ES2207325T3 - ((aminoiminomethil) amino) alcanocarboxamidas y sus aplicaciones terapeuticas. - Google Patents
((aminoiminomethil) amino) alcanocarboxamidas y sus aplicaciones terapeuticas.Info
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Abstract
Una composición farmacéutica que comprende como principio activo un compuesto de **fórmula** en la que: R1 se selecciona entre uno de los siguientes grupos: - H; - alquilo (con 1 a 20 átomos de carbono) substituido o sin substituir con uno o más de los siguientes grupos: amino, hidroxilo, alquilo (con 1 a 5 átomos de carbono), alcoxi (con 1 a 5 átomos de carbono), alquiltio (con 1 a 5 átomos de carbono), alquilamino (con 1 a 5 átomos de carbono), triflúormetilo; R2 se selecciona entre - cicloalquilo (con 3 a 8 átomos de carbono) substituido o sin substituir con uno o más de los siguientes grupos: amino, hidroxilo, alquilo (con 1 a 5 átomos de carbono), alcoxi (con 1 a 5 átomos de carbono), alquiltio (con 1 a 5 átomos de carbono), alquilamino (con 1 a 5 átomos de carbono), triflúormetilo; - arilo (con 6 a 14 átomos de carbono) substituido o sin substituir con uno o más de los siguientes grupos: amino, hidroxilo, halógeno, alquilo (con 1 a 5 átomos de carbono), alcoxi (con 1 a 5 átomos de carbono), alquiltio (con 1 a 5 átomos de carbono), alquilamino (con 1 a 5 átomos de carbono), triflúormetilo; ciano, y solvatos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Description
((Aminoiminometil)amino)
alcanocarboxamidas y sus aplicaciones terapéuticas.
La presente invención se refiere al uso de
derivados del tipo de
(aminoiminometil)amino)alcanocarboxamida en el
tratamiento de patologías asociadas con el síndrome de resistencia a
insulina.
Por lo tanto, la presente invención proporciona
composiciones farmacéuticas que comprenden como principio activo un
compuesto de fórmula general (I)
en la
que:
R_{1} se selecciona entre uno de los siguientes
grupos:
- H;
- alquilo (con 1 a 20 átomos de carbono)
substituido o sin substituir con uno o más de los siguientes
grupos:
- amino, hidroxilo, alquilo (con 1 a 5 átomos de carbono), alcoxi (con 1 a 5 átomos de carbono), alquiltio (con 1 a 5 átomos de carbono), alquilamino (con 1 a 5 átomos de carbono), triflúormetilo;
R_{2} se selecciona entre
- cicloalquilo (con 3 a 8 átomos de carbono)
substituido o sin substituir con uno o más de los siguientes
grupos:
- amino, hidroxilo, alquilo (con 1 a 5 átomos de carbono), alcoxi (con 1 a 5 átomos de carbono), alquiltio (con 1 a 5 átomos de carbono), alquilamino (con 1 a 5 átomos de carbono), triflúormetilo;
- arilo (con 6 a 14 átomos de carbono)
substituido o sin substituir con uno o más de los siguientes
grupos:
- amino, hidroxilo, halógeno, alquilo (con 1 a 5 átomos de carbono), alcoxi (con 1 a 5 átomos de carbono), alquiltio (con 1 a 5 átomos de carbono), alquilamino (con 1 a 5 átomos de carbono), triflúormetilo; ciano;
- heteroarilo (con 1 a 13 átomos de carbono) que
contiene de uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S y
que está substituido o sin substituir con uno o más de los
siguientes grupos:
- amino, hidroxilo, halógeno, alquilo (con 1 a 5 átomos de carbono), alcoxi (con 1 a 5 átomos de carbono), alquiltio (con 1 a 5 átomos de carbono), alquilamino (con 1 a 5 átomos de carbono), triflúormetilo, ciano;
pudiendo estar un átomo de nitrógeno
adicionalmente substituido con un grupo arilo (con 6 a 14 átomos de
carbono), acilo (con 6 a 14 átomos de carbono) o alquilo (con 1 a 5
átomos de
carbono);
R_{3} se selecciona entre
- H;
- cicloalquilo (con 3 a 8 átomos de carbono)
substituido o sin substituir con uno o más de los siguientes
grupos:
- amino, hidroxilo, alquilo (con 1 a 5 átomos de carbono), alcoxi (con 1 a 5 átomos de carbono), alquiltio (con 1 a 5 átomos de carbono), alquilamino (con 1 a 5 átomos de carbono), triflúormetilo;
- heterocicloalquilo (con 3 a 8 átomos de
carbono) que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre O,
N y S y que está substituido o sin substituir con uno o más de los
siguientes grupos:
- amino, hidroxilo, alquilo (con 1 a 5 átomos de carbono), alcoxi (con 1 a 5 átomos de carbono), alquiltio (con 1 a 5 átomos de carbono), alquilamino (con 1 a 5 átomos de carbono), triflúormetilo;
pudiendo estar un átomo de nitrógeno
adicionalmente substituido con un grupo arilo (con 6 a 14 átomos de
carbono), acilo (con 6 a 14 átomos de carbono) o alquilo (con 1 a 5
átomos de
carbono);
- arilo (con 6 a 14 átomos de carbono)
substituido o sin substituir con uno o más de los siguientes
grupos:
- amino, hidroxilo, halógeno, alquilo (con 1 a 5 átomos de carbono), alcoxi (con 1 a 5 átomos de carbono, alquiltio (con 1 a 5 átomos de carbono), alquilamino (con 1 a 5 átomos de carbono), triflúormetilo, ciano;
- heteroarilo (con 1 a 13 átomos de carbono) que
contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S y que
está substituido o sin substituir con uno o más de los siguientes
grupos:
- amino, hidroxilo, halógeno, alquilo (con 1 a 5 átomos de carbono), alcoxi (con 1 a 5 átomos de carbono), alquiltio (con 1 a 5 átomos de carbono), alquilamino (con 1 a 5 átomos de carbono), triflúormetilo, ciano;
pudiendo estar un átomo de nitrógeno
adicionalmente substituido con un grupo arilo (con 6 a 14 átomos de
carbono), acilo (con 6 a 14 átomos de carbono) o alquilo (con 1 a 5
átomos de
carbono);
- aril (con 6 a 14 átomos de
carbono)-alquilo (con 1 a 5 átomos de carbono)
substituido o sin substituir con uno o más de los siguientes
grupos:
- amino, hidroxilo, halógeno, alquilo (con 1 a 5 átomos de carbono), alcoxi (con 1 a 5 átomos de carbono), alquiltio (con 1 a 5 átomos de carbono), alquilamino (con 1 a 5 átomos de carbono), triflúormetilo, ciano;
y A se selecciona entre los grupos:
-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-,
-CHR_{4}-,
R_{4} se selecciona entre:
- H;
- alquilo (con 1 a 20 átomos de carbono)
substituido o sin substituir con uno o más de los siguientes
grupos:
- amino, hidroxilo, alquilo (con 1 a 5 átomos de carbono), alcoxi (con 1 a 5 átomos de carbono), alquiltio (con 1 a 5 átomos de carbono), alquilamino (con 1 a 5 átomos de carbono), triflúormetilo;
- cicloalquilo (con 3 a 8 átomos de carbono)
substituido o sin substituir con uno o más de los siguientes
grupos:
- amino, hidroxilo, alquilo (con 1 a 5 átomos de carbono), alcoxi (con 1 a 5 átomos de carbono), alquiltio (con 1 a 5 átomos de carbono), alquilamino (con 1 a 5 átomos de carbono), triflúormetilo;
- heterocicloalquilo (con 3 a 8 átomos de
carbono) que contiene uno más heteroátomos seleccionados entre N, O
y S y que está substituido o sin substituir con uno o más de los
siguientes grupos:
- amino, hidroxilo, alquilo (con 1 a 5 átomos de carbono), alcoxi (con 1 a 5 átomos de carbono), alquiltio (con 1 a 5 átomos de carbono), alquilamino (con 1 a 5 átomos de carbono), triflúormetilo;
pudiendo estar un átomo de nitrógeno
adicionalmente substituido con un grupo alquilo (con 6 a 14 átomos
de carbono), acilo (con 6 a 14 átomos de carbono) o alquilo (con 1 a
5
átomos);
y sus solvatos y sales farmacéuticamente
aceptables.
Los grupos heteroarilo se seleccionan en
particular entre piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo,
tienilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo,
benzotienilo, indolilo, benzofurilo e imidazolilo.
Los grupos heterocicloalquilo se seleccionan en
particular entre piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo,
tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, pirrolidinilo y
tetrahidropiranilo.
Un grupo preferido de compuestos de fórmula I
está constituido por compuestos en los que R_{1} es H o alquilo
(con 1 a 6 átomos de carbono).
Un grupo de compuestos de fórmula I
particularmente preferido está constituido por compuestos en los
que R_{2} es un grupo arilo (con 6 a 14 átomos de carbono)
opcionalmente substituido como se ha definido anteriormente.
Por los conocimientos del conocimiento del
solicitante, los compuestos de fórmula (I) son nuevos con la
excepción de \alpha-guanidinoacetanilida, que se
describe por Mazundar (Indian Drugs 1989, 27, 5, 292), es decir, el
compuesto de fórmula I en la que R_{1} = H, R_{2} = fenilo y
R_{3} = H.
En los Resúmenes de Patente de Japón, vol. 1996,
28 de junio de 1996 y en el documento JP 08 041008 A (ONO Pharm.
Co. Ltd.), 13 de febrero de 1996, así como en el documento
GB-A-1 153 424 (HORLICKS Ltd.), 29
de mayo de 1969, de describen otros derivados de guanidino.
La invención también se refiere a las formas
tautoméricas, a los enantiómeros, diastereoisómeros y epímeros de
los compuestos de fórmula general (I).
Los compuestos de fórmula general (I) tienen
átomos de nitrógeno básicos y pueden monosalificarse o
disalificarse por ácidos minerales u orgánicos.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula:
con un compuesto de
fórmula:
en la
que:
R_{5} se selecciona entre -SCH_{3},
pirazolilo o -SO_{3}H, y
T es un grupo protector
terc-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo.
Los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse
de acuerdo con un proceso en el que:
a) un compuesto de fórmula:
en la que R_{2} y R_{3} son como se han
definido anteriormente, se hace reaccionar con un halogenuro de
acilo de fórmula general
(VI):
\newpage
en la
que:
A es como se ha definido anteriormente,
L representa un átomo de cloro o bromo o una
forma de éster activado,
Z representa un átomo de cloro o bromo o un grupo
amino protegido,
para formar un compuesto de fórmula general
(VII):
en la que R_{2}, R_{3}, A y Z son como se han
definido
anteriormente;
b) el compuesto de fórmula general (VII) se hace
reaccionar con ftalamida potásica y después con hidrazina
monohidrato o también con un nitruro seguido de reducción para
formar un compuesto de fórmula general (II) en la que R_{1} =
H.
En el caso en el que Z es un grupo amino
protegido, es apropiado desprotegerlo en esta etapa para formar un
compuesto de fórmula general (II).
Los compuestos de fórmula general (II) en la que
R_{1} es distinto de H pueden obtenerse haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula (VII) con una amina de fórmula general
(VIII):
(VIII)R_{1}NH_{2}
Las composiciones de acuerdo con la presente
invención son útiles en el tratamiento de patologías asociadas con
el síndrome de resistencia a insulina (síndrome X).
La resistencia a insulina se caracteriza por una
reducción en la acción de la insulina (véase, Presse Médicale,
1997, 26 (No. 14), 671-677) y está implicada en un
gran número de estados patológicos, tales como diabetes y, más
particularmente, diabetes no dependiente de insulina (diabetes de
tipo II o NIDDM), dislipidemia, obesidad, hipertensión arterial, y
ciertas complicaciones microvasculares y macrovasculares tales como
aterosclerosis, retinopatías y neuropatías.
En este contexto, puede hacerse referencia, por
ejemplo, a Diabetes, Vol. 37, 1988, 1595-1607;
Journal of Diabetes and its complications, 1998, 12,
110-119, o Horm. Res., 1992, 38,
28-32.
En particular, las composiciones de la invención
muestran una fuerte actividad hipoglucémica.
Las composiciones de acuerdo con la presente
invención también pueden usarse para tratar las complicaciones
crónicas debidas a la formación de "productos finales de
glicosilación avanzada", denominados AGE, que se producen por la
reacción de glicoxidación entre la glucosa, sus derivados de
oxidación y las funciones amino de las proteínas, incluyendo las
denominadas reacciones de Maillard de, por ejemplo, glicación de
glioxal.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la
invención pueden proporcionarse en formas destinadas para la
administración parenteral, oral, rectal, permucosa o
percutánea.
Por lo tanto, se proporcionarán en forma de
soluciones o suspensiones para inyección o recipientes
multi-dosis, en forma de comprimidos sencillos o
recubiertos, comprimidos recubiertos por película, sellos, cápsulas
de gelatina, píldoras, cachets, polvos, supositorios o cápsulas
rectales, o soluciones o suspensiones para uso percutáneo en un
disolvente polar o para uso permucosa.
Los excipientes que son adecuados para tales
administraciones son derivados de celulosa o celulosa
microcristalina, carbonatos de metales alcalinotérreos, fosfato de
magnesio, almidones, almidones modificados y lactosa para formas
sólidas.
Para el uso rectal, los excipientes preferidos
son manteca de cacao o estearatos de polietilenglicol.
Para uso parenteral, los vehículos usados más
acertadamente son agua, soluciones acuosas, suero salino
fisiológico y soluciones isotónicas.
Las dosificaciones pueden variar dentro de
amplios límites (de 0,5 mg a 1000 mg) dependiendo de la indicación
terapéutica y de la vía de administración, y también de la edad y
peso del individuo.
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación
de los compuestos de fórmula (I) y de diversos intermedios.
Un matraz de 2 l de tres bocas se carga con 121,8
g de 2,6-dimetilanilina, 300 ml de éter
isopropílico y 150 ml de agua. Se añaden 126,5 g de cloruro de
3-cloropropanoílo a una velocidad tal que la
temperatura interna esté entre 5 y 10ºC. Al final de la adición, el
medio de reacción se agita durante 3 h. El precipitado formado se
retira por filtración con succión, se lava con éter isopropílico y
después con agua y finalmente se seca. Se obtienen 126 g de
cristales blancos.
p.f. = 134-136ºC
^{1}H RMN (DMSO-d6, 200 MHz):
2,18 (s, 6H); 2,81 (t, 2H); 3,88 (t, 2H); 7,03 (d, 3H); 9,40 (s,
1H).
Las fórmulas y características de los compuestos
de fórmula (VII) se han recogido en la tabla 1.
Un matraz de tres bocas se carga con 400 ml de
DMF, 100 g de
N-(2,6-dimetilfenil)-3-cloropropanamida
y 95,7 g de ftalamida potásica. Después de 3 h de agitación a
reflujo, el medio de reacción se enfría a temperatura ambiente y se
añaden 600 ml de agua. Se continua agitando durante 1,5 h. El
precipitado formado se retira por filtración con succión y se lava
con agua. Se obtienen 140 g de cristales blancos (p.f.
>260ºC).
Los cristales se cargan en un matraz de tres
bocas con 800 ml de etanol de 95º y 23,7 g de hidrazina
monohidrato. Después de 3 h de agitación a reflujo, se añaden 39 ml
de ácido clorhídrico concentrado y se continua agitando durante 1
h. El precipitado formado se retira por filtración y se lava con
etanol y las fases etanólicas se concentran. El producto bruto
obtenido se recoge en agua; el material insoluble restante se
retira por filtración y la fase acuosa se concentra para dar 108 g
de un sólido de color crema-blanco.
p.f. = 239-241ºC
^{1}H RMN (DMSO-d6, 200 MHz):
2,22 (s, 6H); 2,44 (t, 2H); 2,88 (t, 2H); 7,07 (s, 3H); 9,50 (s,
1H).
Las fórmulas y características de compuestos de
fórmula (II) se han recogido en la tabla 2.
Un reactor de acero inoxidable cerrado se carga
con 80 g de
N-(2,6-dimetilfenil)-2-cloro-acetamida
y 600 ml de una solución acuosa al 40% de metilamina. la mezcla se
calienta con agitación a 80ºC durante 4 h y después se concentra al
vacío. El producto bruto se recoge en agua y se lava con
diclorometano. La solución acuosa se basifica usando una solución de
hidróxido sódico y se extrae con diclorometano. La fase orgánica se
seca sobre sulfato sódico y se concentra para dar 60 g de un aceite
incoloro.
^{1}H RMN (DMSO-d6, 200 MHz):
2,15 (s, 6H); 2,44 (s, 3H); 3,50 (s, 2H); 6,50 (s, 1H); 7,70 (s,
3H); 9,58 (s, 1H).
Las fórmulas y características de los compuestos
se han recogido en la tabla 3.
Un matraz de fondo redondo se carga con 15 g de
2-amino-N-(ciclohexil)-acetamida,
14,6 g de clorhidrato de
1-aminoiminometilpirazol y 100 ml de dioxano. Después de 18 h de agitación a reflujo, el medio de reacción se enfría a temperatura ambiente y el precipitado formado se retira por filtración con succión. Se obtienen 16 g de un sólido blanco.
1-aminoiminometilpirazol y 100 ml de dioxano. Después de 18 h de agitación a reflujo, el medio de reacción se enfría a temperatura ambiente y el precipitado formado se retira por filtración con succión. Se obtienen 16 g de un sólido blanco.
p.f. = 232-234ºC
^{1}H RMN (DMSO-d6, 200 MHz):
1,19 (m, 5H); 1,62 (m, 5H); 3,46 (m, 1H); 3,78 (d, 2H); 7,21 (s,
4H); 7,68.
Las fórmulas y características de los compuestos
de fórmula (I) se han recogido en la tabla 4.
A continuación se proporcionarán los resultados
de los estudios farmacológicos.
La actividad antidiabética de los compuestos de
fórmula (I) por vía oral se determinó en un modelo experimental de
diabetes no dependiente de insulina inducida en la rata usando
estreptozotocina.
El modelo de diabetes no dependiente de insulina
se obtiene en ratas por medio de la inyección de estreptozotocina
en las ratas recién nacidas (en el día de su nacimiento).
Las ratas diabéticas usadas tienen 8 semanas de
edad. Los animales se mantienen desde el día de su nacimiento hasta
el día del experimento en una jaula normal a una temperatura
regulada de 21 a 22ºC y se someten a un ciclo fijo de luz (desde las
7.00 am a las 7.00 pm) y oscuridad (desde las 7.00 pm a las 7.00
am). Su dieta constaba de una dieta de mantenimiento; se
administraron agua y alimento ad libitum, excepto durante el
periodo de ayuno de 2 horas previo a los ensayos en el que no se
administró alimento (estado de post-absorción).
Las ratas se tratan por vía oral durante uno (d1)
o cuatro (d4) días con el producto de ensayo. Dos horas después de
la administración final del producto y 30 minutos después de
anestesiar a los animales con pentobarbital sódico (Nembutal®), se
extraen muestras de 300 ml de sangre del extremo de la cola.
Los resultados obtenidos se cotejan, a modo de
ejemplo, en la tabla 5. Estos resultados demuestran la eficacia de
los compuestos de fórmula (I) en la reducción de la glucemia en
animales diabéticos. Estos resultados se expresan como un cambio de
porcentaje en glucemia en d1 y d4 (número de días de tratamiento)
con respecto a d0 (antes del tratamiento).
| Ejemplo | 20 mg/kg/d | 200 mg/kg/d | ||
| d1 | d4 | d1 | d4 | |
| 1 | -3 | -7 | -20 | -24 |
| 3 | +7 | -7 | -5 | -4 |
| 4 | -1 | -11 | -13 | -15 |
| 5 | -2 | -7 | -16 | -25 |
| Compuesto | 20 mg/kg/d | 200 mg/kg/d | ||
| d1 | d4 | d1 | d4 | |
| 6 | +8 | -3 | -4 | -18 |
| 7 | -9 | -9 | -3 | -10 |
| 8 | -11 | -14 | -8 | -10 |
| 9 | -4 | -15 | +7 | -4 |
| 10 | -13 | -15 | -3 | -16 |
| 11 | -14 | -9 | -3 | -16 |
| 12 | -9 | -13 | -14 | -27 |
Los compuestos (I) también son capaces de inhibir
las denominadas reacciones de Maillard por medio de un efecto de
"eliminación" sobre derivados de -dicarbonilo tales como
glioxal - éste es el efecto antiglicoxilación. Este efecto inhibidor
de la reacción de Maillard por los compuestos de fórmula (I) se
estudió in vitro ensayando las ketaminas
("fructoaminas") producidas durante la incubación de albúmina
con metilglioxal en presencia o ausencia de un compuesto de fórmula
(I).
Una solución de 6,6 mg/ml de albúmina bovina en
tampón fosfato 0,2 M, pH 7,4, se incuba con metilglioxal 1 mM en
presencia o ausencia de un compuesto de acuerdo con la invención a
una concentración de 1 mM. La incubación se realiza en condiciones
estériles a 37ºC durante 6 días. Al final del periodo de
incubación, se mide la cantidad de ketaminas con un kit de ensayo de
fructoamina disponible en el mercado (kit "FRA", referencia
del producto: 0757055, Roche S.A. Products) de acuerdo con las
instrucciones del fabricante. En estas condiciones experimentales,
el nivel de fructoamina después de la incubación de albúmina con
metilglioxal en presencia de un compuesto de fórmula (I) es de un
30 a un 50% menor que el observado cuando la albúmina se incuba con
metilglioxal en ausencia del compuesto de fórmula (I).
Claims (10)
1. Una composición farmacéutica que comprende
como principio activo un compuesto de fórmula general (I)
en la
que:
R_{1} se selecciona entre uno de los siguientes
grupos:
- H;
- alquilo (con 1 a 20 átomos de carbono)
substituido o sin substituir con uno o más de los siguientes
grupos:
- amino, hidroxilo, alquilo (con 1 a 5 átomos de carbono), alcoxi (con 1 a 5 átomos de carbono), alquiltio (con 1 a 5 átomos de carbono), alquilamino (con 1 a 5 átomos de carbono), triflúormetilo;
R_{2} se selecciona entre
- cicloalquilo (con 3 a 8 átomos de carbono)
substituido o sin substituir con uno o más de los siguientes
grupos:
- amino, hidroxilo, alquilo (con 1 a 5 átomos de carbono), alcoxi (con 1 a 5 átomos de carbono), alquiltio (con 1 a 5 átomos de carbono), alquilamino (con 1 a 5 átomos de carbono), triflúormetilo;
- arilo (con 6 a 14 átomos de carbono)
substituido o sin substituir con uno o más de los siguientes
grupos:
- amino, hidroxilo, halógeno, alquilo (con 1 a 5 átomos de carbono), alcoxi (con 1 a 5 átomos de carbono), alquiltio (con 1 a 5 átomos de carbono), alquilamino (con 1 a 5 átomos de carbono), triflúormetilo; ciano;
- heteroarilo (con 1 a 13 átomos de carbono) que
contiene de uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S y
que está substituido o sin substituir con uno o más de los
siguientes grupos:
- amino, hidroxilo, halógeno, alquilo (con 1 a 5 átomos de carbono), alcoxi (con 1 a 5 átomos de carbono), alquiltio (con 1 a 5 átomos de carbono), alquilamino (con 1 a 5 átomos de carbono), triflúormetilo, ciano;
pudiendo estar un átomo de nitrógeno
adicionalmente substituido con un grupo arilo (con 6 a 14 átomos de
carbono), acilo (con 6 a 14 átomos de carbono) o alquilo (con 1 a 5
átomos de carbono);
R_{3} se selecciona entre
- H;
- cicloalquilo (con 3 a 8 átomos de carbono)
substituido o sin substituir con uno o más de los siguientes
grupos:
- amino, hidroxilo, alquilo (con 1 a 5 átomos de carbono), alcoxi (con 1 a 5 átomos de carbono), alquiltio (con 1 a 5 átomos de carbono), alquilamino (con 1 a 5 átomos de carbono), triflúormetilo;
- heterocicloalquilo (con 3 a 8 átomos de
carbono) que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre O,
N y S y que está substituido o sin substituir con uno o más de los
siguientes grupos:
- amino, hidroxilo, alquilo (con 1 a 5 átomos de carbono), alcoxi (con 1 a 5 átomos de carbono), alquiltio (con 1 a 5 átomos de carbono), alquilamino (con 1 a 5 átomos de carbono), triflúormetilo;
pudiendo estar un átomo de nitrógeno
adicionalmente substituido con un grupo arilo (con 6 a 14 átomos de
carbono), acilo (con 6 a 14 átomos de carbono) o alquilo (con 1 a 5
átomos de
carbono);
- arilo (con 6 a 14 átomos de carbono)
substituido o sin substituir con uno o más de los siguientes
grupos:
- amino, hidroxilo, halógeno, alquilo (con 1 a 5 átomos de carbono), alcoxi (con 1 a 5 átomos de carbono, alquiltio (con 1 a 5 átomos de carbono), alquilamino (con 1 a 5 átomos de carbono), triflúormetilo, ciano;
- heteroarilo (con 1 a 13 átomos de carbono) que
contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S y que
está substituido o sin substituir con uno o más de los siguientes
grupos:
- amino, hidroxilo, halógeno, alquilo (con 1 a 5 átomos de carbono), alcoxi (con 1 a 5 átomos de carbono), alquiltio (con 1 a 5 átomos de carbono), alquilamino (con 1 a 5 átomos de carbono), triflúormetilo, ciano;
pudiendo estar un átomo de nitrógeno
adicionalmente substituido con un grupo arilo (con 6 a 14 átomos de
carbono), acilo (con 6 a 14 átomos de carbono) o alquilo (con 1 a 5
átomos de
carbono);
- aril (con 6 a 14 átomos de
carbono)-alquilo (con 1 a 5 átomos de carbono)
substituido o sin substituir con uno o más de los siguientes
grupos:
- amino, hidroxilo, halógeno, alquilo (con 1 a 5 átomos de carbono), alcoxi (con 1 a 5 átomos de carbono), alquiltio (con 1 a 5 átomos de carbono), alquilamino (con 1 a 5 átomos de carbono), triflúormetilo, ciano;
y A se selecciona entre los grupos:
-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-,
-CHR_{4}-,
R_{4} se selecciona entre:
- H;
- alquilo (con 1 a 20 átomos de carbono)
substituido o sin substituir con uno o más de los siguientes
grupos:
- amino, hidroxilo, alquilo (con 1 a 5 átomos de carbono), alcoxi (con 1 a 5 átomos de carbono), alquiltio (con 1 a 5 átomos de carbono), alquilamino (con 1 a 5 átomos de carbono), triflúormetilo;
- cicloalquilo (con 3 a 8 átomos de carbono)
substituido o sin substituir con uno o más de los siguientes
grupos:
- amino, hidroxilo, alquilo (con 1 a 5 átomos de carbono), alcoxi (con 1 a 5 átomos de carbono), alquiltio (con 1 a 5 átomos de carbono), alquilamino (con 1 a 5 átomos de carbono), triflúormetilo;
- heterocicloalquilo (con 3 a 8 átomos de
carbono) que contiene uno más heteroátomos seleccionados entre N, O
y S y que está substituido o sin substituir con uno o más de los
siguientes grupos:
- amino, hidroxilo, alquilo (con 1 a 5 átomos de carbono), alcoxi (con 1 a 5 átomos de carbono), alquiltio (con 1 a 5 átomos de carbono), alquilamino (con 1 a 5 átomos de carbono), triflúormetilo;
pudiendo estar un átomo de nitrógeno
adicionalmente substituido con un grupo alquilo (con 6 a 14 átomos
de carbono), acilo (con 6 a 14 átomos de carbono) o alquilo (con 1 a
5
átomos);
y solvatos y sales farmacéuticamente aceptables
de los mismos.
2. Composición de acuerdo con la reivindicación
1, que comprende como principio activo un compuesto de fórmula
general I en la que R_{1} se selecciona entre H y un grupo
alquilo (C_{1}-C_{6}).
3. Composición de acuerdo con la reivindicación
1, que comprende como principio activo un compuesto de fórmula
general I, en la que R_{2} es un grupo arilo (con 6 a 14 átomos
de carbono) opcionalmente sustituido como se define en la
reivindicación 1.
4. Compuestos de fórmula general (I)
en la
que:
R_{1} se selecciona entre uno de los siguientes
grupos:
- H;
- alquilo (con 1 a 20 átomos de carbono)
substituido o sin substituir con uno o más de los siguientes
grupos:
- amino, hidroxilo, alquilo (con 1 a 5 átomos de carbono), alcoxi (con 1 a 5 átomos de carbono), alquiltio (con 1 a 5 átomos de carbono), alquilamino (con 1 a 5 átomos de carbono), triflúormetilo;
R_{2} se selecciona entre
- cicloalquilo (con 3 a 8 átomos de carbono)
substituido o sin substituir con uno o más de los siguientes
grupos:
- amino, hidroxilo, alquilo (con 1 a 5 átomos de carbono), alcoxi (con 1 a 5 átomos de carbono), alquiltio (con 1 a 5 átomos de carbono), alquilamino (con 1 a 5 átomos de carbono), triflúormetilo;
- arilo (con 6 a 14 átomos de carbono)
substituido o sin substituir con uno o más de los siguientes
grupos:
- amino, hidroxilo, halógeno, alquilo (con 1 a 5 átomos de carbono), alcoxi (con 1 a 5 átomos de carbono), alquiltio (con 1 a 5 átomos de carbono), alquilamino (con 1 a 5 átomos de carbono), triflúormetilo; ciano;
- heteroarilo (con 1 a 13 átomos de carbono) que
contiene de uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S y
que está substituido o sin substituir con uno o más de los
siguientes grupos:
- amino, hidroxilo, halógeno, alquilo (con 1 a 5 átomos de carbono), alcoxi (con 1 a 5 átomos de carbono), alquiltio (con 1 a 5 átomos de carbono), alquilamino (con 1 a 5 átomos de carbono), triflúormetilo, ciano;
pudiendo estar un átomo de nitrógeno
adicionalmente substituido con un grupo arilo (con 6 a 14 átomos de
carbono), acilo (con 6 a 14 átomos de carbono) o alquilo (con 1 a 5
átomos de
carbono);
R_{3} se selecciona entre
- H;
- cicloalquilo (con 3 a 8 átomos de carbono)
substituido o sin substituir con uno o más de los siguientes
grupos:
- amino, hidroxilo, alquilo (con 1 a 5 átomos de carbono), alcoxi (con 1 a 5 átomos de carbono), alquiltio (con 1 a 5 átomos de carbono), alquilamino (con 1 a 5 átomos de carbono), triflúormetilo;
- heterocicloalquilo (con 3 a 8 átomos de
carbono) que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre O,
N y S y que está substituido o sin substituir con uno o más de los
siguientes grupos:
- amino, hidroxilo, alquilo (con 1 a 5 átomos de carbono), alcoxi (con 1 a 5 átomos de carbono), alquiltio (con 1 a 5 átomos de carbono), alquilamino (con 1 a 5 átomos de carbono), triflúormetilo;
pudiendo estar un átomo de nitrógeno
adicionalmente substituido con un grupo arilo (con 6 a 14 átomos de
carbono), acilo (con 6 a 14 átomos de carbono) o alquilo (con 1 a 5
átomos de
carbono);
- arilo (con 6 a 14 átomos de carbono)
substituido o sin substituir con uno o más de los siguientes
grupos:
- amino, hidroxilo, halógeno, alquilo (con 1 a 5 átomos de carbono), alcoxi (con 1 a 5 átomos de carbono, alquiltio (con 1 a 5 átomos de carbono), alquilamino (con 1 a 5 átomos de carbono), triflúormetilo, ciano;
- heteroarilo (con 1 a 13 átomos de carbono) que
contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S y que
está substituido o sin substituir con uno o más de los siguientes
grupos:
- amino, hidroxilo, halógeno, alquilo (con 1 a 5 átomos de carbono), alcoxi (con 1 a 5 átomos de carbono), alquiltio (con 1 a 5 átomos de carbono), alquilamino (con 1 a 5 átomos de carbono), triflúormetilo, ciano;
pudiendo estar un átomo de nitrógeno
adicionalmente substituido con un grupo arilo (con 6 a 14 átomos de
carbono), acilo (con 6 a 14 átomos de carbono) o alquilo (con 1 a 5
átomos de
carbono);
- aril (con 6 a 14 átomos de
carbono)-alquilo (con 1 a 5 átomos de carbono)
substituido o sin substituir con uno o más de los siguientes
grupos:
- amino, hidroxilo, halógeno, alquilo (con 1 a 5 átomos de carbono), alcoxi (con 1 a 5 átomos de carbono), alquiltio (con 1 a 5 átomos de carbono), alquilamino (con 1 a 5 átomos de carbono), triflúormetilo, ciano;
y A se selecciona entre los grupos:
-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-,
-CHR_{4}-,
R_{4} se selecciona entre:
- H;
- alquilo (con 1 a 20 átomos de carbono)
substituido o sin substituir con uno o más de los siguientes
grupos:
- amino, hidroxilo, alquilo (con 1 a 5 átomos de carbono), alcoxi (con 1 a 5 átomos de carbono), alquiltio (con 1 a 5 átomos de carbono), alquilamino (con 1 a 5 átomos de carbono), triflúormetilo;
- cicloalquilo (con 3 a 8 átomos de carbono)
substituido o sin substituir con uno o más de los siguientes
grupos:
- amino, hidroxilo, alquilo (con 1 a 5 átomos de carbono), alcoxi (con 1 a 5 átomos de carbono), alquiltio (con 1 a 5 átomos de carbono), alquilamino (con 1 a 5 átomos de carbono), triflúormetilo;
- heterocicloalquilo (con 3 a 8 átomos de
carbono) que contiene uno más heteroátomos seleccionados entre N, O
y S y que está substituido o sin substituir con uno o más de los
siguientes grupos:
- amino, hidroxilo, alquilo (con 1 a 5 átomos de carbono), alcoxi (con 1 a 5 átomos de carbono), alquiltio (con 1 a 5 átomos de carbono), alquilamino (con 1 a 5 átomos de carbono), triflúormetilo;
pudiendo estar un átomo de nitrógeno
adicionalmente substituido con un grupo alquilo (con 6 a 14 átomos
de carbono), acilo (con 6 a 14 átomos de carbono) o alquilo (con 1 a
5
átomos);
y solvatos y sales farmacéuticamente aceptables
de los mismos, con la excepción del compuesto de fórmula (I) en la
que R_{1} = H, R_{2} = fenilo y R_{3} = H.
5. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 4, donde R_{1} se selecciona entre H y un grupo
alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono).
6. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 4,
donde R_{2} es un grupo arilo (con 6 a 14 átomos de carbono)
opcionalmente sustituido como se define en la reivindicación 1.
7. Proceso para preparar un compuesto de acuerdo
con la reivindicación 4 por reacción de un compuesto de
fórmula:
con un compuesto de
fórmula:
en la
que:
R_{5} se selecciona entre -SCH_{3},
pirazolilo o -SO_{3}H, y
T es un grupo protector
terc-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo.
8. Uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 4, para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de patologías asociadas con el síndrome de resistencia
a insulina.
9. Uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 4, para la fabricación de un medicamento con
actividad hipoglucémica.
10. Uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 4, para la fabricación de un medicamento contra la
glicoxidación.
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