JPH09511759A - アポリポタンパク質−ｂ合成阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は式（Ｉ）の新規化合物、当該Ｎ−酸化物、その立体化学異性体の形態、および製薬学的に許容し得るその酸付加塩の形態であって、ここでＡおよびＢが一緒になって式：−Ｎ＝ＣＨ−（ａ）、−ＣＨ＝Ｎ−（ｂ）、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−（ｃ）、−ＣＨ＝ＣＨ−（ｄ）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ₂−（ｅ）、−ＣＨ₂−Ｃ（＝Ｏ）−（ｆ）の二価基を形成し、Ｒ¹は水素原子、Ｃ_1-6アルキル基もしくはハロゲン原子であり、Ｒ²は水素原子もしくはハロゲン原子であり、Ｒ³は水素原子、Ｃ_1-8アルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、または、水素原子、オキソ基、Ｃ_3-6シクロアルキル基もしくはアリール基で置換されるＣ_1-8アルキル基であるものを提供する。Ｈｅｔは場合によっては置換される５もしくは６員のヘテロ環である。薬物として、とりわけ脂質低下剤としての使用、また、製薬学的組成物ならびに化合物類および組成物類の調製方法が開示される。

Description

【発明の詳細な説明】 アポリポタンパク質−Ｂ合成阻害剤 本発明は式（Ｉ）の新規化合物、前述の化合物を含む製薬学的組成物、その調 製法および高脂血症治療薬としてのその使用に関する。 高脂血症、とりわけ低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）および超低密度リポタン パク質（ＶＬＤＬ）レムナントの上昇した血漿濃度と関連する高脂血症と早発性 アテローム硬化症との間の因果関係は、過去数年にわたり広く行き渡った容認性 を獲得してきている。高コレステロール血症の治療が治療的利益を有するという 同意は医師及び大衆の双方により広く受容されるようになってきた。限られた数 の薬物が高脂血症の治療に利用できる。高脂血症の管理に使用される主要薬物は 、胆汁酸金属イオン封鎖剤(sequestrants)、フィブラート剤、ニコチン酸、およ びＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤を包含した。利用し得る胆汁酸金属イオン封鎖 剤の投与の不便さおよび胃腸の副作用はコンプライアンスを主要な問題とする。 フィブラート剤はある種の高コレステロール血症の治療では限られた有用性のみ を有する。ニコチン酸での治療は副作用および毒性の問題を包含する。ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤はすでに家族性高コレステロール血症の第一列の治療を形 成する。しかしながら、上で言及される薬物以外のメカニズムを介して好ましく 作用する新規の脂質低下剤に対する要求が未だ存続する。 1980年９月９日に発表された欧州特許出願第EP-0,006,711-A号は抗真菌性の性 質を有する（４−フェニルピペラジン−１−イル−アリールオキシメチル−１， ３−ジオキソラン−２−イル）−メチル−１Ｈ−イミダゾールおよび１Ｈ−１， ２，４−トリアゾールのヘテロ環誘導体を開 示する。現在特許請求される化合物は、Ｈｅｔ部分に近接するイオウ原子の存在 により、かつその薬理学的プロフィル、とりわけそのアポリポタンパク質Ｂ合成 阻害活性により、それから異なる。本発明は式 の新規化合物、当該Ｎ−酸化物、その立体化学異性体の形態、および製薬学的に 許容し得る酸付加塩を提供する。ここでＡおよびＢは一緒に式： −Ｎ＝ＣＨ− （ａ）、 −ＣＨ＝Ｎ− （ｂ）、 −ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｃ）、 −ＣＨ＝ＣＨ− （ｄ）、 −Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ₂− （ｅ）、 −ＣＨ₂−Ｃ（＝Ｏ）− （ｆ） の二価基を形成し、式（ａ）および（ｂ）の二価基中の水素原子がＣ_1-6アルキ ル基により置換されてもよく、式（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）の二価基中の １個もしくは２個の水素原子がＣ_1-6アルキル基により置換されてもよく、 Ｒ¹は水素原子、Ｃ_1-6アルキル基もしくはハロゲン原子、 Ｒ²は水素原子もしくはハロゲン原子、 Ｒ³は水素原子、Ｃ_1-8アルキル基、Ｃ_1-6シクロアルキル基、または、ヒドロキ シ基、オキソ基、Ｃ_3-6シクロアルキル基もしくはアリール基 で置換されるＣ_1-8アルキル基、 Ｈｅｔは、ピリジン；Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ_1-6アルキルオキシ基 、トリハロメチル基、アミノ基、モノもしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ基ま たはアリール基から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたピリジン ；ピリミジン；Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ_1-6アルキルオキシ基、トリ ハロメチル基、アミノ基、モノもしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ基またはア リール基から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたピリミジン；テ トラゾール；Ｃ_1-6アルキル基もしくはアリール基で置換されたテトラゾール； トリアゾール；Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ_1-6アルキルオキシ基、トリ ハロメチル基、アミノ基、モノもしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ基から選択 される１個もしくは２個の置換基で置換されたトリアゾール；チアジアゾール； Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ_1-6アルキルオキシ基、トリハロメチル基、 アミノ基、モノもしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ基から選択される１個もし くは２個の置換基で置換されたチアジアゾール；Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシ 基、Ｃ_1-6アルキルオキシ基、トリハロメチル基、アミノ基、モノもしくはジ（ Ｃ_1-6アルキル）アミノ基から選択される１個もしくは２個の置換基で置換され たオキサジアゾール；イミダゾール；Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ_1-6ア ルキルオキシ基、トリハロメチル基、アミノ基、モノもしくはジ（Ｃ_1-6アルキ ル）アミノ基から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたイミダゾー ル；チアゾール；Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ_1-6アルキルオキシ基、ト リハロメチル基、アミノ基、モノもしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ基から選 択される１個もしくは２個の置換 基で置換されたチアゾール；オキサゾール；Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシ基、 Ｃ_1-6アルキルオキシ基、トリハロメチル基、アミノ基、モノもしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノ基から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたオキ サゾール、を含んで成るグループから選択されるヘテロ環であり、 アリール基はフェニル基またはＣ_1-6アルキル基もしくはハロゲン原子で置換さ れるフェニル基である。 ヘテロ環基「Ｈｅｔ」は１個の炭素原子を介してイオウ原子に結合する。 前述の定義に使用されるようなハロゲン原子はフッ素原子、塩素原子、臭素原 子およびヨウ素原子に対する包括的なものであり、Ｃ_1-6アルキル基は、例えば メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、１−メ チルエチル基、２−メチルプロピル基などのような１個から６個までの炭素原子 を有する直鎖状および分枝鎖状の飽和炭化水素基を定義し、Ｃ_1-8アルキル基は 、Ｃ_1-6アルキル基ならびに例えばヘプチル基もしくはオクチル基のような７も しくは８個の炭素原子を含有するそのより高度な同族およびその分枝状の異性体 を定義する。Ｃ_3-6シクロアルキル基は、シクロプロピル基、シクロブチル基、 シクロペンチル基、もしくはシクロヘキシル基のような、３個から６個までの炭 素原子を有する飽和環状炭化水素基を定義する。 Ｈｅｔはとりわけ式 の基でありうる。ここで、 Ｒ⁴は水素原子もしくはＣ_1-6アルキル基であり、 Ｒ⁵およびＲ⁶は水素原子、Ｃ_1-6アルキル基もしくはアミノ基であり、 Ｒ⁷は水素原子もしくはＣ_1-6アルキル基であり、 各Ｒ⁸は独立に水素原子もしくはＣ_1-6アルキル基であり、 各Ｒ⁹は独立に水素原子、Ｃ_1-6アルキル基、トリフルオロメチル基、アミノ基も しくはヒドロキシ基であり、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹はそれぞれ独立に水素原子もしくは Ｃ_1-6アルキル基であり、 Ｒ¹³は水素原子もしくはＣ_1-6アルキル基であり、 Ｒ¹⁴は水素原子、Ｃ_1-6アルキル基もしくはヒドロキシ基であり、 Ｒ¹⁵は水素原子もしくはＣ_1-6アルキル基である。 上に言及されるような製薬学的に許容し得る酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物が 形成することが可能である治療上活性な非毒性の酸付加塩の形態を含むことにな る。後者は、塩基の形態をそうした適切な酸で処理することにより都合よく得る ことが可能である。適切な酸は、例えば、ハロゲン化水素酸例えば塩酸もしくは 臭化水素酸のような無機酸、硫酸、 硝酸、リン酸などの酸、または例えば酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、乳 酸、ピルビン酸、オキザロ酢酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、 リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼン スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サイクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミ ノサリチル酸、パモン酸などのような有機酸を含む。上で使用されるような付加 酸という用語は式（Ｉ）の化合物およびその塩が形成することが可能である溶媒 和物もまた含む。こうした溶媒和物は例えば水和物、アルコール和物などである 。反対に、その塩の形態はアルカリでの処理により遊離の塩基の形態に変換され 得る。 上で使用されるような「立体化学異性体の形態」という用語は、式（Ｉ）の化 合物が保持しうる可能性のある異性体の形態を定義する。他に言及されるかもし くは指摘されない限り、化合物の化学的呼称は全ての可能性のある立体化学異性 体の形態の混合物を示し、前述の混合物は基本的分子構造のジアステレオマーお よび鏡像異性体を含有する。さらに具体的には、ステレオジェン中心はＲ−もし くはＳ−の立体配置を有しうる。二価の環状飽和基上の置換基はシス-もしくは トランス-のいずれかの立体配置を有しうる。式（Ｉ）の化合物の立体化学異性 体の形態は本発明の範囲内に包含されることを明らかに意図される。 式（Ｉ）の化合物のＮ−酸化物の形態は、その中でひとつもしくはいくつかの 窒素原子がいわゆるＮ−酸化物に酸化されるそれらの式（Ｉ）の化合物、とりわ けその中でピペラジン窒素のひとつもしくはそれ以上がＮ−酸化されるそれらの Ｎ−酸化物を含むことになる。 式（Ｉ）の化合物のジオキソラン部分の置換基はシス-もしくはトラ ンス-立体配置を有しうる。シス-立体配置を有する式（Ｉ）の化合物が好まれる 。 その中のジオキサン部分の２位のステレオジェン炭素がＳ−立体配置を有する 式（Ｉ）の化合物もまた好まれる。 式（Ｉ）の化合物はまたそれらの互変異性の形態でも存在しうる。例えば、ヘ テロ環、例えば、ヒドロキシ基、アミノ基もしくはＣ_1-6アルキルアミノ基で置 換されたピリジン、ピリミジン、トリアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾ ール、イミダゾール、チアゾールおよびオキサゾールのようなヘテロ環がそれら の互変異性の形態で存在しうる。上の式中で明快に指摘されないこうした形態と 言えども、本発明の範囲内に包含されるものと意図される。 興味深い化合物のグループは、その中のＲ¹が塩素原子もしくはフッ素原子、 とりわけ塩素原子である式（Ｉ）のそれらの化合物である。 興味深い化合物のグループはまた、その中のＲ¹がＣ_1-6アルキル基、とりわけ メチル基である式（Ｉ）のそれらの化合物である。 興味深い化合物のさらなるグループは、その中のＲ²が水素原子、塩素原子も しくはフッ素原子、好ましくは水素原子である式（Ｉ）のそれらの化合物である 。 式（Ｉ）の興味深い化合物の別のグループは、その中の二価基−Ａ−Ｂ−が− ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ＝Ｎ−、とりわけ−ＣＨ＝Ｎ−もし くは−Ｎ＝ＣＨ−であるそれらの化合物である。前述の二価基中の水素原子はＣ_1-6 アルキル基、とりわけメチル基により置換されうる。 化合物の特定のグループは、式（Ｉ）のそれらの化合物、および、と りわけその中のＲ³がＣ_1-8アルキル基もしくはＣ_3-6シクロアルキル基、好まし くはブチル基、ペンチル基もしくはシクロペンチル基であるそれらの興味深い化 合物である。 式（Ｉ）の好ましい化合物のグループは、その中のＨｅｔがトリアゾール、置 換されるトリアゾール、イミダゾール、置換されるイミダゾール、チアゾール、 置換されるチアゾールであるそれらの化合物により形成される。 式（Ｉ）のより好まれる化合物は、その中のＨｅｔが２−チアゾリル基、４− メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル基、４Ｈ−１，２，４−ト リアゾール−３−イル基、２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３− イル基もしくは２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル基であるそれらの興 味深いもしくは特定の化合物である。 最も好まれる化合物は シス-４−［４−［４−［４−［［２−（４−クロロフェニル）−２−［［（４ −メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］メチル］−１， ３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェ ニル］−２，４−ジヒドロ−２−（１−メチルプロピル）−３Ｈ−１，２，４− トリアゾール−３−オン； シス-２−［４−［４−［４−［［２−（４−クロロフェニル）−２−［［（４ −メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］メチル］−１， ３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェ ニル］−２，４−ジヒドロ−４−（１−メチルプロピル）−３Ｈ−１，２，４− トリアゾール−３−オン； シス-２−［４−［４−［４−［［２−（４−フルオロフェニル）−２ −［［（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］メチ ル］−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジ ニル］フェニル］−４−シクロペンチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４ −トリアゾール−３−オン； シス-２−［４−［４−［４−［［２−（４−クロロフェニル）−２−［［（４ −メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］メチル］−１， ３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェ ニル］−２，４−ジヒドロ−４−ペンチル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール− ３−オン； シス-４−（１−エチルプロピル）−２−［４−［４−［４−［［２−（４−フ ルオロフェニル）−２−［［（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール− ３−イル）チオ］メチル］−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェ ニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４ −トリアゾール−３−オン；その製薬学的に許容し得る酸付加塩もしくはその立 体化学異性体の形態である。 式（Ｉ）の化合物は式（III）の１，３−ジオキソラン誘導体での式（II）の フェノールのＯ−アルキル化により調製されうる。ここでＷはハロゲン原子例え ば塩素原子もしくは臭素原子のような適切な脱離基、もしくはスルホニルオキシ 脱離基例えば４−メチルベンゼンスルホニルオキシ基（トシル酸）もしくはメタ ンスルホニルオキシ基（メシル酸）を表す。 前述のＯ−アルキル化反応は、技術既知の処置に従い、例えば、双極性の非プ ロトン性溶媒例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミ ドのような適切な溶媒中、アルカリ金属水酸化物もしくは炭酸塩例えば水酸化ナ トリウムもしくは水酸化カリウム、または炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム のような塩基の存在下、反応物を攪拌しかつ加熱することにより都合よく行なわ れ得る。 式（II）の中間体は上で言及される欧州特許第EP-0,006,711号に開示されると 類似の方法で調製されうる。1989年９月６日に発表された欧州特許出願第EP-0,3 31,232-A号および1993年９月30日に発表された特許第WO 93/19061号もまた式（I I）の中間体の調製方法を開示する。 式（Ｉ）の化合物はまた式（IV）の中間体を反応させることによっても調製さ れうる。ここでＷは式（Ｖ）のヘテロ環誘導体で上に定義されるような適切な脱 離基である。 前述の反応は双極性の非プロトン性溶媒例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド、ジメチルスルホキシドのよう な適切な溶媒中、アルカリ金属炭酸塩もしくは水酸化物例えば炭酸ナトリウムも しくは炭酸カリウム、または水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムのような 塩基の存在下、当該中間体を攪拌しかつ加熱することにより実施されうる。 式（Ｉ）の化合物はまた互いに変換もされうる。 例えば、その中のＲ³がヒドロキシ基で置換されるＣ_1-8アルキルである化合物は 、その中のＲ³がオキソ基で置換されるＣ_1-8アルキルである対応する式（Ｉ）の 化合物の還元により調製されうる。その中のヘテロ環基「Ｈｅｔ」の環内もしく は環外の窒素原子がＣ_1-6アルキル基で置換される式（Ｉ）の化合物は、その中 の前述の環内もしくは環外の窒素原子が技術既知のＮ−アルキル化反応により置 換される対応する化合物から調製されうる。その中のＲ³が水素原子とは異なる 式（Ｉ）の化合物は、その中のＲ³が水素原子である式（Ｉ）の化合物から技術 既知のＮ−アルキル化反応により調製されうる。 式（Ｉ）の化合物はまた、三価の窒素をそのＮ−酸化物の形態に変換する技術 既知の処置に従い、対応するＮ−酸化物に変換されうる。前述のＮ−酸化反応は 、一般に、式（Ｉ）の出発材料を適切な有機もしくは無機過酸化物と反応させる ことにより実施されうる。適切な無機過酸化物は、例えば、過酸化水素、アルカ リ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリ ウムを含む。適切な有機過酸化物は、例えば、過安息香酸もしくはハロゲンで置 換される過安息香酸例えば３−クロロ過安息香酸、ペルオキソアルカン酸例えば 過酢酸、アルキルヒドロペルオキシド例えばt-ブチルヒドロペルオキシドのよう な過酸を含みうる。適切な溶媒は例えば水、低級アルコール例えばエタ ノールなど、炭化水素例えばトルエン、ケトン例えば２−ブタノン、ハロゲン化 炭化水素例えばジクロロメタン、およびそうした溶媒の混合物である。 新規と思われる式（III）の中間体は以下の反応の連続により調製されうる。 ヘテロ環の試薬（Ｖ）は、ケトン例えばアセトンのような適切な反応不活性溶媒 中、アルカリ金属炭酸塩もしくは水酸化物例えば炭酸ナトリウムもしくは炭酸カ リウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムのような塩基の存在下、式（ VI）の中間体を攪拌しかつ加熱することにより、当該中間体でＳ−アルキル化さ れる。ここでＷは上で定義されるような適切な脱離基である。かように形成され る式（VII）のケトンはその後、式（VII）の中間体をトルエンのような反応不活 性溶媒中、例えばｐ−トルエンスルホン酸のような酸の存在下、グリセロールと ともに攪拌しかつ加熱することにより式（VIII）の対応するケタールに変換され る。最終的に、式（VIII）の中間体のヒドロキシル官能基は、例えばｐ−トルエ ンスルホン酸との反応によるヒドロキシル基のトシル酸への変換のような、技術 既知の官能基変換反応により適切な脱離基に変換される。 式（IV）の中間体は類似の方法で調製されうる。 式（VI）の中間体は上に記述されるようにケタール化される。その後、このヒ ドロキシル官能基は適切な脱離基例えばスルホニルオキシ基に変換される。かよ うに形成される中間体（IX）の中間体（II）との反応は中間体（IV）をもたらす 。 式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学異性体の形態は技術既知の処置の応用によ り得られうる。ジアステレオマーは選択的結晶化のような物理的分離法およびク ロマトグラフィー技術例えば液体クロマトグラフィーにより分離されうる。鏡像 異性体は光学的に純粋なキラルな酸とのジアステレオマー塩の形態の形成および その後の選択的結晶化により互いに分離されうる。前述の純粋な立体化学異性体 の形態はまた、適切な出発材料の対応する立体化学異性体の形態からも調製され うるが、但し当該反応は立体特異的に起こる。好ましくは特定の立体化学異性体 の形態が望まれる場合は、前述の形態は立体特異的な調製方法により合成される であろう。これらの方法は鏡像異性的に純粋な出発材料を有利に採用するであろ う。 本発明の化合物は、下に記述されるような「アポリポタンパク質Ｂ（アポＢ） 阻害試験」で得られる結果により証明され得るように、アポリポタンパク質Ｂの 合成を阻害する。アポリポタンパク質Ｂは超低密度 リポタンパク質（ＶＬＤＬ）および低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）の主要タン パク質成分である。総血清コレステロールのおよそ60ないし70％がＬＤＬ中に移 送される。血清中の増大したＬＤＬコレステロール濃度はアテローム硬化症に原 因として関連する。アポリポタンパク質Ｂの合成の阻害により、有毒な低密度リ ポタンパク質の量が低減される。 本発明の化合物は、例えばアルブミン阻害活性、アンドロゲン生合成阻害活性 もしくはコレステロール生合成阻害活性のような望ましくない副作用を全くもし くはほとんど示さない。 それらのアポリポタンパク質Ｂ阻害活性および付随する脂質低下活性を考慮す れば、本発明の化合物は、とくに高脂血症に罹っている患者の治療方法における 薬物として有用である。とりわけ、本発明の化合物は、超低密度リポタンパク質 （ＶＬＤＬ）もしくは低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）の過剰により引き起こさ れる疾患、およびとりわけ前述のＶＬＤＬおよびＬＤＬに関連するコレステロー ルにより引き起こされる疾患の治療薬物の製造に使用されうる。遺伝子的および 獲得性の疾患の多数は高脂血症に帰着し得る。それらは原発性および二次性の高 脂血症状態に分類され得る。二次性高脂血症の最も普遍的な原因は、糖尿病、ア ルコール濫用、薬物、甲状腺機能低下症、慢性腎不全、ネフローゼ症候群、胆汁 うっ滞および過食症である。原発性高脂血症は普遍的高コレステロール血症、家 族性複合性高脂血症、家族性高コレステロール血症、レムナント高脂血症、カイ ロミクロン血症症候群、家族性高トリグリセリド血症である。本発明の化合物は また、アテローム硬化症とりわけ冠動脈アテローム硬化症、および、虚血性心疾 患、末梢血管疾患、脳血管疾患のようなアテローム硬化症に関連する一般的なよ り多くの疾患に罹って いる患者の予防もしくは治療にも使用されうる。本発明の化合物はアテローム硬 化症の緩解を引き起こし、かつ、アテローム硬化症の臨床結果、とりわけ罹患率 および死亡率を抑制しうる。それらのアポリポタンパク質Ｂ阻害活性を考慮すれ ば、主題の化合物は投与目的に対し様々な製薬学的形態に処方されうる。これら の製薬学的組成物を調製するために、有効成分としての塩基もしくは酸付加塩の 形態での特定の化合物の有効量が製薬学的に許容し得る担体と密接に混合される 。前述の担体は、投与に望まれる調製物の形態に依存する形態の幅広い多様性を 取りうる。これらの製薬学的組成物は望ましくは統一の投薬形態、好ましくは経 口、直腸もしくは非経口注入による投与に適する形態である。例えば、経口の投 薬形態の組成物の調製では、懸濁液、シロップ、エリキシル剤および液剤のよう な経口の液体調製物の場合は、例えば水、グリコール、油、アルコールなどのよ うな、通常の製薬学的媒体のいずれかが採用されうる。もしくは粉末、丸剤、カ プセル剤および錠剤の場合は、澱粉、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤な どのような固形担体である。投与でのその容易さのため、錠剤およびカプセル剤 が最も有利な経口の投薬単位形態を代表する。これらの場合には固形の製薬学的 担体が明らかに採用される。非経口の組成物については、その担体は通常少なく とも大部分は滅菌水を含むが、とは言え例えば溶解を助けるための他の材料も包 含されうる。注入可能な溶液は例えば担体が生理的食塩水溶液、グルコース溶液 もしくは生理的食塩水とグルコース溶液の混合物を含むように調製されうる。注 入可能な懸濁液もまた、その場合に適切な液体の担体、懸濁化剤などが採用され うるように調製されうる。経皮投与に適した組成物では、担体は場合によっては 浸透増強剤および／もしくは適し た湿潤剤を、場合によっては小さな比率でいずれかの性質の適した添加物と組み 合わせて含む。こうした添加物は皮膚に重大な有害作用を引き起こさない。前述 の添加物は皮膚への投与を容易にし、および／もしくは望まれる組成物の調製に 有用でありうる。これらの組成物は様々な方法例えば経皮貼剤として、スポット オン(spot-on)として、軟膏として投与されうる。式（Ｉ）の化合物の酸付加塩 は、対応する塩基の形態よりも増大したそれらの水溶性のため、水性組成物の調 製に明らかにより適する。投与の容易さおよび投薬の単一性から、前述の製薬学 的組成物を投薬単位形態で処方することはとりわけ有利である。ここでの特定化 で使用されるような投薬単位形態は単一の投薬として適する物理的に別個の単位 を指し、各単位は必要とされる製薬学的担体と共同して望まれる治療効果を生み 出すよう算出される有効成分の予め決められる量を含有する。こうした投薬単位 形態の例は、錠剤（溝のついたもしくは被覆した錠剤を包含する）、カプセル剤 、丸剤、粉末包装(packets)、カシェ剤、注入可能な液剤もしくは懸濁剤、茶さ じ１杯、テーブルスプーン１杯、など、および独立したそれらの倍数である。 高脂血症の治療の熟練者は下に提示される試験結果から有効な１日量を容易に 決定し得るであろう。一般に、治療上の有効用量は、体重１kgあたり0.001mgか ら５mgまで、より好ましくは体重１kgあたり0.01mgから0.5mgまでであろうと予 期される。治療上有効な用量を、１日を通して適切な間隔で２、３、４もしくは それ以上の副用量(sub-dose)として投与するのが適切でありうる。前述の副用量 は、単位投薬形態あたり有効成分を例えば0.05mgないし250mg、およびとりわけ0 .5ないし５mgを含有する単位投薬形態として処方されうる。 正確な投薬量および投与頻度は、当業者によく知られるように、使用される式 （Ｉ）の特定の化合物、治療されている特定の疾患、治療されている疾患の重篤 度、年齢、体重および特定の患者の全般的身体状況、ならびにその患者が服用し ているかも知れない他の薬物に依存する。さらに、前述の有効１日量は、治療さ れる患者の反応に依存しておよび／もしくは本発明の化合物を処方する医師の評 価に依存して低減されるかもしくは増加されうることは明白である。上で言及さ れる有効１日量の範囲は、従って、指針にすぎない。 実験の部 下で、「ＤＩＰＥ」という用語はジイソプロピルエーテルを意味し、「ＭＩＫ 」はメチルイソプロピルケトンを意味し、そして「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチル ホルムアミドを意味する。 Ａ．中間体の調製 実施例１ ａ）２−プロパノン（500ml）中の１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾー ル−５−チオール（35g）、２−クロロ−１−（フルオロフェニル）−エタノン （51.4g）および炭酸ナトリウム（32.5g）の混合物を４時間攪拌しかつ還流した 。溶媒を蒸発し、残渣をジクロロメタンに溶解し、濾過しそして濾液を蒸発した 。残渣をＤＩＰＥより結晶化し、25g（33％）の生成物を得た。サンプル（３g） をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／メタノ ール 99／１）により精製した。純粋なフラクションを収集しそして蒸発した。 残渣をＤＩＰＥから結晶化し、１−（４−フルオロフェニル）−２−［（２−メ チル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］エタノン（中 間体１）を得た。 ｂ）トルエン（200ml）中の中間体（１）（22g）、グリセロール（39.6g）およ びｐ−トルエンスルホン酸（20g）の混合物を一夜攪拌しかつ還流した。当該混 合物を冷却しそして水を添加した。当該混合物をトルエンで抽出しそして水で洗 浄した。有機層を乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発した。残渣をシリカゲルでの ＨＰＬＣ（溶出液：ジクロロメタン／メタノール 98／２）により精製した。純 粋なフラクションを収集しそして蒸発し、９ｇ（31.6％）の（±）−シス-２− （４−フルオロフェニル）−２−［［（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリア ゾール−３−イル）チオ］メチル］−１，３−ジオキソラン−４−メタノール（ 中間体２）を得た。 ｃ）ジクロロメタン（150ml）とＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（５ml）中の中 間体（２）（９ｇ）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（6.3g）およびＮ，Ｎ− ジメチル−４−ピリジンアミン（１g）の混合物を室温で４時間攪拌した。水を 添加しそして層を分離した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、濾過しそして溶媒を 蒸発した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロ メタン／メタノール 99／１）により精製した。純粋なフラクションを収集しそ して35℃未満で蒸発した。残渣をＭＩＫに溶解し、そしてｐ−トルエンスルホン 酸塩（１：１）に変換した。少量のＤＩＰＥを添加しそして生成物を晶析した。 沈殿物を濾別しそして乾燥し、6.8g（37.8％）の４−メチルベンゼンスルホン酸 （±）−シス-２−（４−フルオロフェニル）−２−［［（２−メチル−２Ｈ− １，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］メチル］−１，３−ジオキソラン −４−メタノール ４−メチルベンゼンスルホン酸塩 （１：１）（中間体３）を得た。 類似の様式で、 ４−メチルベンゼンスルホン酸（±）−シス-２−（４−フルオロフェニル）− ２−［［（２−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］メ チル］−１，３−ジオキソラン−４−メタノール（エステル） ４−メチルベン ゼンスルホン酸塩（１：１）；融点136.4℃（中間体４）； ４−メチルベンゼンスルホン酸（±）−シス-２−（２，４−ジフルオロフェニ ル）−２−［［（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チ オ］メチル］−１，３−ジオキソラン−４−メタノール（エステル） ４−メチ ルベンゼンスルホン酸塩（１：１）；（中間体５）； ４−メチルベンゼンスルホン酸（±）−トランス-２−（４−クロロフェニル） −２−［［（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］ メチル］−１，３−ジオキソラン−４−メタノール（エステル） ４−メチルベ ンゼンスルホン酸塩（１：１）；融点151.9℃（中間体６）； ４−メチルベンゼンスルホン酸（±）−シス-２−（２，４−ジフルオロフェニ ル）−２−［［（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チ オ］メチル］−１，３−ジオキソラン−４−メタノール（エステル）（中間体７ ）；および ２−ナフタレンスルホン酸（±）−シス-［２−（ブロモメチル）−２−（２， ４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル（中間体 40） もまた調製した。 実施例２ ａ）トルエン（3000ml）中の２−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）エタノン （350g）、グリセリン（322g）およびｐ−トルエンスルホン酸（35g）の混合物 を、水分離器を使用して24時間攪拌しかつ還流した。当該反応混合物を炭酸水素 ナトリウム水溶液中に注ぎ、そしてしばらく攪拌した。有機層を分離し、乾燥し 、濾過しそして溶媒を蒸発し、485g（93％；油）の（シス＋トランス）−２−（ ブロモメチル）−２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキソラン−４−メ タノール（中間体８ａ）を得た。 ｂ）２−ナフタレンスルホニルクロリド（21g）を、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンア ミン（25ml）とジクロロメタン（250ml）中の中間体（８ａ）（25g）とＮ，Ｎ− ジメチル−４−ピリジンアミン（１ｇ）の混合物に少量ずつ添加し、そして当該 混合物を室温で２時間攪拌した。当該混合物を水に注ぎそして洗浄した。有機層 を乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマト グラフィー（溶出液：ジクロロメタン：クロロホルム 99／１）により精製した 。純粋なフラクションを収集しそして蒸発した。残渣をカラムクロマトグラフィ ー（溶出液：ジクロロメタン／ヘキサン 40／60ないし60／40）により精製した 。純粋なフラクションを収集しそして蒸発し、21.8g（55％）の２−ナフタレン スルホン酸（±）−シス-［２−（ブロモメチル）−２−（４−クロロフェニル ）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル（中間体８ｂ）を得た。 ｃ）２，４−ジヒドロ−４−［４−［４−（４−ヒドロキシフェニル） −１−ピペラジニル］フェニル］−２−（１−メチルプロピル）−３Ｈ−１，２ ，４−トリアゾール−３−オン（206.9g）を中間体（８ｂ）（250g）のジメチル スルホキシド（2000ml）溶液に添加した。水酸化カリウム（67g）を添加しそし て当該反応混合物を室温で一夜攪拌した。当該混合物を水（3000ml）に注ぎそし て30分間攪拌した。沈殿物を濾別し、２−プロパノール（1000ml）およびＤＩＰ Ｅ（1000ml）で洗浄し、その後乾燥し、316g（92.2％）の（±）−シス-４−［ ４−［４−［４−［［２−（ブロモメチル）−２−（４−クロロフェニル）−１ ，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フ ェニル］−２，４−ジヒドロ−２−（１−メチルプロピル）−３Ｈ−１，２，４ −トリアゾール−３−オン（中間体８ｃ）を得た。 類似の様式で以下を調製した： Ｂ．最終化合物の調製 実施例３ ＤＭＦ（150ml）中の４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チ オール（1.9g）、中間体（８ｃ）（９g）および炭酸ナトリウム（３ｇ）の混合 物を窒素下120℃で一夜攪拌した。当該混合物を冷却し、水で希釈しそして生成 物を晶析した。沈殿物を濾別しそしてシリカゲルでのカラムクロマトグラフフィ ー（溶出液：ジクロロメタン／ｎ−ヘキサン／酢酸エチル／メタノール 500／2 50／250／２）により精製した。純粋なフラクションを収集しそして蒸発した。 残渣をメタノール中で摩砕しそしてn-ブタノールから再結晶し、6.3gの（±）− シス-４−［４−［４−［４−［［２−（４−クロロフェニル）−２−［［（４ −メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］メチル］−１， ３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェ ニル］−２，４−ジヒドロ−２−（１−メチルプロピル）−３Ｈ−１，２，４− トリアゾール−３−オン（68％）；融点173℃（化合物22）を得た。 実施例４ ＤＭＦ（100ml）中の中間体（３）（3.3g）、２，４−ジヒドロ−２−［４− ［４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル］−４−（１ −メチルプロピル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（２g）およ び水酸化カリウム（１g）の混合物を窒素下室温で６時間攪拌した。中間体（３ ）（１g）を再度添加しそして当該混合物を１時間攪拌した。当該混合物を水に 注ぎそして濾過した。沈殿物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフフィー（溶 出液：ジクロロメタ ン／メタノール 99／１）により精製した。純粋なフラクションを収集しそして 蒸発した。残渣をＭＩＫから再結晶し、1.6gの（±）−シス−２−［４−［４− ［４−［［２−（４−フルオロフェニル）−２−［［（２−メチル−２Ｈ−１， ２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］メチル］−１，３−ジオキソラン−４ −イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−２，４−ジヒ ドロ−４−（１−メチルプロピル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オ ン（45.7％）；融点157.3℃（化合物70）を得た。 実施例５ 水素化ナトリウムの50％鉱油中分散物（0.31g）をＤＭＦ（100ml）中の化合物 （76）（4.3g）の混合物に添加し、そして当該混合物を室温で30分間攪拌した。 ２−ブロモプロパン（0.86g）を添加しそして当該混合物を室温で48時間攪拌し た。水素化ナトリウムの50％鉱油中分散物および２−ブロモプロパンを再度添加 しそして当該混合物を４時間攪拌した。当該混合物を水中に注ぎ、ジクロロメタ ンで抽出しそして水で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発した 。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフフィー（溶出液：ジクロロメタン ／メタノール 99／１）により精製した。純粋なフラクションを収集しそして蒸 発した。残渣をメタノールから再結晶した。残渣をＨＰＬＣにより精製した。純 粋なフラクションを収集しそして蒸発した。フラクション１をn-ブタノールから 結晶化し、0.4gの（±）−シス-４−［４−［４−［４−［［２−（４−クロロ フェニル）−２−［［［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリア ゾール−３−イル］チオ］メチル］−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキ シ］フェニル］−１−ピペラ ジニル］フェニル］−２，４−ジヒドロ−２−（１−メチルプロピル）−３Ｈ− １，２，４−トリアゾール−３−オン；融点128.8℃（化合物112）を得た。フラ クション２をメタノール中で摩砕し、1.4gの（±）−シス-４−［４−［４−［ ４−［［２−（４−クロロフェニル）−２−［［［２−（１−メチルエチル）− ２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ］メチル］−１，３−ジオキ ソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−２ ，４−ジヒドロ−２−（１−メチルプロピル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾー ル−３−オン；融点141.2℃（化合物82）を得た。 実施例６ 水素化ナトリウム（１ｇ）の水（20ml）溶液を化合物（47）（3.6g）のＤＭＦ （100ml）溶液に滴下して加えた。当該反応混合物を室温で一夜攪拌した。酢酸 （１ml）を添加した。水（750ml）を添加し、生成物の結晶化をもたらした。残 渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／メタ ノール 90／10）により精製した。純粋なフラクションを収集しそして溶媒を蒸 発した。残渣を２−プロパノール中で摩砕した。沈殿物を濾別しそして乾燥し、 2.9gの（±）−シス-４−［４−［４−［４−［［２−（４−クロロフェニル） −２−［［（４−メチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ ］メチル］−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピ ペラジニル］フェニル］−２，４−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシ−１−メチ ルプロピル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；融点153.4℃（化 合物48）を得た。 Ｃ．薬理学的実施例 実施例７：アポリポタンパク質Ｂ（アポＢ）阻害試験 低密度リポタンパク質を合成しかつ分泌する培養ヒト肝細胞（ＨｅｐＧ２細胞 ）を、放射ラベルしたロイシンを含有する液体培地中、37℃で一夜インキュベー トした。かように放射ラベルしたロイシンはアポリポ タンパク質Ｂ中に取り込まれた。液体培地を傾斜して除きそしてこのアポリポタ ンパク質Ｂを二重免疫沈降法により単離した。すなわち最初にアポリポタンパク 質Ｂ特異的抗体（抗体1）を液体培地に添加し、そしてその後アポＢ−抗体1複合 体に特異的に結合する二次抗体（抗体2）を添加した。かように形成されるアポ Ｂ−抗体1−抗体2複合体は沈殿し、そして遠心分離により単離した。夜間に合成 されるアポリポタンパク質Ｂ量の定量は単離される複合体の放射活性の測定に由 来した。試験化合物の阻害活性を測定するために、その試験化合物を異なる濃度 で液体培地に添加し、そして試験化合物の存在下で合成されるアポリポタンパク 質Ｂの濃度（濃度アポＢ（後））を、試験化合物の非存在下で合成されるアポリ ポタンパク質Ｂの濃度（濃度アポＢ（対照））と比較した。各実験について、ア ポリポタンパク質Ｂ形成の阻害を ％阻害＝100×（１−濃度アポＢ（後）／濃度アポＢ（対照）） として表現した。 同濃度についてより多くの実験を実施する場合は、これらの実験について算出 される阻害の中央値を算出した。ＩＣ₅₀値（アポリポタンパク質Ｂの分泌を対照 の50％まで低減するのに必要な薬物濃度）もまた計算した。 第１３表は例示される式（Ｉ）の化合物のいくつかについてのＩＣ₅₀値を列挙 する。第13表中に列挙されず、かつ、それについてのデータが入手し得る例示さ れる式（Ｉ）の化合物は、１×10^-6Mもしくはそれ以上のＩＣ₅₀値を有する。 Ｄ．組成物実施例 以下の処方は、本発明による温血動物への全身的もしくは局所的投与に適する 投薬単位形態での典型的な製薬学的組成物を例示する。 これらの実施例を通して使用されるような「有効成分」（Ａ．Ｉ．）は、式（ Ｉ）の化合物、そのＮ−酸化物の形態、その製薬学的に許容し得る酸付加塩もし くはその立体化学異性体の形態に関する。 実施例８：経口液剤 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル９gおよび４−ヒドロキシ安息香酸プロピル１g を沸騰精製水４l中に溶解する。この溶液の３l中に、まず２，３−ジヒドロキシ ブタンジオン酸10g、およびその後Ａ．Ｉ．20gを溶解する。後者の溶液を前者の 溶液の残存部分と合わせ、そして１，２，３−プロパントリオール12lおよびソ ルビトール70％溶液３lをそれに添加する。サッカリンナトリウム40gを水0.5l中 に溶解し、そしてラズベリーエッセンス２mlおよびセイヨウスグリエッセンス２ mlを添加する。後者の溶液を前者と合わせ、水を20lの体積まで適量添加し、茶 さじ１杯（５ml）当たりＡ．Ｉ．５mgを含む経口液剤を供給する。 得られる液剤は適切な容器に充填する。 実施例９：カプセル剤 Ａ．Ｉ．20g、硫酸ラウリルナトリウム６g、澱粉56g、乳糖56g、コロイド状二 酸化ケイ素0.8gおよびステアリン酸マグネシウム1.2gを一緒に激しく攪拌する。 得られる混合物をその後、適切な硬さとした1000個のゼラチンカプセル内に充填 する。各カプセルはＡ．Ｉ．20mgを含む。 実施例10：フィルムコート錠剤 錠剤核の調製 Ａ．Ｉ．100g、乳糖570gおよび澱粉200gの混合物をよく混合しそしてその後、 約200mlの水中の硫酸ラウリルナトリウム５gおよびポリビニルピロリドン（コリ ドン(Kollidon)-Ｋ 90）溶液で加湿する。湿潤粉末混合物を篩過し、乾燥しそ して再度篩過する。その後100gの微小結晶セルロース（アビセル(Avicel)）およ び15gの水素添加植物油（ステロテックス(Sterotex)）を添加する。全体をよく 混合しそして錠剤に圧縮し、それぞれが10mgの当該有効成分を含む10,000個の錠 剤を得る。 コーティング 変性エタノール75ml中のメチルセルロース（メトセル(Methocel) 60 ＨＧ） 10gの溶液に、ジクロロメタン150ml中のエチルセルロース（エトセル(Ethocel) 22 ｃｐｓ）５gの溶液を添加する。その後、ジクロロメタン75mlおよび１， ２，３−プロパントリオール2.5mlを添加する。プロピレングリコール10mlを融 解し、そしてジクロロメタン75mlに溶解する。後者の溶液を前者に添加し、そし てその後、オクタデカン酸マグネシウム2.5g、ポリビニルピロリドン５gおよび 濃縮色素懸濁液（オパスプレイ(Opaspray) Ｋ−1−2109）30mlを添加し、そし て全体をホモジェナイズする。錠剤核を、かように得られる混合物を用いてコー ティング装置中でコーティングする。 実施例１１：注入可能な液剤 1.8gの４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび0.2gの４−ヒドロキシ安息香酸プ ロピルを注入用沸騰水約0.5lに溶解した。約50℃にまで冷却後、攪拌の間に、４ gの乳酸、0.05gのプロピレングリコールおよび４gのＡ．Ｉ．を添加した。当該 溶液を室温まで冷却しそして注入用水を１lまで適量補充し、Ａ．Ｉ．の４mg/ml 溶液を得た。当該溶液は濾過により滅 菌し（合衆国薬局方第17改正 ｐ．811）そして滅菌容器に充填した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，Ｅ Ｅ，ＦＩ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＲ，ＬＴ，ＬＶ ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＶＮ (72)発明者 ヘンドリクス， ロベール・ジヨゼフ・マ リア ベルギー・ビー−2340ビールセ・シント− コルネリウスストラート60 (72)発明者 バン・デル・アイケン， リユク・アルフ オンス・レオ ベルギー・ビー−2350フオセラール・モー リスポツタースストラート12 (72)発明者 ド・シヤホワ・ド・クールセル， デイデ イエ・ロベール・ギ・ガブリエル ベルギー・ビー−2340ビールセ・カレルバ ンニーンラーン４

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式 の化合物、そのＮ−酸化物、その立体化学異性体の形態、もしくは製薬学的に許 容し得る酸付加塩。ここでＡおよびＢは一緒に式： −Ｎ＝ＣＨ− （ａ）、 −ＣＨ＝Ｎ− （ｂ）、 −ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｃ）、 −ＣＨ＝ＣＨ− （ｄ）、 −Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ₂− （ｅ）、 −ＣＨ₂−Ｃ（＝Ｏ）− （ｆ） の二価基を形成し、式（ａ）および（ｂ）の二価基中の水素原子がＣ_1-6アルキ ル基により置換されてもよく、式（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）の二価基中の １個もしくは２個の水素原子がＣ_1-6アルキル基により置換されてもよく、 Ｒ¹は水素原子、Ｃ_1-6アルキル基もしくはハロゲン原子、 Ｒ²は水素原子もしくはハロゲン原子、 Ｒ³は水素原子、Ｃ_1-8アルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、またはヒドロキシ 基、オキソ基、Ｃ_3-6シクロアルキル基もしくはアリール基で置換されるＣ_1-8ア ルキル基、 Ｈｅｔは、ピリジン；Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ_1-6アルキル オキシ基、トリハロメチル基、アミノ基、モノもしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）ア ミノ基またはアリール基から選択される１個もしくは２個の置換基で置換される ピリジン；ピリミジン；Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ_1-6アルキルオキシ 基、トリハロメチル基、アミノ基、モノもしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ基 またはアリール基から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されるピリミ ジン；テトラゾール；Ｃ_1-6アルキル基もしくはアリール基で置換されるテトラ ゾール；トリアゾール；Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ_1-6アルキルオキシ 基、トリハロメチル基、アミノ基、モノもしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ基 から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されるトリアゾール；チアジア ゾール；Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ_1-6アルキルオキシ基、トリハロメ チル基、アミノ基、モノもしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ基から選択される １個もしくは２個の置換基で置換されるチアジアゾール；Ｃ_1-6アルキル基、ヒ ドロキシ基、Ｃ_1-6アルキルオキシ基、トリハロメチル基、アミノ基、モノもし くはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ基から選択される１個もしくは２個の置換基で 置換されるオキサジアゾール；イミダゾール；Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシ基 、Ｃ_1-6アルキルオキシ基、トリハロメチル基、アミノ基、モノもしくはジ（Ｃ_{1 -6} アルキル）アミノ基から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されるイ ミダゾール；チアゾール；Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ_1-6アルキルオキ シ基、トリハロメチル基、アミノ基、モノもしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ 基から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されるチアゾール；オキサゾ ール；Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ_1-6アルキルオキシ基、トリハロメチ ル基、アミノ基、モノ もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ基から選択される１個もしくは２個の置換 基で置換されるオキサゾールを含んで成るグループから選択されるヘテロ環であ り、アリール基はフェニル基またはＣ_1-6アルキル基もしくはハロゲン原子で置 換されるフェニル基である。 ２．Ｒ¹が塩素原子もしくはフッ素原子である請求の範囲１の化合物。 ３．Ｒ¹がメチル基である請求の範囲１の化合物。 ４．二価基−Ａ−Ｂ−が−Ｎ＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ＝Ｎ−であり、１個の水素 原子が場合によってはＣ_1-6アルキル基で置換される請求の範囲１ないし３のい ずれかひとつの化合物。 ５．Ｒ³がブチル基、ペンチル基もしくはシクロペンチル基である請求の範囲１ ないし４のいずれかの化合物。 ６．当該化合物が シス−４−［４−［４−［４−［［２−（４−クロロフェニル）−２−［［（４ −メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］メチル］−１， ３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェ ニル］−２，４−ジヒドロ−２−（１−メチルプロピル）−３Ｈ−１，２，４− トリアゾール−３−オン； シス−２−［４−［４−［４−［［２−（４−クロロフェニル）−２−［［（４ −メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］メチル］−１， ３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェ ニル］−２，４−ジヒドロ−４−（１−メチルプロピル）−３Ｈ−１，２，４− トリアゾール−３−オン； シス-２−［４−［４−［４−［［２−（４−フルオロフェニル）−２−［［（ ４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チ オ］メチル］−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１− ピペラジニル］フェニル］−４−シクロペンチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１ ，２，４−トリアゾール−３−オン； シス-２−［４−［４−［４−［［２−（４−クロロフェニル）−２−［［（４ −メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］メチル］−１， ３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェ ニル］−２，４−ジヒドロ−４−ペンチル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール− ３−オン； シス-４−（１−エチルプロピル）−２−［４−［４−［４−［［２−（４−フ ルオロフェニル）−２−［［（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール− ３−イル）チオ］メチル］−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェ ニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４ −トリアゾール−３−オン；その製薬学的に許容し得る酸付加塩もしくはその立 体化学異性体の形態、 である請求の範囲１の化合物。 ７．製薬学的に許容し得る担体および有効成分として請求の範囲１ないし６のい ずれかで請求されるような化合物の治療上有効な量を含有する製薬学的組成物。 ８．請求の範囲１ないし６のいずれかで請求されるような化合物の治療上有効な 量が製薬学的に許容し得る担体と密接に混合される、請求の範囲７で請求される ような製薬学的組成物の調製方法。 ９．式 の中間体、その酸付加塩もしくはその立体化学異性体の形態。ここでＲ¹、Ｒ²お よびＨｅｔは請求の範囲１で定義されるようであり、また、Ｗは、ハロゲン原子 もしくはスルホニルオキシ基のような適切な脱離基である。 １０．式 の中間体、その酸付加塩もしくはその立体化学異性体の形態。ここでＲ¹、Ｒ²， Ｒ³、Ａ−Ｂは請求の範囲１で定義されるようであり、また、Ｗは、ハロゲン原 子もしくはスルホニルオキシ基のような適切な脱離基である。 １１．薬物としての使用のための請求の範囲１ないし６のいずれかひとつで請求 されるような化合物。 １２．高脂血症の治療に有用な薬物としての使用のための請求の範囲１ないし６ のいずれかひとつで請求されるような化合物。 １３．ａ）−Ａ−ＢおよびＲ³が請求の範囲１で定義されるような式（II）の中 間体が、Ｒ¹、Ｒ²およびＨｅｔは請求の範囲１で定義されるようであり、かつ、 Ｗがハロゲン原子もしくはスルホニルオキシ脱離基の ような適切な脱離基である式（III）の中間体でＯ−アルキル化される、 ｂ）Ｈｅｔが請求の範囲１で定義されるような式（Ｖ）の中間体が、Ｒ¹、Ｒ²、 Ｒ³、−Ａ−Ｂ−が請求の範囲１で定義されるようであり、かつ、Ｗがハロゲン 原子もしくはスルホニルオキシ脱離基のような適切な脱離基である式（IV）の中 間体と反応する、 または場合によっては式（Ｉ）の化合物を官能基変換反応により互いに変換し、 また、望まれる場合は、式（Ｉ）の化合物を治療上活性な非毒性の酸付加塩に変 換する、あるいは逆に酸付加塩をアルカリで遊離の塩基の形態に変換する、およ び／あるいはそのＮ−酸化物もしくは立体化学異性体の形態を調製する、 ことを特徴とする、請求の範囲１で定義されるような式（Ｉ）の化合物の調製方 法。