JP3056412B2 - アゾール化合物およびその用途 - Google Patents

アゾール化合物およびその用途

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JP3056412B2
JP3056412B2 JP08029096A JP2909696A JP3056412B2 JP 3056412 B2 JP3056412 B2 JP 3056412B2 JP 08029096 A JP08029096 A JP 08029096A JP 2909696 A JP2909696 A JP 2909696A JP 3056412 B2 JP3056412 B2 JP 3056412B2
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  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は真菌症治療剤として
有用なアゾール化合物、その製法および用途に関する。
【０００２】
【従来の技術】これまで抗真菌作用を有する種々のアゾ
ール化合物が報告されている（例えばEP0122056A1、EP0
332387A1、EP0122693A1およびEP0567982A等参照）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかし、これらのアゾ
ール化合物は、抗真菌作用、抗真菌スペクトル、副作用
および薬物の体内動態等の面から医薬品として十分満足
できるものではない。真菌症治療剤として、より安全性
が高く、体内吸収性がよく、より強い抗真菌活性を有す
る化合物が要望されている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、（１）一般式
（Ｉ）
【０００５】
【化８】
【０００６】〔式中、Ａｒは置換されていてもよいフェ
ニル基を、Ｒ1およびＲ2は同一または異なって、水素原
子または低級アルキル基を、あるいはＲ1とＲ2とが相合
わさって低級アルキレン基を、Ｒ3は水素原子またはア
シル基を、Ｘは窒素原子またはメチン基を、ＡはＹ＝Ｚ
（ＹおよびＺは同一または異なって、窒素原子または低
級アルキル基で置換されていてもよいメチン基を示す）
または低級アルキル基で置換されていてもよいエチレン
基を、ｎは０〜２の整数を、Ａｚは置換されていてもよ
いアゾリル基を示す〕で表される化合物またはその塩、
（２）(i)式（II）
【０００７】
【化９】
【０００８】〔式中、Ａｒは置換されていてもよいフェ
ニル基を、Ｒ1およびＲ2は同一または異なって、水素原
子または低級アルキル基を、あるいはＲ1とＲ2とが相合
わさって低級アルキレン基を、ＡはＹ＝Ｚ（ＹおよびＺ
は同一または異なって、窒素原子または低級アルキル基
で置換されていてもよいメチン基を示す）または低級ア
ルキル基で置換されていてもよいエチレン基を、ｎは０
〜２の整数を、Ａｚは置換されていてもよいアゾリル基
を示す〕で表される化合物またはその塩と、式（III）
【０００９】
【化１０】
【００１０】〔式中、Ｘは窒素原子またはメチン基を示
す〕で表される化合物またはその塩とを反応させ、必要
に応じてアシル化するか、または、(ii)式（IV）
【００１１】
【化１１】
【００１２】〔式中、Ａｒは置換されていてもよいフェ
ニル基を、Ｒ1およびＲ2は同一または異なって水素原子
または低級アルキル基を、あるいはＲ1とＲ2とが相合わ
さって低級アルキレン基を、Ｘは窒素原子またはメチン
基を示す〕で表される化合物またはその塩と、式
（Ｖ'）
【００１３】
【化１２】
【００１４】〔式中、Ａ''は−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ
−または−ＣＨ＝ＣＨ−を、ｎは０〜２の整数を、Ａｚ
は置換されていてもよいアゾリル基を示す〕で表される
化合物またはその塩とを反応させ、必要に応じてアシル
化するか、(iii)式（Ｉ''）
【００１５】
【化１３】
【００１６】〔式中、Ａｒは置換されていてもよいフェ
ニル基を、Ｒ1およびＲ2は同一または異なって水素原子
または低級アルキル基を、あるいはＲ1とＲ2とが相合わ
さって低級アルキレン基を、Ｒ3は水素原子またはアシ
ル基を、Ｘは窒素原子またはメチン基を、ｎは０〜２の
整数を、Ａｚは置換されていてもよいアゾリル基を示
す〕で表わされる化合物またはその塩を還元し、必要に
応じてアシル化する上記式（Ｉ）の化合物またはその塩
の製造法、及び（３）上記式（Ｉ）で表されるアゾール
化合物またはその塩を含有する抗真菌剤または医薬組成
物等を提供するものである。
【００１７】一般式（Ｉ）に関し、Ａｒで表される「置
換されていてもよいフェニル基」における置換基の好ま
しい例としては、ハロゲン（例：フッ素、塩素、臭素、
ヨウ素等）、ハロゲン化低級（Ｃ1-4）アルキル基、ハ
ロゲン化低級（Ｃ1-4）アルコキシ基、低級（Ｃ1-4）ア
ルキルスルホニル基、ハロゲン化低級（Ｃ1-4）アルキ
ルスルホニル基等が挙げられる。該置換基は、好ましく
はハロゲン（例：フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）であ
り、特に好ましくはフッ素である。置換基の数は１ない
し３個が好ましく、さらに好ましくは１ないし２個であ
る。
【００１８】Ａｒの好ましい例としては、ハロゲノフェ
ニル基、ハロゲン化低級（Ｃ1-4）アルキルフェニル
基、ハロゲン化低級（Ｃ1-4）アルコキシフェニル基、
低級（Ｃ1-4）アルキルスルホニルフェニル基、ハロゲ
ン化低級（Ｃ1-4）アルキルスルホニルフェニル基等が
挙げられる。該ハロゲノフェニル基としては、例えば
２，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニ
ル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、２−
クロロフェニル、２−フルオロフェニル、２−フルオロ
−４−クロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェ
ニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、４−ブロモ
フェニル等が挙げられる。
【００１９】該ハロゲン化低級（Ｃ1-4）アルキルフェ
ニル基としては、例えば４−トリフルオロメチルフェニ
ル等が挙げられる。該ハロゲン化低級（Ｃ1-4）アルコ
キシフェニル基としては、例えば４−トリフルオロメト
キシフェニル、４−（１，１，２，２−テトラフルオロ
エトキシ）フェニル、４−（２，２，２−トリフルオロ
エトキシ）フェニル、４−（２，２，３，３−テトラフ
ルオロプロポキシ）フェニル、４−（２，２，３，３，
３−ペンタフルオロプロポキシ）フェニル等が挙げられ
る。
【００２０】該低級（Ｃ1-4）アルキルスルホニルフェ
ニル基としては、例えば４−メタンスルホニルフェニル
等が挙げられる。該ハロゲン化低級（Ｃ1-4）アルキル
スルホニルフェニル基としては、例えば４−（２，２，
２−トリフルオロエタンスルホニル）フェニル、４−
（２，２，３，３−テトラフルオロプロパンスルホニ
ル）フェニル、４−（２，２，３，３，３−ペンタフル
オロプロパンスルホニル）フェニル等が挙げられる。
【００２１】具体的に、Ａｒとしては、とりわけ１ない
し２個のハロゲンで置換されたフェニル基、例えば２，
４−ジフルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、
４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロ
ロフェニル、２−フルオロフェニル、２−フルオロ−４
−クロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニ
ル、４−ブロモフェニル等が好ましく、このうち特に４
−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、２，４−
ジフルオロフェニル等の１または２個のフッ素原子で置
換されたフェニル等が好ましく、さらに好ましくは２−
フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル等であ
る。
【００２２】一般式（Ｉ）に関し、Ｒ1またはＲ2で表さ
れる低級アルキル基の好ましい例としては、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
sec−ブチル、tert−ブチルの直鎖もしくは分枝状の炭
素数１〜４のアルキル基が挙げられ、なかでもメチル等
が好ましい。Ｒ1とＲ2は、共に水素原子、水素原子とメ
チルおよびメチルとメチルとの組み合わせ等が好まし
い。
【００２３】また、Ｒ1とＲ2とが相合わさって示される
低級アルキレン基としては、エチレン、プロピレン、ブ
チレン等の直鎖状低級（Ｃ2-4）アルキレン基が挙げら
れ、なかでもエチレン等が好ましい。Ｒ1とＲ2として
は、特に、一方が水素原子、他方がメチル等のＣ1-4ア
ルキル基であることが好ましい。
【００２４】一般式（Ｉ）に関し、Ｒ3で表されるアシ
ル基の好ましい例としては、有機カルボン酸から誘導さ
れるアシル基が挙げられ、例えばアルカノイル基、好ま
しくは炭素数１〜７のアルカノイル基（例：ホルミル、
アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペ
ンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル等）、特に好
ましくは炭素数１〜３のアルカノイル基；アリールカル
ボニル基、好ましくは炭素数７〜１５のアリールカルボ
ニル基（例：ベンゾイル、ナフタレンカルボニル等）特
に好ましくは炭素数７〜１１のアリールカルボニル基；
アルコキシカルボニル基、好ましくは炭素数２〜７のア
ルコキシカルボニル基（例：メトキシカルボニル、エト
キシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキ
シカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカル
ボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカ
ルボニル等）、特に好ましくは炭素数２〜４のアルコキ
シカルボニル基；アリールオキシカルボニル基、好まし
くは炭素数７〜１５のアリールオキシカルボニル基
（例：フェノキシカルボニル等）、特に好ましくは炭素
数７〜１１のアリールオキシカルボニル基；アラルキル
カルボニル基、好ましくは炭素数８〜２０のアラルキル
カルボニル基（例：ベンジルカルボニル、フェネチルカ
ルボニル、フェニルプロピルカルボニル、ナフチルエチ
ルカルボニル等）、特に好ましくは炭素数８〜１４のア
ラルキルカルボニル基等が挙げられる。
【００２５】上記アシル基は、生体内で加水分解され得
るものが好ましい。その具体例としては、ホルミル、ア
セチル、ベンゾイル、ベンジルカルボニル等が挙げられ
る。Ｒ3としては水素原子であることが好ましい。一般
式（Ｉ）に関し、Ｘで表される窒素原子またはメチン基
としては窒素原子が好ましい。一般式（Ｉ）に関し、Ａ
がＹ＝Ｚである時、ＹまたはＺで表される「低級アルキ
ル基で置換されていてもよいメチン基」における低級ア
ルキル基の例としては、炭素数１〜４の直鎖もしくは分
枝状のアルキル基（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t
ert−ブチル）が挙げられ、それらのなかでメチルが好
ましい。
【００２６】ＹまたはＺで表される低級アルキル基で置
換されていてもよいメチン基の好ましい例としては、メ
チン、エチリジン（−Ｃ（ＣＨ3）＝）、プロピリジン
（−Ｃ（ＣＨ3ＣＨ2）＝）、ブチリジン（−Ｃ（ＣＨ2
ＣＨ3ＣＨ2）＝）等が挙げられ、とりわけメチン、エチ
リジン等が好ましく、特にメチン等が好ましい。Ｙおよ
びＺとしては、一方が窒素原子であり、他方がメチンで
あること；ＹおよびＺの両者ともにメチンであること；
ＹおよびＺの両者ともに窒素原子であること；Ｙおよび
Ｚの一方が窒素原子であり、他方がエチリジンであるこ
と等が好ましく、特にＹおよびＺの一方が窒素原子であ
り、他方がメチンであること；またはＹおよびＺの両者
ともにメチンであること等が特に好ましい。
【００２７】一般式（Ｉ）に関し、Ａが「低級アルキル
基で置換されていてもよいエチレン基」である場合、低
級アルキル基の例としては、炭素数１〜４の直鎖もしく
は分枝状のアルキル基（メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブ
チル、tert−ブチル）が挙げられ、それらのなかでメチ
ルおよびエチル等が好ましく、メチル等がより好まし
い。
【００２８】Ａで表される低級アルキル基で置換されて
いてもよいエチレン基の好ましい例としては、エチレ
ン、１−メチルエチレン、１，１−ジメチルエチレン、
１，２−ジメチルエチレン、１−エチルエチレン、１，
２−ジエチルエチレン等が挙げられ、とりわけエチレン
等が好ましい。具体的に、Ａとしては、−Ｎ＝ＣＨ−、
−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ
（ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）＝Ｎ−、−ＣＨ2−ＣＨ2−
等が好ましく、とりわけ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−、
−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−ＣＨ2−等が好ましい。
【００２９】一般式（Ｉ）に関し、
【００３０】
【化１４】
【００３１】で表される基としては、
【００３２】
【化１５】
【００３３】等が好ましく、とりわけ
【００３４】
【化１６】
【００３５】等が好ましく、さらに
【００３６】
【化１７】
【００３７】等が好ましい。ｎで表される０〜２の整数
としては０または１が好ましく、とりわけ０が好まし
い。
【００３８】一般式（Ｉ）に関し、Ａｚで表される「置
換されていてもよいアゾリル基」におけるアゾリル基の
例としては、１〜４個の窒素原子を環構成原子として含
有し、さらに硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテ
ロ原子を環構成原子として含有していてもよい５員環芳
香族複素環基が挙げられ、その具体例としては、ピロリ
ル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，３−トリアゾ
リル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、チア
ゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリ
ル、フラザニル、１，３，４−チアジアゾリル、１，
２，３−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリ
ル、１，２，４−チアジアゾリル等が挙げられる。
【００３９】該アゾリル基としては、とりわけピラゾリ
ル、イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，
２，４−トリアゾリルおよびテトラゾリル等が好まし
く、さらに好ましくは、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、
１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，３−ト
リアゾール−１−イル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾー
ル−２−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−
イル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、１
Ｈ−テトラゾール−１−イルおよび２Ｈ−テトラゾール
−２−イル等であり、特に好ましくは１Ｈ−ピラゾール
−１−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イ
ル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、１Ｈ
−１，２，４−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−テトラ
ゾール−１−イル、２Ｈ−テトラゾール−２−イル等で
ある。
【００４０】上記したＡｚで表される「置換基を有して
いてもよいアゾリル基」における置換基の例としては、
水酸基、エステル化されていてもよいカルボキシル基
（例：カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、ブトキシカルボニル等の炭素数１〜６のアル
コキシカルボニル等）、ニトロ基、アミノ基、アシルア
ミノ基（例：アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブ
チリルアミノ等の炭素数１〜１０のアルカノイルアミノ
等）、炭素数１〜１０のアルキル基でモノもしくはジ置
換されたアミノ基（例：メチルアミノ、ジメチルアミ
ノ、ジエチルアミノ、ジブチルアミノ等）、炭素数１〜
６のアルキル基（例：メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、ペン
チル、ヘキシル等）、炭素数１〜６のアルコキシ基
（例：メトキシ、エトキシ、ブトキシ等）、ハロゲン原
子（例：フッ素、塩素、臭素等）、ハロゲノ−炭素数１
〜６のアルキル基（例：トリフルオロメチル、ジクロロ
メチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，
３，３−テトラフルオロプロピル等）、ハロゲノ−炭素
数１〜６のアルコキシ基（例：トリフルオロメトキシ、
１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、２，２，２
−トリフルオロエトキシ、２，２，３，３−テトラフル
オロプロポキシ、２，２，３，３，３−ペンタフルオロ
プロポキシ、２，２，３，３，４，４，５，５−オクタ
フルオロペントキシ、２−フルオロエトキシ等）、オキ
ソ基、チオキソ基、メルカプト基、炭素数１〜６のアル
キルチオ基（例：メチルチオ、エチルチオ、ブチルチオ
等）、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基（例：メタ
ンスルホニル、エタンスルホニル、ブタンスルホニル
等）、炭素数１〜１０のアルカノイル基（例：アセチ
ル、ホルミル、プロピオニル、ブチリル等）、フェニル
基、炭素数１〜６のアルキル基で置換されたフェニル基
（例：ｐ−トリル、メシチル、ｐ−クメニル等）、炭素
数１〜６のアルコキシ基で置換されたフェニル基（例：
４−メトキシフェニル、４−イソプロポキシフェニル
等）、ハロゲン原子で置換されたフェニル基（例：４−
クロロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフ
ルオロフェニル等）、炭素数１〜６のハロアルキル基で
置換されたフェニル基（例：４−トリフルオロメチルフ
ェニル等）、炭素数１〜６のハロアルコキシ基で置換さ
れたフェニル基〔例：４−トリフルオロメトキシフェニ
ル、４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキ
シ）フェニル、４−（１，１，２，２−テトラフルオロ
エトキシ）フェニル等〕等が挙げられる。これらの置換
基は、アゾリル基の環構成炭素原子および／または環構
成窒素原子上に置換していてもよく、その数は１または
２個が好ましい。
【００４１】具体的に、Ａｚとしては、
【００４２】
【化１８】
【００４３】などのジアゾリル、トリアゾリルまたはテ
トラゾリルなどが好ましく、とりわけ
【００４４】
【化１９】
【００４５】などが好ましい。化合物（Ｉ）の好ましい
例としては、たとえば式（Ｉ'）
【化２０】 〔式中Ａｒ'はモノフルオロフェニル（例：２−フルオ
ロフェニル等）またはジフルオロフェニル基（例：２，
４−ジフルオロフェニル等）であり、Ａ'は−Ｎ＝ＣＨ
−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ2−ＣＨ2−であり、Ａ
ｚ'はオキソ基、Ｃ1-6アルキル基（例：メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル等）、ハロゲン化Ｃ
1-6アルキル基（例：トリフルオロメチル、２，２，２
−トリフルオロエチル、２，２，３，３−テトラフルオ
ロプロピル等）およびハロゲン化Ｃ1- 6アルコキシフェ
ニル基（例：４−トリフルオロメトキシフェニル、４−
（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニ
ル、４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）
フェニル等）からなる群から選択された１または２個の
置換基で置換されていてもよいジアゾリル、トリアゾリ
ル、テトラゾリル、チアゾリルまたはオキサゾリル基で
ある〕で表される化合物またはその塩が挙げられる。と
りわけＡ'としては−ＣＨ2−ＣＨ2−が好ましく、Ａｚ'
としてはトリアゾリルまたはテトラゾリルが好ましい。
化合物（Ｉ）、（Ｉ’）は塩としても用いられ、このよ
うな塩としては、薬理学的に許容される塩、例えば塩
酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸等の無機酸との塩、
例えば酢酸、酒石酸、クエン酸、フマール酸、マレイン
酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の有機酸
との塩が挙げられる。また化合物（Ｉ）中に置換基とし
てカルボキシル基を有する場合、アルカリ金属（ナトリ
ウム、カリウムなど）塩になっていてもよい。
【００４６】一般式（Ｉ）で表される化合物またはその
塩（以下、本発明化合物と略する）は、分子内に不斉炭
素原子を１個以上有しているので２個以上の立体異性体
が存在するが、その立体異性体ならびにそれらの混合物
のいずれも本発明に包含されるものである。とりわけＲ
1が水素原子、Ｒ2がメチル基である時、Ａｒで表される
置換されていてもよいフェニル基の結合した炭素および
Ｒ2の結合した炭素のいずれもが（Ｒ）配置である光学
活性体等が好ましい。
【００４７】本発明化合物は、例えば一般式（II）
【００４８】
【化２１】
【００４９】〔式中、記号は前記と同意義を有する〕で
表される化合物またはその塩と、一般式（III）
【００５０】
【化２２】
【００５１】〔式中、記号は前記と同意義を有する〕で
表される化合物またはその塩とを反応させることによっ
て製造することができる。この反応により、本発明化合
物においてＲ3が水素原子である化合物が得られる。本
反応は、通常反応を阻害しない溶媒中で行われる。反応
を阻害しない溶媒としては、例えば水、ケトン類（例：
アセトン等）、スルホキシド類（例：ジメチルスルホキ
シド等）、エーテル類（例：ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン等）、ニトリル類（例：アセ
トニトリル等）、芳香族炭化水素類（例：ベンゼン、ト
ルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジ
クロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン
等）、エステル類（例：酢酸エチル等）、アミド類
（例：ジメチルホルムアミド、アセトアミド、ジメチル
アセトアミド、１−メチル−２−ピロリジノン等）、ウ
レイレン類（例：１，３−ジメチル−２−イミダゾリジ
ノン等）等が用いられる。これらは一種のみで用いて
も、二種以上適当な割合で混合して用いてもよい。
【００５２】本反応は、例えば水酸化アルカリ金属
（例：水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリ
ウム等）、水素化アルカリ金属（例：水素化カリウム、
水素化ナトリウム等）、アルカリ金属炭酸塩（例：炭酸
リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム等）、有機酸塩（例：酢酸ナト
リウム等）、アルカリ金属アルコラート（例：ナトリウ
ムメチラート、カリウムtert−ブチラート、ナトリウム
ｔｅｒｔ−ブチラート等）、フッ化テトラブチルアンモ
ニウム、ビス（トリノルマルブチルスタニル）オキシド
等の塩基を存在させることが好ましい。
【００５３】また化合物（III）の代りに、その金属
（例：ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属）塩を用
いて上記溶媒中で反応を行うことによっても所望の化合
物を製造することができる。塩基の使用量は、通常化合
物（III）またはその塩に対し、約0.01ないし100当量、
好ましくは約0.1ないし50当量である。
【００５４】化合物（III）またはその塩は、化合物（I
I）またはその塩に対して約１ないし100当量、好ましく
は約１ないし50当量用いられる。反応温度は特に限定さ
れないが、通常約０ないし150℃、好ましくは約10ない
し120℃である。反応時間は数分ないし数十時間程度
（例えば５分ないし50時間等）である。
【００５５】本発明の化合物は、例えば一般式（IV）
【００５６】
【化２３】
【００５７】〔式中、記号は前記と同意義を有する〕で
表される化合物またはその塩と、一般式（Ｖ'）
【００５８】
【化２４】
【００５９】〔式中、Ａ''は−Ｎ＝ＣＨ−，−ＣＨ＝Ｎ
−または−ＣＨ＝ＣＨ−を、その他の記号は前記と同意
義を有する〕で表される化合物またはその塩とを反応さ
せることにより製造することができる。なお、上記反応
において式（Ｖ'）の化合物の例として式（Ｖ''）
【化２５】 〔式中、記号は前記と同意義を有する〕を使用すること
が好ましい。この反応により、本発明化合物においてＡ
がＹ＝ＺでありＲ3が水素原子である化合物が得られ
る。本反応は、通常反応を阻害しない溶媒中で行われ
る。反応を阻害しない溶媒としては、例えば水、ケトン
類（例：アセトン等）、スルホキシド類（例：ジメチル
スルホキシド等）、エーテル類（例：ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ニトリル類
（例：アセトニトリル等）、芳香族炭化水素類（例：ベ
ンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素
類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジク
ロロエタン等）、エステル類（例：酢酸エチル等）、ア
ミド類（例：ジメチルホルムアミド、アセトアミド、ジ
メチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリジノン
等）、ウレイレン類（例：１，３−ジメチル−２−イミ
ダゾリジノン等）等が用いられる。これらは一種のみで
用いても、二種以上適当な割合で混合して用いてもよ
い。
【００６０】本反応は、例えば水酸化アルカリ金属
（例：水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリ
ウム等）、水素化アルカリ金属（例：水素化カリウム、
水素化ナトリウム等）、アルカリ金属炭酸塩（例：炭酸
リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム等）、有機酸塩（例：酢酸ナト
リウム等）、アルカリ金属アルコラート（例：ナトリウ
ムメチラート、カリウムtert−ブチラート、ナトリウム
ｔｅｒｔ−ブチラート等）、フッ化テトラブチルアンモ
ニウム、ビス（トリノルマルブチルスタニル）オキシド
等の塩基を存在させることが好ましい。
【００６１】また化合物（Ｖ'）または（Ｖ''）の代り
に、その金属（例：ナトリウム、カリウム等のアルカリ
金属）塩を用いて上記溶媒中で反応を行うことによって
も所望の化合物を製造することができる。塩基の使用量
は、通常化合物（Ｖ'）あるいはその塩、または
（Ｖ''）あるいはその塩に対し、約0.01ないし100当
量、好ましくは約0.1ないし50当量である。
【００６２】化合物（Ｖ'）または（Ｖ''）あるいはそ
の塩は、化合物（IV）またはその塩に対して約１ないし
100当量、好ましくは約１ないし50当量用いられる。反
応温度は特に限定されないが、通常約０ないし150℃、
好ましくは約10ないし120℃である。反応時間は数分な
いし数十時間程度（例えば５分ないし50時間等）であ
る。
【００６３】本発明化合物は、例えば一般式（VI）
【００６４】
【化２６】
【００６５】〔式中、Ｌは脱離基〔例：ハロゲン原子
（塩素、臭素、沃素等）またはＲ4ＳＯ3（式中、Ｒ4は
炭素数１〜４の低級アルキル基または置換されていても
よいフェニル基を示す）を示し、他の記号は前記と同意
義を有する〕で表される化合物またはその塩と、一般式
（III）
【００６６】
【化２７】
【００６７】〔式中、記号は前記と同意義を有する〕で
表される化合物またはその塩とを反応させることによっ
て製造することができる。この反応により、一般式
（Ｉ）においてＲ3が水素原子である化合物が得られ
る。Ｒ4で示される炭素数１〜４の低級アルキル基とし
ては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−
ブチル等が挙げられる。Ｒ4で示される置換されていて
もよいフェニル基としては、Ａｒで示される置換されて
いてもよいフェニル基と同様のものが挙げられる。本反
応は、通常反応を阻害しない溶媒中で行われる。反応を
阻害しない溶媒としては、例えば水、ケトン類（例：ア
セトン等）、スルホキシド類（例：ジメチルスルホキシ
ド等）、エーテル類（例：ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン等）、ニトリル類（例：アセト
ニトリル等）、芳香族炭化水素類（例：ベンゼン、トル
エン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジク
ロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン
等）、エステル類（例：酢酸エチル等）、アミド類
（例：ジメチルホルムアミド、アセトアミド、ジメチル
アセトアミド、１−メチル−２−ピロリジノン等）、ウ
レイレン類（例：１，３−ジメチル−２−イミダゾリジ
ノン等）等が用いられる。これらは一種のみで用いて
も、二種以上適当な割合で混合して用いてもよい。
【００６８】本反応は、例えば水酸化アルカリ金属
（例：水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリ
ウム等）、水素化アルカリ金属（例：水素化カリウム、
水素化ナトリウム等）、アルカリ金属炭酸塩（例：炭酸
リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム等）、有機酸塩（例：酢酸ナト
リウム等）、アルカリ金属アルコラート（例：ナトリウ
ムメチラート、カリウムtert−ブチラート、ナトリウム
ｔｅｒｔ−ブチラート等）、フッ化テトラブチルアンモ
ニウム、ビス（トリノルマルブチルスタニル）オキシド
等の塩基を存在させることが好ましい。
【００６９】また化合物（III）の代りに、その金属
（例：ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属）塩を用
いて上記溶媒中で反応を行うことによっても所望の化合
物を製造することができる。塩基の使用量は、通常化合
物（III）またはその塩に対し、約２ないし100当量、好
ましくは約２ないし50当量である。
【００７０】化合物（III）またはその塩は、化合物（V
I）またはその塩に対して約１ないし100当量、好ましく
は約１ないし50当量用いられる。反応温度は特に限定さ
れないが、通常約０ないし150℃、好ましくは約10ない
し120℃である。反応時間は数十分ないし数十時間程度
（例えば３０分ないし50時間等）である。
【００７１】一般式（Ｉ）において、Ａが低級アルキル
基で置換されていてもよいエチレン基である化合物また
はその塩は、例えば一般式（Ｉ''）の化合物
【化２８】 〔式中、記号は前記と同意義を有する〕またはその塩、
あるいは一般式（Ｉ）においてＹおよびＺがともに低級
アルキル基で置換されていてもよいメチン基である化合
物（Ｉ'''）
【００７２】
【化２９】
【００７３】〔式中、Ａ'''は低級アルキル基で置換さ
れていてもよいビニレン基を、その他の記号は前記と同
意義を有する〕またはその塩を接触還元反応に付すこと
により製造することができる。本反応は、通常水または
反応を阻害しない有機溶媒、例えばケトン類（例：アセ
トン、メチルエチルケトン等）、アルコール類（例：メ
タノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルア
ルコール、ブタノール等）、エステル類（例：酢酸エチ
ル等）、炭化水素類（例：ベンゼン、トルエン、ヘキサ
ン、キシレン等）、有機カルボン酸類（例：酢酸、プロ
ピオン酸等）等の単独または混合溶媒の存在下で行われ
る。本反応は通常、触媒の存在下で行われる。触媒とし
ては、例えばパラジウム−炭素などの適当な金属触媒が
用いられる。本還元反応は常圧ないし約150kg/cm2程度
までの圧力下、常温ないし約100℃の温度で行われる。
【００７４】上記原料化合物（II）、（IV）、（VI）、
（I''）、（I'''）の塩は、化合物（Ｉ）の塩と同様の
ものが用いられる。上記の反応において、それぞれ一般
式（Ｉ）の化合物でＲ3が水素原子である化合物または
その塩が得られた場合、常法に従って、適当なアシル化
剤Ｒ3Ｌ1〔式中、Ｒ3は脂肪族または芳香族のカルボン
酸残基（例：アセチル、プロピオニル、ブチリル、エト
キシカルボニル、ベンゾイル、置換ベンゾイル等）を、
Ｌ1は除去される基（例：塩素、臭素のようなハロゲン
原子：活性エステル基等）を示す〕と反応させることに
よって、一般式（Ｉ）においてＲ3がアシル基である化
合物に導くことができる。
【００７５】この反応は、通常反応を阻害しない溶媒の
存在下または非存在下で行われる。溶媒の例としては、
アセトンのようなケトン類；ジメチルスルホキシドのよ
うなスルホキシド類；ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサンのようなエーテル類；アセトニトリ
ルのようなニトリル類；ベンゼン、トルエン、キシレン
のような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホ
ルム、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化
水素類；酢酸エチルのようなエステル類；ジメチルホル
ムアミド、アセトアミド、ジメチルアセトアミドのよう
なアミド類；１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン
のようなウレイレン類等が挙げられる。また、反応促進
のため、塩基（例：ジメチルアミノピリジン、ピリジ
ン、ピロリン、トリエチルアミン）を反応系に加えるこ
とができる。
【００７６】塩基の使用量は、通常化合物（Ｉ）または
その塩に対し、約１〜１００当量である。このようにし
て得られる本発明化合物は、反応混合物から自体公知の
手段、例えば抽出、濃縮、中和、濾過、再結晶、カラム
クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー等の手段
を用いることによって、単離、精製することができる。
本発明化合物には前述のように少なくとも２個の立体異
性体が存在し得るが、所望によりこれらの異性体を個別
に製造することもできる。例えば、原料化合物（II）、
（IV）、（VI）、（I''）および（I'''）またはそれら
の塩のそれぞれの単一の異性体を用いて、上記の反応を
行うことにより、本発明化合物の単一の異性体を得るこ
とができる。また、生成物が二種類以上の異性体混合物
の場合には、これを通常の分離方法、例えば光学活性酸
（例：カンファースルホン酸、酒石酸等）との塩を生成
させる方法や、各種クロマトグラフィー、分別再結晶等
の分離手段によって、それぞれの異性体に分離すること
もできる。
【００７７】本発明の化合物（Ｉ）の塩は、自体公知の
手段に従い、例えば化合物（Ｉ）に前記した無機酸ある
いは有機酸を加えることによって製造することができ
る。本発明における原料化合物（II）またはその塩にお
いて、Ｒ1が水素原子、Ｒ2がメチル基、Ａｒが結合した
炭素が（Ｓ）配置、Ｒ2の結合した炭素が（Ｒ）配置で
ある化合物（VII）またはその塩は、例えば次の反応式
で示される方法によって製造することができる。
【００７８】
【化３０】
【００７９】〔式中、Ｍｅはメチル基を、Ｅｔはエチル
基を、Ｐｒはプロピル基を、Ｐｈはフェニル基を示し、
（Ｒ）、（Ｓ）はそれぞれ記号を付した炭素の立体配置
を表わし、ＤＭＦはジメチルホルムアミドを意味し、そ
の他の記号は前記と同意義を有する〕 本反応式における出発化合物（VIII）は、例えば次の反
応式で示される方法によって製造することができる。
【００８０】
【化３１】
【００８１】〔式中、ＴＨＰはテトラヒドロピラニル基
を、Ｔｓはｐ−トルエンスルホニル基を示し、Ｌ2はハ
ロゲン原子（例：塩素、臭素、沃素等）を、ＤＭＳＯは
ジメチルスルホキシドを意味し、その他の記号は前記と
同意義を有する〕 また合成中間体（IX）は、例えば次の反応式で示される
方法によって合成することができる。
【００８２】
【化３２】
【００８３】〔式中、記号は前記と同意義を有する〕 本発明における原料化合物（IV）において、Ｒ1が水素
原子、Ｒ2がメチル基、Ａｒが結合した炭素が（Ｒ）配
置、Ｒ2の結合した炭素が（Ｓ）配置である化合物（XVI
II）
【００８４】
【化３３】
【００８５】〔式中、記号は前記と同意義を有する〕
は、例えばEP0421210A、EP0548553AまたはEP0567982Aに
記載された方法またはそれに準じた方法によって合成す
ることができる。本発明における原料化合物（VI）また
はその塩において、Ｒ1が水素原子、Ｒ2がメチル基、Ａ
ｒが結合した炭素が（Ｓ）配置、Ｒ2が結合した炭素が
（Ｒ）配置であり、ＬがＲ4ＳＯ3（式中Ｒ4は前記と同
意義）で表される脱離基である化合物（XIX）またはそ
の塩、および原料化合物（II）またはその塩においてＲ
1が水素原子、Ｒ2がメチル基、Ａｒが結合した炭素が
（Ｓ）配置、Ｒ2が結合した炭素が（Ｒ）配置である化
合物（VII）またはその塩は、例えば次の反応式で示さ
れる方法によって製造することができる。
【００８６】
【化３４】
【００８７】〔式中Ｌ3、Ｌ4、Ｌ5、Ｌ6はそれぞれハロ
ゲン原子（例：塩素、臭素、沃素等）を示し、他の記号
は前記と同意義を有する〕 本反応式における出発化合物（XX）またはその塩、およ
び出発化合物（XXI）またはその塩においてＬ3が塩素原
子である化合物（XXVI）またはその塩は、例えばそれぞ
れ次の反応式で示される方法によって製造することがで
きる。
【００８８】
【化３５】
【００８９】〔式中、Ｒ5は低級（Ｃ1-4）アルキル基
を、Ｌ7はハロゲン原子（例：塩素、臭素、沃素等）を
示し、他の記号は前記と同意義を有する〕 上記式中の化合物（XXXI）またはその塩においてＡｒが
２，４−ジフルオロフェニルである化合物の合成法は、
特開平5-230038号公報に記載されている。
【００９０】
【化３６】
【００９１】〔式中、Ｈ2／Ｐｄ−Ｃはパラジウムカー
ボンの触媒を用いる接触還元を意味し、他の記号は前記
と同意義を有する〕 化合物（XXI）またはその塩におけるＬ3が塩素原子以外
のハロゲン原子である場合は、上記反応式において、
（ＣＯＣｌ）2に代え、それぞれのハロゲン化剤〔例：
（ＣＯＢｒ）2、ＰＢｒ3等〕を用いて上記方法に準じて
反応を行うことにより、化合物（XXI）を製造すること
ができる。
【００９２】本発明における原料化合物（Ｖ）またはそ
の塩において、ＡがＮ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＣＨおよびＣＨ2
−ＣＨ2である化合物（XXXVII）、（XXXVIII)またはそ
れらの塩および（XXXIX)は、それぞれ例えば次の反応式
で示される方法によって製造することができる。
【００９３】
【化３７】
【００９４】〔式中、記号は前記と同意義を有する〕 さらに、原料化合物（Ｖ）またはその塩において、Ａが
ＣＨ＝Ｎである化合物（XXXXIV）またはその塩は、例え
ば次の反応式で示される方法によって製造することがで
きる。
【００９５】
【化３８】
【００９６】〔式中、記号は前記と同意義を有する〕 上記した方法で得られる原料化合物または合成中間体
は、反応混合物から自体公知の手段、例えば抽出、濃
縮、中和、濾過、再結晶、カラムクロマトグラフィー、
薄層クロマトグラフィー等の手段を用いることによっ
て、単離、精製することができる。また、単離すること
なく反応混合物のまま次の工程の原料として用いてもよ
い。本発明化合物は、低毒性で真菌、例えばカンディダ
属菌〔例：カンディダ アルビカンス、カンディダ ウ
ティリス、カンディダ グラブラタ等〕、ヒストプラズ
マ属菌〔例：ヒストプラズマ カプスラツム等〕、アス
ペルギルス属菌〔例アスペルギルス ニガー、アスペル
ギルス フミガータス等〕、クリプトコッカス属菌
〔例：クリプトコッカス ネオフォルマンス等〕、トリ
コフィトン属菌〔例：トリコフィトン ルプルム、トリ
コフィトン メンタグロフィテス等〕、ミクロスポルム
属菌〔例：ミクロスポルム ギプセウム等〕、マラセチ
ア属菌〔例：マラセチア ファーファ等〕等に対して強
い抗菌力と広い抗真菌スペクトルを有しているので、哺
乳動物（ヒト、家畜、家きん等）の深在性および皮膚真
菌感染症（例：カンディダ症、ヒストプラズマ症、アス
ペルギルス症、クリプトコッカス症、皮膚糸状菌症、癜
風等）、さらにはアトピー性皮膚炎の予防・治療に用い
ることができる。さらに本発明化合物は、農業用抗真菌
剤としても用いることができる。
【００９７】本発明化合物をヒトに投与する場合は、そ
れ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される担体、賦形
剤、希釈剤等と混合し、経口投与剤（例：散剤、顆粒、
錠剤、カプセル剤等）、非経口投与剤〔例：注射剤、外
用剤（例：経鼻投与製剤、経皮製剤等）、坐剤（例：直
腸坐剤、膣坐剤等）等〕等の医薬組成物として経口的ま
たは非経口的に安全に投与することができる。医薬組成
物全体に対する本発明化合物の配合割合は通常５〜１０
０重量％、好ましくは経口投与剤においては２０〜１０
０重量％、非経口投与剤においては５〜３０重量％であ
る。
【００９８】これらの製剤は、製造工程において通常一
般に用いられる自体公知の方法により製造することがで
きる。例えば注射剤は、本発明化合物を分散剤〔例：ツ
イーン（Tween）８０（アトラスパウダー社製、米
国）、ＨＣＯ６０（日光ケミカルズ製）、カルボキシメ
チルセルロース、アルギン酸ナトリウム等〕、保存剤
（例：メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルア
ルコール、クロロブタノール等）、等張化剤（例：塩化
ナトリウム、グリセリン、ソルビトール、ブドウ糖等）
等とともに水性注射剤に、あるいは植物油（例：オリー
ブ油、ゴマ油、ラッカセイ油、綿実油、コーン油等）、
プロピレングリコール等に溶解、懸濁あるいは乳化して
油性注射剤に成形することにより製造される。
【００９９】経口投与製剤は、本発明化合物に、例えば
賦形剤（例：乳糖、白糖、デンプン等）、崩壊剤（例：
デンプン、炭酸カルシウム等）、結合剤（例：デンプ
ン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリ
ビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース等）
または滑沢剤（例：タルク、ステアリン酸マグネシウ
ム、ポリエチレングリコール6000等）等を添加して圧縮
成形し、次いで必要に応じて味のマスキング、腸溶性あ
るいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティン
グすることにより製造することができる。コーティング
剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、
ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレング
リコール、ツイーン80、プルロニック F68、セルロース
アセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテ
ートサクシネート、オイドラギッド（ローム社製、西ド
イツ、メタアクリル酸・アクリル酸共重合）および酸化
チタン、ベンガラ等の色素等が用いられる。
【０１００】本発明化合物は、固状、半固状または液状
の外用剤としても用いることができる。例えば固状の外
用剤は、本発明化合物をそのまま、あるいは賦形剤
（例：グリコール、マンニトール、デンプン、微結晶セ
ルロース等）、増粘剤（例：天然ガム類、セルロース誘
導体、アクリル酸重合体等）等を添加、混合して粉状の
組成物とすることにより製造される。半固状の外用剤の
場合には、水性または油性のゲル剤、あるいは軟膏状と
して用いることが好ましい。液状の外用剤は、注射剤の
場合とほとんど同様で、油性あるいは水性懸濁剤とする
ことにより製造される。上記した固状、半固状または液
状の外用剤に、ｐＨ調節剤（例：炭酸、リン酸、クエン
酸、塩酸、水酸化ナトリウム等）、防腐剤（例：パラオ
キシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、塩化ベン
ザルコニウム等）等を加えてもよい。具体的には、例え
ばワセリン、ラノリン等を基剤として、１ｇあたり本発
明化合物を通常約0.1ないし100mg含有する軟膏剤とし
て、皮膚あるいは粘膜等の殺菌、消毒に用いることがで
きる。
【０１０１】本発明化合物は、油性または水性の固状、
半固状あるいは液状の坐剤とすることもできる。坐剤を
製造する際の油性基剤としては、例えば高級脂肪酸のグ
リセライド〔例：カカオ脂、ウィテップゾール類（ダイ
ナマイトノーベル社製）等〕、中級脂肪酸〔例：ミグリ
オール類（ダイナマイトノーベル社製）等〕、あるいは
植物油〔例：ゴマ油、大豆油、綿実油等〕等が挙げられ
る。また水性基剤としては、例えばポリエチレングリコ
ール類、プロピレングリコール等が挙げられ、水性ゲル
基剤としては、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、
ビニール重合体、アクリル酸重合体等が挙げられる。
【０１０２】本発明化合物の投与量は感染の状態、投与
ルートによっても異なるが、例えばカンディダ感染症の
治療の目的で成人（体重50kg）患者に投与する場合、経
口投与では、約0.01ないし100mg／kg／日、好ましくは
約0.1ないし50mg／kg／日である。さらに好ましくは約
１ないし20mg／kg／日である。本発明化合物を農業用抗
真菌剤として用いる場合には、本発明化合物を適当な液
体担体（例えば溶媒）に溶解するか、あるいは分散さ
せ、また適当な固体担体（例えば希釈剤、増量剤）と混
合するかあるいはこれに吸着させ、所要の場合はさらに
これに乳化剤、懸濁剤、展着剤、浸透剤、湿潤剤、粘し
ょう剤、安定剤等を添加し、乳剤、水和剤、粉剤、粒剤
等の剤型として使用すればよい。これらの製剤は自体公
知の方法で調製することができる。本発明化合物の使用
量は、例えば、稲いもち病の防除に際しては、水田１ア
ールあたり約25ないし150ｇ、より好ましくは約40ない
し80ｇである。
【０１０３】上記液体担体としては、例えば水、アルコ
ール類（例：メチルアルコール、エチルアルコール、ｎ
−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、エチ
レングリコール等）、エーテル類（例：ジオキサン、テ
トラヒドロフラン等）、脂肪族炭化水素類（例：ケロシ
ン、灯油、燃料油等）、芳香族炭化水素類（例：ベンゼ
ン、トルエン類）、ハロゲン化炭化水素類（例：メチレ
ンクロリド、クロロホルム等）、酸アミド類（例：ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等）、エステ
ル類（例：酢酸エチル、酢酸ブチル等）、ニトリル類
（例：アセトニトリル、プロピオニトリル等）等が用い
られ、これらは１種または２種以上を適当な割合で混合
して使用することができる。
【０１０４】上記固体担体としては、植物性粉末（例：
大豆粉、たばこ粉、小麦粉等）、鉱物性粉末（例：カオ
リン、ベントナイト等）、アルミナ、硫黄粉末、活性炭
等が用いられ、これらは１種または２種以上を適当な割
合で混合して使用することができる。
【０１０５】
【実施例】以下、参考例、実施例および製剤例を記載
し、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限
定されない。1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、内部基準とし
てテトラメチルシランを用いてバリアンジェミニ２００
（２００ＭＨｚ）型スペクトルメーターで測定し、全δ
値をppmで示した。混合溶媒において（ ）内に示した
数値は、各溶媒の容量混合比である。％は、特記しない
限り重量パーセントを意味する。また、シリカゲルクロ
マトグラフィーにおける溶媒の比は、混合する溶媒の容
量比を示す。実施例中の記号は次のような意味を有す
る。ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｔ：トリプレ
ット、ｑ：クワルテット、dd：ダブルダブレット、tt：
トリプルトリプレット、ｍ：マルチプレット、br：幅広
い、Ｊ：カップリング定数
【０１０６】参考例１ ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−〔（１Ｒ）
−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−２−イル）オキシエチル〕オキシラン（８２ｇ）（特
開平4-74168号に示された方法で合成）とピリジニウム
ｐ−トルエンスルホナート（６．３ｇ）とをエタノール
（６００ml）に溶解し、５５℃で１時間撹拌した。反応
液を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（１リット
ル）に溶解して水洗（２００ml×２）した。水層を酢酸
エチル（１００ml×２）で抽出し、有機層を合わせて飽
和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留
去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出
液：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１→８／１→３／
１）に付して精製すると、（１Ｒ）−１−〔２−（２，
４−ジフルオロフェニル）−２−オキシラニル〕エタノ
ール（３１．５ｇ）が淡黄色油状物として得られた。1 H-NMR (CDCl3)δ：1.14-1.23 (3H, m), 1.77, 2.22 (1
H), 2.80, 2.92 (1H),3.27-3.32 (1H), 4.00-4.20 (1H,
m), 6.75-6.94 (2H, m),7.36-7.48 (1H, m)
【０１０７】参考例２ （１Ｒ）−１−〔２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−２−オキシラニル〕エタノール（３１．５ｇ）と３，
５−ジニトロベンゾイルクロリド（４０ｇ）を塩化メチ
レン（５００ml）に溶解し、氷冷下でトリエチルアミン
（２４．１ml）を滴下した。反応液を室温で３．５時間
撹拌した後、水（１５０ml）、つづいて５％重曹水（１
５０ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃
縮した。析出した結晶を濾過し、塩化メチレンで洗浄し
た。母液と洗液とをあわせて、減圧留去し、残留物に酢
酸エチル（２５ml）とメタノール（３００ml）とを加え
て氷冷した。析出した結晶を濾取し、酢酸エチル（２５
ml）とメタノール（２５０ml）との混液から再結晶する
と、〔（１Ｒ）−１−〔（２Ｒ）−２−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−２−オキシラニル〕エチル〕 ３，
５−ジニトロベンゾアート（２８．７ｇ）が無色針状晶
として得られた。 融点：１０４〜１０７℃（酢酸エチル−ヘキサンから再
結晶）1 H-NMR (CDCl3)δ：1.46 (3H, dd, J=6.6Hz, J=1.2Hz),
3.01 (1H, d, J=4.6Hz), 3.23 (1H, d, J=4.6Hz), 5.3
3 (1H, q, J=6.6Hz), 6.85-7.07 (2H, m), 7.54 (1H,
m), 9.13 (2H, d, J=2.2Hz), 9.25 (1H, t, J=2.2Hz)
【０１０８】参考例３ 〔（１Ｒ）−１−〔（２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−２−オキシラニル〕エチル〕 ３，５−
ジニトロベンゾアート（５０ｇ）をメタノール（２リッ
トル）に溶解し、室温で１Ｎ−水酸化ナトリウム（２５
５ml）を滴下した。反応液を室温で１時間撹拌した後、
１Ｎ−塩酸（１２７ml）を加えて中和した。メタノール
を減圧下で濃縮し、残留物に酢酸エチル（１リットル）
と水（２００ml）を加えて、酢酸エチルで抽出した。有
機層を飽和食塩水（２００ml）で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリ
カゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキ
サン＝１／３）に付して精製すると、（１Ｒ）−１−
〔（２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２
−オキシラニル〕エタノール（２５ｇ）が淡黄色油状物
として得られた。1 H-NMR (CDCl3)δ：1.17 (3H, dd, J=6.6Hz, 1.2Hz),
1.83 (1H, d, J=8Hz),2.80 (1H, d, J=5.2Hz), 3.30 (1
H, d, J=5.2Hz), 4.01-4.17 (1H, m), 6.75-6.93 (2H,
m), 7.36-7.48 (1H, m)
【０１０９】参考例４ （１Ｒ）−１−〔（２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−２−オキシラニル〕エタノール（１６．１
ｇ）のテトラヒドロフラン（３２０ml）溶液に氷冷下、
トリフェニルホスフィン（６３．３ｇ）、安息香酸（２
９．５ｇ）、アゾジカルボン酸ジエチル（４２．０ｇ）
を加え、アルゴン雰囲気下、室温で６時間撹拌した。反
応液に酢酸エチル（８００ml）、水（５００ml）を加え
て分液し、水層を酢酸エチル（２００ml）で抽出した。
有機層を合わせて水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマ
トグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１５／
１→７／１）に付して精製すると、〔（１Ｓ）−１−
〔（２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２
−オキシラニル〕エチル〕 ベンゾアート（１９．２
ｇ）が無色油状物として得られた。1 H-NMR (CDCl3)δ：1.37 (3H, d, J=6.6Hz), 2.90 (1H,
d, J=5.2Hz), 3.28 (1H, d, J=5.2Hz), 5.36 (1H, q,
J=6.6Hz), 6.74-6.94 (2H, m), 7.38-7.60 (4H, m), 7.
94-8.01 (2H, m) ＩＲνmax neat cm -1：1725, 1615, 1600, 1505, 1450, 1
425
【０１１０】〔（１Ｓ）−１−〔（２Ｒ）−２−（２，
４−ジフルオロフェニル）−２−オキシラニル〕エチ
ル〕 ベンゾアート（１５．９ｇ）をメタノール（８０
０ml）に溶解し、氷冷下で２８％ナトリウムメチラート
−メタノール溶液（１２．９ml）を加え、反応液を室温
で６時間撹拌した。反応液に１Ｎ−塩酸（６３．２ml）
を加えた後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチ
ル＝６／１→２／１）に付して精製し、（１Ｓ）−１−
〔（２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２
−オキシラニル〕エタノール（９．７ｇ）を無色油状物
として得た。1 H-NMR (CDCl3)δ：1.20 (3H, dd, J=6.4Hz, 1Hz), 2.2
4 (1H, d, J=2Hz), 2.92 (1H, d, J=5Hz), 3.28 (1H,
d, J=5Hz), 4.12 (1H, dq, J=6.4Hz, 2Hz), 6.77-6.95
(2H, m), 7.32-7.44 (1H, m) ＩＲνmax neat cm -1：3420, 2980, 1615, 1600, 1500, 1
425
【０１１１】参考例５ ２−（２−フルオロフェニル）−２−〔（１Ｒ）−１−
（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−
イル）オキシエチル〕オキシラン（EP0548553Aに記載さ
れた方法で合成）を、参考例１および２で示した方法に
よって〔（１Ｒ）−１−〔（２Ｒ）−２−（２−フルオ
ロフェニル）−２−オキシラニル〕エチル〕 ３，５−
ジニトロベンゾアートに導いた。 無色プリズム晶（酢酸エチルから結晶化） 融点：１８３〜１８４℃1 H-NMR (CDCl3)δ：1.47 (3H, dd, J=6.6Hz, 1.6Hz),
3.03 (1H, d, J=4.7Hz,3.23 (1H, d, J=4.7Hz), 5.35
(1H, q, J=6.6Hz), 7.09-7.59 (4H, m), 9.13 (2H, d,
J=2.2Hz), 9.23 (1H, t, J=2.2Hz) 〔α〕23 D −24.7°（ｃ＝1.0, ＣＨＣｌ3中） 元素分析値 ：Ｃ17Ｈ13ＦＮ2Ｏ7として 計算値（％）：Ｃ,54.26；Ｈ,3.48；Ｎ,7.44 実測値（％）：Ｃ,54.23；Ｈ,3.25；Ｎ,7.41
【０１１２】参考例６ 〔（１Ｒ）−１−〔（２Ｒ）−２−（２−フルオロフェ
ニル）−２−オキシラニル〕エチル〕 ３，５−ジニト
ロベンゾアートを、参考例３に示した方法で（１Ｒ）−
１−〔（２Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−２−
オキシラニル〕エタノールに導いた。 無色油状物1 H-NMR (CDCl3)δ：1.17 (3H, dd, J=6.6Hz, 1.0Hz),
1.78 (1H, d, J=8.2Hz), 2.81 (1H, d, J=5.3Hz), 3.32
(1H, d, J=5.3Hz), 4.09-4.23 (1H, m), 6.99-7.47 (4
H, m)
【０１１３】参考例７ （１Ｒ）−１−〔（２Ｒ）−２−（２−フルオロフェニ
ル）−２−オキシラニル〕エタノールを、参考例４に示
した方法で（１Ｓ）−１−〔（２Ｒ）−２−（２−フル
オロフェニル）−２−オキシラニル〕エタノールに導い
た。 無色油状物1 H-NMR (CDCl3)δ：1.21 (3H, d, J=7Hz), 2.27 (1H,
d, J=2Hz), 2.96 (1H,d, J=5Hz), 3.30 (1H, d, J=5H
z), 4.16 (1H, dq, J=7Hz,2Hz), 7.03-7.44 (4H, m)
【０１１４】参考例８ ２−（２−フルオロフェニル）−２−〔（１Ｒ）−１−
（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−
イル）オキシエチル）オキシラン（EP0548553Aに記載さ
れた方法で合成）を、参考例１で示した方法によって、
（１Ｒ）−１−〔２−（２−フルオロフェニル）−２−
オキシラニル〕エタノールに導いた。本品（３４．７７
ｇ）のテトラヒドロフラン（６００ml）溶液に、氷冷
下、トリフェニルホスフィン（１２７．２１ｇ）、３，
５−ジニトロ安息香酸（１０２．８８ｇ）、アゾジカル
ボン酸ジエチル（８４．４７ｇ）を加え、アルゴン雰囲
気下、室温で７時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（６
００ml）、ジイソプロピルエーテル（１００ml）および
水（８００ml）を加えて分液し、水層を酢酸エチル（６
００ml、４００ml）で抽出した。有機層を合わせて、水
および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）に
付して精製し、酢酸エチルから再結晶すると、〔（１
Ｓ）−１−〔（２Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）
−２−オキシラニル〕エチル〕 ３，５−ジニトロベン
ゾアート（２３．１５ｇ）が無色針状晶として得られ
た。1 H-NMR (CDCl3)δ：1.47 (3H, d, J=7Hz), 2.97 (1H,
d, J=5Hz), 3.29 (1H,d, J=5Hz), 5.43 (1H, q, J=7H
z), 7.02-7.56 (4H, m), 9.06 (2H, d, J=2Hz), 9.21
(1H, t, J=2Hz)
【０１１５】本品（２２．９１ｇ）をメタノール（７０
０ml）に溶解し、氷冷下で１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶
液（１４６．５ml）を加え、反応液を室温で１時間撹拌
した。反応液に１Ｎ−塩酸（８５．５ml）を加えた後、
減圧下で溶媒を留去し、残留物に酢酸エチル（５００m
l）および水（５００ml）を加えて分液した。有機層を
水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）
に付して精製すると、（１Ｓ）−１−〔（２Ｒ）−２−
（２−フルオロフェニル）−２−オキシラニル〕エタノ
ール（１０．７６ｇ）が無色油状物として得られた。本
品は参考例７で得た化合物と一致した。
【０１１６】参考例９ ４−フルオロニトロベンゼン（３．１ｇ）、４−〔４−
（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニ
ル〕−３（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
（５．８ｇ）、炭酸カリウム（１３．８ｇ）およびＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ml）の混液を８０℃で
２時間撹拌した。反応液を冷却し、水（５００ml）に加
えた。得られた混液を塩酸で中和し、析出した結晶を濾
取した。得られた結晶を酢酸エチル（３００ml）に溶解
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を
減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルとジイソプロピルエー
テルの混液から結晶化させると、２−（４−ニトロフェ
ニル）−４−〔４−（２，２，３，３−テトラフルオロ
プロポキシ）フェニル〕−３（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，
４−トリアゾロン（５．５ｇ、６７％）が黄色粉末状晶
として得られた。 融点：１６１〜１６２℃
【０１１７】参考例１０〜１４ 参考例９と同様にして、表１に示した化合物を得た。
【０１１８】
【表１】
【０１１９】参考例１５ ４−フルオロニトロベンゼン（２１．ｇ）と１Ｈ−１，
２，３−トリアゾール（１２．４ｇ）を参考例９と同様
にして反応させた。反応液を冷却後、水を加え、析出し
た結晶を濾取した。得られた結晶をシリカゲルクロマト
グラフィー（溶出液：ジクロロメタン→ジクロロメタン
／アセトン＝８／１）に付して精製した。第１溶出分を
ジクロロメタン−ジイソプロピルエーテルから再結晶す
ると、２−（４−ニトロフェニル）−２Ｈ−１，２，３
−トリアゾール（１８．８ｇ）が淡黄色プリズム晶とし
て得られた。 融点：１８３〜１８４℃1 H-NMR (CDCl3)δ：7.90 (2H, s), 8.28 (2H, dt, J=9.
4Hz, J=2.4Hz), 8.38(2H, dt, J=9.4Hz, J=2.4Hz)
【０１２０】さらに第２溶出分をジクロロメタン−ジイ
ソプロピルエーテルから再結晶すると、１−（４−ニト
ロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（６．
０２ｇ）が、淡黄色プリズム晶として得られた。 融点：２０５〜２０６℃1 H-NMR (CDCl3)δ：7.92 (1H, d, J=1.4Hz), 8.00 (2H,
dt, J=9Hz, J=2.4Hz), 8.13 (1H, d, J=1.4Hz), 8.44
(2H, dt, J=9Hz, J=2.4Hz)
【０１２１】参考例１６ メタノール（２００ml）に２−（４−ニトロフェニル）
−４−〔４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポ
キシ）フェニル〕−３（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−ト
リアゾロン（５．５ｇ）と１０％パラジウム−炭素（５
０％含水、０．５ｇ）を加え、常温、常圧で接触還元反
応を行った。水素の吸収が停止した時点で、反応液にジ
クロロメタン（２００ml）を加え、触媒を濾過して除い
た。ジクロロメタン（５０ml）で触媒を洗浄し、洗液と
濾液とを合わせて減圧留去すると、２−（４−アミノフ
ェニル）−４−〔４−（２，２，３，３−テトラフルオ
ロプロポキシ）フェニル〕−３（２Ｈ，４Ｈ）−１，
２，４−トリアゾロン（４．６ｇ、９０％）が白色固体
として得られた。本品を精製することなく次工程に用い
た。
【０１２２】参考例１７〜２１ 参考例１６と同様にして、表２に示した化合物を得た。
【０１２３】
【表２】
【０１２４】参考例２２ １−（４−ニトロフェニル）−３−〔４−（２，２，
３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル〕−２
（１Ｈ，３Ｈ）−イミダゾロン（２０．５ｇ）のメタノ
ール（７５ml）−テトラヒドロフラン（７５ml）溶液に
塩化第二鉄（０．２ｇ）、活性炭（２．０ｇ）を加え、
次いでヒドラジン水和物（８．０ml）を１０分間かけて
滴下した。１４時間還流、撹拌した後、反応液に塩化第
二鉄（０．２ｇ）、活性炭（２．０ｇ）、ヒドラジン一
水和物（８．０ml）を加え、さらに６時間還流、撹拌し
た。活性炭を濾別し、メタノール（１００ml）で洗浄し
た。濾液と洗液とを合わせて減圧留去し、得られた残留
物を酢酸エチル（７００ml）に溶解した。酢酸エチル層
を水（２００ml）で４回洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧留去すると、１−（４−アミノフェニ
ル）−３−〔４−（２，２，３，３−テトラフルオロプ
ロポキシ）フェニル〕−２（１Ｈ，３Ｈ）−イミダゾロ
ン（１８．１ｇ、９５％）が淡黄色粉末として得られ
た。 融点：１７８〜１７９℃ 元素分析値 ：Ｃ18Ｈ15Ｆ4Ｎ3Ｏ2として 計算値（％）：Ｃ,56.70；Ｈ,3.96；Ｎ,11.02 実測値（％）：Ｃ,56.58；Ｈ,3.93；Ｎ,11.21
【０１２５】参考例２３ 参考例２２と同様にして、１−（４−ニトロフェニル）
−３−〔４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキ
シ）フェニル〕−２（１Ｈ，３Ｈ）−イミダゾロンから
１−（４−アミノフェニル）−３−〔４−（１，１，
２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル〕−２（１
Ｈ，３Ｈ）−イミダゾロンを得た。 融点：１５０〜１５１℃ 元素分析値 ：Ｃ17Ｈ13Ｆ4Ｎ3Ｏ2として 計算値（％）：Ｃ,55.59；Ｈ,3.57；Ｎ,11.44 実測値（％）：Ｃ,55.74；Ｈ,3.40；Ｎ,11.49
【０１２６】参考例２４ ２−（４−アミノフェニル）−４−〔４−（２，２，
３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル〕−３
（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン（４．６
ｇ）とピリジン（１．４３ｇ）を酢酸エチル（２００m
l）に溶解した。本溶液に室温でクロロ炭酸フェニル
（２．８３ｇ）の酢酸エチル（２０ml）溶液を滴下し
た。滴下終了後、反応液を室温で２時間撹拌した。反応
液に水（２００ml）、酢酸エチル（６００ml）、テトラ
ヒドロフラン（３００ml）を加え分液した。有機層を５
％リン酸水（２００ml×２）、水（２００ml）で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を
液量約５０mlまで濃縮し、析出した結晶を濾取した。得
られた結晶をジエチルエーテルで洗浄後、乾燥すると、
４−〔５−オキソ−４−〔４−（２，２，３，３−テト
ラフルオロプロポキシ）フェニル〕−１Ｈ，４Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル〕フェニルカルバミン
酸フェニル（５．６ｇ、９３％）が無色リン片状晶とし
て得られた。 融点：２０４〜２０６℃ 元素分析値 ：Ｃ24Ｈ18Ｆ4Ｎ4Ｏ4として 計算値（％）：Ｃ,57.37；Ｈ,3.61；Ｎ,11.15 実測値（％）：Ｃ,57.50；Ｈ,3.67；Ｎ,11.13
【０１２７】参考例２５〜３１ 参考例２４と同様にして、表３に示した化合物を得た。
【０１２８】
【表３】
【０１２９】参考例３２ ４−〔５−オキソ−４−〔４−（２，２，３，３−テト
ラフルオロプロポキシ）フェニル〕−１Ｈ，４Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル〕フェニルカルバミン
酸フェニル（５．６ｇ）を、エタノール（１００ml）と
テトラヒドロフラン（１００ml）の混液に加えた。本混
液に、かき混ぜながら抱水ヒドラジン（３ｇ）を加え、
８０℃で２時間撹拌した。反応液を液量約２０mlになる
まで減圧濃縮し、水（１００ml）を加えた。析出結晶を
濾取し、エタノールで洗浄後、減圧乾燥すると、４−
〔４−〔５−オキソ−４−〔４−（２，２，３，３−テ
トラフルオロプロポキシ）フェニル〕−１Ｈ，４Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル〕フェニル〕セミ
カルバジド（４．８ｇ、９８％）が無色プリズム晶とし
て得られた。 融点：＞３５０℃ 元素分析値 ：Ｃ18Ｈ16Ｆ4Ｎ6Ｏ3として 計算値（％）：Ｃ,49.10；Ｈ,3.66；Ｎ,19.08 実測値（％）：Ｃ,48.95；Ｈ,3.72；Ｎ,19.20
【０１３０】参考例３３〜３９ 参考例３２と同様にして、表４に示した化合物を得た。
【０１３１】
【表４】
【０１３２】参考例４０ ４−〔４−〔５−オキソ−４−〔４−（２，２，３，３
−テトラフルオロプロポキシ）フェニル〕−１Ｈ，４Ｈ
−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕フェニル〕セ
ミカルバジド（４．７５ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（６０ml）に加えた。本混液に酢酸（４ｇ）と酢
酸ホルムアミジン（６ｇ）を加え、室温で３時間撹拌
し、続いて８０℃で１．５時間撹拌した。冷後、反応液
に水（３００ml）を加え、析出した結晶を濾取し、水
（１００ml）で洗浄した。本結晶を風乾後、テトラヒド
ロフラン（３００ml）と酢酸エチル（６００ml）の混液
に加温して溶解した。得られた溶液を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、濾過し、減圧濃縮した。残留物に酢酸エ
チル（５０ml）を加えて、析出した結晶を濾取し、テト
ラヒドロフランから再結晶すると、４−〔４−〔５−オ
キソ−４−〔４−（２，２，３，３−テトラフルオロプ
ロポキシ）フェニル〕−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−１−イル〕フェニル〕−３（２Ｈ，４Ｈ）−
１，２，４−トリアゾロン（２．４ｇ、４９％）が白色
粉末晶として得られた。 融点：２９７〜２９８℃ 元素分析値 ：Ｃ19Ｈ14Ｆ4Ｎ6Ｏ3として 計算値（％）：Ｃ,50.67；Ｈ,3.13；Ｎ,18.66 実測値（％）：Ｃ,50.49；Ｈ,3.20；Ｎ,18.50
【０１３３】参考例４１〜４７ 参考例４０と同様にして、表５に示した化合物を得た。
【０１３４】
【表５】
【０１３５】参考例４８ ４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フ
ェニルカルバミン酸フェニル（１３ｇ）、２，２−ジエ
トキシエチルアミン（７．４ｇ）、ピリジン（３．６７
ｇ）の混合物を５０℃で３時間加熱した。反応液を冷却
し、析出した結晶をジイソプロピルエーテルと石油エー
テルの混液（１：１、１００ml×２）で洗浄すると、１
−（２，２−ジエトキシエチル）−３−〔４−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル〕ウレ
ア（１４．５ｇ）が無色粉末晶として得られた。 融点：１３９〜１４０℃1 H-NMR (CDCl3)δ：1.25 (6H, t, J=7.2Hz), 3.43 (2H,
t, J=5Hz), 3.52-3.85 (4H, m), 4.57 (1H, t, J=5H
z), 5.08-5.18 (1H, m), 7.16 (1H, br), 7.49 (2H, d,
J=9.4Hz), 7.57 (2H, d, J=9.4Hz), 8.08 (1H, s), 8.
48 (1H, s)
【０１３６】参考例４９〜５０ 参考例４８と同様にして、表６に示した化合物を得た。
【０１３７】
【表６】
【０１３８】参考例５１ １−（２，２−ジエトキシエチル）−３−〔４−（１Ｈ
−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル〕ウ
レア（１４．５ｇ）をメタノール（２１４ml）と水（８
５ml）の混液に溶解し、希塩酸（０．４８Ｍ、１０４m
l）を滴下した。反応液を室温で１４時間かき混ぜた
後、析出結晶を濾取すると、１−〔４−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル〕−２−
（１Ｈ，３Ｈ）−イミダゾロン（８．０ｇ）が無色粉末
状晶として得られた。濾液を減圧下で約２００mlに濃縮
し、析出結晶を濾取すると、第２晶（１．０８ｇ）が得
られた。 融点：２９４〜２９６℃
【０１３９】参考例５２〜５３ 参考例５１と同様にして、表７に示した化合物を得た。
【０１４０】
【表７】
【０１４１】参考例５４ （１Ｓ）−１−〔（２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−２−オキシラニル〕エタノール（１．０
ｇ）のジクロロメタン（１４ml）溶液に、窒素雰囲気下
−７８℃でジイソプロピルエチルアミン（０．９６ml）
を加え、次いでトリフルオロメタンスルホン酸無水物
（０．９３ml）を５分間かけて滴下した。−７８℃で２
０分間、次いで−２５℃で２５分間撹拌した後、−１０
℃で反応溶液を約１０mlになるまで濃縮した。濃縮液を
シリカゲルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーに付し、ジクロロメタン−ヘキサン（１：１）で溶出
した。目的分画を約１０mlになるまで濃縮し、残留物
を、４−〔４−〔５−オキソ−４−〔４−（２，２，
３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル〕−１
Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕フェ
ニル〕−３（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
（２．１ｇ）、ジメチルホルムアミド（４０ml）、ジメ
チルスルホキシド（５０ml）と６０％油性水素化ナトリ
ウム（１８０mg）とから調製した溶液に−１４℃で加
え、２０分間撹拌した。反応液をさらに−５℃で２０分
間撹拌した。反応液に水（５００ml）を注入し、ジクロ
ロメタン（３００ml）で２回抽出した。ジクロロメタン
層を水（２００ml）で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去すると無色粉
末が得られた。本品をシリカゲルクロマトグラフィー
（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１→１／２）で
精製した後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させる
と、２−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−２，３−エポキシ−１−メチルプロピル〕
−４−〔４−〔５−オキソ−４−〔４−（２，２，３，
３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル〕−１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル〕フェニル〕−３
（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン（０．２９
ｇ）が無色粉末晶として得られた。 融点：１８１〜１８３℃ 元素分析値 ：Ｃ29Ｈ22Ｆ6Ｎ6Ｏ4として 計算値（％）：Ｃ,55.07；Ｈ,3.51；Ｎ,13.29 実測値（％）：Ｃ,55.12；Ｈ,3.34；Ｎ,13.24
【０１４２】参考例５５〜６３ 参考例４０と同様にして表８に示した化合物を得た。
【表８】
【０１４３】参考例６４〜７２ 参考例５１と同様にして表９に示した化合物を得た。
【表９】
【０１４４】参考例７３ １−〔４−（１Ｈ−１−テトラゾリル）フェニル〕−２
（１Ｈ，３Ｈ）−イミダゾロン（５．０ｇ）を酢酸（５
００ml）に溶解し、１０％パラジウム一炭素（５０％含
水、５．０ｇ）を加え、水素雰囲気下、４０℃で４時間
撹拌した。触媒をろ別し、触媒部分を酢酸で洗浄し、ろ
液と洗液を合わせて減圧留去した。残留物をエタノール
から結晶化すると１−〔４−（１Ｈ−１−テトラゾリ
ル）フェニル〕−２−イミダゾリジノン（４．１ｇ）が
無色結晶として得られた。
【０１４５】融点：２３７−２４０℃（ｄｅｃ．）1 H-NMR（db-DMSO)δ：3.45 (2H, t, J=7Hz), 3.93 (2H,
t, J=7Hz), 7.20 (1H, s), 7.82 (4H, s), 10.02 (1H,
s) 元素分析値：Ｃ10Ｈ10Ｎ6Ｏとして 計算値：Ｃ,52.17；Ｈ,4.38；Ｎ,36.50 実測値：Ｃ,51.99；Ｈ,4.33；Ｎ,36.41
【０１４６】参考例７４ （１Ｓ）−１−〔（２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−２−オキシラニル〕エタノール（１．２０
ｇ）のジクロロメタン（２６ml）溶液に、窒素雰囲気下
−７８℃でジイソプロピルエチルアミン（１．１５ml）
を加え、次いでトリフルオロメタンスルホン酸無水物
（１．１０ml）を５分間かけて滴下した。−７８℃で２
０分間、次いで−３０℃で１５分間撹拌した後、ヘキサ
ン（２６ml）を加え、シリカゲルを用いるフラッシュカ
ラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン−ヘキ
サン（１：１）で溶出した。目的分画を約２０mlになる
まで濃縮し、残留物を、１−〔４−（１Ｈ−１−テトラ
ゾリル）フェニル〕−２（１Ｈ，３Ｈ）−イミダゾロン
（９４０mg）とジメチルホルムアミド（２０ml）、ジメ
チルスルホキシド（１０ml）、テトラヒドロフラン（１
０ml）と７２％油性水素化ナトリウム（１２６mg）とか
ら調製した溶液に−３０℃で加え、２０分間撹拌した。
反応液をさらに氷冷下で４０分間撹拌した。反応液に水
（１００ml）を注入し、酢酸エチル（１５０ml）で抽出
した。酢酸エチル層を水（１００ml）で２回、飽和食塩
水で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
留去すると無色粉末が得られた。本品をシリカゲルクロ
マトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／
３）で精製し、１−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，４−
ジフルオロフェニル）−２，３−エポキシ−１−メチル
プロピル〕−３−〔４−（１Ｈ−１−テトラゾリル）フ
ェニル〕−２（１Ｈ，３Ｈ）−イミダゾロン（０．１３
ｇ）と（２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−２−〔（１Ｒ）−１−〔１−〔４−（１Ｈ−１−テト
ラゾリル）フェニル〕−２−イミダゾリルオキシ〕エチ
ル〕オキシラン（０．０５ｇ）を得た。
【０１４７】１−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，４−ジ
フルオロフェニル）−２，３−エポキシ−１−メチルプ
ロピル〕−３−〔４−（１Ｈ−１−テトラゾリル）フェ
ニル〕−２（１Ｈ，３Ｈ）−イミダゾロン：無色粉末晶
【０１４８】融点：２０５−２０７℃1 H-NMR（CDCL3)δ：1.39 (3H, d, J=7Hz), 2.73 (1H,
d, J=5Hz), 2.83 (1H,d, J=5Hz), 5.09 (1H, q, J=7H
z), 6.52 (1H, d, J=3Hz),6.66 (1H, d, J=3Hz), 6.81-
6.96 (2H, m), 7.36-7.48 (1H, m), 7.78 (2H, d, J=9H
z), 7.94 (2H, d, J=9Hz), 9.02 (1H, s) ＳＩＭＳ（ＭＨ+）：４１１
【０１４９】参考例７５ （１Ｓ）−１−〔（２Ｒ）−２−（２−フルオロフェニ
ル）−２−オキシラニル〕エタノール（１．２１ｇ）の
ジクロロメタン（２５ml）溶液に、窒素雰囲気下−７８
℃でジイソプロピルエチルアミン（１．２７ml）を加
え、次いでトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．
２２ml）を５分間かけて滴下した。−７８℃で１５分
間、次いで−３０℃で１５分間撹拌した後、反応液にヘ
キサン（２５ml）を加え、これをシリカゲルを用いるフ
ラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメ
タン−ヘキサン（１：１）で溶出した。目的分画を約２
０mlになるまで濃縮し、残留物を、１−〔４−（１Ｈ−
１−テトラゾリル）フェニル〕−２（１Ｈ，３Ｈ）−イ
ミダゾロン（１．１４ｇ）、１−メチル−２−ピロリド
ン（３０ml）と７２％油性水素化ナトリウム（１５０m
g）とから調製した溶液に−３０℃で加え、１５分間撹
拌した。反応液をさらに−１０℃で１５分間撹拌した。
反応液に水（１００ml）を注入し、酢酸エチル（１５０
ml）で抽出した。酢酸エチル層を水（１００ml）で１
回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧留去すると無色粉末が得られた。本品をシ
リカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸
エチル＝１／３）で精製し、１−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２
−（２−フルオロフェニル）−２，３−エポキシ−１−
メチルプロピル〕−３−〔４−（１Ｈ−１−テトラゾリ
ル）フェニル〕−２（１Ｈ，３Ｈ）−イミダゾロン
（０．３９ｇ）と（２Ｒ）−２−（２−フルオロフェニ
ル）−２−〔（１Ｒ）−１−〔１−〔４−（１Ｈ−１−
テトラゾリル）フェニル〕−２−イミダゾリルオキシ〕
エチル〕オキシラン（０．１８ｇ）を得た。 １−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−フルオロフェニル）
−２，３−エポキシ−１−メチルプロピル〕−３−〔４
−（１Ｈ−１−テトラゾリル）フェニル〕−２（１Ｈ，
３Ｈ）−イミダゾロン：無色粉末晶
【０１５０】1H-NMR（CDCL3)δ：1.39 (3H, d, J=7Hz),
2.76 (1H, d, J=5Hz), 2.84 (1H,d, J=5Hz), 5.15 (1
H, q, J=7Hz), 6.55 (1H, d, J=3Hz),6.67 (1H, d, J=3
Hz), 7.06-7.49 (4H, m), 7.79 (2H, d, J=9Hz), 7.96
(2H, d, J=9Hz), 9.04 (1H, s)
【０１５１】参考例７６ （Ｓ）−乳酸エチル（７５ｇ）とモルホリン（１６４
ｇ）の混合物を８０℃で６４時間加熱した。反応液を濃
縮し、残留物をシリカゲルクトマトグラフィー〔溶出
液：ヘキサン−酢酸エチル（４：１）→酢酸エチル〕に
付すと、４−〔（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニル〕
モルホリン（６９．４ｇ）が淡黄色油状物として得られ
た。
【０１５２】４−〔（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニ
ル〕モルホリン（６９．４ｇ）のジクロロメタン（３０
０ml）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物
（０．８２ｇ）を加え、氷冷下で３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−ピラン（４０．３ｇ）を滴下した。反応液を０℃で
３０分間かき混ぜた後、５％重曹水で洗浄した。有機層
を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、残留物をシリカ
ゲルクトマトグラフィー〔溶出液：ヘキサン−酢酸エチ
ル（８：１）→酢酸エチル〕に付すと、４−〔（２Ｓ）
−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−２−イルオキシ）プロピオニル〕モルホリン（８９．
１ｇ）が淡黄色油状物として得られた。
【０１５３】１−ブロモ−２−フルオロベンゼン（１５
ｇ）と４−〔（２Ｓ）−２−（３，４，５，６−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピオニ
ル〕モルホリン（４０ｇ）をテトラヒドロフラン（２０
０ml）に溶解し、マグネシウム（削り状、４．４ｇ）を
加えて激しくかき混ぜた。反応液の内温が３５℃に達し
たところで反応容器を冷却し、内温を３５〜３７℃に保
ちながら１−ブロモ−２−フルオロベンゼン（１６．７
ｇ）を１０分間かけて滴下した。反応液を３０〜３５℃
で２時間撹拌した後氷冷し、飽和塩化アンモニウム水溶
液（１００ml）と水（１００ml）を加え、酢酸エチル
（２００ml×２，１００ml）で抽出した。抽出液を水と
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下
で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（溶出液：ヘキサン−酢酸エチル＝１０：１→５：
１）に付すと、（２Ｓ）−２’−フルオロ−２−（３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオ
キシ）プロピオフェノン（２２．４ｇ）が淡黄色油状物
として得られた。
【０１５４】（２Ｓ）−２’−フルオロ−２−（３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオ
キシ）プロピオフェノン（２５ｇ）をエタノール（２０
０ml）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム
（１．２８ｇ）を加えて５５℃で２．５時間かき混ぜ
た。反応液を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラ
フィー（溶出液：ヘキサン−酢酸エチル＝９：１→５：
１）に付すと、（２Ｓ）−２’−フルオロ−２−ヒドロ
キシプロピオフェノン（１６．４ｇ）が無色油状物とし
て得られた。
【０１５５】IR（neat）：1690（C=0) cm-1 1 H-NMR（CDCL3)δ：1.41 (3H, dd, J=7Hz, J=1.4Hz),
3.78 (1H, d, J=6Hz),4.98-5.15 (1H, m), 7.12-7.36
(2H, m), 7.54-7.68 (1H,m), 7.90-8.00 (1H, m)
【０１５６】参考例７７ （２Ｓ）−２’，４’−ジフルオロ−２−ヒドロキシプ
ロピオフェノン（特開平5-230038号公報に記載された方
法で合成：２６．０１ｇ）をジクロロメタン（３００m
l）に溶解し、窒素雰囲気下、−６０℃でジイソプロピ
ルエチルアミン（１９．９０ｇ）を加え、次いでトリフ
ルオロメタンスルホン酸無水物（２５．９０ml）を２０
分間かけて滴下した。反応温度を徐々に−３０℃まで上
げ、さらに３０分間撹拌した。反応液をシリカゲルクロ
マトグラフィー〔シリカゲル４００ｇ、溶出液（ジクロ
ロメタン：ヘキサン＝１：１）〕に付して精製すると、
淡黄色油状の（２Ｓ）−２’，４’−ジフルオロ−２−
トリフルオロメタンスルホニルオキシプロピオフェノン
（３９．２１ｇ）が得られた。
【０１５７】1H-NMR（CDCL3)δ：1.73 (3H, dd, J=7.0H
z, 1.6Hz), 5.93 (1H, q, J=7.0Hz), 6.90-7.12 (2H,
m), 8.03 (1H, dt, J=6.4Hz, 8.6Hz) [α]D 23 ＋29.2°（c=1.12, メタノール中）
【０１５８】参考例７８ （２Ｓ）−２’−フルオロ−２−ヒドロキシプロピオフ
ェノン（参考例７６に記載された方法で合成：３．３６
ｇ）をジクロロメタン（３０ml）に溶解し、窒素雰囲気
下、−６０℃でジイソプロピルエチルアミン（４．１８
ml）を加え、次いでトリフルオロメタンスルホン酸無水
物（４．０３ml）を２分間かけて滴下した。反応温度を
徐々に−２５℃まで上げ、さらに３０分間撹拌した。反
応液をシリカゲルクロマトグラフィー〔シリカゲル６０
ｇ、溶出液（ジクロロメタン：ヘキサン＝１：１）〕に
付して精製すると、淡黄色油状の（２Ｓ）−２’−フル
オロ−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシプロピ
オフェノン（５．３０ｇ）が得られた。
【０１５９】1H-NMR（CDCL3)δ：1.73 (3H, dd, J=7Hz,
J=1.6Hz), 6.49 (1H, q, J=7Hz),7.15-7.38 (2H, m),
7.58-7.72 (1H, m), 7.97 (1H, dt,J=1.8Hz, J=7.6Hz)
【０１６０】参考例７９ １−〔４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）フェニル〕−２（１Ｈ，３Ｈ）−イミダゾロン
（３．３９ｇ）を１−メチル−２−ピロリドン（２２０
ml）に溶解し、７２％油性水素化ナトリウム（５２８m
g）を加え、室温で１時間撹拌した。本反応液を氷冷
し、窒素雰囲気下、−２０℃に冷却した（２Ｓ）−２’
−フルオロ−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ
プロピオフェノン（４．７ｇ）のテトラヒドロフラン
（１００ml）溶液に１５分間かけて滴下した。滴下終了
後、反応温度を３０分間かけて１０℃まで上げ、さらに
１２時間撹拌した。反応液を酢酸（１０ml）および酢酸
エチル（５００ml）で希釈し、水（２５０ml×２）、
０．５Ｎ塩酸（２５０ml×２）および飽和食塩水（２５
０ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラ
フィー〔シリカゲル、溶出液（ヘキサン：酢酸エチル：
酢酸＝１：４：０．０６〕で精製した後、ジイソプロピ
ルエーテル（２５ml）から再結晶すると、１−〔（１
Ｒ）−２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−メチ
ルエチル〕−３−〔４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ール−１−イル）フェニル〕−２（１Ｈ，３Ｈ）−イミ
ダゾロンが無色粉末晶として得られた。
【０１６１】1H-NMR（CDCL3)δ：1.65 (3H, d, J=7.2H
z), 5.82 (1H, q, J=7.2Hz), 6.64 (1H, d, J=3.2Hz),
6.70 (1H, d, J=3.2Hz), 7.14-7.31 (2H, m), 7.53-7.9
4 (6H, m), 8.11 (1H, s), 8.56 (1H, s)
【０１６２】参考例８０ １−〔４−（１Ｈ−１−テトラゾリル）フェニル〕−２
（１Ｈ，３Ｈ）−イミダゾロン（０．９４ｇ）を１−メ
チル−２−ピロリドン（２５ml）に溶解し、７２％油性
水素化ナトリウム（０．１２６ｇ）を加え、室温で３０
分間撹拌した。本反応液を氷冷し、窒素雰囲気下、−１
０℃に冷却した（２Ｓ）−２’−フルオロ−２−トリフ
ルオロメタンスルホニルオキシプロピオフェノン（１．
５７ｇ）のテトラヒドロフラン（２５ml）溶液に１０分
間かけて滴下した。滴下終了後、反応温度を１５分間か
けて０℃まで上げ、さらに３０分間撹拌した。反応液を
酢酸（３ml）および酢酸エチル（１００ml）で希釈し、
水（５０ml×２）、０．５Ｎ塩酸（５０ml×２）および
飽和食塩水（５０ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲ
ルクロマトグラフィー〔溶出液，ヘキサン：酢酸エチ
ル：酢酸＝１：３：０．０５〕で精製した後、ジイソプ
ロピルエーテル（２０ml）から再結晶すると、１−
〔（１Ｒ）−２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１
−メチルエチル〕−３−〔４−（１Ｈ−１−テトラゾリ
ル）フェニル〕−２（１Ｈ，３Ｈ）−イミダゾロン
（０．２２ｇ）が無色粉末晶として得られた。
【０１６３】融点：１６２−１６４℃1 H-NMR（CDCL3)δ：1.66 (3H, d, J=7.2Hz), 5.83 (1H,
q, J=7.2Hz), 6.67 (1H, d, J=3.2Hz), 6.74 (1H, d,
J=3.2Hz), 7.16-7.33 (2H, m), 7.54-7.98 (2H, m), 7.
77 (2H, d, J=9Hz), 7.91(2H, d, J=9Hz), 9.03 (1H,
s)
【０１６４】参考例８１ クロロメチルイソプロポキシジメチルシラン（２．１４
ｇ）とマグネシウム（グリニャール反応用、３１３mg）
をテトラヒドロフラン（１５ml）に加えて６０℃に加熱
した。本混液にヨウ化メチルで活性化したマグネシウム
片を加えて浴温６０℃で３時間撹拌した。
【０１６５】得られたグリニャール試薬の溶液を氷冷下
で１−〔（１Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−２
−オキソ−１−メチルエチル〕−３−〔４−（１Ｈ−１
−テトラゾリル）フェニル〕−２（１Ｈ，３Ｈ）−イミ
ダゾロン（１ｇ）のテトラヒドロフラン（１５０ml）溶
液中に１０分間かけて滴下した後、氷冷下で３０分間か
き混ぜた。反応液を氷冷し、冷飽和塩化アンモニウム溶
液（３０ml）および冷水（１００ml）を加え、酢酸エチ
ル（２００ml）で抽出した。抽出液を食塩水で洗い、硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、残留物をジ
イソプロピルエーテルと酢酸エチルの混液から再結晶す
ると、１−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２フルオロフェニ
ル）−２−ヒドロキシ−３−（イソプロポキシジメチル
シリル）−１−メチルプロピル〕−３−〔４−（１Ｈ−
１−テトラゾリル）フェニル〕−２（１Ｈ，３Ｈ）−イ
ミダゾロン（６３７mg）が無色粉末晶として得られた。
【０１６６】1H-NMR（d6-DMSO)δ：-0.30 (3H, s), -0.
28 (3H, s), 0.99-1.64 (11H, m),3.83 (1H, quintet,
J=6Hz), 4.81 (1H, q, J=7Hz), 5.21 (1H, br), 6.93-
7.77 (6H, m), 8.05 (2H, d, J=9Hz), 8.17 (2H, d, J=
9Hz), 10.17 (1H, s)
【０１６７】参考例８２ １−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−フルオロフェニル）
−２−ヒドロキシ−３−（イソプロポキシジメチルシリ
ル）−１−メチルプロピル〕−３−〔４−（１Ｈ−１−
テトラゾリル）フェニル〕−２（１Ｈ，３Ｈ）−イミダ
ゾロン（１ｇ）をメタノールとテトラヒドロフランの混
液（１：１、２０ml）に溶解し、３０％過酸化水素水溶
液（２ml）および炭酸水素ナトリウム（１５７mg）を加
えて５０℃で４時間加熱した。反応液を冷却し、酢酸エ
チル（１００ml）で抽出した。抽出液を水（３０ml）、
Na2S2O3水溶液（３０ml×２）、食塩水（３０ml）で洗
い硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し
た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー〔溶出液
（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）〕で精製後、ジエチ
ルエーテル（２０ml）から再結晶すると、１−〔（１
Ｒ，２Ｓ）−２−（２−フルオロフェニル）−２，３−
ジヒドロキシ−１−メチルプロピル〕−３−〔４−（１
Ｈ−１−テトラゾリル）フェニル〕−２（１Ｈ，３Ｈ）
−イミダゾロン（４４０mg）が無色粉末晶として得られ
た。
【０１６８】1H-NMR（CDCl3)δ：1.17 (3H, d, J=7Hz),
3.52-3.62 (1H, m), 4.05-4.18 (2H, m), 5.01 (1H,
q, J=7Hz), 6.72 (1H, d, J=3.2Hz), 6.82 (1H, d, J=
3.2Hz), 7.01-7.33 (3H, m), 7.70-7.78 (1H, m), 7.90
(2H, d, J=9Hz), 7.99 (2H, d, J=9Hz), 9.55 (1H, s)
【０１６９】参考例８３ １−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−フルオロフェニル）
−２，３−ジヒドロキシ−１−メチルプロピル〕−３−
（４−（１Ｈ−１−テトラゾリル）フェニル〕−２（１
Ｈ，３Ｈ）−イミダゾロン（４４０mg）を酢酸エチルと
テトラヒドロフランの混液（１：２，３０ml）に溶解
し、氷冷下で塩化メタンスルホニル（０．１８ｇ）およ
びトリエチルアミン（０．１６ｇ）を滴下した。反応液
を０℃で３０分間かき混ぜた後、水（１５ml×２）、食
塩水（１５ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲ
ルクロマトグラフィー〔溶出液（ヘキサン：酢酸エチル
＝１：４）〕で精製すると１−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−
（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メタ
ンスルホニルオキシ−１−メチルプロピル〕−３−〔４
−（１Ｈ−１−テトラゾリル）フェニル〕−２（１Ｈ，
３Ｈ）−イミダゾロン（３３０mg）が無色粉末晶として
得られた。
【０１７０】1H-NMR（CDCl3)δ：1.27 (3H, d, J=7Hz),
2.87 (3H, s), 4.54 (1H, d, J=12Hz), 4.73-4.88 (2
H, m), 6.63 (1H, d, J=3.2Hz), 6.72(1H, d, J=3.2H
z), 7.09-7.39 (3H, m), 7.75-7.94 (1H,m), 7.81 (2H,
d, J=9Hz), 7.93 (2H, d, J=9Hz), 9.04 (1H, s)
【０１７１】参考例８４ １−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−フルオロフェニル）
−２−ヒドロキシ−３−メタンスルホニルオキシ−１−
メチルプロピル〕−３−〔４−（１Ｈ−１−テトラゾリ
ル）フェニル〕−２（１Ｈ，３Ｈ）−イミダゾロン（１
００mg）をジメチルホルムアミド（４ml）に溶解し、炭
酸カリウム（４２mg）を加えて４０℃で１時間加熱し
た。酢酸エチル（２０ml）で希釈後、水（１０ml）、お
よび食塩水（１０ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリ
カゲルクロマトグラフィー〔溶出液（ヘキサン：酢酸エ
チル＝１：４）〕に付して精製した。目的画分を濃縮
し、ジイソプロピルエーテルから再結晶すると１−
〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−フルオロフェニル）−
２，３−エポキシ−１−メチルプロピル〕−３−〔４−
（１Ｈ−１−テトラゾリル）フェニル〕−２（１Ｈ，３
Ｈ）−イミダゾロン（５８mg）が無色粉末晶として得ら
れた。
【０１７２】1H-NMR（CDCl3)δ：1.40 (3H, d, J=7Hz),
2.76 (1H, d, J=5Hz), 2.84 (1H,d, J=5Hz), 5.15 (1
H, q, J=7Hz), 6.55 (1H, d, J=3.2Hz), 6.67 (1H, d,
J=3.2Hz), 7.07-7.48 (4H, m), 7.79 (2H, d, J=9Hz),
7.95 (2H, d, J=9Hz), 9.05 (1H, s)
【０１７３】実施例１ ６０％油性水素化ナトリウム（１０８mg）をジメチルホ
ルムアミド（４ml）中で分散させ、氷冷下で、１，２，
４−トリアゾール（２０７mg）を加えて室温で１０分間
撹拌した。次いで、２−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，
４−ジフルオロフェニル）−２，３−エポキシ−１−メ
チルプロピル〕−４−〔４−〔５−オキソ−４−〔４−
（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニ
ル〕−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕フ
ェニル〕−３（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロ
ン（５６０mg）のジメチルホルムアミド溶液（２ml）を
加えて６０℃で１１時間加熱した。冷却後、反応液に冷
水（４０ml）、酢酸エチル（４０ml）を加えて分液し、
水層を酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル層を合わ
せて水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマ
トグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝１９／
１→酢酸エチル）に付し、次いで逆相クロマトグラフィ
ー（溶出液：メタノール／水＝４／１）に付して精製す
ると、２−〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１
Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル〕
−４−〔４−〔５−オキソ−４−〔４−（２，２，３，
３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル〕−１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル〕フェニル〕−３
（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン（化合物
１；０．２１ｇ）が無色粉末として得られた。 〔α〕20 D −16.9°（ｃ＝1.0％ ｉｎ ＭｅＯＨ） 元素分析値 ：Ｃ31Ｈ25Ｆ6Ｎ9Ｏ4・0.5Ｈ2Ｏとして 計算値（％）：Ｃ,52.40；Ｈ,3.69；Ｎ,17.74 実測値（％）：Ｃ,52.59；Ｈ,3.67；Ｎ,17.69
【０１７４】実施例２ （２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−３−メチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）メチルオキシラン（１．２ｇ）、４−〔４
−〔２−オキソ−３−〔４−（２，２，３，３−テトラ
フルオロプロポキシ）フェニル〕−１Ｈ，３Ｈ−イミダ
ゾール−１−イル〕フェニル〕−３（２Ｈ，４Ｈ）−
１，２，４−トリアゾロン（２．２ｇ）および炭酸カリ
ウム（粉末状：３．５ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（５０ml）に加え、かき混ぜながら９０℃で４２時
間加熱した。反応液を冷却後、酢酸エチル（１５０m
l）、テトラヒドロフラン（５０ml）で希釈し、氷水
（１５０ml）に加えて酢酸エチル層を分離した。水層を
酢酸エチル（１００ml）で抽出した。酢酸エチル層を合
わせ、０．５Ｎ−水酸化ナトリウム水（１００ml）、１
Ｎ−塩酸（１００ml）、続いて飽和食塩水（１００ml）
で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／アセト
ン＝１０／１）に付して精製した後、テトラヒドロフラ
ン−ジイソプロピルエーテルから結晶化させると、２−
〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル〕−４−
〔４−〔２−オキソ−３−〔４−（２，２，３，３−テ
トラフルオロプロポキシ）フェニル〕−１Ｈ，３Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル〕フェニル〕−３（２Ｈ，４Ｈ）
−１，２，４−トリアゾロン（化合物２；０．２６ｇ）
が無色粉末晶として得られた。
【０１７５】融点：１８１〜１８３℃ 元素分析値 ：Ｃ32Ｈ26Ｆ6Ｎ8Ｏ4として 計算値（％）：Ｃ,54.86；Ｈ,3.74；Ｎ,15.99 実測値（％）：Ｃ,54.58；Ｈ,3.75；Ｎ,15.71 〔α〕20 D −18.9°（ｃ＝1.0％ ｉｎ ＭｅＯＨ）
【０１７６】実施例３ 実施例２と同様にして、２−〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１
−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１
−イル）プロピル〕−４−〔４−〔２−オキソ−３−
〔４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フ
ェニル〕−１Ｈ，３Ｈ−イミダゾール−１−イル〕フェ
ニル〕−３（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
（化合物３）が得られた。
【０１７７】無色粉末晶 融点：２１４〜２１５℃ 元素分析値 ：Ｃ31Ｈ24Ｆ6Ｎ8Ｏ4として 計算値（％）：Ｃ,54.23；Ｈ,3.52；Ｎ,16.32 実測値（％）：Ｃ,54.05；Ｈ,3.37；Ｎ,16.32 〔α〕20 D −19.0°（ｃ＝1.0％ ｉｎ ＭｅＯＨ）
【０１７８】実施例４ ６０％油性水素化ナトリウム（０．２４ｇ）とジメチル
スルホキシド（６０ml）の混合物を８０℃で３０分間か
き混ぜた。この混合物に、４−〔４−〔５−オキソ−４
−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ，４Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル〕フェニル〕−３
（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン（１．９４
ｇ）を加えて５分間かき混ぜた後、（２Ｒ，３Ｓ）−２
−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル
オキシラン（１．０ｇ）を加え、アルゴン雰囲気中、８
０℃で２４時間かき混ぜた。反応液を冷却後、酢酸エチ
ル（３００ml）で希釈し、水（５０ml×２）と食塩水
（５０ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマト
グラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／２→
酢酸エチル）に付して精製すると、２−〔（１Ｒ，２
Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒド
ロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−１−イル）プロピル〕−４−〔４−〔５−オキ
ソ−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ，
４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕フェニ
ル〕−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
（化合物４；０．４６ｇ）が淡黄色粉末として得られ
た。
【０１７９】1H-NMR (CDCl3)δ：1.31 (3H, d, J=7Hz),
4.36 (2H, q, J=8.4Hz), 4.37 (1H, d, J=14Hz), 5.03
(1H, d, J=14Hz), 5.10 (1H, q, J=7Hz), 5.44 (1H,
s), 6.75-6.88 (2H, m), 7.48-7.65 (1H,m), 7.67 (2H,
d, J=9Hz), 7.68 (1H, s), 7.69 (1H, s),7.83 (1H,
s), 7.94 (1H, s), 8.16 (2H, d, J=9Hz)
【０１８０】実施例５ （２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−３−メチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）メチルオキシラン（１．０ｇ）と４−〔４
−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェ
ニル〕−３（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
（０．９１ｇ）を実施例４と同様に反応させ、２−
〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル〕−４−
〔４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）
フェニル〕−３（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾ
ロン（化合物５；０．５４ｇ）を得た。
【０１８１】無色粉末状晶 融点：１８２〜１８４℃1 H-NMR (CDCl3)δ：1.32 (3H, d, J=7Hz), 4.40 (1H,
d, J=14.4Hz), 5.03 (1H, d, J=14.4Hz), 5.11 (1H, q,
J=7Hz), 5.41 (1H, s),6.75-6.90 (2H, m), 7.50-7.65
(1H, m), 7.69 (1H, s),7.79 (2H, d, J=9Hz), 7.88
(2H, d, J=9Hz), 7.92 (1H,s) 7.96 (1H, s), 8.14 (1
H, s), 8.65 (1H, s) 元素分析値 ：Ｃ22Ｈ19Ｆ2Ｎ9Ｏ2として 計算値（％）：Ｃ,55.11；Ｈ,3.99；Ｎ,26.29 実測値（％）：Ｃ,55.05；Ｈ,4.01；Ｎ,26.14 ＩＲ（ＫＢｒ）：1714, 1618, 1556, 1527, 1394cm-1
【０１８２】実施例６ （２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−３−メチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）メチルオキシラン（１．０ｇ）と４−〔４
−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェ
ニル〕−３（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
（１．０９ｇ）を実施例４と同様に反応させ、２−
〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル〕−４−
〔４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）
フェニル〕−３（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾ
ロン（化合物６；０．２７ｇ）を得た。
【０１８３】無色粉末状晶 融点：２１９〜２２０℃1 H-NMR (CDCl3)δ：1.32 (3H, d, J=7Hz), 4.40 (1H,
d, J=14.2Hz), 5.03 (1H, d, J=14.2Hz), 5.10 (1H, q,
J=7Hz), 5.38 (1H, s),6.75-6.90 (2H, m), 7.50-7.65
(1H, m), 7.70 (1H, s),7.82 (2H, d, J=9Hz), 7.88
(1H, s), 7.90 (1H, s), 7.94 (2H, d, J=9Hz), 7.94
(1H, s), 8.05 (1H, s) 元素分析値 ：Ｃ22Ｈ19Ｆ2Ｎ9Ｏ2として 計算値（％）：Ｃ,55.11；Ｈ,3.99；Ｎ,26.29 実測値（％）：Ｃ,54.91；Ｈ,3.97；Ｎ,26.26 ＩＲ（ＫＢｒ）：1700, 1675, 1618, 1556, 1527, 1502
cm-1
【０１８４】実施例７ （２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−３−メチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）メチルオキシラン（１，０ｇ）と４−〔４
−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェ
ニル〕−３（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
（１．０９ｇ）を実施例４と同様に反応させ、２−
〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル〕−４−
〔４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）
フェニル〕−３（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾ
ロン（化合物７；０．６５ｇ）を得た。
【０１８５】淡黄色板状晶 融点：２１３〜２１５℃1 H-NMR (CDCl3)δ：1.32 (3H, d, J=7Hz), 4.38 (1H,
d, J=14.2Hz), 5.04 (1H, d, J=14.2Hz), 5.11 (1H, q,
J=7Hz), 5.42 (1H, s),6.75-6.90 (2H, m), 7.50-7.64
(1H, m), 7.69 (1H, s),7.74 (2H, d, J=9Hz), 7.85
(2H, s), 7.86 (1H, s), 7.95 (1H, s), 8.25 (2H, d,
J=9Hz) 元素分析値 ：Ｃ22Ｈ19Ｆ2Ｎ9Ｏ2として 計算値（％）：Ｃ,55.11；Ｈ,3.99；Ｎ,26.29 実測値（％）：Ｃ,54.97；Ｈ,3.96；Ｎ,26.29 ＩＲ（ＫＢｒ）：1697, 1623, 1602, 1564, 1519, 1510
cm-1
【０１８６】実施例８ 実施例４と同様にして、２−〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１
−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１
−イル）プロピル〕−４−〔４−〔５−オキソ−４−
（２，２，３，３−テトラフルオロプロピル）−１Ｈ，
４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕フェニ
ル〕−３（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
（化合物８）を得た。
【０１８７】淡黄色粉末1 H-NMR (CDCl3)δ：1.31 (3H, d, J=7Hz), 4.34 (2H,
t, J=14Hz), 4.37 (1H,d, J=14Hz), 5.04 (1H, d, J=14
Hz), 5.10 (1H, q, J=7Hz), 5.46 (1H, s), 5.98 (1H,
tt, J=53Hz, J=2.4Hz), 6.75-6.90 (2H, m), 7.50-7.65
(1H, m), 7.67 (2H, d, J=9Hz), 7.68 (1H, s), 7.72
(1H, s), 7.86 (1H, s), 7.96 (1H, s), 8.16 (2H, d,
J=9Hz)
【０１８８】実施例９ （２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−３−メチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）メチルオキシラン（２．５ｇ）、１−〔４
−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェ
ニル〕−２（１Ｈ，３Ｈ）−イミダゾロン（２．７２
ｇ）および炭酸セシウム（粉末状：９．７ｇ）をＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（１５０ml）に加え、かき混ぜ
ながら８０℃で９．５時間加熱した。反応液を冷却後、
酢酸エチル（４００ml）で希釈し、氷水（１５０ml）に
加えて酢酸エチル層を分離した。水層を酢酸エチル（１
００ml）で抽出した。酢酸エチル層を合わせ、０．５Ｎ
−水酸化ナトリウム水（１００ml）、１Ｎ−塩酸（１０
０ml×２）、続いて飽和食塩水（５０ml）で洗浄した。
酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下
で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出液：酢酸エチル／アセトン＝２／１）
に付して精製すると、１−〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１
−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１
−イル）プロピル〕−３−〔４−（１Ｈ−１，２，４−
トリアゾール−１−イル）フェニル〕−２（１Ｈ，３
Ｈ）−イミダゾロン（化合物９；１．０３ｇ）が淡黄色
粉末として得られた。
【０１８９】1H-NMR (CDCl3)δ：1.21 (3H, d, J=7Hz),
4.22 (1H, d, J=14.2Hz), 5.01 (1H, q, J=7Hz), 5.12
(1H, d, J=14.2Hz), 5.50 (1H, br),6.72 (1H, d, J=
3.2Hz), 6.73-6.90 (2H, m), 6.83 (1H,d, J=3.2Hz),
7.40-7.55 (1H, m), 7.75 (1H, s), 7.78 (2H, d, J=9.
4Hz), 7.86 (1H, s), 7.86 (2H, d, J=9.4Hz), 8.13 (1
H, s), 8.59 (1H, s) ＩＲ（ＫＢｒ）：3400, 3118, 1683, 1616, 1527, 1500
cm-1
【０１９０】実施例１０ 実施例９で得られた１−〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，
４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチ
ル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）プロピル〕−３−〔４−（１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−１−イル）フェニル〕−２（１Ｈ，３Ｈ）−
イミダゾロン（０．５０ｇ）を酢酸（２５ml）に溶解
し、１０％パラジウム−炭素（２００mg）を加えて水素
雰囲気下、室温で３時間、さらに５０℃で３時間撹拌し
た。触媒を濾別後、濾液を濃縮し、残留物をシリカゲル
クロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／アセトン＝
５／１→２／１）に付して精製した後、酢酸エチル−ジ
イソプロピルエーテルから再結晶を行うと、１−〔（１
Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２
−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−
トリアゾール−１−イル）プロピル〕−３−〔４−（１
Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル〕
−２−イミダゾリジノン（化合物１０；０．３７ｇ）が
無色粉末晶として得られた。
【０１９１】1H-NMR (CDCl3)δ：1.08 (3H, d, J=7.2H
z), 3.68-4.18 (4H, m), 4.52 (1H,d, J=14Hz), 4.58-
4.80 (1H, m), 5.12 (1H, d, J=14Hz),5.38 (1H, br),
6.70-6.86 (2H, m), 7.35-7.50 (1H, m),7.66 (2H, dt,
J=9.4Hz, J=2.4Hz), 7.75 (2H, dt, J=9.4Hz, J=2.4H
z), 7.77 (1H, s), 7.87 (1H, s), 8.11 (1H,s), 8.53
(1H, s) 元素分析値 ：Ｃ23Ｈ22Ｆ2Ｎ8Ｏ2として 計算値（％）：Ｃ,57.50；Ｈ,4.62；Ｎ,23.32 実測値（％）：Ｃ,57.46；Ｈ,4.47；Ｎ,23.19 ＩＲ（ＫＢｒ）：3390, 3106, 1677, 1614, 1523, 1484
cm-1
【０１９２】実施例１１ １−〔４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イ
ル）フェニル〕−２（１Ｈ，３Ｈ）−イミダゾロン
（２．７２ｇ）と１−メチル−２−ピロリドン（１００
ml）の混合物に、水素化ナトリウム（７０％油性、０．
４０ｇ）を加えて室温で１時間かき混ぜた後、（２Ｒ，
３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メ
チル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）メチルオキシラン（２．５１ｇ）を加え、アルゴン
雰囲気中１００℃で８時間加熱撹拌した。冷後、反応液
に酢酸エチル（４００ml）を加え、水（１００ml）、１
Ｎ−塩酸（１００ml×２）、食塩水（５０ml）で洗浄し
た。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下
で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー
（溶出液：酢酸エチル→酢酸エチル／アセトン＝５／
１）に付して精製した後、酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルから再結晶を行うと、１−〔（１Ｒ，２Ｒ）−
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ
−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）プロピル〕−３−〔４−（１Ｈ−１，２，
３−トリアゾール−１−イル）フェニル〕−２（１Ｈ，
３Ｈ）−イミダゾロン（化合物１１；１．８２ｇ）が淡
黄色粉末晶として得られた。
【０１９３】融点：１７８〜１８１℃1 H-NMR (CDCl3)δ：1.22 (3H, d, J=7Hz), 4.22 (1H,
d, J=14.4Hz), 5.01 (1H, q, J=7Hz), 5.12 (1H, d, J=
14.4Hz), 5.38 (1H, br),6.70-6.88 (4H, m), 7.40-7.5
5 (1H, m), 7.76 (1H, s),7.80-7.93 (6H, m), 8.03 (1
H, s) 元素分析値 ：Ｃ23Ｈ20Ｆ2Ｎ8Ｏ2として 計算値（％）：Ｃ,57.74；Ｈ,4.21；Ｎ,23.42 実測値（％）：Ｃ,57.46；Ｈ,4.25；Ｎ,23.30 ＩＲ（ＫＢｒ）：1691, 1656, 1619, 1527, 1502, 1430
cm-1
【０１９４】実施例１２ 実施例１１で得られた１−〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１
−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１
−イル）プロピル〕−３−〔４−（１Ｈ−１，２，３−
トリアゾール−１−イル）フェニル〕−２（１Ｈ，３
Ｈ）−イミダゾロン（０．８０ｇ）を実施例１０と同様
にして接触還元反応に付すと、１−〔（１Ｒ，２Ｒ）−
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ
−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）プロピル〕−３−〔４−（１Ｈ−１，２，
３−トリアゾール−１−イル）フェニル〕−２−イミダ
ゾリジノン（化合物１２；０．６９ｇ）が得られた。
【０１９５】無色粉末状晶1 H-NMR (CDCl3)δ：1.08 (3H, d, J=7Hz), 3.70-4.14
(4H, m), 4.52 (1H, d,J=14.2Hz), 4.60-4.78 (1H, m),
5.12 (1H, d, J=14.2Hz), 5.38 (1H, br), 6.70-6.86
(2H, m), 7.35-7.50 (1H, m), 7.68-7.82 (4H, m), 7.7
7 (1H, s), 7.86 (2H, s), 7.97 (1H, s) 元素分析値 ：Ｃ23Ｈ22Ｆ2Ｎ8Ｏ2として 計算値（％）：Ｃ,57.50；Ｈ,4.62；Ｎ,23.32 実測値（％）：Ｃ,57.38；Ｈ,4.59；Ｎ,23.41 ＩＲ（ＫＢｒ）：1697, 1664, 1618, 1527, 1502, 1427
cm-1
【０１９６】実施例１３ （２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−３−メチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）メチルオキシラン（２．５１ｇ）と、１−
〔４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）
フェニル〕−２（１Ｈ，３Ｈ）−イミダゾロン（２．７
２ｇ）を実施例１１と同様にして反応させると、１−
〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル〕−３−
〔４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）
フェニル〕−２（１Ｈ，３Ｈ）−イミダゾロン（化合物
１３；１．４１ｇ）が得られた。
【０１９７】淡黄色針状晶 融点：１８２〜１８５℃1 H-NMR (CDCl3)δ：1.22 (3H, d, J=7Hz), 4.22 (1H,
d, J=14.4Hz), 4.99 (1H, q, J=7Hz), 5.01 (1H, d, J=
14.4Hz), 5.13 (1H, br),6.70-6.88 (4H, m), 7.40-7.5
6 (1H, m), 7.75 (1H, s),7.81 (2H, d, J=9.2Hz), 7.8
4 (2H, s), 7.86 (1H, s), 8.18 (2H, d, J=9.2Hz) 元素分析値 ：Ｃ23Ｈ20Ｆ2Ｎ8Ｏ2として 計算値（％）：Ｃ,57.74；Ｈ,4.21；Ｎ,23.42 実測値（％）：Ｃ,57.67；Ｈ,4.20；Ｎ,23.59 ＩＲ（ＫＢｒ）：3328, 1664, 1614, 1519, 1430, 1384
cm-1
【０１９８】実施例１４ 実施例１３で得られた１−〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１
−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１
−イル）プロピル〕−３−〔４−（２Ｈ−１，２，３−
トリアゾール−２−イル）フェニル〕−２（１Ｈ，３
Ｈ）−イミダゾロン（０．８０ｇ）を実施例１０と同様
にして接触還元反応に付すと、１−〔（１Ｒ，２Ｒ）−
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ
−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）プロピル〕−３−〔４−（２Ｈ−１，２，
３−トリアゾール−２−イル）フェニル〕−２−イミダ
ゾリジノン（化合物１４；０．７０ｇ）が得られた。
【０１９９】無色粉末状晶 融点：１９６〜１９７℃1 H-NMR (CDCl3)δ：1.08 (3H, d, J=7.4Hz), 3.68-4.12
(4H, m), 4.53 (1H,d, J=14Hz), 4.58-4.76 (1H, m),
5.13 (1H, d, J=14Hz),5.42 (1H, br), 6.70-6.85 (2H,
m), 7.36-7.50 (1H, m),7.71 (2H, d, J=9Hz), 7.76
(1H, s), 7.81 (2H, s), 7.87 (1H, s), 8.07 (2H, d,
J=9Hz) ＩＲ（ＫＢｒ）：3426, 1687, 1658, 1616, 1517, 1484
cm-1
【０２００】実施例１５ （２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−３−メチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）メチルオキシランと１−〔４−（１Ｈ−１
−ピラゾリル）フェニル〕−２（１Ｈ，３Ｈ）−イミダ
ゾロンを実施例１１と同様にして反応させると、１−
〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル〕−３−
〔４−（１Ｈ−１−ピラゾリル）フェニル〕−２（１
Ｈ，３Ｈ）−イミダゾロン（化合物１５）が得られた。
【０２０１】1H-NMR (CDCl3)δ：1.21 (3H, d, J=7Hz),
4.22 (1H, d, J=14.4Hz), 4.98 (1H, q, J=7Hz), 5.12
(1H, d, J=14.4Hz), 5.56 (1H, br),6.47-6.54 (1H,
m), 6.68-6.88 (4H, m), 7.40-7.56 (1H, m), 7.70-7.8
5 (6H, m), 7.85 (1H, s), 7.94 (1H, d,J=2.4Hz) 元素分析値 ：Ｃ24Ｈ21Ｆ2Ｎ7Ｏ2として 計算値（％）：Ｃ,60.37；Ｈ,4.43；Ｎ,20.53 実測値（％）：Ｃ,60.29；Ｈ,4.42；Ｎ,20.50
【０２０２】実施例１６ 実施例１５で得られた１−〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１
−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１
−イル）プロピル〕−３−〔４−（１Ｈ−１−ピラゾリ
ル）フェニル〕−２（１Ｈ，３Ｈ）−イミダゾロン（化
合物１５）を実施例１０と同様にして接触還元反応に付
すと、１−〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１
Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル〕
−３−〔４−（１Ｈ−１−ピラゾリル）フェニル〕−２
−イミダゾリジノン（化合物１６）が得られた。
【０２０３】1H-NMR (CDCl3)δ：1.08 (3H, d, J=7Hz),
3.65-4.10 (4H, m), 4.53 (1H, d,J=14.2Hz), 4.55-4.
75 (1H, m), 5.12 (1H, d, J=14.2Hz), 5.45 (1H, br),
6.46-6.48 (1H, m), 6.70-6.85 (2H,m), 7.35-7.50 (1
H, m), 7.60-7.75 (5H, m), 7.76 (1H,s), 7.88 (1H,
s), 7.90 (1H, d, J=2.6Hz) 元素分析値 ：Ｃ24Ｈ23Ｆ2Ｎ7Ｏ2として 計算値（％）：Ｃ,60.12；Ｈ,4.83；Ｎ,20.45 実測値（％）：Ｃ,60.02；Ｈ,4.95；Ｎ,20.34
【０２０４】実施例１７ （２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−３−メチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）メチルオキシランと１−〔４−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）フェニ
ル〕−２（１Ｈ，３Ｈ）−イミダゾロンを実施例１１と
同様にして反応させると、１−〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１
−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１
−イル）プロピル〕−３−〔４−（１Ｈ−１，２，４−
トリアゾール−１−イルメチル）フェニル〕−２（１
Ｈ，３Ｈ）−イミダゾロン（化合物１７）が得られた。
【０２０５】1H-NMR (CDCl3)δ：1.20 (3H, d, J=7Hz),
4.19 (1H, d, J=14.4Hz), 4.97 (1H, q, J=7Hz), 5.10
(1H, d, J=14.4Hz), 5.37 (2H, s),5.55 (1H, br), 6.
65 (1H, d, J=3.2Hz), 6.70-6.90 (3H,m), 7.37 (2H,
d, J=8.6Hz), 7.35-7.55 (1H, m), 7.69(2H, d, J=8.6H
z), 7.74 (1H, s), 7.85 (1H, s), 7.99 (1H, s), 8.10
(1H, s)
【０２０６】実施例１８ （２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−３−メチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）メチルオキシランと４−〔４−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）フェニ
ル〕−３（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロンを
実施例１１と同様にして反応させると、２−〔（１Ｒ，
２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒ
ドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−１−イル）プロピル〕−４−〔４−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）フェニ
ル〕−３（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
（化合物１８）が得られた。
【０２０７】1H-NMR (CDCl3)δ：1.30 (3H, d, J=7.2H
z), 4.36 (1H, d, J=14.2Hz), 5.02(1H, d, J=14.2Hz),
5.09 (1H, q, J=7.2Hz), 5.42 (2H,s), 5.43 (1H, s),
6.75-6.90 (2H, m), 7.43 (2H, d, J=8.6Hz), 7.50-7.
67 (1H, m), 7.63 (2H, d, J=8.6Hz), 7.69 (1H, s),
7.82 (1H, s), 7.94 (1H, s), 8.01 (1H, s), 8.15 (1
H, s)
【０２０８】実施例１９ （２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−３−メチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）メチルオキシランと４−〔４−（１Ｈ−１
−ピラゾリル）フェニル〕−３（２Ｈ，４Ｈ）−１，
２，４−トリアゾロンを実施例１１と同様にして反応さ
せると、２−〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフル
オロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピ
ル〕−４−〔４−（１Ｈ−１−ピラゾリル）フェニル〕
−３（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン（化合
物１９）が得られた。
【０２０９】1H-NMR (CDCl3)δ：1.32 (3H, d, J=7Hz),
4.38 (1H, d, J=14.4Hz), 5.05 (1H, d, J=14.4Hz),
5.11 (1H, q, J=7Hz), 5.45 (1H, s),6.52-6.54 (1H,
m), 6.76-6.90 (2H, m), 7.50-7.65 (1H,m), 7.65-7.93
(7H, m), 7.96 (1H, s), 7.98 (1H, d, J=2.6Hz)
【０２１０】実施例２０ （２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−３−メチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）メチルオキシランと１−〔４−（２Ｈ−
１，２，３−トリアゾール−２−イルメチル）フェニ
ル〕−２（１Ｈ，３Ｈ）−イミダゾロンを実施例１１と
同様にして反応させると、１−〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１
−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１
−イル）プロピル〕−３−〔４−（２Ｈ−１，２，３−
トリアゾール−２−イルメチル）フェニル〕−２（１
Ｈ，３Ｈ）−イミダゾロン（化合物２０）が得られた。
【０２１１】1H-NMR (CDCl3)δ：1.19 (3H, d, J=7Hz),
4.17 (1H, d, J=14.4Hz), 4.95 (1H, q, J=7Hz), 5.09
(1H, d, J=14.4Hz), 5.55 (1H, br),5.63 (2H, s), 6.
63 (1H, d, J=3.2Hz), 6.70-6.86 (3H,m), 7.40-7.55
(1H, m), 7.42 (2H, d, J=8.6Hz), 7.64(2H, s), 7.64
(2H, d, J=8.6Hz), 7.73 (1H, s), 7.85 (1H, s)
【０２１２】実施例２１ （２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−３−メチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）メチルオキシランと４−〔４−（２Ｈ−
１，２，３−トリアゾール−２−イルメチル）フェニ
ル〕−３（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロンを
実施例１１と同様にして反応させると、２−〔（１Ｒ，
２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒ
ドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−１−イル）プロピル〕−４−〔４−（２Ｈ−
１，２，３−トリアゾール−２−イルメチル）フェニ
ル〕−３（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
（化合物２１）が得られた。
【０２１３】1H-NMR (CDCl3)δ：1.29 (3H, d, J=7Hz),
4.34 (1H, d, J=14.4Hz), 5.02 (1H, d, J=14.4Hz),
5.08 (1H, q, J=7Hz), 5.44 (1H, s),5.66 (2H, s), 6.
73-6.87 (2H, m), 7.46 (2H, d, J=8.6Hz), 7.50-7.62
(1H, m), 7.58 (2H, d, J=8.6Hz), 7.66 (2H, s), 7.68
(1H, s), 7.78 (1H, s), 7.94 (1H, s) 元素分析値 ：Ｃ23Ｈ21Ｆ2Ｎ9Ｏ2として 計算値（％）：Ｃ,55.98；Ｈ,4.29；Ｎ,25.55 実測値（％）：Ｃ,55.87；Ｈ,4.18；Ｎ,25.42
【０２１４】実施例２２ （２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−３−メチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）メチルオキシランと４−〔４−（１Ｈ−１
−イミダゾリル）フェニル〕−３（２Ｈ，４Ｈ）−１，
２，４−トリアゾロンを実施例１１と同様にして反応さ
せると、２−〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフル
オロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピ
ル〕−４−〔４−（１Ｈ−１−イミダゾリル）フェニ
ル〕−３（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
（化合物２２）が得られた。
【０２１５】1H-NMR (CDCl3)δ：1.32 (3H, d, J=7Hz),
4.40 (1H, d, J=14Hz), 5.03 (1H,d, J=14Hz), 5.11
(1H, q, J=7Hz), 5.42 (1H, s), 6.73-6.88 (2H, m),
7.26 (1H, s), 7.33 (1H, s), 7.51-7.65(1H, m), 7.57
(2H, d, J=9Hz), 7.71 (1H, s), 7.76 (2H, d, J=9H
z), 7.86 (1H, s), 7.91 (1H, s), 7.95 (1H,s)
【０２１６】実施例２３ （２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−３−メチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）メチルオキシランと１−〔４−（１Ｈ−１
−イミダゾリル）フェニル〕−２（１Ｈ，３Ｈ）−イミ
ダゾロンを実施例１１と同様にして反応させると、１−
〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル〕−３−
〔４−（１Ｈ−１−イミダゾリル）フェニル〕−２（１
Ｈ，３Ｈ）−イミダゾロン（化合物２３）が得られた。
【０２１７】1H-NMR (CDCl3)δ：1.21 (3H, d, J=7Hz),
4.22 (1H, d, J=14Hz), 5.00 (1H,q, J=7Hz), 5.12 (1
H, d, J=14Hz), 5.56 (1H, br), 6.70 (1H, d, J=3Hz),
6.76-6.86 (3H, m), 7.23 (1H, s), 7.30 (1H, s), 7.
42-7.54 (1H, m), 7.49 (2H, d, J=8Hz),7.75 (1H, s),
7.78 (1H, s), 7.84 (2H, d, J=8Hz), 7.86 (1H, s)
【０２１８】実施例２４ 実施例２３で得られた１−〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１
−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１
−イル）プロピル〕−３−〔４−（１Ｈ−１−イミダゾ
リル）フェニル〕−２（１Ｈ，３Ｈ）−イミダゾロン
（化合物２３）を実施例１０と同様にして接触還元反応
に付すと１−〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフル
オロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピ
ル〕−３−〔４−（１Ｈ−１−イミダゾリル）フェニ
ル〕−２−イミダゾリジノン（化合物２４）が得られ
た。
【０２１９】1H-NMR (CDCl3)δ：1.08 (3H, d, J=7Hz),
3.70-4.08 (4H, m), 4.52 (1H, d,J=14Hz), 4.55-4.76
(1H, m), 5.11 (1H, d, J=14Hz), 5.40 (1H, br), 6.7
3-6.84 (2H, m), 7.20 (1H, s), 7.26(1H, s), 7.36-7.
50 (1H, m), 7.39 (2H, d, J=9Hz), 7.69 (2H, d, J=9H
z), 7.76 (1H, s), 7.82 (1H, s), 7.87 (1H, s)
【０２２０】実施例２５ （２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−３−メチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）メチルオキシランと４−〔４−（２Ｈ−２
−テトラゾリル）フェニル〕−３（２Ｈ，４Ｈ）−１，
２，４−トリアゾロンを実施例１１と同様にして反応さ
せると、２−〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフル
オロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピ
ル〕−４−〔４−（２Ｈ−２−テトラゾリル）フェニ
ル〕−３（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
（化合物２５）が得られた。
【０２２１】1H-NMR (CDCl3)δ：1.33 (3H, d, J=7Hz),
4.40 (1H, d, J=14Hz), 5.04 (1H,d, J=14Hz), 5.11
(1H, q, J=7Hz), 5.37 (1H, s), 6.77-6.88 (2H, m),
7.52-7.64 (1H, m), 7.71 (1H, s), 7.87(2H, d, J=9H
z), 7.92 (1H, s), 7.95 (1H, s), 8.34 (2H, d, J=9H
z), 8.71 (1H, s) 元素分析値 ：Ｃ21Ｈ18Ｆ2Ｎ10Ｏ2として 計算値（％）：Ｃ,52.50；Ｈ,3.78；Ｎ,29.15 実測値（％）：Ｃ,52.36；Ｈ,3.85；Ｎ,29.02
【０２２２】実施例２６ （２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−３−メチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）メチルオキシランと１−〔４−（２Ｈ−２
−テトラゾリル）フェニル〕−２（１Ｈ，３Ｈ）−イミ
ダゾロンを実施例１１と同様にして反応させると、１−
〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル〕−３−
〔４−（２Ｈ−２−テトラゾリル）フェニル〕−２（１
Ｈ，３Ｈ）−イミダゾロン（化合物２６）が得られた。
【０２２３】1H-NMR (CDCl3)δ：1.21 (3H, d, J=7Hz),
4.22 (1H, d, J=14Hz), 5.02 (1H,q, J=7Hz), 5.12 (1
H, d, J=14Hz), 5.49 (1H, br), 6.75 (1H, d, J=3Hz),
6.75-6.85 (2H, m), 6.85 (1H, d, J=3Hz), 7.42-7.54
(1H, m), 7.76 (1H, s), 7.85 (1H, s),7.93 (2H, d,
J=9Hz), 8.25 (2H, d, J=9Hz), 8.68 (1H,s)
【０２２４】実施例２７ 実施例２６で得られた１−〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１
−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１
−イル）プロピル〕−３−〔４−（２Ｈ−２−テトラゾ
リル）フェニル〕−２（１Ｈ，３Ｈ）−イミダゾロン
（化合物２６）を実施例１０と同様にして接触還元反応
に付すと１−〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフル
オロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピ
ル〕−３−〔４−（２Ｈ−２−テトラゾリル）フェニ
ル〕−２−イミダゾリジノン（化合物２７）が得られ
た。
【０２２５】1H-NMR (CDCl3)δ：1.08 (3H, d, J=7Hz),
3.69-3.81 (1H, m), 3.94-4.10 (3H, m), 4.52 (1H,
d, J=14Hz), 4.62-4.80 (1H, m), 5.13(1H, d, J=14H
z), 5.25-5.50 (1H, br), 6.72-6.84 (2H,m), 7.36-7.4
9 (1H, m), 7.77 (1H, s), 7.80 (2H, d, J=9Hz), 7.86
(1H, s), 8.13 (2H, d, J=9Hz), 8.64 (1H,s)
【０２２６】実施例２８ （２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−３−メチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）メチルオキシランと１−〔４−（１Ｈ−
１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）フェニ
ル〕−２（１Ｈ，３Ｈ）−イミダゾロンを実施例１１と
同様にして反応させると、１−〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１
−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１
−イル）プロピル〕−３−〔４−（１Ｈ−１，２，３−
トリアゾール−１−イルメチル）フェニル〕−２（１
Ｈ，３Ｈ）−イミダゾロン（化合物２８）が得られた。
【０２２７】1H-NMR (CDCl3)δ：1.20 (3H, d, J=7Hz),
4.19 (1H, d, J=14Hz), 4.97 (1H,q, J=7Hz), 5.09 (1
H, d, J=14Hz), 5.55 (1H, br), 5.59 (2H, s), 6.65
(1H, d, J=3.2Hz), 6.75-6.90 (3H, m),7.35-7.55 (4H,
m), 7.66-7.75 (4H, m), 7.84 (1H, s)
【０２２８】実施例２９ （２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−３−メチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）メチルオキシランと４−〔４−（１Ｈ−
１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）フェニ
ル〕−３（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロンを
実施例２と同様にして反応させると、２−〔（１Ｒ，２
Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒド
ロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−１−イル）プロピル〕−４−〔４−（１Ｈ−
１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）フェニ
ル〕−３（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
（化合物２９）が得られた。
【０２２９】1H-NMR (CDCl3)δ：1.30 (3H, d, J=7Hz),
4.36 (1H, d, J=14Hz), 5.00 (1H,d, J=14Hz), 5.08
(1H, q, J=7Hz), 5.41 (1H, s), 5.63(2H, s), 6.75-6.
90 (2H, m), 7.40-7.64 (6H, m), 7.69(1H, s), 7.76
(1H, s), 7.80 (1H, s), 7.94 (1H, s)
【０２３０】実施例３０ （２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−３−メチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）メチルオキシランと１−〔４−（２−メチ
ル−４−チアゾリル）フェニル〕−２（１Ｈ，３Ｈ）−
イミダゾロンを実施例１１と同様にして反応させると、
１−〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル〕−３
−〔４−（２−メチル−４−チアゾリル）フェニル〕−
２（１Ｈ，３Ｈ）−イミダゾロン（化合物３０）が得ら
れた。
【０２３１】1H-NMR (CDCl3)δ：1.21 (3H, d, J=7Hz),
2.78 (3H, s), 4.22 (1H, d, J=14Hz), 4.98 (1H, q,
J=7Hz), 5.12 (1H, d, J=14Hz), 5.60(1H, br), 6.70-
6.85 (4H, m), 7.33 (1H, s), 7.40-7.55 (1H, m), 7.6
9-8.00 (6H, m)
【０２３２】実施例３１ （２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−３−メチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）メチルオキシランと４−〔４−（２−メチ
ル−４−チアゾリル）フェニル〕−３（２Ｈ，４Ｈ）−
１，２，４−トリアゾロンを実施例２と同様にして反応
させると、２−〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピ
ル〕−４−〔４−（２−メチル−４−チアゾリル）フェ
ニル〕−３（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
（化合物３１）が得られた。
【０２３３】1H-NMR (CDCl3)δ：1.31 (3H, d, J=7Hz),
2.79 (3H, s), 4.37 (1H, d, J=14Hz), 5.04 (1H, d,
J=14Hz), 5.11 (1H, q, J=7Hz), 5.47(1H, s), 6.77-6.
90 (2H, m), 7.39 (1H, s), 7.50-7.70(4H, m), 7.85-
8.05 (4H, m)
【０２３４】実施例３２ （２Ｒ，３Ｓ）−２−（２−フルオロフェニル）−３−
メチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−
イル）メチルオキシランと１−〔４−（１Ｈ−１，２，
３−トリアゾール−１−イル）フェニル〕−２（１Ｈ，
３Ｈ）−イミダゾロンを実施例１１と同様にして反応さ
せると、１−〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−フルオロフ
ェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル〕−３
−〔４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イ
ル）フェニル）〕−２（１Ｈ，３Ｈ）−イミダゾロン
（化合物３２）が得られた。
【０２３５】1H-NMR (CDCl3)δ：1.21 (3H, d, J=7Hz),
4.23 (1H, d, J=14.2Hz), 5.08 (1H, q, J=7Hz), 5.17
(1H, d, J=14.2Hz), 5.36 (1H, br),6.73 (1H, d, J=
3.2Hz), 6.86 (1H, d, J=3.2Hz), 6.99-7.09 (2H, m),
7.19-7.52 (2H, m), 7.51-7.92 (6H, m),7.80 (1H, s),
8.03 (1H, s) 元素分析値 ：Ｃ23Ｈ21ＦＮ8Ｏ2として 計算値（％）：Ｃ,59.99；Ｈ,4.60；Ｎ,24.23 実測値（％）：Ｃ,59.62；Ｈ,4.61；Ｎ,24.13
【０２３６】実施例３３ （２Ｒ，３Ｓ）−２−（２−フルオロフェニル）−３−
メチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−
イル）メチルオキシランと１−〔４−（２Ｈ−１，２，
３−トリアゾール−２−イル）フェニル〕−２（１Ｈ，
３Ｈ）−イミダゾロンを実施例１１と同様にして反応さ
せると、１−〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−フルオロフ
ェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル〕−３
−〔４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イ
ル）フェニル〕−２（１Ｈ，３Ｈ）−イミダゾロン（化
合物３３）が得られた。
【０２３７】1H-NMR (CDCl3)δ：1.21 (3H, d, J=7Hz),
4.23 (1H, d, J=14Hz), 5.07 (1H,q, J=7Hz), 5.18 (1
H, d, J=14Hz), 5.37 (1H, br), 6.70 (1H, d, J=3.2H
z), 6.83 (1H, d, J=3.2Hz), 6.98-7.08(2H, m), 7.19-
7.51 (2H, m), 7.73 (1H, s), 7.75 (2H,d, J=9.2Hz),
7.83 (2H, s), 7.85 (1H, s), 8.17 (2H,d, J=9.2Hz) 元素分析値 ：Ｃ23Ｈ21ＦＮ8Ｏ2として 計算値（％）：Ｃ,59.99；Ｈ,4.60；Ｎ,24.33 実測値（％）：Ｃ,59.80；Ｈ,4.58；Ｎ,23.87
【０２３８】実施例３４ 実施例３２で得られた１−〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２
−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−
３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プ
ロピル〕−３−〔４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾー
ル−１−イル）フェニル〕−２（１Ｈ，３Ｈ）−イミダ
ゾロン（化合物３２）を実施例１０と同様にして接触還
元反応に付すと、１−〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−フ
ルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピ
ル〕−３−〔４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−
１−イル）フェニル〕−２−イミダゾリジノン（化合物
３４）が得られた。
【０２３９】1H-NMR (CDCl3)δ：1.08 (3H, d, J=7Hz),
3.72-4.14 (4H, m), 4.54 (1H, d,J=14.2Hz), 4.70-4.
84 (1H, m), 5.17 (1H, d, J=14.2Hz), 5.30 (1H, br),
6.96-7.08 (2H, m), 7.18-7.50 (2H,m), 7.68-7.78 (4
H, m), 7.75 (1H, s), 7.84 (2H, s), 7.98 (1H, s) 元素分析値 ：Ｃ23Ｈ23ＦＮ8Ｏ2として 計算値（％）：Ｃ,59.73；Ｈ,5.01；Ｎ,24.23 実測値（％）：Ｃ,59.32；Ｈ,4.99；Ｎ,24.00
【０２４０】実施例３５ 実施例３３で得られた１−〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２
−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−
３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プ
ロピル〕−３−〔４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾー
ル−２−イル）フェニル〕−２（１Ｈ，３Ｈ）−イミダ
ゾロン（化合物３３）を実施例１０と同様にして接触還
元反応に付すと１−〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−フル
オロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピ
ル〕−３−〔４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−
２−イル）フェニル〕−２−イミダゾリジノン（化合物
３５）が得られた。 融点：１７８−１７９℃
【０２４１】1H-NMR (CDCl3)δ：1.08 (3H, d, J=7Hz),
3.71-4.07 (4H, m), 4.54 (1H, d,J=14Hz), 4.74-4.77
(1H, m), 5.18 (1H, d, J=14Hz), 5.38 (1H, br), 6.9
6-7.06 (2H, m), 7.16-7.51 (2H, m),7.71 (2H, d, J=9
Hz), 7.74 (1H, s), 7.80 (2H, s), 7.83 (1H, s), 8.0
7 (2H, d, J=9Hz) 元素分析値 ：Ｃ23Ｈ23ＦＮ8Ｏ2として 計算値（％）：Ｃ,59.73；Ｈ,5.01；Ｎ,24.23 実測値（％）：Ｃ,59.49；Ｈ,5.23；Ｎ,24.01
【０２４２】実施例３６ （２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−３−メチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）メチルオキシラン（０．５０ｇ）、４−
〔４−（２−メチル−４−オキサゾリル）フェニル〕−
３（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン（０．５
６ｇ）および炭酸カリウム（粉末状：１．３８ｇ）を１
−メチル−２−ピロリドン（５ml）とＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（４ml）の混液に加え、かき混ぜながら９
０℃で２０時間加熱した。反応液を冷却後、酢酸エチル
（４０ml）で希釈し、氷水（４０ml）に加えて酢酸エチ
ル層を分離した。酢酸エチル層を０．５Ｎ−水酸化ナト
リウム水（４０ml）、１Ｎ−塩酸（４０ml）、続いて飽
和食塩水（４０ml）で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：
酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝９：１）に付し
て精製した後、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルか
ら結晶化させると、２−〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，
４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチ
ル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）プロピル〕−４−〔４−（２−メチル−４−オキサ
ゾリル）フェニル〕−３（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−
トリアゾロン（化合物３６、０．３３ｇ）が得られた
【０２４３】1H-NMR (CDCl3)δ：1.31 (3H, d, J=7Hz),
2.54 (3H, s), 4.36 (1H, d, J=14Hz), 5.04 (1H, d,
J=14Hz), 5.10 (1H, q, J=7Hz), 5.47(1H, s), 6.77-6.
88 (2H, m), 7.51-7.69 (4H, m), 7.85(1H, s), 7.86
(2H, d, J=8Hz), 7.88 (1H, s), 7.96 (1H, s)
【０２４４】実施例３７ （２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−３−メチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）メチルオキシランと１−〔４−（２−メチ
ル−４−オキサゾリル）フェニル〕−２（１Ｈ，３Ｈ）
−イミダゾロンを実施例１１と同様にして反応させる
と、１−〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ
−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル〕−
３−〔４−（２−メチル−４−オキサゾリル）フェニ
ル〕−２（１Ｈ，３Ｈ）−イミダゾロン（化合物３７）
が得られた。
【０２４５】1H-NMR (CDCl3)δ：1.21 (3H, d, J=7Hz),
2.53 (3H, s), 4.21 (1H, d, J=14Hz), 4.97 (1H, q,
J=7Hz), 5.12 (1H, d, J=14Hz), 5.60(1H, br), 6.69-
6.86 (4H, m), 7.42-7.55 (1H, m), 7.69 (2H, d, J=9H
z), 7.73 (1H, s), 7.80 (2H, d, J=9Hz),7.84 (1H,
s), 7.86 (1H, s)
【０２４６】実施例３８ （２Ｒ，３Ｓ）−２−（２−フルオロフェニル）−３−
メチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−
イル）メチルオキシラン（２．２４ｇ）、１−〔４−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニ
ル〕−２（１Ｈ，３Ｈ）−イミダゾロン（２．１７ｇ）
および炭酸セシウム（粉末状：７．７６ｇ）をジメチル
スルホキシド（１００ml）に加え、かき混ぜながら１０
０℃で１７時間加熱した。反応液を冷却後、酢酸エチル
（２００ml）で希釈し、氷水（２００ml）に加えて酢酸
エチル層を分離した。水層を酢酸エチル（１００ml）で
抽出した。酢酸エチル層を合わせ、０．５Ｎ−水酸化ナ
トリウム水（１００ml）、１Ｎ−塩酸（１００ml×
２）、続いて飽和食塩水（１００ml）で洗浄した。酢酸
エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶
媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出液：酢酸エチル：アセトン＝４：１）に付
して精製すると、１−〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−フ
ルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピ
ル〕−３−〔４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
１−イル）フェニル〕−２（１Ｈ，３Ｈ）−イミダゾロ
ン（化合物３８、０．４５ｇ）が得られた。
【０２４７】1H-NMR (CDCl3)δ：1.21 (3H, d, J=7Hz),
4.23 (1H, d, J=14Hz), 5.02 (1H,q, J=7Hz), 5.17 (1
H, d, J=14Hz), 5.37 (1H, br), 6.71 (1H, d, J=3.2H
z), 6.86 (1H, d, J=3.2Hz), 6.99-7.10(2H, m), 7.20-
7.52 (2H, m), 7.70-7.89 (6H, m), 8.13(1H, s), 8.58
(1H, s)
【０２４８】実施例３９ 実施例３８で得られた１−〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２
−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−
３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プ
ロピル〕−３−〔４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル−１−イル）フェニル〕−２（１Ｈ，３Ｈ）−イミダ
ゾロン（化合物３８）を実施例１０と同様にして接触還
元反応に付すと１−〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−フル
オロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピ
ル〕−３−〔４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
１−イル）フェニル〕−２−イミダゾリジノン（化合物
３９）が得られた。
【０２４９】1H-NMR (CDCl3)δ：1.08 (3H, d, J=7Hz),
3.72-4.10 (4H, m), 4.53 (1H, d,J=14.2Hz), 4.76-4.
79 (1H, m), 5.17 (1H, d, J=14.2Hz), 5.19 (1H, br),
6.97-7.09 (2H, m), 7.17-7.46 (2H,m), 7.63-7.77 (5
H, m), 7.82 (1H, s), 8.10 (1H, s), 8.52 (1H, s) 元素分析値 ：Ｃ23Ｈ23ＦＮ8Ｏ2として 計算値（％）：Ｃ,59.73；Ｈ,5.01；Ｎ,24.23 実測値（％）：Ｃ,59.33；Ｈ,5.03；Ｎ,23.98
【０２５０】実施例４０ （２Ｒ，３Ｓ）−２−（２−フルオロフェニル）−３−
メチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−
イル）メチルオキシラン（２．３４ｇ）、１−〔４−
（２Ｈ−２−テトラゾリル）フェニル〕−２（１Ｈ，３
Ｈ）−イミダゾロン（２．２８ｇ）および炭酸セシウム
（粉末状：６．５２ｇ）を１−メチル−２−ピロリドン
（１００ml）に加え、かき混ぜながら８０℃で１８時間
加熱した。反応液を冷却後、酢酸エチル（２００ml）で
希釈し、氷水（２００ml）に加えて酢酸エチル層を分離
した。水層を酢酸エチル（１００ml）で抽出した。酢酸
エチル層を合わせ、１Ｎ−塩酸（１００ml×２）、続い
て飽和食塩水（１００ml）で洗浄した。酢酸エチル層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し
た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：
ヘキサン：アセトン＝１：１）に付して精製すると、１
−〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−
２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４
−トリアゾール−１−イル）プロピル〕−３−〔４−
（２Ｈ−２−テトラゾリル）フェニル〕−２（１Ｈ，３
Ｈ）−イミダゾロン（化合物４０、０．４９４ｇ）が無
色粉末晶として得られた。
【０２５１】1H-NMR（CDCL3)δ：1.21 (3H, d, J=7Hz),
4.23 (1H, d, J=14Hz), 5.10 (1H,q, J=7Hz), 5.19 (1
H, d, J=14Hz), 5.34 (1H, br), 6.75 (1H, d, J=3.2H
z), 6.88 (1H, d, J=3.2Hz), 6.99-7.09(2H, m), 7.20-
7.51 (2H, m), 7.75 (1H, s), 7.81 (1H,s), 7.94 (2H,
d, J=9Hz), 8.25 (2H, d, J=9Hz), 8.68(1H, s) 元素分析値：Ｃ22Ｈ20ＦＮ9Ｏ2として 計算値：Ｃ,57.26；Ｈ,4.37；Ｎ,27.32 実測値：Ｃ,57.19；Ｈ,4.29；Ｎ,27.07
【０２５２】実施例４１ 実施例４０で得られた１−〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２
−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−
３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プ
ロピル〕−３−〔４−（２Ｈ−２−テトラゾリル）フェ
ニル〕−２（１Ｈ，３Ｈ）−イミダゾロン（化合物４
０）を実施例１０と同様にして接触還元反応に付すと１
−〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−
２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４
−トリアゾール−１−イル）プロピル〕−３−〔４−
（２Ｈ−２−テトラゾリル）フェニル〕−２−イミダゾ
リジノン（化合物４１）が無色粉末晶として得られた。
【０２５３】1H-NMR（CDCL3)δ：1.08 (3H, d, J=7Hz),
3.74-3.81 (1H, m), 3.94-4.13 (3H, m), 4.53 (1H,
d, J=14Hz), 4.63-4.81 (1H, m), 5.13(1H, d, J=14H
z), 5.15-5.30 (1H, br), 6.97-7.07 (2H,m), 7.17-7.4
5 (2H, m), 7.78 (1H, s), 7.79 (2H, d, J=9Hz), 7.83
(1H, s), 8.13 (2H, d, J=9Hz), 8.65 (1H,s) 元素分析値：Ｃ22Ｈ22ＦＮ9Ｏ2として 計算値：Ｃ,57.01；Ｈ,4.78；Ｎ,27.20 実測値：Ｃ,56.96；Ｈ,4.86；Ｎ,26.84
【０２５４】実施例４２ ７２％油性水素化ナトリウム（１７mg）をジメチルホル
ムアミド（３ml）中で分散させ、氷冷下で、１，２，４
−トリアゾール（４２mg）を加えて室温で４０分間撹拌
した。次いで、１−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，４−
ジフルオロフェニル）−２，３−エポキシ−１−メチル
プロピル〕−３−〔４−（１Ｈ−１−テトラゾリル）フ
ェニル〕−２（１Ｈ，３Ｈ）−イミダゾロン（０．２０
５ｇ）のジメチルホルムアミド溶液（２ml）を加えて５
０℃で６時間加熱した。冷却後、反応液に冷水（３０m
l）、酢酸エチル（３０ml）を加えて分液し、水層を酢
酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル層を合わせて水、
飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（溶出液：酢酸エチル）に付して精製すると、１−
〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル〕−３−
〔４−（１Ｈ−１−テトラゾリル）フェニル〕−２（１
Ｈ，３Ｈ）−イミダゾロン（化合物４２，０．１５ｇ）
が無色粉末晶として得られた。
【０２５５】1H-NMR（CDCL3)δ：1.21 (3H, d, J=7Hz),
4.22 (1H, d, J=14Hz), 5.03 (1H,q, J=7Hz), 5.13 (1
H, d, J=14Hz), 5.45 (1H, br), 6.74-6.88 (4H, m),
7.42-7.55 (1H, m), 7.77 (1H, s), 7.82 (2H, d, J=9H
z), 7.86 (1H, s), 7.96 (2H, d, J=9Hz),9.06 (1H, s) 上記反応における水素化ナトリウムの代りに炭酸カリウ
ムを用いて、同様条件下で反応を行った場合においても
同一の生成物（化合物４２）が得られた。
【０２５６】実施例４３ 実施例４２で得られた１−〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１
−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１
−イル）プロピル〕−３−〔４−（１Ｈ−１−テトラゾ
リル）フェニル〕−２（１Ｈ，３Ｈ）−イミダゾロン
（化合物４２）を実施例１０と同様にして接触還元反応
に付すと１−〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフル
オロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−
（１Ｈ−１，２，４−トリアーゾール−１−イル）プロ
ピル〕−３−〔４−（１Ｈ−１−テトラゾリル）フェニ
ル〕−２−イミダゾリジノン（化合物４３）が無色粉末
晶として得られた。
【０２５７】1H-NMR（CDCL3)δ：1.08 (3H, d, J=7Hz),
3.69-4.14 (4H, m), 4.52 (1H, d,J=14Hz), 4.65-4.80
(1H, m), 5.12 (1H, d, J=14Hz), 5.35 (1H, br), 6.7
4-6.84 (2H, m), 7.36-7.49 (1H, m),7.68 (2H, d, J=9
Hz), 7.77 (1H, s), 7.82 (2H, d, J=9Hz), 7.87 (1H,
s), 8.98 (1H, s)
【０２５８】実施例４４ ７２％油性水素化ナトリウム（１２０mg）をジメチルホ
ルムアミド（１０ml）中で分散させ、氷冷下で１，２，
４−トリアゾール（２９０mg）を加えて室温で３０分間
撹拌した。次いで、１−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−
フルオロフェニル）−２，３−エポキシ−１−メチルプ
ロピル〕−３−〔４−（１Ｈ−１−テトラゾリル）フェ
ニル〕−２（１Ｈ，３Ｈ）−イミダゾロン（０．８２
ｇ）のジメチルホルムアミド溶液（５ml）を加えて５０
℃で５時間加熱した。冷却後、反応液に冷水（３０m
l）、酢酸エチル（４０ml）を加えて分液し、水層を酢
酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル層を合わせて水、
飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（溶出液：酢酸エチル）に付して精製すると、１−
〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−フルロオフェニル）−２
−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−
トリアゾール−１−イル）プロピル〕−３−〔４−（１
Ｈ−１−テトラゾリル）フェニル〕−２（１Ｈ，３Ｈ）
−イミダゾロン（化合物４４，０．３０ｇ）が無色粉末
晶として得られた。
【０２５９】1H-NMR（CDCL3)δ：1.21 (3H, d, J=7Hz),
4.22 (1H, d, J=14Hz), 5.10 (1H,q, J=7Hz), 5.18 (1
H, d, J=14Hz), 5.31 (1H, br), 6.75 (1H, d, J=3Hz),
6.90 (1H, d, J=3Hz), 6.99-7.32 (3H, m), 7.43-7.51
(1H, m), 7.75 (1H, s), 7.80-7.85 (3H, m), 7.97 (2
H, d, J=9Hz), 9.07 (1H, s)
【０２６０】実施例４５ 実施例４４で得られた１−〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２
−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−
３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プ
ロピル〕−３−〔４−（１Ｈ−１−テトラゾリル）フェ
ニル〕−２（１Ｈ，３Ｈ）−イミダゾロン（化合物４
４）を実施例１０と同様にして接触還元反応に付すと１
−〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−
２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４
−トリアゾール−１−イル）プロピル〕−３−〔４−
（１Ｈ−１−テトラゾリル）フェニル〕−２−イミダゾ
リジノン（化合物４５）が得られた。
【０２６１】1H-NMR（CDCL3)δ：1.08 (3H, d, J=7Hz),
3.70-4.19 (4H, m), 4.53 (1H, d,J=14Hz), 4.72-4.88
(1H, m), 5.10-5.26 (2H, m), 6.97-7.45 (4H, m), 7.
68 (2H, d, J=9Hz), 7.76 (1H, s), 7.82 (1H, s), 7.8
3 (2H, d, J=9Hz), 8.97 (1H, s)
【０２６２】実施例４６ １−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−フルオロフェニル）
−２−ヒドロキシ−３−メタンスルホニルオキシ−１−
メチルプロピル〕−３−〔４−（１Ｈ−１−テラゾリ
ル）フェニル〕−２（１Ｈ，３Ｈ）−イミダゾロン（２
００mg）をジメチルホルムアミド（１０ml）に溶解し、
１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（８３mg）と炭酸カリ
ウム（１６８mg）を加えて５０℃で２０時間加熱した。
反応液を酢酸エチル（３０ml）で希釈後、水（１５m
l）、１Ｎ−塩酸（１５ml×２）および食塩水（１５m
l）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルクロマトグ
ラフィー〔溶出液、酢酸エチル〕に付して精製した。目
的画分を濃縮し、酢酸エチルとジイソプロピルエーテル
の混液から再結晶すると、１−〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−
（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチ
ル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）プロピル〕−３−〔４−（１Ｈ−１−テトラゾリ
ル）フェニル〕−２（１Ｈ，３Ｈ）−イミダゾロン（化
合物４４：６５mg）が無色粉末晶として得られた。
【０２６３】1H-NMR（CDCL3)δ：1.21 (3H, d, J=7Hz),
4.22 (1H, d, J=14Hz), 5.11 (1H,q, J=7Hz), 5.18 (1
H, d, J=14Hz), 5.32 (1H, br), 6.75 (1H, d, J=3Hz),
6.90 (1H, d, J=3Hz), 7.00-7.27 (3H, m), 7.43-7.51
(1H, m), 7.75 (1H, s), 7.80-7.84 (3H, m), 7.97 (2
H, d, J=9Hz), 9.06 (1H, s)
【０２６４】本発明の化合物（Ｉ）に属する好ましい一
群の化合物を表１０〜１４に例示するが、本発明はこれ
らの化合物に限定されるものではない。
【０２６５】
【表１０】
【０２６６】
【表１１】
【０２６７】
【表１２】
【０２６８】
【表１３】
【０２６９】
【表１４】
【０２７０】製剤例１ 上記実施例７によって得られた化合物７を用いて、下記
に示す処方の全成分を混和し、ゼラチンカプセルに充填
し、カプセル１個当たり、50mgの化合物７を含有するカ
プセル剤を製造した。 実施例７の化合物７ ５０mg 乳糖 １００mg コーンスターチ ４０mg ステアリン酸マグネシウム １０mg 合計 ２００mg
【０２７１】製剤例２ 上記実施例１０によって得られた化合物10とステアリン
酸マグネシウムを可溶性デンプンの水溶液で顆粒化し、
乾燥後、乳糖およびコーンスターチと混合した。混合物
を圧縮成型し、下記に示す処方の錠剤を製造した。
【０２７２】 実施例１０の化合物10 ５０mg 乳糖 ６５mg コーンスターチ ３０mg 可溶性デンプン ３５mg ステアリン酸マグネシウム ２０mg 合計 ２００mg
【０２７３】実験例１ 方法：５週令のＣｒｊ：ＣＤＦ1マウスに最小致死量の
カンディダ アルビカンスＴＡを静脈内に接種した。試
験化合物を３０％ＨＰＣＤ（ヒドロキシプロピル−β−
シクロデキストリン）溶液として感染直後に１回経口投
与した。薬効は、感染７日後のマウスの生存率からリー
ド・アンド・ムンチ（Reed and Muench）法により算出
されるＥＤ50値によって示した。 結果：本発明化合物の実験的マウス感染症における感染
防御効果を表１５および表１６に示す。
【０２７４】
【表１５】
【０２７５】
【表１６】
【０２７６】
【発明の効果】本発明の化合物またはその塩は、低毒性
で優れた抗真菌活性を有する。従って、本発明の化合物
またはその塩は、抗真菌剤として、哺乳動物の真菌感染
症の予防および治療に用いることができる。また、本発
明の化合物またはその塩は、農業用抗真菌剤としても用
いることができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 31/10 Ａ６１Ｐ 31/10 Ｃ０７Ｄ 403/14 Ｃ０７Ｄ 403/14 413/14 413/14 417/14 417/14 // Ａ０１Ｎ 43/653 Ａ０１Ｎ 43/653 Ｑ 43/76 43/76 43/78 43/78 Ｂ (56)参考文献 特開 平６−293740（ＪＰ，Ａ) 特開 平７−228574（ＪＰ，Ａ) 特開 平７−206903（ＪＰ，Ａ) Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａ ｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ； ｖｏｌ．44（Ｎｏ．２）ｐ314−327 （1996) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 249/12 A61K 31/4166 A61K 31/4196 A61K 31/42 A61K 31/425 A61P 31/10 C07D 403/14 C07D 413/14 C07D 417/14 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (23)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ａｒは置換されていてもよいフェニル基を、Ｒ
    1およびＲ2は同一または異なって、水素原子または低級
    アルキル基を、あるいはＲ1とＲ2とが相合わさって低級
    アルキレン基を、Ｒ3は水素原子またはアシル基を、Ｘ
    は窒素原子またはメチン基を、ＡはＹ＝Ｚ（ＹおよびＺ
    は同一または異なって、窒素原子または低級アルキル基
    で置換されていてもよいメチン基を示す）または低級ア
    ルキル基で置換されていてもよいエチレン基を、ｎは０
    〜２の整数を、Ａｚは置換されていてもよいアゾリル基
    を示す〕で表される化合物またはその塩。
  2. 【請求項２】 Ａｒは、ハロゲン原子、ハロゲン化Ｃ
    1-4アルキル基、ハロゲン化Ｃ1-4アルコキシ基、Ｃ1-4
    アルキルスルホニル基およびハロゲン化Ｃ1-4アルキル
    スルホニル基からなる群から選択された１〜３個の置換
    基で置換されていてもよいフェニル基を、Ｒ1およびＲ2
    は同一または異なって、水素原子またはＣ1-4アルキル
    基を、あるいはＲ1とＲ2とが相合わさってＣ2-4アルキ
    レン基を、Ｒ3は水素原子、Ｃ1-7アルカノイル基、Ｃ
    7-15アリールカルボニル基、Ｃ2-7アルコキシカルボニ
    ル基、Ｃ7-15アリールオキシカルボニル基またはＣ8-20
    アラルキルカルボニル基を、ＡはＹ＝Ｚ（ＹおよびＺは
    同一または異なって、窒素原子またはＣ1-4アルキル基
    で置換されていてもよいメチン基を示す）またはＣ1-4
    アルキル基で置換されていてもよいエチレン基を、Ａｚ
    はオキソ基、水酸基、カルボキシル基、エステル化され
    ていてもよいカルボキシル基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ
    1-10アルカノイルアミノ基、モノ−Ｃ1-10アルキルアミ
    ノ基、ジ−Ｃ1-10アルキルアミノ基、Ｃ1-6アルキル
    基、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン化Ｃ
    1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ基、チオキ
    ソ基、メルカプト基、Ｃ1-6アルキルチオ基、Ｃ1-6アル
    キルスルホニル基、Ｃ1-10アルカノイル基、フェニル
    基、Ｃ1-6アルキルフェニル基、Ｃ1-6アルコキシフェニ
    ル基、ハロゲン化フェニル基、ハロゲン化Ｃ1-6アルキ
    ルフェニル基およびハロゲン化Ｃ1-6アルコキシフェニ
    ル基からなる群から選択された１または２個の置換基で
    置換されていてもよいアゾリル基を示す請求項１記載の
    化合物。
  3. 【請求項３】 Ａｚのアゾリル基が１から４個の窒素原
    子を環構成原子として含有し、さらに環構成原子として
    硫黄または酸素原子を含有していてもよい５員芳香族複
    素環基である請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1およびＲ2の一方が水素原子で、他方
    がＣ1-4アルキル基である請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ａｒが結合する炭素原子が（Ｒ）−配位
    であり、Ｒ2が結合する炭素原子が（Ｒ）−配位である
    請求項４記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ3が水素原子である請求項１記載の化
    合物。
  7. 【請求項７】 Ｘが窒素原子である請求項１記載の化合
    物。
  8. 【請求項８】 Ａｒがハロゲン原子で置換されたフェニ
    ル基である請求項１記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ａｒが１または２個のフッ素原子で置換
    されたフェニル基である請求項８記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ａｒが２−フルオロフェニル基または
    ２，４−ジフルオロフェニル基である請求項９記載の化
    合物。
  11. 【請求項１１】 Ａが−ＣＨ2−ＣＨ2−である請求項１
    記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ａが−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−また
    は−ＣＨ＝ＣＨ−である請求項１記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 ｎが０である請求項１記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 Ａｚで示されるアゾリル基が、オキソ
    基、Ｃ1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル基およ
    びハロゲン化Ｃ1-6アルキルオキシフェニル基からなる
    群から選択された１または２個の置換基で置換されてい
    てもよいジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チ
    アゾリルまたはオキサゾリル基である請求項１記載の化
    合物。
  15. 【請求項１５】 Ａｚで示されるアゾリル基が、トリア
    ゾリル基またはテトラゾリル基である請求項１記載の化
    合物。
  16. 【請求項１６】 式（Ｉ'） 【化２】 〔式中Ａｒ'はモノフルオロフェニルまたはジフルオロ
    フェニル基であり、Ａ'は−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ
    −または−ＣＨ2−ＣＨ2−であり、Ａｚ'はオキソ基、
    Ｃ1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル基およびハ
    ロゲン化Ｃ1-6アルコキシフェニル基からなる群から選
    択された１または２個の置換基で置換されていてもよい
    ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル
    またはオキサゾリル基である〕で表される化合物または
    その塩である請求項１記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 Ａ'が−ＣＨ2−ＣＨ2−、かつＡｚ'が
    トリアゾリルまたはテトラゾリルである請求項１６記載
    の化合物。
  18. 【請求項１８】 １−〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４
    −ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル
    −３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）
    プロピル〕−３−〔４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ
    ール−１−イル）フェニル〕−２−イミダゾリジノンま
    たはその塩である請求項１記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 １−〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４
    −ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル
    −３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）
    プロピル〕−３−〔４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾ
    ール−１−イル）フェニル〕−２−イミダゾリジノンま
    たはその塩である請求項１記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 １−〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４
    −ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル
    −３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）
    プロピル〕−３−〔４−（２Ｈ−２−テトラゾリル）フ
    ェニル〕−２−イミダゾリジノンまたはその塩である請
    求項１記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 １−〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４
    −ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル
    −３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）
    プロピル〕−３−〔４−（１Ｈ−１−テトラゾリル）フ
    ェニル〕−２−イミダゾリジノンまたはその塩である請
    求項１記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 （１）式（II） 【化３】 〔式中、Ａｒは置換されていてもよいフェニル基を、Ｒ
    1およびＲ2は同一または異なって、水素原子または低級
    アルキル基を、あるいはＲ1とＲ2とが相合わさって低級
    アルキレン基を、ＡはＹ＝Ｚ（ＹおよびＺは同一または
    異なって、窒素原子または低級アルキル基で置換されて
    いてもよいメチン基を示す）または低級アルキル基で置
    換されていてもよいエチレン基を、ｎは０〜２の整数
    を、Ａｚは置換されていてもよいアゾリル基を示す〕で
    表される化合物またはその塩と、式（III） 【化４】 〔式中、Ｘは窒素原子またはメチン基を示す〕で表され
    る化合物またはその塩とを反応させ、必要に応じてアシ
    ル化するか、または、 （２）式（IV） 【化５】 〔式中、Ａｒは置換されていてもよいフェニル基を、Ｒ
    1およびＲ2は同一または異なって水素原子または低級ア
    ルキル基を、あるいはＲ1とＲ2とが相合わさって低級ア
    ルキレン基を、Ｘは窒素原子またはメチン基を示す〕で
    表される化合物またはその塩と、式（Ｖ'） 【化６】 〔式中、Ａ''は−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−または−Ｃ
    Ｈ＝ＣＨ−を、ｎは０〜２の整数を、Ａｚは置換されて
    いてもよいアゾリル基を示す〕で表される化合物または
    その塩とを反応させ、必要に応じてアシル化するか、 （３）式（Ｉ''） 【化７】 〔式中、Ａｒは置換されていてもよいフェニル基を、Ｒ
    1およびＲ2は同一または異なって水素原子または低級ア
    ルキル基を、あるいはＲ1とＲ2とが相合わさって低級ア
    ルキレン基を、Ｒ3は水素原子またはアシル基を、Ｘは
    窒素原子またはメチン基を、ｎは０〜２の整数を、Ａｚ
    は置換されていてもよいアゾリル基を示す〕で表わされ
    る化合物またはその塩を還元し、必要に応じてアシル化
    することを特徴とする請求項１記載の化合物の製造法。
  23. 【請求項２３】 請求項１記載の化合物を含有する医薬
    組成物。
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