SK281908B6 - Heteroarylsubstituované deriváty 1,3-dioxolan-4-ylmetoxyfenyl-1- piperazinylfenyl-2,4-dihydro-2-alkyl-3h-1,2,4-triazol-3-ónu, spôsob a medziprodukty na ich výrobu a farmaceutické prostriedky - Google Patents

Heteroarylsubstituované deriváty 1,3-dioxolan-4-ylmetoxyfenyl-1- piperazinylfenyl-2,4-dihydro-2-alkyl-3h-1,2,4-triazol-3-ónu, spôsob a medziprodukty na ich výrobu a farmaceutické prostriedky Download PDF

Info

Publication number
SK281908B6
SK281908B6 SK507-97A SK50797A SK281908B6 SK 281908 B6 SK281908 B6 SK 281908B6 SK 50797 A SK50797 A SK 50797A SK 281908 B6 SK281908 B6 SK 281908B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
triazol
substituted
formula
dioxolan
Prior art date
Application number
SK507-97A
Other languages
English (en)
Other versions
SK50797A3 (en
Inventor
Jan Heeres
Leo Jacobus Jozef Backx
Robert Jozef Maria Hendrickx
Der Eycken Luc Alfons Leo Van
Chaffoy De Courcelles Didier Robert Guy Gabriel De
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/455,304 external-priority patent/US5521186A/en
Application filed by Janssen Pharmaceutica N. V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N. V.
Publication of SK50797A3 publication Critical patent/SK50797A3/sk
Publication of SK281908B6 publication Critical patent/SK281908B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Abstract

Heteroarylsubstituované deriváty 1,3-dioxolan-4- ylmetoxyfenyl-1-piperazinylfenyl-2,4-dihydro-2-alkyl-3H-1,2,4- triazol-3-ónu všeobecného vzorca (l), kde A a B spolu predstavujú dvojmocný zvyšok vzorca -N=CH- (a), -CH=N- (b), -CH2-CH2- (c), -CH=CH- (d), -C (=O)-CH2 (e) alebo -CH2-C(=O)- (f), pričom v dvojmocnom zvyšku vzorca (a) alebo (b) je atóm vodíka prípadne nahradený alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka a v dvojmocnom zvyšku vzorca (c), (d), (e) alebo (f) sú prípadne jeden alebo dva atómy vodíka nahradené alkylskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka; R1 je H, alkyl s 1 až 6 C alebo halogén; R2 je H alebo halogén; R3 je H, alkyl s 1 až 8 C, cykloalkyl s 3 až 6 C alebo alkyl s 1 až 8 C substituovaný hydroxylom, oxoskupinou, cykloalkylom s 3 až 6 C alebo arylom; Het je heterocyklický zvyšok bližšie definovaný v nárokoch; a arylskupinou je fenyl; prípadne substituovaný alkylom s 1 až 6 C alebo halogénom; ich N-oxidy, stereochemicky izomérne formy a farmaceuticky vhodné adičné soli s kyselinami; medziprodukty všeobecného vzorca (III), kde R1, R2 a Het majú význam uvedený a W je odstupujúca skupina ako halogén alebo sulfonyloxy a ich adičné soli s kyselinami alebo stereochemicky izomérne formy; spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca (I) a farmaceutické prostriedky na ich báze. Zlúčeniny vzorca (I) sa hodia na liečenie hyperlipidémie.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka heteroarylsubstituovaných derivátov l,3-dioxolan-4-ylmetoxyfcnyl-l-piperazinylfenyl-2,4-dihydro-2-alkyl-3H-l,2,4-triazol-3-ónu. spôsobu a medziproduktov na ich výrobu a farmaceutických prostriedkov na ich báze. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú inhibítormi apolipoproteínu-B, a preto sú užitočné hlavne ako činidlá znižujúce lipidy.
Doterajší stav techniky
V niekoľkých posledných rokoch je všeobecne akceptované, že existuje kauzálny vzťah medzi hypercholesterolémiou, najmä tou jej formou, ktorá je spojená so zvýšenými koncentráciami lipoproteinov s nízkou hustotou (LDL) a zvyškami lipoproteinov s veľmi nízkou hustotou (VLDL) v plazme a predčasnou arterosklerózou. Došlo k širokému konsenzu medzi lekármi a verejnosťou, že liečenie hypercholesterolémie je terapeuticky užitočné. Na liečenie hyperlipidémie je k dispozícii obmedzený počet liečiv. Z hlavných činidiel používaných na zvládanie hyperlipidémie je možné uviesť sekvestranty žlčových kyselín, fibráty, nikotínovú kyselinu a inhibítory HMG-CoA-reduktázy. Nepohodlnosť podávania a gastrointestinálne vedľajšie účinky dostupných sekvestrantov žlčových kyselín spôsobujú, že hlavným problémom týchto liečiv je ich malá akceptovateľnosť pre pacientov. Fibráty sú len obmedzene užitočné pri liečení určitých typov hypercholesterolémie. Liečenie kyselinou nikotínovou zahŕňa vedľajšie účinky a je komplikované problémami s toxicitou. Inhibítory HMG-CoA-reduktázy predstavujú hlavnú voľbu pri liečení familiárnej hypercholesterolémie. Stále však pretrváva potreba vyvinúť nové činidlá na znižovanie lipidov, ktoré by prednostne pôsobili inými mechanizmami ako uvedené liečivá.
Európska patentová prihláška č. EP-0 006 711-A uverejnená 9. septembra 1980 opisuje heterocyklické deriváty (4-fenylpiperazin-1 -ylaryloxymetyl-1,3 -dioxolan-2-yl)-metyl-lH-imidazolov a lH-l,2,4-triazolov, ktoré majú antifungálne vlastnosti. Zlúčeniny podľa nášho vynálezu sa od týchto zlúčenín líšia prítomnosťou atómu síry susediaceho so zvyškom Het a tiež svojim farmakologickým profilom, najmä inhibičnou účinnosťou na syntézu apolipoproteínu B.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú heteroarylsubstituované deriváty 1,3-dioxolan-4-ylmetoxyfenyl-l-piperazinylfenyl-2,4-dihydro-2-alkyl-3H-l,2,4-triazol-3-ónu so všeobecným vzorcom (I) kde A a B spolu predstavujú dvojmocný zvyšok vzorca (a), (b), (c), (d), (e) alebo (f)
-N=CH- (a)
-CH=N- (b)
-CH2-CH2- (c)
-CH=CH- (d)
-C(=O)-CH2 (e)
-CH2-C(=O)- (í), pričom v dvojmocnom zvyšku vzorca (a) alebo (b) je atóm vodíka prípadne nahradený alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka a v dvojmocnom zvyšku c, d, e, alebo f sú prípadne jeden alebo dva atómy vodíka nahradené alkylskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka;
R1 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo atóm halogénu;
R2 predstavuje atóm vodíka alebo halogénu;
R3 predstavuje atóm vodíka; alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka; cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka; alebo alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, ktorá je substituovaná hydroxyskupinou, oxoskupinou, cykloalkylskupinou s 3 až 6 atómami uhlíka alebo arylskupinou;
Het predstavuje heterocyklický zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho pyridín; pyridín substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, trihalogénmetylskupinu, aminoskupinu, mono- alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí a arylskupinu; pyrimidin; pyrimidín substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, trihalogénmetylskupinu, aminoskupinu, mono- alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí a arylskupinu; tetrazol; tetrazol substituovaný alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylskupinou; triazol; triazol substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, trihalogénmetylskupinu, aminoskupinu a mono- alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí; tiadiazol; tiadiazol substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, trihalogénmetylskupinu, aminoskupinu a mono- alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí; oxadiazol substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, trihalogénmetylskupinu, aminoskupinu a monoalebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí; imidazol; imidazol substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, trihalogénmetylskupinu, aminoskupinu a mono- alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí; tiazol; tiazol substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, trihalogénmetylskupinu, aminoskupinu a mono- alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí; oxazol; a oxazol substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, trihalogénmetylskupinu, aminoskupinu a mono- alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí; a aryl predstavuje fenylskupinu alebo fenylskupinu, ktorá je substituovaná alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo halogénom;
a ich N-oxidy, stereochemický izoméme formy a farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami.
Heterocyklický zvyšok „Het“ je viazaný k atómu síry cez atóm uhlíka.
Označenie „halogén“ sa v uvedených definíciách používa ako generické označenie pre fluór, chlór, bróm a jód. Pod označením „alkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka“ sa rozumie nasýtený uhľovodíkový zvyšok s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorý obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, 1-metyletyl, 2-metylpropyl apod. Pod označením „alkylskupina s 1 až 8 atómami uhlíka“ sa rozumie uvedená alkylskupina s 1 až 6 atómami uhlika a jej vyššie homológy obsahujúce 7 alebo 8 atómov uhlíka, ako je napríklad heptyl alebo oktyl a ich rozvetvené izoméry.
Pod označením cykloalkylskupina s 3 až 6 atómami uhlíka sa rozumie nasýtený cyklický uhľovodíkový zvyšok obsahujúci 3 až 6 atómov uhlíka, ako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl alebo cyklohexyl.
Het môže predstavovať najmä skupinu všeobecného vzorca
j>ô N-N < K Ŕ1 N-N «’-U N R*
W (W (C) W)
*’\ \-N n; K N R»s N-N r’A-A N-N R'AjA N-N // Ί rzA-oZx
R1 (e) a) (B) (h)
R'Lr-N XA. ·„ /t“N RXSK bIJ /t—N Xk
r” G) ϋ> m,
kde
R4 predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
R5 a R6 predstavuje vždy atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo aminoskupinu;
R7 predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
R8 pri každom svojom výskyte nezávisle predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
R9 pri každom svojom výskyte nezávisle predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetylskupinu, aminoskupinu alebo hydroxyskupinu;
R10 a R11 nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlika;
R13 predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlika;
R14 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo hydroxyskupinu; a
R15 predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.
Farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami uvedené zahŕňajú terapeuticky účinné netoxické adičné soli s kyselinami, ktoré sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) schopné tvoriť. Tieto soli možno ľahko získať tak, že sa na bázickú formu pôsobí príslušnou kyselinou. Ako príklady vhodných kyselín možno uviesť anorganické kyseliny, ako sú halogénovodíkové kyseliny, napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselinu sírovú, kyselinu dusičnú, kyselinu fosforečnú apod. alebo organické kyseliny, ako je napríklad kyselina octová, kyselina propánová, kyselina hydroxyoctová, kyselina mliečna, kyselina pyrohroznová, kyselina šťaveľová, kyselina malónová, kyselina jantárová, kyselina maleínová, kyselina fumárová, kyselina jablčná, kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina N-cyklohexylsulfámová, kyselina salicylová, kyselina p-aminosalicylová, kyselina pamoová a podobné kyseliny. Do rozsahu významu pojmu „farmaceutický vhodné adičné soli“ tiež patria solváty, ktoré sú schopné zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ako aj ich soli tvoriť, napríklad hydráty, alkoholáty apod. Naopak je možné soľnú formu previesť pôsobením alkálii na voľnú bázu.
Pod pojmom „stereochemický izoméme formy“ sa rozumejú rôzne izomerické formy, ktoré môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) nadobúdať. Pokiaľ nie je uvedené alebo naznačené inak, rozumie sa pod chemickým označením zlúčenín zmes všetkých možných stereochemický izomémych foriem, pričom takéto zmesi obsahujú všetky diastereoméry a enantioméry základnej molekulárnej štruktúry. Konkrétnejšie, stereogénické centrá môžu mať konfiguráciu R alebo S a substituenty dvojmocného cyklického nasýteného zvyšku môžu mať buď konfiguráciu cis alebo trans. Do rozsahu tohto vynálezu patria všetky stereochemický izoméme formy zlúčenín všeobecného vzorca (I).
Pod pojmom „N-oxidy“, ktoré tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca (I), sa rozumejú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde je jeden alebo niekoľko atómov dusíka oxidované na tzv. N-oxid, najmä N-oxidy, kde je N-oxidovaný aspoň jeden dusíkový atóm piperazínového zvyšku.
Substituenty dioxolánového zvyšku zlúčenín všeobecného vzorca (I) majú konfiguráciu cis alebo trans. Prednosť sa dáva zlúčeninám všeobecného vzorca (I) s cis-konfiguráciou.
Zo zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktoré obsahujú stereogénický uhlík v polohe 2 dioxolánového zvyšku, sa dáva takisto prednosť zlúčeninám s S-konfiguráciou.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa tiež môžu vyskytovať v tautomémych formách. Tak sa napríklad v tautomémych formách môžu vyskytovať heterocyklické zvyšky, ako pyridín, pyrimidin, triazol, tiadizol, oxadiazol, imidazol, tiazol a oxazol, ktoré sú substituované hydroxyskupinou, aminoskupinou alebo alkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka. Tieto formy patria do rozsahu tohto vynálezu napriek tomu, že nie sú explicitne vyjadrené v uvedenom vzorci.
Ako zaujímavé zlúčeniny podľa vynálezu je možné uviesť zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1 predstavuje atóm chlóru alebo fluóru, najmä chlóru.
Do ďalšej skupiny zaujímavých zlúčenín tiež patria zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, najmä metylskupinu.
Ešte ďalšiu skupinu zaujímavých zlúčenín tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R2 predstavuje vodík, chlór alebo fluór, prednostne vodfk.
Ďalšiu skupinu zaujímavých zlúčenín tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde dvojmocný zvyšok -A-Bpredstavuje skupinu vzorca -CH=CH-, -N=CH- alebo -CH=N-, najmä -CH=N- alebo -N=CH-. V týchto dvojmocných zvyškoch je prípadne atóm vodíka nahradený alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, najmä metylskupinou.
Skupinu zvlášť zaujímavých zlúčenín tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca (I), a najmä tie zaujímavé zlúčeniny, kde R3 predstavuje alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka alebo cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, prednostne butylskupinu, pentylskupinu alebo cykopentylskupinu.
Skupinu prednostných zlúčenín všeobecného vzorca (I) tvoria zlúčeniny, kde Het predstavuje triazol, substituovaný triazol, imidazol, substituovaný imidazol, tiazol alebo substituovaný tiazol.
Ešte väčšia prednosť sa dáva zaujímavým a obzvlášť zaujímavým zlúčeninám všeobecného vzorca (I), kde Het predstavuje 2-tiazolyl, 4-metyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl, 4H-l,2,4-triazol-3-yl, 2-metyl-2H-l,2,4-triazol-3-yl alebo 2H-l,2,4-triazol-3-yl.
Najväčšia prednosť sa dáva zlúčeninám zvoleným zo súboru zahŕňajúceho cis-4-[4-[4-[4-[[2-(4-chlórfenyl)-2-[[(4-metyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)tio]metyl]-l,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazínyl] fenyI]-2,4-díhydro-2-( 1 -metylpropyl)-3H-l,2,4-triazol-3-ón; cis-2-[4-[4-[4-[[2-(4-chlórfenyl)-2-[[(4-metyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)tio]metyl]-l,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-4-( 1 -metylpropyl)-3H-l,2,4-triazol-3-ón; cis-2-[4-[4-[4-[[2-(4-fluórfenyl)-2-[[(4-metyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)tio]metyl]-l,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-4-cyklopentyl-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-όη; cis-2-[4-[4-[4-[[2-(4-chlórfenyl)-2-[[(4-metyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)tio]metyl]-l,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-4-pentyl-3H-l,2,4-triazol-3-ón;
cis-4-( 1 -etylpropyl)-2-[4-[4-[4-[[2-(4-fluórfenyl)-2-[[(4-metyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)tio]metyl]-l,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3 -ón;
a ich farmaceutický vhodným adičným soliam s kyselinami a stereochemicky izomémym formám.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) možno pripravovať O-alkyláciou fenolov všeobecného vzorca (II) 1,3-dioxolánovým derivátom všeobecného vzorca (III), kde W predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, ako je halogén, napríklad chlór alebo bróm, alebo sulfonyloxylová odstupujúca skupina, napríklad 4-metylbenzénsulfonyloxylová skupina (tosylátová skupina) alebo metánsulfonyloxylová skupina (mesylátová skupina).
(Π)
Uvedená O-alkylačná reakcia sa účelne vykonáva postupmi známymi z doterajšieho stavu techniky, napríklad tak, že sa reaktanty miešajú a zahrievajú vo vhodnom rozpúšťadle, ako dipolámom aprotickom rozpúšťadle, napríklad Ν,Ν-dimetylformamide alebo N,N-dimetylacetamide, za prítomnosti bázy, ako hydroxidu alebo uhličitanu alkalického kovu, napríklad hydroxidu sodného alebo draselného alebo uhličitanu sodného alebo draselného.
Medziprodukty všeobecného vzorca (II) možno pripravovať podobným postupom, aký je opísaný v uvedenej EP 0 006 711. Spôsob výroby medziproduktov všeobecného vzorca (II) je tiež opísaný v EP 0 331 232-A uverejnenej 6. septembra 1989 a W093/19061 uverejnenej 30. septembra 1993.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je takisto možné pripravovať reakciou medziproduktu všeobecného vzorca (IV), kde W predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu charakterizovanú s heterocyklickým derivátom všeobecného vzorca (V).
Uvedenú reakciu možno uskutočňovať tak, že sa medziprodukty miešajú a zahrievajú vo vhodnom rozpúšťadle, ako dipolámom aprotickom rozpúšťadle, napríklad Ν,Ν-dimetylformamide alebo Ν,Ν-dimetylacetamide alebo dimetylsulfoxidu, za prítomnosti bázy, ako hydroxidu alebo uhličitanu alkalického kovu, napríklad hydroxidu sodného alebo draselného alebo uhličitanu sodného alebo draselného.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je tiež možné prevádzať navzájom medzi sebou. Tak je napríklad zlúčeninu všeobecného vzorca (I), kde R3 predstavuje alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka substituovanú hydroxyskupinou, možno pripraviť redukciou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R3 predstavuje alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka substituovanú oxoskupinou. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde endocyklický alebo exocyklícký atóm dusíka v heterocyklickom zvyšku Het je substituovaný alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, možno známymi postupmi N-alkylačných reakcií vyrobiť zo zodpovedajúcej zlúčeniny, ktorej endocyklický alebo exocyklický dusíkový atóm je nesubstituovaný. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R3 nepredstavuje vodík, je možné vyrábať zo zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde R3 predstavuje atóm vodíka, známymi N-alkylačnými reakciami.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) tiež možno previesť na zodpovedajúce N-oxidové formy postupmi známymi v tomto odbore na prevádzanie trojmocného dusíka na formu N-oxidu. Táto N-oxidačná reakcia sa všeobecne uskutočňuje tak, že sa východisková zlúčenina všeobecného vzorca (I) nechá reagovať s vhodným organickým alebo anorganickým peroxidom. Z vhodných anorganických peroxidov napríklad možno uviesť peroxid vodíka, peroxidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, napríklad peroxid sodíka a peroxid draslíka a z vhodných organických peroxidov možno uviesť peroxokyseliny, ako je napríklad peroxobenzoová kyselina alebo halogénsubstituovaná peroxobenzoová kyselina, napríklad 3-chlórpe-roxobenzoová kyselina a pod., peroxoalkánové kyseliny, ako je napríklad kyselina peroxooctová a pod., alkylhydroperoxidy, ako je napríklad terc.butylhydroperoxid apod. Ako rozpúšťadlá vhodné na túto reakciu možno uviesť vodu, nižšie alkanoly, napríklad etanol a pod., uhľovodíky, napríklad toluén, ketóny, napríklad 2-Butanón, halogénované uhľovodíky, napríklad dichlórmetán a zmesi takýchto rozpúšťadiel.
Medziprodukty všeobecného vzorca (III), ktoré sú považované za nové, možno vyrábať nasledujúcim reakčným postupom. Heterocyklické reakčné činidlo všeobecného vzorca (V) sa S-alkyluje medziproduktom všeobecného vzorca (VI), kde W predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, ako bola definovaná, a to tak, že sa medziprodukty pri miešaní zahrievanú vo vhodnom rozpúšťadle inertnom proti tejto reakcii, ako ketóne, napríklad acetóne, za prítomnosti bázy, ako hydroxidu alebo uhličitanu alkalického kovu, napríklad hydroxidu sodného alebo draselného alebo uhličitanu sodného alebo draselného. Vzniknutý ketón všeobecného vzorca (VII) sa potom prevedie na zodpovedajúci ketal všeobecného vzorca (VIII) tak, že sa medziprodukt všeobecného vzorca (VII) pri miešaní zahrieva s glycerolom za prítomnosti kyseliny, ako napríklad p-toluénsulfónovej kyseliny, v rozpúšťadle inertnom proti tejto reakcii, ako toluéne. Na záver sa hydroxylová funkčná skupina medziproduktu vzorca (VIII) prevedie na vhodnú odstupujúcu skupinu známymi reakciami transformácie funkčných sku
SK 281908 Β6 pín. Tak sa napríklad hydroxylová skupina reakciou s p-toluénsulfonylchloridom prevedie na p-toluénsulfonátovú skupinu.
(VHJ)
W II /=|\ . _______
Hel-SH + CÁ
Medziprodukty všeobecného vzorca (IV) možno vyrobiť podobným spôsobom.
Medziprodukty všeobecného vzorca (VI) sa ketalizujú opísaným spôsobom. Nasledovne sa hydroxylová funkčná skupina prevedie na vhodnú odstupujúcu skupinu, napríklad sulfonyloxyskupinu. Reakciou takto pripraveného medziproduktu všeobecného vzorca (IX) s medziproduktom všeobecného vzorca (II) sa získajú medziprodukty všeobecného vzorca (IV).
(VI) (IX)
Čisté stereochemicky izoméme formy zlúčenín podľa tohto vynálezu možno získať postupmi, ktoré sú známe v tomto odbore. Diastereoizoméry možno deliť fyzikálnymi separačnými postupmi, ako je selektívna kryštalizácia a chromatografické techniky, napríklad kvapalinová chromatografia. Enantioméry možno od seba deliť selektívnou kryštalizáciou ich diastereomémych solí s opticky čistými chirálnymi kyselinami. Čisté stereochemicky izoméme formy tiež možno získať zo zodpovedajúcich čistých stereochemicky izomémych foriem vhodných východiskových látok, za predpokladu, že reakcia prebieha stereošpecifícky. Pokiaľ je žiadaná špecificky stereochemicky izoméma forma, vyrába sa požadovaná forma zlúčeniny prednostne syntézou využívajúcou stereošpecifícké postupy prípravy. Pri týchto postupoch sa výhodne používajú enantiomericky čisté východiskové látky.
Zlúčeniny podľa vynálezu inhibujú syntézu apolipoproteínu B, čo dokumentujú výsledky získané pri „Skúške inhibície apolipoproteínu B (apo B)“, ktorá je opísaná ďalej. Apolipoproteín B je hlavnou proteínovou zložkou lipoproteínov s veľmi nízkou hustotou (VLDL) a lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL). Približne 60 až 70 % všetkého cholesterolu v sére je transportovaných v LDL. Zvýšená koncentrácia LDL-cholesterolu v sére sa dáva do kauzálneho vzťahu s aterosklerózou. Inhibíciou syntézy apolipoproteínu B sa môže znížiť množstvo škodlivých lipoproteínov s nízkou hustotou.
Zlúčeniny podľa vynálezu majú len malé alebo nemajú žiadne vedľajšie účinky, ako napríklad inhibičnú účinnosť na albumín, inhibičnú účinnosť na biosyntézu androgénu alebo inhibičnú účinnosť na biosyntézu cholesterolu.
Vzhľadom na užitočnú inhibičnú účinnosť proti apolipoproteínu B a sprievodnú účinnosť na znižovanie lipidov sú zlúčeniny podľa vynálezu užitočné ako liečivá, najmä na liečenie pacientov trpiacich hyperlipidémiou. Zlúčeniny podľa vynálezu najmä možno používať na výrobu liečiv na liečenie chorôb vyvolaných nadbytkom lipoproteínov s veľmi nízkou hustotou (VLDL) alebo lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL) a najmä porúch vyvolaných cholesterolom v spojení s VLDL a LDL.
Veľký počet genetických a získaných chorôb môže vyústiť do hyperlipidémie. Hyperlipidémiu je možné klasifikovať ako primárny a sekundárny stav. Najčastejšou príčinou sekundárnej hyperlipidémie je diabetes mellitus, zneužívanie alkoholu, aplikácia určitých liečiv, hypotyreóza, chronické zlyhávanie obličiek, nefŕotický syndróm, cholestáza a bulímia. Medzi primáme hyperlipidémie patrí všeobecná hypercholesterolémia, familiárna kombinovaná hyperlipidémia, familiárna hypercholesterolémia, remnantná hyperlipidémia, syndróm chylomikrónémie a familiárna hypertriglyceridémia. Zlúčeniny podľa vynálezu tiež možno používať na prevenciu alebo liečenie pacientov postihnutých aterosklerózou, najmä koronárnou aterosklerózou a tiež všeobecne porúch príbuzných ateroskleróze, ako je ischemická choroba srdca, periférna vaskuláma choroba a cerebrálna vaskuláma choroba. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu vyvolať regresiu aterosklerózy a inhibovať klinické konsekvencie aterosklerózy, najmä morbiditu a mortalitu.
Vzhľadom na inhibičnú účinnosť zlúčenín podľa vynálezu proti apolipoproteínu B je možné zlúčeniny podľa tohto vynálezu spracovávať na rôzne farmaceutické prostriedky, ktoré sa hodia na podávanie pacientom. Pri výrobe týchto farmaceutických prostriedkov podľa vynálezu sa účinné množstvo špecifickej zlúčeniny vo forme bázy alebo adičnej soli s kyselinou ako účinnou prísadou, prevedie na homogénnu zmes s farmaceutický vhodným nosičom. Tento nosič môže nadobúdať rad podôb, v závislosti od druhu prostriedku, ktorý je na podávanie požadovaný. Farmaceutické prostriedky majú účelne podobu jednotkových dávkovacích foriem, napríklad na orálne či rektálne podávanie, alebo podávanie vo forme parenterálnych injekcií. Pri výrobe prostriedkov v podobe orálnych dávkovacích foriem sa napríklad používa ktorékoľvek z obvyklých farmaceutických médií, ako sú napríklad voda, glykoly, oleje, alkoholy a pod., v prípade orálnych kvapalných prostriedkov, ako sú suspenzie, sirupy, elixíry a roztoky; alebo pevných nosičov, ako sú škroby, cukry, kaolín, lubrikanty, spojivá, disintegračné činidlá a pod., v prípade práškov, piluliek, kapsúl alebo tabliet. Vzhľadom na jednoduchosť podávania predstavujú tablety a kapsuly najvýhodnejšiu orálnu jednotkovú dávkovaciu formu a pri ich výrobe sa samozrejme používajú pevné farmaceutické nosiče. V prípade parenterálnych prostriedkov bude nosič obvykle zahŕňať sterilnú vodu, minimálne ako hlavnú zložku, napriek tomu ale môžu byť prítomné aj iné prísady, ktorých úlohou je napríklad napomáhať rozpúšťaniu. Tak sa môžu vyrábať injekčné roztoky, v ktoiých nosič zahŕňa roztok chloridu sodného, roztok glukózy alebo zmes obidvoch týchto roztokov. Môžu sa tiež pripravovať injekčné suspenzie, v ktoiých možno používať vhodné kvapalné nosiče suspenzných činidiel a pod. V prostriedkoch, ktoré sa hodia na perkutánne podávanie, zahŕňa nosič prípadne činidlo zvyšujúce penetráciu a/alebo vhodné zmáčadlo, prípadne v zmesi s menšími množstvami vhodných prísad akéhokoľvek typu, s jedinou podmienkou, že tieto prísady nespôsobujú podstatné poškodenie kože. Tieto prísady môžu uľahčovať podávanie na kožu a/alebo môžu uľahčovať výrobu požadovaných prostriedkov. Tieto prostriedky je možné podávať rôznymi spôsobmi, ako napríklad vo forme transdermálnych náplasti, „spot on“ alebo vo forme masti. Adičné soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) majú zvýšenú rozpustnosť vo vode v porovnaní so zodpovedajúcimi voľnými bázami, a preto sa samozrejme lepšie hodia na výrobu vodných prostriedkov. Je obzvlášť výhodné pripravovať uvedené farmaceutické prostriedky v jednotkovej dávkovacej forme, pretože sa tým uľahčí dávkovanie a ľahšie je možné dosiahnuť rovnomerné dávky. Pod pojmom jednotková dávkovacia for5 ma“, ako sa používa v tomto opise a nárokoch, sa rozumejú fyzicky oddelené jednotky vhodné ako jednotkové dávky, pričom každá z týchto jednotiek obsahuje vopred určené množstvo účinnej prísady vypočítané tak, aby sa s ním dosiahol požadovaný terapeutický účinok a okrem toho obsahuje požadovaný farmaceutický nosič. Ako príklady takých jednotkových dávkovacích foriem možno uviesť tablety (vrátane ryhovaných a poťahovaných tabliet), kapsuly, pilule, prášky, oblátky, injekčné roztoky alebo suspenzie, čajové lyžičky, polievkové lyžice a pod. a ich oddelené násobky.
Odborníci v odbore liečenia hyperlipidémie sú schopní ľahko určiť toto účinné denné množstvo na základe výsledkov skúšok uvedených ďalej. Ako všeobecnú pomôcku možno uviesť dávkovanie v rozmedzí od 0,001 mg/kg do 5 mg/kg telesnej hmotnosti, prednostne od 0,01 mg/kg do 0,5 mg/kg telesnej hmotnosti. Môže byť vhodné podávať požadovanú dávku vo forme dvoch, troch, štyroch alebo viacerých čiastkových dávok vo vhodných intervaloch v priebehu dňa. Tieto čiastkové dávky môžu byť spracované na jednotkové dávkovacie formy, pričom jedna jednotková dávkovacie forma môže v tomto prípade obsahovať napríklad 0,05 až 250 mg a najmä 0,5 až 5 mg účinnej prísady.
Presné dávkovanie a jeho početnosť závisia, ako je dobre známe odborníkom v tomto odbore, od konkrétne použitej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), konkrétneho liečeného prípadu, závažnosti liečeného ochorenia, veku, hmotnosti a celkového fyzického stavu liečeného pacienta a ďalej tiež od súbežných iných liečení, ktoré sú pacientovi aplikované. Ďalej je tiež zrejmé, že účinné denné množstvo je možné znížiť alebo zvýšiť v závislosti od odpovede liečeného pacienta a/alebo úsudku ošetrujúceho lekára, ktorý zlúčeniny podľa vynálezu predpisuje. Rozmedzie účinných denných množstiev, ktoré sú uvedené je teda potrebné chápať len ako pomôcku.
Vynález je ďalej ilustrovaný v nasledujúcich príkladoch vyhotovenia. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú.
Príklady uskutočnenia vynálezu
A. Príprava medziproduktov
Príklad 1
a) Zmes l-mefyl-lH-l,2,4-triazol-5-tiólu (35 g), 2-chlór-l-(fluórfenyl)etanónu (51,4 g) a uhličitanu sodného (32,5 g) v 2-propanóne (500 ml) sa 4 hodiny pri miešaní zohrieva ku spätnému toku. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozpustí v dichlometáne. Dichlórmetánový roztok sa prefiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa nechá vykryštalizovať z diizopropyléteru. Získa sa 25 g (33 %) produktu. Vzorka (3 g) tohto produktu sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 99 : 1 ako elučného činidla. Čisté frakcie sa zhromaždia a odparia. Zvyšok sa prekryštalizuje z diizopropyléteru. Získa sa l-(4-fluórfenyl)-2-[(2-metyl-2H-l,2,4-triazol-3-yl)tio]etanón (medziprodukt 1).
b) Zmes medziproduktu 1 (22 g), glycerolu (39,6 g) a p-toluénsulfónovej kyseliny (20 g) v toluéne (200 ml) sa pri miešaní cez noc zahrieva ku spätnému toku. Reakčná zmes sa ochladí a pridá sa k nej voda. Vodná zmes sa extrahuje toluénom a extrakt sa premyje vodou. Organická vrstva sa vysuší, prefiltruje a odparí sa rozpúšťadlo. Zvyšok sa prečistí vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 98 : 2, ako elučného činidla. Čisté frakcie sa zhromaždia a odparia. Získa sa 9 g (31,6 %) (±)-cis2-(4-fluórfenyl)-2-[[(2-metyl-2H-l,2,4-triazol-3-yl)tio]metyl]-l,3-dioxolán-4-metanolu (medziprodukt 2).
c) Zmes medziproduktu 2 (9 g), p-toluénsulfonylchloridu (6,3 g) a N,N-dimetyl-4-pyridínamínu (1 g) v dichlórmetáne (150 ml) a N, N-dietyletánamínu (5 ml) sa 4 hodiny mieša pri izbovej teplote, potom sa k nej pridá voda a oddelia sa vrstvy. Organická vrstva sa premyje vodou, vysuší sa, prefiltruje a odparí sa z nej rozpúšťadlo. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlometánu a metanolu v pomere 99 : 1 ako elučného činidla. Čisté frakcie sa zhromaždia a odparia pri teplote nižšej ako 35 °C. Zvyšok sa rozpustí v metylizopropylketóne a prevedie na soľ p-toluénsulfónovej kyseliny (1 : 1). K roztoku sa pridá malé množstvo diizopropyléteru a vykryštalizuje produkt. Zrazenina sa odfiltruje a vysuší. Získa sa 6, 8 g (37, 8 %) (±)-cis-2-(4-fluórfenyl)-2-[[(2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl)tio]mefyl]-1,3-dioxolán-4-metanol-4-metylbenzénsulfonát-4-metylbenzénsulfonátu (1 : : 1) (medziprodukt 3).
Podobným spôsobom sa tiež vyrobia: (±)-cis-2-(4-fluórfenyl)-2-[[(4-metyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)tio]metyl]-l,3-dioxolán-4-metanol-4-metylbenzénsulfonát(ester)-4-metylbenzénsulfonát (1 1) s teplotou topenia 136,4 °C (medziprodukt 4);
(±)-cis-2-(2,4-difluórfenyl)-2-[[(4-metyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)tio]metylj-1,3-dioxolán-4-metanol-4-metylbenzénsulfonát(cster)-4-metylbenzénsulfonát (1:1) (medziprodukt 5);
(±)-trans-2-(4-chlórfenyl)-2-[[(4-metyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)tio]metyl]-l,3-dioxolán-4-metanol-4-metylbenzénsulfonát(ester)-4-metylbenzénsulfonát (1 : 1) s teplotou topenia 151,9 °C (medziprodukt 6);
(±)-cis-2-(2,4-difluórfeny l)-2-[[(2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl)tio]metyl]-l,3-dioxolán-4-metanol-4-metylbenzénsulfonát(ester) (medziprodukt 7); a (±)-cis-2-[2-(brómmetyl)-2-(2,4-difluórfenyl)-l,3-dioxolan-4-yl]metyl-2-naftalénsulfonát (medziprodukt 40).
Príklad 2
a) Zmes 2-bróm-l-(4-chlórfenyl)etanónu (350 g), glycerolu (322 g) a p-toluénsulfónovej kyseliny (35 g) v toluéne (3000 ml) sa pri miešaní 24 hodín zahrieva ku spätnému toku pri použití oddeľovača vody. Reakčná zmes sa naleje do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vzniknutá zmes sa chvíľu mieša. Organická vrstva sa oddelí, vysuší, prefiltruje a z filtrátu sa odparí rozpúšťadlo. Získa sa 485 g (93 %, olej) (cis+trans)-2-(brómmetyl)-2-(4-chlórfenyl)-l,3-dioxolán-4-metanolu (medziprodukt 8a).
b) 2-Naftalénsulfonylchlorid (21 g) sa po častiach pridá ku zmesi medziproduktu 8a (25 g) a N,N-dimetyl-4-pyridínamínu (1 g) v N,N-dietyletánamíne (25 ml) a dichlórmetáne (250 ml). Vzniknutá zmes sa mieša 2 hodiny pri izbovej teplote, naleje sa do vody a premyje. Organická vrstva sa vysuší, prefiltruje a odparí sa rozpúšťadlo. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 99 : 1 ako elučného činidla. Čisté frakcie sa zhromaždia a odparia. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou pri použití zmesi dichlórmetánu a hexánu v pomere 40 : 60 až 60 : 40 ako elučného činidla. Čisté frakcie sa zhromaždia a odparia. Získa sa 21,8 g (55 %) (±)cis-[2-(brómmetyl)-2-(4-chlórfenyl)-1,3-dioxolan-4-yl]metyl-2-naftalénsulfonát (medziprodukt 8b).
c) 2,4-Dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-l -piperazinyljfenyl]-2-(l-metylpropyl)-3H-l,2,4-triazol-3-ón (206,9 g) sa pridá k roztoku medziproduktu 8b (250 g) v dimetylsulfo6 xide (2000 ml). Ku vzniknutej zmesi sa pridá hydroxid draselný (67 g). Reakčná zmes sa cez noc mieša pri izbovej teplote, naleje sa do vody (3000 ml) a vodná zmes sa 30 minút mieša. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje, premyje 2-propanolom (1000 ml) a diizopropyléterom (1000 ml) a vysuší. Získa sa 316 g (92, 2 %) (±)-cis-4-[4-[4-[4-[[2-(brómmetyl)-2-(4-chlórfenyl)-1,3-dioxolán-4-y ljmetoxyjfenyl]-1 -piperazinyl]fenyl]2,4-dihydro-2-( 1 -metylpropyl)-3H-l,2,4-triazol-3-ónu, (medziprodukt 8c).
Podobným spôsobom sa vyrobia zlúčeniny uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 1
Medtpr.č. R· R2 A-B R5 Fyzikálne vlastnosti
8c Ci H CH=N CH(CH3)CH2CH3 cis
9 Cl H N=CH CH(CH3)2 l.t. 185,8”C:cír
10 Cl H CH=N CH2CH(CH3)2 1.1.168,3’C; cis
11 Cl H N«CH CH2CH(CH3)2 t.t,175,6°C;dr
12 Cl H N=CH CH(CH3)CH:CH3 t.t.l72,6’C;rfj
Tabuľka 1 - pokračovanie
Medi* pr.é. R1 K- A-U R3 Fyzikálne vlastnosti
13 Cl u N-CH CHfCHjCHjh 1.1.164,3aC; cis
14 Cl n N-CH (CHjhCHj t.t.20l,9aC; cis
15 Cl H N-CH (CH2)jCHj 1.1.153,8°C; cis
16 Cl n CH-N cycIoCjHj cis
17 a H CH-N (CH2)3CHj t.t.l72,0gC;ciá
18 a H N-CH ch2ch3 1.1.186z3eC;cíJ
19 a 11 N-CH (CH2)jCH3 t.t.l&4,7°C;cíj
20 a H CH-N (CIIACHj 1.1.172,9°C; cis
21 a H CH-N CH2CHj 1.1.186,6eC; cis
22 a II N-CH ch3 1.1203,9’0; cis
23 a n CH-N CUj cis
24 a H CH-N CI1(CH3)CH2CH3 [2S-(2o.4q(R*)D
25 a H CH-N CH(CH3)CH2CH3 [2R-[2o.4a(S*)JJ
26 a H CH=N CH(CH3)CH2CH3 [2S-[2a,4a(5*)))
27 a H CH-N CH(CH3)CH2CH3 [2R.(2a,4a(R*)]l
28 F H CH-N (CH2)2CH(CH3)2 1.1. l?0,3eC; cis
29 F H CH-N CH(CH2CH3)2 cis
30 F H CH-N CH(CH3)CH1CHj ul.l52,9’C;as
31 F II N-CH CHÍCH3)CH2CH3 1.1.174,2°C; cis
32 F F CH-N CH(CH2CH3)2 cis
33 a H C(CH3)2CO CH(CHj)CH2CH3 Ctí
34 Cl H COC(CII3)2 CH(CÍF1)CH2CH3 cis
35 □ H C(CH3)-N CH(CH3)CH2CH3 cis
36 1; n CH-N cydaCíH? cis
37 F H N=CH cycloCýH? cis
3S F H N-CH CH(CH2CH3)2 cis
39 F F CH-N cytloCsH? cis
40 F II CH-CH CH(CH3)CH2CH3 cis
4i Cl 11 CH-CH CH(C2H5)CH2CH3 i.t. 169,8°C; cis
42 Cl J1 CII-CH cyCioC$H$ t.t.)92,7°C; cis
43 F II N-CH tCHj)jCH3 cis
4-1 Cl n N-CH cytloCjH; t.t.l92,3°C; 2S-CÍS
45 Cl n N=CH (CH2)jCH3 2S-cis
B. Príprava koncových zlúčenín Príklad 3
Zmes 4-metyl-4H-l,2,4-triazol-3-tiolu (1,9 g), medziproduktu 8c (9 g) a uhličitanu sodného (3 g) v dimetylformamide (150 ml) sa cez noc mieša v atmosfére dusíka pri 120 °C. Vzniknutá zmes sa ochladí a zriedi vodou, pričom vykryštalizuje produkt. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje a prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, n-hexánu, etylacetátu a metanolu v pomere 500 : 250 : 250 : 2 ako elučného činidla. Čisté frakcie sa zhromaždia a odparia. Zvyšok sa trituruje s metanolom a prekryštalizuje z n-butanolu. Získa sa 6,3 g (±)-cis-4-[4-[4-[4-[[2-(4-chlórfenyl)-2-[[(4-metyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)tio]metyl]-l,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-(l-metylpropyl)-3H-l,2,4-triazol-3-ónu (68 %) s teplotou topenia 173 °C (zlúčenina 22).
Príklad 4
Zmes medziproduktu 3 (3,3 g), 2,4-dihydro-2-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-1 -piperazinyl]fenyl]-4-( 1 -metylpropyl)-3H-l,2,4-triazol-3-ónu (2 g) a hydroxidu draselného (1 g) v dimetylformamide (100 ml) sa 6 hodín mieša v atmosfére dusíka pri izbovej teplote. Ku vzniknutej zmesi sa znova pridá medziprodukt 3 (1 g), zmes sa 1 hodinu mieša a potom naleje do vody. Vodná zmes sa prefiltruje a oddelená zrazenina sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 99 : 1 ako elučného činidla. Čisté frakcie sa zhromaždia a odparia. Zvyšok sa prekryštalizuje z metylizopropylketónu, čím sa získa 1, 6 g (±)-cis-2-[4-[4-[4-[[2-(4-fluórfenyl)-2-[[(2-metyl-2H-l,2,4-triazol-3-yl)tio]metyl]-l,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-4-(l-metylpropyl)-3H-l,2,4-triazol-3-ónu (45,7 %) s teplotou topenia 157,3 °C (zlúčenina 70).
Príklad 5
Nátriumhydrid, 50 % disperzie v minerálnom oleji (0,31 g) sa pridá ku zmesi zlúčeniny 76 (4,3 g) v dimetylformamide (100 ml). Vzniknutá zmes sa 30 minút mieša pri izbovej teplote, pridá sa k nej 2-brómpropán (0,86 g) a zmes sa 48 hodín mieša pri izbovej teplote. Potom sa ku 2mesi znovu pridá 50 % disperzia nátriumhydridu v minerálnom oleji a 2-brómpropán. Výsledná zmes sa 4 hodiny mieša a naleje do vody. Vodná zmes sa extrahuje dichlórmetánom a premyje vodou. Organická vrstva sa vysuší, prefiltruje a odparí sa rozpúšťadlo. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 99 : 1 ako elučného činidla. Čisté frakcie sa zhromaždia a odparia. Zvyšok sa prekryštalizuje z metanolu a prečistí vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou. Čisté frakcie sa zhromaždia a odparia. Frakcia 1 sa nechá vykryštalizovať z n-butanolu, čím sa získa 0,4 g (±)-cis-4[4-[4-[4-[[2-(4-chlórfenyl)-2-[[[1 -(1 -metyletyl)-1 H-1,2,4triazol-3-yl)tio]metyl]-1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-(l-metylpropyl)-3H-l,2,4-triazol-3-ónu s teplotou topenia 128,8 °C (zlúčenina 112). Frakcia 2 sa trituruje s metanolom, čím sa získa 1,4 g (±)-cis-4-[4-[4-[4-[[2-(4-chlórfenyl)-2-[[[2-(l -metyletyl)2H-l ,2,4-triazol-3-yl)tio]metylj-1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-(l-metylpropyl)-3H-l,2,4-triazol-3-ónu s teplotou topenia 141,2°C (zlúčenina 82).
Príklad 6
Roztok tetrahydroboritanu sodného (1 g) vo vode (20 ml) sa prikvapne k roztoku zlúčeniny 47 (3,6 g) v dimetylformamide (100 ml). Reakčná zmes sa mieša cez noc pri izbovej teplote a pridá sa k nej kyselina octová (1 ml). K výslednej zmesi sa pridá voda (750 ml), pričom dôjde k vykryštalizovaniu produktu. Oddelený produkt sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 90 : 10 ako elučného činidla. Čisté frakcie sa zhromaždia a odparí sa rozpúšťadlo. Zvyšok sa trituruje s 2-propanolom. Zrazenina sa odfiltruje a vysuší. Získa sa 2,9 g (±)-cis-4-[4-[4-[4-[[2-(47
SK 281908 Β6
-chlórfenyl)2-[[(4-metyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)tio]metyl]-1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-1 -piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-(2-hydroxy-l-metylpropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-ónu s teplotou topenia 153,4 °C (zlúčenina 48).
Tabuľka 2
21. Č. Pr. é. R> R2 R* Fyzikálne vlastnosti
1 3 CI H CH(CHj)2 t.t. 19-1,8°C/cí4
2 3 CI H CH(CH3)CIbCH3 1.1. 147,8eC/ci$
3 3 CI H CH2-CHíCH3)2 t.i. l$’;5°c/cíí
4 z* F H CH(CHj)2 1.1. 1S1,1C/cÍ5
5 4 r- H CH2-CH(CH3)2 1.1.166,49C / cis
6 3 CI H cyklofCsflt)) t. t.!9S,8°C/cis
7 3 Cl H CH(CH2CH3), 1.ι.139,6Τ/ώ
s 3 Cl H (CH2)2CH3 1.1.184,6C/cíí
9 4 F H CH(CHj)CH2CH3 t.:.l£0,0’C/«j
10 4 F F CH(CH3)CH2CH·, t.t.WC 1 cis
11 4 F H cyklo(C$H9) 1.1.194,2’C/d.r
12 4 F H CH(CH2CH3)2 1.1. l4-1r38C/cís
13 4 F F cyklo^Hji) t.t. 202,4eC/cŕí
14 4 F F ch(ch2ch3i2 1.1.166,7’C/cis
15 3 Cl H (CH2)3CH3 1.1. I94,6cC/cís
16 3 Cl H CH2-CH3 t.t.218,3°C/m
17 3 Cl H CH2-CH(OH)-C(CH3)3 t.t. 205,9’C/cis
18 3 Cl H (Ch2)4ch3 1.1, m^cfds
19 4 Cl H CH(CH3)CH2CH3 1.1.140,9’C/trans
20 4 Ci H ch3 t.t.20S,6“C/cú
21 4 Cl H CH(CH3)CH(OH)(CH3) t.t.202,4°C/cis
133 3 ch3 H <ch2)4ch3 t.t. 147,4°C/cís
134 3 Br H (Chz)4ch3 t.t. I52ŕ5eC/ci5
136 3 Cl H cyWo(C3H9) 2S-cis
137 3 Cl H (Ch2i4ch4 2S-CÚ
Tabuľka 3
Zl. č. Pr. č. R1 R2 R’ •X· Fyzikálne vlastnosti
22 3 Cl H CH(CH3)CH2CH3 /—k — N N — t.t. 176.9’C/oi
23 3 Cl H CH2CH(CH3)2 λλ t.t. 192,9’C/ cis
24 3 Cl H cykloíCjHy) /“λ .Z“ •..1.210,2’0/0*
25 4 F H CH2CH(CÍI3)2 r-\ — F N — V? t.t. 180,6’C/cB
26 3 Cl H (CHj)3CH3 vy t.t.l94,l°C/cB
Tabuľka 3 - pokračovanie
Zl. δ. Pr. R1 R2 R3 -x· Fyzikálne vlastnosti
27 3 Cl H (CH2)2CH3 /'A vy' ~ t.t. 187,3’C/cú
28 4 F H CH(CH3)CH3CH3 r~\ - vys“ t.t. 157,5’C/ cis
29 4 F F CH(CÍI3)CH2CH3 1—\ —N F — v t.t. 146,4’C/ cis
30 3 Cl H CH3-CHj /—k — S N — \-J t.t.!95,5°C/rij
31 3 Cl H ch3 r~\ . “ V?“ t.t. 161,2’C/cis
32 4 Cl H (CH2)4CH3 — N N— vy 1.1.191,7’C/cú
33 4 Cl 11 CH(Cí13)2 >—\ t,t.l57^’C/tó
34 4 Cl 11 CH2-CH(OH)-C(CH3)3 f—\. ” v/~ t.t.lS9,9’C/cis
35 4 F H cyk!o(C5H9) !—\ —K F — vy t.t_198,2eC/cíj
36 4 Cl H CH(CH3)CH2CH3 r~~\. “vy ~ -i. 1.180,7’C/íww
37 4 F F cyk'o(C5H?) r~\ — K N — V/ t.t.l85,2’C/ťŕí
38 3 Ci H CH(CH3)CH2CH3 r~\ 20
- -24,5“ (c = 0,5% v DMF) (•)-(2S-[2a,4a(R*)]]
39 3 Cl H ΟΗ(ΟΙ13)ΓΗ2ΟΗ3 W* 1.1.155,1^/(0]^ = +34,64’ (c = 0,5% v DMF] (+) (2R-[2a,4a(S*)]J
40 3 Ci 11 CH(CH3)CH2CH3 —h t.t.l56,4’C
/ία)ρ =-33,)“ (c = o,57c V DMF) ( )-[2Š-[2a,4a(S*)]]
41 3 Cl H CH(CH3)CHiCH5 '\_/ t.t, 1S7,7’C/ Lc]p = +24,65°
(c = 0,5% v DMF) (+)-(2R-[2a,4a(R*)]J
42 3 F H (CH2)2CH(CH3)2 —N \ / t.t. 176/’C/dJ
43 3 F 1-1 CH(CH2CHj)2 / \ — __ t,- t.t. 145,6’C/dr
44 4 Cl 11 CH(CH2CH3)2 — N K — vy t.t.lSóJ’C/cu
45 4 F F (CH2)2CH(CHj)2 — F b — t,t. i76,8eC/C4S
46 3 F F CH(CH2CH3h vy t.t. 118,6’C/ctf
47 4 Cl H CH(CH3)COCH3 —F F — vy 1.1.157,6’C/cis
4S 6 Cl H CH(CH3)CI1(OH)CH3 vy' tA.isyc/cis
135 3 Ci H CH(CH3)CH2CH3 V —F F— V/ cis
Tabuľka 4
Zl. Pr, R9 R8 Fyzikálne vlastnosti (t.t.)
49 3 cf3 H 133,3^
50 3 cr3 ch3 159,6“C
51 3 H (CH2)3CHj 173,5°C
52 3 H CH(CÍI3)2 159,l’C
53 3 ch2ch3 175.6’C
54 3 H CH2CH(CH3)2 186,4°C
55 3 H <C112)2CHj 168,5°C
56 3 CH3 ci-h 170.0T
57 3 NH2 H -
5S 3 OH CH3
59 3 OH CH(CHj)2
SK 281908 Β6
Tabuľka 5
Tabuľka 8
21. c. Ex No. R1 R2 R3 A-B Fyzikálne vlastnosti (t.t.)
60 3 Cl H CH(CH3)CH2CH3 CH-N 147,7°C
61 3 Ci H CH2CH(CH3)2 CH-N 159,4eC
62 4 F F CH(CH3)CHiCH3 CH-N IOO,6°C
63 4 F H CH(CH3)CH2CH3 CH-N 138,8*C
64 3 F H CH(CH2CH3)2 CH-N 132,3°C
65 3 F F CH(CH2CH3)2 CH=N 120,4’C
66 3 F 11 cyklotCjHj) CH-N 163fcrc
67 3 F F cyklo(C5H9) CH-N 150,7eC
68 3 Cl H CH(CH3)2 N-CH 170,PC
69 3 Cl H CH(CH3)CH2CH3 N=CH 176,2°C
70 4 F H CH(CH3)CH2CH3 N-CH 157,3’C
71 4 F F CH(CH3)CH2CH3 N-CH 162,4’C
72 4 F F cyklotCjHp) N-CH 183,3DC
73 4 F F CH(CH2CH3)2 N-CH 158,9’C
74 3 F H cyklofCjHj) N-CH 201,2’C
75 3 F H CH(CH2CH3)2 N-CH JI7.4*C
Zl. Č. Pr. č. A-B Teplota topenia
90 3 C(CH3)=N 98,3®C/l/2 H20
91 3 C(CH3)2CO 96,0eC
92 3 CO-C(CH3)2 127,1*C
93 4 CH-CH 171,8’C
94 4 CH2-CH2 _
Tabuľka 9
Tabuľka 6
Zl. e. Pr. č. Rľ A-B R2 Teplota topenia
95 3 ch3 CH=N CH(CH3)CH2CH3 134,2=C
96 3 CHj CH=N CH2CiI(CH3)2 164,9;C
97 3 11 CH=N CH(CH3)CH2CH3
9S ? CH3 N=CJI CH(CH3)2 187,7 C
99 3 CHj N=CH CH(CH3)CH2CH3 150,4T
100 3 CHj N=CH CH?CH(CH3)2 146,8=C
21. é. Pr. 6. R5 RK R1 A-U RJ Teplota topenia
76 3 H U Cl CH-N CH(CHj)CH2CHj 179,6°C
77 3 H ClhCHj a CH-N CH(CH3)CH2CH3 119,3°C
78 3 ch2ch3 (CH2)2CH3 Cl CH-N CH(CH3)CH2CH3 97,8°C
/9 3 H (CHjjjCHj a CH-N CH(ĽH3)CH2CH3 1O8,6°C
80 3 H (CHjhCHj a CH-N CH(CHj)CH2CHj 87,3eC
81 3 CHj ch3 a CH-N CH(CH3)CH2CH3 85,6’C
82 5 H CH(CI13)2 Cl CII-N CH(CH3)CH2CH3 141,29C
83 3 11 H a N-CH CH(CH3)CH2CH3 160,1’C
84 3 H H Cl N-CH CH2CH(CHj)2 160,6eC
85 5 H CH(CH3)2 a N-CH C1I(CH3)CH2CH3 134,9®C
8ó 3 H H F CH-N CH(CH3)CH2CH3 101,3’C
87 3 H ch3 Cl N-CH CHjCH(CH3)2 154,3’C
114 3 II ch3 a CH-CH CH(CH3)CH2CH3 123,2’C
115 3 n ch3 a CH-CH CH(C2H5)CH2CH3 147,7eC
116 3 H ch3 Cl CIlv-CII cykfo(C5H9) ’54,2*C
117 3 H 11 a CH-CH CH(CH3)CH2CHj 186,8°C
118 3 H ch3 F CH-CH CH(C2Hí)CH2CH3 134,1°C
119 3 H ch3 Cl CH-N cykh(CsIlg) 161, PC
120 5 H CH(CH3)2 Cl CH-CH CH(CH3)CH2CHi 137,5°C
121 3 H CHt F CH-CH cyklofCíHg) 166,2°C
Tabuľka 10
21. Č. Pr. č. Rí R6 Teplota topenia
101 3 H H 159,6°C
102 3 ch3 CHj 157,49C
103 3 nh2 nh2 248,5’C
Tabuľka 11
Tabuľka 7
P r. K’ Teplota topenia
ss 3 CHj fenyl
21. č. Pr. c. Het A-B Rí Teplota topenia
104 3 5-mctyl-l,3,4'(ia diazoI-2-yl CH-N CH(CH3)CH2CH3
105 3 2-pyridinyl CH=N CH(CH3)CH2CH3 154,leC
106 3 4-pyridinyl CH-N CH(CH3)CH2CH3 174,9°C
107 3 4-met.yl-2-oxazolyl CH=N CH(CH3)CH2CH3 115,3°C
10S 3 2-tiazolyl CH-N CH(CH3)CH2CH3 158,6°C
109 3 4-oxo2-(Íazolyl CH-N CH(CH3)CH2CH3
110 3 2-tiazolyl N-CH CH(CH3)CH2CH3 157,8’C
111 3 2-tiazolyl N=CH CH2CH(CH3)2 167,9°C
112 5 (l-mecyletyl)-2Hl,2,4-triazol-3-yl CH-N CH(CHj)CH2CH5 128,8’C
113 5 (l-melyletyl)-lW1,2,4-ΐπ&ζοΙ·3·γ1 N-CH CH(CH3)CH2CH5 150,0eC
122 3 4-mfttyl-4//-l,2,4· triazol-3-4 CH-CH CH(C2H3)CH2CH3 134,4*0
Tabuľka 13
Tabuľka 11 - pokračovanie
zi. č. Pr. c. Het Λ-Β R3 Teplota topenia
123 3 4-mctyl-4//.ll2,4· triazol-3-yl CH=CH cyJdoCCslíý) 202,8°C
124 5 (l'meiykly)).]//. l,2.4-triazol-3-yl CH=CH CH(CH3)CH2CH3 155,7°C
125 3 4*πκΐχΙ*4Η*1,2,4> triazol-3-yI CH»N CH(C2Hj)CH2CH3 123,24C
Tabuľka 12
zl. ic50
ň. (x 10-8 M)
1 9,2
2 4,7
3 9,1
4 26
5 20
<5 12
7 7,9
S 13
9 1!
12 19
13 51
15 4,8
18 4,1
22 7,1
23 14
24 5,8
21. č. ICJO (x 10·« M)
54 7,9
55 7,8
56 23
58 31
60 4,6
61 8,1
62 19
63 4,6
64 16
65 29
66 13
67 18
68 8,1
69 ¥
71 12
72 19
21. IC50
č. (x 10·« Ml
89 51
93 2,7
94 19
95 1,8
96 4,7
98 2,0
99 1,5
100 v
101 16
102 37
105 9,9
106 88
107 4,5
108 2,6
110 2,7
111 6,2
Zl. č. Pr. č. R- R3 A-B Teplota topenia
126 3 H CH(CH3)CH2CH3 CH=CH 175,4°C
127 3 F CH(CH3)CH2CH3 CH=CH 155,5°C
128 3 H cyk!a(C5Hjj) CH=CH 192,0°C
129 3 F cyWo(C5Hí)) CH=CH 181,8°0
130 3 H CH(C2H5)CH2CH3 CH=CH 145,5°C
131 3 F CH(CjH5)CH2CH3 CH=CH 139,1ĎC
132 3 H (CH2)4CH3 N=CH 153,1°C
C. Farmakologický príklad
Príklad 7
Skúška inhibície apolipoproteínu B (apo B)
Kultivované bunky ľudskej pečene (bunky HepG2), ktoré syntetizujú a vylučujú lipoproteíny s nízkou hustotou, sa cez noc pri 37 °C inkubujú v kvapalnom médiu obsahujúcom rádioaktívne označený leucín. Tým sa rádioaktívne označený leucín zavedie do apolipoproteínu B. Kvapalné médium sa dekantuje a apolipoproteín sa izoluje dvojnásobnou imunoprecipitáciou tak, že sa ku kvapalnému médiu najprv pridá apolipoproteín B-špecifická protilátka (protilátka!) a potom druhá protilátka (protilátka2), ktorá sa špecificky viaže ku komplexu apoB-protilátkai. Takto vzniknutý komplex apoB-protilátkarprotilátka2 sa precipituje a izoluje na centrifúge. Množstvo apolipoproteínu B syntetizovaného počas noci sa kvantitatívne stanoví zmeraním rádioaktivity izolovaného komplexu. Inhibičná účinnosť skúšaných zlúčenín sa stanoví tak, že sa skúšaná zlúčenina pridá v rôznych koncentráciách ku kvapalnému médiu a koncentrácia apolipoproteínu B syntetizovaného v prítomnosti skúšanej zlúčeniny (koncentrácia apoB(post)) sa porovná s koncentráciou apolipoproteínu B, ktorý bol syntetizovaný v neprítomnosti skúšanej zlúčeniny (koncentrácia apoB(kontrola)). Inhibícia tvorby apolipoproteínu B sa pre každý pokus vyjadrí ako:
- koncentrácia apoB(post) % inhibície = 100 x ----------------------------koncentrácia apoB(kontrola)
Pokiaľ sa uskutoční väčší počet skúšok s rovnakou koncentráciou, vypočíta sa pre tieto experimenty stredná hodnota inhibície. Rovnako sa vypočítajú hodnoty IC50 (koncentrácia liečiva potrebná na zníženie sekrécie apoB na 50 % kontrolnej hodnoty).
V tabuľke 13 sú uvedené hodnoty IC5o pre niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca (I) uvedené v príkladoch. Zlúčeniny všeobecného vzorca z príkladov, ktoré nie sú uvedené v tabuľke 13, a pre ktoré sú údaje dostupné, majú hodnotu IC501 x 10-6 M alebo vyššie.
Zl. c, 1C50 (x 1C'S M)
28 9,7
32 18
33 9,1
35 7,7
37 23
38 6.5
40 2 3
43 11
44 5,1
49 85
50 25
51 4,7
52 25
53 8,4
Zl. č. ICso (x 10’M)
73 18
74 14
75 12
76 2,4
77 7,1
78 5,3
79 4,6
80 7,2
81 4,9
82 3,1
83 1.5
84 2,8
87 6,9
88 45
Zl. č. iCso (x 10-8 M)
112 98
na 3,0
IM 5P
115 5,7
116 5,8
117 1,6
118 9,1
119 4,6
121 14
122 8,S
123 7,4
126 14
128 18
130 14 |
D. Príklady prostriedkov
Nasledujúce príklady prostriedkov ilustrujú obvyklé farmaceutické prostriedky v jednotkových dávkovacích formách vhodných na systémové alebo topické podávanie teplokrvným živočíchom v súlade s predloženým vynálezom.
Pod pojmom „účinná prísada“, ako je použitý v týchto príkladoch, sa rozumie zlúčenina všeobecného vzorca (I), jej N-oxidová forma, farmaceutický vhodná adičná soľ s kyselinou alebo stereochemicky izoméma forma.
Príklad 8
Orálny roztok
V 4 1 vriacej purifikovanej vody sa rozpustí 9 g metyl-4-hydroxybenzoátu a 1 g propyl-4-hydroxybenzoátu. V 3 1 tohto roztoku sa rozpustí najprv 10 g 2,3-dihydroxybutándiovej kyseliny a potom 20 g účinnej prísady. Tento druhý roztok sa zmieša so zostatkovou časťou prvého roztoku a ku zmesi sa pridá 12 1 1,2,3-propántriolu a 3 1 70 % roztoku sorbitolu. V 0,5 1 vody sa rozpustí 40 g sodnej soli sacharínu a k roztoku sa pridajú 2 ml malinovej a 2 ml egrešovej esencie. Naposledy uvedený roztok sa zmieša so skôr uvedeným roztokom, ku zmesi sa pridá voda, podľa potreby, až do objemu 20 1. Tak sa získa orálny roztok obsahujúci účinnú prísadu v množstve 5 mg na čajovú lyžičku (5 ml). Výsledným roztokom sa naplnia vhodné nádoby.
Príklad 9
Kapsula
Zmes 20 g účinnej prísady, 6 g laurylsulfátu sodného, 56 g škrobu, 56 g laktózy, 0,8 g koloidného oxidu kremičitého a 1,2 g stearanu horečnatého sa intenzívne premieša. Výslednou zmesou sa naplní 1000 vhodných kapsúl z tvrdej želatíny. Každá kapsula obsahuje 20 mg účinnej prísady.
SK 281908 Β6
Príklad 10
Tablety poťahované filmom Výroba jadier tabliet
Dobre sa premiesi 100 g účinnej prísady, 570 g laktózy a 200 g škrobu a potom sa vzniknutá zmes navlhčí roztokom 5 g dodecylsulfátu sodného a 10 g polyvinylpyrrolidónu (Kollidon-K 90) v asi 200 ml vody. Vlhká práškovitá zmes sa pretlčie sitom, usuší a znovu preoseje. Potom sa k nej pridá 100 g mikrokryštalickej celulózy (Avicel) a 15 g hydrogenovaného rastlinného oleja (Sterotex). Výsledná hmota sa dobre premiesi a lisovaním spracuje na tablety. Tak sa získa 10 000 tabliet, z ktorých každá obsahuje 10 mg účinnej prísady.
Poťahovanie tabliet
K roztoku 10 g metylcelulózy (Methocel 60 HG) v 75 ml denaturovaného etanolu sa pridá roztok 5 g etylcelulózy (Ethocel 22 cps) v 150 ml dichlótmetánu. Potom sa ku vzniknutej zmesi pridá 75 ml dichlórmetánu a 2,5 ml 1,2,3-propántriolu. Roztaví sa 10 g polyetylénglykolu a rozpustí v 75 ml dichlórmetánu. Tento druhý roztok sa pridá k prvému a ku vzniknutej zmesi sa pridá 2,5 g oktadekanoátu horečnatého, 5 g polyvinylpyrrolidónu a 30 ml koncentrovanej suspenzie farbiva (Opaspray K-1-2109) a výsledná zmes sa homogenizuje. Jadrá tabliet sa potiahnú takto vzniknutou zmesou v poťahovacom zariadení.
Príklad 11
Injekčný roztok
1,8 g metyl-4-hydroxybenzoátu a 0,2 g propyl-4-hydroxybenzoátu sa rozpustí v približne 0,5 1 vriacej vody na injekcie. Roztok sa ochladí na asi 50 °C a potom sa k nemu pri miešaní pridajú 4 g kyseliny mliečnej, 0,05 g propylénglykolu a 4 g účinnej prísady. Roztok sa ochladí na izbovú teplotu a doplní sa vodou na injekcie podľa potreby až do objemu 1 1. Tak sa získa roztok obsahujúci účinnú prísadu v množstve 4 mg/ml. Tento roztok sa sterilizuje filtráciou (liekopis U. S. P. XVII, str. 811) a naplnia sa ním sterilné nádoby.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (16)

1. Heteroarylsubstituované deriváty l,3-dioxolan-4-ylmetoxyfenyl-l-piperazinylfenyl-2,4-dihydro-2-alkyl-3H-l,2,4-triazol-3-ónu všeobecného vzorca (I) kde A a B spolu predstavujú dvojmocný zvyšok vzorca (a), (b), (c), (d), (e) alebo (f)
-N=CH- (a)
-CH=N- (b)
-CH2-CH2- (c)
-CH=CH- (d)
-C(=O)-CH2- (e)
-CH2-C(=O)- (f), pričom v dvojmocnom zvyšku vzorca (a) alebo (b) je atóm vodíka prípadne nahradený alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka a v dvojmocnom zvyšku (c), (d), (e), alebo (f) sú prípadne jeden alebo dva atómy vodíka nahradené alkylskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka;
R1 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo atóm halogénu;
R2 predstavuje atóm vodíka alebo halogénu;
R3 predstavuje atóm vodíka; alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka; cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka; alebo alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, ktorá je substituovaná hydroxyskupinou, oxoskupinou, cykloalkylskupinou s 3 až 6 atómami uhlíka alebo arylskupinou;
Het predstavuje heterocyklický zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho pyridín; pyridín substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, trihalogénmetylskupinu, aminoskupinu, mono- alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí a arylskupinu; pyrimidín; pyrimidín substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, trihalogénmetylskupinu, aminoskupinu, mono- alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových časti a arylskupinu; tetrazol; tetrazol substituovaný alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylskupinou; triazol; triazol substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s í až 6 atómami uhlíka, trihalogénmetylskupinu, aminoskupinu, mono- alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí; tiadiazol; tiadiazol substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, trihalogénmetylskupinu, aminoskupinu, mono- alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí; oxadiazol substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, trihalogénmetylskupinu, aminoskupinu, monoalebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí; imidazol; imidazol substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, trihalogénmetylskupinu, aminoskupinu, mono- alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí; tiazol; tiazol substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, trihalogénmetylskupinu, aminoskupinu, mono- alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí; oxazol; a oxazol substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, trihalogénmetylskupinu, aminoskupinu, mono- alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí; a aryl predstavuje fenylskupinu alebo fenylskupinu, ktorá je substituovaná alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo halogénom;
a ich N-oxidy, stereochemicky izoméme formy a farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami.
2. Heteroarylsubstituované deriváty l,3-dioxolan-4-ylmetoxyfenyl-1 -piperazinylfenyl-2,4-dihydro-2-alkyl-3H-l,2,4-triazol-3-ónu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), kde R1 predstavuje chlór alebo fluór a ich N-oxidy, stereochemicky izoméme formy a farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami.
SK 281908 Β6
3. Heteroarylsubstituované deriváty l,3-dioxolan-4-ylmetoxyfenyl-l-piperazinylfenyl-2,4-dihydro-2-alkyl-3H-l,2,4-triazol-3-ónu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (1), kde R1 predstavuje metylskupinu a ich N-oxidy, stereochemicky izoméme formy a farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami.
4. Heteroarylsubstituované deriváty l,3-dioxolan-4-ylmetoxyfenyl-1 -piperazinylfenyl-2,4-dihydro-2-alkyl-3H-l,2,4-triazol-3-ónu podľa niektorého z nárokov 1 až 3 všeobecného vzorca (I), kde dvojmocný zvyšok -A-B- predstavuje skupinu vzorca -N=CH- alebo -CH=N-, pričom atóm vodíka týchto skupín je prípadne nahradený alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka a ich N-oxidy, stereochemicky izoméme formy a farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami.
5. Heteroarylsubstituované deriváty l,3-dioxolan-4-ylmetoxyfenyl-1 -piperazinylfenyl-2,4-dihydro-2-alkyl-3H-l,2,4-triazol-3-ónu podľa niektorého z nárokov 1 až 4 všeobecného vzorca (I), kde R3 predstavuje butylskupinu, pentylskupinu alebo cyklopentylskupinu a ich N-oxidy, stereochemicky izoméme formy a farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami.
6. Heteroarylsubstituované deriváty l,3-dioxolan-4-ylmetoxyfenyl-1 -piperazinylfenyl-2,4-dihydro-2-alkyl-3 H-l,2,4-triazol-3-ónu podľa niektorého z nárokov 1 až 5 s vylúčením N-oxidov zlúčenín všeobecného vzorca (I).
7. Heteroarylsubstituované deriváty l,3-dioxolan-4-ylmetoxyfenyl-l-piperazinylfenyl-2,4-dihydro-2-alkyl-3H-l,2,4-triazol-3-ónu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), zvolené zo súboru zahŕňajúceho cis-4-[4-[4-[4-[[2-(4-chlórfenyl)-2-[[(4-metyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)thio]metyl]-l,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-
-1 -piperazinyl] fenyl]-2,4-dihydro-2-( 1 -metylpropyl)-3 H-l,2,4-triazol-3-ón; cis-2-[4-[4-[4-[[2-(4-chlórfenyl)-2-[[(4-metyl-4H-l,2,4-triazol-3 -yl)thio]metyl] -1,3 -dioxolan-4-yl]metoxy] fenyl] -l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-4-(l-metylpropyl)-3H-l,2,4-triazol-3-ón; cis-2-[4-[4-[4-[[2-(4-fluórfenyl)-2-[[(4-metyl-4H-1,2,4-triazol-3 -yl)thio]metyl]-1,3 -ďioxolan-4-yl]metoxy] fenyl] -l-piperazinyl]fenyl]-4-cyklopentyl-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-όη; cis-2-[4-[4-[4-[[2-(4-chlórfenyl)-2-[[(4-metyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)thio]metyl]-l,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-4-pentyl-3H-l,2,4-triazol-3-ón; cis-4-(l-etylpropyl)-2-[4-[4-[4-[[2-(4-fluórfenyl)-2-[[(4-metyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)thio]metyl]-l,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-ón;
a ich farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami alebo stereochemicky izoméme formy.
8. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje farmaceutický vhodný nosič a ako účinnú prísadu terapeuticky účinné množstvo heteroarylsubstituovaného derivátu l,3-dioxolan-4-ylmetoxyfenyl-l-piperazinylfenyl-2,4-dihydro-2-alkyl-3H-1,2,4-triazol-3-ónu podľa niektorého z nárokov 1 až 5.
9. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje farmaceutický vhodný nosič a ako účinnú prísadu terapeuticky účinné množstvo heteroarylsubstituovaného derivátu l,3-dioxolán-4-ylmetoxyfenyl-l-piperazinylfenyl-2,4-dihydro-2-alkyl-3H-l,2,4-triazol-3-ónu podľa niektorého z nárokov 6 a 7.
10. Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) (III) I kde R1, R2 a Het majú význam uvedený v nároku 1 a W predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, ako je halogén alebo sulfonyloxyskupina a ich adičné soli s kyselinami alebo stereochemicky izoméme formy, ako medziprodukty na prípravu heteroarylsubstituovaného derivátu 1,3-dioxolan-4-ylmetoxyfenyl-l-piperazinylfenyl-2,4-dihydro-2-alkyl-3H-l,2,4-triazol-3-ónu všeobecného vzorca (I).
11. Heteroarylsubstituované deriváty l,3-dioxolan-4-ylmetoxyfenyl-l-piperazinylfenyl-2,4-dihydro-2-alkyl-3H-l,2,4-triazol-3-ónu podľa niektorého z nárokov 1 až 5 na použitie ako liečivá.
12. Heteroarylsubstituované deriváty l,3-dioxolán-4-ylmetoxyfenyl-l-piperazinylfenyl-2,4-dihydro-2-alkyl-3H-l,2,4-triazol-3-ónu podľa niektorého z nárokov 6 a 7 na použitie ako liečivá.
13. Heteroarylsubstituované deriváty l,3-dioxolán-4-ylmetoxyfenyl-l-piperazinylfenyl-2,4-dihydro-2-alkyl-3H-l,2,4-triazol-3-ónu podľa niektorého z nárokov 1 až 5 na použitie ako liečivá vhodné na liečenie hyperlipidémie.
14. Heteroarylsubstituované deriváty l,3-dioxolán-4-ylmetoxyfenyl-l-piperazinylfenyl-2,4-dihydro-2-alkyl-3H-l,2,4-triazol-3-ónu podľa niektorého z nárokov 6 a 7 na použitie ako liečivá vhodné na liečenie hyperlipidémie.
15. Spôsob výroby heteroarylsubstituovaných derivátov l,3-dioxolán-4-ylmetoxyfenyl-l-piperazinylfenyl-2,4-dihydro-2-alkyl-3H-l,2,4-triazol-3-ónu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že sa a) medziprodukt so všeobecným vzorcom (II) o /~\ Λ 3
N N N N-R3
V-/ ‘a_B' kde A, B a R3 majú význam uvedený v nároku 1, O-alkylu je medziproduktom všeobecného vzorca (III) (II)!
HO i
kde R1, R2 a Het majú význam uvedený v nároku 1 a W predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, ako je halogén alebo sulfonyloxyskupina, za vzniku heteroarylsubstituovaného derivátu l,3-dioxolan-4-ylmetoxyfenyl-l-piperazinylfenyl-2,4-dihydro-2-alkyl-3H-l,2,4-triazol-3-ónu všeobecného vzorca (I), alebo sa
b) medziprodukt všeobecného vzorca (V)
Het-SH (V), kde Het má význam uvedený v nároku 1, nechá reagovať s medziproduktom všeobecného vzorca (IV) (IV),
SK 281908 Β6 kde R1, R2, R3, A a B majú význam uvedený v nároku 1 a W predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, ako je halogén alebo sulfonyloxyskupina, za vzniku heteroarylsubstituovaného derivátu l,3-dioxolan-4-ylmetoxyfenyl-l-piperazinylfenyl-2,4-dihydro-2-alkyl-3H-1,2,4-triazol-3-ónu všeobecného vzorca (I), alebo sa prípadne
c) uskutoční vzájomná konverzia zlúčenín všeobecného vzorca (I) reakciou zahŕňajúcou transformáciu funkčných skupín a prípadne sa zlúčenina všeobecného vzorca (I) prevedie na svoju terapeuticky účinnú netoxickú adičnú soľ s kyselinou alebo sa naopak adičná soľ s kyselinou prevedie pôsobením alkálie na voľnú bázu a/alebo sa pripravia N-oxidy alebo stereochemicky izoméme formy zlúčením všeobecného vzorca (I).
16. Spôsob podľa nároku 15, vyznačujúci sa t ý m , že po uskutočnení niektorého zo stupňov a), b) alebo c) sa zlúčenina všeobecného vzorca (I) prevedie na terapeuticky účinnú netoxickú adičnú soľ s kyselinou alebo sa naopak adičná soľ s kyselinou prevedie pôsobením alkálie na voľnú bázu a/alebo sa pripravia stereochemicky izoméme formy zlúčením všeobecného vzorca (I).
SK507-97A 1994-10-27 1995-10-19 Heteroarylsubstituované deriváty 1,3-dioxolan-4-ylmetoxyfenyl-1- piperazinylfenyl-2,4-dihydro-2-alkyl-3h-1,2,4-triazol-3-ónu, spôsob a medziprodukty na ich výrobu a farmaceutické prostriedky SK281908B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP94203120 1994-10-27
US08/455,304 US5521186A (en) 1994-10-27 1995-05-31 Apolipoprotein-β synthesis inhibitors
PCT/EP1995/004111 WO1996013499A1 (en) 1994-10-27 1995-10-19 Apolipoprotein-b synthesis inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK50797A3 SK50797A3 (en) 1998-04-08
SK281908B6 true SK281908B6 (sk) 2001-09-11

Family

ID=26136684

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK507-97A SK281908B6 (sk) 1994-10-27 1995-10-19 Heteroarylsubstituované deriváty 1,3-dioxolan-4-ylmetoxyfenyl-1- piperazinylfenyl-2,4-dihydro-2-alkyl-3h-1,2,4-triazol-3-ónu, spôsob a medziprodukty na ich výrobu a farmaceutické prostriedky

Country Status (30)

Country Link
US (1) US5929075A (sk)
EP (1) EP0788496B1 (sk)
JP (1) JP3025907B2 (sk)
KR (1) KR100227231B1 (sk)
CN (1) CN1068000C (sk)
AP (1) AP779A (sk)
AT (1) ATE198889T1 (sk)
AU (1) AU697744C (sk)
BG (1) BG63694B1 (sk)
BR (1) BR9509436A (sk)
CA (1) CA2203274C (sk)
CY (1) CY2256B1 (sk)
CZ (1) CZ286476B6 (sk)
DE (3) DE122007000005I1 (sk)
DK (1) DK0788496T3 (sk)
ES (1) ES2155535T3 (sk)
FI (1) FI119548B (sk)
GR (1) GR3035519T3 (sk)
HR (1) HRP950532B1 (sk)
HU (1) HU219862B (sk)
IL (1) IL115771A (sk)
LU (1) LU91306I2 (sk)
NO (1) NO311937B1 (sk)
NZ (1) NZ295353A (sk)
OA (1) OA10479A (sk)
PT (1) PT788496E (sk)
RO (1) RO118715B1 (sk)
SK (1) SK281908B6 (sk)
TR (1) TR199501295A2 (sk)
WO (1) WO1996013499A1 (sk)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1028730B1 (en) * 1997-11-03 2002-04-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Compositions of lipid lowering agents
SK15252000A3 (sk) * 1998-04-27 2001-10-08 Janssen Pharmaceutica N. V. Peleta, ktorej jadro je obalené činidlom znižujúcim lipidy a polymérom
US6451802B1 (en) * 1998-12-22 2002-09-17 Janssen Pharmaceutica N.V. S-oxide lipid lowering compounds
DE19945982A1 (de) * 1999-09-24 2001-03-29 Knoll Ag Geschwindigkeitsbestimmte Partikel
US20050132022A1 (en) * 2003-12-12 2005-06-16 International Business Machines Corporation Computer system with LAN-based I/O
EP1708680A2 (en) * 2004-01-21 2006-10-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Mitratapide oral solution
US7649002B2 (en) 2004-02-04 2010-01-19 Pfizer Inc (3,5-dimethylpiperidin-1yl)(4-phenylpyrrolidin-3-yl)methanone derivatives as MCR4 agonists
US7262318B2 (en) * 2004-03-10 2007-08-28 Pfizer, Inc. Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
WO2005097131A2 (en) * 2004-04-09 2005-10-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Intermittent dosing regimen for the treatment of overweight with mtp-inhibitors
US20050288340A1 (en) * 2004-06-29 2005-12-29 Pfizer Inc Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
PA8660701A1 (es) 2005-02-04 2006-09-22 Pfizer Prod Inc Agonistas de pyy y sus usos
CA2609783A1 (en) * 2005-05-27 2006-12-07 Pfizer Products Inc. Combination of a cannabinoid-1- receptor-antagonist and a microsomal triglyceride transfer protein inhibitor for treating obesity or mainataining weight loss
US20080269233A1 (en) * 2005-08-04 2008-10-30 Mark David Andrews Piperidinoyl-Pyrrolidine and Piperidinoyl-Piperidine Compounds
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
RS20080371A (en) * 2006-02-23 2009-07-15 Pfizer Limited, Melanocortin type 4 receptor agonist piperidinoylpyrrolidines
US8383660B2 (en) 2006-03-10 2013-02-26 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
WO2008059335A1 (en) 2006-11-13 2008-05-22 Pfizer Products Inc. Diaryl, dipyridinyl and aryl-pyridinyl derivatives and uses thereof
US8404896B2 (en) 2006-12-01 2013-03-26 Bristol-Myers Squibb Company N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1-amine derivatives as CETP inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular diseases
ATE474836T1 (de) * 2007-05-25 2010-08-15 Janssen Pharmaceutica Nv Verbesserte synthese von (2s-cis)-2-(brommethyl)- 2-(4-chlorphenyl)-1,3-dioxolan-4-methanol- methansulfonat(ester)
MX2011001405A (es) * 2008-08-06 2011-03-21 Pfizer Ltd Compuestos de diazepina y diazocano como agonistas de mc4.
EP2571871B1 (en) * 2010-05-19 2017-06-21 Sandoz AG Process for the preparation of chiral triazolones
IL277071B1 (en) 2018-03-08 2024-03-01 Incyte Corp Aminopyrizine diol compounds as PI3K–y inhibitors
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4218458A (en) * 1978-06-23 1980-08-19 Janssen Pharmaceutica, N.V. Heterocyclic derivatives of (4-aryloxy-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4313953A (en) * 1978-06-23 1982-02-02 Janssen Pharmaceutica, N.V. Heterocyclic derivatives of (4-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4766125A (en) * 1981-06-23 1988-08-23 Janssen Pharmaceutica N.V. N-aryl-piperazinealkanamides useful for protecting hearts from myocardial injury caused by ischaemia, anoxia or hypoxia
US4619931A (en) * 1983-02-28 1986-10-28 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
CA1292472C (en) * 1985-12-03 1991-11-26 Alfonsus Guilielmus Knaeps Derivatives of ¬¬4-¬4-(4-phenyl-1-piperazinyl)- phenoxymethyl|-1,3-dioxolan-2-yl|methyl|-1h-imidazoles and 1h-1,2,4-triazoles
NZ223799A (en) * 1987-03-25 1989-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Azolylmethyl-dioxolanylmethoxyphenyl-piperazinyl-phenyl-triazolones and antimicrobial compositions
CA1331757C (en) * 1988-02-29 1994-08-30 Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap 5-lipoxygenase inhibiting 4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenols
WO1994020063A2 (en) * 1993-03-04 1994-09-15 Cytoven International N.V. Pharmaceutical tryptophan containing dipeptide compositions and methods of use thereof
US5521186A (en) * 1994-10-27 1996-05-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Apolipoprotein-β synthesis inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
MX9703074A (es) 1997-07-31
DE122007000005I2 (de) 2008-04-24
FI971784A0 (fi) 1997-04-25
AU3868095A (en) 1996-05-23
ATE198889T1 (de) 2001-02-15
NZ295353A (en) 1998-08-26
HRP950532B1 (en) 2001-06-30
KR100227231B1 (ko) 1999-11-01
CZ286476B6 (en) 2000-04-12
IL115771A (en) 2000-02-29
OA10479A (en) 2002-04-09
AP9700968A0 (en) 1997-04-30
NO971895L (no) 1997-04-24
AP779A (en) 1999-11-03
JPH09511759A (ja) 1997-11-25
TR199501295A2 (tr) 1996-06-21
NO311937B1 (no) 2002-02-18
WO1996013499A1 (en) 1996-05-09
RO118715B1 (ro) 2003-09-30
DE122007000005I1 (de) 2007-04-26
HRP950532A2 (en) 1997-08-31
GR3035519T3 (en) 2001-06-29
CA2203274A1 (en) 1996-05-09
CN1068000C (zh) 2001-07-04
SK50797A3 (en) 1998-04-08
AU697744B2 (en) 1998-10-15
CY2256B1 (en) 2003-07-04
CZ119897A3 (cs) 1998-03-18
HU219862B (hu) 2001-08-28
AU697744C (en) 2002-08-22
CA2203274C (en) 2002-02-19
BR9509436A (pt) 1998-01-06
BG101402A (en) 1997-10-31
DE69519995D1 (en) 2001-03-01
ES2155535T3 (es) 2001-05-16
IL115771A0 (en) 1996-01-19
EP0788496B1 (en) 2001-01-24
FI971784A (fi) 1997-04-25
EP0788496A1 (en) 1997-08-13
DE69519995T2 (de) 2001-08-23
HUT77360A (hu) 1998-03-30
US5929075A (en) 1999-07-27
JP3025907B2 (ja) 2000-03-27
FI119548B (fi) 2008-12-31
BG63694B1 (bg) 2002-09-30
CN1161695A (zh) 1997-10-08
DK0788496T3 (da) 2001-06-18
PT788496E (pt) 2001-07-31
LU91306I2 (fr) 2007-03-19
NO971895D0 (no) 1997-04-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK281908B6 (sk) Heteroarylsubstituované deriváty 1,3-dioxolan-4-ylmetoxyfenyl-1- piperazinylfenyl-2,4-dihydro-2-alkyl-3h-1,2,4-triazol-3-ónu, spôsob a medziprodukty na ich výrobu a farmaceutické prostriedky
US5521186A (en) Apolipoprotein-β synthesis inhibitors
JPS6353192B2 (sk)
JPH1045750A (ja) アゾール化合物、その製造方法及び用途
EP0871626B1 (en) triazolones as apolipoprotein-b synthesis inhibitors
TW200533346A (en) Novel ether derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
TW318848B (sk)
CZ20032028A3 (cs) Sloučeniny azolu jako fungicidní činidla
MXPA97003074A (en) Synthesis of apoliprotein synthesis

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Assignment and transfer of rights

Owner name: ELANCO ANIMAL HEALTH IRELAND LIMITED, DUBLIN, IE

Free format text: FORMER OWNER: JANSSEN PHARMACEUTICA N. V., BEERSE, BE

Effective date: 20110707

SPCT Transfer of rights of an spc

Owner name: ELANCO ANIMAL HEALTH IRELAND LIMITED, IE

Free format text: PRODUCT NAME: MITRATAPID; REGISTRATION NO/DATE: EU/2/06/063/001-003 20061124; FORMER OWNER: JANSSENPHARMACEUTICA N.V., BE

Spc suppl protection certif: 5994-2007 60

Filing date: 20070504

Extension date: 20201020

MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20121019