et on sèche. On obtient 0,80 g de 1-phényl-3-(4-méthoxy-
phényl)-urée, qui fond à 196-198 C.
Résultats de l'analyse (C14H14N202): Calculé: C 69,40%; H 5,82%; N 11,57%
Trouvé: C 69,21%; H 5,54%, N 11,38%.
Exemple 12
On verse goutte à goutte une solution de 0,5 g d'aminopyridine et de 0,7 ml de triéthylamine avec ml d'acétone dans une suspension de 1,5 g de sulfimide de l'acide phénylcarbamoyl-benzoique avec 15 ml d'acétone, tout en agitant. On agite le mélange réactionnel pendant 45 minutes à la température ambiante, puis on dilue avec ml d'eau. On enlève l'acétone par distillation, on refroidit le résidu, et on filtre le produit solide précipité, on le lave à l'eau et on sèche. On obtient
0,6 g de 1-phényl-3-(2-pyridyl)-urée avec un Pf de 185-186 C.
Exemple 13 On met en suspension 1,55 g de sulfimide de l'acide nbutylcarbamoyl-benzoïque dans 5 ml d'acétone, et on ajoute à la suspension 0,80 ml de triéthylamine et
0,95 g d'ester méthylique de l'acide benzimidazole-(2)-
carbamique. On agite le mélange réactionnel à la tempé-
rature ambiante pendant 3 h, puis on refroidit à 5 C, on aspire le produit solide, on lave avec un mélange 1:1 d'eau et d'acétone, et on sèche. On obtient 1,40 g d'ester
méthylique de l'acide l-butylcarbamoyl-benzimidazole-(2)-
carbamique, qui fond à 331-336 C (recristallisation entre
220 C et 230 C).
Exemple 14
On met en suspension 6,32 g de sulfimide de l'acide benzylcarbamoylebenzoique dans 40 ml d'un mélange 1:1 d'eau et d'acétone. On ajoute à la suspension 2,55 g de p-chloroaniline, puis on verse goutte à goutte une solution de 2,8 ml de triéthylamine avec 10 ml d'un mélange 1:1 d'eau et d'acétone à la température ambiante pendant h. On agite le mélange réactionnel pendant 5 h à la température ambiante, on aspire le produit obtenu,
on lave avec un mélange 1:1 d'eau et d'acétone et on sèche.
On obtient 4,3 g de 1-(4-chlorophényl)-3-benzylurée qui
fond à 206-208 C.
Exemple 15
On met en suspension 6,16 g de sulfimide de l'acide cyclohexylcarbamoylbenzoique dans 20 ml d'un mélange 1:1 d'eau et d'acétone. A la suspension on ajoute une solution de 3,45 g de p-chloro-o-nitraniline et 2,8 ml
de triéthylamine avec 10 ml d'acétone, puis on suit le procé-
dé de l'exemple 1. On obtient 4,75 g de 1-(4-chloro-2-
nitrophényl)-3-cyclohexylurée qui fond à 115-116 C.
Résultats de l'analyse (C13H16ClN303: Calculé: C 52,44%; H 5,42%; N 14, 11%; Cl 11,91%;
Trouvé: C 52,20%; H 5,30%; N 14,10%; Cl 11,73%.
Exemple 16 -
On fait réagir 5,08 g de sulfimide de l'acide éthylcarbamoyl-benzoïque avec 1,86 g d'aniline et de 2,8 ml de triéthylamine dans 20 ml d'un mélange 1:1 d'eau et d'acétone, comme il est dit dans l'exemple 1. On obtient
2,59 g de 1-phényl-3-éthylurée, qui fond à 99-100 C.
Exemple 17
On fait réagir 5,64 g de sulfimide de l'acide n-butylcarbamoyl-benzoique avec 2,14 g de p-toluidine et 2,8 ml de triéthylamine dans 20 ml d'un mélange 1:1 d'eau et d'acétone, comme il est dit dans l'exemple 1. On obtient
3,28 g de 1-(p-tolyl)-3-(n-butyl)-urée, qui fond à 118-
119 C.
Exemple 18
On fait réagir 11,28 g de sulfimide de l'acide
n-butylcarbamoyl-benzoique avec 2,16 g de o-phénylène-
diamine et 5,6 ml de triéthylamine dans 20 ml d'un mélange 1:1 d'eau et d'acétone, comme il est dit dans l'exemple 1.
On obtient 5,0 g de N,N'-bis(n-butylcarbamoyl)-o-phénylène-
diamine, qui fond à 163-164 C.
Résultats d'analyse (C16H26N402): Calculé: C 62,74%; H 8,52%; N 18,29%
Trouvé: C 62,20%; H 8,70%; N 18,15%.
Exemple 19
On met en suspension 50 g de sulfimide de l'acide N-(3-trifluorométhyl)phénylcarbamoyl-benzoique dans
250 ml d'acétone, puis on y ajoute goutte à goutte, pen-
dant 40 minutes, tout en agitant et en refroidissant avec de l'eau glacée, un mélange de 25 ml d'une solution
aqueuse à 60% de diméthylamine et de 25 ml d'acétone.
On agite le mélange réactionnel pendant encore 1 h à la température ambiante, on enlève l'acétone par distillation, on chauffe le résidu dans 200 ml d'eau distillée à 60 C, et on agite pendant 1 h. On refroidit la suspension dans l'eau glacée à 50C, on cristallise pendant h, et on filtre les cristaux précipités, on les lave 2 fois avec -50 ml d'eau distillée refroidie, puis on sèche jusqu'à ce qu'on obtienne un poids constant. On obtient 30,6 g de N-(3-trifluorométhyl)-phényl-N'diméthylurée, qui fond
à 152-153 C.
Exemple 20
On met en suspension 10 g de N-(3,4-dichloro)-
phénylcarbamoyle-sulfimide dans 50 ml d'acétone, puis on y
ajoute goutte à goutte un mélange de 4,2 ml de diméthyl-
amine aqueuse à 60% et 4,2 ml d'acétone, en 40 minutes
en agitant et en refroidissant avec de l'eau glacée.
Après l'addition on agite le mélange réactionnel pendant encore 1 h à la température ambiante, puis on fait évaporer. On agite le résidu dans 100 ml d'eau distillée
à 60 C pendant 1 h, puis on refroidit à 5 C en refroidis-
sant avec de l'eau glacée. Après avoir agité pendant encore h on filtre les cristaux précipités, on les lave 2 fois avec 10-10 ml d'eau distillée refroidie et
on sèche jusqu'à ce qu'on atteigne un poids constant.
On obtient 5,4 g de N-(3,4-dichloro)-phényl-N',N'-diméthyl-
urée, qui fond à 155-157 C.
Exemple 21
On met en suspension 10 g de N-(4-chloro)-
phénylcarbamoyl-sulfimide dans 50 ml d'acétone et on
ajoute au mélange réactionnel 2,43 g de N-méthyl-N-(l-
méthyl-prop-2-inyl)-amine en refroidissant avec de l'eau glacée, puis on verse goutte à goutte un mélange de 4,2 ml de triéthylamine et 4,2 ml d'acétone tout en agitant pendant 40 minutes. On agite le mélange à la
température ambiante pendant 1 h, puis on retire com-
piètement le solvant par évaporation. On met le résidu en suspension dans 100 ml d'eau distillée, on agite à C pendant 1 h, puis on refroidit avec de l'eau glacée à 5 C. Après avoir agité pendant h on filtre les cristaux précipités, on les lave 2 fois avec -10 ml d'eau distillée refroidie et on sèche. On obtient
6,1 g de N-(4-chloro)-phényl-N'-méthyl-N'-(l-méthyl-prop-
2-inyl)-urée, qui fond à 134-136 C.
Exemple 22
On met en suspension 10 g de sulfimide de l'acide N-méthylcarbamoylbenzofque dans 30 ml d'acétone,
et on ajoute à la suspension 6,25 g de 2-benzthiazol-
* amine en refroidissant avec de l'eau glacée, puis on y
ajoute goutte à goutte un mélange de 5,8 ml de triéthyl-
amine et 5,8 ml d'acétone, en refroidissant et en agitant pendant 40 minutes. On cesse de refroidir, et on agite le mélange réactionnel pendant encore 1 h à la température
ambiante, puis on cristallise la N-2-benzthiazolyl-N'-
méthylurée par addition de 80 ml d'eau. On refroidit la suspension à 5 C, et après avoir agité pendant h on filtre les cristaux-précipités, on les lave 2 fois avec des fractions de 10-10 ml d'eau distillée refroidie et on
sèche. On obtient 7,0 g de produit, qui se sublime à 287 C.
Exemples 23 à 30 On suit le procédé décrit dans l'exemple 5
en utilisant les produits de départ donnés au Tableau 1.
La quantité de sulfimide de l'acide N-carbamoyl-benzoique est de 10 g dans chaque exemple. "CBS" dénote le "sulfimide
de l'acide carbamoyl-benzoïque".
Tableau 1
Exempie Sulfimide de
]'acide N-
carbamoy!.-
benzoïque
2t. N-(3,4-dichloro)-
-phén.v1-CBS 23 N-phényl-CBS 2:5 N-méthyl-CBS
26 N-(4-chloro)-
-ph4nyl-CBS
27 N-(3,4-dichloro)-
-phérnyl-CBS 28 N-phenyl-CBS 29 N-méthyl-CBS N-meth.Yl-CBS Quantité
de tri-
éthyl-
amine 3,8 ml 4,6 ml 598 ml 4,2 ml 3.8 ml 4,6 ml 598 ml 8 ml Type et quantité de réactif
N-méthoxy-N-mé,thyl-
amine; 1,32 g diméthylamine (gaz) dans l'acétone; 1,5 g
N-2-benzthiazolyl-N-
-methylamine; diméthylamine (gaz) dam.q l'acétone; 1,34 g
N-méthyl-N-but y1-
amine; 2934 g
1-(2-méthyl)-ayclo-
hexylaminei 3,74 g
N-(5-/1,1-dimeth.yl-
éthl/-lt3,4-thiad-i-
azol-2-yl)-N-mèthyl-
amine; 7,13 g'
N-(5-/trifluoro-
methyl-1,3,4-thiadi-
azol-2-yl)-N-methyl-
amine# 7963 g Nom et quantité du
produit final.
N'-(3,4-dichloro)-phényl-
-N-méthyl-N-méthoxyurée 5,44 g
N-phenYl-N', N' -diméthyl-
Urée q 4,78 g
N-2-benzthiazolyl-N,N'-di-
methyluré e; 7,84 g
N'*- 4-ohloro)-phnyl-N, N-
-dimethylureoe 5,49 g
N'-( 3,4-dichloro) -phényl-
-N-m6thyl-N-butylur e 6,45 g
N-(2-méthyl)-cyclohexyl-N'-
-phényluréee 6961 g
N-C 5-/1,1-dimdthylthy1/-
-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-
-N;N'-dimethylure $ 7,61 g
N-( 5-/trifluorom4thyl/-
-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-
-N,N'-dim6tkylure e 821 Bg Point de fusion IIIII I II l lIIIII II L I III --!II I I 'I III I I I II IIII il i I
- 92 C
-132 C
118-119 0 C
169-172 C
101-102 C
133-135 0C
158-160 C
133-134 C
! !-, Cr% -P. %O
2497 1 99

Claims (8)

REVENDICATIONS
1. Procédé de préparation de dérivés d'urée de formule (I)
0 R
Il Bu
R - {N - C - N
-R2 o R est un hydrogène, un alcoyle, un aryle, un cycloalcoyle ou un aralcoyle, R1 et R représentent un hydrogène, un alcoyle, un alcényle,
un alcynyle, un alcoxy, un alcoxyalcoyle, un cyclo-
alcoyle, un aralcoyle, un alcoxycarbonylalcoyle, un aryle ou un hétéroaryle, ou R1 et R2 peuvent former avec l'atome d'azote adjacent un hétérocycle saturé ou insaturé, ou un système cyclique condensé et/ou substitué, et ledit hétérocycle ou ledit système cyclique condensé et/ou substitué peut contenir également un groupe sulfo,' caractérisé en ce qu'on fait réagir une amine de formule (II) R1 NH R2/ ou R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus, avec un dérivé de sulfimide d'acide Ncarbamoyl-benzoique de formule (III) 0 $ R - Ni - C - N I-I
o R est tel que défini ci-dessus.
2. Procédé de la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'amine et le sulfimide de l'acide N-carbamoyl-benzoique en présence d'une base organique ou inorganique à une température comprise entre 0 C
et 100 C, de préférence à la température ambiante.
3. Procédé de la revendication 1 ou de la revendication 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'amine et l'acide N-carbamoyl-benzoique en présence d'un solvant organique,
d'un mélange d'un solvant organique et d'eau, ou d'eau.
4. Composition N-acylante, comprenant de 3 à 60% en poids, de préférence de 5 à 60% en poids de dérivé de sulfimide de formule (III), o R est un hydrogène, un alcoyle, un
aryle, un cycloalcoyle ou un aralcoyle, comme agent N-
acylant et de 97 à 40% en poids, de préférence de 95 à % en poids de solvant comme additif et, si on le désire,
de 0,01 à 30% en poids de base organique ou inorganique.
5. Composition de la revendication 4, comprenant comme solvant un solvant organique, ou un mélange d'un solvant
organique et d'eau, ou d'eau.
6. Composition de la revendication 4, comprenant de 0,3 à
% en poids d'amine tertiaire, de préférence de triéthyl-
amine.
7. Composition des revendications 4, 5 ou 6, comprenant
comme solvant une cétone, de préférence l'acétone ou la méthyléthylcétone, un ester, de préférence l'acétate d'éthyle, un éther, de préférence le dioxanne ou le tétrahydrofuranne, un solvant chloré, de préférence le chloroforme ou le dichlorométhane, ou un amide d'acide
inférieur, de préférence le formamide ou le diméthyl-
formamide.
8. Concentré N-acylant, comprenant de 60 à 95,5% en poids d'agent N-acylant de formule (III), o R est un hydrogène, un alcoyle, un aryle, un cycloalcoyle ou un aralcoyle, et de 4,5 à 40% en poids de solvant, de préférence d'acétone et/ou d'eau, et/ou d'une base organique, de préférence la
triéthylamine, comme additifs.
FR8124411A 1980-12-29 1981-12-29 Procede, composition et concentre pour la preparation de derives d'uree substitues Granted FR2497199A1 (fr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU803135A HU185294B (en) 1980-12-29 1980-12-29 Process for producing substituted urea derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FR2497199A1 true FR2497199A1 (fr) 1982-07-02
FR2497199B1 FR2497199B1 (fr) 1984-06-29

Family

ID=10962729

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FR8124411A Granted FR2497199A1 (fr) 1980-12-29 1981-12-29 Procede, composition et concentre pour la preparation de derives d'uree substitues

Country Status (11)

Country Link
US (1) US4435567A (fr)
JP (1) JPS57171957A (fr)
BR (1) BR8108416A (fr)
DD (1) DD202538A5 (fr)
DE (1) DE3151685A1 (fr)
FR (1) FR2497199A1 (fr)
GB (1) GB2091257B (fr)
HU (1) HU185294B (fr)
PL (1) PL128520B1 (fr)
SU (1) SU1176834A3 (fr)
YU (1) YU308081A (fr)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU185294B (en) 1980-12-29 1984-12-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing substituted urea derivatives
US4670041A (en) * 1981-12-16 1987-06-02 E. I. Du Pont De Nemours And Company Oxabicycloalkane herbicides
US4818271A (en) * 1985-10-31 1989-04-04 Fmc Corporation Pyridinylurea compounds and agricultural uses
US4837348A (en) * 1986-04-30 1989-06-06 Varian Associates, Inc. Bonded phase chromatographic supports
ES2062248T3 (es) * 1989-11-10 1994-12-16 Agrolinz Agrarchemikalien Procedimiento para la obtencion de ureas puras, asimetricamente disubstituidas.
DE3940261A1 (de) * 1989-12-06 1991-06-13 Agrolinz Agrarchemikalien Muen Verfahren zur herstellung reiner, unsymmetrisch disubstituierter harnstoffe
CA2308428A1 (fr) 1997-11-03 1999-05-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Composes heterocycliques aromatiques convenant comme anti-inflammatoires
EP1473292A1 (fr) * 1997-11-03 2004-11-03 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Composes heterocycliques aromatiques convenant en tant qu'agents anti-inflammatoires
UA73492C2 (en) 1999-01-19 2005-08-15 Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
WO2000050425A1 (fr) 1999-02-22 2000-08-31 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Derives polycyclo heterocycliques utilises en tant qu'agents anti-inflammatoires
JP2002539206A (ja) 1999-03-12 2002-11-19 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗炎症剤としての芳香族複素環化合物
JP4820488B2 (ja) 1999-03-12 2011-11-24 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗炎症薬として有用な化合物
ATE312823T1 (de) 1999-07-09 2005-12-15 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur herstellung heteroarylsubstituierter ureaverbindungen
EP1214293A1 (fr) * 1999-09-08 2002-06-19 Guilford Pharmaceuticals Inc. Composes non-peptidiques de liaison cyclophiline et leur utilisation
MXPA02004594A (es) 1999-11-16 2002-10-23 Boehringer Ingelheim Pharma Derivados de urea como agentes anti-inflamatorios.
US6525046B1 (en) 2000-01-18 2003-02-25 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
US6608052B2 (en) 2000-02-16 2003-08-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as anti-inflammatory agents
US6656971B2 (en) 2001-01-25 2003-12-02 Guilford Pharmaceuticals Inc. Trisubstituted carbocyclic cyclophilin binding compounds and their use
CA2445003A1 (fr) 2001-05-16 2002-11-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Derives de diaryluree utilisables en tant qu'agents anti-inflammatoires
JP2004531571A (ja) 2001-05-25 2004-10-14 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド サイトカイン生産のインヒビターとしてのカルバメート及びオキサミド化合物
AU2002366644A1 (en) * 2001-12-11 2003-06-23 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Method for administering birb 796 bs
ATE386030T1 (de) * 2002-02-25 2008-03-15 Boehringer Ingelheim Pharma 1,4-disubstituierte benzokondensierte cycloalkyl- harnstoffverbindungen zur behandlung von zytokinvermittelten erkrankungen
CA2817093A1 (fr) * 2010-11-15 2012-05-24 Abbvie Inc. Inhibiteurs de nampt

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU184063B (en) * 1979-11-08 1984-06-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing carbamoic-acid-phenyl-ester derivatives
HU185294B (en) 1980-12-29 1984-12-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing substituted urea derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Néant *

Also Published As

Publication number Publication date
PL128520B1 (en) 1984-02-29
SU1176834A3 (ru) 1985-08-30
DD202538A5 (de) 1983-09-21
YU308081A (en) 1983-10-31
GB2091257A (en) 1982-07-28
BR8108416A (pt) 1982-10-13
FR2497199B1 (fr) 1984-06-29
HU185294B (en) 1984-12-28
US4435567A (en) 1984-03-06
DE3151685C2 (fr) 1987-08-13
PL234489A1 (fr) 1982-08-16
GB2091257B (en) 1984-08-22
JPS57171957A (en) 1982-10-22
DE3151685A1 (de) 1982-08-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FR2497199A1 (fr) Procede, composition et concentre pour la preparation de derives d'uree substitues
PL129912B1 (en) Method of obtaining new urea derivatives and pesticide containing them
JPH08504431A (ja) 除草剤
CA1111027A (fr) Aza-8 purinones-6
JP3256541B2 (ja) アミノスルホニル尿素ａｃａｔ阻害剤
US4079144A (en) Phenylimino-thiazolines and their use as acaricides
US2902356A (en) Certain 2-phenylimino, 3-alkyl oxazolidines, compositions and methods of use as herbicides
US3285730A (en) Method for controlling plant growth
ES2207325T3 (es) ((aminoiminomethil) amino) alcanocarboxamidas y sus aplicaciones terapeuticas.
EP0265305A1 (fr) Nouveaux dérivés de la 5-pyrazolone, leur procédé de préparation, leur utilisation comme herbicides et les compositions les renfermant
EP0073507A1 (fr) Sulfonylurées, procédé pour leur préparation, compositions pharmaceutiques les contenant et leur application
HU193531B (en) Process for preparing benzene-sulphonic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
FR2477142A1 (fr) Nouveaux derives de la nitrosouree, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US3069466A (en) New n1-halogenoalkyl-phenyl-sulfonyl-n2-substituted ureas, and the corresponding cyclohexyl compounds
CH554886A (fr) Procede de preparation de thiadiazoles.
Haworth et al. 44. Investigations on the influence of chemical constitution upon toxicity. Part I. Compounds related to “Doryl”
US4309209A (en) Herbicidal method and composition
EP0280627B1 (fr) Nouveaux dérivés N-substitués de l'alpha-mercaptométhyl benzène propanamide, leur procédé de préparation, leur application à titre de médicaments et les compositions les renfermant
JPS62286968A (ja) 新規ニコチン酸アミド誘導体
FR2465715A1 (fr) Nouveaux derives de l'acide carbonique, procedes pour leur preparation et produits pesticides les contenant
US3973946A (en) Substituted-3-phenyl ureas
CA1084495A (fr) Oximes heterocycliques employes comme pesticides
SU266655A1 (ru) Способ получения n-замещенных 5-амино-1,3,4--тиадилзола
Dovlatyan et al. Syntheses based on 3, 4-dimethyl-2-thioxothiazoline-5-carboxylic acid hydrazide and azide
FR2505329A1 (fr) Esters 2-methoxyphenyliques d'amino-acides n-substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant

Legal Events

Date Code Title Description
ST Notification of lapse