FI119548B

FI119548B - Apolipoproteiini B-synteesin estäjiä

Info

Publication number: FI119548B
Application number: FI971784A
Authority: FI
Inventors: Jan Heeres; Leo Jacobus Jozef Backx; Robert Jozef Maria Hendrickx; Der Eycken Luc Alfons Leo Van; Chaffoy De Courcelles Didie De
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1994-10-27
Filing date: 1997-04-25
Publication date: 2008-12-31
Also published as: MX9703074A; SK281908B6; DE122007000005I2; FI971784A0; AU3868095A; ATE198889T1; NZ295353A; HRP950532B1; KR100227231B1; CZ286476B6; IL115771A; OA10479A; AP9700968A0; NO971895L; AP779A; JPH09511759A; TR199501295A2; NO311937B1; WO1996013499A1; RO118715B1

Description

119548

Apolipoproteiini B -synteesin estäjiä Tämä keksintö koskee uusia yhdisteitä, joilla on kaava I, mainittuja yhdisteitä sisältäviä farmaseuttisia 5 koostumuksia ja niiden valmistusta samoin kuin käyttöä lääkkeenä hyperlipidemian hoidossa.

Syy-yhteys hyperkolesterolemian, erityisesti sellaisen, joka liittyy pienitiheyksisten lipoproteiinien (LDL) ja hyvin pienitiheyksisten lipoproteiini (VLDL) -jäännösten 10 kohonneisiin pitoisuuksiin plasmassa, ja ennenaikaisen ate-roskleroosin välillä on tullut laajasti hyväksytyksi muutaman viime vuoden aikana. Sekä lääkärit että yleisö ovat laajasti omaksuneet sen yksimielisen näkemyksen, että hyperkolesterolemian hoidosta on terapeuttista hyötyä. Hyper-15 lipidemian hoitoon on saatavana rajoitettu määrä lääkkeitä. Tärkeimpiin hyperlipidemian hallintaan käytettyihin aineisiin ovat kuuluneet sappihappoa sitovat aineet, fibraatit, nikotiinihappo ja HMG Co A -reduktaasi-inhibiittorit. Saatavissa olevien sappihappoa sitovien aineiden annon epämu-20 kavuus ja gastrointestinaaliset sivuvaikutukset tekevät hoitomyöntyvyydestä suuren ongelman. Fibraatit ovat vain rajoitetusti käyttökelpoisia tiettyjen hyperkolesterole- • · V.· miatyyppien hoidossa. Nikotiinihappohoitoon liittyy sivu- j*·.. vaikutuksia ja myrkyllisyysongelmia. HMG Co A -reduktaasi- *:··· 25 inhibiittorit ovat jo ensisijaisena hoitona familiaalisen Ϊ*. hyperkolesterolemian ollessa kyseessä. Edelleen tarvitaan • kuitenkin uusia lipidiarvoja alentavia aineita, jotka vai- • · · kuttavat edullisesti muilla mekanismeilla kuin edellä mai- . . nitut lääkeaineet.

• * * ;[·’ 3 0 Julkaisussa EP-A 0 006 711, joka on julkaistu 9.

• · *···' syyskuuta 1980, esitetään (4-fenyylipiperatsin-l-yyliaryy- lioksimetyyli-l, 3-dioksolan-2-yyli) -metyyli-lH-imidatsolien ·***; ja -lH-l,2,4-triatsolien johdannaisia, joilla on sienten- • · * . *. vastaisia ominaisuuksia. Tämän patenttihakemuksen kohteena • · · ·” · 35 olevat yhdisteet eroavat niistä Het-ryhmittymän vieressä • · · *· *ϊ olevan rikkiatomin ja farmakologisen profiilinsa, erityi- 2 119548 sesti apolipoproteiini B -synteesiä inhiboivan aktiivisuutensa, suhteen.

Esillä oleva keksintö koskee yhdisteitä, joiden kaava on

Het—S O

o) p° 5 *' sekä niiden N-oksideja, stereokemiallisesti isomeerisiä muotoja ja farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditio-suoloja, ryhmät A ja B muodostavat yhdessä bivalenttisen 10 ryhmän, jolla on kaava -N=CH- (a) , -CH=N- (b) , -ch2-ch2- (c) , -CH=CH- (d), 15 -C(=0)-CH2- (e) tai -CH2-C(=0)- (f), #>*:· jolloin kaavojen a ja b mukaisissa bivalenttisissa ryhmissä vetyatomi voi olla korvattu Ci-6-alkyylillä ja kaavojen c, * · d, e ja f mukaisissa bivalenttisissa ryhmissä yksi tai kak- * 20 si vetyatomia voi olla korvattu Ci-e-alkyylillä; • · R1 on vety, Ci-6-alkyyli tai halogeeni; 1 M 2 R on vety tai halogeeni; • · « * R3 on vety, Ci-s-alkyyli, C3-6-sykloalkyyli tai Ci-8- alkyyli, joka on substituoitu hydroksyylillä, oksolla, C3.6- *.*.· 25 sykloalkyylillä tai aryylillä; ·*♦ ·...· Het on heterosyklinen ryhmä, joka on liittynyt rik- kiatomiin hiiliatomin kautta ja joka on valittu ryhmästä • ·* .···. pyridiini; pyridiini, joka on substituoitu yhdellä tai kah- • * *·' della substituentilla, jotka on valittu ryhmästä Ci-6-alkyy- i 3O li, hydroksyyli, Ci-6-alkyylioksi, trihalogeenimetyyli, ami- • · ·.*·· no, mono- tai di (Ci-6-alkyyli) amino ja aryyli; pyrimidiini; pyrimidiini, joka on substituoitu yhdellä tai kahdella 3 119548 substituentilla, jotka on valittu ryhmästä Ci-e-alkyyli, hydroksyyli, Ci-6-alkyylioksi, trihalogeenimetyyli, amino, mono- tai di (Ci-6-alkyyli) amino ja aryyli; tetratsoli; tet-ratsoli, joka on substituoitu Ci-e-alkyylillä tai aryylillä; 5 triatsoli; triatsoli, joka on substituoitu yhdellä tai kahdella substituentilla, jotka on valittu ryhmästä Ci-6-alkyyli, hydroksyyli, Ci-6-alkyylioksi, trihalogeenimetyyli, amino ja mono- tai di (Ci-6-alkyyli) amino; tiadiatsoli; tia-diatsoli, joka on substituoitu yhdellä tai kahdella substi-10 tuentilla, jotka on valittu ryhmästä Ci-6-alkyyli, hydroksyyli, Ci-6-alkyylioksi, trihalogeenimetyyli, amino ja mono-tai di(Ci-6-alkyyli)amino; oksadiatsoli, joka on substituoitu yhdellä tai kahdella substituentilla, jotka on valittu ryhmästä Ci-e-alkyyli, hydroksyyli, Ci-6-alkyylioksi, triha-15 logeenimetyyli, amino ja mono- tai di (Ci-e-alkyyli) amino; imidatsoli; imidatsoli, joka on substituoitu yhdellä tai kahdella substituentilla, jotka on valittu ryhmästä Ci-e-alkyyli, hydroksyyli, Ci-6-alkyylioksi, trihalogeenimetyyli, amino ja mono- tai di (Ci-e-alkyyli)amino; tiatsoli,- tiatso-20 li, joka on substituoitu yhdellä tai kahdella substituentilla, jotka on valittu ryhmästä Ci-6-alkyyli, hydroksyyli, Ci-6-alkyylioksi, trihalogeenimetyyli, amino ja mono- tai • · di (Ci-e-alkyyli)amino; oksatsoli; ja oksatsoli, joka on sub- stituoitu yhdellä tai kahdella substituentilla, jotka on ····· 25 valittu ryhmästä Ci-6-alkyyli, hydroksyyli, Ci-s-alkyylioksi, j*. trihalogeenimetyyli, amino tai mono- ja di (Ci-e-alkyyli) - .···, amino, ja * · · aryyli on fenyyli tai Ci-e-alkyylillä tai halo- .. geenillä substituoitu fenyyli.

• · · 30 Edellä olevissa määritelmissä käytettynä halogeeni • · '···1 tarkoittaa yleisesti fluoria, klooria, bromia ja jodia; ·*·'; Ci-e-alkyyli tarkoittaa suoraket juisia ja haaroittuneita • « .***. tyydyttyneitä hiilivetyryhmiä, joissa on 1 - 6 hiiliatomia, ·»· .kuten esimerkiksi metyyli-, etyyli-, propyyli-, butyyli-, ♦ ♦ ♦ ••»I 35 pentyyli-, heksyyli-, 1-metyylietyyli-, 2-metyylipropyyli- *; yms. ryhmiä; Ci-s-alkyyli tarkoittaa Ci-6-alkyyliryhmiä ja 4 119548 niiden ylempiä homologeja, jotka sisältävät 7 tai 8 hiiliatomia, kuten esimerkiksi heptyyli- tai oktyyliryhmiä ja niiden haaroittuneita isomeerejä. C3-6-sykloalkyyli tarkoittaa tyydyttyneitä syklisiä hiilivetyryhmiä, joissa on 3 - 6 5 hiiliatomia, kuten syklopropyyli-, syklobutyyli-, syklopen-tyyli- tai sykloheksyyliryhmiä.

Het voi olla erityisesti ryhmä, jolla on kaava

«e N-N n—N

rt t % X y N R7 Ri te) 0>) (c) (d) R\ Rg 'n-n n-n n~n

RioXs^\ Rll^0^ R8 (e) (0 (g) (h)

R R14 Γ,—N oli r—'N

tx

Rw (i) G) (k) • · · ' ' 9 »·· joissa 10 R4 on vetyatomi tai Ci-6-alkyyliryhmä; R5 ja R6 ovat vetyatomeja tai Ci-6-alkyyli- tai ami- :·. noryhmiä; • * * [•I·' R7 on vetyatomi tai Ci.6-alkyyliryhmä; • · * ft kukin ryhmä R on riippumattomasti vetyatomi tai , . 15 Ci-6-alkyyliryhmä; • · · _ *·*·’ kukin ryhmä R on riippumattomasti vetyatomi tai • · ·

Ci-6-alkyyli-, trifluorimetyyli-, amino- tai hydroksyyliryh-:*·*: mä; .·*·. kumpikin ryhmistä R10 ja R11 on riippumattomasti ve- e ·] 20 tyatomi tai Ci-6-alkyyliryhmä; ! R on vetyatomi tai Ci-e-alkyyliryhmä; • · • · · • · · • · 5 119548 R14 on vetyatomi tai Ci-e-alkyyli- tai hydroksyyli- ryhmä; R15 on vetyatomi tai Ci-6-alkyyliryhmä.

Edellä mainituilla farmaseuttisesti hyväksyttävillä 5 happoadditiosuoloilla tarkoitetaan terapeuttisesti aktiivisia, myrkyttömiä happoadditiosuolamuotoja, joita kaavan I mukaiset yhdisteet pystyvät muodostamaan. Viimeksi mainittuja voidaan valmistaa kätevästi käsittelemällä emäsmuoto mainitunlaisella sopivalla hapolla. Sopiviin happoihin kuu-10 luu esimerkiksi epäorgaanisia happoja, kuten vetyhalogeni-dihapot, esimerkiksi vetykloridi- tai vetybromidihappo; rikkihappo; typpihappo; fosforihappo yms. hapot, tai orgaanisia happoja, kuten esimerkiksi etikka-, propaani-, hyd-roksietikka-, maito-, palorypäle-, oksaali-, maloni-, meri-15 pihka-, maleiini-, fumaari-, omena-, viini-, sitruuna-, me-taanisulfoni-, etaanisulfoni-, bentseenisulfoni-, p-tolu-eenisulfoni-, syklamiini-, salisyyli-, p-aminosalisyyli-, pamoiini- yms. hapot. Edellä käytetty termi additiosuola käsittää myös solvaatit, joita kaavan I mukaiset yhdisteet 20 samoin kuin niiden suolat pystyvät muodostamaan. Mainitunlaisia solvaatteja ovat esimerkiksi hydraatit, alkoholaatit yms. Suolamuoto voidaan toisaalta muuttaa emäskäsittelyllä • » vapaaksi emäsmuodoksi.

·*·,, Edellä käytetty termi "stereokemiallisesti isomee- 25 riset muodot" tarkoittaa kaikkia mahdollisia isomeerisiä * · muotoja, joita kaavan I mukaisilla yhdisteillä voi olla.

• * * .···, Ellei toisin mainita tai ilmaista, yhdisteiden kemiallinen • · · nimi tarkoittaa kaikkien mahdollisten stereokemiallisesti . . isomeeristen muotojen seosta, jotka mainitut seokset sisäl- • · » *·[·* 30 tävät kaikki perusmolekyylirakenteen diastereomeerit ja • · *···* enantiomeerit. Tarkemmin esitettynä stereogeenisillä kes- ·*·*: kuksilla voi olla R- tai S-konfiguraatio; bivalenttisten • · .**·. syklisten tyydyttyneiden ryhmien substituenteilla voi olla ·♦·

. \ joko cis- tai trans-konfiguraatio. On selvää, että kaavan I

♦ · · ; 35 mukaisten yhdisteiden stereokemiallisesti isomeeriset muo- • · · *. *: dot on tarkoitettu kuuluviksi keksinnön suoja-alan piiriin.

6 119548

Kaavan I mukaisten yhdisteiden N-oksidimuotojen joukkoon on tarkoitettu kuuluviksi ne kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa yksi tai useampi typpiatomi on hapettunut niin kutsutuksi N-oksidiksi, erityisesti N-oksidit, joissa 5 yksi tai useampi piperatsiinityppiatomeista on muodostanut N-oksidin.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden dioksolaaniryhmitty-män substituenteilla voi olla cis- tai trans-konfiguraatio. Kaavan I mukaiset yhdisteet, joilla on cis-konfiguraatio, 10 ovat edullisia.

Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa dioksolaaniryh-mittymän 2-asemassa olevalla stereogeenisellä hiiliatomilla on S-konfiguraatio, ovat myös edullisia.

Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat esiintyä myös 15 tautomeerisissa muodoissaan. Esimerkiksi heterosykliset ryhmät, kuten pyridiini-, pyrimidiini-, triatsoli-, tia-diatsoli-, oksadiatsoli-, imidatsoli-, tiatsoli- ja oksat-soliryhmät, jotka ovat hydroksyyli-, amino- tai Ci-6-alkyy-liaminosubstituoituja, voivat esiintyä tautomeerisessa muo-20 dossaan. Vaikka mainitunlaisia muotoja ei ole nimenomaises ti esitetty edellä olevissa kaavoissa, ne on tarkoitettu ..** kuuluviksi tämän keksinnön suoja-alan piiriin.

:Y: Yksi ryhmä kiintoisia yhdisteitä ovat ne kaavan I

·*·.. mukaiset yhdisteet, joissa R1 on kloori- tai fluoriatomi, • 25 erityisesti klooriatomi.

··. Yksi ryhmä kiintoisia yhdisteitä ovat myös ne kaa- • ·· *... van I mukaiset yhdisteet, joissa R1 on Ci-6-alkyyliryhmä, ♦ · ♦ * erityisesti metyyliryhmä.

Yksi muu ryhmä kiintoisia yhdisteitä ovat ne kaavan • # · *·*·* 30 I mukaiset yhdisteet, joissa R on vety-, kloori- tai fluo- riatomi, edullisesti vetyatomi.

Yksi muu ryhmä kiintoisia kaavan I mukaisia yhdis- • · .··*. teitä ovat yhdisteet, joissa bivalenttinen ryhmä -A-B- on • · /" -CH=CH-, -N=CH- tai -CH=N-, erityisesti -CH=N- tai -N*CH-.

• · · ί.ϊ ί 35 Mainituissa bivalenttisissa ryhmissä vetyatomin tilalla voi · olla Ci-6-alkyyliryhmä, erityisesti metyyliryhmä.

7 119548

Yksi erityinen yhdisteryhmä ovat ne kaavan I mukaiset yhdisteet ja erityisesti ne kiintoisat yhdisteet, joissa R3 on Ci-8-alkyyli- tai C3-6-sykloalkyyliryhmä, edullisesti butyyli-, pentyyli- tai syklopentyyliryhmä.

5 Yhden ryhmän kiintoisia kaavan I mukaisia yhdistei tä muodostavat yhdisteet, joissa Het on triatsoli-, substi-tuoitu triatsoli-, imidatsoli-, substituoitu imidatsoli-, tiatsoli- tai substituoitu tiatsoliryhmä.

Edullisempia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat 10 kiintoisat tai erityiset yhdisteet, joissa Het on 2-tiatso-lyyli-, 4-metyyli-4H-l,2,4-triatsol-3-yyli-, 4H-l,2,4-tri- atsol-3-yyli-, 2-metyyli-2H-l,2,4-triatsol-3-yyli- tai 2H- 1,2,4-triatsol-3-yyliryhmä.

Edullisimpia yhdisteitä ovat 15 cis-4- [4-[4- [4-[ [2-(4-kloorifenyyli)-2-[[(4-metyy- li-4H-l,2,4-triatsol-3-yyli)tio]metyyli]-1,3-dioksolan-4-yyli]metoksi]fenyyli]-1-piperatsinyyli]fenyyli]-2,4-dihyd-ro-2-(l-metyylipropyyli)-3H-1,2,4-triatsol-3-oni; cis-2-[4-[4-[4- [ [2-(4-kloorifenyyli)-2-[[(4-metyy- 20 1Ϊ-4Η-1,2,4-triatsol-3-yyli)tio]metyyli]-1,3-dioksolan-4- yyli]metoksi]fenyyli]-1-piperatsinyyli)fenyyli]-2,4-dihyd- .,’j* ro-4- (l-metyylipropyyli) -3H-l,2,4-triatsol-3-oni; :Yj cis-2- [4-[4-[4-[ [2-(4-fluorifenyyli)-2- [ ((4-metyy- **·., li-4H-l,2,4-triatsol-3-yyli) tio]metyyli] -1,3-dioksolan-4- • 25 yyli] metoksi]fenyyli]-1-piperatsinyyli]fenyyli]-4-syklo- :·, pentyyli-2,4-dihydro-3H-l, 2,4-triatsol-3-oni; • ·· cis-2- [4- [4- [4- [ [2- (4-kloorifenyyli) -2- [ [ (4-metyy-* li-4H-l,2,4-triatsol-3-yyli)tio]metyyli]-1,3-dioksolan-4- , . yyli]metoksi]fenyyli]-1-piperatsinyyli]fenyyli]-2,4-dihyd- ( i · *·|·* 30 ro-4-pentyyli-3H-l,2,4-triatsol-3-oni; cis-4-(1-etyylipropyyli)-2-[4-[4-[4-[ [2-(4-fluori- • fenyyli) - 2- [ [ (4-metyyli-4H-1,2,4-triatsol-3-yyli) tio] me- Φ · .···, tyyli] -1,3-dioksolan-4-yyli] metoksi] fenyyli] -1-piperatsi- • " nyyli]fenyyli]-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triatsol-3-oni; « · · ί·ί: 35 tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävä happoaddi- • m V*: tiosuola tai stereokemiallisesti isomeerinen muoto.

8 119548

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa O-alkyloimalla fenoli, jolla on kaava II, 1,3-dioksolaani-johdannaisella, jolla on kaava lii, jossa w on sopiva poistuva ryhmä, kuten halogeeniatomi, esimerkiksi kloori- tai 5 bromiatomi, tai poistuva sulfonyylioksiryhmä, esimerkiksi 4-metyylibentseenisulfonyylioksi (tosylaatti) -ryhmä tai metaanisulfonyylioksi (mesylaatti) -ryhmä.

Hei—S ?2 (Π3) (Π)

Mainittu O-alkylointireaktio voidaan toteuttaa kä-10 tevästi noudattamalla seuraavia alalla tunnettuja menette-lyjä, esimerkiksi sekoittamalla ja kuumentamalla reagoivia aineita sopivassa liuotteessa, kuten dipolaarisessa aproot-tisessa liuotteessa, esimerkiksi N,N-dimetyyliformamidissa tai Ν,Ν-dimetyyliasetamidissa, emäksen, kuten alkalimetal- . 15 lihydroksidin tai -karbonaatin, esimerkiksi natrium- tai ··· ***j kaiiumhydroksidin tai natrium- tai kalsiumkarbonaatin, läs- • · « nä ollessa.

• · ί ’·1 Kaavan II mukaisia välituotteita voidaan valmistaa *ϊ2ί tavoilla, jollaisia esitetään edellä mainitussa julkaisussa 20 EP-0 006 711. Myös julkaisuissa EP-A 0 331 232, joka on :1·1; julkaistu 6. syyskuuta 1989, ja WO 93/19 061, joka on jul- kaistu 30. syyskuuta 1993, esitetään tapoja kaavan II mu-kaisten välituotteiden valmistamiseksi.

• · ♦

Ui' Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa myös • · *11 25 saattamalla välituote, jolla on kaava IV, jossa W on edellä ·· · • V määritellyn kaltainen sopiva poistuva ryhmä, reagoimaan i]2: kaavan V mukaisen heterosyklisen johdannaisen kanssa.

* · • · · ♦ · · · • ♦ · • ·· 2 ♦ 1 9 119548 γ o H«-SH + C^°T^0~C3~Nn_- a>

R2v=\ O-^ a~B

V~/ (TV)

Mainittu reaktio voidaan toteuttaa sekoittamalla ja kuumentamalla välituotteita sopivassa liuotteessa, kuten 5 dipolaarisessa aproottisessa liuotteessa, esimerkiksi N,N-dimetyyliformamidissa, N,N-dimetyyliasetamidissa tai dime-tyylisulfoksidissa, emäksen, kuten alkalimetallikarbonaatin tai -hydroksidin, esimerkiksi natrium- tai kaliumkarbonaatin tai natrium- tai kalsiumhydroksidin, läsnä ollessa.

10 Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan myös muuttaa toisikseen. Yhdisteitä, joissa R3 on hydroksyyliryhmällä substituoitu Ci-s-alkyyliryhmä, voidaan esimerkiksi valmistaa pelkistämällä vastaavia kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R3 on oksoryhmällä substituoitu Ci-e-alkyyliryhmä. 15 Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa heterosyklisen ryhmän Het endosyklinen tai eksosyklinen typpiatomi on substituoitu Ci-e-alkyyliryhmällä, voidaan valmistaa vastaavista yh- ··· ·” disteistä, joissa mainittu endosyklinen tai eksosyklinen :.V typpiatomi on substituoimaton, alalla tunnetuilla N- • · • *·· 20 alkylointireaktioilla. Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa *:**: R3 on muu kuin vetyatomi, voidaan valmistaa kaavan I mukai- sista yhdisteistä, joissa R3 on vetyatomi, alalla tunne- • tuilla N-alkylointireaktioilla.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan myös muuttaa 25 vastaaviksi N-oksidimuodoiksi noudattamalla alalla tunnet- • · · M tuja menettelyjä trivalenttisen typpiatomin muuttamiseksi • · *;* N-oksidimuodokseen. Mainittu N-oksidaatioreaktio voidaan • · · • *.! yleisesti esitettynä toteuttaa saattamalla kaavan I mukai- nen lähtöaine reagoimaan sopivan orgaanisen tai epäorgaani- • 30 sen peroksidin kanssa. Sopivia epäorgaanisia peroksideja • · · *" l ovat esimerkiksi vetyperoksidi, alkalimetalli- tai maa- • · * '* *: alkalimetalliperoksidit, esimerkiksi natriumperoksidi ja 10 119548 kaliumperoksidi; sopivia orgaanisia peroksideja voivat olla peroksihapot, kuten esimerkiksi bentseenikarboperoksohappo tai halogeenisubstituioitu bentseenikarboperoksohappo tai 3-klooribentseenikarboperoksohappo, peroksoalkaanihapot, 5 esimerkiksi peroksoetikkahappo, ja alkyylihydroperoksidit, esimerkiksi t-butyylihydropoeroksidi. Sopivia liuotteita ovat esimerkiksi vesi, alemmat alkanolit, esimerkiksi etanoli yms., hiilivedyt, esimerkiksi tolueeni, ketonit, esimerkiksi 2-butanoni, halogenoidut hiilivedyt, esimerkiksi 10 dikloorimetaani, ja mainitunlaisten liuotteiden seokset.

Kaavan III mukaisia välituotteita, joita pidetään uudenlaisina, voidaan valmistaa seuraavalla reaktiosarjalla. Heterosyklinen reagoiva aine V S-alkyloidaan välituotteella, jolla on kaava VI, jossa W on edellä määritellyn 15 kaltainen sopiva poistuva ryhmä, sekoittamalla ja kuumentamalla välituotteita sopivassa reagoimattomassa liuotteessa, kuten ketonissa, esimerkiksi asetonissa, emäksen, kuten al-kalimetallikarbonaatin tai -hydroksidin, esimerkiksi natrium- tai kaliumkarbonaatin tai natrium- tai kalsiumhydroksi-20 din, läsnä ollessa. Siten muodostettu kaavan VII mukainen ketoni muutetaan sitten vastaavaksi kaavan VIII mukaiseksi *;· ketaaliksi sekoittamalla ja kuumentamalla kaavan VII mu- • M1 kaista välituotetta yhdessä glyserolin kanssa hapon, kuten • · j1^ esimerkiksi p-tolueenisulfonihapon, läsnä ollessa reagoi- 25 mattomassa liuotteessa, kuten tolueenissa. Lopuksi kaavan • ♦ VIII mukaisen yhdisteen funktionaalinenhydroksyyliryhmä e ·· *... muutetaan sopivaksi poistuvaksi ryhmäksi alalla tunnetuin • · · ** 1 funktionaalisen ryhmän muuttamisreaktioin, kuten esimerkik si muuttamalla hydroksyyliryhmä tosylaattiryhmäksi reakti- \V 30 olla p-tolueenisulfonyylikloridin kanssa.

··· ♦ · • · ♦ · · • · » • · ♦ · ··» • · • · • e1 • · • · · ♦ · · ♦ ·1 · · • · · • ·· • · 11 119548

W ff /rrf-\ Hei-S ff /=/K

Het-SH + \_c~^ R1 " ^C—^~Rl (V) '—^ ' (VI) (VH)

” Het's“^crQC —vJCT

OH 0 0 R - ^<0 'V

-oh '-V \_/ —OH \_w (vm) m

Kaavan IV mukaisia välituotteita voidaan valmistaa vastaavalla tavalla.

Kaavan VI mukainen välituote ketalisoidaan edellä 5 kuvatulla tavalla. Funktionaalinen hydroksyyliryhmä muutetaan sitten sopivaksi poistuvaksi ryhmäksi, esimerkiksi sulfonyylioksiryhmäksi. Siten muodostuneen välituotteen IX reaktio välituotteen II kanssa antaa tulokseksi välituotteen IV.

—oh Rr1VR‘

1) —OH

w i? OH CTO

j Vi-O- -- ^ "

\V 2) OH -> W

: 1·· (VI) iDC) 10 m[ 1 Kaavan I mukaisten yhdisteiden puhtaita sterokemi- • · Σ 2 allisesti isomeerisiä muotoja voidaan valmistaa käyttämällä • · · · alalla tunnettuja menettelyjä. Diastereomeerit voidaan erottaa fysikaalisin erotusmenetelmin, kuten selektiivisel- :V: 15 lä kiteytyksellä, ja kromatografisin menetelmin, esimerkik- :3; si nestekromatograf iällä. Enantiomeerejä voidaan erottaa ··1 toisistaan muodostamalla diastereomeerisiä suolamuotoja op- • · · tisesti puhtaiden kiraalisten happojen kanssa ja tekemällä *···1 sitten selektiivinen kiteytys. Mainittuja puhtaita stereo- 20 kemiallisesti isomeerisiä muotoja voidaan valmistaa myös ··· · 2 .’.j sopivien lähtöaineiden vastaavista stereokemiallisesti iso- 3 • 1 meerisistä muodoista sillä edellytyksellä, että reaktio ta- 12 119548 pahtuu stereospesifisesti. Jos toivotaan jotakin määrättyä stereokemiallisesti isomeeristä muotoa, mainittu muoto voidaan syntetisoida edullisesti stereospesifisin valmistusmenetelmin. Näissä menetelmissä käytetään edullisesti enan-5 tiomeerisesti puhtaita lähtöaineita.

Keksinnön mukaiset yhdisteet inhiboivat apolipopro- teiini B:n synteesiä, kuten voidaan osoittaa tuloksilla, joita on saatu jäljempänä kuvattavassa apolipoproteiini B:n (apo B:n) inhibitiotestissä. Apolipoproteiini B on hyvin 10 pienitiheyksisten lipoproteiinien (VLDL) ja pienitiheyksis-ten lipoproteiinien (LDL) tärkein proteiinikomponentti.

Noin 60 - 70 % seerumin kokonaiskolesterolista tulee kuljetetuksi LDL:ssä. Seerumin kohonnut LDL-kolesterolipitoisuus on syy-yhteydessä ateroskleroosiin. Inhiboimalla apolipo- 15 proteiini B:n synteesiä vähennetään haitallisten pieniti heyksisten lipoproteiinien määrää.

Tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä ei ole ollenkaan tai on vain vähän epätoivottuja sivuvaikutuksia, kuten esimerkiksi albumiinia inhiboivaa aktiivisuutta, and-20 rogeenien biosynteesiä inhiboivaa aktiivisuutta tai kolesterolin biosynteesiä inhiboivaa aktiivisuutta.

♦ · · ··.: Koska tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on • ♦ ·.·.· apolipoproteiini B:tä inhiboiva aktiivisuus ja samalla li- ·· • *·· pidejä vähentävä aktiivisuus, ne ovat käyttökelpoisia lääk- *:··; 25 keenä erityisesti menetelmässä hyperlipidemiapoti laiden ·1·.. hoitamiseksi. Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan • käyttää erityisesti lääkkeen valmistamiseen sellaisten häi-riöiden hoitamiseksi, joita aiheuttaa hyvin pienitiheyksis-ten lipoproteiinien (VLDL) ja pienitiheyksisten lipoprote- • · · I,* 30 iinien (LDL) liikamäärä ja erityisesti mainittuihin • » **··1 VLDL:ään ja LDL:ään liittyvä kolesteroli. Suuri joukko pe- e* · f riytyviä ja hankittuja sairauksia voi johtaa hyperlipidemi- ;***: aan. Ne voidaan luokitella primaarisiin ja sekundaarisiin ··· . hyperlipidemiatiloihin. Yleisimpi sekundaaristen! hyperlipi- j 35 demioiden aiheuttajia ovat diabetes mellitus, alkoholin • · · väärinkäyttö, lääkkeet, kilpirauhasen vajaatoiminta, kroo- 13 119548 ninen munuaisvika, nefroosioireisto, kolestaasi ja bulimia. Primaarisia hyperlipidemioita ovat tavallinen hyperkoleste-rolemia, familiaalinen kombinoitunut hyperlipidemia, fami-liaalinen hyperkolesterolemia, jäännöshyperlipidemia, kylo-5 mikronemiaoireisto ja familiaalinen hypertriglyseridemia.

Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää myös ennalta ehkäisevästi tai hoitavasti potilailla, joilla on atero-skleroosi, erityisesti sepelvaltimokovettumatauti, ja yleisemmin ateroskleroosiin liittyvien häiriöiden, kuten iskee-10 misen sydänsairauden, ääreisvrisuonisairauden ja aivove risuonisairauden, yhteydessä. Keksinnön mukaiset yhdisteet voivat saada aikaan ateroskleroosin lievittymisen ja estää ateroskleroosin kliinisiä seuraamuksia, erityisesti sairastavuutta ja kuolevuutta.

15 Apolipoproteiini B:tä inhiboivan aktiivisuutensa valossa keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan formuloida erilaisiksi farmaseuttisiksi muodoiksi antotarkoituksiin. Näiden farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi sekoitetaan vaikuttava määrä aktiivisena aineosana toimivaa, 20 emäksen tai happoadditiosuolan muodossa olevaa yhdistettä perusteellisesti farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan kanssa. Mainittu kantaja voi olla monessa erilaisessa muo- • · V.: dossa annon kannalta toivotun valmistemuodon mukaan. Nämä • · • farmaseuttiset koostumukset ovat mielellään yksikköannos- ·;·*: 25 muodossa, joka soveltuu edullisesti annettavaksi oraalises- • ti, rektaalisesti tai parenteraalisena injektiona. Käsitel- • taessa koostumuksia oraaliseen antomuotoon voidaan esimer- « · · kiksi käyttää mitä tahansa tavanomaisia farmaseuttisia vä-liaineita, kuten esimerkiksi vettä, glykoleja, öljyjä, ai- • · ♦ 30 koholeja yms., oraalisten nestevalmisteiden, kuten suspen- • * *···* sioiden, siirappien, eliksiirien ja liuosten, ollessa ky- : *[: seessä; tai kiinteitä kantajia, kuten tärkkelyksiä, soke- :***: reita, kaoliinia, voiteluaineita, sideaineita, hajoamista • · . \ edistäviä aineita yms., pulvereiden, pillereiden, kapselei- \ 35 den ja tablettien ollessa kyseessä. Koska tabletit ja kap- • · » *· selit ovat helppoja antaa, ne edustavat edullisinta oraa- 14 119548 lista annostusyksikkömuotoa, jonka ollessa kyseessä on ilmeistä, että käytetään kiinteitä farmaseuttisia kantajia. Parenteraalisten koostumusten ollessa kyseessä kantaja käsittää tavallisesti steriiliä vettä, ainakin suurelta osin, 5 vaikka muitakin aineosia voi olla mukana, esimerkiksi liukoisuuden parantamiseksi. Voidaan valmistaa esimerkiksi injektioliuoksia, joissa kantaja käsittää fysiologista suolaliuosta, glukoosiliuosta tai fysiologisen suolaliuoksen ja glukoosiliuoksen seosta. Voidaan valmistaa myös injek-10 tiosuspensioita, missä tapauksessa voidaan käyttää sopivia nestemäisiä kantajia, suspendointiaineita yms. Perkutaani-seen antoon soveltuvissa koostumuksissa kantaja käsittää mahdollisesti penetraatiota edistävää ainetta ja/tai sopivaa kostutusainetta, mahdollisesti yhdistettynä millaisiin 15 tahansa pieninä osuuksina käytettäviin sopiviin lisäaineisiin, joilla ei ole merkittävää haittavaikutusta ihoon. Mainitunlaiset lisäaineet voivat helpottaa antoa ihoon ja/tai olla apuna toivottujen koostumusten valmistuksessa. Näitä koostumuksia voidaan antaa eri tavoin, esimerkiksi 20 transdermaalisena laastarina, täpläksi levitettävänä aineena tai voiteena. Kaavan I mukaisten yhdisteiden happoaddi- .«:* tiosuolat ovat vastaavaan emäsmuotoon nähden paremman vesi- • · *,·.· liukoisuutensa ansiosta ilmeisesti sopivampia vesipitoisten • · • koostumusten valmistukseen. On erityisen edullista formu- ·;··· 25 loida edellä mainitut farmaseuttiset koostumukset annos- ·*·<# tusyksikkomuotoon annon helppouden ja annostuksen yhtenäi- • syyden vuoksi. Annostusyksikkömuoto tarkoittaa tässä seli- tyksessä käytettynä fysikaalisesti erillisiä yksiköitä, t*'· jotka soveltuvat yksittäisiksi annoksiksi ja joista kukin • · · I,; 30 sisältää sellaisen ennalta määrätyn määrän aktiivista aine- · *·;** osaa, jonka lasketaan saavan aikaan haluttu terapeuttinen ϊ *]: vaikutus, yhdessä tarvittavan farmaseuttisen kantajan kans- sa. Esimerkkejä mainitunlaisista annostusyksikkömuodoista ·«· . *. ovat tabletit (mukaan luettuina jakouurteelliset tai pääl- • * * | 35 lystetyt tabletit), kapselit, pillerit, pulveripakkaukset, * * · • ·· • · 15 119548 oblaatit, injektioliuokset tai -suspensiot, teelusikalliset, ruokalusikalliset yms., ja niiden monikerrat.

Hyperlipidemian hoidon hallitsevat pystyisivät helposti määrittämään vaikuttavan vuorokausimäärän jäljempänä 5 esitettävien testitulosten perusteella. Yleisesti ajatellaan, että terapeuttisesti vaikuttava annos olisi 0,001 -5 mg/painokilo, edullisemmin 0,01 - 0,5 mg/painokilo. Voi olla asianmukaista antaa terapeuttisesti vaikuttava annos kahtena, kolmena, neljänä tai useampana osa-annoksena sopi-10 vin väliajoin vuorokauden kuluessa. Mainitut osa-annokset voidaan formuloidan yksikköannosmuodoiksi, jotka sisältävät esimerkiksi 0,05 - 250 mg, erityisesti 0,5 - 5 mg, aktiivista aineosaa yksikköannosmuotoa kohden.

Kulloinenkin annostelu ja antotiheys riippuu kul-15 loinkin käytettävästä kaavan I mukaisesta yhdisteestä, hoidettavasta nimenomaisesta sairaudesta, hoidettavan tilan vakavuudesta, kyseessä olevan potilaan iästä, painosta ja yleisesti fyysisestä kunnosta samoin kuin potilaan mahdollisesti saamasta muusta lääkityksestä, kuten ammattimiehet 20 hyvin tietävät. Lisäksi on selvää, että mainittua vaikuttavaa vuorokausimäärää voidaan pienentää tai suurentaa hoi-dettavan potilaan vasteen ja/tai tämän keksinnön mukaisia • · ί,ί,ϊ yhdisteitä määräävän lääkärin harkinnan mukaan. Edellä mai- nitut vaikuttavan vuorokausimäärän alueet ovat siksi vain • ·;··· 25 ohjeellisia.

!*. Kokeellinen osa • #·

Termi "DIPE" tarkoittaa di-isopropyylieetteriä, • * · "MIK" metyyli-isopropyyliketonia ja "DMF" N,N-dimetyyli- . . formamidia.

• · · t « * ',* 30 A. Välituotteiden valmistus • · *···* Esimerkki 1 « a) 1-metyyli-1H-1,2,4-triatsoli-5-tiolin (35 g), ·***; 2-kloori-l-(f luorifenyyli) etanolin (51,4 g) ja natriumkar- • · · . *. bonaatin (32,5 g) seosta 2-propanonissa (500 ml) sekoitet- • · · ·;· | 35 tiin ja keitettiin palautusjäähdyttäjän alla 4 tuntia. Liu- t » » *· *ϊ ote haihdutettiin, jäännös liuotettiin CH2Cl2:iin, suoda- 16 119548 tettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin DI-PE:stä, jolloin saatiin 25 g (33 %) tuotetta. Puhdistettiin näyte (3 g) pylväskromatografisesti silikageelillä (eluent-ti CH2CI2/CH3OH 99:1) . Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja 5 haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin DIPErstä, jolloin saatiin 1-(4-fluorifenyyli)-2-[(2-metyyli-2H-l,2,4-triatsol-3-yyli)tio]etanonia (välituote 1).

b) Välituotteen 1 (22 g) glyserolin (39,6 g) ja p-tolueenisulfonihapon (20 g) seosta tolueenissa (200 ml) 10 sekoitettiin ja keitettiin palautusjäähdyttäjän alla yön yli. Seos jäähdytettiin ja lisättiin vettä. Seos uutettiin tolueenilla ja pestiin vedellä. Orgaaninen kerros kuivattiin ja suodatettiin ja liuote haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin HPLC: llä silikageelillä (eluentti CH2C12/CH30H 15 98:2). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja haihdutettiin, jolloin saatiin 9 g (31,6 %) (±)-cis-2-(4-fluorifenyyli)-2- [[(2-metyyli-2H-l,2,4-triatsol-2-yyli)tio]metyyli]-1,3-di-oksolaani-4-metanolia (välituote 2).

c) Välituotteen 2 (9 g) , p-tolueenisulfonyyli- 20 kloridin (6,3 g) ja N,N-dimetyyli-4-pyridiiniamiinin (1 g) seosta CH2CI2:ssa (150 ml) ja N,N-dietyylietaaniamiinia e :* (5 ml) sekoitettiin huoneenlämpötilassa 4 tuntia. Lisättiin ♦ · vettä ja erotettiin kerrokset. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin ja suodatettiin ja haihdutettiin liuo- ····· 25 te. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti silika- ϊ·.#ί geelillä (eluentti CH2CI2/CH3OH 99:1) . Puhtaat fraktiot ,···. otettiin talteen ja haihdutettiin lämpötilassa < 35 °C.

• · · Jäännös liuotettiin MIK:iin ja muutettiin p-tolueenisul- fonihapposuolaksi (1.1). Lisättiin vähän DIPE:ä ja tuote *;[** 30 kiteytettiin. Saostuma erotettiin suodattamalla ja kuivat- • *···* tiin, jolloin saatiin 6,8 g (37,8 %) (±)-cis-2-(4-fluo- rifenyyli) -2- [ [ (2-metyyli-2H-1,2,4-triatsol-3-yyli) tio] - ·*“; metyyli] -1,3-dioksolaani-4-metanoli-4-metyylibentseenisul- ··· . fonaatin 4-metyylibentseenisulfonaattisuolaa (1:1) (väli- • · · *" I 35 tuote 3).

• · · • *· • * 17 119548

Samalla tavalla valmistettiin myös seuraavat yhdisteet : (±)-cis-2-(4-fluorifenyyli)-2-[[(4-metyyli-4H-l,2,- 4-triatsol-3-yyli)tio]metyyli]-1,3-dioksolaani-4-metanoli-5 4-metyylibentseenisulfonaatin (esteri) 4-metyylibentseeni- sulfonaattisuola (1:1) (välituote 4); (+)-cis-2-(2,4-difluorifenyyli)-2-[[(4-metyyli-4H- 1.2.4- triatsol-3-yyli)tio]metyyli]-1,3-dioksolaani-4-meta-noli-4-metyylibentseenisulfonaatin (esteri) 4-metyylibent- 10 seenisulfonaattisuola (1:1) (välituote 5) ,- (±)-trans-2-(4-kloorifenyyli)-2-[[(4-metyyli-4H-l,- 2.4- triatsoi-3-yyli)tio]metyyli]-1,3-dioksolaani-4-metano-li-4-metyylibentseenisulfonaatin (esteri) 4-metyylibentsee-nisulfonaattisuola (1:1), sp. 151,9 °C (välituote 6); 15 (+)-cis-2-(2,4-difluorifenyyli)-2-[[(2-metyyli-2H- 1.2.4- triatsol-3-yyli)tio]metyyli]-1,3-dioksolaani-4-meta-noli-4-metyylibentseenisulfonaatti (esteri) (välituote 7); (±)-cis-[2-(bromimetyyli)-2-(2,4-difluorifenyyli)-l,3-dioksolan-4-yyli]metyyli-2-naftaleenisulfonaatti (väli-20 tuote 40).

Esimerkki 2 ..J:’ a) 2-bromi-2-(4-kloorifenyyli) etanonin (350 g), e · V.· glyseriinin (322 g) ja p-tolueenisulfonihapon (35 g) seosta tolueenissa (300 ml) sekoitettiin ja keitettiin palautus- *:**: 25 jäähdyttäjän alla 24 tuntia käyttäen vedenerotinta. Reak- •*.tt tioseos kaadettiin vesipitoiseen NaHC03-liuokseen ja sekoi- • tettiin hetki. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin ja • » * suodatettiin ja haihdutettiin liuote, jolloin saatiin 485 g (93 %; öljy) (cis + trans)-2-(bromimetyyli)-2-(4-kloori- *[;* 30 fenyyli)-1,3-dioksolaani-4-metanolia (välituote 8a). Lisät- • *·;·* tiin 2-naftaleenisulfonyylikloridia (21 g) annoksittain vä- :**y lituotteen 8a (25 g) ja N,N-dimetyyli-4-pyridiiniamiinin ·***· (l g) seokseen N,N-dietyylietaaniamiinissa (25 ml) ja M» , CH2Cl2:ssa (250 ml) ja seosta sekoitettiin huoneenlämpöti- • · * *;· | 35 lassa 2 tuntia. Seos kaadettiin veteen ja pestiin. Orgaani- • · · ’· '· nen kerros kuivattiin ja suodatettiin ja liuote haihdutet- 18 119548 tiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti silika-geelillä (eluentti CH2CI2/CH3OH 99:1). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti (eluentti CH2Cl2/heksaani 40:60 -5 60:40). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja haihdutettiin, jolloin saatiin 21,8 g (55 %) (+)-cis-[2-(bromimetyyli)-2- (4-kloorifenyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli]metyyli-3-naftalee-nisulfonaattia (välituote 8b).

c) 2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroksifenyylifenyyli)-10 1-piperatsinyyli)fenyyli]-2-(1-metyylipropyyli)-3H-1,2,4- triatsol-3-oni (206,9 g) lisättiin välituotteen 8b (250 g) liuokseen dimetyylisulfoksidissa (2 000 ml) . Lisättiin ka-liumhydroksidia (67 g) ja reaktioseosta sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Seos kaadettiin veteen (300 ml) ja 15 sekoitettiin 30 minuuttia. Saostuma erotettiin suodattamalla, pestiin 2-propanolilla (1 000 ml) ja DIPE:llä (1 000 ml) ja kuivattiin sitten, jolloin saatiin 316 g (92,2 %) (±)-cis-4-[4-[4-[4-[ [2-(bromimetyyli)-2-(4-kloori- fenyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli]metoksi]fenyyli] -l-piperatsi-20 nyyli]fenyyli]-2,4-dihydro-2-(1-metyylipropyyli)-3H-1,2,4-triatsol-3-onia (välituote 8c).

...*·* Valmistettiin seuraavat yhdisteet samalla tavalla: • * • 1 · » · * • · ·· j Taulukko 1 .r- vy* :.:r v: 0^0 o .... Kch-0<>n^^>A-r5 a · ··· ____ - ..... - ··· tuote R1 R2 A-B R2 Fysikaallaet tiedot nro • · · ............. .. I I I ... I I I . ' — 8c Cl H CH=N CH(CH3)CH2CH3 cis 9 Cl H N=CH CH(CH3)2 ,p. 185,8°C; cis : !*. 10 Cl H CH=N CH2CH(CH3)2 SP. 168,3°C: cis i 11 Cl H N=CH CH2CH(CH3)2 ap. 175,6°Q cis 12 Cl H N=CH CH(CH3)CH3CH3 sP. 172,6°C: c/j_ 25 19 119548 Väli- n] r2 A-B RS Fysikaaliset tiedot tuote Λ " nro______ ___________ ~ Cl H N=CH CH(CH2CH3)2 sP. I64<3°C; «j 14 Cl H N=CH (CH2)2CH3 20l,9°C; cis 15 Cl H N=CH (CH2)3CH3 ap. .153,8°C; cis 16 Cl H CH=N cycIoCjHg cis 17 O H CH=N (CH2)3CH3 sp. 172,0°C; cis 18 O H N=CH CH2CH3 sP. 186,3°C; cis 19 Cl H N=CH (CH2)4CH3 .p. 164,7°C; cis 20 Cl H CH=N (CH2)2CH3 «p. 172,9°C; cis 21 Cl H CH=N CH2CH3 »p. 186,6°C; cis 22 Cl H N=CH CH3 -p. 203,9°C; cis 23 Cl H CH=N CH3 cis 24 Cl H CH=N CH(CH3)CH2CH3 [2S-[2a,4a(R1)]] 25 Cl H CH«=N CH(CH3)CH2CH3 [2R-[2a.4a(S2)]) 26 Q H CH=N CH(CH3)CH2CH3 [2S-[2a,4a(S1)J] 27 Cl H CH2N CH(CH3)CH2CH3 [2R-[2a,4a(R1)]] 28 F H CH=N (CH2)2CH(CH3)2 sp. 170,3°C; cis 29 F H CH«N CH(CH2CH3)2 cis 30 F H CH=N CH(CH3)CH2CH3 sp. 152,9°C; di 31 F H N=CH CH(CH3)CH2CH3 sp. 174,2°C; cis 32 F F CH~N CH(CH2CH3)2 cis 33 Cl H C(CH3)2CO CH(CH3)CH2CH3 cis 34 Cl H COC(CH3)2 CH(CH3)CH2CH3 cis ·;·; 35 C! H C(CH3)=N CH(CH3)CH2CH3 cis 36 F H CH=N »ykioCjHj cis 37 F H N=CH sykioCsHg cis 38 F H N=CH CH(CH2CH3)2 cis • · 39 F F CH=N »ykioC5H9 cis ί 3 40 F H CH=CH CH(CH3)CH2CH3 cis 0': 41 Cl H CH=CH CH(C2H5)CH2CH3 sp. 169,8°C; cis 42 Cl H CH-CH sykioCsHg sp. 192,7°C; cis 43 F H N=CH (CH2)4CH3 cis ,,, 44 Cl H N=CH sykloCsHg 1p· 192,3 C; 2S-cis !·;·: 45 Cl_ H N=CH (CH2)4CH3 2S-C15_ ·· · • · · • · • · ··· t 1 • · ··« · • 1 « 2 • 1 1 3 · • · • 4 · • 44 • « 20 119548 B. Lopputuoteyhdisteiden valmistus

Esimerkki 3 4-metyyli-4H-l,2,4-triatsoli-3-tiolin (1,9 g), välituotteen 8c (9 g) ja natriumkarbonaatin (3 g) seosta DMF:ssa 5 (150 ml) sekoitettiin typen alla lämpötilassa 120 °C yön yli. Seos jäähdytettiin, laimennettiin vedellä ja kiteytettiin tuote. Saostuma erotettiin suodattamalla ja puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä (eluentti CH2Cl2/n-heksaani/EtOAc/CH3OH 500:250:250:2). Puhtaat frak-10 tiot otettiin talteen ja haihdutettiin. Jäännös trituroi-tiin CH30H:ssa ja uudelleenkiteytettiin n-C4H9OH:sta, jolloin saatiin 6,3 g (±)-cis-4-[4-[4-[4-[[2-(4-kloorifenyy-li)-2-[[(4-metyyli-4H-l,2,4-triatsol-3-yyli)tio]metyyli]-1,3-dioksolan-4-yyli]metoksi]fenyyli]-1-piperatsinyyli]-15 fenyyli]-2,4-dihydro-2-(1-metyylipropyyli)-3H-1,2,4-triat-sol-3-onia (68 %); sp. 173 °C (yhdiste 22).

Esimerkki 4 Välituotteen 3 (3,3 g), 2,4-dihydro-2-[4-[4-(4- hydroksifenyyli)-1-piperatsinyyli]fenyyli]-4-(1-metyylipro-20 pyyli)-3H-l,2,4-triatsol-3-onin (2 g) ja kaiiumhydroksidin (1 g) seosta DMF:Ssa (100 ml) sekoitettiin typen alla huo-..*·* neenlämpötilassa 6 tuntia. Lisättiin vielä välituotetta 3 :Y: (1 g) ja seosta sekoitettiin 1 tunti. Seos kaadettiin ve- teen ja suodatettiin. Saostuma puhdistettiin pylväskromato- • 25 grafisesti silikageelillä (eluentti CH2CI2/CH3OH 99:1). Puh- :·. taat fraktiot otettiin talteen ja haihdutettiin. Jäännös • ·* ]··*. kiteytettiin MIK:sta, jolloin saatiin 1,6 g (±)-cis-2-[4- (4-[4-[[2-(4-fluorifenyyli)-2-[[(2-metyyli-2H-l,2,4-triat- t , sol-3-yyli)tio]metyyli]-1,3-dioksolan-4-yyli]metoksi]fenyy- » » · *·]·* 30 li] -1-piperatsinyyli] fenyyli] -2,4-dihydro-4- (1-metyylipro- *...* pyyli)-3H-1,2,4-triatsol-3-onia (45,7 %) , sp. 157,3 °C (yh- ·*·*: diste 70) .

m · .*·*. Esimerkki 5 • · ··· # \ Lisättiin natriumhydridiä (50-prosenttinen disper- ♦ e * •·ί ! 35 sio mineraaliöljyssä; 0,31 g) yhdisteen 76 (4,3 g) ja DMF:n • · *.**: (100, ml) seokseen ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilas- 21 119548 sa 30 minuuttia. Lisättiin 2-bromipropaania (0,86 g) ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 48 tuntia. Lisättiin uudelleen natriumhydridiä (50-prosenttinen dispersio mineraaliöljyssä) ja 2-bromipropaania ja seosta sekoitettiin 5 4 tuntia. Seos kaadettiin veteen, uutettiin CH0Cl2:lla ja pestiin vedellä. Orgaaninen kerros kuivattiin, suodatettiin ja liuote haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskroma-tografisesti silikageelillä (eluentti CH2CI2/CH3OH 99:1) . Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja haihdutettiin. Jäännös 10 kiteytettiin CH30H:sta. Jäännös puhdistettiin HPLC:llä.

Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja haihdutettiin. Fraktio 1 kiteytettiin n-C^gOH:sta, jolloin saatiin 0,4 g (+)-cis-4- [4-[4- [4- [ [2-(4-kloorifenyyli)-2-[ [ [1-(1-metyylietyyli)-1H- 1,2,4-triatsol-3-yyli]tio]metyyli]-1,3-dioksolan-4-yyli]-15 metoksi]fenyyli]-1-piperatsinyyli]fenyyli]-2,4-dihydro-2- (1-metyylipropyyli)-3H-l,2,4-triatsol-3-onia, sp. 128,8 °C (yhdiste 112). Fraktio 2 trituroitiin CH3OH:ssa, jolloin saatiin 1,4 g (±)-cis-4-[4-[4-[4-[[2-(4-kloorifenyyli)-2-[[[2-(1-metyylietyyli)-2H-1,2,4-triatsol-3-yyli]tio]metyy-20 li]-1,3-dioksolan-4-yyli]metoksi]fenyyli]-1-piperatsinyyli]- fenyyli]-2,4-dihydro-2-(1-metyylipropyyli)-3H-1,2,4-triatsol-,,*·* 3-onia, sp. 141,2 °C (yhdiste 82).

:Y: Esimerkki 6 Φ · !'„ Natriumboorihydridin (1 g) liuos vedessä (20 ml) • 25 lisättiin pisaroittain yhdisteen 47 (3,6 g) liuokseen ··, DMFissa (100 ml) . Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpö- • 1· \..p tilassa yön yli. Lisättiin etikkahappoa (1 ml) . Lisättiin • · · * vettä (750 ml) , jolloin tuloksena oli tuotteen kiteytyminen. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti silika- *·*·* 30 geelillä (eluentti CH2CI2/CH3OH 90:10). Puhtaat fraktiot · · · *...* otettiin talteen ja haihdutettiin. Jäännös trituroitiin *.*. 2-propanolissa. Saostuma erotettiin suodattamalla ja kui- • · ,···. vattiin, jolloin saatiin 2,9 g (±)-cis-4-[4-[4-[4-[ [2-(4- t ·] kloorifenyyli)-2-[[(4-metyyli-4H-l,2,4-triatsol-3-yyli)tio]- ♦ · · ϊ>! ϊ 35 metyyli]-1,3-dioksolan-4-yyli] metoksi] fenyyli]-1-piperatsi-• » • · Φ • · • · 22 119548 nyyli]fenyyli]-2,4-dihydro-2-(2-hydroksi-l-metyylipropyy-li)-3H-1,2,4-triatsol-3-onia; sp. 153,4 °C (yhdiste 48).

Taulukko 2 5

N—N

^λ-5-^ΧΧ ' 0^0 o 1 '—(. /=\ /—\ /=\ Jl.

ch=-°^J^wn_V/wN” iro' nro"1' R‘ R2 r3 Fysikaaliset tiedot 1 3 Cl H CH(CH3)2 sp. 194,PC Ids 2 3 O H CH(CH3)CH2CH3 sp. 147,80C/dj 3 3 Cl H CH2-CH(CH3)2 ·ρ. 182/5°C/c/j 4 4 F H CH(CH3)2 »p. 181,1°C / cis 5 4 F H CH2-CH(CH3)2 sp. 166,4eC/aj 6 3Q H syki0(C5H9) sp. 198(8°C / cis 7 3 Cl H CH(CH2CH3)2 ap. 139,6°C/cij 8 3 Cl H (CH2)2CH3 ap. 184,6°C/c/i ·;·! 9 4 F H CH(CH3)CH2CH3 sp. 180,0°C / cis W 10 4 F F CH(CH3)CH2CH3 sp. 180,7°C/cä | • « ί................. ' ‘ 1 .....'»......... · ~ ................................................i • 1 * «· • · M • » • ·· ·1· • i » * ♦ · * ♦ · » • · · • ♦ ··· « · • · • · *· « • 1 · • · • · *·· t • · ··· * * · • · · • · · «·· · · • « « • t» • 1 119548 23

Yhd, Esim. oi R.2 R3 Fysikaaliset tiedot nro nro 11 4 F H sykio{C5H9) sp. l94,20C/dj 12 4 F H CH(CH2CH3)2 ·ρ. 144,3 °C/cis 13 4 F F sykloCC5H9) sp. 202,4°C / cis 14 4 F F CH(CH2CH3)2 ·ρ. l66,70C/dj 15 3 Cl H (CH2)3CH3 sp. 194,6°C /cis 16 3 Cl H CH2-CH3 SP. 218,3eC/dj 17 3 Cl H CH2-CH(OH)-C(CH3)3 SP. 205,9°C/ds 18 3 Cl H (CH2)4CH3 sp. 173;8°C / cis 19 4 Cl H CH(CH3)CH2CH3 flp. 140,9°C/irons 20 4 Cl H CH3 sp. 208,6°C / cis 21 4 Cl H CH(CH3)CH(OH)(CH3) sp. 202,4°C / cis 133 3 CH3 H (CH2)4CH3 »p. 147,4°C J cis 134 3 Br H (CH2)4CH3 sp. 152,5°C/cw 136 3 Cl H sykioCC5H9) 2S-di 13713 [Cl H fCH2)4CH3_ 2S-cis_

Taulukko 3 ^ \^s_Ch2 • ^ /'S.

:· ru CT o

*··· ^n] i j _ M

\V CH2-O"/ V-X—^ \_n^w-.R3 • ............HIP·........... ....... ..................I'"·................' III I .......

***** Ytld· Esim. n! d2 d3 _Y_ „ nro nro ** K- Λ Fysikaaliset tiedot ·· * · • · · ........ " 11 ........ '"" "‘‘·,ν·ν·'"τ"- ^ 1 22 3 Cl H CH{CH3)CH2CH3 sp. 176,9°C/ cis 23 3 Cl H CH2CH(CH3)2 sp. 192,9°C/ as • · ' 24 3 Cl H sykio(C5H9) ~N N- SP 210,2°C/dj

25 4 F H CH2CH(CH3)2 8p. 180,6°C/dJ

: 1 : f * * -_____, :***: 26 3 Cl H (CH2)3CH3 -N n- sp. 194,l°c/dj

··· V- J

• _ I ___________ _ .........-- , I I |--|||||||||l||._.l_____________________I I

• · • · · V · · ··· · · • · « • ·· • · 24 119548

Yhd. Esim, R1 R2 R2 -X- Fysikaaliset tiedot nro nro 27 3 Cl H (CH2)2CH3 -« m- ~7p” L87,3°C/rii 28 4 F H CH(CH3)CH2CH3 -n^n- ** l57-5°c^ij 29 4 F F CH(CH3)CH2CH3 “NwN“ sp 146<4°C/m 30 3 Cl H CH2-CH3 -O 1P' 195'5°C/di 31 3 O H CH3 sP. 16l,2eC/«j 32 4 Cl H (CH2)4CH3 -T\- sP. 191,7°C/cii 33 4 Cl H CH(CH3)2 -O»- 1p. 157,2°C/nj 34 4 Cl H CH2-CH(OH>C(CH3)3 sP. m,90C/ds 35 4 F H »yki0(CsH9) “C"" SP' l98'2°C/ds 36 4 Cl H CH(CH3)CH2CH3 “O"” 1p-180,7°C f trans 37 4 F F sykio(C5Hi>) “\Z/N~ 5p' 183'2°C/cis 38 3 Cl H CH(CH3)CH2CH3 “O"’ 1p1 1 S7'°°C 1 Md° = -24,5° (C = 0,5% OMFissa) . (-)-[2S-[2a,4a(R1)J] ···:’ 39 3 Cl H CH(CH3)CH2CH3 -«f"/1- ap. 155,1°C/ [a]f? : : : =+34,64° .. (C = 0,5% DMF : ssa) • ·» (+)-[2R-(2a,4a(S1)]} 40 3 Cl H CH(CH3)CH2CH3 -»ΓΛι- ,p. 156,4°C/ • \—/ 20 :·. Wd=-33,i° • (C = 0,5% DHFtsso) :T: (-)-[2S-[2a,4a(S1)]] 41 3 Cl H CH(CH3)CH2CH3 -n^h- sp. 187,7°C/ N—/ 20 WB=+H65° *·1·1 (C = 0,5% DMFtsea) :1··. (+)-[2R‘[2a,4a(R1)]] 42 3 F H (CH2)2CH(CH3)2 sp. 176,4°C/dj • · · • · __ _ ____ ______ ___ » - --- - J I, • m 1---- ----- - ------1 • · · • 1 ♦ · ♦ · · * • Φ • · · • · · 1· « · • 1 1 • · · • » 25 119548

Yhd. Esim. R1 R2 R3 1X' Fysikaaliset tiedot nro nro --------7-y----— 43 3 F H CH(CH2CH3)2 -h^n- sp. 145,6°C/cii 44 4 Cl H CH(CH2CH3)2 ”NC)N" ip‘ l56>rc^cii 45 4 F F (CH2)2CH(CH3)2 -N^N- sp. 176,8°C/m 46 3 F F CH(CH2CH3)2 "O”" sp’ U8'6°C/c:i'i 47 4 Cl H CH(CH3)COCH3 sp· 157,6°C/cij 48 6 Cl H CH(CH3)CH(OH)CH3 sP. 153,4°C/cir \ 135 3 Cl H CH(CH3)CH2CH3 n- ™

Taulukko 4 aci cis

i‘ <Q° „ _ O

• · • · · « 1 · __— I -»s- 1....................

;·/ Yhd. Esim. R9 R8 Fysikaaliset tiedot ♦ ·· nro nro • _ _____ .. _ —

·:1·: 49 3 CF3 H 1p. 133,3ÖC

:\t 50 3 CF3 CH3 ·ρ· 159,6°C

51 3 H (CH2)3CH3 sp. 173,5°C

52 3 H CH(CH3)2 sp. 159(1°C

53 3 H CH2CH3 sP. 175,6°C

:Y: 54 3 H CH2CH(CH3)2 sp. 186,4°C

.··1. 55 3 H (CH2)2CH3 =p· 168,5°C

'1:2 56 3 CH3 CH3 sp. 170,0°C

57 3 NH2 H

.1··. 58 3 QH CH3 "1 59 3_ OH CH(CH3)2__L·_ * · tl -1..1...1........111.1.# I " I -s· * 1 1 r

• · · K

·1· 1 » • · · • · · 2 • ·

Taulukko 5 26 1 1 9548 r* λ ^R' N-N^S"C5l.'kJ cis ' O^o 0 ^*^3 ^_/ ....... ^^ , > ^CHa-o-yyN_b"“r3

Yhd. Esim. R1 R2 R3 A-B Fysikaaliset tiedot nro nro

60 " 3 Cl H CH(CH3)CH2CH3 CH=N Ep, 147,7°C

61 3 Cl H CH2CH{CH3)2 CH=N sp. 159,4°C

62 4 F F CH(CH3)CH2CH3 CH=N .p. 100,6°C

63 4 F H CH(CH3)CH2CH3 CH=N sp. 13S,8eC

64 3 F H CH(CH2CH3)2 CH=N .p, 132,3°C

65 3 F F CH(CH2CH3)2 CH=N sP. 120,4“C

66 3 F H sykio (C5H9) CH=N sP. 163,0°C

67 3 F F sykio (C5H9) CH=N .P. 150,7eC

68 3 Cl H CH(CH3)2 N»CH ,p. 170,1°C

69 3 Cl H CH(CH3)CH2CH3 N=CH ap. 176,2°C

70 4 F H CH(CH3)CH2CH3 N*CH sP. 157,3°C

71 4 F F CH(CH3)CHiCH3 N=CH sP. 162,4°C

72 4 F F sykiofCsHg) N=CH sP, 183,3°C

. 73 4 F F CH(CH2CH3)2 N=CH sP. 158,9QC

74 3 F H sykio(CsH9) N~CH sP.201,2°C

:Y: 75 3_f 1 h ch(CH2ch3)2_n«ch ,p. 1 i7,4°c • · • · • «· 5 Taulukko 6 • · • ♦ · • · m · · -l V-n I * Η,-0-ο-ο-^ά- • · • · »*· • · • * • · · • * * · · « · · ··· · .*.: 10 • ·· • · 27 119548 fhd. Esim. R9 R8 R1 A*B R3 Fysikaaliset nro tiedot

"76" 1 H H O CH=N CH(CH3)CH2CH3 Tp 179,6°C

77 3 H CH2CH3 a CH=N CH(CH3)CH2CH3 *P. U9,3°C

78 3 CH2CH3 (CH2)2CH3 O CH=N CH{CH3)CH2CH3 ,P. 97,8°C

79 3 H (CH2)3CH3 a CH=N CH(CH3)CH2CH3 sp. 108,6°C

80 3 H (CH2)2CH3 a CH=N CH(CH3)CH2CH3 ·Ρ. 87,3°C

81 3 CH3 CH3 O CH=N CH(CH3)CH2CH3 ,P. 85,6°C

82 5 H CH(CH3)2 a CH=N CH(CH3)CH2CH3 ,p. 141,2°C

83 3 H H O N=CH CH(CH3)CH2CH3 *P. 160,1°C

84 3 H H O N=CH CH2CH(CH3)2 ,P. 160,6°C

85 5 H CH(CH3h Cl N=CH CH(CH3)CH2CH3 ,P. 134,9°C

86 3 H H F CH=N CH(CH3)CH2CH3 ,P. 101,3°C

87 3 H CH3 a N=CH CH2CH(CH3)2 sp. 154,3°C

114 3 H CH3 a CH=CH CH(CH3)CH2CH3 <P. 125,2°C

115 3 H CH3 a CH=CH CH(C2H5)CH2CH3 sp. 147,7°C

116 3 H CH3 Cl CH*=CH .syki0(C5H9) ·Ρ. 154,2°C

117 3 H H O CH=CH CH(CH3)CH2CH3 *P. 186,8°C

118 3 H CH3 F CH=CH CH(C2H5)CH2CH3 ,p. L34,1°C

119 3 H CH3 Cl CH=N sykiofCsHg) Bp. 161,1°C

120 5 H CHCCHih Cl CH=CH CH(CH3)CH2CH3 sp. 137,5°C

121 3 H_ CH3__F CH=CH sykioiCsHg)__gp. 166,2°C

Taulukko 7 *« · #··· • · • * ·

N-N

I'··· %^s-ctU ™ ....: S 0^0 CH;—0—^CH-CH2-CH3 ***** ^ CH3 ...

. ..._________

Yhd. Seim* Fysikaaliset nro nro tiedot * * J| _ ___________ —- 88 3 CH3 * Γ 89 3 fenyyli __ * 5 · · * .

* • · · • .

* * ...

m * .

• * * • · · ... · • .

• · .

. ·.

* .

Taulukko 8 28 1 1 9548

N-N

<Cn>-s-ch, ζΊί 'chi °'—( /=\ /=\ x NCHi—Ο-Ηλ. /)—n ,n~4. /)—^ N-CH-CHi-CHj \—j7 \-f ^-f A—B CH3

Yhd. Esim. a o Fysikaaliset tiedot nro nro ° w 90 3 C(CH3)=N Sp. 98,3°C /1/2 H20

91 3 C(CH3)2CO Sp. 96,0°C

92 3 CO-C(CH3)2 «p. 127,1°C

93 4 CH=CH Sp. 171,8°C

94 U CH2-CH3_ sp. 147,3°C_ 5 Taulukko 9 * • · • · ..........

: " I Yhd. wi.J R12 A-B R2 t?sdorllBet ····* nro nro _

i‘.tm 9^ 3 CH3 CH=N CH(CH3)CH2CH3 sp. 134,2°C

96 3 CH3 CH=N CH2CH(CH3)2 «p. 164,9°C

97 3 H CH=N CH(CH3)CH2CH3

98 3 CH3 N=CH CH(CH3)2 *p· 1S7,7°C

99 3 ch3 n=ch ch(CH3)CH2ch3 sP. i50,4°c

,··*. 100 3 CH3 N=CH CH,CH(CH3)2 ’p· 146,8°C

··* ♦ * · • · · • · • · »*· • · • · • · · . *. 10 • · · • · · »** · · • · · • ·· • ·

Taulukko 10 29 119548 ”γν5-γ..ζΓ « TN \ /° 0 rS ch2-0^V< N^N“CH-CHj-CH3 N—/ \—f N—f V=n

Yhd. Esim. R5 R6 Fysikaaliset nro nro tiedot

101 3 H H sp. 159,6“C

102 3 CH3 CH3 «p. 137,4°C

103 1 3 NH2 NH2_ 5p. 248,5°C

5 Taulukko li rrcl

Hct-S—CH-. L ö «s 0" X) o • ..... H. I.......... I » Il — -'m I - ........... ...... \ " m—I im.

··· «J

«·«· Yhd. Esim. Het A-B Fysikaaliset • · nro nro tiedot 9 · · ... _____r_____ _Βββιΐ|ϊι^_ !.*** 104 3 5-metyyli-I, 3,4-tia- CH=N CH(CH3)CH2CH3 5 diatsol~2-yyli 9

*:**ί 105 3 2-pyridinyyii CH=N CH(CH3)CH2CH3 sp. 154,1°C

106 3 4-pyridinyyii CH=N CH(CH3)CH2CH3 ap. 17 4,9°C

!·;·. 107 3 4-sietyyli-2--oksatso- CH=N CH(CH3)CH2CH3 SP. 115/3°C

9 9 · lvvii • 108 3 2-tietsoiyyii CH=N CH(CH3)CH2CH3 sp. 158,6-0 109 3 4-okso~2-tintsoiyyli CH*=N CH(CH3)CH2CH3

:V: no 3 2-tiatsoiyy li N=CH CH(CH3)CH2CH3 sp. 157,8“C

.*··. 111 3 2-ti.tsoiyyii N=CH CH2CH(CH3>2 sp. 167,9°C

112 5 (1-raetyylietyyli) -2H” CH=N CH(CH3)CH2CH3 5p. 128,8°C

J*4»> l,2,4-triatsol-3-yyli 9 9 9 9

;**. 113 5 (l-metyylietyyliJ-lH- N=CH CH(CH3)CH2CH3 sp. 150/0°C

*" l,2,4-triatsol-3-

. *. YYU

: 122 3 4-metyyii-4u-i,2,4- CH=CH CH(C2H5)CH2CH3 Bp. 134,4"C

• · triatsol-3-yyli 9 9· 9 9* ______ I . ______ _ 9 9 1...... ' 30 119548 yhä. Esi*. Het A-B R3 Fysikaaliset nro nro tiedot

123 3 4-metyyli4H-l ,2,4- CH=CH sykloiCsHg) Sp. 202,8°C

triatsol*3-yyli

124 5 (1-metyylietyyli)-1H- CH»CH CH(CH3)CH2CH3 sp. 155,7°C

l,2,4-tri«t8gl-3- yyli

125 3 4-»etyyu-4H-i.2,4- CH=N CH{G>HS)CH2CH3 sP. 123,2°C

triatsoX-3-yyli 4 '

Taulukko 12

N-N

^N^S_C$^Xj Cis

Yhd. Esim. R.2 R3 A-B Fysikaaliset nro nro tiedot

126 3 H CH(CH3)CH2CH3 CH*CH sp. 175,4°C

127 3 F CH(CH3)CH2CH3 CH=CH »p. 155,5°C

128 3 H syUoCCsHg) CH=CH ap. 192,0eC

, 129 3 F «ykio(C5H9) CH*CH »P. 181,8 V

130 3 H CH(C2H5)CH2CH3 CH=CH sp. 145,5eC

:V: 131 3 F CH(C2H5)CH2CH3 CH=CH sp. 139,1°C

1 132 13 1H (CHi)4CHi N=CH sP. 153,1°C

5 • · ·· ; ** C. Farmakologinen esimerkki : Esimerkki 7

Apolipoproteiini B (apo B) -inhibitiotesti :*·*· 10 Viljeltyjä ihmisen maksasoluja (HepG2-soluja) , jot- • · .*·*. ka syntetisoivat ja erittävät pienitiheyksisiä lipoprote- mm\ iineja, inkuboitiin yön yli lämpötilassa 37 °C radioaktii- • · · : ·* visesti leimattua leusiinia sisältävässä nestemäisessä ·*** alustassa. Radioaktiivisesti leimattu leusiini tuli siten •·*; 15 sisällytetyksi apolipoproteiini B:hen. Nestemäinen alusta ··· ♦ .·. ϊ dekantoitiin ja apolipoproteiini B eristettiin kaksinker taisella immuunisaostuksella, ts. lisättiin ensin apolipo- 3i 1 1 9548 proteiini B -spesifistä vasta-ainetta (vasta-ainei) nestemäiseen alustaan ja sitten toista vasta-ainetta (vasta-aine2), joka sitoutuu spesifisesti apoB-vasta-ainei-komp-leksiin. Siten muodostunut apoB-vasta-ainei-vasta-aine2-5 kompleksi saostui, ja se eristettiin sentrifugoimalla. Yön aikana syntetisoituneen apolipoproteiini B:n määrä saatiin mittaamalla eristetyn kompleksin radioaktiivisuus. Tutkittavan yhdisteen inhibitioaktiivisuuden määrittämiseksi kyseistä tutkittavaa yhdistettä lisättiin nestemäiseen väli-10 aineeseen erilaisiksi pitoisuuksiksi ja verrattiin tutkittavan yhdisteen läsnä ollessa syntetisoituneen apolipoproteiini B:n pitoisuutta [apoB(jälkeen)-pitoisuus] tutkittavan yhdisteen poissa ollessa syntetisoituneen apolipoproteiini B:n pitoisuuteen [apoB(vertailu)-pitoisuus]. Kunkin 15 kokeen kohdalla apolipoproteiini B:n muodostumisen inhibi-tio ilmaistiin seuraavasti:

Inhibitio (%) = 100. [1 - apoB(jälkeen)-pitoisuus/apoB(ver tailu) -pitoisuus] 20

Kun oli tehty lisää kokeita samalla pitoisuudella, laskettiin inhibition mediaaniarvo näille kokeille. Lasket-:V: tiin myös IC50-arvot (lääkeainepitoisuus, joka tarvitaan vähentämään apoB-eritys 50 %:iin vertailuarvosta).

• 25 Taulukossa 13 luetellaan joidenkin kaavan I mukais- ;·, ten esimerkkiyhdisteiden ICso-arvot. Kaavan I mukaisilla • · · esimerkkiyhdisteillä, joita ei luetella taulukossa 13 ja • · « joita koskevat tulokset ovat saatavissa, iCso-arvo oli vä- , , hintään 10.10'6.

• « · *··.1 30 • · · • · • · • · · ·· · • · · • 1 « · • · · • · • · ··· • 1 • · · • · · * 1 i · · • 1 • ·· • · 32 1 1 9548

Taulukko 13

Yhd ϊΓίΤΊ IC50 Yhdiste 1C50 Yhdisto ic50 nr° u 10'8 " >* 10-8 n™ Ix 10-8 __moi/u—--aaiZiJ---- 1 9^2 54 7,9 89 51 2 55 7,8 93 2,7 3 9 1 56 23 94 19 4 26 58 31 95 1,8 5 20 50 4,6 96 4,7 6 12 61 8,1 98 2,0 7 7(9 62 19 99 1,5 8 13 63 4>6 100 2,1 9 u 64 16 101 16 12 19 65 29 102 37 13 5i 66 13 105 9,9 15 4>8 67 18 106 88 18 A,\ 68 8,1 107 4,5 22 7,1 69 2,6 108 2,6 23 14 71 12 Π0 2,7 24 5,8 72 19 1Π 6,2 70 97 73 18 Π2 98 32 74 .4 113 3,0 33 9,1 75 12 il4 5,3 35 7,7 76 2,4 115 5,7 37 23 77 7,1 116 5,8 ...f 38 6.5 78 5,3 117 1,6 :Y: 40 2,3 79 4,6 118 9,1 43 11 80 7,2 U9 4,6 Ϊ *** 44 5,1 81 4,9 121 14 *:*·: 49 85 82 3,1 122 8,8 :·. 50 26 83 1,5 123 7,4 \..f 51 4,7 84 2,8 126 14 V *’ 52 25 87 6,9 128 18 53 8.4 I 88 I 45 130 14 • m • · « • · · • *

Mt *...: 5 D. Koostumusesimerkit •V. Seuraavat formulat ovat esimerkkejä tyypillisistä • · ,**·. annostusyksikkömuodossa olevista farmaseuttisista koostumuksista, jotka sopivat tämän keksinnön mukaisesti annetta- • · · ϊ·ί 1 viksi systeemisesti tai paikallisesti tasalämpöisille eläi- ·.**: 10 mille.

33 119548 "Aktiivinen aineosa" (A.I.; active ingredient) tarkoittaa kaikissa näissä esimerkeissä käytettynä kaavan I mukaista yhdistettä tai sen N-oksidimuotoa, farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa tai stereokemiallisesti 5 isomeeristä muotoa.

Esimerkki 8

Oraaliset liuokset 9 g metyyli-4-hydroksibentsoaattia ja 1 g propyyli-4-hydroksibentsoaattia liuotetaan 4 Iraan kiehuvaa puhdis-10 tettua vettä. Liuotetaan 3 Iraan tätä liuosta ensin 10 g 2,3-dihydroksibutaanidihappoa ja sen jälkeen 20 g aktiivista aineosaa. Viimeksi mainittu liuos yhdistetään loppuosan kanssa ensin mainittua liuosta ja lisätään 12 1 1,2,3- propaanitriolia ja 3 1 70-prosenttista sorbitoliliuosta.

15 Liuotetaan 40 g natriumsakariinia 0,5 Iraan vettä ja lisätään 2 ml vadelmaesanssia ja 2 ml karviaisesanssia. Viimeksi mainittu liuos yhdistetään aiemmin mainittuun ja lisätään vettä tilavuuteen 20 1, jolloin saadaan oraalinen liuos, joka käsittää 5 mg aktiivista aineosaa teelusikallista 20 (5 ml) kohden. Tuloksena oleva liuos pakataan sopiviin säi liöihin.

Esimerkki 9 • · i.V Kapselit 20 g aktiivista aineosaa, 6 g natriumlauryylisul- ····· 25 faattia, 56 g tärkkelystä, 56 g laktoosia, 0,8 g kolloidis- J*. ta piidioksidia ja 1,2 g magnesiumstearaattia sekoitetaan • voimakkaasti keskenään. Tuloksena oleva seos pakataan sit- • · · ten 1 000 sopivaan kovaan gelatiinikapseliin, joista kukin , , käsittää 20 mg aktiivista aineosaa.

• · · 3 0 Esimerkki 10 • · *·”* Kalvopäällysteiset tabletit :*·*: Tabletin ytimen valmistus • ·

Seos, joka käsittää 100 g aktiivista aineosaa, • · · . ·. 570 g laktoosia ja 200 g tärkkelystä, sekoitetaan hyvin ja • · · | 35 kostutetaan sitten liuoksella, joka käsittää 5 g natriumdo- • · · *. *: dekyylisulfaattia ja 10 g polyvinyylipyrrolidonia (Kolli- 34 119548 don-K 90) noin 200 ml:ssa vettä. Märkä jauheseos seulotaan, kuivataan ja seulotaan uudelleen. Sitten siihen lisätään 100 g mikrokiteistä selluloosaa (Avicel) ja 15 g hydrattua kasviöljyä (Sterotex). Koko seos sekoitetaan hyvin ja pu-5 ristetään tableteiksi, niin että saadaan 10 000 tablettia, joista kukin käsittää 10 mg aktiivista aineosaa.

Päällystys

Liuokseen, joka sisältää 10 g metyyliselluloosaa (Methocel 60 HG) 75 ml:ssa denaturoitua etanolia, lisätään 10 liuos, joka käsittää 5 g etyyliselluloosaa (Ethocel 22 cps) 150 ml:ssa dikloorimetaania. Sitten lisätään 75 ml dikloo-rimetaania ja 2,5 ml 1,2,3-propaanitriolia. Sulatetaan 10 g polyeteeniglykolia ja liuotetaan se 75 ml:aan dikloorimetaania. Viimeksi mainittu liuos lisätään aiemmin mainit-15 tuun, lisätään sen jälkeen 2,5 g magnesiumoktadekanoaattia, 5 g polyvinyylipyrrolidonia ja 30 ml konsentroitua vä-riainesuspensiota (Opaspray K-l-2109) ja homogenoidaan koko seos. Tabletin ytimet päällystetään siten saadulla seoksella päällystyslaitteessa.

20 Esimerkki 11

Injektioliuos e 1,8 g metyyli-4-hydroksibentsoaattia ja 0,2 g pro- e · ϊ.ί.ϊ pyyli-4-hydroksibentsoaattia liuotettiin noin 0,5 l:aan kiehuvaa injektioihin sopivaa vettä. Kun liuos oli jäähty-····· 25 nyt suunnilleen lämpötilaan 50 °C, siihen lisättiin sekoit- taen 4 g maitohappoa, 0,05 g propeeniglykolia ja 4 g aktii- • .···. vista aineosaa. Liuos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja • · · täytettiin injektioihin sopivalla vedellä tilavuuteen 1 1, .. jolloin saatiin liuos, joka sisälsi 4 mg/ml aktiivis- * · · **·1 30 ta aineosaa. Liuos steriloitiin suodattamalla (U.S.P. XVII, • · · ' · • · *···1 s. 811) ja pakattiin steriileihin säiliöihin.

·· 1 • · · • · • · ··· • · • ♦ ··· • · • · ♦ • · « ··· · · • » · • ·· • ♦

Claims

35 119548

1. Yhdiste, jonka kaava on Het—S o «a® R* 5 sen N-oksidi, stereokemiallisesti isomeerinen muoto tai farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola, jolloin, ryhmät A ja B muodostavat yhdessä bivalenttisen 10 ryhmän, jolla on kaava -N=CH- (a) , -CH=N- (b) , -CH2-CH2- (c) , -CH=CH- (d) ,

15 -C(=0)-CH2- (e) tai -CH2-C(*0)- (f), jolloin kaavojen a ja b mukaisissa bivalenttisissa ryhmissä vetyatomi voi olla korvattu Ci-6-alkyylillä ja kaavojen c, • · j*. d, e ja f mukaisissa bivalenttisissa ryhmissä yksi tai kak- 20 si vetyatomia voi olla korvattu Ci-6-alkyylillä; • t ..t R1 on vety, Ci-6-alkyyli tai halogeeni; ... R on vety tai halogeeni; • · · ’** * R3 on vety, Ci-e-alkyyli, C3-6-sykloalkyyli tai Ci-s- alkyyli, joka on substituoitu hydroksyylillä, oksolla, C3-6-25 sykloalkyylillä tai aryylillä; t · * Het on heterosyklinen ryhmä, joka on liittynyt rik- :*.·. kiatomiin hiiliatomin kautta ja joka on valittu ryhmästä • · pyridiini; pyridiini, joka on substituoitu yhdellä tai kah- • · "* della substituentilla, jotka on valittu ryhmästä Ci-6-alkyy- • · i.j : 30 li, hydroksyyli, Ci-6-alkyylioksi, trihalogeenimetyyli, ami- • · !,*.{ no, mono- tai di (Ci-6-alkyyli) amino ja aryyli; pyrimidiini; pyrimidiini, joka on substituoitu yhdellä tai kahdella 36 119548 substituentilla, jotka on valittu ryhmästä Ci-e-alkyyli, hydroksyyli, Ci-e-alkyylioksi, trihalogeenimetyyli, amino, mono- tai di(Ci-6-alkyyli)amino ja aryyli; tetratsoli; tet-ratsoli, joka on substituoitu Ci-6-alkyylillä tai aryylillä; 5 triatsoli; triatsoli, joka on substituoitu yhdellä tai kahdella substituentilla, jotka on valittu ryhmästä Ci-6-alkyyli, hydroksyyli, Ci-6-alkyylioksi, trihalogeenimetyyli, amino ja mono- tai di (Ci-e-alkyyli)amino,- tiadiatsoli; tia-diatsoli, joka on substituoitu yhdellä tai kahdella substi-10 tuentilla, jotka on valittu ryhmästä Ci-6-alkyyli, hydroksyyli, Ci-6-alkyylioksi, trihalogeenimetyyli, amino ja mono-tai di(Ci-6-alkyyli)amino; oksadiatsoli, joka on substituoitu yhdellä tai kahdella substituentilla, jotka on valittu ryhmästä Ci-6-alkyyli, hydroksyyli, Ci-6-alkyylioksi, triha-15 logeenimetyyli, amino ja mono- tai di(Ci-6-alkyyli)amino; imidatsoli; imidatsoli, joka on substituoitu yhdellä tai kahdella substituentilla, jotka on valittu ryhmästä Ci-6-alkyyli, hydroksyyli, Ci-6-alkyylioksi, trihalogeenimetyyli, amino ja mono- tai di (Ci-6-alkyyli) amino; tiatsoli; tiatso-20 li, joka on substituoitu yhdellä tai kahdella substituentilla, jotka on valittu ryhmästä Ci-e-alkyyli, hydroksyyli, Ci-6-alkyylioksi, trihalogeenimetyyli, amino ja mono- tai di (Ci-e-alkyyli) amino; oksatsoli; ja oksatsoli, joka on sub- • * :*.fi stituoitu yhdellä tai kahdella substituentilla, jotka on 25 valittu ryhmästä Ci-6-alkyyli, hydroksyyli, Ci-6-alkyylioksi, • · j·. trihalogeenimetyyli, amino ja mono- tai di(Ci-6- • ·» alkyyli)amino, ja » · · • aryyli on fenyyli tai Cx-e-alkyylillä tai halogeenilla substituoitu fenyyli.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, t u n - .*··. 1 ·...· n e t t u siitä, että R on kloori tai fluori.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, t u n -• ♦ 1 t .···. n e t t u siitä, että R on metyyli.

• « "* 4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen yhdis- m e : 35 te, tunnettu siitä, että bivalenttinen ryhmä -A-B- • · • * · • ·· • * 37 119548 on -N=CH- tai -CH=N-, joissa yksi vetyatomi on mahdollisesti korvattu Ci-e-alkyyliryhmällä.

5. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että R3 on butyyli, pentyy- 5 li tai syklopentyyli.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että se on cis-4-[4-[4-[4-[[2~(4-kloorifenyyli)-2-[[(4-metyyli- 4H-1, 2,4-triatsol-3-yyli)tio]metyyli]-1,3-dioksolan-4-10 yyli]metoksi] fenyyli] -1-piperatsinyyli] fenyyli] -2,4-dihydro-2-(1-metyylipropyyli)-3H-1,2,4-triatsol-3-oni; cis-2-[4-[4-[4-[[2-(4-kloorifenyyli)-2-[[(4-metyy-1Ϊ-4Η-1,2,4-triatsol-3-yyli)tio]metyyli]-1,3-dioksolan-4-yyli]metoksi]fenyyli]-1-piperatsinyyli]fenyyli]-2,4-dihyd-15 ro-4-(1-metyylipropyyli)-3H-1,2,4-triatsol-3-oni; cis-2-[4-[4—[4—[[2-(4-fluorifenyyli)-2-[[(4-metyy-1Ϊ-4Η-1,2,4-triatsol-3-yyli)tio]metyyli]-1,3-dioksolan-4-yyli]metoksi] fenyyli] -1-piperatsinyyli] fenyyli] -4-syklo-pentyyli-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triatsol-3-oni; 20 cis-2-[4-[4-[4-[[2-(4-kloorifenyyli)-2-[[(4-metyy- 1Ϊ-4Η-1,2,4-triatsol-3-yyli)tio]metyyli]-1,3-dioksolan-4-yyli]metoksi] fenyyli] -1-piperatsinyyli] fenyyli] -2,4-dihyd-ro-4-pentyyli-3H-l, 2,4-triatsol-3-oni; Φ m cis-4-(1-etyylipropyyli)-2-[4-[4-[4-[[2-(4-fluori-25 fenyyli) -2- [ [ (4-metyyli-4H-l, 2,4-triatsol-3-yyli) tio]metyyli] - j*. 1,3-dioksolan-4-yyli]metoksi]fenyyli] -1-piperatsinyyli] fenyyli] - • ·« 2,4-dihydro-3H-l, 2,4-triatsol-3-oni; • · · tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävä happoaddi-tiosuola tai stereokemiallisesti isomeerinen muoto. • · ·

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tun- nettu siitä, että se on (-) - [2S- [2a, 4a(S*) ] ]-4-[4-[4-[4- ·***· [ [2 - (4-kloorifenyyli) -2- [ [ (4-metyyli-4H-1,2,4-triatsol-3- • · .**·. yyli) tio]metyyli] -1,3-dioksolan-4-yyli]metoksi] fenyyli] -1- .’·[ pireratsinyyl i ] fenyyli ] -2,4-dihydro-2- (1-metyylipropyyli) - ♦ # · ··· | 35 3H-1,2,4-triatsol-3-oni tai sen farmaseuttisesti hyväksyt- tävä happoadditiosuola. 38 119548

8. Farmaseuttinen koostumus, tunnettu siitä, että se sisältää farmaseuttisesti hyväksyttävää kantajaa ja aktiivisena aineosana terapeuttisesti vaikuttavan määrän jonkin patenttivaatimuksen 1-7 mukaista yhdistet- 5 tä.

9. Menetelmä patenttivaatimuksen 8 mukaisen far maseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että sekoitetaan terapeuttisesti vaikuttava määrä jonkin patenttivaatimuksen 1-7 mukaista yhdistettä perus- 10 teellisesti farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan kanssa.

10. Jonkin patenttivaatimuksen 1-7 mukainen yhdiste käytettäväksi lääkkeenä.

11. Jonkin patenttivaatimuksen 1-7 mukainen yhdiste käytettäväksi hyperlipidemian hoidossa käyttökelpoi- 15 sena lääkkeenä.

12. Välituote, jonka kaava on Het—S . ^ ^—w • * · ***» :V: tai sen happoadditiosuola tai stereokemiallisesti ·*·,, isomeerinen muoto, • ·;··; 20 jolloin R1, R2 ja Het on määritelty patenttivaati- :*. muksessa 1 ja W on sopiva poistuva ryhmä, kuten halogeeni • ·· tai sulfonyylioksiryhmä. • ·

13. Menetelmä patenttivaatimuksessa 1 määritellyn , , kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, tunnettu * · · *·*·* 25 siitä, että • M • · *···* a) O-alkyloidaan välituote, jolla on kaava (II), ·*’: jossa -A-B ja R3 on määritelty patenttivaatimuksessa 1, vä- • · .***. lituotteella, jolla on kaava (III) , jossa R1, R2 ja Het on ··« , ·, määritelty patenttivaatimuksessa 1, ja W on sopiva poistuva • * * *··| 3 0 ryhmä, kuten halogeeni tai sulfonyylioksiryhmä, • » · • ·· • · 39 119548 Het—-S V^‘ o x0 n W + - (I) A—B (HI) (Π) tai b) saatetaan välituote, jolla on kaava (V) , jossa Het on määritelty patenttivaatimuksessa 1, reagoimaan väli-5 tuotteen kanssa, jolla on kaava (IV), jossa R1, R2, R3 ja -A-B- on määritelty patenttivaatimuksessa 1, ja W on sopiva poistuva ryhmä, kuten halogeeni tai poistuva sulfonyyliok-siryhmä, Het-SH + C5c0T^°<H_N-^^-N^N-R3 - (1) CV) av) R1' 10 *{· tai muutetaan mahdollisesti kaavan (I) mukaisia yh- • •M disteitä toisikseen funktionaalisen ryhmän muuttamisreak- • · :·. tiolla; ja haluttaessa muutetaan kaavan (I) mukainen yhdis- • «f te terapeuttisesti aktiiviseksi myrkyttömäksi happoadditio- • · ..t 15 suolaksi tai, päinvastoin, muutetaan happoadditiosuola va- • ·· paan emäksen muotoon emäksellä; ja/tai valmistetaan niiden I i · * 1 N-oksideja tai stereokemiallisesti isomeerisiä muotoja. t · • · · • · · • 1 • n • f • · • ·· ·« · • · · • · • · • · • · • · · • ♦ • I · • ♦ 1 Ml I · • · · • ·· • 1 40 119548