CN102101857B - 一种抗真菌剂1-(4-氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基(硫)脲衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种1-(4-氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基(硫)脲衍生物或其盐及其制备方法，其化合物的结构式为：
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种抗真菌的系列化合物或其药学上可接受的盐。
背景技术
真菌病是多发、难治的病症。近年来，由于临床上抗生素、激素、免疫抑制剂等药物的大量使用；导管、插管、器官移植等大型手术的普遍开展，使真菌感染，尤其是深部真菌的感染日趋严重，但目前临床上用于治疗真菌病的药物却十分匮乏。唑类抗真菌药物仍是首选，这类抗真菌药虽然有一定疗效，但因其毒副作用明显，且对深部真菌的感染疗效较差，使其临床应用受到限制。因此，研发高效、低毒和具有新的作用机制的抗真菌药物仍是一项十分有意义的工作。
发明内容
本发明的目的是提供一种1-(4-氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基(硫)脲衍生物及其制备方法，还提供一种其药学上可接受的盐，还提供一种以该衍生物或其盐为活性成分的药物。
本发明衍生物的结构式如式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
其中：
n＝0～2
X＝O，S
R1，R2，R3，R4＝H原子，卤素原子，羟基，氰基，硝基，三氟甲基，烷基，芳基，烷氧基，氨基及N-取代的氨基。
R1，R2，R3，R4可以相同，也可以不同。
R5＝H原子，卤素原子，烷基，芳基，含1～4个氮原子的5～6元芳杂环，脂肪胺及芳胺。
R6＝H原子，烷基，芳基，含1～4个氮原子的5～6元芳杂环。按照本发明，在取代基的定义中：
优选的R1，R4为H原子，卤素原子，甲基，三氟甲基，乙基。
更为优选的R1，R4为H原子。
优选的R2，R3为H原子，卤素原子，甲基，三氟甲基。
更为优选的R2，R3为卤素原子，三氟甲基。
优选的R5为H原子，甲基，芳基，含1～4个氮原子的5～6元芳杂环。
更为优选的R5为H原子，芳基。
优选的R6为H原子，烷基，芳基，含1～4个氮原子的5～6元芳杂环。
更为优选的R6为H原子，芳基。
按照本发明，特别优选的上式(I)的1-(4-氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基(硫)脲衍生物为：
1-(4-氯-6-氟-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基脲，1-(4-氯-6-氟-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基硫脲，4-(4-三氟甲基苯基)-1-(4-氯-6-氟-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基脲，4-(4-三氟甲基苯基)-1-(4-氯-6-氟-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基硫脲，4-(4-三氟甲氧基苯基)-1-(4-氯-6-氟-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基脲，4-(4-三氟甲氧基苯基)-1-(4-氯-6-氟-2H-苯并[b]b噻喃-3-甲醛)缩氨基硫脲，4-(4-三氟甲基苯基)-1-(4-氯-6-氟-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基脲，4-(3，4-二甲基苯基)-1-(4-氯-6-氟-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基脲，4-(3，4-二甲基苯基)-1-(4-氯-6-氟-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基硫脲，4-(2-甲基苯基)-1-(4-氯-6-氟-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基脲，4-(2-甲基苯基)-1-(4-氯-6-氟-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基硫脲，4-苯基-1-(4-氯-6-氟-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基脲，4-苯基-1-(4-氯-6-氟-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基硫脲，4-(2，5-二氯苯基)-1-(4-氯-6-氟-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基脲，4-(2，5-二氯苯基)-1-(4-氯-6-氟-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基硫脲，4-(3，4-二氯苯基)-1-(4-氯-6-氟-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基脲，4-(3，4-二氯苯 基)-1-(4-氯-6-氟-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基硫脲，4-(3，5-二氯苯基)-1-(4-氯-6-氟-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基脲，4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(4-氯-6-氟-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基脲，4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(4-氯-6-氟-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基硫脲，4-(2-硝基苯基)-1-(4-氯-6-氟-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基脲，4-(2-硝基苯基)-1-(4-氯-6-氟-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基硫脲，1-(4，6，8-三氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基脲，1-(4，6，8-三氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基硫脲，4-(4-三氟甲基苯基)-1-(4，6，8-三氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基脲，4-(4-三氟甲基苯基)-1-(4，6，8-三氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基硫脲，4-(4-三氟甲氧基苯基)-1-(4，6，8-三氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基脲，4-(4-三氟甲氧基苯基)-1-(4，6，8-三氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基硫脲，4-(4-甲氧基苯基)-1-(4，6，8-三氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基脲，4-(2-三氟甲基苯基)-1-(4，6，8-三氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基脲，4-(3，4-二甲基苯基)-1-(4，6，8-三氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基脲，4-(3，4-二甲基苯基)-1-(4，6，8-三氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基硫脲，4-(2-甲基苯基)-1-(4，6，8-三氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基脲，4-(2-甲基苯基)-1-(4，6，8-三氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基硫脲，4-苯基-1-(4，6，8-三氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基脲，4-苯基-1-(4，6，8-三氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基硫脲，4-(2，5-二氯苯基)-1-(4，6，8-三氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基脲，4-(2，5-二氯苯基)-1-(4，6，8-三氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基硫脲，4-(3，4-二氯苯基)-1-(4，6，8-三氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基脲，4-(3，4-二氯苯基)-1-(4，6，8-三氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基硫脲，4-(3，5-二氯苯基)-1-(4，6，8-三氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基脲，4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(4，6，8-三氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基脲，4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(4，6，8-三氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基硫脲，4-(2-硝基苯基)-1-(4，6，8-三氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基脲，4-(2-硝基苯基)-1-(4，6，8-三氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基硫脲。
或本发明的上式(I)的1-(4-氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基(硫) 脲衍生物与酸生成它的药学上可接受的盐，包括无机酸盐或有机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。
本发明药物含有上式(I)的1-(4-氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基(硫)脲衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分。本发明的药物可以是衍生物本身与药学上可接受的稀释剂、辅助剂和/或载体混合的药物，也可以是以本发明衍生物或其盐作为活性成为之一的组合物与药学上可接受的稀释剂、辅助剂和/或载体混合的药物。
将本发明的药物加入常规辅料，按照常规工艺，可以制成药学上可接受的各种剂型，如片剂、胶囊剂、口服液剂、锭剂、注射剂、软膏剂、颗粒剂或各种缓控释制剂等。
本发明药物的载体是药学领域中可得到的常见类型，包括：粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂、防腐剂、加溶剂或基质等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下是不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。
上式(I)的1-(4-氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基(硫)脲衍生物或其盐用于患者的临床剂量可以根据：活性成分在体内的治疗功效和生物利用度、它们的代谢和排泄速率和患者的年龄、性别、疾病期来进行适当调整，成人的每日剂量一般应为10-500mg，优选为50-300mg。
本发明所述的单位制剂是制成常用的药用剂型的计量单位，每单位制剂即片剂表述为每片、胶囊剂表述为每粒、颗粒剂表述为每袋或口服液表述为每支等。
本发明的化合物可作为活性成分用于治疗或预防真菌感染，本发明也包括给予患有或易患有此病的病人治疗有效量。
本发明的式(I)化合物的制备
目标化合物的合成路线描述了本发明的式(I)化合物的制备，所有的原料都是通过这些示意图中描述的方法、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终化合物都是通过这些示意图中 描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些示意图中应用的全部可变因数如下文的定义。
按照本发明的式(I)化合物，在下述的目标化合物合成路线中，n＝0～2；X＝O，S；取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6如前面所定义。
目标化合物的合成路线
将R1、R2、R3、R4、R5取代的硫色满类化合物(A-1)在二甲基甲酰胺(DMF)中与三氯氧磷(POCl3)作用得R1、R2、R3、R4、R5取代的4-氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛类化合物(A-2)，取化合物(A-2)与等摩尔数R6取代的氨基(硫)脲类化合物(A-3)及用量为化合物(A-2)摩尔数的1％～20％的酸性催化剂在10～50体积份醇类溶剂中，于50℃～100℃回流反应5～12小时，析出R1、R2、R3、R4、R5取代的1-(4-氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基(硫)脲类化合物(A-4)。
本发明的式(I)化合物的具体制备方法为：
在冰水浴冷却下将40～60体积份的二甲基甲酰胺与28～35重量份的三氯氧磷混合均匀，升到室温搅拌反应0.5～1小时，加入R1、R2、R3、R4、R5取代的硫色满类化合物(A-1)20～25重量份，于40℃下反应6～10小时，TLC监测反应终点，加入140～160体积份的20％的醋酸钠溶液，静止分层，水层用二氯甲烷萃取3～5次，每次用二氯甲烷10～30体积份，合并二氯甲烷萃取液，加入3～5重量份的无水硫酸镁干燥萃取液中可能夹带的微量水分，干燥过夜后，滤除干燥剂，减压浓缩至干，得R1、R2、R3、R4、R5取代的4-氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛类化合物(A-2)粗品，以95％乙醇重结晶得精品；取R1、R2、R3、R4、R5取代的4-氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛类化合物(A-2)精品2～4重量份与等摩尔数R6取代的氨基(硫)脲类化合物(A-3)及用量为R1、R2、R3、R4、R5取代的4-氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛类化合物(A-2) 摩尔数的1％～20％的酸性催化剂在10～50体积份的醇类溶剂中，以盐酸调反应液至pH＝3，于50～100℃回流反应5～12小时，TLC监测反应终点，冷却到室温，析出固体，抽滤，用10体积份的无水乙醇淋洗，干燥得R1、R2、R3、R4、R5取代的1-(4-氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基(硫)脲类化合物(A-4)粗品；以正丁醇为溶剂重结晶得精品。
本发明的式(I)化合物的具体制备方法优选为：
在冰水浴冷却下将50体积份的二甲基甲酰胺与30重量份的三氯氧磷混合均匀，升到室温搅拌反应0.5小时，加入R1、R2、R3、R4、R5取代的硫色满类化合物(A-1)23重量份，于40℃下反应8小时，TLC监测反应终点，加入150体积份的20％的醋酸钠溶液，静止分层，水层用二氯甲烷萃取4次，每次用二氯甲烷20体积份，合并二氯甲烷萃取液，加入4重量份的无水硫酸镁干燥萃取液中可能夹带的微量水分，干燥过夜后，滤除干燥剂，减压浓缩至干，得R1、R2、R3、R4、R5取代的4-氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛类化合物(A-2)粗品，以95％乙醇重结晶得精品；取R1、R2、R3、R4、R5取代的4-氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛类化合物(A-2)精品3重量份与等摩尔数R6取代的氨基(硫)脲类化合物(A-3)及用量为化合物(A-2)摩尔数的10％的冰乙酸溶于50体积份的无水乙醇中，以盐酸调反应液至pH＝3，于78℃回流反应8小时，TLC监测反应终点，冷却到室温，析出固体，抽滤，用10体积份的无水乙醇淋洗，干燥得R1、R2、R3、R4、R5取代的1-(4-氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基(硫)脲类化合物(A-4)粗品；以正丁醇为溶剂重结晶得精品。
上述制备方法中所述的酸性催化剂包括质子酸：盐酸、硫酸、磷酸和乙酸、苯磺酸、苯甲酸等有机酸；BF3、AlCl3、FeCl3、SnCl4等Lewis酸，醇类溶剂包括C1-C4醇溶剂。
上式(I)的1-(4-氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基(硫)脲衍生物与酸生成它的药学上可接受的盐，包括无机酸盐或有机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。
本发明所述的重量份与体积份的关系是g与ml的关系。
有关研究成果表明：真菌的半胱氨酸蛋白酶对其在体内的复制和变异过程起重要作用，抑制该酶的活性可有效地抑制真菌的繁殖，从而达到治疗真菌病的目的。缩氨基(硫)脲是目前所报道的半胱氨酸蛋白酶抑制剂中的常见结构，对真菌和寄生虫的半胱氨酸蛋白酶有较强抑制活性。本发明所涉及的1-(4-氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基(硫)脲衍生物的结构系根据药物化学中的拼合原理而得到的，本发明人对1-(4-氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基(硫)脲类化合物进行了系统、广泛的研究，对其结构中的多个位点进行修饰和改造，合成了一系列结构新颖的1-(4-氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基(硫)脲衍生物，并采用二倍浓度稀释法对其体外抗真菌活性进行了测试。对临床上常见的致病真菌有较强的杀灭作用，并能够克服目前临床上广泛使用的唑类抗真菌药的毒副作用大、易产生耐药性等缺陷。由于按照本发明的上式(I)的1-(4-氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基(硫)脲化合物具有潜在的抗真菌作用，因此，它在临床上可用作抗真菌剂。
下面实验例或实施例用于进一步说明但不限于本发明。
实验例1
二倍浓度稀释法对本发明的上式(I)的1-(4-氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基(硫)脲衍生物的抗真菌活性进行了体外评价。
实验方法：
(1)产孢丝状真菌药敏试验方法：
参照美国国家临床实验室标准化委员会(NCCLS)公布的2003年版产孢丝状真菌药敏试验方案，培养及稀释用培养基均用马铃薯葡萄糖琼脂(PDA)培养基，而未用RPMI-1640
抗真菌药物稀释液的制备：
1.使用一次性使用的无菌96孔板进行药敏检测；对于每种受试真菌，使用不含抗真菌药物的马铃薯葡萄糖琼脂(PDA)培养基孔作为生长对照孔；首先吸取所用的稀释剂，在第一管中加入药物的储存液，顺次进行倍比稀释；
2.真菌接种液的制备：大多数真菌必须在35℃用马铃薯葡萄糖琼脂(PDA)培养基活化7天，在孵育7天的菌落上加入含有0.01mL吐温20的0.85％盐水1mL，制备悬液。用分光光度计调整菌悬液浓度；曲霉菌的A值(光密度 值)调整至0.09～0.11；根霉菌A值调整至0.15～0.17；将此接种液按1∶50稀释后得到2倍终浓度的接种悬液，其浓度为0.4×104～5×104CFU/mL。
3.孵育：所有的96孔板在35℃静置孵育；根霉菌21～26小时后判读MIC(最低抑菌浓度)，曲霉菌在46～50小时判读MIC。
(2)酵母样真菌药敏试验方法：
参照美国国家临床实验室标准化委员会(NCCLS)公布的酵母菌药敏试验方案，培养及稀释用培养基均用沙保罗葡萄糖琼脂(SDA)培养基，而未用RPMI-1640
1.抗真菌药物稀释液的制备：(1)用13×100mm的无菌试管进行试验；(2)对照管内只含有沙保罗葡萄糖琼脂(SDA)培养基液体培养基和受试菌株而不含抗真菌药物；
2.菌接种液的制备：(1)所有受试菌株至少应在沙保罗葡萄糖琼脂(SDA)培养基培养基上转种2次，以确保其纯度和生长力，培养温度自始至终应为35℃。(2)应选择经24小时培养的念珠菌的直径大于1mm的菌落5个，将其用0.85％的盐水制成悬液。(3)将其浓度调至1×106～5×106细胞/mL。接种时将其用沙保罗葡萄糖琼脂(SDA)培养基，培养基稀释2000倍，其最终菌浓度为0.5×103～2.5×103细胞/mL。
3.液体培养基的接种：将0.1mL的抗真菌药物的梯度稀释液分装在已编号的13×100mm试管中，在生长对照管中，仅加入0.1mL的稀释液而不含药物。在调好菌接种液之后，将0.9mL的菌接种液加入相应的试管内并将其摇匀，这将使每一梯度的抗真菌药物稀释10倍，而培养基被稀释1.11倍。
4.培养：将试管在35℃有氧环境中培养46～50小时(不要摇动)，而新生隐球菌则需培养70～74小时，才能观测结果。
本发明中进行了抗真菌活性测定的部分化合物的结构如表1，测定结果如表2。
由表2数据可知：本发明所涉及的1-(4-氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基(硫)脲衍生物1-24对所测试的真菌均表现出不同程度的体外抑制活性，其中有部分化合物对部分测真菌的体外抑制活性与阳性对照药(酮康唑、氟康唑、伊曲康唑)的活性接近。
下述实施例均能实现上述实验例的效果。
具体实施方式：
实施例1：4-(2-甲基苯基)-1-(4，6，8-三氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基脲的制备
步骤1：4，6，8-三氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛的制备
在冰水浴冷却下将50mL二甲基甲酰胺与30.6g三氯氧磷混合均匀，升到室温搅拌反应0.5小时，加入取代的6，8-二氯-4-硫色满酮23.3g，于40℃下反应8小时，TLC监测反应终点，加入150mL20％的醋酸钠溶液，静止分层，水层用二氯甲烷萃取4次，每次用二氯甲烷20mL，合并萃取液，加入4g无水硫酸镁干燥萃取液中可能夹带的微量水分，干燥过夜后，滤除干燥剂，减压浓缩至干，得固体为4，6，8-三氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛粗品，以95％乙醇重结晶得精品，得量22.7g，收率81％，mp：128-129℃LC-MS(m/z)：278[M+H]+，1H-NMR(300Hz，DMSO-d6)：3.08(s，2H，CH2)，7.86-7.87(m，1H，ArH)，7.88-7.89(m，1H，ArH)，10.19(s，1H，CHO)。
步骤2：4-(2-甲基苯基)-1-(4，6，8-三氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基脲的制备
将上述步骤1制得的4，6，8-三氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛2.8g，4-(2-甲基苯基)氨基脲1.7g，溶于50mL无水乙醇中，滴加浓盐酸0.05mL，以盐酸调反应液pH＝3，于78℃回流反应6小时，TLC监测反应终点，冷却到室温，析出固体，抽滤，10mL无水乙醇淋洗，干燥得4-(2-甲基苯基)-1-(4，6，8-三氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基脲粗品；以正丁醇为溶剂重结晶得精品，得量3.3g，收率78％，mp：270～271℃，LC-MS(m/z)：427[M+H]+， 1H-NMR(300Hz，DMSO-d6)δ：2.24(s，3H，CH3)，4.21(s，2H，CH2)，7.09-7.12(t，1H，ArH)，7.18-7.21(t，1H，ArH)，7.23-7.25(d，J＝3.9Hz，1H，ArH)，7.44-7.45(d，J＝3.9Hz，1H，ArH)，7.07(s，1H，ArH)，7.08(s，1H，ArH)，8.25(s，1H，CH)，8.71(s，1H，NH)，11.21(s，1H，NH)。
实施例2：4-(2-甲基苯基)-1-(4，6，8-三氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基硫脲的制备
将实施例1中步骤1制得的4，6，8-三氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛2.8g，4-(2-甲基苯基)氨基硫脲1.8g，溶于100mL无水乙醇中，滴加冰醋酸0.05mL， 78℃回流反应8小时，TLC监测反应终点，冷却到室温，析出固体，抽滤，10mL无水乙醇淋洗，干燥得粗品；以正丁醇为溶剂重结晶得精品，得量3.7g，收率83.4％，mp：284～286℃，LC-MS(m/z)：443[M+H]+，1H-NMR(300Hz，DMSO-d6)δ：2.35(s，3H，CH3)，3.45(s，2H，CH2)，6.89-7.02(t，1H，ArH)，7.08-7.11(t，1H，ArH)，7.16-7.25(d，J＝3.9Hz，1H，ArH)，7.34-7.55(d，J＝3.9Hz，1H，ArH)，7.07(s，1H，ArH)，7.08(s，1H，ArH)，8.25(s，1H，CH)，8.71(s，1H，NH)，11.21(s，1H，NH)。
实施例3：4-(3，5-二氯苯基)-1-(4，6，8-三氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基脲的制备
将实施例1中步骤1制得的4，6，8-三氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛2.8g，4-(3，5-二氯苯基)氨基脲2.2g，溶于50mL无水乙醇中，滴加浓盐酸0.05mL，以盐酸调反应液pH＝3，78℃回流反应7小时，TLC监测反应终点，冷却到室温，析出固体，抽滤，10mL无水乙醇淋洗，干燥得4-(3，5-二氯苯基)-1-(4，6，8-三氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基脲粗品；以正丁醇为溶剂重结晶得精品，得量3.7g，收率77％，mp：307～308℃，LC-MS(m/z)：480[M+H]+，1H-NMR(300Hz，DMSO-d6)δ：4.26(s，2H，CH2)，7.26(s，1H，ArH)，7.72(s，1H，ArH)，7.73(s，1H，ArH)，7.81(s，1H，ArH)，7.81(s，1H，ArH)，8.29(s，1H，CH)，9.22(s，1H，NH)，11.47(s，1H，NH)。
实施例4：4-(3，4-二甲基苯基)-1-(4，6，8-三氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基脲的制备
将实施例1中步骤1制得的4，6，8-三氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛2.8g，4-(3，4-二甲基苯基)氨基脲1.8g，溶于50mL无水乙醇中，滴加浓盐酸0.05mL，以盐酸调反应液pH＝3，78℃回流反应5小时，TLC监测反应终点，冷却到室温，析出固体，抽滤，10mL无水乙醇淋洗，干燥得4-(3，4-二甲基苯基)-1-(4，6，8-三氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基脲粗品；以正丁醇为溶剂重结晶得精品，得量3.1g，收率70％，mp：282～283℃，LC-MS(m/z)：439[M+H]+，1H-NMR(300Hz，DMSO-d6)δ：2.17(s，3H，CH3)，2.20(s，3H，CH3)，4.26(s，2H，CH2)，7.05-7.06(d，J＝4.2Hz，1H，ArH)，7.33-7.34(d，J＝0.9Hz，1H，ArH)，7.36(s，1H，ArH)，7.47(s，1H，ArH)， 7.70(s，1H，ArH)，8.25(s，1H，CH)，8.83(s，1H，NH)，11.15(s，1H，NH)。
实施例5：4-(2-三氟甲基苯基)-1-(4，6，8-三氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基脲的制备
将实施例1中步骤1制得的4，6，8-三氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛2.8g，4-(2-三氟甲基苯基)氨基脲2.2g，溶于50mL无水乙醇中，滴加浓盐酸0.05mL，以盐酸调反应液pH＝3，78℃回流反应4小时，TLC监测反应终点，冷却到室温，析出固体，抽滤，10mL无水乙醇淋洗，干燥得4-(2-三氟甲基苯基)-1-(4，6，8-三氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基脲粗品；以正丁醇为溶剂重结晶得精品，得量3.2g，收率67％，mp：267～269℃，LC-MS(m/z)：480[M+H]+，1H-NMR(300Hz，DMSO-d6)δ：4.11(s，2H，CH2)，7.39-7.42(t，1H，ArH)，7.70-7.72(t，1H，ArH)，7.72(s，1H，ArH)，7.73(s，1H，ArH)，7.74-7.75(d，J＝3.9Hz，1H，ArH)，7.88-7.94(d，J＝7.4Hz，1H，ArH)8.28(s，1H，CH)，8.86(s，1H，NH)，11.45(s，1H，NH)。
实施例6：4-(4-甲氧基苯基)-1-(4，6，8-三氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基脲的制备
将实施例1中步骤1制得的4，6，8-三氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛2.8g，4-(4-甲氧基苯基)氨基脲1.8g，溶于50mL无水乙醇中，滴加浓盐酸0.05mL，以盐酸调反应液pH＝3，78℃回流反应3小时，TLC监测反应终点，冷却到室温，析出固体，抽滤，10mL无水乙醇淋洗，干燥得4-(4-甲氧基苯基)-1-(4，6，8-三氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基脲粗品；以正丁醇为溶剂重结晶得精品，得量3.5g，收率79％，mp：274～275℃，LC-MS(m/z)：443[M+H]+，1H-NMR(300Hz，DMSO-d6)δ：3.73(s，3H，CH3)，4.26(s，2H，CH2)，6.85-6.90(d，J＝4.5Hz，2H，ArH)，7.47-7.49(d，J＝4.5Hz，2H，ArH)，7.69(s，1H，ArH)，7.70(s，1H，ArH)，8.25(s，1H，CH)，8.88(s，1H，NH)，11.14(s，1H，NH)。
实施例7：4-(2-甲基苯基)-1-(4-氯-6-氟-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基脲的制备
步骤1：4-氯-6-氟-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛的制备
在冰水浴冷却下将50mL二甲基甲酰胺与30.6g三氯氧磷混合均匀，升 到室温搅拌反应0.5小时，加入取代的6-氟-4-硫色满酮20g，于室温下反应9小时，TLC监测反应终点，加入150mL20％醋酸钠溶液，静止分层，水层用二氯甲烷萃取4次，每次用二氯甲烷20mL，合并萃取液，加入5g无水硫酸镁干燥萃取液中可能夹带的微量水分，干燥过夜后，滤除干燥剂，减压浓缩至干，得固体为4-氯-6-氟-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛粗品，以95％乙醇重结晶得精品，得量17.3g，收率76％，mp：90-92℃，LC-MS(m/z)：228[M+H]+， 1H-NMR(300Hz，DMSO-d6)：3.72(s，2H，CH2)，7.26(s，1H，ArH)，7.43-7.44(d，J＝3.9Hz，1H，ArH)，7.83-7.84(d，J＝3.9Hz，1H，ArH)，10.30(s，1H，CHO)。
步骤2：4-(2-甲基苯基)-1-(4-氯-6-氟-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基脲的制备
将上述步骤1制得的4-氯-6-氟-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛2.3g，4-(2-甲基苯基)氨基脲1.7g，溶于50mL无水乙醇中，滴加浓盐酸0.05mL，以盐酸调反应液pH＝3，78℃回流反应6小时，TLC监测反应终点，冷却到室温，析出固体，抽滤，10mL无水乙醇淋洗，干燥得4-(2-甲基苯基)-1-(4-氯-6-氟-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基脲粗品；以正丁醇为溶剂重结晶得精品，得量3.1g，收率82％，mp：248～250℃，LC-MS(m/z)：375[M+H]+，1H-NMR(300Hz，DMSO-d6)δ：2.24(s，3H，CH3)，4.13(s，2H，CH2)，7.08-7.10(d，J＝3.6Hz，1H，ArH)，7.11(s，1H，ArH)，7.17-7.18(d，J＝3.9Hz，1H，ArH)，7.23-7.24(d，J＝3.9Hz，1H，ArH)，7.45-7.46(t，1H，ArH)，7.46-7.47(t，1H，ArH)，7.51-7.53(d，J＝3.9Hz，1H，ArH)，8.27(s，1H，CH)，8.69(s，1H，NH)，11.14(s，1H，NH)。
实施例8：4-(3，5-二氯苯基)-1-(4-氯-6-氟-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基脲的制备
将实施例7中步骤1制得的4-氯-6-氟-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛2.3g，4-(3，5-二氯苯基)氨基脲2.2g，溶于50mL无水乙醇中，滴加浓盐酸0.05mL，以盐酸调反应液pH＝3，78℃回流反应8小时，TLC监测反应终点，冷却到室温，析出固体，抽滤，10mL无水乙醇淋洗，干燥得4-(3，5-二氯苯基)-1-(4-氯-6-氟-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基脲粗品；以正丁醇为溶剂重结晶得 精品，得量2.9g，收率67.4％，mp：289～290℃，LC-MS(m/z)：430[M+H]+， 1H-NMR(300Hz，DMSO-d6)δ：4.17(s，2H，CH2)，7.48-7.49(d，J＝2.7Hz，1H，ArH)，7.49-7.50(d，J＝2.7Hz，1H，ArH)，7.52(s，1H，ArH)，7.53(s，1H，ArH)，7.81(s，1H，ArH)，7.82(s，1H，ArH)，8.33(s，1H，CH)，9.17(s，1H，NH)，11.37(s，1H，NH)。
实施例9：4-(3，4-二甲基苯基)-1-(4-氯-6-氟-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基脲的制备
将实施例7中步骤1制得的4-氯-6-氟-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛2.3g，4-(3，4-二甲基苯基)氨基脲1.8g，溶于50mL无水乙醇中，滴加浓盐酸0.05mL，以盐酸调反应液pH＝3，78℃回流反应4小时，TLC监测反应终点，冷却到室温，析出固体，抽滤，10mL无水乙醇淋洗，干燥得4-(3，4-二甲基苯基)-1-(4-氯-6-氟-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基脲粗品。以正丁醇为溶剂重结晶得精品，得量2.9g，收率75％，mp：259～261℃，LC-MS(m/z)：389[M+H]+，1H-NMR(300Hz，DMSO-d6)δ：2.17(s，3H，CH3)，2.20(s，3H，CH3)，4.18(s，2H，CH2)，7.04-7.05(d，J＝4.2Hz，1H，ArH)，7.19-7.22(d，J＝4.2Hz，1H，ArH)，7.33(s，1H，ArH)，7.35(s，1H，ArH)，7.48-7.51(d，J＝5.4Hz，1H，ArH)，7.51-7.53(d，J＝5.4Hz，1H，ArH)，8.27(s，1H，CH)，8.69(s，1H，NH)，11.14(s，1H，NH)。
实施例10：4-(4-三氟甲基苯基)-1-(4-氯-6-氟-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基脲的制备
将实施例7中步骤1制得的4-氯-6-氟-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛2.3g，3-(4-三氟甲基苯基)氨基脲2.2g，溶于50mL无水乙醇中，滴加浓盐酸0.05mL，以盐酸调反应液pH＝3，78℃回流反应4小时，TLC监测反应终点，冷却到室温，析出固体，抽滤，10mL无水乙醇淋洗，干燥得4-(4-三氟甲基苯基)-1-(4-氯-6-氟-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基脲粗品。以正丁醇为溶剂重结晶得精品，得量2.7g，收率63％，mp：250-251℃，LC-MS(m/z)：429[M+H]+，1H-NMR(300Hz，DMSO-d6)δ：4.02(s，2H，CH2)，7.20(s，1H，ArH)，7.21-7.22(d，J＝3.0Hz，1H，ArH)，7.22-7.23(d，J＝3.0Hz，1H，ArH)，7.37-7.40(t，1H，ArH)，7.47-7.48(d，J＝2.7Hz，1H，ArH)， 7.48-7.49(d，J＝2.7Hz，1H，ArH)，7.89-7.90(t，1H，ArH)，8.30(s，1H，CH)，8.84(s，1H，NH)，11.40(s，1H，NH)。
实施例11：片剂的制备
取4-(2-甲基苯基)-1-(4，6，8-三氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基脲精品或其盐酸盐20g，加入常规辅料，按照常规工艺制成片剂1000片，每片含有4-(2-甲基苯基)-1-(4，6，8-三氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基脲或其盐酸盐20mg。
实施例12：胶囊剂的制备
取4-(2-甲基苯基)-1-(4，6，8-三氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基硫脲精品或其马来酸盐10g，加入常规辅料，按照常规工艺制成胶囊1000粒，每粒含有4-(2-甲基苯基)-1-(4，6，8-三氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基硫脲或其马来酸盐10mg。
实施例13：锭剂的制备
取4-(3，5-二氯苯基)-1-(4，6，8-三氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基脲精品或其苯磺酸盐35g，加入常规辅料，按照常规工艺制成锭剂1000锭，每锭含有4-(3，5-二氯苯基)-1-(4，6，8-三氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基脲或其苯磺酸盐35mg。
实施例14：口服液剂的制备
取4-(3，4-二甲基苯基)-1-(4，6，8-三氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基脲精品或其磷酸盐400g，加入常规辅料，按照常规工艺制成口服液2000支，每支含有4-(3，4-二甲基苯基)-1-(4，6，8-三氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基脲或其磷酸盐200mg。
实施例15：注射剂的制备
取4-(2-三氟甲基苯基)-1-(4，6，8-三氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基脲精品或其酒石酸盐50g，加入常规辅料，按照常规工艺制成注射剂100瓶，每瓶含有4-(2-三氟甲基苯基)-1-(4，6，8-三氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基脲或其酒石酸盐500mg。
实施例16：软膏剂的制备
取4-(4-甲氧基苯基)-1-(4，6，8-三氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基 脲精品或其氢碘酸盐120g，加入常规辅料，按照常规工艺制成软膏1000贴，每贴含有4-(4-甲氧基苯基)-1-(4，6，8-三氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基脲或其氢碘酸盐120mg。
实施例17：颗粒剂的制备
取4-(2-甲基苯基)-1-(4-氯-6-氟-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基脲精品或其三氟乙酸盐25g，加入常规辅料，按照常规工艺制成颗粒剂1000袋，每袋含有4-(2-甲基苯基)-1-(4-氯-6-氟-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基脲或其三氟乙酸盐25mg。
实施例18：缓释片剂的制备
取4-(3，5-二氯苯基)-1-(4-氯-6-氟-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛缩氨基脲精品或其乙酸盐30g，加入常规辅料，按照常规工艺制成缓释片1000片，每片含有4-(3，5-二氯苯基)-1-(4-氯-6-氟-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛缩氨基脲或其乙酸盐30mg。
实施例19：缓释胶囊剂的制备
取4-(3，4-二甲基苯基)-1-(4-氯-6-氟-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基脲精品或其甲磺酸盐20g，加入常规辅料，按照常规工艺制成缓释胶囊1000粒，每粒含有4-(3，4-二甲基苯基)-1-(4-氯-6-氟-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基脲或其甲磺酸盐20mg。
实施例20：控释胶囊剂的制备
取4-(4-三氟甲基苯基)-1-(4-氯-6-氟-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基脲精品或其对甲苯磺酸盐50g，加入常规辅料，按照常规工艺制成控释胶囊1000粒，每粒含有4-(4-三氟甲基苯基)-1-(4-氯-6-氟-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基脲或其对甲苯磺酸盐50mg。
Claims (14)
1.一种1-(4-氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基硫脲衍生物或缩氨基脲衍生物或其盐；
其特征在于该衍生物为：
1-(4- 氯-6- 氟-2H- 苯并[b] 噻喃-3- 甲醛) 缩氨基脲，1-(4- 氯-6- 氟-2H- 苯并[b] 噻喃-3- 甲醛) 缩氨基硫脲，4-(4- 三氟甲氧基苯基)-1-(4- 氯-6- 氟-2H- 苯并[b] 噻喃-3- 甲醛) 缩氨基硫脲，4-(4- 三氟甲基苯基)-1-(4- 氯-6- 氟-2H-苯并[b] 噻喃-3- 甲醛) 缩氨基脲，4-(3，4- 二甲基苯基)-1-(4- 氯-6- 氟-2H- 苯并[b] 噻喃-3- 甲醛) 缩氨基脲，4-(2-甲基苯基)-1-(4- 氯-6- 氟-2H- 苯并[b] 噻喃-3- 甲醛) 缩氨基脲，4-(2- 甲基苯基)-1-(4- 氯-6- 氟-2H- 苯并[b] 噻喃-3- 甲醛) 缩氨基硫脲，4-(3，5- 二氯苯基)-1-(4- 氯-6- 氟-2H- 苯并[b] 噻喃-3- 甲醛) 缩氨基脲，1-(4，6，8- 三氯-2H-苯并 [b] 噻喃-3- 甲醛) 缩氨基脲，1-(4，6，8- 三氯-2H-苯并[b] 噻喃-3- 甲醛) 缩氨基硫脲， 4-(4- 三氟甲氧基苯基)-1-(4，6，8- 三氯-2H- 苯并[b] 噻喃-3- 甲醛) 缩氨基硫脲，4-(4- 甲氧基苯基)-1-(4， 6，8- 三氯-2H- 苯并[b] 噻喃-3- 甲醛) 缩氨基脲，4-(2- 三氟甲基苯基)-1-(4，6，8- 三氯-2H- 苯并[b] 噻喃-3- 甲醛) 缩氨基脲，4-(3，4- 二甲基苯基)-1-(4，6，8- 三氯-2H- 苯并[b] 噻喃-3- 甲醛) 缩氨基脲，4-(2- 甲基苯基)-1-(4，6，8- 三氯-2H- 苯并[b] 噻喃-3- 甲醛) 缩氨基脲，4-(2- 甲基苯基)-1-(4，6，8- 三氯-2H- 苯并[b] 噻喃-3- 甲醛) 缩氨基硫脲，4-(3，5- 二氯苯基)-1-(4，6，8- 三氯-2H- 苯并[b] 噻喃-3- 甲醛) 缩氨基脲。
2.如权利要求1所述的衍生物或其盐，其特征在于该衍生物盐是盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
3.一种具有抗真菌作用的药物，其特征在于包含权利要求1所述的衍生物或其盐作为活性成分。
4.如权利要求3所述的药物，其特征在于该药物中加入常规辅料，按照常规工艺，制成药学上可接受的片剂、胶囊剂、口服液剂、锭剂、注射剂、软膏剂或颗粒剂。
5.如权利要求3或4所述的药物，其特征在于该药物每单位制剂量含有权利要求1所述的衍生物或其盐10-500mg。
6.如权利要求5所述的药物，其特征在于该药物每单位制剂含有权利要求1所述的衍生物或其盐50-300mg。
7.如权利要求1所述的衍生物或其盐在制备用于治疗或预防真菌感染药物中的应用。
8.如权利要求2所述的衍生物或其盐在制备用于治疗或预防真菌感染药物中的应用。
9.如权利要求7所述的应用，其特征在于所述的真菌感染为手术后内脏或皮肤真菌感染。
10.如权利要求8所述的应用，其特征在于所述的真菌感染为手术后内脏或皮肤真菌感染。
11.如权利要求3、4或6所述的药物在制备用于治疗或预防真菌感染药物中的应用。
12.如权利要求5所述的药物在制备用于治疗或预防真菌感染药物中的应用。
13.如权利要求11所述的应用，其特征在于所述的真菌感染为手术后内脏或皮肤真菌感染。
14.如权利要求12所述的应用，其特征在于所述的真菌感染为手术后内脏或皮肤真菌感染。
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| CN 200910242910 Active CN102101857B (zh) | 2009-12-17 | 2009-12-17 | 一种抗真菌剂1-(4-氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基(硫)脲衍生物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
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| CN (1) | CN102101857B (zh) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006046552A1 (ja) * | 2004-10-27 | 2006-05-04 | Toyama Chemical Co., Ltd. | 新規な含窒素複素環化合物およびその塩 |
| WO2006137485A1 (ja) * | 2005-06-24 | 2006-12-28 | Toyama Chemical Co., Ltd. | 新規な含窒素複素環化合物およびその塩 |
-
2009
- 2009-12-17 CN CN 200910242910 patent/CN102101857B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006046552A1 (ja) * | 2004-10-27 | 2006-05-04 | Toyama Chemical Co., Ltd. | 新規な含窒素複素環化合物およびその塩 |
| WO2006137485A1 (ja) * | 2005-06-24 | 2006-12-28 | Toyama Chemical Co., Ltd. | 新規な含窒素複素環化合物およびその塩 |
Non-Patent Citations (8)
| Title |
|---|
| 3-次苄基硫色满酮类化合物的合成及其体外抗真菌活性;齐平 等;《中国新药杂志》;20041231;第13卷(第2期);141-143 * |
| MASATAKA ICHIKAWA ET AL..Studies on synthesis of coumarin derivatives XXIII synthesis and antibacteriral activity of derivatives of 3-substituted-7-amino-4-hydroxy-coumarin.《Chem. Pharm. Bull.》.1969,第17卷(第11期),2384-2388. |
| Mohamed Ibrahim Hegab et al..Synthesis and pharmacological activities of some condensed 4-chloro-2,2,-dialkyl chromene-3-carbaldehyde derivatives.《Acta Pharm.》.2008,第58卷(第1期),15-27. |
| Studies on synthesis of coumarin derivatives XXIII synthesis and antibacteriral activity of derivatives of 3-substituted-7-amino-4-hydroxy-coumarin;MASATAKA ICHIKAWA ET AL.;《Chem. Pharm. Bull.》;19691231;第17卷(第11期);2384-2388 * |
| Synthesis and pharmacological activities of some condensed 4-chloro-2,2,-dialkyl chromene-3-carbaldehyde derivatives;Mohamed Ibrahim Hegab et al.;《Acta Pharm.》;20081231;第58卷(第1期);15-27 * |
| 王伟.缩氨基硫脲类化合物的合成及生物活性研究进展.《毕节学院学报》.2007,第25卷(第93期),64-68. |
| 缩氨基硫脲类化合物的合成及生物活性研究进展;王伟;《毕节学院学报》;20071231;第25卷(第93期);64-68 * |
| 齐平 等.3-次苄基硫色满酮类化合物的合成及其体外抗真菌活性.《中国新药杂志》.2004,第13卷(第2期),141-143. |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| CN102101857A (zh) | 2011-06-22 |
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