CN108440506B - 抗真菌剂-含1,2,3-三氮唑结构的烯醇醚类化合物 - Google Patents

抗真菌剂-含1,2,3-三氮唑结构的烯醇醚类化合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供了如式(I)所示的含1,2,3‑三氮唑结构的烯醇醚类化合物或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、光学异构体或多晶型物：其中：X为N或CH；R1,R2＝H原子，卤素，硝基，氰基，C1～C6烷基，卤代C1～C6烷基,R1，R2可以相同，也可以不同；R3,R4＝H原子，卤素，羟基，氨基,氰基，硝基，卤代C1～C6烷基，C1～C6烷基，C6‑C10芳基，C4～C6芳杂环基，C1～C6烷氧基，卤代C1～C6烷氧基；R3，R4可以相同，也可以不同。本发明的含1,2,3‑三氮唑结构的烯醇醚类化合物作为抗真菌剂，对临床上常见的致病真菌有较强的杀灭作用，并有望克服目前临床上广泛使用的唑类抗真菌药的毒副作用大、易产生耐药性等缺陷。

Description

抗真菌剂-含1,2,3-三氮唑结构的烯醇醚类化合物
技术领域
本发明涉及医药技术领域，确切地说它是具有抗真菌活性的含1,2,3-三氮唑结构的烯醇醚类化合物或其在药学上可接受的无机酸盐、有机酸盐、溶剂化物、光学异构体或多晶型物。
背景技术
真菌病是多发、难治的病症。近年来，真菌感染的发病率和死亡率均呈逐年上升的趋势，而临床上使用的抗真菌药物却相对匮乏，唑类抗真菌药物仍是首选，这类抗真菌药虽然有一定疗效，但因其毒副作用明显，且对深部真菌的感染疗效较差，使其临床应用受到限制。因此，研发高效、低毒、具有新的作用机制且结构新颖的抗真菌药物仍是一项十分有意义的工作。硝酸奥莫康唑作为一种优良的外用抗真菌药物，对临床上多种真菌感染表现出优良的疗效和耐受性，此外，吸收性好、毒副作用较轻、疗效持久是其另一临床优势，也使得其临床应用明显好于酮康唑、咪康唑、益康唑、联苯咔唑和灰黄霉素等常见的外用真菌感染的药物，这种优良的药理学性质可能与其结构中独特烯醇醚的结构相关。现有技术中虽然有对硝酸奥康唑进行结构改造的化合物，但是却不能获得较好的抗真菌效果。
发明内容
为了克服现有技术的缺陷，本发明将硝酸奥莫康唑结构中的烯醇醚侧链的连接臂部分以1,2,3-三氮唑环替换，通过不同取代基的叠氮苯的“Click反应”得到一系列结构新颖的含1,2,3-三氮唑结构的烯醇醚类化合物，并采用二倍浓度稀释法对其体外抗真菌活性进行了测试，旨在建立初步的构效关系，从中发现活性高、毒性小、可供临床前研究的新型抗真菌化合物。
Figure BDA0001626072630000011
本发明所解决的技术问题是提供一种新颖的含1,2,3-三氮唑结构的烯醇醚类化合物及其制备方法，作为抗真菌剂，对临床上常见的致病真菌有较强的杀灭作用，并有望克服目前临床上广泛使用的唑类抗真菌药的毒副作用大、易产生耐药性等缺陷。
本发明提供了如式(I)所示的含1,2,3-三氮唑结构的烯醇醚类化合物或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、光学异构体或多晶型物：
Figure BDA0001626072630000021
其中：
X为N或CH；
R1,R2＝H原子，卤素，硝基，氰基，C1～C6烷基，卤代C1～C6烷基,R1，R2可以相同，也可以不同；
R3,R4＝H原子，卤素，羟基，氨基,氰基，硝基，卤代C1～C6烷基，C1～C6烷基，C6-C10芳基，C4～C6芳杂环基，C1～C6烷氧基，卤代C1～C6烷氧基；R3，R4可以相同，也可以不同。
本发明优选式(I)所示的含1,2,3-三氮唑结构的烯醇醚类化合物或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、光学异构体或多晶型物：
R1,R2＝H原子，卤素，硝基，氰基，C1～C4烷基，卤代C1～C4烷基,R1，R2可以相同，也可以不同；
R3,R4＝H原子，卤素，羟基，氨基,氰基，硝基，卤代C1～C4烷基，C1～C4烷基，C6～C10芳基，C1～C4烷氧基；R3，R4可以相同，也可以不同。
本发明优选式(I)所示的含1,2,3-三氮唑结构的烯醇醚类化合物或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、光学异构体或多晶型物：
R1,R2＝H原子，卤素，硝基，氰基，三氟甲基,R1，R2可以相同，也可以不同；
R3,R4＝H原子，卤素，羟基，氨基,氰基，硝基，卤代C1～C4烷基，C1～C4烷基，C1～C4烷氧基；R3，R4可以相同，也可以不同。
本发明优选式(I)所示的含1,2,3-三氮唑结构的烯醇醚类化合物或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、光学异构体或多晶型物：
R1,R2为H原子，F，Cl，硝基，氰基，三氟甲基,R1，R2可以相同，也可以不同；
更为优选的R1,R2为H原子，F，Cl，R1，R2可以相同，也可以不同；
R3,R4为H原子，卤素，硝基，三氟甲基，卤代C1～C4烷基，C1～C4烷基，C1～C4烷氧基，R3，R4可以相同；
更为优选的R3,R4为H原子，F，Cl，硝基，甲基，甲氧基，三氟甲基，R3，R4可以相同；按照本发明，特别优选的式(Ⅰ)的含1,2,3-三氮唑结构的烯醇醚类化合物选自：
Figure BDA0001626072630000031
Figure BDA0001626072630000032
Figure BDA0001626072630000041
Figure BDA0001626072630000051
由于按照本发明的上式Ⅰ的含1,2,3-三氮唑结构的烯醇醚类化合物或其在药学上可接受的无机酸盐、有机酸盐、溶剂化物、光学异构体或多晶型物具有潜在的抗真菌作用，因此，它在临床上可用作抗真菌剂。
根据本发明的化合物可作为活性成分用于治疗或预防真菌感染，本发明也提供治疗或预防上述疾病的方法，包括给予患有或易患有此病的病人治疗有效量本发明的化合物。
本发明包括药物组合物，该组合物含有上式Ⅰ的含1,2,3-三氮唑结构的烯醇醚类化合物或其在药学上可接受的无机酸盐、有机酸盐、溶剂化物、光学异构体或多晶型物作为活性成分。本发明的化合物可以它们本身或作为包含本发明的化合物与药学上可接受的稀释剂、辅助剂和/或载体混合的药用组合物给药，特别优选不含有可引起不利作用例如过敏反应的物质的组合物。
当本发明的药物组合物应用于临床时，可将其配制成若干种剂型，其中含有药学领域中常用的一些赋形剂；例如，口服制剂(如片剂，胶囊剂，锭剂，溶液或混悬液)；可注射的制剂(如可注射的溶液或混悬液，或者是可注射的干燥粉末，在注射前加入注射用水可立即使用)；局部制剂(例如软膏或溶液)。
用于本发明药物组合物的载体是药学领域中可得到的常见类型，包括：口服制剂用的粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂等；可注射制剂用的防腐剂、加溶剂、稳定剂等；局部制剂用的基质、稀释剂、润滑剂、防腐剂等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下是不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。
而且，上式Ⅰ的含1,2,3-三氮唑结构的烯醇醚类化合物或其在药学上可接受的无机酸盐、有机酸盐、溶剂化物、光学异构体或多晶型物用于患者的临床剂量可以根据：活性成分在体内的治疗功效和生物利用度、它们的代谢和排泄速率和患者的年龄、性别、疾病期来进行适当调整，不过成人的每日剂量一般应当为10-500mg，优选为50-300mg。因此，当本发明的药物组合物被制成单位剂型时，考虑到上述有效剂量，每单位制剂应当含有10-500mg上式Ⅰ含1,2,3-三氮唑结构的烯醇醚类化合物或其在药学上可接受的无机酸盐、有机酸盐、溶剂化物、光学异构体或多晶型物，优选为50-300mg。按照医生或药师的指导，这些制剂可以以一定间隔分若干次给药(优选为一至六次)。
下面合成路线描述了本发明的式Ⅰ化合物的制备，所有的原料都是通过这些合成路线中描述的方法、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终化合物都是通过这些合成路线中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些合成路线中应用的全部可变因数如下文的定义或如权利要求中的定义。
按照本发明的式Ⅰ化合物，在下述的目标化合物合成路线中，取代基X、R1、R2、R3、R4、如前面所定义。
Figure BDA0001626072630000061
目标化合物的合成路线
以R1、R2取代苯和2-溴丙酰溴为起始原料，在有机溶剂中发生Friedel-Crafts酰化制得中间体IIa～IIb,再与咪唑或三氮唑的进行N-烷基化制得中间体IIIa～IIIf，中间体III在碱性条件下烯醇化后,在水-有机溶剂组成的混合溶剂中，相转移催化剂条件下与3-溴丙炔进行醚化得中间体IVa～IVf,VI与取代苯基叠氮化合物经“Click”反应制得目标化合物。
上述制备方法中所述的有机溶剂包括：丙酮、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、乙腈、二氧六环、四氢呋喃、乙醚、异丙醚、石油醚、乙酸乙酯、环己烷、N,N-二甲基酰胺，二甲基亚砜、C1-C6的醇类溶剂；水-有机溶剂组成的混合溶剂为：水与上述有机溶剂按1:1～10(体积比)组成；碱包括无机碱和有机碱，所述的无机碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠，有机碱包括吡啶类、三乙胺、咪唑类杂环胺、N,N二取代苯胺、C1-C6的脂肪族仲胺和叔胺等；相转移催化剂包括季铵盐类苄基三乙基氯化铵(TEBA)、四丁基溴化铵(TBAB)、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵等。
具体实施方式：
联系如下实施例，将更好地理解本发明的化合物和它们的制备，这些实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。
实施例1：
2-溴-苯丙酮(IIa)的制备
向配有回流冷凝器、干燥管和温度计的250mL三颈瓶中加入(7.8g，0.1mol)苯、(21.3g，0.16mol)无水三氯化铝，室温搅拌下缓慢滴加(23.7g，0.11mol)2-溴丙酰溴，控制滴加速度使反应温度不超过30℃，滴加完毕于30℃下搅拌反应3h。将反应液倒入含5mL浓盐酸的100g碎冰水中，剧烈搅拌，有深棕色油状物生成，二氯甲烷萃取(40mL×3)，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗涤(40mL×1)，有机层用无水碳酸钠干燥过夜。滤除干燥剂，减压浓缩后得中间体IIa为淡黄色油状物，得量19.2g，收率90.1％。LC-MS m/z:211.98。
2-溴-1-(2,4-二氯苯基)丙酮(IIb)的制备
参照IIa的制备方法，以间二氯苯(14.6g，0.1mol)为原料，制得中间体2-溴-1-(2,4-二氯苯基)丙酮(IIb)为黄色油状物，得量26.3g，收率93.2％。LC-MS m/z:282.9[M+H]+。
2-溴-1-(2,4-二氟苯基)丙酮(IIc)的制备
参照IIa的制备方法，以间二氟苯(11.4g，0.1mol)为原料，制得中间体2-溴-1-(2,4-二氟苯基)丙酮(IIc)为浅黄色油状物，得量21.8g，收率87.5％。LC-MS m/z:247.94。
实施例2：
1-苯基-2-(1H-咪唑-1-基)丙酮盐酸盐(IIIa)的制备
于250mL干燥圆底瓶中加入咪唑(10.36g，0.15mol)、30mL无水甲醇，室温搅拌使之溶解，加入三乙胺(10.1g，0.1mol)，滴加IIa(10.7g，0.05mol)与20mL无水甲醇的混合溶液，滴加完毕，回流反应4h。冷却至室温，加水100mL，乙酸乙酯萃取(60mL×3)，合并有机层，依次以20mL水、20mL饱和氯化钠溶液各洗涤一次，有机层用无水碳酸钠干燥过夜。滤除干燥剂后将滤液转移到带有尾气吸收装置的干燥三颈瓶中，通入干燥氯化氢气体至饱和，析出白色固体，抽滤，干燥，得到中间体IIIa，得量8.4g，收率84.0％，mp112.0～114.0℃,LC-MS m/z:201.09。
1-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)丙酮盐酸盐(IIIb)的制备
以中间体IIb为原料，参照IIIa的制备方法，制得1-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)丙酮盐酸盐(IIIb)：白色固体，收率79.6％，mp157～159℃。LC-MS m/z:268.09。。
1-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)丙酮盐酸盐(IIIc)的制备
以中间体IIc为原料，参照IIIa的制备方法，制得1-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)丙酮盐酸盐(IIIc)：白色固体，收率68.6％，mp157～159℃。LC-MS m/z:236.07。
1-苯基-2-(1,2,4-三唑-1-基)丙酮盐酸盐(IIId)的制备
以中间体IIa和1,2,4-三唑为原料，参照IIIa的制备方法，制得1-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)丙酮盐酸盐(IIIb)：白色固体，收率84.3％，mp116～1118℃。LC-MSm/z:201.09。
1-(2,4-二氯苯基)-2-(1,2,4-三唑-1-基)丙酮盐酸盐(IIIe)的制备
以中间体IIb和1,2,4-三氮唑为原料，参照IIIa的制备方法，制得1-(2,4-二氯苯基)-2-(1,2,4-三唑-1-基)丙酮盐酸盐(IIIe)：白色固体,收率63.8％，mp124.0～125.0℃。LC-MS m/z:269.01。
1-(2,4-二氟苯基)-2-(1,2,4-三唑-1-基)丙酮盐酸盐(IIIf)的制备
以中间体IIc和1,2,4-三氮唑为原料，参照IIIa的制备方法，制得1-(2,4-二氟苯基)-2-(1,2,4-三唑-1-基)丙酮盐酸盐(IIIf)：白色固体,收率74.2％，mp132.0～133.0℃。LC-MS m/z:237.07。
实施例3：
1-苯基-1-(2-炔丙基氧基)-2-(1H-咪唑-1-基)丙烯(VIa)的制备
将1-苯基-2-(1H-咪唑-1-基)丙酮盐酸盐(IIIa)(5.0g，0.025mol)溶于30mL甲苯中，加入质量分数50％的氢氧化钠水溶液25mL,升温至50℃，搅拌30min,加入四乙基氢氧化铵(TEAH)水溶液3mL，缓慢滴加溴丙炔(2.9g，0.025mol)，滴毕,继续搅拌反应48h,减压除去甲苯，反应液中加入20mL水，以乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机层,用无水硫酸钠干燥，减压回收乙酸乙酯,残余物放冷析晶，得中间体VIa为浅黄色固体，得量4.44g,mp112.0～113.0℃收率71.6％,LC-MS m/z:238.11。
1-(2,4-二氯苯基)-1-(2-炔丙基氧基)-2-(1H-咪唑-1-基)丙烯(VIb)的制备
以中间体IIIb为原料，参照VIa的制备方法，制得1-(2,4-二氯苯基)-1-(2-炔丙基氧基)-2-(1H-咪唑-1-基)丙烯(VIb)：类白色固体,收率75.2％，mp128.0～130.0℃。LC-MSm/z:306.02。
1-(2,4-二氟苯基)-1-(2-炔丙基氧基)-2-(1H-咪唑-1-基)丙烯(VIc)的制备
以中间体IIIc为原料，参照VIa的制备方法，制得1-(2,4-二氟苯基)-1-(2-炔丙基氧基)-2-(1H-咪唑-1-基)丙烯(VIc)：白色固体,收率75.2％，mp128.0～130.0℃。LC-MS m/z:274.09。
1-苯基-1-(2-炔丙基氧基)-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯(VId)的制备
以中间体IIId为原料，参照VIa的制备方法，制得1-苯基-1-(2-炔丙基氧基)-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯(VId)：白色固体,收率81.1％，mp139.0～141.0℃。LC-MS m/z:239.11。
1-(2,4-二氯苯基)-1-(2-炔丙基氧基)-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯(VIe)的制备
以中间体IIIe为原料，参照VIa的制备方法，制得1-(2,4-二氯苯基)-1-(2-炔丙基氧基)-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯(VIe)：白色固体,收率71.9％，mp125～127.0℃。LC-MSm/z:307.03。
1-(2,4-二氟苯基)-1-(2-炔丙基氧基)-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯(VIf)的制备
以中间体IIIf为原料，参照VIa的制备方法，制得1-(2,4-二氟苯基)-1-(2-炔丙基氧基)-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯(VIf)：白色固体,收率74.8％，mp138.0～140.0℃。LC-MS m/z:275.08。
实施例4：
叠氮苯的制备通法
于500mL反应瓶中加入取代苯胺(0.036mol)及少量碎冰，冰盐浴冷却下加入20mL浓盐酸，保持反应液温度0℃以下，缓慢滴加饱和亚硝酸钠溶(4g，0.058mol)，加毕，保持反应液0℃以下继续搅拌30min，再向其中滴加叠氮化钠溶液(6.5g，0.1mol)，滴加完毕继续反应1h，向反应液中加入40mL乙酸乙酯，分出有几层，水洗有机层至中性，用无水硫酸钠干燥，蒸干乙酸乙酯得黄色油状物，收率56％～81％，无需精制，直接用于化合物(I)的制备。
实施例5：
(Z)-1-苯基-1-[1-苯基-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1-咪唑基)丙烯(I01)的制备
将中间体VIa(0.86g,3.6mmol)溶于10mL叔丁醇和10mL水中，依次加入0.5g五水硫酸铜，0.5g抗坏血酸钠，加入新制得的叠氮苯(0.6g，5mmol)，升温至40℃反应3小时,减压浓缩，残余物以乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩回收乙酸乙酯,浓缩物以柱层析色谱法分离纯化(流动相:丙酮：石油醚＝1:1)，得I01为淡黄色固体,得0.76g,收率58.9％,HRMS m/z:358.1591[M+H]+,1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.23(s,1H),8.06(s,1H),7.78-7.71(m,2H),7.68-7.62(m,2H),7.57-7.45(m,2H),7.39-7.34(m,3H),7.27-7.15(m,3H),4.68(s,2H),1.83(s,3H)。
实施例6：
(Z)-1-苯基-1-[1-(4-硝基苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1-咪唑基)丙烯(I02)的制备
以中间体VIa和4-硝基叠氮苯原料，参照化合物I01的制备方法，制得(Z)-1-苯基-1-[1-(4-硝基苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1-咪唑基)丙烯(I02)：类白色固体,收率61.7％,HRMS m/z:403.1440[M+H]+,1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.45-7.41(m,2H),8.38-8.28(m,2H),8.23(s,1H),8.06(s,1H),7.88-7.81(m,2H),7.59-7.51(m,2H),7.31-7.25(m,3H),4.69(s,2H),1.78(s,3H)。
实施例7：
(Z)-1-苯基-1-[1-(4-甲基苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1-咪唑基)丙烯(I03)的制备
以中间体VIa和4-甲基叠氮苯原料，参照化合物I01的制备方法，制得(Z)-1-苯基-1-[1-(4-甲基苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1-咪唑基)丙烯(I03)：白色固体,收率80.1％,HRMS m/z:372.1744[M+H]+,1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.14(s,1H),8.04(s,1H),7.78-7.71(m,2H),7.63-7.56(m,2H),7.44-7.37(m,2H),7.33-7.26(m,2H),7.24-7.19(m,2H),4.98(s,2H),2.38(s,3H)，1.78(s,3H)。
实施例8：
(Z)-1-苯基-1-[1-(4-甲氧基苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1-咪唑基)丙烯(I04)的制备
以中间体VIa和4-甲氧基叠氮苯原料，参照化合物I01的制备方法，制得(Z)-1-苯基-1-[1-(4-甲氧基苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1-咪唑基)丙烯(I04)：白色固体,收率80.1％,HRMS m/z:388.1694[M+H]+,1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.14(s,1H),8.04(s,1H),7.78-7.71(m,2H),7.61-7.59(m,2H),7.47-7.40(m,2H),7.29-7.24(m,2H),6.87-6.79(m,2H),4.69(s,2H),3.78(s,3H)，1.78(s,3H)。
实施例9：
(Z)-1-苯基-1-[1-(2,4-二氯苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1-咪唑基)丙烯(I05)的制备
以中间体VIa和4-甲氧基叠氮苯原料，参照化合物I01的制备方法，制得(Z)-1-苯基-1-[1-(2,4-二氯苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1-咪唑基)丙烯(I05)：白色固体,收率61.9％,HRMS m/z:426.0814[M+H]+,1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.14(s,1H),8.04(s,1H),7.78-7.71(m,2H),7.61(s,1H),7.47-7.40(m,3H),7.29-7.24(m,2H),6.87-6.79(m,2H),4.88(s,2H)，1.78(s,3H)。
实施例10：
(Z)-1-苯基-1-[1-(2,4-二氟苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1-咪唑基)丙烯(I06)的制备
以中间体VIa和4-甲氧基叠氮苯原料，参照化合物I01的制备方法，制得(Z)-1-苯基-1-[1-(2,4-二氟苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1-咪唑基)丙烯(I06)：白色固体,收率59.1％,HRMS m/z:394.1406[M+H]+,1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.14(s,1H),8.04(s,1H),7.78-7.71(m,2H),7.61-7.55(m,2H),7.47-7.43(m,3H),7.29(m,1H),7.07-6.89(m,1H),6.81(s,1H),4.88(s,2H)，1.78(s,3H)。
实施例11：
(Z)-1-苯基-1-[1-苯基-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯(I07)的制备
以中间体VId和叠氮苯原料，参照化合物I01的制备方法，制得(Z)-1-苯基-1-[1-苯基-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯(I07)：白色固体,收率67.4％,HRMS m/z:359.1541[M+H]+,1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.15(m,1H),8.08-8.01(m,2H),7.78-7.71(m,2H),7.67-7.61(m,2H),7.57-7.45(m,3H),7.39-7.34(m,3H),4.98(s,2H),1.72(s,3H)。
实施例12：
(Z)-1-苯基-1-[1-(4-硝基苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯(I08)的制备
以中间体VId和4-硝基叠氮苯原料，参照化合物I01的制备方法，制得(Z)-1-苯基-1-[1-(4-硝基苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯(I08)的制备，浅黄色固体,收率53.8％,HRMS m/z:404.1393[M+H]+,1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.48-8.44(m,2H),8.22-8.12(m,4H),8.06(s,1H),7.82-7.71(m,2H),7.31-7.25(m,3H),5.13(s,2H),1.71(s,3H)。
实施例13：
(Z)-1-苯基-1-[1-(4-甲基苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯(I09)的制备
以中间体VId和4-甲基叠氮苯原料，参照化合物I01的制备方法，制得(Z)-1-苯基-1-[1-(4-甲基苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯(I09)：白色固体,收率50.4％,HRMS m/z:373.1691[M+H]+,1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.12-8.02(s,3H),7.78-7.71(m,2H),7.63-7.56(m,2H),7.44-7.37(m,3H),7.33-7.26(m,2H),4.98(s,2H),2.48(s,3H)，1.71(s,3H)。
实施例14：
(Z)-1-苯基-1-[1-(4-甲氧基苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯(I10)的制备
以中间体VId和4-甲氧基叠氮苯原料，参照化合物I01的制备方法，制得(Z)-1-苯基-1-[1-(4-甲氧基苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯(I10)：白色固体,收率63.2％,HRMS m/z:389.1648[M+H]+,1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.12-8.02(s,3H),7.78-7.71(m,2H),7.63-7.56(m,3H),7.37-7.29(m,2H),7.01-6.89(m,2H),4.99(s,2H),3.81(s,3H)，1.71(s,3H)。
实施例15：
(Z)-1-苯基-1-[1-(4-三氟甲基苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯(I11)的制备
以中间体VId和4-三氟甲基叠氮苯原料，参照化合物I01的制备方法，制得(Z)-1-苯基-1-[1-(4-三氟甲基苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯(I11)的制备，白色固体,收率43.8％,HRMS m/z:427.1416[M+H]+,1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.18-8.14(m,2H),8.02(m,1H),7.82-7.71(m,2H),7.62-7.51(m,2H),7.61-7.47(m,5H),5.13(s,2H),1.71(s,3H)。
实施例16：
(Z)-1-苯基-1-[1-(2,3-二氯苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯(I12)的制备
以中间体VId和2,3-二氯叠氮苯原料，参照化合物I01的制备方法，制得(Z)-1-苯基-1-[1-(2,3-二氯苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯(I12)：白色固体,收率47.2％,HRMS m/z:427.0721[M+H]+,1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.14(s,1H),8.11-8.02(m,2H),7.77-7.69(m,3H),7.50-7.43(m,4H),7.20-7.17(m,1H),4.88(s,2H),1.73(s,3H)。
实施例17：
(Z)-1-苯基-1-[1-(2,4-二氯苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯(I13)的制备
以中间体VId和2,4-二氯叠氮苯原料，参照化合物I01的制备方法，制得(Z)-1-苯基-1-[1-(2,4-二氯苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯(I13)：白色固体,收率52.6％,HRMS m/z:427.0763[M+H]+,1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.14(s,1H),8.11-8.02(m,2H),7.78-7.71(m,2H),7.61(s,1H),7.47-7.40(m,3H),7.29-7.24(m,2H),4.99(s,2H),1.71(s,3H)。
实施例18：
(Z)-1-苯基-1-[1-(2,4-二氟苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯(I14)的制备
以中间体VId和2,4-二氟叠氮苯原料，参照化合物I01的制备方法，制得(Z)-1-苯基-1-[1-(2,4-二氟苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯(I14)：白色固体,收率49.6％,HRMS m/z:395.1352[M+H]+,1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.14(s,1H),8.11-8.02(m,2H),7.78-7.71(m,2H),7.48-7.40(m,4H),6.94(d,J＝5.1,1H),6.79(s,1H),4.99(s,2H),1.71(s,3H)。
实施例19：
(Z)-1-苯基-1-[1-(2,4-二甲基苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯(I15)的制备
以中间体VId和2,4-二甲基叠氮苯原料，参照化合物I01的制备方法，制得(Z)-1-苯基-1-[1-(2,4-二甲基氟苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯(I15)：白色固体,收率55.6％,HRMS m/z:387.1853[M+H]+,1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.13(s,1H),8.10-8.00(m,2H),7.78-7.71(m,2H),7.51-7.46(m,4H),7.18(d,J＝3.1,1H),7.07(s,1H),4.86(s,2H),2.33(s,3H),1.93(s,3H),1.71(s,3H)。
实施例20：
(Z)-1-苯基-1-[1-(2,4-二甲氧基苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯(I16)的制备
以中间体VId和2,4-二甲氧基叠氮苯原料，参照化合物I01的制备方法，制得(Z)-1-苯基-1-[1-(2,4-二甲氧基氟苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯(I16)：白色固体,收率63.7％,HRMS m/z:419.1751M+H]+,1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.15(s,1H),8.11-8.04(m,2H),7.78-7.71(m,2H),7.61-7.56(d,J＝2.4,1H),7.48-7.44(m,3H),6.71(d,J＝2.8,1H),6.61(s,1H),4.96(s,2H),3.94(s,3H),3.83(s,3H),1.71(s,3H)。
实施例21：
(Z)-1-(2,4-二氯苯基)-1-[1-苯基-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1-咪唑基)丙烯(I17)的制备
以中间体VIb和叠氮苯原料，参照化合物I01的制备方法，制得(Z)-1-(2,4-二氯苯基)-1-[1-苯基-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1-咪唑基)丙烯(I17)：白色固体,收率67.1％,HRMS m/z:426.0813[M+H]+,1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.14(s,1H),8.11(m,1H),7.68-7.61(m,2H),7.61(s,1H),7.58-7.52(m,3H),7.47-7.44(d,J＝3.6,1H),7.32-7.22(m,2H),7.14-7.11(d,J＝2.8,1H),4.99(s,2H),1.71(s,3H)。
实施例22：
(Z)-1-(2,4-二氯苯基)-1-[1-(4-硝基苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1-咪唑基)丙烯(I18)的制备
以中间体VIb和4-硝基叠氮苯原料，参照化合物I01的制备方法，制得(Z)-1-(2,4-二氯苯基)-1-[1-(4-硝基苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1-咪唑基)丙烯(I18)：浅黄色固体,收率50.6％,HRMS m/z:471.0633[M+H]+,1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.41-8.34(m,2H),8.14-8.11(m,3H),8.08(s,1H),7.68(s,1H),7.48-7.32(m,4H),4.87(s,2H),1.71(s,3H)。
实施例23：
(Z)-1-(2,4-二氯苯基)-1-[1-(4-甲基苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1-咪唑基)丙烯(I19)的制备
以中间体VIb和4-甲基叠氮苯原料，参照化合物I01的制备方法，制得(Z)-1-(2,4-二氯苯基)-1-[1-(4-甲基苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1-咪唑基)丙烯(I19)：白色固体,收率63.1％,HRMS m/z:440.0961[M+H]+,1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.14(s,1H),8.08(s,1H),7.63-7.56(m,2H),7.49(s,1H),7.44(m,1H),7.30-7.16(m,5H),4.91(s,2H),2.41(s,3H),1.71(s,3H)。
实施例24：
(Z)-1-(2,4-二氯苯基)-1-[1-(4-甲氧基苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1-咪唑基)丙烯(I20)的制备
以中间体VIb和4-甲氧基叠氮苯原料，参照化合物I01的制备方法，制得(Z)-1-(2,4-二氯苯基)-1-[1-(4-甲氧基苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1-咪唑基)丙烯(I20)：白色固体,收率67.2％,HRMS m/z:456.0913[M+H]+,1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.14(s,1H),8.06(s,1H),7.61-7.59(m,2H),7.49(s,1H),7.45(m,1H),7.32-7.14(m,3H),7.32-7.14(m,3H),6.97-6.96(m,2H),4.91(s,2H),3.91(s,3H),1.71(s,3H)。
实施例25：
(Z)-1-(2,4-二氯苯基)-1-[1-(2,4-二氯苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1-咪唑基)丙烯(I21)的制备
以中间体VIb和2,4-二氯叠氮苯原料，参照化合物I01的制备方法，制得(Z)-1-(2,4-二氯苯基)-1-[1-(2,4-二氯苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1-咪唑基)丙烯(I21)：类白色固体,收率52.2％,HRMS m/z:495.1850[M+H]+,1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.14(s,1H),8.06(s,1H),7.61(s,1H),7.49(s,1H),7.44-7.36(m,2H),7.22-7.14(m,4H),5.11(s,2H),1.73(s,3H)。
实施例26：
(Z)-1-(2,4-二氯苯基)-1-[1-(2,4-二氟苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1-咪唑基)丙烯(I22)的制备
以中间体VIb和2,4-二氟叠氮苯原料，参照化合物I01的制备方法，制得(Z)-1-(2,4-二氯苯基)-1-[1-(2,4-二氟苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1-咪唑基)丙烯(I22)：白色固体,收率49.7％,HRMS m/z:462.0633[M+H]+,1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.14(s,1H),8.06(s,1H),7.61(s,1H),7.49(s,1H),7.44-7.36(m,2H),7.22-7.14(m,4H),5.11(s,2H),1.73(s,3H)。
实施例27：
(Z)-1-(2,4-二氯苯基)-1-[1-苯基-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯(I23)的制备
以中间体VIe和氮苯原料，参照化合物I01的制备方法，制得(Z)-1-(2,4-二氯苯基)-1-[1-苯基-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯(I23)：白色固体,收率65.1％,HRMS m/z:427.0723[M+H]+,1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.15(s,1H),8.12(s,1H),8.08(s,1H),7.71-7.66(m,2H),7.61-7.52(m,3H),7.46(s,1H),7.31-7.14(m,2H),5.11(s,2H),1.71(s,3H)。
实施例28：
(Z)-1-(2,4-二氯苯基)-1-[1-(4-硝基苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯(I24)的制备
以中间体VIe和4-硝基叠氮苯原料，参照化合物I01的制备方法，制得(Z)-1-(2,4-二氯苯基)-1-[1-(4-硝基苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯(I24)：类白色固体,收率53.4％,HRMS m/z:472.0413[M+H]+,1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.47-8.44(m,2H),8.14-8.11(m,4H),8.08(s,1H),7.48(s,1H),7.32-7.22(m,2H),5.01(s,2H),1.71(s,3H)。
实施例29：
(Z)-1-(2,4-二氯苯基)-1-[1-(4-甲基苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯(I25)的制备
以中间体VIe和4-甲基叠氮苯原料，参照化合物I01的制备方法，制得(Z)-1-(2,4-二氯苯基)-1-[1-(4-甲基苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯(I25)：白色固体,收率60.9％,HRMS m/z:441.0912[M+H]+,1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.14(s,1H),8.11(s,1H),8.08(s,1H),7.63-7.56(m,2H),7.49(s,1H),7.44(m,1H),7.30-7.16(m,4H),4.96(s,2H),2.43(s,3H),1.71(s,3H)。
实施例30：
(Z)-1-(2,4-二氯苯基)-1-[1-(4-甲氧基苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯(I26)的制备
以中间体VIe和4-甲氧基叠氮苯原料，参照化合物I01的制备方法，制得(Z)-1-(2,4-二氯苯基)-1-[1-(4-甲氧基苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯(I26)：白色固体,收率64.3％,HRMS m/z:457.0233[M+H]+,1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.14(s,1H),8.11(s,1H),8.08(s,1H),7.61-7.59(m,2H),7.45(s,1H),7.32-7.14(m,2H),6.97-6.96(m,2H),4.97(s,2H),3.88(s,3H),1.71(s,3H)。
实施例31：
(Z)-1-(2,4-二氯苯基)-1-[1-(4-三氟甲基苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯(I27)的制备
以中间体VIe和4-三氟甲基叠氮苯原料，参照化合物I01的制备方法，制得(Z)-1-(2,4-二氯苯基)-1-[1-(4-三氟甲基苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯(I27)：白色固体,收率48.1％,HRMS m/z:495.0633[M+H]+,1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.14(s,1H),8.11(s,1H),8.08(s,1H),7.51-7.49(m,2H),7.47(s,1H),7.42-7.38(m,2H),7.33-7.26(m,2H),4.97(s,2H),1.72(s,3H)。
实施例32：
(Z)-1-(2,4-二氯苯基)-1-[1-(2,3-二氯苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯(I28)的制备
以中间体VIe和2,3-二氯叠氮苯原料，参照化合物I01的制备方法，制得(Z)-1-(2,4-二氯苯基)-1-[1-(2,3-二氯苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯(I28)：白色固体,收率54.3％,HRMS m/z:494.0983[M+H]+,1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.14(s,1H),8.12(s,1H),8.06(s,1H),7.63-7.59(m,1H),7.47(s,1H),7.42-7.38(m,2H),7.33-7.16(m,2H),5.01(s,2H),1.71(s,3H)。
实施例33：
(Z)-1-(2,4-二氯苯基)-1-[1-(2,4-二氯苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯(I29)的制备
以中间体VIe和2,4-二氯叠氮苯原料，参照化合物I01的制备方法，制得(Z)-1-(2,4-二氯苯基)-1-[1-(2,4-二氯苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯(I29)：白色固体,收率58.1％,HRMS m/z:494.0677[M+H]+,1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.13(s,1H),8.11(s,1H),8.08(s,1H),7.60(s,1H),7.47(s,1H),7.47-7.31(m,2H),7.28-7.22(m,2H),5.15(s,2H),1.71(s,3H)。
实施例34：
(Z)-1-(2,4-二氯苯基)-1-[1-(2,4-二氟苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯(I30)的制备
以中间体VIe和2,4-二氟叠氮苯原料，参照化合物I01的制备方法，制得(Z)-1-(2,4-二氯苯基)-1-[1-(2,4-二氟苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯(I30)：白色固体,收率46.8％,HRMS m/z:463.0671[M+H]+,1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.13(s,1H),8.11(s,1H),8.08(s,1H),7.58(s,1H),7.51-7.47(m,1H),7.28-7.22(m,2H),6.99-6.96(m,1H)6.79(s,1H),5.31(s,2H),1.71(s,3H)。
实施例35：
(Z)-1-(2,4-二氯苯基)-1-[1-(2,4-二甲基苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯(I31)的制备
以中间体VIe和2,4-二甲基叠氮苯原料，参照化合物I01的制备方法，制得(Z)-1-(2,4-二氯苯基)-1-[1-(2,4-二甲基苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯(I31)：类白色固体,收率57.4％,HRMS m/z:455.1076[M+H]+,1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.12(s,1H),8.10-8.00(m,2H),7.51-7.48(m,1H),7.43(s,1H),7.32-7.18(m,3H),7.07(s,1H),5.12(s,2H),2.31(s,3H),1.93(s,3H),1.71(s,3H)。
实施例36：
(Z)-1-(2,4-二氟苯基)-1-[1-苯基-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1-咪唑基)丙烯(I32)的制备
以中间体VIc和叠氮苯原料，参照化合物I01的制备方法，制得(Z)-1-(2,4-二氟苯基)-1-[1-苯基-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1-咪唑基)丙烯(I32)：白色固体,收率60.5％,HRMS m/z:394.1401[M+H]+,1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.14(s,1H),8.11(m,1H),7.68-7.61(m,5H),7.48-7.42(m,2H),7.27-7.24(m,2H),6.65(s,1H),5.19(s,2H),1.71(s,3H)。
实施例37：
(Z)-1-(2,4-二氟苯基)-1-[1-(4-硝基苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1-咪唑基)丙烯(I33)的制备
以中间体VIc和4-硝基叠氮苯原料，参照化合物I01的制备方法，制得(Z)-1-(2,4-二氟苯基)-1-[1-(4-硝基苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1-咪唑基)丙烯(I33)：浅黄色固体,收率48.3％,HRMS m/z:439.1554[M+H]+,1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.47-8.44(m,2H),8.14-8.11(m,3H),8.08(s,1H),7.48-7.32(m,2H),7.18-7.12(m,2H),6.68(s,1H),5.15(s,2H),1.71(s,3H)。
实施例38：
(Z)-1-(2,4-二氟苯基)-1-[1-(4-甲基苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1-咪唑基)丙烯(I34)的制备
以中间体VIc和4-甲基叠氮苯原料，参照化合物I01的制备方法，制得(Z)-1-(2,4-二氟苯基)-1-[1-(4-甲基苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1-咪唑基)丙烯(I34)：白色固体,收率56.5％,HRMS m/z:408.1552[M+H]+,1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.14(s,1H),8.08(s,1H),7.63-7.56(m,3H),7.32-7.28(m,3H),7.14-7.06(m,2H),6.68(s,1H),5.11(s,2H),2.44(s,3H),1.71(s,3H)。
实施例39：
(Z)-1-(2,4-二氟苯基)-1-[1-(4-甲氧基苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1-咪唑基)丙烯(I35)的制备
以中间体VIc和4-甲氧基叠氮苯原料，参照化合物I01的制备方法，制得(Z)-1-(2,4-二氟苯基)-1-[1-(4-甲氧基苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1-咪唑基)丙烯(I35)：白色固体,收率63.8％,HRMS m/z:424.1502[M+H]+,1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.14(s,1H),8.06(s,1H),7.61-7.59(m,2H),7.42-7.30(m,2H),7.12-7.04(m,2H),6.97-6.96(m,2H),6.69(s,1H),5.11(s,2H),3.91(s,3H),1.71(s,3H)。
实施例40：
(Z)-1-(2,4-二氟苯基)-1-[1-(2,4-二氯苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1-咪唑基)丙烯(I36)的制备
以中间体VIc和2,4-二氯叠氮苯原料，参照化合物I01的制备方法，制得(Z)-1-(2,4-二氟苯基)-1-[1-(2,4-二氯苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1-咪唑基)丙烯(I36)：白色固体,收率49.3％,HRMS m/z:462.0621[M+H]+,1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.14(s,1H),8.06(s,1H),7.61(s,1H),7.49-7.46(m,2H),7.34-7.26(m,2H),7.22-7.14(m,2H),6.69(s,1H),5.11(s,2H),1.73(s,3H)。
实施例41：
(Z)-1-(2,4-二氟苯基)-1-[1-(2,4-二氟苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1-咪唑基)丙烯(I37)的制备
以中间体VIc和2,4-二氟叠氮苯原料，参照化合物I01的制备方法，制得(Z)-1-(2,4-二氟氯苯基)-1-[1-(2,4-二氟苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1-咪唑基)丙烯(I37)：白色固体,收率42.9％,HRMS m/z:430.1216[M+H]+,1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.14(s,1H),8.09(s,1H),7.59-7.46(m,2H),7.34-7.26(m,2H),7.04-6.97(m,2H),6.79(s,1H),6.65(s,1H),5.11(s,2H),1.73(s,3H)。
实施例42：
(Z)-1-(2,4-二氟苯基)-1-[1-苯基-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯(I38)的制备
以中间体VIf和氮苯原料，参照化合物I01的制备方法，制得(Z)-1-(2,4-二氟苯基)-1-[1-苯基-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯(I38)：白色固体,收率61.3％,HRMS m/z:395.1352[M+H]+,1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.12(s,1H),8.10(s,1H),8.06(s,1H),7.65-7.56(m,5H),7.31-7.12(m,2H),6.66(s,1H),5.11(s,2H),1.71(s,3H)。
实施例43：
(Z)-1-(2,4-二氟苯基)-1-[1-(3-硝基苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯(I39)的制备
以中间体VIf和3-硝基叠氮苯原料，参照化合物I01的制备方法，制得(Z)-1-(2,4-二氟苯基)-1-[1-(3-硝基苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯(I39)：浅黄吧色固体,收率45.4％,HRMS m/z:440.1234[M+H]+,1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.82(s,1H),8.67(m,1H),8.36-8.33(m,2H),7.95(s,1H),7.91(m,1H),7.65(m,1H),7.48-7.43(m,2H),7.29(m,1H),6.96(s,1H),4.69(s,2H),1.72(s,3H)。
实施例44：
(Z)-1-(2,4-二氟苯基)-1-[1-(4-硝基苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯(I40)的制备
以中间体VIf和4-硝基叠氮苯原料，参照化合物I01的制备方法，制得(Z)-1-(2,4-二氟苯基)-1-[1-(4-硝基苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯(I40)：浅黄色固体,收率48.3％,HRMS m/z:440.1069[M+H]+,1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.52-8.47(m,2H),8.17-8.11(m,5H),7.29-7.11(m,2H),6.96(s,1H),4.69(s,2H),1.72(s,3H)。
实施例45：
(Z)-1-(2,4-二氟苯基)-1-[1-(4-甲基苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯(I41)的制备
以中间体VIf和4-甲基叠氮苯原料，参照化合物I01的制备方法，制得(Z)-1-(2,4-二氟苯基)-1-[1-(4-甲基苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯(I41)：类白色固体,收率56.1％,HRMS m/z:409.1542[M+H]+,1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.28(s,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.72(m,2H),7.63(m,1H),7.45(m,1H),7.41(m,4H),7.28(m,1H),4.66(s,2H),2.38(s,3H),1.74(s,3H)。
实施例46：
(Z)-1-(2,4-二氟苯基)-1-[1-(4-甲氧基苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯(I42)的制备
以中间体VIf和4-甲氧基叠氮苯原料，参照化合物I01的制备方法，制得(Z)-1-(2,4-二氟苯基)-1-[1-(4-甲氧基苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯(I42)：类白色固体,收率60.1％,HRMS m/z:425.1544[M+H]+,1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.21(s,1H),8.08(s,1H),7.61-7.51(m,2H),7.40-7.34(m,2H),7.16-7.08(m,2H),6.95-6.94(m,2H),6.69(s,1H),5.11(s,2H),3.91(s,3H),1.71(s,3H)。
实施例47：
(Z)-1-(2,4-二氟苯基)-1-[1-(4-三氟甲基苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯(I43)的制备
以中间体VIf和4-三氟甲基叠氮苯原料，参照化合物I01的制备方法，制得(Z)-1-(2,4-二氟苯基)-1-[1-(4-三氟甲基苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯(I43)：类白色固体,收率41.9％,HRMS m/z:463.1260[M+H]+,1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.30(s,1H),8.11(s,1H),8.08(s,1H),7.61-7.51(m,2H),7.40-7.34(m,2H),7.16-7.08(m,2H),6.69(s,1H),5.11(s,2H),3.91(s,3H),1.71(s,3H)。
实施例48：
(Z)-1-(2,4-二氟苯基)-1-[1-(2,3-二氯苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯(I44)的制备
以中间体VIf和2,3-二氯叠氮苯原料，参照化合物I01的制备方法，制得(Z)-1-(2,4-二氟苯基)-1-[1-(2,3-二氯苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯(I44)：浅黄色固体,收率48.6％,HRMS m/z:463.0621[M+H]+,1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.14(s,1H),8.12(s,1H),8.06(s,1H),7.63-7.59(m,1H),7.42-7.38(m,2H),7.28-7.16(m,2H),6.77(s,1H),5.01(s,2H),1.71(s,3H)。
实施例49：
(Z)-1-(2,4-二氟苯基)-1-[1-(3,5-二氯苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯(I45)的制备
以中间体VIf和3,5-二氯叠氮苯原料，参照化合物I01的制备方法，制得(Z)-1-(2,4-二氟苯基)-1-[1-(3,5-二氯苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯(I45)：类白色固体,收率48.6％,HRMS m/z:463.0621[M+H]+,1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.73(s,1H),8.10(m,1H),8.02(d,J＝1.7Hz,2H),7.93(s,1H),7.79(s,1H),7.63(m,1H),7.48-7.44(m,1H),7.44(m,1H),7.29(m,1H),4.96(s,2H),1.72(s,3H)。
实施例50：
(Z)-1-(2,4-二氟苯基)-1-[1-(2,4-二氯苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯(I46)的制备
以中间体VIf和2,4-二氯叠氮苯原料，参照化合物I01的制备方法，制得(Z)-1-(2,4-二氟苯基)-1-[1-(2,4-二氯苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯(I46)：白色固体,收率49.1％,HRMS m/z:463.0571[M+H]+,1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.14(s,1H),8.11(s,1H),8.08(s,1H),7.61(s,1H),7.41-7.29(m,2H),7.18-7.08(m,2H),6.67(s,1H),5.11(s,2H),1.73(s,3H)。
实施例51：
(Z)-1-(2,4-二氟苯基)-1-[1-(2,4-二氟苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯(I47)的制备
以中间体VIf和2,4-二氟叠氮苯原料，参照化合物I01的制备方法，制得(Z)-1-(2,4-二氟苯基)-1-[1-(2,4-二氟苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯(I47)：类白色固体,收率46.7％,HRMS m/z:431.1112[M+H]+,1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.14(s,1H),8.11(s,1H),8.08(s,1H),7.61-7.57(m,1H),7.31-7.09(m,2H),7.10-6.98(m,1H),6.75(s,1H),6.65(s,1H),5.11(s,2H),1.73(s,3H)。
实施例52：
(Z)-1-(2,4-二氟苯基)-1-[1-(2,4-二甲基苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯(I48)的制备
以中间体VIf和2,4-二甲基叠氮苯原料，参照化合物I01的制备方法，制得(Z)-1-(2,4-二氟苯基)-1-[1-(2,4-二甲基苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯(I48)：类白色固体,收率55.9％,HRMS m/z:423.1632[M+H]+,1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.14(s,1H),8.11(s,1H),8.06(s,1H),7.48-7.41(m,1H),7.21-7.13(m,3H),7.11(s,1H),6.74(s,1H),5.10(s,2H),2.31(s,3H),1.93(s,3H),1.71(s,3H)。
实施例53：
(Z)-1-(2,4-二氟苯基)-1-[1-(2,4-二甲氧基苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯(I49)的制备
以中间体VIf和2,4-二甲氧基叠氮苯原料，参照化合物I01的制备方法，制得(Z)-1-(2,4-二氟苯基)-1-[1-(2,4-二甲氧基苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯(I49)：白色固体,收率60.7％,HRMS m/z:455.1565[M+H]+,1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.14(s,1H),8.11(s,1H),8.05(s,1H),7.62-7.59(m,2H),7.32-7.18(m,2H),6.71(s,1H),6.63(s,1H),5.30(s,2H),3.91(s,3H),3.83(s,3H),1.76(s,3H)。
实施例54：
(Z)-1-(2,4-二氟苯基)-1-[1-(2,5-二甲氧基苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯(I50)的制备
以中间体VIf和2,5-二甲氧基叠氮苯原料，参照化合物I01的制备方法，制得(Z)-1-(2,4-二氟苯基)-1-[1-(2,5-二甲氧基苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯(I50)：白色固体,收率53.1％,HRMS m/z:454.1832[M+H]+,1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.14(s,1H),8.11(s,1H),8.05(s,1H),7.22-7.12(m,2H),6.97-6.94(m,3H),6.71(s,1H),4.68(s,2H),3.81(s,3H),3.78(s,3H),1.73(s,3H)。
本发明产物的药理研究
二倍浓度稀释法是最常见的体外筛选药物抗真菌活性的方法之一。下面，对按照本发明的上式Ⅰ的1,2,3-三氮唑结构的烯醇醚类化合物的抗真菌活性进行了体外评价。
实验方法：
(1)产孢丝状真菌药敏试验方法
(参照美国国家临床实验室标准化委员会(NCCLS)公布的2003年版产孢丝状真菌药敏试验方案，培养及稀释用培养基均用SDA培养基而未用RPMI-1640)
阳性对照药:氟康唑(fluoconazole)，奥莫康唑(omoconazole)
供试菌种:7种供试真菌有沈阳药科大学微生物教研室保存并提供，分别为：热带假丝酵母菌(Candida.tropicalis,C.t)、白色念珠菌(Canidia.albicans,C.a)、新生隐球菌格特变种(Cryptococcus neoformans var.gattii,C.n)、烟曲霉菌(Aspergillusfumigates,A.f)、耐氟康唑白色念珠菌100、103、SC5314(fluconazole-resistantC.albicansstain100、stain103、stainSC5314)。
实验方法及操作步骤
(1)受试化合物、对照药稀释液的制备
使用一次性使用的无菌96孔板进行药敏检测；对于每种受试真菌，使用不含抗真菌药物的RPMI1640培养基作为生长对照，将其加入到96孔板第十一孔中。准确称量各待测样品12.8mg，依次加入二甲基亚砜(0.05mL)、吐温20(5mL)和灭菌蒸馏水(4.0mL)；于96孔板第一孔中加入，顺次进行倍比稀释到第十孔，第十二孔为既不加药液也不加菌悬液只加液体培养基的空白对照。药基浓度分别为128、64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25μg/mL。对照药稀释法同上。
(2)接种、培养
将活化菌种接种于沙氏培养基斜面上，于32℃下培养2-3天，在斜面上加入5mL灭菌生理盐水，用接种环将菌丝和孢子轻轻刮起，转移至装有玻璃珠的100mL三角瓶中，震摇20min，使菌丝均匀分布于生理盐水中，过滤后，调整菌悬液吸光度A值在0.2-0.5，再用培养基稀释50倍作为接种菌悬液。
培养:所用的96孔板在35℃静置孵育；根霉菌培养21-26h后判读MIC，新生隐球菌培养70-74h后判读MIC，其他球状菌46-50h判读MIC。
表1部分化合物的抗真菌活性测定结果
Figure BDA0001626072630000221
Figure BDA0001626072630000231
注：MIC：最小抑菌浓度,FC：氟康唑，KCZ：酮康唑，C.t：热带假丝酵母菌，C.a：白色念珠菌，A.f：烟曲霉菌，C.n：新型隐球菌格特变种，C.a(stain100)：耐氟康唑白色念珠菌100，C.a(stain103)：耐氟康唑白色念珠菌103，C.a(SC5314)：白色念珠菌SC5314。

Claims (9)

1.如式(I)所示的含1,2,3-三氮唑结构的烯醇醚类化合物或其在药学上可接受的盐、光学异构体：
Figure FDA0002594423030000011
其中：
X为N或CH；
R1,R2＝H原子，卤素,R1、R2可以相同，也可以不同；
R3,R4＝H原子，卤素，硝基，卤代C1～C6烷基，C1～C6烷基，C1～C6烷氧基；R3、R4可以相同，也可以不同。
2.权利要求1所述的式(I)所示的含1,2,3-三氮唑结构的烯醇醚类化合物或其在药学上可接受的盐、光学异构体：
其中：
X为N或CH；
R1,R2＝H原子，卤素，R1、R2可以相同，也可以不同；
R3,R4＝H原子，卤素，硝基，卤代C1～C4烷基，C1～C4烷基，C1～C4烷氧基；R3、R4可以相同，也可以不同。
3.权利要求1或2所述的式(I)所示的含1,2,3-三氮唑结构的烯醇醚类化合物或其在药学上可接受的盐、光学异构体：
R1,R2＝H原子，F，Cl，R1、R2可以相同，也可以不同；
R3,R4＝H原子，卤素，硝基，三氟甲基，C1～C4烷基，C1～C4烷氧基，R3、R4可以相同，也可以不同。
4.如下的含1,2,3-三氮唑结构的烯醇醚类化合物或其在药学上可接受的盐、光学异构体：
(Z)-1-苯基-1-[1-苯基-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1-咪唑基)丙烯；
(Z)-1-苯基-1-[1-(4-硝基苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1-咪唑基)丙烯；
(Z)-1-苯基-1-[1-(4-甲基苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1-咪唑基)丙烯；
(Z)-1-苯基-1-[1-(4-甲氧基苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1-咪唑基)丙烯；
(Z)-1-苯基-1-[1-(2,4-二氯苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1-咪唑基)丙烯；
(Z)-1-苯基-1--[1-(2,4-二氟苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1-咪唑基)丙烯；
(Z)-1-苯基-1-[1-苯基-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯；
(Z)-1-苯基-1-[1-(4-硝基苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯；
(Z)-1-苯基-1-[1-(4-甲基苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯；
(Z)-1-苯基-1-[1-(4-甲氧基苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯；
(Z)-1-苯基-1-[1-(4-三氟甲基苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯；
(Z)-1-苯基-1-[1-(2,3-二氯苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯；
(Z)-1-苯基-1-[1-(2,4-二氯苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯；
(Z)-1-苯基-1-[1-(2,4-二氟苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯；
(Z)-1-苯基-1-[1-(2,4-二甲基苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯；
(Z)-1-苯基-1-[1-(2,4-二甲氧基苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯；
(Z)-1-(2,4-二氯苯基)-1-[1-苯基-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1-咪唑基)丙烯；
(Z)-1-(2,4-二氯苯基)-1-[1-(4-硝基苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1-咪唑基)丙烯；
(Z)-1-(2,4-二氯苯基)-1-[1-(4-甲基苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1-咪唑基)丙烯；
(Z)-1-(2,4-二氯苯基)-1-[1-(4-甲氧基苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1-咪唑基)丙烯；
(Z)-1-(2,4-二氯苯基)-1-[1-(2,4-二氯苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1-咪唑基)丙烯；
(Z)-1-(2,4-二氯苯基)-1--[1-(2,4-二氟苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1-咪唑基)丙烯；
(Z)-1-(2,4-二氯苯基)-1-[1-苯基-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯；
(Z)-1-(2,4-二氯苯基)-1-[1-(4-硝基苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯；
(Z)-1-(2,4-二氯苯基)-1-[1-(4-甲基苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯；
(Z)-1-(2,4-二氯苯基)-1-[1-(4-甲氧基苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯；
(Z)-1-(2,4-二氯苯基)-1-[1-(4-三氟甲基苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯；
(Z)-1-(2,4-二氯苯基)-1-[1-(2,3-二氯苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯；
(Z)-1-(2,4-二氯苯基)-1-[1-(2,4-二氯苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯；
(Z)-1-(2,4-二氯苯基)-1-[1-(2,4-二氟苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯；
(Z)-1-(2,4-二氯苯基)-1-[1-(2,4-二甲基苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯；
(Z)-1-(2,4-二氯苯基)-1-[1-(2,4-二甲氧基苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯；
(Z)-1-(2,4-二氟苯基)-1-[1-苯基-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1-咪唑基)丙烯；(Z)-1-(2,4-二氟苯基)-1-[1-(4-硝基苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1-咪唑基)丙烯；
(Z)-1-(2,4-二氟苯基)-1-[1-(4-甲基苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1-咪唑基)丙烯；
(Z)-1-(2,4-二氟苯基)-1-[1-(4-甲氧基苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1-咪唑基)丙烯；
(Z)-1-(2,4-二氟苯基)-1-[1-(2,4-二氯苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1-咪唑基)丙烯；
(Z)-1-(2,4-二氟苯基)-1--[1-(2,4-二氟苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1-咪唑基)丙烯；
(Z)-1-(2,4-二氟苯基)-1-[1-苯基-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯；
(Z)-1-(2,4-二氟苯基)-1-[1-(3-硝基苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯；
(Z)-1-(2,4-二氟苯基)-1-[1-(4-硝基苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯；
(Z)-1-(2,4-二氟苯基)-1-[1-(4-甲基苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯；
(Z)-1-(2,4-二氟苯基)-1-[1-(4-甲氧基苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯；
(Z)-1-(2,4-二氟苯基)-1-[1-(4-三氟甲基苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯；
(Z)-1-(2,4-二氟苯基)-1-[1-(2,3-二氯苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯；
(Z)-1-(2,4-二氟苯基)-1-[1-(3,5-二氯苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯；
(Z)-1-(2,4-二氟苯基)-1-[1-(2,4-二氯苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯；
(Z)-1-(2,4-二氟苯基)-1-[1-(2,4-二氟苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯；
(Z)-1-(2,4-二氟苯基)-1-[1-(2,4-二甲基苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯；
(Z)-1-(2,4-二氟苯基)-1-[1-(2,4-二甲氧基苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯；
(Z)-1-(2,4-二氟苯基)-1-[1-(2,5-二甲氧基苯基)-1,2,3-三氮唑-4-基]甲氧基-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)丙烯。
5.如权利要求1所述的式(I)所示的含1,2,3-三氮唑结构的烯醇醚类化合物的制备方法，其特征在于，以R1、R2取代苯和2-溴丙酰溴为起始原料，经Friedel-Crafts酰化得中间体II，再与咪唑或三氮唑进行N-烷基化制得中间体III，中间体III在碱性条件下烯醇化后,在相转移催化剂条件下与3-溴丙炔进行醚化得中间体IV,IV与取代苯基叠氮化合物经“Click”反应制得目标化合物I；
Figure FDA0002594423030000061
6.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1-4任何一项所述的含1,2,3-三氮唑结构的烯醇醚类化合物或其在药学上可接受的盐、光学异构体和药学上可接受的载体。
7.一种药物制剂，包含权利要求1-4任何一项所述的含1,2,3-三氮唑结构的烯醇醚类化合物或其在药学上可接受的盐、光学异构体或权利要求6所述的药物组合物。
8.权利要求1-4中任何一项所述的含1,2,3-三氮唑结构的烯醇醚类化合物或其在药学上可接受的盐、光学异构体或权利要求6所述的药物组合物或权利要求7所述的药物制剂在制备用于治疗或预防真菌感染药物中的应用。
9.如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述的真菌感染为手术后内脏或皮肤的真菌感染。
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