RU2236401C2 - (аминоиминометил)амино)алканкарбоксидамиды и их применение в терапии - Google Patents

(аминоиминометил)амино)алканкарбоксидамиды и их применение в терапии Download PDF

Info

Publication number
RU2236401C2
RU2236401C2 RU2001121195/04A RU2001121195A RU2236401C2 RU 2236401 C2 RU2236401 C2 RU 2236401C2 RU 2001121195/04 A RU2001121195/04 A RU 2001121195/04A RU 2001121195 A RU2001121195 A RU 2001121195A RU 2236401 C2 RU2236401 C2 RU 2236401C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
substituted
unsubstituted
groups
formula
Prior art date
Application number
RU2001121195/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2001121195A (ru
Inventor
Жерар МОНЕ (FR)
Жерар МОНЕ
Даньель КРАВО (FR)
Даньель Краво
Дидье МЕСАНЖО (FR)
Дидье Месанжо
Лиль на ДОАРЕ (FR)
Лильяна ДОАРЕ
Мишлина КЕРГОА (FR)
Мишлина КЕРГОА
Original Assignee
Мерк Патент Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Патент Гмбх filed Critical Мерк Патент Гмбх
Publication of RU2001121195A publication Critical patent/RU2001121195A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2236401C2 publication Critical patent/RU2236401C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента соединение общей формулы (I)
Figure 00000001
в которой: R1 выбирают из одной из следующих групп: - Н; - (C1-C20)алкил, незамещенный или замещенный (C1-C5)алкилом; R2 выбирают из: - (С3-С8)циклоалкила, - (С6-С14)арила, незамещенного или замещенного галогеном, (C1-C5)алкилом, (C1-C5)алкилтиогруппой, (C5-C6)гетероарила, содержащего атом азота, который может быть замещен одной или более (C1-C5) алкильной и (C1-C5)алкилтио группами, R3 обозначает водород, и А выбирают из групп: - СН2-, - СН2-СН2-, - CHR4-, R4 выбирают из: - Н; - (C1-C20)алкил, незамещенный или замещенный (C1-C5)алкилом, а также их сольваты и фармацевтически приемлемые соли, которая может быть использована для лечения патологий, связанных с синдромом инсулинрезистентности, поскольку обладает антидиабетическим и гипогликемическим действием; соединениям общей формулы I, 2-м способам их получения. 3 н. и 4 з.п. ф-лы, 5 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к применению производных ((аминоиминометил)амино) алканкарбоксидного типа в лечении патологий, связанных с синдромом инсулинрезистентности.
Следовательно, в данном изобретении описаны фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного соединения соединение общей формулы (I)
Figure 00000002
в которой:
R1 выбирают из одной из следующих групп:
- Н;
- (C1-C20)алкил, замещенный или незамещенный одной из следующих групп:
аминогруппа, гидроксил, (C1-C5)алкил, (C1-C5)алкокси, (С1-С5)алкилтио, (C1-C5)алкиламино, трифторометил;
R2 и R3 выбирают независимо из:
- Н;
- (С3-С8)циклоалкила, замещенного или незамещенного одной из следующих групп:
аминогруппа, гидроксил, (C1-C5)алкил, (C1-C5)алкокси, (C1-C5)алкилтио, (C1-C5)алкиламино, трифторометил;
- (С3-С8) гетероциклоалкила, содержащего один или более гетероатомов, выбираемых из N, О и S, замещенного или незамещенного одной или более из следующих групп:
аминогруппа, гидроксил, (C1-C5)алкил, (C1-C5)алкокси, (C1-C5)алкилтио, (С1-С5)алкиламино, трифторометил;
атом азота может также дополнительно быть замещен (C6-C14)арильной, (С6-С14)ацильной или (C1-C5)алкильной группой;
- (С6-C14)арила, замещенного или незамещенного одной из следующих групп:
аминогруппа, гидроксил, галоген, (C1-C5)алкил, (С1-С5)алкокси, (С1-С5)алкилтио, (C1-C5)алкиламино, трифторометил, циано;
- (C1-C13)гетероарила, содержащего один или более гетероатомов, выбираемых из N, О и S, замещенного или незамещенного одной или более из следующих групп:
аминогруппа, гидроксил, галоген, (С1-С5)алкил, (C1-С5)алкокси, (C1-C5)алкилтио, (C1-С5)алкиламино, трифторометил, циано;
атом азота может также дополнительно быть замещен (C6-C14)арильной, (C6-C14)ацильной или (C1-C5)алкильной группой;
- (С6-С14)арил-(С1-С5)алкила, замещенного или незамещенного одной из следующих групп:
аминогруппа, гидроксил, галоген, (C1-С5)алкил, (C1-С5)алкокси, (C1-C5)алкилтио, (C1-C5)алкиламино, трифторометил, циано;
и А выбирают из групп:
-СН2-,
-CH2-CH2-
-CHR4-,
R4 выбирают из:
- Н;
- (C1-C20)алкила, замещенного или незамещенного одной из следующих групп:
аминогруппа, гидроксил, (C1-C5)алкил, (C1-С5)алкокси, (C1-C5)алкилтио, (C1-C5) алкиламино, трифторометил;
- (С3-С8) циклоалкила, замещенного или незамещенного одной из следующих групп:
аминогруппа, гидроксил, (C1-C5)алкил, (C1-C5)алкокси, (C1-С5,)алкилтио, (С1-С5)алкиламино, трифторометил;
- (С3-С8)гетероциклоалкила, содержащего один или более гетероатомов, выбираемых из N, О и S, замещенного или незамещенного одной или более из следующих групп:
аминогруппа, гидроксил, (С1-C5)алкил, (C1-C5)алкокси, (C1-C5)алкилтио, (C1-C5)алкиламино, трифторометил;
атом азота может также дополнительно быть замещен (С6-С14)арильной, (C6-C14)ацильной или (C1-C5)алкильной группой;
а также их сольваты и фармацевтически приемлемые соли.
Гетероарильные группы выбирают, в частности, из пиридила, пиримидинила, фурила, пирролила, тиенила, бензотиазолила, бензоксазолила, бензимидазолила, бензотиенила, индолила, бензофурила и имидазолила.
Гетероциклоалкильные группы выбирают, в частности, из пипирединила, морфолинила, пиперазинила, тетрагидрофурила, тетрагидротиенила, пирролидинила и тетрогидроперанила.
Предпочтительная группа соединений формулы (I) - это сложные вещества, в которых R1 является Н или (C1-C6)алкилом.
Предпочтительная группа соединений формулы (I) - сложные вещества, в которых:
R2 выбирают из:
- (С3-С8)циклоалкила, замещенного или незамещенного одной из следующих групп:
аминогруппа, гидроксил, (C1-C5)алкил, (C1-C5)алкокси, (С1-С5)алкилтио, (С1-С5) алкиламино, трифторометил;
- (C6-C14)арила, замещенного или незамещенного одной из следующих групп:
аминогруппа, гидроксил, галоген, (C1-С5)алкил, (C1-C5)алкокси, (C1-C5)алкилтио, (C1-C5)алкиламино, трифторометил, циано;
- (C1-C13) гетероарила, содержащего один или более гетероатомов, выбираемых из N, О и S, замещенного или незамещенного одной или более из следующих групп:
аминогруппа, гидроксил, галоген, (C1-C5)алкил, (C1-C5)алкокси, (C1-C5)алкилтио, (C1-C5)алкиламино, трифторометил, циано;
атом азота может также дополнительно быть замещен (C6-C14)арильной, (С6-С14)ацильной или (C1-C5)алкильной группой.
Наиболее предпочтительной группой соединений формулы (I) является сложные вещества, в которых R2 выбирают из (C6-C14) арильных групп, возможно замещенных, как указано выше.
По сведениям Заявителя, соединения формулы (I) являются новыми, за исключением α-гуанидиноацетатанилида, описанного Мазундаром (Индийские Лекарства 1989, 27, 5, 292), т.е. соединения формулы (I), в котором R1=H, R2=фенил, а R3=Н.
Изобретение также относится к таутомерным формам, к энантиомерам, диастереоизомерам и эпимерам соединений общей формулы (I).
Соединения общей формулы (I) содержат основные атомы азота и могут быть моно- или диокисленными минеральными или органическими кислотами.
Соединения формулы (I) могут быть получены путем реакции соединения формулы:
Figure 00000003
с соединением формулы
Figure 00000004
в которых:
R5 выбирают из -SСН3, пиразолила или -SО3Н,
и
Т - это трет-бутилоксикарбонильная или бензилоксикарбонильная защитная группа.
Соединения формулы (II) могут быть получены по способу, в котором:
а) соединение формулы:
Figure 00000005
в котором R2 и R3 - как определено выше - реагирует с ацилгалогенидом общей формулы (VI):
Figure 00000006
в которой:
А - как указано выше,
L представляет собой атом хлора или брома, или активированную форму сложного эфира.
Z представляет собой атом хлора или брома, или защищенную аминогруппу.
Для получения вещества общей формулы (VII):
Figure 00000007
в которой R2, R3, А и Z - как указано выше;
б) вещество общей формулы (VII) реагирует с фталимидом калия, а затем с моногидратом гидразина или с нитридом, после чего следует восстановление для получения соединения общей формулы (II), в котором R1=H.
В случае, если Z является защищенной аминогруппой, с нее целесообразно снять защиту на этой стадии для получения соединения общей формулы (II).
Вещества общей формулы (II), в которых R1 не является Н, можно получить путем реакции соединения формулы (VII) с амином общей формулы (VIII):
R1NH2 (VIII)
Соединения по данному изобретению могут применяться для лечения патологий, связанных с синдромом невосприимчивости к инсулину (синдром X).
Инсулинорезистентность выражается в снижении влияния инсулина (Presse Medicale, 1997, 26 (№14), 671-677) и встречается при большом количестве патологических состояний, таких как диабет и, в особенности, инсулиннезависимый диабет (диабет ″типа II″ или NIDDM), дислипидемия, ожирение, артериальная гипертония и некоторые микроваскулярные и макроваскулярные осложнения, такие как атеросклероз, ретинопатии и невропатии.
В этом контексте можно сделать ссылку, например на ″Диабет″, том 37, 1988, 1595-1607; журнал ″Диабет и его осложнения″, 1998, 12, 110-119, или Horm. Res., 1992, 38, 28-32.
Композиции изобретения выявляют, в частности, сильное гипогликемическое действие.
Композиции по данному изобретению также могут использоваться для лечения хронических осложнений при образовании ″конечных продуктов прогрессирующего гликолизирования″, сокращенно КППГ (AGE), которые являются результатом реакции гликоксидации между глюкозой, производных ее окисления и аминопроизводными протеинов, включая так называемые реакции Маилларда гликации глиоксала, например.
Фармацевтические композиции по данному изобретению могут выпускаться в формах, предназначенных для парентерального, орального, ректального, внутрислизистого или подкожного применения.
Таким образом, они будут выпускаться в форме растворов или суспензий для инъекций или в мультидозовых флаконах, в форме обычных таблеток или таблеток в оболочке, таблеток, покрытых пленкой, капсул в облатках, желатиновых капсул, драже, в пакетиках, порошков, суппозиториев или ректальных капсул, растворов или суспензий для подкожного применения в полярном растворителе или для внутрислизистого применения.
Эксципиенты, подходящие для таких способов применения - производные целлюлозы или микрокристаллической целлюлозы, карбонаты щелочноземельных металлов, фосфат магния, крахмалы, модифицированные крахмалы и лактоза для твердых форм.
Для ректального применения предпочтительными эксципиентами являются какаовое масло или стеараты полиэтиленгликоля.
Для парентального применения наиболее рациональными носителями являются вода, водные растворы, физиологические соляные растворы и изоосмотические растворы.
Дозировка может варьироваться в широких пределах (от 0,5 мг до 1000 мг) в зависимости от терапевтических показаний и способа применения, а также в зависимости от возраста и веса пациента.
Приведенные примеры иллюстрируют получение соединений формулы (I) и различных промежуточных соединений.
А - пример получения соединений формулы (VII).
Получение N-(2,6-диметилфенил)-3-хлоропропанамида.
Колбу с тремя горлами объемом 2 л заполняют 121,8 г 2,6-диметиланилина, 300 мл изопропила и 150 мл воды. Добавляют 126,5 г хлорида 3-хлоропропаноила с учетом того, чтобы внутренняя температура была в рамках 5-10°С. По завершении добавления реактивы перемешивают в течение 3 ч. Полученный осадок отфильтровывают методом отсасывания, промывают изопропилом, потом водой, после чего сушат. Получают 126 г белых кристаллов.
Т.пл.=134-136°С.
 1Н ЯМР (DMSO-d6, 200 МГц):
2,18 (s 6Н); 2,81 (t, 2Н); 3,88 (t, 2Н); 7,03 (d, 3Н); 9,40 (s, 1Н).
Формулы и характеристики соединений формулы (VII) приведены в табл. 1.
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Б - пример получения соединений формулы (II)
Получение N-(2,6-диметилфенил)-3-аминопропанамида.
Колбу с тремя горлами наполняют 400 мл ДМФ, 100 г N-(2,6-диметилфенил)-3-хлоропропанамида и 95,7 г фталимида калия. После 3 ч перемешивания при нагревании с обратным холодильником реактивы охлаждают до комнатной температуры и добавляют 600 мл воды. Перемешивание продолжают в течение 1,5 ч. Образовавшийся осадок отфильтровывают методом отсасывания и промывают водой. Получают 140 г белых кристаллов (температура плавления > 260°С).
Кристаллы помещают в колбу с тремя горлами совместно с 800 мл 95% этанола и 23,7 г моногидрата гидразина. После 3 ч перемешивания при нагревании с обратным холодильником добавляют 39 мл концентрированной хлорной кислоты и продолжают перемешивание в течение 1 ч. Образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают этанолом, этаноловую фазу концентрируют. Полученный неочищенный продукт осаждают в воде, нерастворимый осадок отфильтровывают, а водную фазу концентрируют до получения 108 г молочно-белого сухого вещества.
Т.пл.=239-241°С
 1Н ЯМР (DMSO-d6, 200 МГц):
2,22 (s, 6H); 2,44 (t, 2H); 2,88 (t, 2H); 7,07 (s, 3Н); 9,50 (s, 1H).
Формулы и характеристики соединений формулы (II) приведены в таблице 2.
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
В - пример получения соединений формулы (2)
Получение N-(2,6-диметилфенил)-2-метиламиноацетамида.
В закрытый реактор из нержавеющей стали помещают 80 г N-(2,6-диметилфенил)-2-хлороацетамида и 600 мл 40% водного раствора метиламина. Смесь нагревают при перемешивании до 80°С на протяжении 4 ч, а затем концентрируют в вакууме. Промежуточный продукт помещают в воду и промывают дихлорометаном. Водный раствор восстанавливают раствором гидроксида натрия и экстрагируют дихлорометаном. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют до получения 60 г бесцветного масла.
 1Н ЯМР (DMSO-d6, 200 МГц):
2,15 (s, 6H); 2,44 (s, 3H); 3,50 (s, 2H); 6,50 (s, 1Н); 7,70 (s, 3Н); 9,58 (s, 1H).
Формулы и характеристики соединений сведены в таблице 3.
Figure 00000014
Г - пример получения соединений формулы (I).
Получение 2-аминоиминометиламино-N-(циклогексил)ацетамида
В колбу с круглым дном помещают 15 г 2-амино-N-(циклогексил)ацетамида, 14,6 г гидрохлорида 1-аминоиминометилпиразола и 100 мл диоксана. После 18 ч перемешивания при нагревании с обратным холодильником, реактивы охлаждают до комнатной температуры, образовавшийся осадок отфильтровывают методом отсасывания. Получают 16 г белого сухого вещества.
Т.пл.=232-234°С.
 1Н ЯМР (DMSO-d6, 200 МГц): 1,19 (m, 5H); 1,62 (m, 5H); 3,46 (m, 1 H); 3,78 (d, 2H); 7/21 (s, 4H); 7,68.
Формулы и характеристики соединений формулы (I) приведены в таблице 4.
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Результаты фармакологических исследований приведены ниже.
ИЗУЧЕНИЕ АНТИДИАБЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ НА NOSTZ-КРЫСАХ
Антидиабетическая активность соединений формулы (I) определялась орально на экспериментальной модели инсулиннезависимого диабета, индуцированного крысам введением стрептозотоцина.
Модель инсулиннезависимого диабета получена путем неонатальной инъекции (проведенной в день рождения) крысам стрептозотоцина.
Использовались крысы-диабетики возрастом 8 недель. Животных со дня рождения до начала эксперимента содержали в клетках при регулируемой температуре от 21 до 22°С и приучали к фиксированному режиму смены дня (с 7:00 до 19:00) и ночи (с 19:00 до 7:00). Их диета состояла из поддерживающей диеты; вода и пища подавались без ограничений, за исключением периода прекращения кормления за 2 ч до эксперимента (пост-абсорбционное состояние).
Крыс лечили испытуемым продуктом орально на протяжении одного (d1) или четырех (d4) дней. Через 2 ч после последнего введения продукта и через 30 мин после введения животным анестезии (пентобарбитал натрия (Nembutal®)), брали образцы крови из кончика хвоста в объеме 300 мл.
В таблице 5 в качестве примера приведены полученные результаты. Эти результаты свидетельствуют об эффективности соединений формулы (I) в снижении гликемии у животных-диабетиков. Результаты приведены в виде процентного изменения гликемии на d1 и d4 (количество дней лечения) по отношению к d0 (до начала лечения).
Figure 00000019
Изучение антигликоксидационной активности
Соединения (I) также способны ингибировать так называемые реакции Маилларда посредством ″очищающего″ воздействия на α-дикарбонильные производные, такие как глиоксал - антигликационное действие. Это ингибиторное действие на реакцию Маилларда соединений формулы (I) было изучено in vitro путем измерения уровня кетаминов (″фруктаминов″), производимых во время инкубации альбумина с метилглиоксалом в присутствии или отсутствие соединения формулы (I).
Раствор 6,6 мг/мл бычьего альбумина в 0,2 М фосфатном буфере с рН 7,4 инкубируется с 1 мМ метилглиоксала в присутствии или отсутствие соединения по данному изобретению с концентрацией 1 мМ. Инкубация проводилась в стерильных условиях при температуре 37°С на протяжении 6 дней. В конце инкубационного периода количество кетаминов было ограничено имеющимся в продаже экспериментальным набором фруктаминов (набор ″FRA″, ссылка на продукт: 0757055, Roche S.A. products) согласно инструкции производителя. В этих экспериментальных условиях, уровень фруктамина после инкубации альбумина с метилглиоксалом в присутствии соединения формулы (I) на 30-50% ниже, чем при инкубации альбумина с метилглиоксалом в отсутствие соединения формулы (I).

Claims (7)

1. Фармацевтическая композиция, обладающая антидиабетическим и гипогликемическим действием, содержащая в качестве активного соединения соединение общей формулы (I)
Figure 00000020
в которой R1 выбирают из одной из следующих групп: -Н; -(C1-C20)алкил, незамещенный или замещенный (C1-C5)алкилом;
R2 выбирают из -(С3-С8)циклоалкила, (С6-С14)арила, незамещенного или замещенного галогеном, (C1-C5)алкилом,(C1-C5)алкилтиогруппой; (C5-C6)гетероарила, содержащего атом азота, который может быть замещен одной или более(C1-C5)алкильной и (С1-С5)алкилтиогруппами;
R3 обозначает водород;
А выбирают из групп: -СН2-, -СН2-СН2-, -CHR4,
R4 выбирают из групп:
-Н; (C1-C20)алкил, незамещенный или замещенный (C1-C5)алкилом,
а также их сольваты и фармацевтически приемлемые соли.
2. Композиция по п.1, содержащая в качестве активного соединения соединение общей формулы (I), в которой R1 выбирают из Н и (C1-C6)алкильной группы.
3. Композиция по п.1, содержащая в качестве активного соединения соединение общей формулы (I), в которой R2 выбирают из(С6-С14)арильной группы, возможно замещенной, как указано в п.1.
4. Соединения общей формулы (I)
Figure 00000021
в которой R1 выбирают из одной из следующих групп: -Н; -(C1-C20)алкил, незамещенный или замещенный (C1-C5)алкилом;
R2 выбирают из (С3-С8)циклоалкила, -(С6-С14)арила, незамещенного или замещенного галогеном, (C1-C5)алкилом, (C1-C5)алкилтиогруппой, -(C5-C6)гетероарила, содержащего атом азота, который может быть замещен одной или более (C1-C5)алкильной и
(С1- С5 )алкилтиогруппами;
R3 обозначает водород;
А выбирают из групп: -СН2-, -СН2-СН2-, -CHR4;
R4 выбирают из групп: -Н; (C1-C20)алкил, незамещенный или замещенный (C1-C5)алкилом, их сольваты и фармацевтически приемлемые соли, за исключением соединения формулы (I), в котором R1 =H,R2 =фенил,R3 =Н.
5. Соединения формулы (I) по п.4, в которых R1 выбирают из Н и (C1-C6)алкильных групп.
6. Соединения формулы (I) по п.4, в которых R2 выбирают из
(С6-С14)арильных групп, возможно замещенных, как указано в п.4.
7. Способ получения соединения по п.4 путем реакции соединения формулы
Figure 00000022
с соединением формулы
Figure 00000023
в которой R5 выбирают из -SСН3, пиразолила или -SО3Н.
RU2001121195/04A 1999-01-11 1999-12-30 (аминоиминометил)амино)алканкарбоксидамиды и их применение в терапии RU2236401C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9900194A FR2788275B1 (fr) 1999-01-11 1999-01-11 ((aminoiminomethyl)amino) alcane carboxamides et leurs applications en therapeutique
FR99/00194 1999-01-11

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2001121195A RU2001121195A (ru) 2003-06-27
RU2236401C2 true RU2236401C2 (ru) 2004-09-20

Family

ID=9540749

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2001121195/04A RU2236401C2 (ru) 1999-01-11 1999-12-30 (аминоиминометил)амино)алканкарбоксидамиды и их применение в терапии

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6518458B1 (ru)
EP (1) EP1140803B1 (ru)
JP (1) JP4567889B2 (ru)
KR (1) KR100630291B1 (ru)
CN (1) CN1182109C (ru)
AR (1) AR022221A1 (ru)
AT (1) ATE252553T1 (ru)
AU (1) AU760147B2 (ru)
BR (1) BR9916858A (ru)
CA (1) CA2359454C (ru)
CZ (1) CZ20012482A3 (ru)
DE (1) DE69912315T2 (ru)
DK (1) DK1140803T3 (ru)
EE (1) EE200100363A (ru)
ES (1) ES2207325T3 (ru)
FR (1) FR2788275B1 (ru)
HK (1) HK1041689B (ru)
HU (1) HUP0200023A3 (ru)
ID (1) ID29586A (ru)
IL (1) IL144225A0 (ru)
NO (1) NO20013420D0 (ru)
NZ (1) NZ513467A (ru)
PT (1) PT1140803E (ru)
RU (1) RU2236401C2 (ru)
SK (1) SK285130B6 (ru)
WO (1) WO2000042001A1 (ru)
ZA (1) ZA200106606B (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010074591A1 (ru) * 2008-12-24 2010-07-01 Закрытое Акционерное Общество "Beptekc" Амиды креатина, способ их получения, средство, обладающее нейропротекторным действием
RU2446165C2 (ru) * 2006-06-15 2012-03-27 Санофи-Авентис Производные арил- и гетероарилэтилацилгуанидина, их получение и их применение в терапии

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2005237764B2 (en) * 2004-05-05 2011-11-24 Silence Therapeutics Gmbh Lipids, lipid complexes and use thereof
EP2992902A1 (en) 2004-12-27 2016-03-09 Silence Therapeutics GmbH Lipid complexes coated with peg and their uses
CA2658550C (en) * 2006-07-21 2018-06-19 Silence Therapeutics Ag Means for inhibiting the expression of protein kinase 3

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1153424A (en) * 1965-04-15 1969-05-29 Horlicks Ltd Pharmaceutical Compositions
US5654451B1 (en) * 1993-01-14 2000-02-22 Magainin Pharma Amino acids and peptides having modified c-terminals and modified n-terminals
JPH0841008A (ja) * 1994-07-29 1996-02-13 Ono Pharmaceut Co Ltd 一酸化窒素合成酵素阻害剤
CA2217550A1 (en) * 1996-10-22 1998-04-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Cationic lipids for gene therapy
US6395713B1 (en) * 1997-07-23 2002-05-28 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Compositions for the delivery of negatively charged molecules
DE19748697A1 (de) * 1997-11-04 1999-05-06 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von substituierten Guanidinderivaten

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Breaux E.J. et al. J. Heterocycl. Chem. 1981, v. 18, p. 183-184. Panicucci et al. Canadian journal of chemistry, 1989, v. 67, p. 2128-2135. Guillou J. et al. J. Biol. Chem. 1973, v. 248(16), p. 5668-5672. Jokoi Isao et al. Neurochem. Res. 1966, v. 21, 10, p. 1187-1192. Государственная фармакопея СССР. - М.: Медицина, 11-ое издание, доп., 1989, вып. 2, с. 400. *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2446165C2 (ru) * 2006-06-15 2012-03-27 Санофи-Авентис Производные арил- и гетероарилэтилацилгуанидина, их получение и их применение в терапии
WO2010074591A1 (ru) * 2008-12-24 2010-07-01 Закрытое Акционерное Общество "Beptekc" Амиды креатина, способ их получения, средство, обладающее нейропротекторным действием

Also Published As

Publication number Publication date
SK9842001A3 (en) 2001-12-03
HK1041689A1 (en) 2002-07-19
CN1333747A (zh) 2002-01-30
KR100630291B1 (ko) 2006-09-29
DE69912315T2 (de) 2004-08-05
EE200100363A (et) 2002-10-15
SK285130B6 (sk) 2006-07-07
NO20013420L (no) 2001-07-10
PT1140803E (pt) 2004-03-31
ATE252553T1 (de) 2003-11-15
HK1041689B (zh) 2005-09-02
NZ513467A (en) 2003-08-29
HUP0200023A2 (hu) 2002-05-29
CN1182109C (zh) 2004-12-29
CA2359454C (en) 2009-10-27
NO20013420D0 (no) 2001-07-10
AR022221A1 (es) 2002-09-04
EP1140803B1 (en) 2003-10-22
ES2207325T3 (es) 2004-05-16
IL144225A0 (en) 2002-05-23
ZA200106606B (en) 2002-11-11
JP2002534496A (ja) 2002-10-15
JP4567889B2 (ja) 2010-10-20
AU3044300A (en) 2000-08-01
KR20010089822A (ko) 2001-10-08
CZ20012482A3 (cs) 2001-10-17
EP1140803A1 (en) 2001-10-10
DE69912315D1 (de) 2003-11-27
FR2788275A1 (fr) 2000-07-13
BR9916858A (pt) 2001-12-04
WO2000042001A1 (en) 2000-07-20
HUP0200023A3 (en) 2003-04-28
DK1140803T3 (da) 2003-12-22
ID29586A (id) 2001-09-06
FR2788275B1 (fr) 2002-06-14
CA2359454A1 (en) 2000-07-20
US6518458B1 (en) 2003-02-11
AU760147B2 (en) 2003-05-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1400508A3 (ru) Способ получени производных арилтиазолов
EP2545049B1 (en) Crystalline salts of a potent hcv inhibitor
CA2325587A1 (en) Imidazolone anorectic agents: ii. phenyl derivatives
CN112047993A (zh) 一种α-葡萄糖苷酶抑制剂及其用途
RU2236401C2 (ru) (аминоиминометил)амино)алканкарбоксидамиды и их применение в терапии
HU211561A9 (en) New sulphonyl-carbamide derivatives, process for producing them, antitumor compositions and method of treatment
US3809754A (en) Method of treating diseases of the mucous membrane using compounds of a thiazolidine carboxylic acid and pharmaceutical preparations thereof
US4897423A (en) Dinitrobenzenesulfonamides
RU2282622C2 (ru) Бициклические производные гуанидина и их терапевтическое использование
US4647588A (en) 2-(substituted sulfamyl)-6-nitrobenzoic acid amides and pharmaceutical compositions
US5294708A (en) Guanidine derivatives
US3968129A (en) Azidophenol amine compounds and therapeutic compositions
EP0038003A2 (en) Antidepressant pyrrolylpiperidines
MXPA01006996A (en) ((aminoiminomethyl) amino) alkanecarboxamides and their applications in therapy
FI66354B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-2,6-disubstituerad-fenyl)-n'-(2-imidazolidinyliden)-uread ervat
KR830002872B1 (ko) N-아릴-n'-(2-이미다졸리딘일리덴)-우레아의 제조방법
US3932640A (en) Cyclic N-substituted derivatives of 1,4-benzene disulphonamide
US3855224A (en) Basically substituted (1h,3h)-quinazoline-2-thion-4-one derivatives
US3715355A (en) N-(morpholino carbonyl) 1-lower alkyl-5-nitro-imidazole-2-carboxamides
RU1781225C (ru) Триамид глицирризиновой кислоты с 6-аминохинолином, про вл ющий антидепрессантную активность
US20080293721A1 (en) Arylthioacetamide carboxylate derivatives as fkbp inhibitors for the treatment of neurological diseases
CN113185492A (zh) 一种新型四氢苯并噻吩-2-尿素衍生物的合成及其用途
CN102101857B (zh) 一种抗真菌剂1-(4-氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基(硫)脲衍生物
RU2354652C2 (ru) N-2-(2'-метилфенокси)-этилморфолина гидрохлорид, обладающий гипотензивной активностью
MXPA05000751A (es) Compuestos con actividad anti-parasitaria y medicamentos que los contienen.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20091231