NO311937B1 - Inhibitorer av apolipoprotein <beta>-syntesen - Google Patents

Inhibitorer av apolipoprotein <beta>-syntesen Download PDF

Info

Publication number
NO311937B1
NO311937B1 NO19971895A NO971895A NO311937B1 NO 311937 B1 NO311937 B1 NO 311937B1 NO 19971895 A NO19971895 A NO 19971895A NO 971895 A NO971895 A NO 971895A NO 311937 B1 NO311937 B1 NO 311937B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
amino
formula
substituted
hydroxy
Prior art date
Application number
NO19971895A
Other languages
English (en)
Other versions
NO971895L (no
NO971895D0 (no
Inventor
Jan Heeres
Leo Jacobus Jozef Backx
Robert Jozef Maria Hendrickx
Luc Alfons Leo Van Der Eycken
Didier Robert Guy G Courcelles
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/455,304 external-priority patent/US5521186A/en
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO971895L publication Critical patent/NO971895L/no
Publication of NO971895D0 publication Critical patent/NO971895D0/no
Publication of NO311937B1 publication Critical patent/NO311937B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye forbindelser med formel (I), farmasøytiske sammensetninger omfattende nevnte forbindelser, fremstillingen derav samt anvendelsen av forbindelsene som medisin.
Årsakssammenhengen mellom hyperkolesterolemi, spesielt den som er forbundet med økte plasmakonsentrasjoner av lavdensitetslipoproteiner (LDL) og levninger av lipoproteiner med meget lavdensitet (VLDL), og prematur aterosklerose har vunnet utbredt godkjennelse i løpet av de siste få år. Enig-heten om at behandling av kolesterolemi har terapeutisk virkning, er blitt utbredt akseptert av både leger og allmennheten. Et begrenset antall medisiner er tilgjengelige for behandling av nyperlipidemi. De primære midler som ble anvendt for behandling av hyperlipidemi, innbefattet galle-syresekvestranter, fibrater, nikotinsyre og HMG Co A-reduk-taseinhibitorer. Den ubekvemme administrasjon og de gastro-intestinale bivirkninger av tilgjengelige gallesyresekve-stranter gjør at toleransen av dem er et stort problem. Fibratene har bare begrenset nytte ved behandling av visse typer av hyperkolesterolemi. Behandling med nikotinsyre med-fører bivirkninger og toksisitetsproblemer. HMG Co A-reduk-taseinhibitorene danner allerede en førstelinjes behandling av familiær hyperkolesterolemi. Men det gjenstår fremdeles et behov for nye lipidsenkende midler som virker fortrinnsvis via andre mekanismer enn de ovennevnte medisiner.
EP 0 006 711-A, publisert 9. september 1980, beskriver heterosykliske derivater av (4-fenylpiperazin-l-yl-aryloksy-metyl-1,3-dioksolan-2-yl)-metyl-lH-imidazoler og 1H-1,2,4-triazoler som har antifungale egenskaper. Foreliggende krevde forbindelser atskiller seg derfra ved nærvær av et svovelatom i tilknytning til Het-delen og ved sin farmakologiske profil, spesielt sin inhiberende aktivitet av apolipoprotein B-syntesen. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer nye forbindelser med formel
W-oksidene, de stereokjemisk isomere former og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, hvor A og B sammen danner et bivalent radikal med formel:
i de bivalente radikaler med formlene (a) eller (b) kan hydrogenatomet være erstattet med C^-alkyl; i de bivalente radikaler med formlene (c) , (d), (e), (f) kan ett eller to hydrogenatomer være erstattet med C^-alkyl;
R<1> er hydrogen, C^-alkyl eller halogen;
R<2> er hydrogen eller halogen;
R<3> er hydrogen; C^-alkyl; C3.6-cykloalkyl; eller C^-alkyl substituert med hydroksy, okso, C3.6-cykloalkyl
eller aryl;
Het er en heterosyklus, bundet til svovelatomet via et karbonatom, valgt fra gruppen bestående av pyridin;
pyridin substituert med én eller to substituenter valgt fra C^-alkyl, hydroksy, C^-alkyloksy, trihalogenmetyl, amino, mono- eller di (C-^g-alkyl) amino eller aryl; pyrimidin; pyrimidin substituert med én eller to substituenter valgt fra C^-alkyl, hydroksy, C^g-alkyloksy, trihalogenmetyl, amino, mono- eller di(C^ 6-alkyl)amino eller aryl; tetrazol; tetrazol substituert med C^.g-alkyl eller aryl; triazol; triazol substituert med én eller to substituenter valgt fra C1. 6-alkyl, hydroksy, C^-alkyloksy, trihalogenmetyl, ami-
no, mono- eller di- (C^g-alkyl)amino; tiadiazol; tiadiazol substituert med én eller to substituenter valgt fra G^-alkyl, hydroksy, C^-alkyloksy, trihalogenmetyl, amino, mono- eller di (C-^g-alkyl) amino; oksadiazol substituert med én eller to substituenter valgt fra C^-alkyl, hydroksy, C^-alkyloksy, trihalogenmetyl, amino, mono- eller di(C^g-alkyl)amino; imidazol; imidazol substituert med én eller to substituenter valgt fra C^g-alkyl, hydroksy, C^g-alkyloksy, trihalogenmetyl, amino, mono- eller di- (C^g-alkyl)-amino; tiazol; tiazol substituert med én eller to substituenter valgt fra C^g-alkyl, hydroksy, C^.g-al-kyloksy, trihalogenmetyl, amino, mono- eller di- (Cx. g-alkyl)amino; oksazol; oksazol substituert med én eller to substituenter valgt fra C-^-alkyl, hydroksy, Cx.g-alkyloksy, trihalogenmetyl, amino, mono- eller
di (Ci.g-alkyl) amino ;
aryl er fenyl eller fenyl substituert med C^.g-alkyl eller
halogen.
Anvendt i de ovennevnte definisjoner er halogen generisk med fluor, klor, brom og jod; C^g-alkyl definerer rette og for-grenede, mettede hydrokarbonradikaler med 1-6 karbonatomer, så som f.eks. metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl, 1-metyletyl, 2-metylpropyl og lignende; Cx.8-alkyl definerer C1_ 6-alkyl og de høyere homologer derav inneholdende 7 eller 8 karbonatomer, så som f.eks. heptyl eller oktyl, og de forgre-nede isomerer derav. C3.6-cykloalkyl definerer mettede, sykliske hydrokarbonradikaler med fra 3 til 6 karbonatomer, så som cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl eller cykloheksyl.
Het kan spesielt være et radikal med formel
hvor:
R<4> er hydrogen eller C^g-alkyl;
R<5> og R6 er hydrogen, C-L.g-alkyl eller amino;
R<7> er hydrogen eller C^j-alkyl;
hver R<8> er uavhengig hydrogen eller C^.g-alkyl;
hver R<9> er uavhengig hydrogen, Cx.6-alkyl, trifluormetyl,
amino eller hydroksy;
R<10> og R<11> er hver uavhengig hydrogen eller C^-alkyl;
R12 er hydrogen eller metyl;
R1<3> er hydrogen eller C1.s-alkyl;
R14 er hydrogen, C^g-alkyl eller hydroksy;
R1<5> er hydrogen eller C^-alkyl.
De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter nevnt ovenfor er ment å omfatte de terapeutisk aktive, ikke-toksiske syre-addis j onssalter som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne. Sistnevnte kan med letthet erholdes ved å behandle baseformen med en sådan egnet syre. Egnede syrer omfatter f.eks. uorganiske syrer, så som hydrohalosyrer, f.eks. saltsyre eller hydrobromsyre; svovelsyre; salpetersyre; fos-forsyre og lignende syrer; eller organiske syrer, så som f.e-ks. eddiksyre, propansyre, hydroksyeddiksyre, melkesyre, pyr-uvinsyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumar-syre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, metansulfonsyre, etan-sulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, syklamin-syre, salisylsyre, p-aminosalisylsyre, embonsyre og lignende syrer. Uttrykket addisjonssalt anvendt ovenfor omfatter også solvatene som forbindelsene med formel (I) samt saltene derav er i stand til å danne. Sådanne solvater er f.eks. hydrater, alkoholater og lignende. Omvendt kan saltformen omdannes ved behandling med alkali til den frie baseform.
Uttrykket "stereokjemisk isomere former" anvendt ovenfor definerer alle mulige isomere former som forbindelsene med formel (I) kan inneha. Hvis intet annet er sagt eller antydet, angir den kjemiske betegnelse på forbindelsene blandingen av alle mulige stereokjemisk isomere former, og blandingene inneholder alle diastereomerer og enantiomerer av den grunnleggende molekylstruktur. Nærmere bestemt kan stereogene sentre ha R- eller S-konfigurasjon; substituenter på bivalente sykliske, mettede radikaler kan ha enten cis-eller trans-konfigurasjon. Stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I) er åpenbart ment å være innbefattet innenfor omfanget av oppfinnelsen.
N-oksidformene av forbindelsene med formel (I) er ment å omfatte de forbindelser med formel (I) hvor ett eller flere nitrogenatomer er oksidert til det såkalte i\7-oksid, spesielt de i\7-oksider hvor ett eller flere av piperazinnitrogenene er N-oksidert.
Substituentene på dioksolandelen av forbindelsene med formel (I) kan ha cis- eller trans-konfigurasjon. Forbindelsene med formel (I) som har cis-konfigurasjon, er foretrukket.
Forbindelsene med formel (I) hvor det stereogene karbon i 2-stilling på dioksolandelen har S-konfigurasjon, er også foretrukket .
Forbindelsene med formel (I) kan også forekomme i sine tautomere former. For eksempel kan heterosykluser, så som f.eks. pyridin, pyrimidin, triazol, tiadiazol, oksadiazol, imidazol, tiazol og oksazol, som er substituert med hydroksy, amino eller C1.6-alkylamino, forekomme i sine tautomere former. Selv om sådanne former ikke eksplisitt er angitt i ovennevnte formel, er de ment å være innbefattet innen omfanget av foreliggende oppfinnelse.
En gruppe interessante forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvor R<1>' er klor eller fluor, spesielt klor.
Også en gruppe av interessante forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvor R<1> er C^-alkyl, spesielt metyl.
En ytterligere gruppe av interessante forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvor R<2> er hydrogen, klor eller fluor, spesielt hydrogen.
En annen gruppe av interessante forbindelser med formel (I) er de forbindelser hvor det bivalente radikal -A-B- er -CH=CH-, -N=CH- eller -CH=N, spesielt -CH=N- eller -N=CH-. I nevnte bivalente radikaler kan hydrogenatomet være erstattet med C-^g-alkyl, spesielt metyl.
En spesiell gruppe av forbindelser er de forbindelser med formel (I) og spesielt de interessante forbindelser hvor R<3 >er C^g-alkyl eller C3.6-cykloalkyl, fortrinnsvis butyl, pentyl eller cyklopentyl.
En gruppe foretrukne forbindelser med formel (I) utgjøres av de forbindelser hvor Het er triazol, substituert triazol, imidazol, substituert imidazol, tiazol, substituert tiazol.
Mer foretrukne forbindelser med formel (I) er de interessante eller spesielle forbindelser hvor Het er 2-tiazolyl, 4-metyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl, 4H-1,2,4-triazol-3-yl, 2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl eller 2H-1,2,4-triazol-3-yl.
Mer foretrukne forbindelser er cis-4-[4-[4-[4-[[2-(4-klorfenyl)-2-[[(4-metyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)tio]metyl]-1,3-dioksolan-4-yl]metoksy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-(1-metylpropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on;
cis- 2- [4-[4-[4-[[2-(4-klorfenyl)-2-[[(4-metyl-4H-1,2,4-triazol-3 -yl)tio]metyl]-1,3-dioksolan-4-yl]metoksy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-4-(1-metylpropyl)-3H-1,2,4 - triazol-3-on;
cis-2-[4-[4-[4-[[2-(4-fluorfenyl)-2-[[(4-metyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)tio]metyl]-1,3-dioksolan-4-yl]metoksy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-4-cyklopentyl-2,4-dihydro-3H-l,2 , 4-triazol-3 -on;
cis-2-[4-[4-[4-[[2-(4-klorfenyl)-2-[[(4-metyl-4H-l,2,4-triazol -3 -yl) tio]metyl]-1,3-dioksolan-4-yl]metoksy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-4-pentyl-3fl-l,2,4-triazol-3-on ;
cis-4-(1-etylpropyl)-2- [4-[4-[4-[[2-(4-fluorfenyl)-2-[[(4-metyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)tio]metyl]-1,3-dioksolan-4-yl] - metoksy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on;
et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav.
Mest foretrukket er
(-) - [2S~ [2a,4a(S*) ] ] -4- [4- [4- [4- [ [2- (4-klorfenyl) - 2- [ [ (4-metyl-4H-1, 2,4-triazol-3-yl)tio]metyl]-1,3-dioksolan-4-yl]metoksy] fenyl] -1-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-(1-metylpropyl) -3H-l,2,4-triazol-3-on,
eller en farmasøytisk akseptabel syreaddisjonssaltform derav.
Forbindelsene med formel (I) kan fremstilles ved O-alkylering av en fenol med formel (II) med et 1,3-dioksolanderivat med formel (III) , hvor W representerer en passende utgående gruppe, så som halogen, f.eks. klor eller brom, eller en sulfonyloksyutgående gruppe, f.eks. 4-metylbenzensulfonyloksy (tosylat) eller metansulfonyloksy (mesylat) .
Nevnte O-alkyleringsreaksjon kan med fordel utføres ifølge kjente fremgangsmåter, f.eks. ved omrøring og oppvarming av reaktantene i et passende løsningsmiddel, så som et dipolart, aprotisk løsningsmiddel, f.eks. N, N-dimetylformamid, N, N- di-metylacetamid, i nærvær av en base, så som et alkalimetall-hydroksid, eller karbonat, f.eks. natrium- eller kaliumhydroksid, eller natrium- eller kaliumkarbonat.
Mellomprodukter med formel (II) kan fremstilles på lignende måte som beskrevet i EP 0 006 711, nevnt ovenfor.
EP-0 331 232-A, publisert 6. september 1989, og WO 93/19061, publisert 30. september 1993, beskriver også metoder for å fremstille mellomprodukter med formel (II).
Forbindelsene med formel (I) kan også fremstilles ved å omsette et mellomprodukt med formel (IV), hvor W er en passende utgående gruppe, som definert ovenfor, med et heterosyklisk derivat med formel (V).
Nevnte reaksjon kan utføres ved å omrøre og oppvarme mellomproduktene i et egnet løsningsmiddel, så som et dipolart, aprotisk løsningsmiddel, f.eks. N, N-dimetylformamid, N, N- di-metylacetamid, dimetylsulfoksid, i nærvær av en base, så som et alkalimetallkarbonat eller -hydroksid, f.eks. natrium-eller kaliumkarbonat, eller natrium- eller kaliumhydroksid.
Forbindelsene med formel (I) kan også omdannes til hverandre. For eksempel kan forbindelsene hvor R<3> er C^.g-alkyl substituert med hydroksy, fremstilles ved å redusere de tilsvarende forbindelser med formel (I) hvor R<3> er C-^g-alkyl substituert med okso. Forbindelsene med formel (I) hvor et endosyklisk eller eksosyklisk nitrogenatom av det heterosykliske radi-kalet "Het" er substituert med C^-alkyl, fremstilles fra de tilsvarende forbindelser hvor nevnte endosykliske eller ekso-sykliske nitrogenatom er usubstituert, ved kjente W-alkyleringsreaksjoner. Forbindelsene med formel (I) hvor R<3> ikke er hydrogen, kan fremstilles fra forbindelser med formel (I) hvor R<3> er hydrogen, ved kjente W-alkyleringsreaksjoner.
Forbindelsene med formel (I) kan også omdannes til de tilsvarende W-oksidformer ifølge kjente fremgangsmåter for å omdanne et treverdig nitrogen til dets I\7-oksidf orm. Nevnte N-oksidasjonsreaksjon kan generelt utføres ved å omsette ut-gangsmaterialet med formel (I) med et egnet organisk eller uorganisk peroksid. Egnede uorganiske peroksider omfatter f.eks. hydrogenperoksid, alkalimetall- eller jordalkali-metallperoksider, f.eks. natriumperoksid, kaliumperoksid; egnede organiske peroksider kan omfatte peroksysyrer, så som f.eks. benzenkarboperoksosyre eller halogensubstituert benzenkarboperoksosyre, f.eks. 3-klorbenzenkarboperoksosyre, peroksoalkansyrer, f.eks. peroksoeddiksyre, alkylhydroperok-sider, f.eks. t-butylhydroperoksid. Egnede løsningsmidler er f.eks. vann, lavere alkanoler, f.eks. etanol og lignende, hydrokarboner, f.eks. toluen, ketoner, f.eks. 2-butanon, halogenerte hydrokarboner, f.eks. diklormetan, og blandinger av sådanne løsningsmidler.
Mellomprodukter med formel (III), som er nye, kan fremstilles ved følgende reaksjonssekvens. Et heterosyklisk reagens (V) 5-alkyleres med et mellomprodukt med formel (VI), hvor W er en egnet utgående gruppe som definert ovenfor, ved å omrøre og oppvarme mellomproduktene i et egnet reaksjonsinert løsningsmiddel, så som et keton, f.eks. aceton, i nærvær av en base, så som et alkalimetållkarbonat eller -hydroksid, f.eks. natrium- eller kaliumkarbonat, natrium- eller kaliumhydroksid. Det således dannede keton med formel (VII) omdannes deretter til det tilsvarende ketal med formel (VIII) ved omrøring og oppvarming av mellomproduktet med formel (VII) med glyserol i nærvær av en syre, så som f.eks. p-toluensulfonsyre, i et reaksjonsinert løsningsmiddel, så som toluen. Til slutt omdannes hydroksylfunksjonen i mellomproduktet med formel (VIII) til en egnet utgående gruppe ved kjente funksjonelle gruppeomdannelsesreaksjoner, så som f.eks. omdannelse av hydroksylgruppen til et tosylat ved omsetning med p-toluensulfonylklorid.
Mellomproduktene med formel (IV) kan fremstilles på analog måte.
Et mellomprodukt med formel (VI) ketaliseres som beskrevet ovenfor. Deretter omdannes hydroksylfunksjonen til en egnet utgående gruppe, f.eks. en sulfonyloksygruppe. Omsetning av det således dannede mellomprodukt (IX) med et mellomprodukt (II) resulterer i et mellomprodukt (IV).
Rene, stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I) kan erholdes ved å anvende kjente fremgangsmåter. Diastereomerer kan separeres ved fysikalske separasjons-metoder, så som selektiv krystallisasjon og kromatografiske teknikker, f.eks. væskekromatografi. Enantiomerer kan separeres fra hverandre ved å danne diastereomere saltformer med optisk rene, kirale syrer og deretter selektiv krystallisasjon. Nevnte rene, stereokjemisk isomere former kan også fremstilles fra de tilsvarende stereokjemisk isomere former av de egnede utgangsmaterialer, forutsatt at reaksjonen skjer stereospesifikt. Hvis en spesifikk stereokjemisk isomer form er ønsket, vil nevnte form fortrinnsvis bli syntetisert ved stereospesifikke fremstillingsmetoder. Disse metoder vil med fordel anvende enantiomert rene utgangsmaterialer.
Foreliggende forbindelser hemmer syntesen av apolipoprotein B, hvilket kan påvises ved resultatene erholdt i "apolipoprotein B(apo B)-inhibisjonstesten", som beskrevet i det følgende. Apolipoprotein B er hovedproteinkomponenten av lipoproteiner med meget lavdensitet (VLDL) og lavdensitetslipoproteiner (LDL). Cirka 60-70% av den totale serum-kolesterol transporteres i LDL. Økt konsentrasjon av LDL-kolesterol i serum er medvirkende årsak til aterosklerose. Ved å hemme syntesen av apolipoprotein B reduseres mengden av skadelige lavdensitetslipoproteiner.
Foreliggende forbindelser viser ingen eller få uønskede bivirkninger, så som f.eks. albuminhemmende aktivitet, andro-gen biosyntesehemmende aktivitet eller kolesterolbiosyntese-hemmende aktivitet.
I lys av sin apolipoprotein B-hemmende aktivitet og samtidig lipidsenkende aktivitet er foreliggende forbindelser nyttige som medisin, spesielt i en metode for å behandle pasienter som lider av hyperlipidemi. Spesielt kan foreliggende forbindelser anvendes for fremstilling av en medisin for å behandle forstyrrelser forårsaket av et overskudd av lipoproteiner med meget lavdensitet (VLDL) eller lavdensitetslipoproteiner (LDL), og spesielt forstyrrelser forårsaket av kolesterolen forbundet med nevnte VLDL og LDL. Et stort antall genetiske og ervervede sykdommer kan resultere i hyperlipidemi. De kan klassifiseres i primære og sekundære hyperlipidemiske til-stander. De vanligste årsaker til sekundære hyperlipidemier er diabetes mellitus, alkoholmisbruk, droger, hypotyreoid-isme, kronisk renalsvikt, nefrotisk syndrom, kolestase og bulimi. Primære hyperlipidemier er vanlig hyperkolesterolemi, kombinert familiær hyperlipidemi, familiær hyperkolesterolemi, remnant hyperlipidemi, kylomikronemisk syndrom, familiær hypertriglyseridemi. Foreliggende forbindelser kan også anvendes for å forebygge eller behandle pasienter som lider av aterosklerose, spesielt koronar aterosklerose, og mer generelt forstyrrelser som er forbundet med aterosklerose, så som iskemisk hjertesykdom, perifer vaskulær sykdom, cerebral vaskulær sykdom. Foreliggende forbindelser kan forårsake regresjon av aterosklerose og hemme de kliniske konsekvenser av aterosklerose, spesielt morbiditet og mortalitet.
I lys av sin apoprotein B-hemmende aktivitet kan foreliggende forbindelser være formulert i forskjellige farmasøytiske former for administrasjonsformål. For å fremstille disse farmasøytiske sammensetninger blandes en effektiv mengde av en spesiell forbindelse i base- eller syreaddisjonssaltform som aktiv ingrediens grundig med et farmasøytisk akseptabelt bærerstoff. Nevnte bærerstoff kan ha mange forskjellige former, avhengig av formen for preparatet som ønskes for administrasjon. Disse farmasøytiske sammensetninger er ønske-lig i enhetsdoseform som er egnet fortrinnsvis for administrasjon oralt, rektalt eller ved parenteral injeksjon. Ved fremstilling av sammensetningene i oral doseringsform kan f.eks. mange av de vanlige farmasøytiske medier anvendes, så som f.eks. vann, glykoler, oljer, alkoholer og lignende, når det gjelder orale flytende preparater, så som suspensjoner, siruper, eliksirer og oppløsninger; eller faste bærerstoff er, så som stivelser, sukkere, kaolin, smøremidler, bindemidler, desintegreringsmidler og lignende, når det gjelder pulvere, piller, kapsler og tabletter. Fordi de er lette å administrere representerer tabletter og kapsler den mest fordelaktige orale doseringsenhetsform, og i dette tilfellet anvendes naturligvis faste farmasøytiske bærerstoff er. For parenterale sammensetninger vil bærerstoffet vanligvis omfatte sterilt vann, i det minste til størstedelen, skjønt andre ingredien-ser, f.eks. for å avhjelpe oppløseligheten, kan være innbefattet. Injiserbare oppløsninger kan f.eks. fremstilles hvor bærerstoffet omfatter saltvannsoppløsning, glukoseoppløsning eller en blanding av saltoppløsning og glukoseoppløsning. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles, og i dette tilfellet kan det anvendes egnede flytende bærerstoffer, suspensjonsmidler og lignende. I sammensetningene som er egnet for perkutan administrasjon, omfatter bærerstoffet eventuelt et penetrasjonsforsterkende middel og/eller et passende fuktemiddel, eventuelt kombinert med egnede additiver av enhver natur i mindre proporsjoner, hvilke additiver ikke har noen signifikant skadelig virkning på huden. Nevnte additiver kan underlette administrasjonen til huden og/eller kan være nyttige for å fremstille de ønskede sammensetninger. Disse sammensetninger kan administreres på forskjellige måter, f.eks. som et transdermalt plaster, som en "spot on", som en salve. Syreaddisjonssalter av forbindelsene med formel (I) er på grunn av sin økte vannoppløselighet sammenlignet med den tilsvarende baseform åpenbart mer egnet ved fremstillingen av vandige sammensetninger. Det er spesielt fordel-aktig å formulere de tidligere nevnte farmasøytiske sammensetninger i enhetsdoseform for lettvint administrasjon og for ensartethet i doseringen. Enhetsdoseform anvendt i denne beskrivelsen refererer til fysisk avdelte enheter som egner seg som enhetsdoseringer, og hver enhet inneholder en forut-bestemt mengde aktiv ingrediens beregnet på å frembringe den ønskede terapeutiske effekt sammen med det nødvendige farma-søytiske bærerstoff. Eksempler på sådanne enhetsdoseformer er tabletter (inklusive tabletter med hakk eller belegg), kapsler, piller, pulverpakker, småkjeks, injiserbare oppløsninger eller suspensjoner, teskjeer, spiseskjeer og lignende, og segregerte multipler derav.
Personer med kunnskap i å behandle hyperlipidemi vil lett kunne bestemme den effektive daglige mengde ut fra testresul-tatene angitt i det følgende. Generelt anses at en terapeutisk effektiv dose vil være fra 0,001 mg/kg til 5 mg/kg kroppsvekt, fortrinnsvis fra 0,01 mg/kg til 0,5 mg/kg kroppsvekt. Det kan være passende å administrere den terapeutisk effektive dose som to, tre, fire eller flere underdoser ved egnede intervaller i løpet av dagen. Nevnte underdoser kan være formulert som enhetsdoseformer, f.eks. inneholdende 0,05 mg til 250 mg, spesielt 0,5-5 mg aktiv ingrediens pr. enhetsdoseform.
Den eksakte dosering og hyppigheten av administrasjonen av-henger av den spesielle forbindelse med formel (I) som anvendes, den spesielle tilstand som skal behandles, tilstandens alvor, den spesielle pasients alder, vekt og generelle fysiske kondisjon samt annen medisinering som pasienten tar, hvilket er velkjent for fagkyndige personer. Videre er det åpenbart at nevnte effektive daglige mengde kan senkes eller økes, avhengig av den behandlede pasients respons og/eller avhengig av vurderingen hos legen som foreskriver forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. De effektive daglige mengdeområder som er nevnt ovenfor, er derfor bare retnings-
linjer.
Eksperimentell del
I det følgende betyr uttrykket "DIPE" diisopropyleter, "MIK" betyr metylisopropylketon, og "DMF" betyr N, W-dimetylf orm-amid.
A. Fremstilling av mellomproduktene
Eksempel 1
a) En blanding av 1-metyl-lH-l, 2, 4-triazol-5-tiol (35 g) , 2-klor-1-(fluorfenyl)etanon (51,4 g) og natriumkarbonat
(32,5 g) i 2-propanon (500 ml) ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer. Løsningsmidlet ble inndampet, residuet ble oppløst i CH2C12 og filtrert, og filtratet ble inndampet. Residuet ble krystallisert fra DIPE, hvilket gav 25 g (33 %) av produktet. En prøve (3 g) ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel (eluent: CH2Cl2/CH3OH 99/1). De rene fraksjoner ble oppsamlet og inndampet. Residuet ble krystallisert fra DIPE, hvilket gav 1-(4-fluorfenyl)-2-[(2-metyl-2H-l,2,4-triazol-3-yl)tio]etanon (mellomprod. 1).
b) En blanding av mellomprodukt (1) (22 g), glyserol
(39,6 g) og p-toluensulfonsyre (20 g) i toluen (200 ml) ble
omrørt og oppvarmet under tilbakeløp over natten. Blandingen ble avkjølt, og vann ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med toluen og vasket med vann. Det organiske sjikt ble tørket og filtrert, og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved HPLC over kiselgel (eluent: CH2Cl2/CH3OH 98/2) . De rene fraksjoner ble oppsamlet og inndampet, hvilket gav 9 g (31,6 %) (±)-cis-2-(4-fluorfenyl)-2-[[(2-metyl-2H-l,2,4-triazol-3-yl)tio]metyl]-1,3-dioksolan-4-metanol (mellomprod. 2).
c) En blanding av mellomprodukt (2) (9 g) , p-toluensulfonylklorid (6,3 g) og N, W-dimetyl-4-pyridinamin (lg) i CH2C12
(150 ml) og N, W-dietyletanamin (5 ml) ble omrørt ved værelsestemperatur i 4 timer. Vann ble tilsatt, og sjiktene ble
separert. Det organiske sjikt ble vasket med vann, tørket og filtrert, og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over kiselgel (eluent: CH2C12/CH30H 99/1) . De rene fraksjoner ble oppsamlet og inndampet ved en temperatur < 35 °C. Residuet ble oppløst i MIK og omdannet til p-toluensulfonsyresaltet (1:1). Litt DIPE ble tilsatt, og produktet ble utkrystallisert. Fellingen ble filtrert vekk og tørket, hvilket gav 6,8 g (37,8 %) ( + )-cis-2- (4-f luorfenyl) -2- [ [ (2-metyl-2ff-l, 2 , 4-triazol-3-yl) tio] - metyl]-1,3-dioksolan-4-metanol 4-metylbenzensulfonat 4-metylbenzensulfonat (1:1) (mellomprod. 3).
På lignende måte ble det også fremstilt: (±) - cis-2 - (4-f luorfenyl) -2 - [ [ (4-metyl-4H-l, 2 , 4-triazol-3-yl) - tio] metyl] -1, 3-dioksolan-4-metanol 4-metylbenzensulfonat-(ester) 4-metylbenzensulfonat (1:1); smp. 136,4 °C (mellomprod. 4) ;
(±) -cis-2-(2,4-difluorfenyl) -2-[[(4-metyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl) tio] metyl] -1, 3-dioksolan-4-metanol 4-metylbenzensulfonat-(ester) 4-metylbenzensulfonat (1:1) (mellomprod. 5); ( + ) -trans-2-(4-klorfenyl)-2-[[(4-metyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl) tio] metyl] -1, 3-dioksolan-4-metanol 4-metylbenzensulfonat-(ester) 4-metylbenzensulfonat (1:1); smp. 151,9 °C (mellomprodukt 6) ;
(±)-cis-2- (2,4-difluorfenyl)-2-[[(2-metyl-2H-l,2,4-triazol-3-yl) tio] metyl] -1, 3-dioksolan-4-metanol 4-metylbenzensulf onat-(ester) (mellomprod. 7); og (±)-cis-[2-(brommetyl)-2-(2,4-difluorfenyl)-1,3-dioksolan-4-yl] metyl-2-naftalensulfonat (mellomprod. 40) .
Eksempel 2
a) En blanding av 2-brom-1-(4-klorfenyl) etanon (350 g) , glyserin (322 g) og p-toluensulf onsyre (35 g) i toluen
(3 000 ml) ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp i 24 timer under anvendelse av en vannseparator. Reaksjonsblandingen ble helt i en vandig NaHC03-løsning og omrørt en stund. Det organiske sjikt ble separert, tørket og filtrert, og
løsningsmidlet ble inndampet, hvilket gav 485 g (93 %; olje).
( cis+ trans)-2-(brommetyl)-2-(4-klorfenyl)-1,3-dioksolan-4-metanol (mellomprod. 8a). 2-naftalensulfonylklorid (21 g) ble tilsatt porsjonsvis til en blanding av mellomprodukt (8a)
(25 g) og N, itf-dimetyl-4 -pyridinamin (1 g) i N, W-dietyletanamin (25 ml) og CH2C12 (250 ml), og blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 2 timer. Blandingen ble helt i vann og vasket. Det organiske sjikt ble tørket og filtrert, og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over kiselgel (eluent: CH2Cl2/CH3OH 99/1). De rene fraksjoner ble oppsamlet og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (eluent: CH2C12/
heksan 40/60 til 60/40). De rene fraksjoner ble oppsamlet og inndampet, hvilket gav 21,8 g (55 %) (±)-cis-[2-(brommetyl) - 2- (4-klorfenyl)-1,3-dioksolan-4-yl]metyl-2-naftalensulfonat (mellomprod. 8b).
c) 2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroksyfenyl)-1-piperazinyl] - fenyl]-2-(1-metylpropyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on (206,9 g) ble
tilsatt til en løsning av mellomprodukt (8b) (250 g) i dimetylsulfoksid (2000 ml). Kaliumhydroksid (67 g) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved værelsestemperatur. Blandingen ble helt i vann (3000 ml) og omrørt i 30 minutter. Fellingen ble filtrert vekk, vasket med 2-propanol (1000 ml) og DIPE (1000 ml), deretter tørket, hvilket gav 316 g (92,2 %) (±)-cis-4-[4-[4-[4-[ [2-(brom-metyl) -2-(4-klorfenyl) -1, 3-dioksolan-4-yl]metoksy]fenyl] -1-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2- (1-metylpropyl)- 3H- 1,2,4-triazol-3-on (mellomprod. 8c).
På lignende måte ble det fremstilt:
B . Fremstillin<g> av sluttproduktene
Eksempel 3
En blanding av 4-metyl-4#-l,2,4-triazol-3-tiol (1,9 g), mellomprodukt (8c) (9 g) og natriumkarbonat (3 g) i DMF (150 ml) ble omrørt under N2 ved 120 °C over natten. Blandingen ble avkjølt og fortynnet med vann, og produktet ble utkrystallisert. Fellingen ble filtrert vekk og renset ved kolonnekromatografi over kiselgel (eluent: CH2Cl2/n-heksan/EtOAc/CH3OH 500/250/2) . De rene fraksjoner ble oppsamlet og inndampet. Residuet ble triturert i CH3OH og om-krystallisert fra n-C4H9OH, hvilket gav 6,3 g (±)-cis-4-[4-[4- [4- [ [2- (4-klorfenyl) -2 - [ [ (4-metyl-4H-l, 2 , 4 -triazol-3-yl) - tio] metyl] -1, 3-dioksolan-4-yl] metoksy] fenyl] -1-piperazinyl] - fenyl] -2 , 4-dihydro-2- (1-metylpropyl) -3H-1, 2 , 4-triazol-3-on (68 %); smp. 173 °C (forbindelse 22).
Eksempel 4
En blanding av mellomprodukt (3) (3,3 g) 2,4-dihydro-2-[4-[4-(4-hydroksyfenyl) -1-piperazinyl] fenyl] -4- (1-metylpropyl) -3H-l,2,4-triazol-3-on (2 g) og kaliumhydroksid (1 g) i DMF
(100 ml) ble omrørt ved værelsestemperatur under N2 i 6 timer. Mellomprodukt (3) (1 g) ble tilsatt igjen, og blandingen ble omrørt i 1 time. Blandingen ble helt i vann og filtrert. Fellingen ble renset ved kolonnekromatografi over kiselgel (eluent: CH2C12/CH30H 99/1). De rene fraksjoner ble oppsamlet og inndampet. Residuet ble krystallisert fra MIK, hvilket gav 1,6 g (±)- cis- 2-[4-[4-[4-[ [2-(4-f luorfenyl)-2-[ [ (2-metyl-2H-l, 2, 4-triazol-3-yl) tio] metyl] -1, 3-dioksolan-4-yl] metoksy] fenyl] -1-piperazinyl] fenyl] -2 , 4-dihydro-4- (1-metylpropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on (45,7 smp. 157,3 °C (forbindelse 70).
Eksempel 5
Natriumhydrid, 50 %, dispersjon i mineralolje (0,31 g) ble tilsatt til en blanding av forbindelse (76) (4,3 g) i DMF (100 ml) , og blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 30 minutter. 2-brompropan (0,86 g) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 48 timer. Natriumhydrid, 50 %, dispersjon i mineralolje, og 2-brompropan ble tilsatt igjen, og blandingen ble omrørt i 4 timer. Blandingen ble helt i vann, ekstrahert med CH2C12 og vasket med vann. Det organiske sjikt ble tørket og filtrert, og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over kiselgel (eluent: CH2Cl2/CH3OH 99/1). De rene fraksjoner ble oppsamlet og inndampet. Residuet ble krystallisert fra CH3OH. Residuet ble renset ved HPLC. De rene fraksjoner ble oppsamlet og inndampet. Fraksjon 1 ble krystallisert fra n-C4H9OH, hvilket gav 0,4 g (±)-cis-4- [4-[4-[4-[[2-(4-klorfenyl)-2-[[[1-(1-metyletyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)tio]metyl]-1,3-di-oksolan-4-yl]metoksy] fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-2, 4-dihydro-2-(1-metylpropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on; smp. 128,8 °C (forbindelse 112) . Fraksjon 2 ble triturert i CH3OH, hvilket gav 1,4 g (±)-cis-4-[4-[4-[4-[ [2-(4-klorfenyl)-2-t [ [2-(1-metyl-etyl) -2tf-l,2,4-triazol-3-yl)tio]metyl]-1,3-dioksolan-4-yl]-metoksy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-(1-metylpropyl) -3H-1,2,4-triazol-3-on; smp. 141,2 °C (forbindelse 82) .
Eksempel 6
En løsning av natriumborhydrid (lg) i vann (20 ml) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av forbindelse (47) (3,6 g) i DMF (100 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved værelsestemperatur. Eddiksyre (1 ml) ble tilsatt. Vann (750 ml) ble tilsatt, hvilket resulterte i krystallisasjon av produktet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over kiselgel (eluent: CH2Cl2/CH3OH 90/10). De rene fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble triturert i 2-propanol. Fellingen ble filtrert vekk og tørket, hvilket gav 2,9 g (±)-cis-4-[4-[4-[4-[[2-(4-klorfenyl) -2-[[(4-metyl-4ff-l,2,4-triazol-3-yl)tio]metyl] -1,3-di-oksolan-4-yl]metoksy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-2, 4-dihydro-2-(2-hydroksy-1-metylpropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on; smp. 153,4 °C (forbindelse 48).
C. Farmakologisk eksempel
Eksempel 7: Apolipoprotein B( apo B)- inhibisionstest
Dyrkede humane leverceller (HepG2-celler) som syntetiserer og utskiller lavdensitetslipoproteiner, ble inkubert over natten ved 37 °C i et flytende medium inneholdende radioaktivt merket leucin. Således radioaktivt merket leucin ble inkorpo-rert i apolipoprotein B. Det flytende medium ble dekantert, og apolipoprotein B ble isolert ved hjelp av en dobbel immun-presipitering, dvs. først ble et apolipoprotein B-spesifikt antistoff (antistoff^ tilsatt til det flytende medium, og deretter ble et annet antistoff (antistoff2) tilsatt, hvilket bindes spesifikt til apoB-antistof f ^komplekset. Det således dannede apoB-antistof f i-antistof f 2-kompleks falt ut og ble isolert ved sentrifugering. Kvantifikasjon av mengden apolipoprotein B syntetisert under natten fremkom ved å måle radioaktiviteten av det isolerte kompleks. For å måle den hemmende aktivitet av testforbindelsen, ble testforbindelsen tilsatt til det flytende medium i forskjellige konsentra-sjoner, og konsentrasjonen av apolipoprotein syntetisert i nærvær av testforbindelsen (konsentrasjon av apoB (etter)) ble sammenlignet med konsentrasjonen av apolipoprotein B som ble syntetisert i fravær av testforbindelsen (konsentrasjon apoB (kontroll)). For hvert eksperiment ble hemmingen av apolipoprotein B-dannelsen uttrykt som
% inhibisjon = 100 x (1- konsentrasjon av apoB (etter)/
konsentrasjon apoB (kontroll) )
Da flere eksperimenter ble utført for samme konsentrasjon, ble medianverdien for hemmingen beregnet for disse eksperimenter kalkulert. IC50-verdiene (konsentrasjonen av drogen som var nødvendig for å redusere apoB-sekresjonen med 50 % av kontrollen) ble også beregnet.
Tabell 13 angir IC50-verdiene for noen av de eksemplifiserte forbindelser med formel (I). De eksemplifiserte forbindelser med formel (I) som ikke er opplistet i tabell 13, og som har tilgjengelige data, har en ICS0-verdi på 1 x IO"<6> M eller mer.
D. Sammensetninqseksempler
Følgende formuleringer eksemplifiserer typiske farmasøytiske sammensetninger i enhetsdoseform som er egnet for systemisk eller topisk administrasjon til varmblodige dyr i- henhold til foreliggende oppfinnelse.
"Aktiv ingrediens" (A.I.) anvendt i disse eksempler vedrører en forbindelse med formel (I), en N-oksidform, et farma-søytisk akseptabelt syreaddisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav.
Eksempel 8: Orale løsninger
9 g metyl-4-hydroksybenzoat og 1 g propyl-4-hydroksybenzoat oppløses i 4 1 kokende renset vann. I 3 1 av denne løsningen oppløses først 10 g 2,3-dihydroksybutandisyre og deretter 20 g A. I. Sistnevnte løsning kombineres med den gjenværende del av førstnevnte løsning, og 12 1 1,2,3-propantriol og 3 1 sorbitol 70 % løsning tilsettes dertil. 40 g natriumsakkarin oppløses i 0,5 1 vann, og 2 ml bringebæressens og 2 ml stikkelsbæressens tilsettes. Sistnevnte løsning slås sammen med førstnevnte, vann tilsettes til et volum på 20 1, hvilket gir en oral løsning omfattende 5 mg A. I. pr. teskje (5 ml) . Den resulterende løsning fylles på egnede beholdere.
Eksempel 9: Kapsler
20 g A.I., 6 g natriumlaurylsulfat, 56 g stivelse, 56 g laktose, 0,8 g kolloidalt silisiumdioksid og 1,2 g magnesium-stearat røres kraftig sammen. Den resulterende blanding fylles deretter i 1000 egnede hardgelatinkapsler som hver omfatter 20 mg A.I.
Eksempel 10: Filmbela<g>te tabletter
Fremstilling av tablettkiernen
En blanding av 100 g A.I., 570 g laktose og 200 g stivelse blandes godt og gjøres deretter fuktig med en løsning av 5 g natriumdodecylsulfat og 10 g polyvinylpyrrolidon (Kollidon-K 90) i ca. 200 ml vann. Den våte pulverblanding siktes, tørkes og siktes igjen. Deretter tilsettes 100 g mikrokrystallinsk cellulose (Avicel) og 15 g hydrogenert vegetabilsk olje (Sterotex) . Det hele blandes godt og presses til .tabletter, hvilket gir 10 000 tabletter som hver inneholder 10 mg av den aktive ingrediens.
Belegging
Til en løsning av 10 g metylcellulose (Methocel 60 HG) i
75 ml denaturert etanol tilsettes en løsning av 5 g etyl-cellulose (Ethocel 22 eps) i 150 ml diklormetan. Deretter tilsettes 75 ml diklormetan og 2,5 ml 1, 2, 3-propantriol. 10 g polyetylenglykol smeltes og oppløses i 75 ml diklormetan. Sistnevnte løsning tilsettes til førstnevnte, og deretter tilsettes 2,5 g magnesiumoktadekanoat, 5 g polyvinylpyrrolidon og 3 0 ml konsentrert f argesuspensjon (Opaspray K-1-2109) , og det hele homogeniseres. Tablettkjernene belegges med den således erholdte blanding i et beleggingsapparat.
Eksempel 11: Iniiserbar løsning
1,8 g metyl-4-hydroksybenzoat og 0,2 g propyl-4-hydroksy-benzoat ble oppløst i ca. 0,5 1 kokende vann for injeksjon. Etter avkjøling til ca. 50 °C ble det under omrøring tilsatt 4 g melkesyre, 0,05 g propylenglykol og 4 g A. I. Løsningen ble avkjølt til værelsestemperatur og supplert med vann for injeksjon opp til 1 1 volum, hvilket gav en løsning av 4 g/ml A.I. Løsningen ble sterilisert ved filtrering (U.S.P. XVII, p. 811) og fylt i sterile beholdere.

Claims (12)

1. Forbindelse med formel et N-oksid, en stereokjemisk isomer form eller et farmasøy-tisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, hvor A og B sammen danner et bivalent radikal med formel: i de bivalente radikaler med formlene (a) eller (b) kan hydrogenatomet være erstattet med C^.g-alkyl; i de bivalente radikaler med formlene (c), (d), (e), (f) kan ett eller to hydrogenatomer være erstattet med C-^g-alkyl; R<1> er hydrogen, C^-alkyl eller halogen; R<2> er hydrogen eller halogen; R<3> er hydrogen; C^g-alkyl; C3_6-cykloalkyl; eller C1. B- alkyl substituert med hydroksy, okso, C3.6-cykloalkyl eller aryl; Het er en heterosyklus, bundet til svovelatomet via et karbonatom, valgt fra gruppen bestående av pyridin; pyridin substituert med én eller to substituenter valgt fra C^-alkyl, hydroksy, C^-alkyloksy, trihalogenmetyl, amino, mono- eller di (C^-alkyl)amino eller aryl; pyrimidin; pyrimidin substituert med én eller to substituenter valgt fra G^-alkyl, hydroksy, C^g-alkyloksy, trihalogenmetyl, amino, mono- eller di(Ci. 6-alkyl)amino eller aryl; tetrazol; tetrazol substi tuert med C^.g-alkyl eller aryl; triazol; triazol substituert med én eller to substituenter valgt fra C-^g-alkyl, hydroksy, C^g-alkyloksy, trihalogenmetyl, amino, mono- eller di- (C^-alkyl)amino; tiadiazol; tiadiazol substituert med én eller to substituenter valgt fra C^-alkyl, hydroksy, C^-alkyloksy, trihalogenmetyl, amino, mono- eller di (C^.g-alkyl) amino; oksadiazol substituert med én eller to substituenter valgt fra C^-alkyl, hydroksy, C^-alkyloksy, trihalogenmetyl, amino, mono- eller di (C^-alkyl)amino; imidazol; imidazol substituert med én eller to substituenter valgt fra C^.g-alkyl, hydroksy, C^g-alkyloksy, trihalogenmetyl, amino, mono- eller di-(C-^g-alkyl) - amino; tiazol; tiazol substituert med én eller to substituenter valgt fra C^.g-alkyl, hydroksy, C-^g-al-kyloksy, trihalogenmetyl, amino, mono- eller di-(C^j-alkyl)amino; oksazol; oksazol substituert med én eller to substituenter valgt fra C^-alkyl, hydroksy, Ci.g-alkyloksy, trihalogenmetyl, amino, mono- eller di (C1.6-alkyl) amino; aryl er fenyl eller fenyl substituert med C1.6-alkyl eller halogen.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R<1> er klor eller fluor.
3. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R<1> er metyl.
4. Forbindelse ifølge et av kravene 1-3, hvor det bivalente radikal -A-B- er -N=CH- eller -CH=N-, hvor ett hydro-genatom eventuelt er erstattet med C^g-alkyl.
5. Forbindelse ifølge et av kravene 1-4, hvor R<3> er butyl, pentyl eller cyklopentyl.
6. Forbindelse ifølge krav 1, hvor forbindelsen er (-) -[2S-[2a,4a (S*)]]-4-[4- [4- [4-[[2-(4-klorfenyl)-2-[[(4-metyl-4ff-l,2,4-triazol-3-yl)tio]metyl] -1, 3-dioksolan-4-yl]metoksy] fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-(1-metylpropyl) -3H-1, 2,4-triazol-3-on, eller en farmasøytisk akseptabel syreaddisjonssaltform derav.
7. Farmasøytisk sammensetning inneholdende et farma-søytisk akseptabelt bærerstoff og som aktiv ingrediens en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge ett av kravene 1-6.
8. Fremgangsmåte ved fremstilling av en farmasøytisk sammensetning ifølge krav 7, karakterisert ved at en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse som krevet ifølge ett av kravene 1-6 blandes grundig med et farmasøytisk akseptabelt bærerstoff.
9. Mellomprodukt med formel et syreaddisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav, hvor R<1>, R2 og Het er som definert i krav 1, og W er en egnet avgående gruppe, så som halogen eller en sulfonyloksygruppe.
10. Forbindelse ifølge ett av kravene 1-6 for anvendelse som medisin.
11. Forbindelse ifølge.ett av kravene 1-6 for anvendelse som medisin som er nyttig ved behandling av hyperlipidemi.
12. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel (I) som definert i krav 1, karakterisert ved at: a) et mellomprodukt med formel (II) , hvor -A-B- og R<3> er som definert i krav 1, O-alkyleres med et mellomprodukt med formel (III) , hvor R<1>, R2 og Het er som definert i krav 1, og W er en egnet avgående gruppe, så som halogen eller en utgående sulfonyloksygruppe, b) et mellomprodukt med formel (V), hvor Het er definert som i krav l, omsettes med et mellomprodukt med formel (IV), hvor R<1>, R<2>, R<3>, -A-B- er som definert i krav 1, og hvor W er en egnet utgående gruppe, så som halogen eller en utgående sulfonyloksygruppe; eller eventuelt omdanne forbindelsene med formel (I) til hverandre ved en funksjonell gruppeomdannelsesreaksjon; og, hvis ønsket, omdanne en forbindelse med formel (I) til et terapeutisk aktivt, ikke-toksisk syreaddisjonssalt, eller motsatt å omdanne et syreaddisjonssalt til en fri baseform med alkali; og/eller fremstille W-oksid eller stereokjemisk isomere former derav.
NO19971895A 1994-10-27 1997-04-24 Inhibitorer av apolipoprotein <beta>-syntesen NO311937B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP94203120 1994-10-27
US08/455,304 US5521186A (en) 1994-10-27 1995-05-31 Apolipoprotein-β synthesis inhibitors
PCT/EP1995/004111 WO1996013499A1 (en) 1994-10-27 1995-10-19 Apolipoprotein-b synthesis inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO971895L NO971895L (no) 1997-04-24
NO971895D0 NO971895D0 (no) 1997-04-24
NO311937B1 true NO311937B1 (no) 2002-02-18

Family

ID=26136684

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19971895A NO311937B1 (no) 1994-10-27 1997-04-24 Inhibitorer av apolipoprotein <beta>-syntesen

Country Status (30)

Country Link
US (1) US5929075A (no)
EP (1) EP0788496B1 (no)
JP (1) JP3025907B2 (no)
KR (1) KR100227231B1 (no)
CN (1) CN1068000C (no)
AP (1) AP779A (no)
AT (1) ATE198889T1 (no)
AU (1) AU697744C (no)
BG (1) BG63694B1 (no)
BR (1) BR9509436A (no)
CA (1) CA2203274C (no)
CY (1) CY2256B1 (no)
CZ (1) CZ286476B6 (no)
DE (3) DE122007000005I1 (no)
DK (1) DK0788496T3 (no)
ES (1) ES2155535T3 (no)
FI (1) FI119548B (no)
GR (1) GR3035519T3 (no)
HR (1) HRP950532B1 (no)
HU (1) HU219862B (no)
IL (1) IL115771A (no)
LU (1) LU91306I2 (no)
NO (1) NO311937B1 (no)
NZ (1) NZ295353A (no)
OA (1) OA10479A (no)
PT (1) PT788496E (no)
RO (1) RO118715B1 (no)
SK (1) SK281908B6 (no)
TR (1) TR199501295A2 (no)
WO (1) WO1996013499A1 (no)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1028730B1 (en) * 1997-11-03 2002-04-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Compositions of lipid lowering agents
SK15252000A3 (sk) * 1998-04-27 2001-10-08 Janssen Pharmaceutica N. V. Peleta, ktorej jadro je obalené činidlom znižujúcim lipidy a polymérom
US6451802B1 (en) * 1998-12-22 2002-09-17 Janssen Pharmaceutica N.V. S-oxide lipid lowering compounds
DE19945982A1 (de) * 1999-09-24 2001-03-29 Knoll Ag Geschwindigkeitsbestimmte Partikel
US20050132022A1 (en) * 2003-12-12 2005-06-16 International Business Machines Corporation Computer system with LAN-based I/O
EP1708680A2 (en) * 2004-01-21 2006-10-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Mitratapide oral solution
US7649002B2 (en) 2004-02-04 2010-01-19 Pfizer Inc (3,5-dimethylpiperidin-1yl)(4-phenylpyrrolidin-3-yl)methanone derivatives as MCR4 agonists
US7262318B2 (en) * 2004-03-10 2007-08-28 Pfizer, Inc. Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
WO2005097131A2 (en) * 2004-04-09 2005-10-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Intermittent dosing regimen for the treatment of overweight with mtp-inhibitors
US20050288340A1 (en) * 2004-06-29 2005-12-29 Pfizer Inc Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
PA8660701A1 (es) 2005-02-04 2006-09-22 Pfizer Prod Inc Agonistas de pyy y sus usos
CA2609783A1 (en) * 2005-05-27 2006-12-07 Pfizer Products Inc. Combination of a cannabinoid-1- receptor-antagonist and a microsomal triglyceride transfer protein inhibitor for treating obesity or mainataining weight loss
US20080269233A1 (en) * 2005-08-04 2008-10-30 Mark David Andrews Piperidinoyl-Pyrrolidine and Piperidinoyl-Piperidine Compounds
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
RS20080371A (en) * 2006-02-23 2009-07-15 Pfizer Limited, Melanocortin type 4 receptor agonist piperidinoylpyrrolidines
US8383660B2 (en) 2006-03-10 2013-02-26 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
WO2008059335A1 (en) 2006-11-13 2008-05-22 Pfizer Products Inc. Diaryl, dipyridinyl and aryl-pyridinyl derivatives and uses thereof
US8404896B2 (en) 2006-12-01 2013-03-26 Bristol-Myers Squibb Company N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1-amine derivatives as CETP inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular diseases
ATE474836T1 (de) * 2007-05-25 2010-08-15 Janssen Pharmaceutica Nv Verbesserte synthese von (2s-cis)-2-(brommethyl)- 2-(4-chlorphenyl)-1,3-dioxolan-4-methanol- methansulfonat(ester)
MX2011001405A (es) * 2008-08-06 2011-03-21 Pfizer Ltd Compuestos de diazepina y diazocano como agonistas de mc4.
EP2571871B1 (en) * 2010-05-19 2017-06-21 Sandoz AG Process for the preparation of chiral triazolones
IL277071B1 (en) 2018-03-08 2024-03-01 Incyte Corp Aminopyrizine diol compounds as PI3K–y inhibitors
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4218458A (en) * 1978-06-23 1980-08-19 Janssen Pharmaceutica, N.V. Heterocyclic derivatives of (4-aryloxy-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4313953A (en) * 1978-06-23 1982-02-02 Janssen Pharmaceutica, N.V. Heterocyclic derivatives of (4-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4766125A (en) * 1981-06-23 1988-08-23 Janssen Pharmaceutica N.V. N-aryl-piperazinealkanamides useful for protecting hearts from myocardial injury caused by ischaemia, anoxia or hypoxia
US4619931A (en) * 1983-02-28 1986-10-28 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
CA1292472C (en) * 1985-12-03 1991-11-26 Alfonsus Guilielmus Knaeps Derivatives of ¬¬4-¬4-(4-phenyl-1-piperazinyl)- phenoxymethyl|-1,3-dioxolan-2-yl|methyl|-1h-imidazoles and 1h-1,2,4-triazoles
NZ223799A (en) * 1987-03-25 1989-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Azolylmethyl-dioxolanylmethoxyphenyl-piperazinyl-phenyl-triazolones and antimicrobial compositions
CA1331757C (en) * 1988-02-29 1994-08-30 Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap 5-lipoxygenase inhibiting 4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenols
WO1994020063A2 (en) * 1993-03-04 1994-09-15 Cytoven International N.V. Pharmaceutical tryptophan containing dipeptide compositions and methods of use thereof
US5521186A (en) * 1994-10-27 1996-05-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Apolipoprotein-β synthesis inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
MX9703074A (es) 1997-07-31
SK281908B6 (sk) 2001-09-11
DE122007000005I2 (de) 2008-04-24
FI971784A0 (fi) 1997-04-25
AU3868095A (en) 1996-05-23
ATE198889T1 (de) 2001-02-15
NZ295353A (en) 1998-08-26
HRP950532B1 (en) 2001-06-30
KR100227231B1 (ko) 1999-11-01
CZ286476B6 (en) 2000-04-12
IL115771A (en) 2000-02-29
OA10479A (en) 2002-04-09
AP9700968A0 (en) 1997-04-30
NO971895L (no) 1997-04-24
AP779A (en) 1999-11-03
JPH09511759A (ja) 1997-11-25
TR199501295A2 (tr) 1996-06-21
WO1996013499A1 (en) 1996-05-09
RO118715B1 (ro) 2003-09-30
DE122007000005I1 (de) 2007-04-26
HRP950532A2 (en) 1997-08-31
GR3035519T3 (en) 2001-06-29
CA2203274A1 (en) 1996-05-09
CN1068000C (zh) 2001-07-04
SK50797A3 (en) 1998-04-08
AU697744B2 (en) 1998-10-15
CY2256B1 (en) 2003-07-04
CZ119897A3 (cs) 1998-03-18
HU219862B (hu) 2001-08-28
AU697744C (en) 2002-08-22
CA2203274C (en) 2002-02-19
BR9509436A (pt) 1998-01-06
BG101402A (en) 1997-10-31
DE69519995D1 (en) 2001-03-01
ES2155535T3 (es) 2001-05-16
IL115771A0 (en) 1996-01-19
EP0788496B1 (en) 2001-01-24
FI971784A (fi) 1997-04-25
EP0788496A1 (en) 1997-08-13
DE69519995T2 (de) 2001-08-23
HUT77360A (hu) 1998-03-30
US5929075A (en) 1999-07-27
JP3025907B2 (ja) 2000-03-27
FI119548B (fi) 2008-12-31
BG63694B1 (bg) 2002-09-30
CN1161695A (zh) 1997-10-08
DK0788496T3 (da) 2001-06-18
PT788496E (pt) 2001-07-31
LU91306I2 (fr) 2007-03-19
NO971895D0 (no) 1997-04-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO311937B1 (no) Inhibitorer av apolipoprotein &lt;beta&gt;-syntesen
US5521186A (en) Apolipoprotein-β synthesis inhibitors
EP2734516B1 (en) Arylpyrazole ethers as inhibitors of leukotriene a4 hydrolase
CA3185923A1 (en) Novel compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and pharmaceutical composition comprising the same
EP0871626B1 (en) triazolones as apolipoprotein-b synthesis inhibitors
MXPA97003074A (en) Synthesis of apoliprotein synthesis
NO337711B1 (no) Mtp-hemmende aryl-piperidiner eller -piperaziner substituert med 5-leddede heterocykler

Legal Events

Date Code Title Description
CREP Change of representative

Representative=s name: ZACCO NORWAY AS, POSTBOKS 2003 VIKA

MM1K Lapsed by not paying the annual fees