ES2207325T3 - ((aminoiminomethil) amino) alcanocarboxamidas y sus aplicaciones terapeuticas. - Google Patents

((aminoiminomethil) amino) alcanocarboxamidas y sus aplicaciones terapeuticas.

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ES2207325T3
ES2207325T3 ES99964687T ES99964687T ES2207325T3 ES 2207325 T3 ES2207325 T3 ES 2207325T3 ES 99964687 T ES99964687 T ES 99964687T ES 99964687 T ES99964687 T ES 99964687T ES 2207325 T3 ES2207325 T3 ES 2207325T3
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carbon
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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende como principio activo un compuesto de **fórmula** en la que: R1 se selecciona entre uno de los siguientes grupos: - H; - alquilo (con 1 a 20 átomos de carbono) substituido o sin substituir con uno o más de los siguientes grupos: amino, hidroxilo, alquilo (con 1 a 5 átomos de carbono), alcoxi (con 1 a 5 átomos de carbono), alquiltio (con 1 a 5 átomos de carbono), alquilamino (con 1 a 5 átomos de carbono), triflúormetilo; R2 se selecciona entre - cicloalquilo (con 3 a 8 átomos de carbono) substituido o sin substituir con uno o más de los siguientes grupos: amino, hidroxilo, alquilo (con 1 a 5 átomos de carbono), alcoxi (con 1 a 5 átomos de carbono), alquiltio (con 1 a 5 átomos de carbono), alquilamino (con 1 a 5 átomos de carbono), triflúormetilo; - arilo (con 6 a 14 átomos de carbono) substituido o sin substituir con uno o más de los siguientes grupos: amino, hidroxilo, halógeno, alquilo (con 1 a 5 átomos de carbono), alcoxi (con 1 a 5 átomos de carbono), alquiltio (con 1 a 5 átomos de carbono), alquilamino (con 1 a 5 átomos de carbono), triflúormetilo; ciano, y solvatos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Description

((Aminoiminometil)amino) alcanocarboxamidas y sus aplicaciones terapéuticas.
La presente invención se refiere al uso de derivados del tipo de (aminoiminometil)amino)alcanocarboxamida en el tratamiento de patologías asociadas con el síndrome de resistencia a insulina.
Por lo tanto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden como principio activo un compuesto de fórmula general (I)
1
en la que:
R_{1} se selecciona entre uno de los siguientes grupos:
- H;
- alquilo (con 1 a 20 átomos de carbono) substituido o sin substituir con uno o más de los siguientes grupos:
amino, hidroxilo, alquilo (con 1 a 5 átomos de carbono), alcoxi (con 1 a 5 átomos de carbono), alquiltio (con 1 a 5 átomos de carbono), alquilamino (con 1 a 5 átomos de carbono), triflúormetilo;
R_{2} se selecciona entre
- cicloalquilo (con 3 a 8 átomos de carbono) substituido o sin substituir con uno o más de los siguientes grupos:
amino, hidroxilo, alquilo (con 1 a 5 átomos de carbono), alcoxi (con 1 a 5 átomos de carbono), alquiltio (con 1 a 5 átomos de carbono), alquilamino (con 1 a 5 átomos de carbono), triflúormetilo;
- arilo (con 6 a 14 átomos de carbono) substituido o sin substituir con uno o más de los siguientes grupos:
amino, hidroxilo, halógeno, alquilo (con 1 a 5 átomos de carbono), alcoxi (con 1 a 5 átomos de carbono), alquiltio (con 1 a 5 átomos de carbono), alquilamino (con 1 a 5 átomos de carbono), triflúormetilo; ciano;
- heteroarilo (con 1 a 13 átomos de carbono) que contiene de uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S y que está substituido o sin substituir con uno o más de los siguientes grupos:
amino, hidroxilo, halógeno, alquilo (con 1 a 5 átomos de carbono), alcoxi (con 1 a 5 átomos de carbono), alquiltio (con 1 a 5 átomos de carbono), alquilamino (con 1 a 5 átomos de carbono), triflúormetilo, ciano;
pudiendo estar un átomo de nitrógeno adicionalmente substituido con un grupo arilo (con 6 a 14 átomos de carbono), acilo (con 6 a 14 átomos de carbono) o alquilo (con 1 a 5 átomos de carbono);
R_{3} se selecciona entre
- H;
- cicloalquilo (con 3 a 8 átomos de carbono) substituido o sin substituir con uno o más de los siguientes grupos:
amino, hidroxilo, alquilo (con 1 a 5 átomos de carbono), alcoxi (con 1 a 5 átomos de carbono), alquiltio (con 1 a 5 átomos de carbono), alquilamino (con 1 a 5 átomos de carbono), triflúormetilo;
- heterocicloalquilo (con 3 a 8 átomos de carbono) que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre O, N y S y que está substituido o sin substituir con uno o más de los siguientes grupos:
amino, hidroxilo, alquilo (con 1 a 5 átomos de carbono), alcoxi (con 1 a 5 átomos de carbono), alquiltio (con 1 a 5 átomos de carbono), alquilamino (con 1 a 5 átomos de carbono), triflúormetilo;
pudiendo estar un átomo de nitrógeno adicionalmente substituido con un grupo arilo (con 6 a 14 átomos de carbono), acilo (con 6 a 14 átomos de carbono) o alquilo (con 1 a 5 átomos de carbono);
- arilo (con 6 a 14 átomos de carbono) substituido o sin substituir con uno o más de los siguientes grupos:
amino, hidroxilo, halógeno, alquilo (con 1 a 5 átomos de carbono), alcoxi (con 1 a 5 átomos de carbono, alquiltio (con 1 a 5 átomos de carbono), alquilamino (con 1 a 5 átomos de carbono), triflúormetilo, ciano;
- heteroarilo (con 1 a 13 átomos de carbono) que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S y que está substituido o sin substituir con uno o más de los siguientes grupos:
amino, hidroxilo, halógeno, alquilo (con 1 a 5 átomos de carbono), alcoxi (con 1 a 5 átomos de carbono), alquiltio (con 1 a 5 átomos de carbono), alquilamino (con 1 a 5 átomos de carbono), triflúormetilo, ciano;
pudiendo estar un átomo de nitrógeno adicionalmente substituido con un grupo arilo (con 6 a 14 átomos de carbono), acilo (con 6 a 14 átomos de carbono) o alquilo (con 1 a 5 átomos de carbono);
- aril (con 6 a 14 átomos de carbono)-alquilo (con 1 a 5 átomos de carbono) substituido o sin substituir con uno o más de los siguientes grupos:
amino, hidroxilo, halógeno, alquilo (con 1 a 5 átomos de carbono), alcoxi (con 1 a 5 átomos de carbono), alquiltio (con 1 a 5 átomos de carbono), alquilamino (con 1 a 5 átomos de carbono), triflúormetilo, ciano;
y A se selecciona entre los grupos:
-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-,
-CHR_{4}-,
R_{4} se selecciona entre:
- H;
- alquilo (con 1 a 20 átomos de carbono) substituido o sin substituir con uno o más de los siguientes grupos:
amino, hidroxilo, alquilo (con 1 a 5 átomos de carbono), alcoxi (con 1 a 5 átomos de carbono), alquiltio (con 1 a 5 átomos de carbono), alquilamino (con 1 a 5 átomos de carbono), triflúormetilo;
- cicloalquilo (con 3 a 8 átomos de carbono) substituido o sin substituir con uno o más de los siguientes grupos:
amino, hidroxilo, alquilo (con 1 a 5 átomos de carbono), alcoxi (con 1 a 5 átomos de carbono), alquiltio (con 1 a 5 átomos de carbono), alquilamino (con 1 a 5 átomos de carbono), triflúormetilo;
- heterocicloalquilo (con 3 a 8 átomos de carbono) que contiene uno más heteroátomos seleccionados entre N, O y S y que está substituido o sin substituir con uno o más de los siguientes grupos:
amino, hidroxilo, alquilo (con 1 a 5 átomos de carbono), alcoxi (con 1 a 5 átomos de carbono), alquiltio (con 1 a 5 átomos de carbono), alquilamino (con 1 a 5 átomos de carbono), triflúormetilo;
pudiendo estar un átomo de nitrógeno adicionalmente substituido con un grupo alquilo (con 6 a 14 átomos de carbono), acilo (con 6 a 14 átomos de carbono) o alquilo (con 1 a 5 átomos);
y sus solvatos y sales farmacéuticamente aceptables.
Los grupos heteroarilo se seleccionan en particular entre piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, tienilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, indolilo, benzofurilo e imidazolilo.
Los grupos heterocicloalquilo se seleccionan en particular entre piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, pirrolidinilo y tetrahidropiranilo.
Un grupo preferido de compuestos de fórmula I está constituido por compuestos en los que R_{1} es H o alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono).
Un grupo de compuestos de fórmula I particularmente preferido está constituido por compuestos en los que R_{2} es un grupo arilo (con 6 a 14 átomos de carbono) opcionalmente substituido como se ha definido anteriormente.
Por los conocimientos del conocimiento del solicitante, los compuestos de fórmula (I) son nuevos con la excepción de \alpha-guanidinoacetanilida, que se describe por Mazundar (Indian Drugs 1989, 27, 5, 292), es decir, el compuesto de fórmula I en la que R_{1} = H, R_{2} = fenilo y R_{3} = H.
En los Resúmenes de Patente de Japón, vol. 1996, 28 de junio de 1996 y en el documento JP 08 041008 A (ONO Pharm. Co. Ltd.), 13 de febrero de 1996, así como en el documento GB-A-1 153 424 (HORLICKS Ltd.), 29 de mayo de 1969, de describen otros derivados de guanidino.
La invención también se refiere a las formas tautoméricas, a los enantiómeros, diastereoisómeros y epímeros de los compuestos de fórmula general (I).
Los compuestos de fórmula general (I) tienen átomos de nitrógeno básicos y pueden monosalificarse o disalificarse por ácidos minerales u orgánicos.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula:
2
con un compuesto de fórmula:
3
en la que:
R_{5} se selecciona entre -SCH_{3}, pirazolilo o -SO_{3}H, y
T es un grupo protector terc-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo.
Los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse de acuerdo con un proceso en el que:
a) un compuesto de fórmula:
4
en la que R_{2} y R_{3} son como se han definido anteriormente, se hace reaccionar con un halogenuro de acilo de fórmula general (VI):
5 
\newpage
en la que:
A es como se ha definido anteriormente,
L representa un átomo de cloro o bromo o una forma de éster activado,
Z representa un átomo de cloro o bromo o un grupo amino protegido,
para formar un compuesto de fórmula general (VII):
6
en la que R_{2}, R_{3}, A y Z son como se han definido anteriormente;
b) el compuesto de fórmula general (VII) se hace reaccionar con ftalamida potásica y después con hidrazina monohidrato o también con un nitruro seguido de reducción para formar un compuesto de fórmula general (II) en la que R_{1} = H.
En el caso en el que Z es un grupo amino protegido, es apropiado desprotegerlo en esta etapa para formar un compuesto de fórmula general (II).
Los compuestos de fórmula general (II) en la que R_{1} es distinto de H pueden obtenerse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VII) con una amina de fórmula general (VIII):
(VIII)R_{1}NH_{2}
Las composiciones de acuerdo con la presente invención son útiles en el tratamiento de patologías asociadas con el síndrome de resistencia a insulina (síndrome X).
La resistencia a insulina se caracteriza por una reducción en la acción de la insulina (véase, Presse Médicale, 1997, 26 (No. 14), 671-677) y está implicada en un gran número de estados patológicos, tales como diabetes y, más particularmente, diabetes no dependiente de insulina (diabetes de tipo II o NIDDM), dislipidemia, obesidad, hipertensión arterial, y ciertas complicaciones microvasculares y macrovasculares tales como aterosclerosis, retinopatías y neuropatías.
En este contexto, puede hacerse referencia, por ejemplo, a Diabetes, Vol. 37, 1988, 1595-1607; Journal of Diabetes and its complications, 1998, 12, 110-119, o Horm. Res., 1992, 38, 28-32.
En particular, las composiciones de la invención muestran una fuerte actividad hipoglucémica.
Las composiciones de acuerdo con la presente invención también pueden usarse para tratar las complicaciones crónicas debidas a la formación de "productos finales de glicosilación avanzada", denominados AGE, que se producen por la reacción de glicoxidación entre la glucosa, sus derivados de oxidación y las funciones amino de las proteínas, incluyendo las denominadas reacciones de Maillard de, por ejemplo, glicación de glioxal.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden proporcionarse en formas destinadas para la administración parenteral, oral, rectal, permucosa o percutánea.
Por lo tanto, se proporcionarán en forma de soluciones o suspensiones para inyección o recipientes multi-dosis, en forma de comprimidos sencillos o recubiertos, comprimidos recubiertos por película, sellos, cápsulas de gelatina, píldoras, cachets, polvos, supositorios o cápsulas rectales, o soluciones o suspensiones para uso percutáneo en un disolvente polar o para uso permucosa.
Los excipientes que son adecuados para tales administraciones son derivados de celulosa o celulosa microcristalina, carbonatos de metales alcalinotérreos, fosfato de magnesio, almidones, almidones modificados y lactosa para formas sólidas.
Para el uso rectal, los excipientes preferidos son manteca de cacao o estearatos de polietilenglicol.
Para uso parenteral, los vehículos usados más acertadamente son agua, soluciones acuosas, suero salino fisiológico y soluciones isotónicas.
Las dosificaciones pueden variar dentro de amplios límites (de 0,5 mg a 1000 mg) dependiendo de la indicación terapéutica y de la vía de administración, y también de la edad y peso del individuo.
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de fórmula (I) y de diversos intermedios.
A - Ejemplo de preparación de compuestos de fórmula (VII) Preparación de N-(2,6-dimetilfenil)-3-cloro-propanamida
Un matraz de 2 l de tres bocas se carga con 121,8 g de 2,6-dimetilanilina, 300 ml de éter isopropílico y 150 ml de agua. Se añaden 126,5 g de cloruro de 3-cloropropanoílo a una velocidad tal que la temperatura interna esté entre 5 y 10ºC. Al final de la adición, el medio de reacción se agita durante 3 h. El precipitado formado se retira por filtración con succión, se lava con éter isopropílico y después con agua y finalmente se seca. Se obtienen 126 g de cristales blancos.
p.f. = 134-136ºC
^{1}H RMN (DMSO-d6, 200 MHz): 2,18 (s, 6H); 2,81 (t, 2H); 3,88 (t, 2H); 7,03 (d, 3H); 9,40 (s, 1H).
Las fórmulas y características de los compuestos de fórmula (VII) se han recogido en la tabla 1.
TABLA 1
7
8
9
10
B - Ejemplo de preparación de compuestos de fórmula (II) Preparación de N-(2,6-dimetilfenil)-3-aminopropanamida
Un matraz de tres bocas se carga con 400 ml de DMF, 100 g de N-(2,6-dimetilfenil)-3-cloropropanamida y 95,7 g de ftalamida potásica. Después de 3 h de agitación a reflujo, el medio de reacción se enfría a temperatura ambiente y se añaden 600 ml de agua. Se continua agitando durante 1,5 h. El precipitado formado se retira por filtración con succión y se lava con agua. Se obtienen 140 g de cristales blancos (p.f. >260ºC).
Los cristales se cargan en un matraz de tres bocas con 800 ml de etanol de 95º y 23,7 g de hidrazina monohidrato. Después de 3 h de agitación a reflujo, se añaden 39 ml de ácido clorhídrico concentrado y se continua agitando durante 1 h. El precipitado formado se retira por filtración y se lava con etanol y las fases etanólicas se concentran. El producto bruto obtenido se recoge en agua; el material insoluble restante se retira por filtración y la fase acuosa se concentra para dar 108 g de un sólido de color crema-blanco.
p.f. = 239-241ºC
^{1}H RMN (DMSO-d6, 200 MHz): 2,22 (s, 6H); 2,44 (t, 2H); 2,88 (t, 2H); 7,07 (s, 3H); 9,50 (s, 1H).
Las fórmulas y características de compuestos de fórmula (II) se han recogido en la tabla 2.
TABLA 2
11
12
13
C - Ejemplo de preparación de compuestos de fórmula (II) Preparación de N-(2,6-dimetilfenil)-2-metilamino-acetamida
Un reactor de acero inoxidable cerrado se carga con 80 g de N-(2,6-dimetilfenil)-2-cloro-acetamida y 600 ml de una solución acuosa al 40% de metilamina. la mezcla se calienta con agitación a 80ºC durante 4 h y después se concentra al vacío. El producto bruto se recoge en agua y se lava con diclorometano. La solución acuosa se basifica usando una solución de hidróxido sódico y se extrae con diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y se concentra para dar 60 g de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (DMSO-d6, 200 MHz): 2,15 (s, 6H); 2,44 (s, 3H); 3,50 (s, 2H); 6,50 (s, 1H); 7,70 (s, 3H); 9,58 (s, 1H).
Las fórmulas y características de los compuestos se han recogido en la tabla 3.
TABLA 3
14
D - Ejemplo de preparación de compuestos de fórmula (I) Preparación de 2-aminoiminometilamino-N-(ciclohexil)-acetamida
Un matraz de fondo redondo se carga con 15 g de 2-amino-N-(ciclohexil)-acetamida, 14,6 g de clorhidrato de
1-aminoiminometilpirazol y 100 ml de dioxano. Después de 18 h de agitación a reflujo, el medio de reacción se enfría a temperatura ambiente y el precipitado formado se retira por filtración con succión. Se obtienen 16 g de un sólido blanco.
p.f. = 232-234ºC
^{1}H RMN (DMSO-d6, 200 MHz): 1,19 (m, 5H); 1,62 (m, 5H); 3,46 (m, 1H); 3,78 (d, 2H); 7,21 (s, 4H); 7,68.
Las fórmulas y características de los compuestos de fórmula (I) se han recogido en la tabla 4.
TABLA 4
15
16
17
A continuación se proporcionarán los resultados de los estudios farmacológicos.
Estudio de la actividad antidiabética en la rata Nostz
La actividad antidiabética de los compuestos de fórmula (I) por vía oral se determinó en un modelo experimental de diabetes no dependiente de insulina inducida en la rata usando estreptozotocina.
El modelo de diabetes no dependiente de insulina se obtiene en ratas por medio de la inyección de estreptozotocina en las ratas recién nacidas (en el día de su nacimiento).
Las ratas diabéticas usadas tienen 8 semanas de edad. Los animales se mantienen desde el día de su nacimiento hasta el día del experimento en una jaula normal a una temperatura regulada de 21 a 22ºC y se someten a un ciclo fijo de luz (desde las 7.00 am a las 7.00 pm) y oscuridad (desde las 7.00 pm a las 7.00 am). Su dieta constaba de una dieta de mantenimiento; se administraron agua y alimento ad libitum, excepto durante el periodo de ayuno de 2 horas previo a los ensayos en el que no se administró alimento (estado de post-absorción).
Las ratas se tratan por vía oral durante uno (d1) o cuatro (d4) días con el producto de ensayo. Dos horas después de la administración final del producto y 30 minutos después de anestesiar a los animales con pentobarbital sódico (Nembutal®), se extraen muestras de 300 ml de sangre del extremo de la cola.
Los resultados obtenidos se cotejan, a modo de ejemplo, en la tabla 5. Estos resultados demuestran la eficacia de los compuestos de fórmula (I) en la reducción de la glucemia en animales diabéticos. Estos resultados se expresan como un cambio de porcentaje en glucemia en d1 y d4 (número de días de tratamiento) con respecto a d0 (antes del tratamiento).
TABLA 5
Ejemplo 20 mg/kg/d 200 mg/kg/d
d1 d4 d1 d4
1 -3 -7 -20 -24
3 +7 -7 -5 -4
4 -1 -11 -13 -15
5 -2 -7 -16 -25
Compuesto 20 mg/kg/d 200 mg/kg/d
d1 d4 d1 d4
6 +8 -3 -4 -18
7 -9 -9 -3 -10
8 -11 -14 -8 -10
9 -4 -15 +7 -4
10 -13 -15 -3 -16
11 -14 -9 -3 -16
12 -9 -13 -14 -27
Estudio de la actividad antiglicoxidación
Los compuestos (I) también son capaces de inhibir las denominadas reacciones de Maillard por medio de un efecto de "eliminación" sobre derivados de -dicarbonilo tales como glioxal - éste es el efecto antiglicoxilación. Este efecto inhibidor de la reacción de Maillard por los compuestos de fórmula (I) se estudió in vitro ensayando las ketaminas ("fructoaminas") producidas durante la incubación de albúmina con metilglioxal en presencia o ausencia de un compuesto de fórmula (I).
Una solución de 6,6 mg/ml de albúmina bovina en tampón fosfato 0,2 M, pH 7,4, se incuba con metilglioxal 1 mM en presencia o ausencia de un compuesto de acuerdo con la invención a una concentración de 1 mM. La incubación se realiza en condiciones estériles a 37ºC durante 6 días. Al final del periodo de incubación, se mide la cantidad de ketaminas con un kit de ensayo de fructoamina disponible en el mercado (kit "FRA", referencia del producto: 0757055, Roche S.A. Products) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. En estas condiciones experimentales, el nivel de fructoamina después de la incubación de albúmina con metilglioxal en presencia de un compuesto de fórmula (I) es de un 30 a un 50% menor que el observado cuando la albúmina se incuba con metilglioxal en ausencia del compuesto de fórmula (I).

Claims (10)

1. Una composición farmacéutica que comprende como principio activo un compuesto de fórmula general (I)
18
en la que:
R_{1} se selecciona entre uno de los siguientes grupos:
- H;
- alquilo (con 1 a 20 átomos de carbono) substituido o sin substituir con uno o más de los siguientes grupos:
amino, hidroxilo, alquilo (con 1 a 5 átomos de carbono), alcoxi (con 1 a 5 átomos de carbono), alquiltio (con 1 a 5 átomos de carbono), alquilamino (con 1 a 5 átomos de carbono), triflúormetilo;
R_{2} se selecciona entre
- cicloalquilo (con 3 a 8 átomos de carbono) substituido o sin substituir con uno o más de los siguientes grupos:
amino, hidroxilo, alquilo (con 1 a 5 átomos de carbono), alcoxi (con 1 a 5 átomos de carbono), alquiltio (con 1 a 5 átomos de carbono), alquilamino (con 1 a 5 átomos de carbono), triflúormetilo;
- arilo (con 6 a 14 átomos de carbono) substituido o sin substituir con uno o más de los siguientes grupos:
amino, hidroxilo, halógeno, alquilo (con 1 a 5 átomos de carbono), alcoxi (con 1 a 5 átomos de carbono), alquiltio (con 1 a 5 átomos de carbono), alquilamino (con 1 a 5 átomos de carbono), triflúormetilo; ciano;
- heteroarilo (con 1 a 13 átomos de carbono) que contiene de uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S y que está substituido o sin substituir con uno o más de los siguientes grupos:
amino, hidroxilo, halógeno, alquilo (con 1 a 5 átomos de carbono), alcoxi (con 1 a 5 átomos de carbono), alquiltio (con 1 a 5 átomos de carbono), alquilamino (con 1 a 5 átomos de carbono), triflúormetilo, ciano;
pudiendo estar un átomo de nitrógeno adicionalmente substituido con un grupo arilo (con 6 a 14 átomos de carbono), acilo (con 6 a 14 átomos de carbono) o alquilo (con 1 a 5 átomos de carbono);
R_{3} se selecciona entre
- H;
- cicloalquilo (con 3 a 8 átomos de carbono) substituido o sin substituir con uno o más de los siguientes grupos:
amino, hidroxilo, alquilo (con 1 a 5 átomos de carbono), alcoxi (con 1 a 5 átomos de carbono), alquiltio (con 1 a 5 átomos de carbono), alquilamino (con 1 a 5 átomos de carbono), triflúormetilo;
- heterocicloalquilo (con 3 a 8 átomos de carbono) que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre O, N y S y que está substituido o sin substituir con uno o más de los siguientes grupos:
amino, hidroxilo, alquilo (con 1 a 5 átomos de carbono), alcoxi (con 1 a 5 átomos de carbono), alquiltio (con 1 a 5 átomos de carbono), alquilamino (con 1 a 5 átomos de carbono), triflúormetilo;
pudiendo estar un átomo de nitrógeno adicionalmente substituido con un grupo arilo (con 6 a 14 átomos de carbono), acilo (con 6 a 14 átomos de carbono) o alquilo (con 1 a 5 átomos de carbono);
- arilo (con 6 a 14 átomos de carbono) substituido o sin substituir con uno o más de los siguientes grupos:
amino, hidroxilo, halógeno, alquilo (con 1 a 5 átomos de carbono), alcoxi (con 1 a 5 átomos de carbono, alquiltio (con 1 a 5 átomos de carbono), alquilamino (con 1 a 5 átomos de carbono), triflúormetilo, ciano;
- heteroarilo (con 1 a 13 átomos de carbono) que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S y que está substituido o sin substituir con uno o más de los siguientes grupos:
amino, hidroxilo, halógeno, alquilo (con 1 a 5 átomos de carbono), alcoxi (con 1 a 5 átomos de carbono), alquiltio (con 1 a 5 átomos de carbono), alquilamino (con 1 a 5 átomos de carbono), triflúormetilo, ciano;
pudiendo estar un átomo de nitrógeno adicionalmente substituido con un grupo arilo (con 6 a 14 átomos de carbono), acilo (con 6 a 14 átomos de carbono) o alquilo (con 1 a 5 átomos de carbono);
- aril (con 6 a 14 átomos de carbono)-alquilo (con 1 a 5 átomos de carbono) substituido o sin substituir con uno o más de los siguientes grupos:
amino, hidroxilo, halógeno, alquilo (con 1 a 5 átomos de carbono), alcoxi (con 1 a 5 átomos de carbono), alquiltio (con 1 a 5 átomos de carbono), alquilamino (con 1 a 5 átomos de carbono), triflúormetilo, ciano;
y A se selecciona entre los grupos:
-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-,
-CHR_{4}-,
R_{4} se selecciona entre:
- H;
- alquilo (con 1 a 20 átomos de carbono) substituido o sin substituir con uno o más de los siguientes grupos:
amino, hidroxilo, alquilo (con 1 a 5 átomos de carbono), alcoxi (con 1 a 5 átomos de carbono), alquiltio (con 1 a 5 átomos de carbono), alquilamino (con 1 a 5 átomos de carbono), triflúormetilo;
- cicloalquilo (con 3 a 8 átomos de carbono) substituido o sin substituir con uno o más de los siguientes grupos:
amino, hidroxilo, alquilo (con 1 a 5 átomos de carbono), alcoxi (con 1 a 5 átomos de carbono), alquiltio (con 1 a 5 átomos de carbono), alquilamino (con 1 a 5 átomos de carbono), triflúormetilo;
- heterocicloalquilo (con 3 a 8 átomos de carbono) que contiene uno más heteroátomos seleccionados entre N, O y S y que está substituido o sin substituir con uno o más de los siguientes grupos:
amino, hidroxilo, alquilo (con 1 a 5 átomos de carbono), alcoxi (con 1 a 5 átomos de carbono), alquiltio (con 1 a 5 átomos de carbono), alquilamino (con 1 a 5 átomos de carbono), triflúormetilo;
pudiendo estar un átomo de nitrógeno adicionalmente substituido con un grupo alquilo (con 6 a 14 átomos de carbono), acilo (con 6 a 14 átomos de carbono) o alquilo (con 1 a 5 átomos);
y solvatos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende como principio activo un compuesto de fórmula general I en la que R_{1} se selecciona entre H y un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}).
3. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende como principio activo un compuesto de fórmula general I, en la que R_{2} es un grupo arilo (con 6 a 14 átomos de carbono) opcionalmente sustituido como se define en la reivindicación 1.
4. Compuestos de fórmula general (I)
19
en la que:
R_{1} se selecciona entre uno de los siguientes grupos:
- H;
- alquilo (con 1 a 20 átomos de carbono) substituido o sin substituir con uno o más de los siguientes grupos:
amino, hidroxilo, alquilo (con 1 a 5 átomos de carbono), alcoxi (con 1 a 5 átomos de carbono), alquiltio (con 1 a 5 átomos de carbono), alquilamino (con 1 a 5 átomos de carbono), triflúormetilo;
R_{2} se selecciona entre
- cicloalquilo (con 3 a 8 átomos de carbono) substituido o sin substituir con uno o más de los siguientes grupos:
amino, hidroxilo, alquilo (con 1 a 5 átomos de carbono), alcoxi (con 1 a 5 átomos de carbono), alquiltio (con 1 a 5 átomos de carbono), alquilamino (con 1 a 5 átomos de carbono), triflúormetilo;
- arilo (con 6 a 14 átomos de carbono) substituido o sin substituir con uno o más de los siguientes grupos:
amino, hidroxilo, halógeno, alquilo (con 1 a 5 átomos de carbono), alcoxi (con 1 a 5 átomos de carbono), alquiltio (con 1 a 5 átomos de carbono), alquilamino (con 1 a 5 átomos de carbono), triflúormetilo; ciano;
- heteroarilo (con 1 a 13 átomos de carbono) que contiene de uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S y que está substituido o sin substituir con uno o más de los siguientes grupos:
amino, hidroxilo, halógeno, alquilo (con 1 a 5 átomos de carbono), alcoxi (con 1 a 5 átomos de carbono), alquiltio (con 1 a 5 átomos de carbono), alquilamino (con 1 a 5 átomos de carbono), triflúormetilo, ciano;
pudiendo estar un átomo de nitrógeno adicionalmente substituido con un grupo arilo (con 6 a 14 átomos de carbono), acilo (con 6 a 14 átomos de carbono) o alquilo (con 1 a 5 átomos de carbono);
R_{3} se selecciona entre
- H;
- cicloalquilo (con 3 a 8 átomos de carbono) substituido o sin substituir con uno o más de los siguientes grupos:
amino, hidroxilo, alquilo (con 1 a 5 átomos de carbono), alcoxi (con 1 a 5 átomos de carbono), alquiltio (con 1 a 5 átomos de carbono), alquilamino (con 1 a 5 átomos de carbono), triflúormetilo;
- heterocicloalquilo (con 3 a 8 átomos de carbono) que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre O, N y S y que está substituido o sin substituir con uno o más de los siguientes grupos:
amino, hidroxilo, alquilo (con 1 a 5 átomos de carbono), alcoxi (con 1 a 5 átomos de carbono), alquiltio (con 1 a 5 átomos de carbono), alquilamino (con 1 a 5 átomos de carbono), triflúormetilo;
pudiendo estar un átomo de nitrógeno adicionalmente substituido con un grupo arilo (con 6 a 14 átomos de carbono), acilo (con 6 a 14 átomos de carbono) o alquilo (con 1 a 5 átomos de carbono);
- arilo (con 6 a 14 átomos de carbono) substituido o sin substituir con uno o más de los siguientes grupos:
amino, hidroxilo, halógeno, alquilo (con 1 a 5 átomos de carbono), alcoxi (con 1 a 5 átomos de carbono, alquiltio (con 1 a 5 átomos de carbono), alquilamino (con 1 a 5 átomos de carbono), triflúormetilo, ciano;
- heteroarilo (con 1 a 13 átomos de carbono) que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S y que está substituido o sin substituir con uno o más de los siguientes grupos:
amino, hidroxilo, halógeno, alquilo (con 1 a 5 átomos de carbono), alcoxi (con 1 a 5 átomos de carbono), alquiltio (con 1 a 5 átomos de carbono), alquilamino (con 1 a 5 átomos de carbono), triflúormetilo, ciano;
pudiendo estar un átomo de nitrógeno adicionalmente substituido con un grupo arilo (con 6 a 14 átomos de carbono), acilo (con 6 a 14 átomos de carbono) o alquilo (con 1 a 5 átomos de carbono);
- aril (con 6 a 14 átomos de carbono)-alquilo (con 1 a 5 átomos de carbono) substituido o sin substituir con uno o más de los siguientes grupos:
amino, hidroxilo, halógeno, alquilo (con 1 a 5 átomos de carbono), alcoxi (con 1 a 5 átomos de carbono), alquiltio (con 1 a 5 átomos de carbono), alquilamino (con 1 a 5 átomos de carbono), triflúormetilo, ciano;
y A se selecciona entre los grupos:
-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-,
-CHR_{4}-,
R_{4} se selecciona entre:
- H;
- alquilo (con 1 a 20 átomos de carbono) substituido o sin substituir con uno o más de los siguientes grupos:
amino, hidroxilo, alquilo (con 1 a 5 átomos de carbono), alcoxi (con 1 a 5 átomos de carbono), alquiltio (con 1 a 5 átomos de carbono), alquilamino (con 1 a 5 átomos de carbono), triflúormetilo;
- cicloalquilo (con 3 a 8 átomos de carbono) substituido o sin substituir con uno o más de los siguientes grupos:
amino, hidroxilo, alquilo (con 1 a 5 átomos de carbono), alcoxi (con 1 a 5 átomos de carbono), alquiltio (con 1 a 5 átomos de carbono), alquilamino (con 1 a 5 átomos de carbono), triflúormetilo;
- heterocicloalquilo (con 3 a 8 átomos de carbono) que contiene uno más heteroátomos seleccionados entre N, O y S y que está substituido o sin substituir con uno o más de los siguientes grupos:
amino, hidroxilo, alquilo (con 1 a 5 átomos de carbono), alcoxi (con 1 a 5 átomos de carbono), alquiltio (con 1 a 5 átomos de carbono), alquilamino (con 1 a 5 átomos de carbono), triflúormetilo;
pudiendo estar un átomo de nitrógeno adicionalmente substituido con un grupo alquilo (con 6 a 14 átomos de carbono), acilo (con 6 a 14 átomos de carbono) o alquilo (con 1 a 5 átomos);
y solvatos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, con la excepción del compuesto de fórmula (I) en la que R_{1} = H, R_{2} = fenilo y R_{3} = H.
5. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 4, donde R_{1} se selecciona entre H y un grupo alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono).
6. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 4, donde R_{2} es un grupo arilo (con 6 a 14 átomos de carbono) opcionalmente sustituido como se define en la reivindicación 1.
7. Proceso para preparar un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 por reacción de un compuesto de fórmula:
20
con un compuesto de fórmula:
21
en la que:
R_{5} se selecciona entre -SCH_{3}, pirazolilo o -SO_{3}H, y
T es un grupo protector terc-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo.
8. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de patologías asociadas con el síndrome de resistencia a insulina.
9. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, para la fabricación de un medicamento con actividad hipoglucémica.
10. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, para la fabricación de un medicamento contra la glicoxidación.
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