CZ20032028A3 - Sloučeniny azolu jako fungicidní činidla - Google Patents
Sloučeniny azolu jako fungicidní činidla Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20032028A3 CZ20032028A3 CZ20032028A CZ20032028A CZ20032028A3 CZ 20032028 A3 CZ20032028 A3 CZ 20032028A3 CZ 20032028 A CZ20032028 A CZ 20032028A CZ 20032028 A CZ20032028 A CZ 20032028A CZ 20032028 A3 CZ20032028 A3 CZ 20032028A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- halogen
- group
- alkoxy
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 title abstract description 11
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 title description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 66
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 18
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 3
- -1 azole compound Chemical class 0.000 claims description 101
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 46
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 46
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 37
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 35
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 claims description 22
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 17
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 14
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 14
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 13
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims description 12
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 11
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 claims description 9
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 9
- 125000004863 4-trifluoromethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC(F)(F)F)=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 9
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 claims description 9
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 9
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical class C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 27
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 19
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 18
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 16
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241000228143 Penicillium Species 0.000 description 15
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 12
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 12
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 11
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 11
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- CBHTUKXHISWMTH-JLCFBVMHSA-N 2-[(2r,3r)-3-(2,4-difluorophenyl)-3-hydroxy-4-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-yl]-4-[4-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)N=CN1C1=CC=C(OCC(F)(F)C(F)F)C=C1 CBHTUKXHISWMTH-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 10
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 10
- UHPMCKVQTMMPCG-UHFFFAOYSA-N 5,8-dihydroxy-2-methoxy-6-methyl-7-(2-oxopropyl)naphthalene-1,4-dione Chemical compound CC1=C(CC(C)=O)C(O)=C2C(=O)C(OC)=CC(=O)C2=C1O UHPMCKVQTMMPCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 9
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 9
- 241000223218 Fusarium Species 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000009471 action Effects 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 229940099990 ogen Drugs 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 6
- 241000235527 Rhizopus Species 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 6
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 5
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 description 5
- 229960004022 clotrimazole Drugs 0.000 description 5
- VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N clotrimazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 4
- 241001225321 Aspergillus fumigatus Species 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N Miconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 4
- 229940091771 aspergillus fumigatus Drugs 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 4
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 229960002509 miconazole Drugs 0.000 description 4
- OPAHEYNNJWPQPX-RCDICMHDSA-N ravuconazole Chemical compound C=1SC([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=NC=1C1=CC=C(C#N)C=C1 OPAHEYNNJWPQPX-RCDICMHDSA-N 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 3
- 201000002909 Aspergillosis Diseases 0.000 description 3
- 208000036641 Aspergillus infections Diseases 0.000 description 3
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 3
- 241000235395 Mucor Species 0.000 description 3
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 229960001589 posaconazole Drugs 0.000 description 3
- RAGOYPUPXAKGKH-XAKZXMRKSA-N posaconazole Chemical compound O=C1N([C@H]([C@H](C)O)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@H]3C[C@@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(F)=CC=3)F)=CC=2)C=C1 RAGOYPUPXAKGKH-XAKZXMRKSA-N 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 3
- HFGZFHCWKKQGIS-NOZJJQNGSA-N (2r,3r)-2-(2,4-difluorophenyl)-3-methylsulfonyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol Chemical compound C([C@@](O)([C@@H](C)S(C)(=O)=O)C=1C(=CC(F)=CC=1)F)N1C=NC=N1 HFGZFHCWKKQGIS-NOZJJQNGSA-N 0.000 description 2
- RAZBJAIBPDTOJD-JLCFBVMHSA-N 2-[(2r,3r)-3-(2,4-difluorophenyl)-3-hydroxy-4-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-yl]-4-[2-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)N=CN1C1=CC=CC=C1OCC(F)(F)C(F)F RAZBJAIBPDTOJD-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001480043 Arthrodermataceae Species 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 208000004770 Fusariosis Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102220568769 Synaptic vesicle membrane protein VAT-1 homolog_M27A_mutation Human genes 0.000 description 2
- 241001523006 Talaromyces marneffei Species 0.000 description 2
- 206010061418 Zygomycosis Diseases 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 230000037304 dermatophytes Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 244000053095 fungal pathogen Species 0.000 description 2
- 230000001408 fungistatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 201000009085 invasive aspergillosis Diseases 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 201000007524 mucormycosis Diseases 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- BQPPJGMMIYJVBR-UHFFFAOYSA-N (10S)-3c-Acetoxy-4.4.10r.13c.14t-pentamethyl-17c-((R)-1.5-dimethyl-hexen-(4)-yl)-(5tH)-Delta8-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren Natural products CC12CCC(OC(C)=O)C(C)(C)C1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21C BQPPJGMMIYJVBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHGIKSSZNBCNDW-UHFFFAOYSA-N (3beta,5alpha)-4,4-Dimethylcholesta-8,24-dien-3-ol Natural products CC12CCC(O)C(C)(C)C1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21 CHGIKSSZNBCNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTNIHNJCRCYZSU-IVZQSRNASA-N 1-[(2r,3r)-3-(2,4-difluorophenyl)-3-hydroxy-4-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-yl]-3-[4-(tetrazol-1-yl)phenyl]imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)CCN1C(C=C1)=CC=C1N1C=NN=N1 JTNIHNJCRCYZSU-IVZQSRNASA-N 0.000 description 1
- XYTLYKGXLMKYMV-UHFFFAOYSA-N 14alpha-methylzymosterol Natural products CC12CCC(O)CC1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21C XYTLYKGXLMKYMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPTJELQXIUUCEY-UHFFFAOYSA-N 3beta-Hydroxy-lanostan Natural products C1CC2C(C)(C)C(O)CCC2(C)C2C1C1(C)CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 FPTJELQXIUUCEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000235389 Absidia Species 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 241001337994 Cryptococcus <scale insect> Species 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- 102100025621 Cytochrome b-245 heavy chain Human genes 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241001480035 Epidermophyton Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053172 Fatal outcomes Diseases 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- BKLIAINBCQPSOV-UHFFFAOYSA-N Gluanol Natural products CC(C)CC=CC(C)C1CCC2(C)C3=C(CCC12C)C4(C)CCC(O)C(C)(C)C4CC3 BKLIAINBCQPSOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002563 Histoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- LOPKHWOTGJIQLC-UHFFFAOYSA-N Lanosterol Natural products CC(CCC=C(C)C)C1CCC2(C)C3=C(CCC12C)C4(C)CCC(C)(O)C(C)(C)C4CC3 LOPKHWOTGJIQLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001480037 Microsporum Species 0.000 description 1
- 206010065764 Mucosal infection Diseases 0.000 description 1
- CAHGCLMLTWQZNJ-UHFFFAOYSA-N Nerifoliol Natural products CC12CCC(O)C(C)(C)C1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21C CAHGCLMLTWQZNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000235402 Rhizomucor Species 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 241000223238 Trichophyton Species 0.000 description 1
- 241001045770 Trichophyton mentagrophytes Species 0.000 description 1
- 241000223229 Trichophyton rubrum Species 0.000 description 1
- 201000007096 Vulvovaginal Candidiasis Diseases 0.000 description 1
- HKPPDMRSVIYYKG-FPDMAROZSA-M [1-[(3R)-1-(2,4-difluorophenyl)-1-hydroxy-3-[2-oxo-3-[4-(tetrazol-1-yl)phenyl]imidazolidin-1-yl]butyl]-1,2,4-triazol-4-ium-4-yl]methyl acetate chloride Chemical compound [Cl-].C[C@H](CC(O)(c1ccc(F)cc1F)n1c[n+](COC(C)=O)cn1)N1CCN(C1=O)c1ccc(cc1)-n1cnnn1 HKPPDMRSVIYYKG-FPDMAROZSA-M 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 208000002399 aphthous stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 208000037815 bloodstream infection Diseases 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- 235000008429 bread Nutrition 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000016532 chronic granulomatous disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBSJHOGDIUQWTH-UHFFFAOYSA-N dihydrolanosterol Natural products CC(C)CCCC(C)C1CCC2(C)C3=C(CCC12C)C4(C)CCC(C)(O)C(C)(C)C4CC3 QBSJHOGDIUQWTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000008406 drug-drug interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000008686 ergosterol biosynthesis Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N flucytosine Chemical compound NC1=NC(=O)NC=C1F XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004413 flucytosine Drugs 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 208000024386 fungal infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 201000000079 gynecomastia Diseases 0.000 description 1
- 244000052637 human pathogen Species 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- CAHGCLMLTWQZNJ-RGEKOYMOSA-N lanosterol Chemical compound C([C@]12C)C[C@@H](O)C(C)(C)[C@H]1CCC1=C2CC[C@]2(C)[C@H]([C@H](CCC=C(C)C)C)CC[C@@]21C CAHGCLMLTWQZNJ-RGEKOYMOSA-N 0.000 description 1
- 229940058690 lanosterol Drugs 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000668 minimum lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 231100000683 possible toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003463 sulfur Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- BWMISRWJRUSYEX-SZKNIZGXSA-N terbinafine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(CN(C\C=C\C#CC(C)(C)C)C)=CC=CC2=C1 BWMISRWJRUSYEX-SZKNIZGXSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- GINSRDSEEGBTJO-UHFFFAOYSA-N thietane 1-oxide Chemical compound O=S1CCC1 GINSRDSEEGBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003860 topical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 229960004740 voriconazole Drugs 0.000 description 1
- BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N voriconazole Chemical compound C1([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=NC=NC=C1F BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N 0.000 description 1
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Sloučeniny azolu jako fungicidní činidla.
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů speciálně substituovaných sloučenin azolu, které vykazují lepší fungicidní působení ve srovnání se současně dostupnými činidly této třídy a způsobů jejich přípravy. Vynález se týká farmaceutických přípravků obsahujících sloučeniny podle vynálezu a jejich použití při léčbě a/nebo prevenci infekcí způsobených houbami u savců, výhodněji u člověka.
Dosavadní stav techniky
Život ohrožující, systémové infekce způsobené houbami zůstávají vážným problémem současné zdravotní péče. Obzvlášť pacienti s oslabeným imunitním systémem v důsledku diabetů, rakoviny, dlouhodobé léčby steroidy, léčby proti zamítnutí transplantovaného orgánu, syndromu získaného selhání imunity (AIDS) nebo jiných fyziologických nebo imunologických syndromů, jsou náchylní k oportunním plísftovým infekcím.
Od padesátých a šedesátých let až do nedávné doby byly hlavními oportunními plísňovými patogeny, se kterými se lékaři potýkali: Candida albicans, Asperigillus fumigatus a zygomycety, které způsobují mukormykózu, rychlou infekci se smrtelnými následky obzvlášť u diabetických pacientů. Dnes se stala více rozšířenou nebělavá Candida (nonalbicans), stejně jako další druhy Aspergilus. Druhy Candida jsou dnes čtvrtou nejčastější příčinou nemocničních infekcí krevního řečiště a jsou spojeny s velmi vysokou 40% úmrtností. Od roku 1980 do roku 1990 se počet případů plísňových infekcí v nemocnicích v US téměř zdvojnásobil, ze 2 % propuštěných pacientů na 3,8 %. Nejzřetelnější nárůst plísňových infekcí se objevil nejen na transplantačních odděleních, nebo v onkologických centrech, ale také v chirurgických službách. Tento měnící se stav ukazuje, že plísňové infekce se už neomezují pouze na pacienty s nejvíce potlačenou imunitou.
Během posledních dvou dekád byl zaznamenán podstatný posun v epidemiologii výskytu kandidózy v důsledku objevení různých druhů Candida. V šedesátých a sedmdesátých letech byla Candida albicans zodpovědná za 85 až 90 % případů výskytu kandidózy. V roce 1999 bylo však pouze 42 % případů kandidózy způsobeno C. albicans, zatímco nebělavá Candida(non-albicans) byla zodpovědná za zbytek případů.
Kryptokokóza je hlavním důvodem úmrtnosti u pacientů s AIDS. Výskyt této život ohrožující kryptokokové infekce u těchto pacientů byl odhadnut na 10 až 30 %. V počátcích • ·· ···· · · · • · · · ···· · · · • ·«···«· · 9 9 9 9 9 * 9
- 99 9 99 9 9999 ·· * 9 9 99 »9 99 léčby zemře 10 až 20 % těchto pacientů a 30 až 60 % pacientů podlehne do jednoho roku. U HIV+ pacientů byl často izolován druh Penicillinium marneffei, obzvlášť v jihovýchodní Asii.
Nejběžnějším činidlem způsobujícím mukormykózu je rhizopus, běžná chlebová plíseň, která žije na jakémkoli organickém materiálu. Další patogeny zahrnují Mucor, Rhizomucor a Absidia. Zygomycety zahrnují dvacet různých hub, které se histologicky zdají být stejné. Pacient s těžce oslabeným imunitním systémem může být zygomycetami infikován vdechnutím.
Fusarium je celosvětově nejrozšířenější plísní rostlin, a v současné době bylo zjištěno, že patří také mezi lidské patogeny. Fusariové infekce se mohou objevit u imunokompetentních osob nebo osob s potlačenou imunitou. Infekce fusariem ohrožují život a jsou spojovány se špatnou prognózou.
Penicillium marneffei je plíseň životního prostředí, která může způsobit u pacientů s potlačenou imunitou vážné, život ohrožující infekce. Penicillium marneffei si získalo značnou pozornost během pandemie AIDS, jelikož může způsobovat chorobu, která je klinicky nerozeznatelná od rozšířené histoplazmózy.
Invazní aspergilóza se také stala vedoucí příčinou úmrtí, hlavně u pacientů s akutní leukémií nebo po alogenní transplantaci kostní dřeně a po cytotoxické léčbě těchto stavů. Také se objevuje u pacientů trpících AIDS nebo chronickou granulomatózní chorobou.
V současné době jsou pro léčbu aspergilózy dostupné pouze Amphotericin B a itraconazol. I přes jimi vykazované působení ίη-vitro zůstává jejich in-vivo účinek proti Aspergillus fumigatus nízký a důsledkem je přetrvávající vysoká úmrtnost na invazivní aspergilózu.
Během posledních tří desetiletí byl učiněn důležitý pokrok v léčbě systematických plísňových infekcí. Ačkoliv chemoterapeutická činidla jako flucytosin a jodid draselný jsou účinná proti vybraným plísňovým onemocněním, hlavním lékem pro použití u systémových mykóz zůstávají amphotericin B a sloučeniny azolu. I přes všeobecnou účinnost amphotericinu B je jeho použití omezeno celou řadou sním spojených komplikací a specifických toxicit. Navíc se tato látka špatně absorbuje ze zažívacího traktu, což vyžaduje injekční podání. Navíc amphoptericin B proniká špatně mozkomíšní tekutinou (CSF) jak u normálních, tak zanícených mozkových plen.
Problémy spojené s použitím amphotericinu B podpořily výzkum nových látek. Mezi dostupnými léky pro léčbu plísňových infekcí se nejslibněji jeví třída sloučenin azolu. Tato třída sloučenin inhibuje biosyntézu houbového ergosterolu, který je hlavní složkou buněčné membrány hub. Z různých představitelů fungicidů patří mezi ze začátku používané azoly: clotrimazol, miconazol, a tioconazol, které byly účinné proti celé řadě lidských plísňových • · · * · • · « ···· » · · • · · » · · · · · · · • ······· · ··· · · · ·
- ·········· ♦ · · · · ·· · · «· patogenů. Clotrimazol byl prvním orálně podávaným azolem, u nějž byla prokázána účinnost proti experimentální a lidské mykóze. Nicméně, krátké léčebné kůry clotrimazolem vedou k indukci jatemích mikrozomálních enzymů, které následně zvýší metabolismus léku, čímž zmenší jeho íungicidní účinek. Naopak miconazol, který se stal dostupným zhruba ve stejné době jako clotrimazol, není rychle metabolizován a je účinný při intravenózní léčbě mnohých systémových plísftových onemocnění. Bohužel je však použití miconazolu omezeno jeho mnohočetným toxickým působením.
Aktivita clotrimazolu, miconazolu a tioconazolu prokázaná in-vitro se v modelech in-vivo neprojevovala dobře v důsledku špatné absorbovatelnosti při perorálním podání a metabolické náchylnosti. Ketoconazol byl prvním lékem, který mohl být použit proti systémovým plísňovým onemocněním a který byl úspěšně podán orální cestou. Nicméně byl stále náchylný k metabolické inaktivaci a také způsoboval impotenci a gynekomastii, pravděpodobně v důsledku jeho působení proti enzymům lidského cytochromu P450.
Dokonce i s nástupem ketoconazolu pokračoval výzkum zdokonalených fungicidních sloučenin azolu, částečně v důsledku obav z potenciální toxicity a špatné pronikavosti do mozkomíšních tekutin (CSF) spojených s ketoconazolem. Několik azolů bylo vyvinuto jako aktuální činidla, primárně namířená proti povrchovým kandidovým a dermatofytickým infekcím.
Flucanozol jev současné době látkou volenou pro léčbu těžkých infekcí způsobovaných druhem Candida a C. neoformans. Nicméně, fluconazol vykazuje jen slabou účinnost proti izolovaným druhům Aspergillus [minimální inhibiční koncentrace (MIC) v hodnotách 400 pg/ml], jelikož má látka nízkou účinnost (IC5o=4,8 μΜ) proti lanosterol 14a-de-metyláze, cílovému enzymu u plísní. Itraconazol, další triazolová fungicidní sloučenina je při léčbě aspergilózy obecně účinnější než flucanozol, ale její klinická aktivita zůstává nejistá, protože vykazovala různou orální dostupnost, nízkou rozpustnost a velmi vysokou proteinovou vazbu kromě toho, že způsobovala rakovinu vaječníků u zvířat.
Vývoj dřívějších sloučenin, které zahrnovali SCH 39304 (Genoconazol), SCH 42427 (Saperaconazol) a BAY R 8783 (Electrazol) musel být zastaven v důsledku obav týkajících se bezpečnosti. Další slibný triazol D0870, derivát fluconazolu, vykazoval značné odchylky vplazmatické farmakokinetice a měl také nízkou účinnost proti druhu Aspergillus. Další deriváty flucanozolu v různých stádiích vývoje zahrnují Voriconazol a ER 30346 (BMS 207147). Voricanozol také vykazuje nelineární farmakokinetiku, kromě některých obav z jeho zrakové toxicity. Aktivita ER 30346 proti aspergilu, jak in-vitro, tak in-vivo je pouze srovnatelná s aktivitou itraconazolu. SCH 56592 je hydroxylovaným analogem itraconazolu
9 9 ·
9» se silnou in-vitro a ίη-vivo aktivitou, ale nelze jej zjistit v CSF i v případě, že koncentrace léku v séru po několika dnech léčby dosáhla hodnot 25 až lOOkrát vyšších, než MIC pro nejrezistentnější C. neoformans. Tudíž je tato silná účinnost SCH 56592 pro C. neoformans částečně popřena její nízkou koncentrací v místě infekce v centrálním nervovém systému. Tito zmínění kandidáti azolů jsou diskutováni v následujících publikacích:
SCH 56592; Antimicrobial agents and chemotherapy, 40, 1910 (1996); 36th Interscience Conference on Antimicrobial agents and chemotherapy, září, 1996, New Orleans, Abst. To F-87-F-102.
TAK-187; 36th Interscience Conference on Antimicrobial agents and Chemotherapy, září, 1996, New Orleans, Abst. F 74; EP 567892.
TAK-456 a TAK-457; 40th Interscience Conference on Antimicrobial agents and Chemotherapy, Toronto, Canada, Abs. No. 1085 a 1086; US 6 034 248. ER-30346 : Drugs of the Future, 21, 20 (1996).
Různé deriváty sloučenin azolu byly popsány v US patentu č. 5371101, postoupené Takeda. Ale žádný z nich nesplňuje plně lékařské potřeby, jelikož poskytují omezené spektrum aktivity a nízkou účinnost.
Proto na trhu dostupné fungicidy trpí nedostatky, jako je toxicita, omezené spektrum působení a mají spíše fungistatický než fungicidní profil. Některé z nich také vykazují interakce lék-lék a výsledkem je komplikovanost léčby. Při uvážení vysokého výskytu plísftových infekcí u pacientů s oslabenou imunitou a s ohledem na poslední trendy stálého/plynulého nárůstu populace těchto pacientů se zvyšuje poptávka po nových fungicidních činidlech se širokým spektrem působení a dobrými farmakokinetickými vlastnostmi. Pokračující požadavek na bezpečné fungicidní činidlo s širokým polem účinnosti s vhodnými farmakokinetickými vlastnostmi popoháněl jak navrhování, tak i vývoj nových systémově aktivních fungicidních triazolů.
I přes léčebný úspěch fluconazolu a itraconazolu zůstává značná potřeba zdokonalených, širokospektrálních, fungicidních spíše než fungistatických, lépe tolerovaných, méně toxických, bezpečnějších při účinných dávkách a účinnějších fungicidních sloučenin s minimálním potenciálem pro vývoj rezistence u cílových plísní. Proto vývoj fungicidních činidel zůstává neustále velkým úkolem.
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje substituované sloučeniny azolu, které mohou být použity k léčbě nebo prevenci plísňových onemocnění u savců, s výhodou u člověka.
• · · · 4 • · · · 4 4
4444444 4 • 44 · · • · 4 4 4 • ·· · · 4 · 4
4· * 4 4
99999 4 4
4 4 4 * • 4 4 4 9 9
První aspekt vynálezu poskytuje sloučeninu obecného vzorce I, a její farmaceuticky přijatelné soli, enantiomery, diastereomery, N-oxidy, prekurzory a metabolity,
kde X je vybráno ze skupiny sestávající z CH2, CO, CS a SO2;
Ar je substituovaná fenylová skupina obsahující jeden až tři substituenty nezávisle vybrané z halogenu (například, fluor, chlor, brom, nebo jod), z C1-C4 alkylu, halogenem substituované nižší (C1-C4) alkylové skupiny, halogenem substituované nižší (C1-C4) alkoxylové skupiny jako jsou: 2,4-difluorfenyl, 2,4-dichlorfenyl, 4-chlorfenyl, 4-fluorfenyl, 2-chlorfenyl, 2-fluorfenyl, 4-trifluormetylfenyl, 2-fluor-4-chlorfenyl, 2-chlor-4-fluorfenyl, 4-trifluormetoxyfenyl, 2,4,6-trifluorfenyl, 4-bromfenyl;
Ri a R2 jsou každý nezávisle vybrán ze skupiny sestávající z vodíku, C1-C4 alkylu, CiC4 alkoxy, amino, hydroxy, nitro, kyano, karboxylu, chráněného karboxyiu, a SO2R', kde R'je vodík, alkyl nebo aryl;
Y je fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 substituenty, z nichž každý byl nezávisle vybrán ze skupiny sestávající z halogenu, nitro, amino, kyano, karboxylu, chráněného karboxylu, hydroxy, C1-C4 alkylu, C1-C4 alkoxy a SO2R', kde R'je vodík, alkyl nebo aryl;
R3 je vybrán ze skupiny sestávající z vodíku, C1-C4 alkylové skupiny, C1-C4 alkoxy skupiny, nitro, amino, kyano, karboxylu, chráněného karboxylu a SO2R', kde R'je vodík, alkyl nebo aryl, a
Xi, X2, Yi, Y2 a Z jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu, nitro, kyano, amino, sulfonylu, arylu, C1-C4 alkylu, C1-C4 alkoxy, halogenu substituovaného nižší (C1-C4) alkylovou skupinu, halogenu substituovaného nižší (C1-C4) alkoxy skupinou a karboxylu, nebo chráněného karboxylu.
Pokud Ri není vodík, sloučenina obecného vzorce I má dvě asymetrická centra a existují čtyři možné enantiomery, což jsou: RR, RS, SR, a SS. Vynález se týká směsi enantiomerů, stejně jako individuálních izomerů a nej výhodněj ším se zde jeví izomer RR.
• ·
V souladu s druhým aspektem vynálezu je poskytnuta sloučenina obecného vzorce II, a její farmaceuticky přijatelné soli, enantiomery, diastereomery, N-oxidy, proléčiva nebo metabolity, • 9 9 • 9 9 • 9 · 9
9 * * 9 ·
9 9
9
9 9 9 • · · 9
9 9 9 • 9 9999
9 9
9 9 9
kde X, Ar, Ri, R2, Xi, X2, Yi, Y2 a Z jsou stejné, jak zde bylo definováno.
Pokud Ri není vodík, sloučenina obecného vzorce II má dvě asymetrická centra a existují čtyři možné enantiomery, což jsou: RR, RS, SR, a SS. Vynález se týká jak směsi enantiomerů, tak i individuálních izomerů a nej výhodnějším izomerem v této situaci se jeví RR.
Nyní bylo zjištěno, že sloučenina, tedy 2-{[lR,2R]-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxy-l-metyl-3-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -yljpropyl} -4-(2 ‘,2 ‘ ,3 ‘ ,3 ‘-tetrafluoropropoxyfenyl)-3-(2H,4H)-1,2,4-thiotriazolon vykazuje neočekávaně silné působení proti klinicky důležitým vláknitým druhům hub, kromě zvětšeného spektra. Sloučenina se ukázala jako fungicidně působící proti některým vláknitým plísním.
Farmaceuticky přijatelné, ne-toxické soli přidané kyseliny se sloučeninami podle vynálezu obecného vzorce I nebo II mohou být vytvořeny s anorganickými nebo organickými kyselinami, podle postupů, které jsou dobře známy v oboru.
Cílem vynálezu je také poskytnout způsob syntézy sloučenin podle vynálezu.
Dalším cílem vynálezu je poskytnout kompozici obsahující sloučeniny podle vynálezu pro léčbu plísňových infekcí.
Vynález také zahrnuje v rámci svého obsahu proléčiva (prekurzory) sloučenin obecného vzorce I a II. Obecně budou takové látky funkčními deriváty těchto sloučenin, které budou v prostředí in-vivo pohotově přeměněny na definované sloučeniny. Jsou známy běžné postupy pro výběr a přípravu vhodných proléčiv.
Vynález také zahrnuje farmaceuticky přijatelné soli, enantiomery, diastereomery, N-oxidy, proléčiva, metabolity v kombinaci s farmaceuticky přijatelnými nosiči a případnými excipienty (inertní přenašeč).
Další výhody a přednosti vynálezu budou uvedeny v následujícím popisu a částečně budou zřejmé z popisu, nebo mohou být zjištěny při použití vynálezu.
• 4 44 4 · ·4 4 4
444 · · · · ·· ·
4444 · 4 4 4 44 4 · ·44· 4 4 4 444 4 4 4 4
4 44 · · 4 4 4
4 44 44 44 44
S cílem dosáhnout výše zmíněných aspektů a ve shodě se záměrem vynálezu tak, jak je zde zahrnut a popsán, jsou zde poskytnuty způsoby syntézy sloučenin obecného vzorce I a II, kde X, Ar, Ri, R2, R3, Y, Xi, X2, Yi, Y2 aZ jsou stejné, jak již bylo definováno výše. Počáteční sloučeniny obecného vzorce III a IV jsou známé z námi publikované patentové přihlášky (PCT) č. WO 01/66551 a z US patentu ě. 5371101, jednotlivě a jsou zde zahrnuty odkazem.
SCHÉMA I
Ve schématu I je poskytnut způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, zde uvedené a jejích farmaceuticky přijatelných solí, enantiomerů, diastereomerů, N-oxidů, proléčiv nebo metabolitů, kde X je vybráno ze skupiny obsahující CH2, CO, CS a SO2;
Ar je substituovaná fenylová skupina obsahující jeden až tři substituenty nezávisle vybrané z halogenu (například fluor, chlor, brom, nebo jod), z C1-C4 alkylu, halogenem substituované nižší (C1-C4) alkylové skupiny, halogenem substituované nižší (C1-C4) alkoxy ·♦ φ φφ φφ φφφ φφφφ φφ φ φφφφ φφφφ φφ φ φ φ φφφφ φ φ φ φφφ φφφ φ φφφφφφφφφφ g φφ # φφ φφ φφ skupiny, jako jsou: 2,4-difluorfenyl, 2,4-dichlorfenyl, 4-chlorfenyl, 4-fluorfenyl, 2-chlorfenyl, 2-fluorfenyl, 4-trifluormetylfenyl, 2-fluor-4-chlorfenyl, 2-chlor-4-fluorfenyl, 4-trifluormetoxyfenyl, 2,4,6-trifluorfenyl, 4-bromfenyl;
Ri a R2 jsou každý nezávisle vybrán ze skupiny sestávající z vodíku, C1-C4 alkylu, CjC4 alkoxy, amino, hydroxy, nitro, kyano, karboxylu, chráněného karboxylu, a SO2R', kde R je vodík, alkyl nebo aryl;
Y je fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 substituenty, z nichž každý byl nezávisle vybrán ze skupiny sestávající z halogenu, nitro, amino, kyano, karboxylu, chráněného karboxylu, hydroxy, C1-C4 alkylu, C1-C4 alkoxy a SO2R', kde Rje vodík, alkyl nebo aryl;
R3 je vybrán ze skupiny sestávající z vodíku, C1-C4 alkylové skupiny, C1-C4 alkoxy skupiny, nitro, amino, kyano, karboxylu, chráněného karboxylu a SO2R', kde Rje vodík, alkyl nebo aryl, a
Xi, X2, Yi, Y2 a Z jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu, nitro, kyano, amino, sulfonylu, arylu, C1-C4 alkylu, C1-C4 alkoxy, halogenem substituované nižší (C1-C4) alkylové skupiny, halogenem substituované nižší (C1-C4) alkoxy skupiny a karboxylu, nebo chráněného karboxylu.
Pokud Ri není vodík, obecný vzorec I má dvě asymetrická centra a existují čtyři možné enantiomery, což jsou: RR, RS, SR, a SS. Vynález se týká jak směsi enantiomerů, tak i individuálních izomerů a nej výhodnějším se v této situaci jeví izomer RR;
který obsahuje reakci vhodné oxo sloučeniny obecného vzorce III, kde X, Ar, Ri, R2, Y,
R3, Xi, X2, Yi, Y2 a Z mají stejný význam, jak bylo definováno výše, s modifikovaným Lawessonovým činidlem vzorce V, což poskytne požadovanou sloučeninu obecného vzorce I.
Oxo sloučenina obecného vzorce III může být připravena podle postupů popsaných v naší PCT přihlášce WO 01/66551. Modifikované Lawenssonovo činidlo je připraveno podle postupu, který byl popsán v Masataka Yokohamna a kol., v Synthesis. str. 827-829 (1984).
4
4 4 4 4 4
4 4 4 4 4
444444 4 4
4 4 4 4 4
4 4 4 4 4
4 4 *
4 4 4 4
4444444
4 4 4
4 4 «4 4444
SCHÉMA II
(ID
Ve schématu II je poskytnut způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce II, jak bylo ukázáno výše, a jeho farmaceuticky přijatelných solí, enantiomerů, diastereomerů N-oxidů, proléčiv nebo metabolitů, kde X je vybrán ze skupiny sestávající z CH2, CO, CS a SO2;
Ar je substituovaná fenylová skupina obsahující jeden až tři substituenty nezávisle vybrané z halogenu (například fluor, chlor, brom, nebo jod), z C1-C4 alkylu, halogenem substituované nižší (C1-C4) alkylové skupiny a halogenem substituované nižší (C1-C4) alkoxy skupiny, jako jsou: 2,4-difluorfenyl, 2,4-dichlorfenyl, 4-chlorfenyl, 4-fluorfenyl, 2-chlorfenyl, 2-fluorfenyl, 4-trifluormetylfenyl, 2-fluor-4-chlorfenyl, 2-chlor-4-fluorfenyl, 4-trifluormetoxyfenyl, 2,4,6-trifluorfenyl, 4-bromfenyl;
*· ··· ·
9 9 · · 9 9 • 9 · * 9 9 · 99 9
9999 9999 99 9
999999« 999999 9 «
W 9 9 9 99 9 9999
9 99 99 99 99
Ri a R2 jsou každý nezávisle vybrán ze skupiny sestávající z vodíku, C1-C4 alkylu, CiC4 aikoxy, amino, hydroxy, nitro, kyano, karboxylu, chráněného karboxylu, a SO2R', kde Rje vodík, alkyl nebo aryl; a
Xi, X2, Yi, Y2 a Z jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu, nitro, kyano, amino, sulfonylu, arylu, C1-C4 alkylu, C1-C4 aikoxy, halogenem substituované nižší (C1-C4) alkylové skupiny, halogenem substituované nižší (C1-C4) aikoxy skupiny a karboxylu, nebo chráněného karboxylu.
Pokud Ri není vodík, sloučenina obecného vzorce II má dvě asymetrická centra a existují čtyři možné enantiomery, což jsou: RR, RS, SR, a SS. Vynález se týká jak směsi enantiomerů, tak i individuálních izomerů a nej výhodnějším se v této situaci jeví izomer RR;
který obsahuje reakci vhodné oxo sloučeniny obecného vzorce IV, kde X, Ar, Rb R2,
Xi, X2, Yi, Y2 a Z mají stejný význam, jak zde bylo definováno, s modifikovanými Lawessonovými činidly [připravenými podle postupů popsaných v Masataka Yokohama a kol. v Synthesis, str. 827-829 (1984)] vzorce V, což poskytne požadovanou sloučeninu obecného vzorce II. Počáteční sloučenina obecného vzorce IV je připravena podle postupů tak, jak jsou uvedeny v US pat.č. 5371101.
Ve výše uvedených reakčních schématech byla uvedena specifická rozpouštědla a specifická modifikovaná Lawessonova činidla, rozumí se, že mohou být použita také jiná rozpouštědla a Lawessonova činidla nebo jejich modifikace. Podobně, reakční teplota během reakce může být upravena podle potřeby. Ilustrační list některých sloučenin podle vynálezu a takových, které lze připravit podle schémat I a II zahrnuje:
Sloučenina č. 1 : 2-{[lR,2R]-2-(2,4-Difluorfenyl)-2-hydroxy-l-metyl-3-(lH-l,2,4-triazol-1 -yl)propyl} -4- {4-[4-(4-chlorfenyl)-l -piperizinyl]fenyl} -3-(2H,4H)-1,2,4-thiotriazolon
Sloučenina č. 2 : 2-{[lR,2R]-2-(2,4-Difluorfenyl)-2-hydroxy-l-metyl-3-(lH-l,2,4-triazol-1 -yl)propyl} -1 -[4-(4-metoxyfenyl)-3-(2H,4H)-1,2,4-thiotriazolon
Sloučenina č. 3 : 2-{[lR,2R]-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxy-l-metyl-3-(lH-l,2,4-triazol-1 -yl)propyl} -4-(2 ',2 ',3 ',3 '-tetrafluorpropoxyfenyl)-3-(2H,4H)-1,2,4-thiotriazolon
Příklady uvedené níže ukazují obecné syntetické postupy a také specifické způsoby přípravy výhodných sloučenin. Příklady jsou zde uvedeny s cílem ilustrovat podrobnosti vynálezu a neměly by omezovat rozsah vynálezu.
·»* <· ··»· • · · · « • · 9 · • 9 9999
9 9 · 9
9 · ·
Sloučeniny byly charakterizovány použitím NMR, IR a byly chromatograficky čištěny. Surové produkty byly podrobeny čištění kolonovou chromatografii na silikagelu 39-78 ok.cm' 1 nebo 23-47 okem’1 (100-200 nebo 60-120 síť) jako stacionární fázi.
Příklad 1
Typické postupy pro přípravu sloučenin obecného vzorce I
Směs vhodné oxo sloučeniny (1,15 mmol) a modifikovaného Lawessonova činidla (6,34 mmol) ve 140 ml toluenu bylo zahříváno po dobu 3,5 hodin v lázni o teplotě 120 °C. Reakční směs byla potom ochlazena na pokojovou teplotu a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl promyt několikrát dichlormetanem. Frakce rozpustné v chloroformu byly spojeny a koncentrovány ve vakuu. Čištění kolonovou chromatografii (síť silikagelu 39-78 ok.cm’1 (100-200), 10-15% etylacetát/dichlormetan) poskytlo požadovaný sírový analog v 44,5% výtěžku a ~90% HPLC čistotě. Rekrystalizace s absolutním etanolem poskytla čistou sloučeninu s 98% čistotou (podle HPLC).
Příklad 2
Typické postupy pro přípravu sloučenin obecného vzorce II
Oxo sloučenina (lmol) a Lawessonovo činidlo (2 mol ekvivalent) byly sušeny ve vysokém vakuu 10 minut, spláchnuty dusíkem a zahřívány v toluenu 15 hodin na reflux. Reakční směs byla koncentrována až do sucha, znovu rozpuštěna v dichlormetanu a čištěna kolonovou chromatografii (silikagel, síť 100=200), s použitím směsí dichlormetan-etylacetát (9,5:0,5 až 6:4), což poskytlo požadovaný produkt v zhruba 10% výtěžku.
Příklad 3
Příprava 2- {[ 1 R,2R] -2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxy-1 -metyl-3-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -yl)propyl}- 4-(2',2',3 ',3 '-tetrafluorpropoxyfenyl)-3-(2H,4H)-l,2,4-thiotriazolon
Směs 1,41 g 2-{[lR,2R]-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxy-l-metyl-3-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)propyl} -4-(2 ',2 ',3 ',3 '-tetrafluorpropoxyfenyl)-3-(2H,4H)-1,2,4-triazolonu a 2,08 g Lawessonova činidla (2,0 mol ekvivalent) bylo zahříváno 3 až 15 hodin v toluenu na reflux. Reakční směs byla koncentrována ve vakuu, což dalo žlutou polotuhou (vysoce viskózní) látku, která byla míchána 10 minut s dichlormetanem. Pevná látka byla filtrována a promyta dichlormetanem. Spojený filtrát a zbytky po několika promytí byly koncentrovány ve vakuu, což dalo žlutou polotuhou látku, která byla potom čištěna kolonovou chromatografii (nejdříve ·* 4 «4 » * * »
4*4 «4*9 9« · • 4 » * »44« 4 C » • 4 4444 44 » »·· 4 4 · 4
4«4 4444444 ** * ** «· *· ·* na silikagelu, 23-47 okem1 (síť 60-120) a potom na aktivním oxidu hlinitém, základní), což dalo 0,3 g žluté kypré pevné látky jako požadované sloučeniny.
Bylo provedeno stanovení RR/SS na základě analýzy 1HNMR.
Je zde uveden seznam ilustrující některé ze sloučenin podle vynálezu, které byly syntetizovány jedním nebo více zde popsanými způsoby spolu s jejich 'HNMR údaji. Všechna !HNMR spektra byla zaznamenána na přístrojích Brucker AMX 300 NMR (300 MHz), s použitím CDCI3 jako rozpouštědla a TMS jako vnitřního standardu, pokud není uvedeno jinak. Všechny hodnoty jsou uvedeny v ppm.
Symboly v příkladech mají tyto významy; s: singlet; d: dublet; t: triplet; q: kvartet; dd: dvojitý dublet; m: multiplet; br: široký; J: spojovací konstanta:
Sloučenina č. 1 : 2-{[lR,2R]-2-(2,4-Difluorfenyl)-2-hydroxy-l-metyl-3-(lH-l,2,4--triazol-l-yl)propyl}-4-{4-[4-(4-chlorfenyl)-l-piperizinyl]fenyl}-3-(2H,4H)-l,2,4--thiotriazolon
Teplota tání.: 129 až 13 0 °C
Ir (KBr): 3421, 2916, 2847,1614,1595 cm1
NMR(CDC13) δ 1,33 (d=6,7 Hz, CH-CH3), 3,33-3,42 (m, 8H piperazin-H), 4,35 (d, J=14,3 Hz, 1H, CH2-Triazol), 5,14 (d, J=14,4 Hz, CH2-Triazol), 5,19 (bs, 1H, -OH), 5,93 (q, J=6,7 Hz, 1H, CH-CH3), 6,81-6,90 (m, 4H, Ar-H), 7,05 (d, J=8,5 Hz, 2H, Ar-H), 7,24 (d, J=8,5 Hz, 2H, Ar-H), 7,43 (d, J=8,5 Hz, 2H, Ar-H), 7,60 (m, 1H, 2,4-difluorfenzl-H), 7,74 (s,
1H, thiotriazolon-H), 7,92 (s, 1H, triazol-H), a 7,93 (s, 1H, triazol-H).
Hmotnost: m/z 623,1 (M+l)
Sloučenina č. 2 : 2-{[lR,2R]-2-(2,4-Difluorfenyl)-2-hydroxy-l-metyl-3-(lH-l,2,4-triazoll-yl)propyl}-l-[4-(4-metoxyfenyl)-3-(2H,4H)-l,2,4-thiotriazolon teplota tání: 166 až 170 °C
Ir (KBr): 3436, 2924,1615,1511,1476,1258, 962 a 835 cm1
NMR(CDC13) δ 1,36 (d, 1H, J=9 Hz, CH-CH3), 3,873 (s, 3H OCH3), 4,351 (d, 1H,
J=14,4 Hz; triazol-CH2), 5,703-5.202 (m, 2H; triazol-CH2&OH), 5,933 (q, 1H, J=6,9 Hz, CH-CH3), 6,81-6,87 (m, 2H; Ar-H), 7,034-7,07 (d, 2H, Ar-H), 7,455-7,483 (d, 2H; Ar-H), 7,59-7,642 (m, 1H; Ar-H), 7,31 (s, 1H; Ar-H) a 7,927 (s, 2H, Ar-H).
Hmotnost: m/z 459,0 (M+l)
Sloučenina č. 3 : 2-{[lR,2R]-2-(2,4-Difluorfenyl)-2-hydroxy-l-metyI-3-(lH-l,2,4~triazoll-yl)propyl}-4-(2 ',2 ',3 ',3 -tetrafluorpropoxyfenyl)-3-(2H,4H)-l ,2,4-thiotriazolon teplota tání: 76,8 až 84,3 °C ··· * * · · «00000 «·· «000 «0 0 «00« 000« 00 0
0 0000 00 0 000 000 0
0000000000
1J 0» 0 0» 00 00 00
Ir(KBr): 3447,1618, 1515,1423,1135,1110 a 867,6 cm'1
NMR (CDC13) δ 1,33 (d, 3H, J=9 Hz, CH-CH3), 4,41 (m, 3H OCH2CF2 a triazol-CH2),
5,16 (d, 1H, J=14,4 Hz; triazol-CH2), 5,92 (q, 1H, J=9 Hz; CH-CH3),
6,07 (tt, 1H, J=53,4 a 4,5Hz; CF2CF2H), 6,85 (m, 2H; Ar-H ), 7,11 (d,
2H; J=9,0 Hz; Ar-H), 7,58 (m, 3H; Ar-H), 7,77 (s, 1H), 7,96 (s, 1H) a 8,26 (s, 1H).
Hmotnost: m/z 559,0 (M+l)
Farmakologická aktivita/farmakologické působení
Sloučeniny obecných vzorců I a II, jak byly uvedeny výše, a jejich soli jsou užitečné při léčebném nebo preventivním podávání u zvířat při infekcích způsobených houbami a také u člověka. Například, jsou vhodné při léčbě aktuálních plísňových onemocnění u člověka způsobených, mezi jinými, druhy Candida, Trichophyton, Microsporum nebo Epidermophyton, u infekcí postihujících sliznice způsobených C. albicans (jako jsou afty a vaginální kandidóza). Lze je také použít při léčbě systémových plísňových infekcí způsobených, například, druhy Candida (jako je Candida albicans}, Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Fusarium, Rhizopus nebo Penicillinium marneffei.
U sloučenin podle vynálezu bylo zjištěno, že vykazují neobvykle silné působení proti klinicky důležitým vláknitým druhům hub, kromě jejich zvětšujícího se spektra. Sloučeniny jsou fungicidní.
Hodnocení fungicidního působení sloučenin prováděné in vitro se může uskutečnit tak, že se stanoví minimální inhibiční koncentrace (MIC), jak je uvedeno v tabulce 1, což je koncentrace testované sloučeniny v Rosewell park Memoriál Institute (RPMI) 1640 kapalném médiu pufrovaném kyselinou 3-(Morfolino)propansulfonovou (MOPS) na pH 7, při kterém je sledována významná inhibice určité konkrétní houby/plísně. Prakticky byl pro určení MIC proti kvasinkám a vláknitým houbám s vhodnými modifikacemi pro dermatofyty až po další vláknité houby použit dokument Národní rady pro klinické laboratorní standardy (NCCLS)
M27A pro Candida a Cryptococcus a M38P pro Aspergilus. Při každém určení MIC byly zařazeny tři kmeny pro kontrolu kvality a hodnoty byly zaznamenány, jen pokud byly výsledky kontrolních kmenů v přijatelném rozmezí. Po zaznamenání výsledků MIC, bylo odebráno 100 μΐ z každé jamky, které nevykazovaly žádný růst a rozetřeno na Sabourad dextrózní agar (SDA) s cílem určit minimální fungicidní koncentraci (MFC), jak je uvedeno v tabulce 2.
•φ φ φ φ ·· ······ • Φ Φ ΦΦΦΦ 9 9 · φ φ φ φ φφφφ * φ ·
Φ ΦΦΦΟΦΦΦ Φ Φ Φ Φ φ. Φ φ · ®·Φ φφφφ φφφφ
Hodnocení sloučeniny in vivo lze provést jako sady různých dávek podávaných orálně nebo intravenózně myším, které byly naočkovány minimální letální dávkou Candida albicans, Cryptococcus neoformans nebo Aspergillus fumigatus do ocasní žíly. Aktivita je založena na přežití léčené skupiny myší po uhynutí neléčené slupiny myší. Pro infekce způsobené druhy Aspergillus a Cryptococcus byly cílové orgány po léčbě kultivovány pro dokumentování počtu vyléčených myší a pro další stanovení aktivity.
Pro použití u člověka mohou být fungicidní sloučeniny tohoto složení a jejich soli podány samostatně, ale obecně budou podávány ve směsi s farmaceutickým nosičem vybraným s ohledem na zamýšlený způsob podání a standardní farmaceutické postupy. Například je lze podávat orálně ve formě tablet obsahujících takové nosiče, jako jsou škrob nebo laktóza, nebo v podobě tobolek nebo oválků, buď samotné nebo ve směsi s inertními nosiči, nebo v podobě elixírů, roztoků nebo suspenzí obsahujících ochucovadlo a barvivo. Lze je podávat injekčně parenterálně, například intravenózně, intramuskulámě nebo podkožně.
Pro parenterální podání jsou nejlépe použitelné v podobě sterilních vodných roztoků, které mohou obsahovat další látky, například dostatek solí nebo glukózy, aby byl roztok izotonický s krví.
Rozpustnost sloučenin obecného vzorce I a II ve vodném médiu lze zlepšit vytvořením komplexů s hydroxyalkylovým derivátem cyklodextrinu při přípravě vhodné farmaceutické kompozice.
Pro orální a parenterální podání lidským pacientům se bude hodnota denní dávky fungicidních sloučenin obecného vzorce I a II a jejich solí pohybovat od 0,01 mg po 20 mg/kg (v jedné nebo rozdělených dávkách), pokud jsou podávány orálně nebo parenterálně. To znamená, že tablety nebo kapsle budou obsahovat od 5 mg do 0,5 g aktivní sloučeniny pro podání jedné, dvou nebo i více naráz, podle potřeby. Lékař určí u každého případu aktuální dávku, která bude nej vhodnější pro konkrétního pacienta a ta se bude lišit podle věku, hmotnosti a reakci toho kterého pacienta. Uvedené dávky jsou vzorové pro průměrný případ, a mohou samozřejmě nastat individuální případy, kdy jsou požadovány vyšší nebo nižší rozmezí dávek a tyto jsou zahrnuty do šíře vynálezu.
Alternativně mohou být fungicidní sloučeniny obecného vzorce I a II podány ve formě čípků nebo pesarů, nebo je lze aplikovat lokálně ve formě pleťové vody, roztoku, krému, masti nebo zásypu. Například, mohou být začleněny do krému, který obsahuje vodnou emulzi polyetylenglykolů nebo tekutého parafínu, nebo mohou být začleněny v rozmezí koncentrací 1 až 10 % do masti obsahující bílý vosk nebo bílou měkkou parafínovou bázi spolu s takovými potřebnými stabilizátory a konzervačními látkami.
• « 4 • · · • · · 4
44444 ···· • 4 4
Tabulka 1
Minimální inhibiční koncentrace (MIC) (pg/ml) standardních léků a sloučenin vynálezu proti různým druhům hub.
| Fluconazol | Amphotericin- B | Itraconazol | Slouč. č.l (vynález) | TAK 187 | ||
| 1. | C krusei 6258 | 32 | 0,25 | 0,25 | 0,06 | 2 |
| 2. | C parapsilosis 22019 | 2 | 0,25 | 0,03 | 0,004 | 0,03 |
| 3. | P variotii 22319 | >128 | 0,03 | 0,016 | 0,004 | 0,25 |
| 4. | C albicans A-26 | 0,5 | 0,25 | 0,016 | 0,016 | — |
| 5. | C albicans Y01,19 | 8 | 0,125 | 0,25 | 0,03 | 2 |
| 6. | C glabrata 90030 | 4 | 0,25 | 0,5 | 0,06 | 0,5 |
| 7. | C tropicalis 750 | 0,5 | 0,25 | 0,016 | 0,008 | 0,125 |
| 8. | C krusei 766,1 | 128 | 0,25 | 0,5 | 0,125 | 2 |
| 9. | C neoformans M-106 | 4 | 0,03 | 0,03 | 0,008 | 0,06 |
| 10. | C neoformans I | 1 | 0,06 | 0,03 | 0,008 | 0,03 |
| 11. | H capsulatum | 4 | 0,125 | 0,03 | 0,06 | 0,25 |
| 12. | A fumigatus 1-1011 | >128 | 0,25 | 0,06 | 0,016 | 4 |
| 13. | A fumigatus 11-1012 | >128 | 0,125 | 0,06 | 0,008 | 8 |
| 14. | A fumigatus J-1032 | >128 | 0,25 | 0,03 | 0,008 | 4 |
| 15. | A fumigatus K-1033 | >128 | 0,125 | 0,06 | 0,008 | 8 |
| 16. | A fumigatus L-1034 | >128 | 0,25 | 0,06 | 0,008 | 4 |
| 17. | A fumigatus Sl-1-1019 | >128 | 0,5 | 0,03 | 0,016 | 2 |
| 18. | A fumigatus 1008 | >128 | 0,25 | 0,06 | 0,016 | 4 |
| 19. | A fumigatus PGI-1023 | >128 | 0,125 | 0,03 | 0,016 | 8 |
| 20. | A flavus P2-1045 | >128 | 1 | 0,06 | 0,016 | 4 |
| 21. | A flavus P3-1041 | >128 | 0,5 | 0,06 | 0,008 | 8 |
| 22. | A flavus E2-1043 | >128 | 1 | 0,03 | 0,008 | 4 |
| 23. | A flavus E3-1044 | >128 | 1 | 0,03 | 0,016 | 1 |
| 24. | A flavus E4-1042 | >128 | 0,125 | 0,06 | 0,008 | 4 |
| 25. | Aniger E5-1047 | >128 | 0,25 | 0,03 | 0,03 | 2 |
| 26. | Aniger PÍ-1046 | 128 | 0,25 | 0,125 | 0,03 | 0,5 |
| 27. | Penicillium H-1048 | >128 | 0,25 | 16 | 0,03 | 16 |
• · ·
4·· · · · · · « « • · · · 9··· 9 9 · • · 9999 99 9 999 999 9
9 9 99 9 9999
9 * 99 99 «9 99
| 28. | Penicillium 1-1049 | >128 | 0,25 | 16 | 0,03 | 16 |
| 29. | Penicillium 1641 | 64 | 0,06 | 0,25 | 0,25 | 16 |
| 30. | Penicillium 2548 | 128 | 0,03 | 0,25 | 0,125 | 16 |
| 31. | Penicillium 3162 | >128 | 0,25 | 0,25 | 0,03 | 32 |
| 32. | Penicillium 191 | 64 | 0,25 | 0,06 | 0,06 | 16 |
| 33. | Penicillium 2306 | >128 | 0,25 | 0,125 | 0,016 | 8 |
| 34. | Rhizopus 1052 | >128 | 0,06 | 16 | 0,0005 | 8 |
| 35. | Rhizopus (Ceylon) | >128 | 64 | 64 | 0,125 | 2 |
| 36. | Altemaria 1051 | >128 | 1 | 0,125 | 0,03 | 1 |
| 37. | Fusarium 1050 | >128 | 0,5 | 64 | 1 | 64 |
| 38. | Fusarium 2960C | >128 | 0,5 | 16 | 2 | 32 |
| 39. | Fusarium 1827C | >128 | >128 | 128 | 2 | 32 |
| 40. | Mucor (Ceylon) | >128 | 0,06 | 0,125 | 0,004 | 8 |
| • Významné snížení růstu bylo vzato ja | ío MIC koncový | íod podle Národní rady pro klinické |
laboratorní standardy (NCCLS) M27A a M38P.
• Paecillomyces variotii roste dobře po dobu 48 hod.
Tabulka 2
Minimální fungicidní koncentrace (MFC) (pg/ml) standardních léků a sloučenin podle vynálezu proti QC kmenům proti různým druhům vláknitých hub.
| Fluconazol | Amphotericin- B | Itraconazol | Slouč. č.l (tento vynález) | TAK 187 | ||
| 1. | C krusei 6258 | 128 | 1 | 64 | 0,016 | 64 |
| 2. | C parapsilosis 22019 | 4 | 32 | 8 | 0,016 | 0,03 |
| 3. | P variotii 22319 | >128 | 2 | 0,06 | 0,06 | 32 |
| 4. | A fumigatus Sl-1-1019 | >128 | 2 | 0,25 | 0,03 | 32 |
| 5. | A fumigatus 1008 | >128 | 1 | 0,06 | 0,03 | 8 |
| 6. | A flavus P2-1045 | >128 | 1 | 0,25 | 0,03 | 32 |
| 7. | A flavus P3-1041 | >128 | 0,5 | 0,06 | 0,06 | — |
| 8. | A flavus E3-1044 | >128 | 0,5 | 0,03 | 0,03 | 8 |
| 9. | A flavus E4-1042 | >128 | 0,125 | 0,125 | 0,03 | — |
| 10. | AnigerE5-1047 | >128 | 0,25 | 0,125 | 0,06 | 2 |
| 11. | A nigerP 1-1046 | >128 | 0,25 | 0,25 | 0,06 | 0,5 |
• · · 9 9 9 9 9 9 · ···« 9 9 9 9 ·· « • ······« « ····· · · • · · · · · ft 9 9 · • · * 9 9 99 9 9 99
| 12. | Penicillium H-1048 | >128 | 2 | >128 | 4 | >128 |
| 13. | Penicillium 1-1049 | >128 | 4 | >128 | 1 | 128 |
| 14. | Penicillium 1641 | >128 | 16 | 0,06 | 0,25 | 32 |
| 15. | Penicillium 2548 | >128 | 4 | 0,06 | 0,125 | 16 |
| 16. | Penicillium 3162C | >128 | 0,25 | 1 | 0,125 | 16 |
| 17. | Penicillium 191 | >128 | 2 | 0,06 | 0,125 | 16 |
| 18. | Penicillium 2306 | >128 | 0,5 | 16 | 0,06 | 16 |
| 19. | Rhizopus 1052 | >128 | 8 | 8 | 0,03 | 32 |
| 20. | Rhizopus (Ceylon) | >128 | 64 | 128 | 0,5 | >128 |
| 21. | Altemaria 1051 | >128 | >128 | 32 | 0,06 | 16 |
| 22. | Fusarium (Ceylon) | >128 | >128 | >128 | 32 | 128 |
| 23. | Fusarium 2960C | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
| 24. | Fusarium 1827C | >128 | >128 | 128 | >128 | 32 |
| 40. | Mucor (Ceylon) | >128 | 1 | >128 | 1 | >128 |
Dále jsou zde uvedeny srovnávací in vitro a in vivo hodnoty ukazující biologickou aktivitu sloučenin vynálezu, 2-{[lR,2R]-2-(2,4-Difluorfenyl)-2-hydroxy-l-metyl-3-(lH-1,2,4-triazol-1 -yl)propyl} -4-(2 ',2 ',3 ',3 '-tetrafluorpropoxyfenyl)-3-(2H,4H)-1,2,4-thiotriazolon (sloučenina č. 3) s 2-[(lR,2R)-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxy-l-metyl-3-(lH-1,2,4-triazol-1 -yl)propyl]-4-(2 ',2 ',3 ',3 '-tetrafluorpropoxyfenyl)-3-(2H,4H)-1,2,4-triazolon (TAK 187) a standardních fungicidních léků:
všechny plísňové patogeny MIC (pg/ml)
| MICso | MIC9o | G.M. | |
| Amphotericin B | 0,25 | 0,5 | 0,21 |
| Fluconazol | 256 | 256 | 105 |
| Itraconazol | 0,19 | 256 | 0,437 |
| TAK 187 | 8 | 32 | 4,16 |
| sloučenina č. 3 | 0,25 | 2 | 0,285 |
•·4 · · « *
444 4 · · 4 • ·····«· « ··*<
· 4 «4
Všechny izolace/izoláty z Candida MIC (pg/ml)
| MIC50 | mic90 | G.M. | |
| Amphotericin B | 0,25 | 0,25 | 0,22 |
| Fluconazol | 8 | 128 | 5,3 |
| Itraconazol | 0,25 | 0,5 | 0,1 |
| TAK 187 | 0,5 | 2 | 0,45 |
| Sloučenina č. 3 | 0,5 | 1 | 0,1 |
Všechny izoláty z vláken/vláknité izoláty MIC (pg/ml)
| MICso | mic90 | G.M. | |
| Amphotericin B | 0,25 | 0,5 | 0,22 |
| Fluconazol | 256 | 256 | 199 |
| Itraconazol | 0,25 | 256 | 0,6 |
| TAK 187 | 8 | 32 | 7,246 |
| Sloučenina č. 3 | 0,25 | 8 | 0,328 |
Izoláty z Aspergillus fumigatus MIC (pg/ml)
| MICso | mic90 | G.M. | |
| Amphotericin B | 0,25 | 0,5 | 0,27 |
| Fluconazol | 256 | 256 | 256 |
| Itraconazol | 0,25 | 0,5 | 0,181 |
| TAK 187 | 8 | 8 | 7,4 |
| Sloučenina č. 3 | 0,125 | 0,25 | 0,112 |
Izoláty z Rhizoupus spp. MIC (pg/ml)
| MICso | mic90 | G.M. | |
| Amphotericin B | 0,125 | 0,25 | 0,177 |
• to to • to • •toto • · · • · · · • to · · to to • · to • · · • · · · toto · • ««···· · · ·· · · · · · «· ·· «· ··
| Fluconazol | 256 | 256 | 256 |
| Itraconazol | 16 | 64 | 32 |
| TAK 187 | 4 | 4 | 4 |
| Sloučenina č. 3 | 0,125 | 0,125 | 0,125 |
Izoláty z Fusarium spp. MIC (pg/ml)
| MICso | MIC9o | G.M. | |
| Amphotericin B | 0,5 | 2 | 0,841 |
| Fluconazol | 256 | 256 | 256 |
| Itraconazol | 64 | 256 | 90,51 |
| TAK 187 | 32 | 64 | 45,255 |
| Sloučenina č. 3 | 8 | 8 | 8 |
Izoláty z Penicillium spp. MIC (pg/ml)
| MICso | MIC90 | G.M. | |
| Amphotericin B | 0,25 | 0,25 | 0,144 |
| Fluconazol | 256 | 256 | 174,181 |
| Itraconazol | 0,5 | 256 | 0,922 |
| TAK 187 | 16 | 64 | 18,664 |
| Sloučenina č. 3 | 2 | 8 | 1,516 |
Působení proti dermatofytům
| Organismus | Fluconazol | Itraconazol | Terbina | Sloučenina č. 3 |
| T. mentagrophyt | >128 | 0,125 | 0,002 | 0,016 |
| T. rubrum | >128 | 0,03 | 0,016 | 0,004 |
• ♦ φ φ φ · · · • φ φ φ · • φφφφ
In vivo fungicidní působení sloučeniny č. 3; určení 50% účinné dávky (ED50):
Metoda: Stručně, švédským albínským myším o hmotnosti 20±2 g bylo injekčně podáno (do ocasní žíly) množství plísňových buněk, které bylo dostatečné pro 100% usmrcení zvířat neléčených na použitý kmen Aspergillus fumigatous. Ve všech případech se sestávala každá skupina z 6 myší. Pro určení bylo použito 5 úrovní dávek, které využívaly dvojnásobný rozsah roztoku, a to v rozmezí od 25 do 1,56 mg/kg tělesné hmotnosti. Dávky léku byly podávány během 5 dnů, začínaly 30 minut po injekci. U všech skupin neléčených myší byla pozorována 100% míra úmrtnosti. Léčená zvířata byla dvakrát denně sledována po dobu 14 dní od infikování a v tomto okamžiku byl pokus ukončen a bylo spočítáno ED50.
ED50 v mg/kg tělesné hmotnosti
| Lék | 7. den od infikování | 14. den od infikování |
| Sloučenina č. 3 | 2,33 | 6,25 |
| Itraconazol | 8,84 | 21,02 |
| TAK 187 | 10,08 | 20,39 |
| Infekční kontrola | - | - |
Zatímco byl vynález popsán z hlediska jeho specifických provedení vynálezu, určité modifikace a analogie budou zřejmé odborníkům pracujícím v oboru a měly by být zahrnuty do šíře oblasti tohoto vynálezu.
• · • 4 • · 4 · 4 4
4 44444 4
4 4 4 4 (znění patentových nároků určených pro další řízení)
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sloučenina azolu obecného vzorce I,Ri S R, xK ΛNF=/ Ar x/ y2 (I),Ro kde X je vybráno ze skupiny sestávající z CH2, CO, CS, a SO2;Ar je substituovaná fenylová skupina obsahující jeden až tři substituenty nezávisle vybrané z halogenu, jako je fluor, chlor, brom, nebo jod, z C1-C4 alkylu, halogenem substituované nižší (C1-C4) alkylové skupiny a halogenem substituované nižší (C1-C4) alkoxy skupiny, jako jsou: 2,4-difluorfenyl, 2,4-dichlorfenyl, 4-chlorfenyl, 4-fluorfenyl, 2-chlorfenyl,
- 2-fluorfenyl, 4-trifluormetylfenyl, 2-fluor-4-chlorfenyl, 2-chlor-4-fluorfenyl, 4-trifluormetoxyfenyl, 2,4,6-trifluorfenyl, 4-bromfenyl;Ri a R2 jsou každý nezávisle vybrán ze skupiny sestávající z vodíku, Ci- C4 alkylu, Ci-C4 alkoxy, amino, hydroxy, nitro, kyano, karboxylu, chráněného karboxylu, a SO2R', kde R'je vodík, alkyl nebo aryl;Y je fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 substituenty, z nichž každý byl nezávisle vybrán ze skupiny sestávající z halogenu, nitro, amino, kyano, karboxylu, chráněného karboxylu, hydroxy, C1-C4 alkylu, C1-C4 alkoxy a SO2R', kde R'je vodík, alkyl nebo aryl;R3 je vybrán ze skupiny sestávající z vodíku, C1-C4 alkylové skupiny, C1-C4 alkoxy skupiny, nitro, amino, kyano, karboxylu, chráněného karboxylu a SO2R', kde R'je vodík, alkyl nebo aryl, aXi, X2, Yi, Y2 a Z jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu, nitro, kyano, amino, sulfonylu, arylu, C1-C4 alkylu, C1-C4 alkoxy, halogenem substituované nižší (C1-C4) alkylové skupiny, halogenem substituované nižší (C1-C4) alkoxy skupiny a karboxylu, nebo chráněného karboxylu, φ · «φ ···· ·· · ·· • · · »*···« 9 • · Φ Φ Φ Φ Φ Φ ·· · • · ···· · · » ·Φφ · « » «99 * · · ·· φφφφφΦ*** Φ Φ Φ < · · · φφ · | a její farmaceuticky přijatelné soli, enantiomery, diastereomery, N-oxidy, proléčiva nebo metabolity.2. Sloučenina azolu obecného vzorce II, (II), kde X je vybrán ze skupiny sestávající z CH2, CO, CS a SO2;Ar je substituovaná fenylová skupina obsahující jeden až tři substituenty nezávisle vybrané z halogenu, jako je fluor, chlor, brom, nebo jod, z C1-C4 alkylu, halogenem substituované nižší (C1-C4) alkylové skupiny a halogenem substituované nižší (C1-C4) alkoxy skupiny, jako jsou: 2,4-difluorfenyl, 2,4-dichlorfenyl, 4-chlorfenyl, 4-fluorfenyl, 2-chlorfenyl,2-fluorfenyl, 4-trifluormetylfenyl, 2-fluor-4-chlorfenyl, 2-chlor-4-fluorfenyl, 4-trifluormetoxyfenyl, 2,4,6-trifluorfenyl, 4-bromfenyl;Ri a R2 jsou každý nezávisle vybrán ze skupiny sestávající z vodíku, C1-C4 alkylu, Ci-C4 alkoxy, amino, hydroxy, nitro, kyano, karboxylu, chráněného karboxylu, a SO2R', kde R'je vodík, alkyl nebo aryl; aXi, X2, Yi, Y2 a Z jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu, nitro, kyano, amino, sulfonylu, arylu, C1-C4 alkylu, C1-C4 alkoxy, halogenem substituované nižší (C1-C4) alkylové skupiny, halogenem substituované nižší (C1-C4) alkoxy skupiny a karboxylu, nebo chráněného karboxylu, a její farmaceuticky přijatelné soli, enantiomery, diastereomery, N-oxidy, proléčiva nebo metabolity.
- 3. Sloučenina azolu vybraná ze skupiny sestávající z:2-{[lR,2R]-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxy-l-metyl-3-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)propyl}-4-{4-[4-(4-chlorfenyl)-l-piperizinyl]fenyl}-3-(2H,4H)-l,2,4-thiotriazolon (sloučenina č. 1)2- {[ 1 R,2R] -2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxy-1 -metyl-3-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -yl)propyl} -1-[4-(4-metoxyfenyl)-3-(2H,4H)-l,2,4-thiotriazolon (sloučenina č. 2) • 9 •9 99999 99 9 99 9 9 9«99 9 999 • 9 999 992- {[ lR,2R]-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxy-1 -metyl-3-(lH-l ,2,4-triazol-1 -yl)propyl} -4-(2',2',3',3'-tetrafluorpropoxyfenyl)-3-(2H,4H)-l,2,4-thiotriazolon (sloučenina č. 3).
- 4. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároků 1 až 3 a farmaceuticky přijatelný nosič.
- 5. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky účinné množství sloučeniny podle nároků 1 až 3 nebo její adiční sůl s fyziologicky přijatelnou kyselinou a farmaceuticky přijatelný nosič.
- 6. Sloučenina azolu obecného vzorce I (I), kde X je vybráno ze skupiny sestávající z CH2, CO, CS, a SO2;Ar je substituovaná fenylová skupina obsahující jeden až tři substituenty nezávisle vybrané z halogenu, jako je fluor, chlor, brom, nebo jod, z C1-C4 alkylu, halogenem substituované nižší (C1-C4) alkylové skupiny a halogenem substituované nižší (C1-C4) alkoxy skupiny, jako jsou: 2,4-difluorfenyl, 2,4-dichlorfenyl, 4-chlorfenyl, 4-fluorfenyl, 2-chlorfenyl,2-fluorfenyl, 4-trifluormetylfenyl, 2-fluor-4-chlorfenyl, 2-chlor-4-fluorfenyl, 4-trifluormetoxyfenyl, 2,4,6-trifluorfenyl, 4-bromfenyl;Ri a R2 jsou každý nezávisle vybrán ze skupiny sestávající z vodíku, Ci- C4 alkylu, Ci-C4 alkoxy, amino, hydroxy, nitro, kyano, karboxylu, chráněného karboxylu, a SO2R', kde R'je vodík, alkyl nebo aryl;Y je fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 substituenty, z nichž každý byl nezávisle vybrán ze skupiny sestávající z halogenu, nitro, amino, kyano, karboxylu, chráněného karboxylu, hydroxy, C1-C4 alkylu, C1-C4 alkoxy a SO2R', kde R'je vodík, alkyl nebo aryl;R3 je vybrán ze skupiny sestávající z vodíku, C1-C4 alkylové skupiny, C1-C4 alkoxy skupiny, nitro, amino, kyano, karboxylu, chráněného karboxylu a SO2R', kde R'je vodík, alkyl nebo aryl, a • 4 ·· • · · · · · « • · · ♦ · · · • ······ « » • · · · · · · ·· ·· ·· ··Χι, X2, Yi, Y2 a Z jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu, nitro, kyano, amino, sulfonylu, arylu, C1-C4 alkylu, C1-C4 alkoxy, halogenem substituované nižší (C1-C4) alkylové skupiny, halogenem substituované nižší (C1-C4) alkoxy skupiny a karboxylu, nebo chráněného karboxylu, a její farmaceuticky přijatelné soli, enantiomery, diastereomery, N-oxidy, proléčiva nebo metabolity;pro použití při léčení nebo prevenci plísňových infekcí u savců.
- 7. Sloučenina azolu obecného vzorce II (H)>kde Xje vybrán ze skupiny sestávající z CH2, CO, CS a SO2;Ar je substituovaná fenylová skupina obsahující jeden až tři substituenty nezávisle vybrané z halogenu, jako je fluor, chlor, brom, nebo jod, z C1-C4 alkylu, halogenem substituované nižší (C1-C4) alkylové skupiny a halogenem substituované nižší (C1-C4) alkoxy skupiny, jako jsou: 2,4-difluorfenyl, 2,4-dichlorfenyl, 4-chlorfenyl, 4-fluorfenyl, 2-chlorfenyl,2-fluorfenyl, 4-trifluormetylfenyl, 2-fluor-4-chlorfenyl, 2-chlor-4-fluorfenyl, 4-trifluormetoxyfenyl, 2,4,6-trifluorfenyl, 4-bromfenyl;Ri a R2 jsou každý nezávisle vybrán ze skupiny sestávající z vodíku, C1-C4 alkylu, Ci-C4 alkoxy, amino, hydroxy, nitro, kyano, karboxylu, chráněného karboxylu, a SO2R', kde R'je vodík, alkyl nebo aryl; aXi, X2, Yi, Y2 a Z jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu, nitro, kyano, amino, sulfonylu, arylu, C1-C4 alkylu, C1-C4 alkoxy, halogenem substituované nižší (C1-C4) alkylové skupiny, halogenem substituované nižší (C1-C4) alkoxy skupiny a karboxylu, nebo chráněného karboxylu, a její farmaceuticky přijatelné soli, enantiomery, diastereomery, N-oxidy, proléčiva nebo metabolity;pro použití při léčení nebo prevenci plísňových infekcí u savců.(I),
- 8. Způsob přípravy sloučeniny azolu obecného vzorce I kde X je vybráno ze skupiny sestávající z CH2, CO, CS, a SO2;Ar je substituovaná fenylová skupina obsahující jeden až tři substituenty nezávisle vybrané z halogenu, jako je fluor, chlor, brom, nebo jod, z C1-C4 alkylu, halogenem substituované nižší (C1-C4) alkylové skupiny a halogenem substituované nižší (C1-C4) alkoxy skupiny, jako jsou: 2,4-difluorfenyl, 2,4-dichlorfenyl, 4-chlorfenyl, 4-fluorfenyl, 2-chlorfenyl,2-fluorfenyl, 4-trifluormetylfenyl, 2-fluor-4-chlorfenyl, 2-chlor-4-fluorfenyl, 4-trifluormetoxyfenyl, 2,4,6-trifluorfenyl, 4-bromfenyl;Ri a R2 jsou každý nezávisle vybrán ze skupiny sestávající z vodíku, Ci- C4 alkylu, Ci-C4 alkoxy, amino, hydroxy, nitro, kyano, karboxylu, chráněného karboxylu, a SO2R', kde R'je vodík, alkyl nebo aryl;Y je fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 substituenty, z nichž každý byl nezávisle vybrán ze skupiny sestávající z halogenu, nitro, amino, kyano, karboxylu, chráněného karboxylu, hydroxy, C1-C4 alkylu, C1-C4 alkoxy a SO2R', kde R'je vodík, alkyl nebo aryl;R3 je vybrán ze skupiny sestávající z vodíku, C1-C4 alkylové skupiny, C1-C4 alkoxy skupiny, nitro, amino, kyano, karboxylu, chráněného karboxylu a SO2R', kde R'je vodík, alkyl nebo aryl, aXi, X2, Yi, Y2 a Z jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu, nitro, kyano, amino, sulfonylu, arylu, C1-C4 alkylu, C1-C4 alkoxy, halogenem substituované nižší (C1-C4) alkylové skupiny, halogenem substituované nižší (C1-C4) alkoxy skupiny a karboxylu, nebo chráněného karboxylu, a její farmaceuticky přijatelné soli, enantiomery, diastereomery, N-oxidy, proléčiva nebo metabolity;vyznačující se tím, že se nechá reagovat oxo sloučenina obecného vzorce III ·· ···· kde X, Ar, Rb R2, Y, R3, Xb X2, Yb Y2, a Z mají stejný význam, jak je definováno výše, s modifikovaným Lawessonovým činidlem vzorce V (V).
- 9. Způsob přípravy sloučeniny azolu obecného vzorce II kde X je vybrán ze skupiny sestávající z CH2, CO, CS a SO2;Ar je substituovaná fenylová skupina obsahující jeden až tři substituenty nezávisle vybrané z halogenu, jako je fluor, chlor, brom, nebo jod, z C1-C4 alkylu, halogenem substituované nižší (C1-C4) alkylové skupiny a halogenem substituované nižší (C1-C4) alkoxy skupiny, jako jsou: 2,4-difluorfenyl, 2,4-dichlorfenyl, 4-chlorfenyl, 4-fluorfenyl, 2-chlorfenyl,2-fluorfenyl, 4-trifluormetylfenyl, 2-fluor-4-chlorfenyl, 2-chlor-4-fluorfenyl, 4-trifluormetoxyfenyl, 2,4,6-trifluorfenyl, 4-bromfenyl;Ri a R2 jsou každý nezávisle vybrán ze skupiny sestávající z vodíku, C1-C4 alkylu, Ci-C4 alkoxy, amino, hydroxy, nitro, kyano, karboxylu, chráněného karboxylu, a SO2R', kde R je vodík, alkyl nebo aryl; aXb X2, Yi, Y2 a Z jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu, nitro, kyano, amino, sulfonylu, arylu, C1-C4 alkylu, C1-C4 alkoxy, halogenem substituované nižší (C1-C4) alkylové skupiny, halogenem substituované nižší (C1-C4) alkoxy skupiny a karboxylu, nebo chráněného karboxylu, a její farmaceuticky přijatelné soli, enantiomery, diastereomery, N-oxidy, proléčiva nebo metabolity;vyznačující se tím, že který obsahuje reakci oxo sloučeniny obecného vzorce IV (schéma II), kde X, Ar, Rb R2, Xb X2, Yb Y2, a Zjsou stejné, jak zde bylo definováno, (IV), »· • · · · « · · · ··· · · · · • · * · · • » · · · ·3 ft s modifikovaným Lawessonovým činidlem vzorce V ·♦ ® • * · • »111« » · · ·« * ·· ·*·· (V).
- 10. Způsob přípravy sloučeniny, jmenovitě 2-{[lR,2R]-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxy-1-metyl-3-(1 H-1,2,4-triazol-l-yl)propyl}-4-(2', 2', 3', 3'-tetrafluorpropoxyfenyl)-3-(2H,4H)-1,2,4-thiotriazolonu a jeho farmaceuticky přijatelných solí, enantiomerů, diastereomerů, N-oxidů, proléčiv nebo metabolitů, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina, jmenovitě 2-[( 1 R,2R)-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxy-1 -metyl-3 -(1 Η-1,2,4-triazol-1 -yl)propyl]-4-(2 ',2 ',3 ',3 '-tetrafluorpropoxyfenyl)-3-(2H,4H)-1,2,4-triazolonu s Lawessonovým činidlem vzorce V (V).
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN1197DE2000 | 2000-12-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20032028A3 true CZ20032028A3 (cs) | 2003-11-12 |
Family
ID=11097140
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20032028A CZ20032028A3 (cs) | 2000-12-26 | 2001-12-21 | Sloučeniny azolu jako fungicidní činidla |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6710049B2 (cs) |
| EP (1) | EP1347758A1 (cs) |
| JP (1) | JP2004518667A (cs) |
| CN (1) | CN1489465A (cs) |
| AR (1) | AR035525A1 (cs) |
| BG (1) | BG108032A (cs) |
| BR (1) | BR0116570A (cs) |
| CA (1) | CA2433259A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20032028A3 (cs) |
| EA (1) | EA200300725A1 (cs) |
| EC (1) | ECSP034673A (cs) |
| HU (1) | HUP0400725A2 (cs) |
| MA (1) | MA26066A1 (cs) |
| MX (1) | MXPA03005899A (cs) |
| PL (1) | PL362051A1 (cs) |
| SK (1) | SK9522003A3 (cs) |
| WO (1) | WO2002051408A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200304980B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IN191819B (cs) * | 2001-07-19 | 2004-01-03 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| WO2004018485A1 (en) * | 2002-08-26 | 2004-03-04 | Ranbaxy Laboratories Limited | Azole derivatives as antifungal agents |
| WO2007047394A2 (en) * | 2005-10-13 | 2007-04-26 | Epix Delaware, Inc. | Thiotriazolyl derivatives |
| CN103119028B (zh) * | 2010-10-01 | 2016-05-25 | 大正制药株式会社 | 1,2,4-三唑酮衍生物 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB567981A (en) | 1943-03-30 | 1945-03-13 | Malcolm Edward Johnson | Improvements in or relating to control valves for vehicle servo brakes |
| TW218017B (cs) * | 1992-04-28 | 1993-12-21 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| CA2134417A1 (en) | 1993-12-22 | 1995-06-23 | Katsumi Itoh | Optically active azole derivatives, their production and use |
| US5677464A (en) | 1994-05-31 | 1997-10-14 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Production of optically active triazole compounds and their intermediates |
| TW318841B (cs) | 1995-02-17 | 1997-11-01 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| DE19620407A1 (de) * | 1996-05-21 | 1997-11-27 | Bayer Ag | Thiocyano-triazolyl-Derivate |
| CA2402345A1 (en) | 2000-03-07 | 2001-09-13 | Sudershan K. Arora | Azole compounds as therapeutic agents for fungal infections |
-
2001
- 2001-12-21 JP JP2002552553A patent/JP2004518667A/ja active Pending
- 2001-12-21 WO PCT/IB2001/002620 patent/WO2002051408A1/en not_active Application Discontinuation
- 2001-12-21 HU HU0400725A patent/HUP0400725A2/hu unknown
- 2001-12-21 CZ CZ20032028A patent/CZ20032028A3/cs unknown
- 2001-12-21 PL PL01362051A patent/PL362051A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-12-21 US US10/026,235 patent/US6710049B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-21 BR BR0116570-4A patent/BR0116570A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-12-21 EP EP01272204A patent/EP1347758A1/en not_active Withdrawn
- 2001-12-21 MX MXPA03005899A patent/MXPA03005899A/es not_active Application Discontinuation
- 2001-12-21 CN CNA018225721A patent/CN1489465A/zh active Pending
- 2001-12-21 SK SK952-2003A patent/SK9522003A3/sk unknown
- 2001-12-21 EA EA200300725A patent/EA200300725A1/ru unknown
- 2001-12-21 CA CA002433259A patent/CA2433259A1/en not_active Abandoned
- 2001-12-26 AR ARP010106040A patent/AR035525A1/es unknown
-
2003
- 2003-06-26 EC EC2003004673A patent/ECSP034673A/es unknown
- 2003-06-26 MA MA27214A patent/MA26066A1/fr unknown
- 2003-06-26 ZA ZA200304980A patent/ZA200304980B/en unknown
- 2003-07-25 BG BG108032A patent/BG108032A/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1347758A1 (en) | 2003-10-01 |
| ECSP034673A (es) | 2003-08-29 |
| AR035525A1 (es) | 2004-06-02 |
| US20020119984A1 (en) | 2002-08-29 |
| CA2433259A1 (en) | 2002-07-04 |
| PL362051A1 (en) | 2004-10-18 |
| JP2004518667A (ja) | 2004-06-24 |
| SK9522003A3 (en) | 2003-12-02 |
| BG108032A (bg) | 2004-12-30 |
| HUP0400725A2 (hu) | 2004-07-28 |
| MXPA03005899A (es) | 2004-01-26 |
| US6710049B2 (en) | 2004-03-23 |
| BR0116570A (pt) | 2005-04-12 |
| ZA200304980B (en) | 2004-04-28 |
| MA26066A1 (fr) | 2004-04-01 |
| WO2002051408A1 (en) | 2002-07-04 |
| CN1489465A (zh) | 2004-04-14 |
| EA200300725A1 (ru) | 2004-04-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2536697B1 (en) | Novel antifungal triazole derivatives | |
| FI119548B (fi) | Apolipoproteiini B-synteesin estäjiä | |
| JPH1045750A (ja) | アゾール化合物、その製造方法及び用途 | |
| US20100143455A1 (en) | Triazole antifungal agents | |
| US4505919A (en) | Antifungal S-arylmethyl- and S-heterocyclylmethyl ethers of 2-aryl-3-mercapto-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl) propan-2-ols | |
| US6362206B1 (en) | Azole compounds, their production and use | |
| US20060178415A1 (en) | Azole derivatives as antifungal agents | |
| KR100413219B1 (ko) | 아포리포프로테인-b합성억제제인신규한트리아졸론 | |
| EP0091309B1 (en) | Triazole antifungal agents | |
| JPS59164782A (ja) | 置換１，３−ジアゾリル−２−プロパノ−ル類、その製法および抗糸状菌剤 | |
| CZ20032028A3 (cs) | Sloučeniny azolu jako fungicidní činidla | |
| US20050131041A1 (en) | Azole derivatives as antifungal agents | |
| CZ283599A3 (cs) | Azolové fungicidy obsahující ester aminokyseliny | |
| HU195502B (en) | Process for producing triazol derivatives of fungicide activity and pharmaceutical compositions containing them | |
| US20040242896A1 (en) | Azole compounds as anti-fungal agents | |
| JP3056412B2 (ja) | アゾール化合物およびその用途 | |
| AU713049B2 (en) | Azole compounds endowed with antimycotic activity for human and veterinary use | |
| AU2002217365A1 (en) | Azole compounds as anti-fungals agents | |
| US20050261330A1 (en) | Derivatives of 2,2,4-trisubstituted tetrahydrofuran an antifungal agents |