PT788496E - Inibidores de sintese de apolipoproteinas-b - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO “INIBIDORES DE SÍNTESE DE APOLIPOPROTEÍNAS-B A presente invenção refere-se a novos compostos de fórmula (I), a composições farmacêuticas que compreendem os referidos compostos, à sua preparação bem como ao seu uso como medicamento no tratamento da hiperlipidemia. A relação causal entre a hipercolesterolemia, em particular a associada com o aumento de concentrações no plasma de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e de resíduos de lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL), e a aterosclerose prematura ganhou uma ampla aceitação nos últimos anos. O consenso em como o tratamento da hipercolesterolemia tem benefícios terapêuticos tomou-se amplamente aceitável quer pelos médicos quer pelo público. Encontra-se disponível um número limitado de medicamentos para o tratamento da hiperlipidemia. Os agentes primários usados para o controlo da hiperlipidemia incluem removentes de ácido de bílis, fibratos, ácido nicotínico e os inibidores de HMG Co A-reductase. A dificuldade da administração e os efeitos secundários gastrointestinais dos removentes do ácido de bílis disponíveis constituem um importante problema. Os fibratos têm apenas uma utilidade limitada no tratamento de certos tipos de hipercolesterolemia. O tratamento com ácido nicotínico envolve problemas de efeitos secundários e problemas de toxicidade. Os inibidores de HMG Co A-reductase formam já um tratamento de primeira linha da hipercolesterolemia familiar. Contudo, existe ainda uma necessidade de novos agentes de redução dos lípidos para esse fim, de preferência por via de outros mecanismos que não os fármacos acima mencionados. A ES-548 091 descreve um processo para a preparação de 4-[4-[4-[4-[[2-bromometil)-2-(2,4-d iclorofenil)-1,3 -dioxolan-4-il]metoxi]fenil]-1 -pipcraziml]fenil]-2,4-di-hidro-2-(l-metilpropil)-3//-l,2,4-triazol-3-ona. A EP-0 006 711-A, publicada em 9 de Setembro de 1980, descreve derivados heterocíclicos de (4-fenilpiperazin-l-il-ariloxi-metil-l,3-dioxolan-2-il)-metil-l//-imidazóis e l//-l,2,4-triazolóis tendo propriedades 2 jxi antifungicas. Os compostos presentemente reivindicados diferem daqueles péla presença de um átomo de enxofre adjacente ao agrupamento Het e pelo seu perfil farmacológico, em particular actividade de inibição da síntese de apolipoproteína B. A presente invenção proporciona novos compostos de fórmula
os A-óxidos, as suas formas estereoquimicamente isoméricas e os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, em que A e B, em conjunto, formam um radical bivalente de fórmula: -N=CH- (a), -CH=N- (b), -CH2-CH2- (c), -CH=CH- (d), -C(=0)-CH2- (e), -CH2-C(=0)- (0, nos radicais bivalentes de fórmula (a) e (b) o átomo de hidrogénio pode ser substituído por alquilo em Ci-Có, nos radicais bivalentes de fórmula (c), (d), (e), (f) um ou dois átomos de hidrogénio podem ser substituídos por alquilo em Ci-Ce; R1 é hidrogénio, alquilo em C|-Cé ou halogéneo; R2 é hidrogénio ou halogéneo; R3 é hidrogénio; alquilo em Ci-Cs; cicloalquilo em C3-Ce; ou alquilo em C|-Cg substituído por hidroxi, oxo, cicloalquilo em C3-C6 ou arilo;
Het é um heterociclo, ligado ao átomo de enxofre através de um átomo de carbono, seleccionado do grupo que consiste em piridina; piridina substituída por um ou dois substituintes seleccionados de alquilo em Ci-Cô, hidroxi, alquiloxi em Ci-Ce,
tri-halogenometilo, amino, mono- ou di-(alquilo em C|-C6)-amino ou arilo; pirimidina; pirimidina substituída por um ou dois substituintes seleccionados de alquilo em Ci-Cô, hidroxi, alquiloxi em Q-Cô, tri-halogenometilo, amino, mono-ou di-(alquilo em Ci-CéJ-amino ou arilo; tetrazol; tetrazol substituído por alquilo em Ci-Cô ou arilo; triazol; triazol substituído por um ou dois substituintes seleccionados de alquilo em Ci-Cô, hidroxi, alquiloxi em Cj-Cô, tri-halogenometilo, amino, mono- ou di-(alquilo em Ci-C6)-amino; tiadiazol; tiadiazol substituído por um ou dois substituintes seleccionados de alquilo em Ci-Cê, hidroxi, alquiloxi em Cj-Cõ, tri-halogenometilo, amino, mono- ou di-(alquilo em C|-Q)-amino; oxadiazol substituído por um ou dois substituintes seleccionados de alquilo em Ci-Có, hidroxi, alquiloxi em Ci-Ce, tri-halogenometilo, amino, mono-ou di-(alquilo em Ci-Cé)-amino; imidazol; imidazol substituído por um ou dois substituintes seleccionados de alquilo em Ci-Cô, hidroxi, alquiloxi em Cj-Cô, tri-halogenometilo, amino, mono- ou di-(alquilo em Ci-C6)-amino; tiazol; tiazol substituído por um ou dois substituintes seleccionados de alquilo em Ci-Cô, hidroxi, alquiloxi em Ci-Cô, tri-halogenometilo, amino, mono- ou di-(alquilo em Ci-Cé)-amino; oxazol; oxazol substituído por um ou dois substituintes seleccionados de alquilo em Ci-Ce, hidroxi, alquiloxi em C|-Cô, tri-halogenometilo, amino, mono- ou di-(alquilo em Ci-C6)-amino; arilo é fenilo ou fenilo substituído por alquilo em Ci-Ce ou halogéneo.
Tal como é usado nas definições anteriores, halogéneo é genérico para flúor, cloro, bromo e iodo; alquilo em Ci-Cé define radicais de hidrocarbono saturados de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 6 átomos de carbono, tais como, por exemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, 1-metiletilo, 2-metilpropilo e do género; alquilo em C|-Cg define alquilo em Ci-Cô e os seus homólogos mais elevados que contêm 7 ou 8 átomos de carbono, tais como, por exemplo, heptilo ou octilo e os seus isómeros ramificados. Cicloalquilo em C3-C6 define radicais de hidrocarbono cíclicos saturados tendo de 3 a 6 átomos de carbono, tais como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo.
Het pode ser, em particular, um radical de fórmula R- ^ R Ιί. T j>6 líX^N M N-N n X 1 R7 N-N *’ΛΛ R8 (a) (b) (c) (d) RY” ζγ r8> N-N R9^N^ N-N RtoXsX^ N-N R8 (e) (0 is) (h) R,3^c-N YY r— N YY R12 (i) (i) (k) em que: R4 é hidrogénio ou alquilo em Ci-Có; R5eR6 são hidrogénio, alquilo em Ci-Có ou amino; R7 é hidrogénio ou alquilo em Ci-Ce; cada m dos símbolos R8 é independentemente hidrogénio ou alquilo em Ci-Có; cada um dos símbolos R9 é independentemente hidrogénio, alquilo em Cj-Có, trifluormetilo, amino ou hidroxi; R10 e R11 são cada um, independentemente, hidrogénio ou alquilo em Ci-Có; R13 é hidrogénio ou alquilo em C|-Có; R14 é hidrogénio, alquilo em Ci-Có ou hidroxi; R15 é hidrogénio ou alquilo em Cj-Có,
Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, tal como acima mencionados, entende-se que compreendam as formas de sais de adição de ácido não-tóxicas terapeuticamente activas que os compostos de fórmula (I) são capazes de formar. Os 5 ! S-.S'· últimos podem ser convenientemente obtidos tratando-se a forma de base com esse ácido apropriado. Os ácidos apropriados compreendem, por exemplo, ácidos inorgânicos, tais como hidrácidos halogenados, por exemplo, os ácidos clorídrico ou bromídrico, sulfurico, nítrico, fosfórico e do género; ou ácidos orgânicos, tais como, por exemplo, os ácidos acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metano-sulfónico, etano-sulfónico, benzeno-sulfónico, p-tolueno-sulfónico, ciclâmico, salicílico, p-amino-salicílico, pamoico e do género. O termo sal de adição tal como é usado acima compreende também os solvatos que os compostos de fórmula, bem como os seus sais, são capazes de formar. Tais solvatos são, por exemplo, os hidratos, alcoolatos e do género. Ao invés, a forma de sal pode ser convertida tratando-se com alcali na forma de base livre. O termo “formas estereoquimicamente isoméricas”, tal como são usadas acima, define todas as formas isoméricas possíveis que os compostos de fórmula (I) podem possuir. A não ser que se mencione ou indique de outra formei, a designação química dos compostos significa a mistura de todas as formas estereoquimicamente isoméricas possíveis, em que as referidas misturas contêm todos os diastereómeros e enantiómeros da estrutura molecular básica. Mais particularmente, os centros estereogénicos podem ter a configuração R- ou S-; os substituintes nos radicais bivalentes saturados cíclicos podem ter quer a configuração cis- ou trans-, Entende-se obviamente que as formas estereoquimicamente isoméricas dos compostos de fórmula (I) estão englobadas dentro do âmbito da presente invenção.
Entende-se que as formas de iV-óxido dos compostos de fórmula (I) compreendem os compostos de fórmula (I) em que um ou vários átomos de azoto são oxidados no denominado //-óxido, em particular os A-óxidos em que um ou mais dos piperazino-azotos são /V-oxidados.
Os substituintes no agrupamento de dioxolano dos compostos de fórmula (I) podem ter a configuração cis- ou trans-. São preferidos os compostos de fórmula (I) que têm a configuração cis-. São também preferidos os compostos de fórmula (I) em que o carbono estereogénico na posição 2 do agrupamento dioxolano tem a configuração S.
Os compostos de fórmula (I) podem também existir nas suas formas tautoméricas. Por exemplo, os heterociclos, tais como, por exemplo, a piridina, pirimidina, triazol, tiadiazol, oxadiazol, imidazol, tiazol e oxazol, que são substituídos por hidroxi, amino ou alquilamino em Cj-Cô podem também existir na sua forma tautomérica. Entende-se que tais formas, embora não explicitamente indicado na fórmula acima, estão incluídas no âmbito da presente invenção.
Um grupo de compostos de interesse é o dos compostos de fórmula (I) em que R1 é cloro ou flúor, em especial cloro.
Também um grupo de compostos de interesse é o dos compostos de fórmula (I) em que R1 é alquilo em Ci-Ce, em especial metilo.
Um outro grupo de compostos de interesse é o dos compostos de fórmula (I) em que R2 é hidrogénio, cloro ou flúor, de preferência hidrogénio.
Um outro grupo de compostos de fórmula (I) de interesse é o dos compostos em que o radical bivalente -A-B- é -CH=CH-, -N=CH- ou -CH=N-, em especial -CH=N- ou -N=CH-. Nos referidos radicais bivalentes, o átomo de hidrogénio pode ser substituído por alquilo em Cj-Cô, em especial metilo.
Um grupo particular de compostos são os compostos de fónnula (I) e, em especial, os compostos de interesse em que R3 é alquilo Cj-Cg ou cicloalquilo em C3-C6, de preferência butilo, pentilo ou ciclopentilo. O grupo de compostos preferidos de fónnula (I) é o formado pelos compostos em que Het é triazol, triazol substituído, imidazol, imidazol substituído, tiazol, tiazol substituído.
Os compostos mais preferidos de fórmula (I) são os compostos de interesse ou em particular em que Het é 2-tiazolilo, 4-metil-4//-1,2,4-triazol-3-ilo, 4//-1,2,4-triazol-3-ilo, 2-metil-2ZM,2,4-triazol-3-ilo ou 2//-1,2,4-triazol-3-ilo.
Os compostos mais preferidos são: cw-4-[4-[4-[4-[[2-(4-clorofenil)-2-[[(4-metil-4//-l,2,4-triazol-3-il)tio]metil]-l,3-dioxolan-4-il]metoxi]fenil]-l -piperazinil]fenil]-2,4-di-hidro-2-( 1 -metilpropil)-3//-1,2,4-triazol-3-ona; c«-2-[4-[4-[4-[[2-(4-clorofenil)-2-[[(4-metil-4//-l,2,4-triazol-3-il)tio]metil]-l,3- dioxolan-4-il]metoxi]fenil]-l-piperazinil]fenil]-2,4-di-hidro-4-(l-metilpropil)-3//-l,2,4- triazol-3-ona; cis-2-[4- [4-[4- [[2-(4-fluorfenil)-2-[[(4-metil-4//-1,2,4-triazol-3-il)tio]metil]-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]fenil]-1 -piperazinil]feniI]-4-ciclopentil-2,4-di-hidro-3//-l ,2,4-triazol-3-ona; czs-2-[4-[4-[4-[[2-(4-clorofenil)-2-[[(4-metil-4//-l,2,4-triazol-3-il)tio]metil]-l,3- dioxolan-4-il]metoxi]fenil]-l-piperazinil]fenil]-2,4-di-hidro-4-pentil-3//-l,2,4-triazol-3- ona; c/s-4-(l-etilpropil)-2-[4-[4-[4-[[2-(4-fluorfenil)-2-[[(4-metil-4//-l,2,4-triazol-3-il)tio]metil]-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]fenil]-1 -piperazinil]fenil]-2,4-di-hidro-3//-1,2,4-triazol-3-ona; um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável ou uma sua forma estereoquimicamente isomérica.
Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados por O-alquilação de um fenol de fórmula (II) com um derivado de 1,3-dioxolano de fórmula (III), em que W representa um grupo lábil apropriado, tal como halogéneo, por exemplo, cloro ou bromo, ou um grupo lábil sulfoniloxi, por exemplo, 4-metilbenzeno-sulfoniloxi (tosilato) ou metano-sulfoniloxi (mesilato).
A referida reacção de O-alquilação pode ser convenientemente levada a cabo seguindo procedimentos conhecidos na técnica, por exemplo, agitando e aquecendo os reagentes num dissolvente apropriado, tal como um dissolvente dipolar aprótico, por exemplo, N, jV-dimetilformamida, N,/V-dimetilacetamida, na presença de uma base tal como, por exemplo, um hidróxido de metal alcalino ou carbonato, por exemplo, hidróxido de sódio ou de potássio, ou carbonato de sódio ou de potássio.
Os intermediários de fórmula (II) podem ser preparados de forma semelhante às descritas na EP-0 006 711, referida acima. A EP-0 331 232-A, publicada em 6 de Setembro de 1989 e a WO 93/19061, publicada em 30 de Setembro de 1993, descrevem também maneiras de preparação dos intermediários de fórmula (II).
Os compostos de fórmula (I) podem também ser preparados fazendo reagir um intermediário de fórmula (IV), em que W é um grupo lábil apropriado, tal como definido acima, com um derivado heterocíclico de fórmula (V).
A referida reacção pode ser levada a cabo agitando e aquecendo os intermediários num dissolvente apropriado, tal como um dissolvente dipolar aprótico, por exemplo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida dimetilsulfóxido, na presença de uma base, tal
I
ί como um hidróxido ou carbonato de metal alcalino, por exemplo, carbonato de sódio ou de potássio, ou hidróxido de sódio ou de potássio.
Os compostos de fórmula (I) podem também ser convertidos uns nos outros. Por exemplo, os compostos em que R3 é alquilo em Ci-Cs substituído por hidroxi podem ser preparados reduzindo os compostos correspondentes de fórmula (I) em que R3 é alquilo em Ci-Cg substituído por oxo. Os compostos de fórmula (I) em que um átomo de azoto endocíclico ou exocíclico do radical heterocíclico “Het” é substituído por um alquilo em Ci-Cô pode ser preparado a partir dos compostos correspondentes em que o referido átomo de azoto endocíclico ou exocíclico é não-substituído por meio de reacções de N-alquilação conhecidas na técnica. Os compostos de fórmula (I) em que R3 é diferente de hidrogénio podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (I) em que R3 é hidrogénio por meio de reacções de A-alquilação conhecidas na técnica.
Os compostos de fórmula (I) podem também ser convertidos nas formas de A-óxido correspondentes seguindo procedimentos conhecidos na técnica para a conversão de um azoto trivalente na sua forma de A-óxido. A referida reacção de A-oxidação pode geralmente ser levada a cabo fazendo reagir o material de partida de fórmula (I) com um peróxido inorgânico ou orgânico apropriado. Os peróxidos inorgânicos apropriados compreendem, por exemplo, peróxido de hidrogénio, peróxidos de metais alcalinos ou de metais alcalinos terrosos, por exemplo, peróxido de sódio, peróxido de potássio; os peróxidos orgânicos apropriados podem compreender ácidos de peroxi, tais como, por exemplo, ácido benzenocarboperoxoico ou ácido benzenocarboperoxoico substituído por halogéneo, por exemplo, ácido 3-clorobenzenocarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, por exemplo, ácido peroxoacético, alquil-hidroperóxidos, por exemplo, hidroperóxido de í-butilo. Os dissolventes apropriados são, por exemplo, água, alcanois inferiores, por exemplo, etanol e do género, hidrocarbonos, por exemplo, tolueno, cetonas, por exemplo, 2-butanona, hidrocarbonos halogenados, por exemplo, diclorometano, e misturas desses dissolventes.
Os intermediários de fórmula (III), que se considera serem novos, podem ser preparados pela seguinte sequência reaccional. S-alquila-se um reagente heterocíclico (V) com um 10
intermediário de fórmula (VI), em que W é um grupo lábil apropriado, tal como definido acima, agitando e aquecendo os intermediários num dissolvente reaccional inerte apropriado, tal como uma cetona, por exemplo, acetona, na presença de uma base, tal como um carbonato ou hidróxido de metal alcalino, por exemplo, carbonato de potássio ou sódio, hidróxido de potássio ou sódio. Converte-se depois a cetona assim formada de fórmula (VII) no cetal correspondente de fórmula (VIII) agitando e aquecendo o intermediário de fórmula (VII) com glicerol na presença de um ácido, tal como, por exemplo, ácido p-tolueno-sulfónico no seio de um dissolvente reaccional inerte, tal como tolueno. Finalmente, converte-se a função hidroxilo do intermediário de fórmula (VIII) num grupo lábil apropriado por reacções de transformação do grupo funcional conhecidas na técnica, tais como, por exemplo, convertendo o grupo hidroxilo num tosilato através da reacção com cloreto de p-tolueno-sulfonilo.
Os intermediários de fórmula (IV) podem ser preparados de uma forma semelhante.
Cetaliza-se um intermediário de fórmula (VI) tal como se descreveu acima. Em seguida, converte-se a função hidroxilo num grupo lábil apropriado, por exemplo, um grupo sulfoniloxi. A reacção do intermediário (IX) assim formado com um intermediário (II) resulta num intermediário (IV).
Podem-se obter formas puras estereoquimicamente isoméricas dos compostos de fórmula (I) pela aplicação de procedimentos conhecidos na técnica. Podem separar-se diastereómeros por métodos de separação física, tais como técnicas de cristalização selectiva e técnicas cromatográficas, por exemplo, cromatografia líquida. Os enantiómeros podem ser separados uns dos outros formando formas de sais diastereoméricas com ácidos quirais opticamente puros e cristalização selectiva subsequente. As referidas formas puras estereoquimicamente isoméricas podem também ser preparadas a partir das correspondentes formas estereoquimicamente isoméricas dos materiais de partida apropriados, desde que a reacção ocorra estereospecificamente. De preferência, se se desejar uma forma específica estereoquimicamente isomérica, a referida forma será sintetizada por métodos de preparação estereospecíficos. Estes métodos empregarão vantajosamente materiais de partida enantiomericamente puros.
Os presentes compostos inibem a síntese da apolipoproteína B, tal como pode ser evidenciado pelos resultados obtidos no “teste de inibição da Apolipoproteína B (apo B)”, tal como descrito em seguida. A apolipoproteína B é a principal componente de proteína das lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL) e das lipoproteínas de baixa densidade (LDL). Aproximadamente 60 a 70 % do colesterol total do soro é transportado em LDL. O aumento de concentração de colesterol LDL no soro está casualmente relacionado com a aterosclerose. Inibindo a síntese da apolipoproteína B reduz a quantidade de lipoproteínas de baixa densidade nocivas
Os presentes compostos revelam nenhuns ou poucos efeitos secundários indesejados tais como, por exemplo, a actividade de inibição da albumina, a actividade de inibição da bio-síntese de androgeno ou a actividade de inibição da bio-síntese do colesterol.
Devido à sua actividade de inibição da apolipoproteína B e à actividade concomitante de redução de lípidos, os compostos da presente invenção são úteis como um medicamento em especial num método para o tratamento de pacientes que sofrem de hiperlipidermia. Em particular, os presentes compostos podem ser usados no fabrico de um medicamento para o tratamento de perturbações causadas por um excesso de lipoprotcínas dc densidade muito baixa (VLDL) ou de lipoprotcínas de baixa densidade (LDL) e, em especial perturbações causadas pelo colesterol associado com as referidas VLDL e LDL.
Um grande número de doenças genéticas e adquiridas pode resultar em hiperlipidemia. Podem ser classificados em estados hiperlipidémicos primários ou secundários. As causas mais comuns das hiperlipidemias secundárias são a diabetes mellitus, o abuso de álcool, as drogas, o hipotiroidismo, a insuficiência renal crónica, a síndroma nefrótica, a colestase e a bulímia. Nas hiperlipidemias primárias são comuns a hipercolesterolemia, a hiperlipidemia combinada familiar, a hipercolesterolemia familiar, a hiperlipidemia residual, a síndroma da quilomicronemia, a hipertrigliceridemia familiar. Os presentes compostos podem também ser usados para prevenir ou tratar pacientes que sofrem de aterosclerose, em especial aterosclerose coronária e, de forma mais geral, doenças que estão relacionadas com a aterosclerose, tais como a doença cardíaca isquémica, a doença vascular periférica, a doença vascular cerebral. Os presentes compostos podem causar a regressão da aterosclerose e inibir as consequências clínicas da aterosclerose, em particular a morbidez e a mortalidade.
Devido à sua actividade de inibição da apolipoproteína B, os referidos compostos podem ser formulados em várias formas farmacêuticas para fins de administração. Para preparar estas composições farmacêuticas, mistura-se intimamente uma quantidade efectiva de um composto particular, na forma de base ou na forma de sal de adição de ácido, como ingrediente activo, com um agente veicular farmaceuticamente aceitável. O referido agente veicular pode tomar uma larga variedade de formas, dependendo da forma de preparação desejada para administração. Estas composições farmacêuticas encontram-se desejavelmente numa forma de dosagem unitária apropriada, de preferência, para administração por via oral, rectal ou por injecção parentética. Por
exemplo, na preparação de composições na forma de dosagem oral, pode ser empregue qualquer dos meios farmacêuticos usuais, tal como, por exemplo, água, glicois, óleos, álcoois e do género, no caso de preparações líquidas orais, tais como suspensões, xaropes, elixires e soluções; ou agentes veiculares sólidos, tais como amidos, açúcares, caulino, lubrificantes, ligantes, agentes desintegrantes e do género, no caso dos pós, dxageias, cápsulas e comprimidos. Devido à facilidade na sua administração, os comprimidos e as cápsulas representam a forma de dosagem oral unitária mais vantajosa, caso em que são obviamente empregues agentes veiculares farmacêuticos sólidos. Para as composições parentéticas, o agente veicular compreenderá usualmente água esterilizada, pelo menos em grande parte, embora possam ser incluídos outros ingredientes, por exemplo, para facilitar a solubilidade. Podem ser preparadas, por exemplo, soluções injectáveis de forma a que o agente veicular compreenda uma solução salina, uma solução de glucose ou uma mistura de solução salina e glucose. Podem também ser preparadas suspensões injectáveis no caso em que podem também ser empregues agentes veiculares líquidos apropriados, agentes de suspensão e do género. Nas composições apropriadas para a administração percutânea, o agente veicular compreende opcionalmente um agente de aumento da penetração e/ou um agente molhante apropriado, opcionalmente combinado com aditivos apropriados de qualquer natureza em pequenas proporções, aditivos esses que não causam qualquer efeito nocivo significativo à pele. Os referidos aditivos podem facilitar a administração na pele e/ou podem ser úteis para preparar as composições desejadas. Estas composições podem ser administradas de várias maneiras, por exemplo, como um pacho transdérmico, como uma compressa, como um unguento. Devido à sua maior solubilidade na água sobre a forma de base correspondente, os sais de adição de ácidos dos compostos de fórmula (I) são obviamente mais apropriados na preparação de composições aquosas. E especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas acima referidas numa forma de dosagem unitária para facilidade de administração e uniformidade de dosagens. A forma de dosagem unitária, tal como é usada nesta especificação, refere-se a unidades fisicamente discretas apropriadas como dosagens unitárias, contendo cada unidade uma quantidade predeterminada de ingrediente activo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o agente veicular farmacêutico requerido. Exemplos de tais formas de dosagem 14 ft
unitárias são os comprimidos (incluindo comprimidos com sulcos ou revestidos), cápsulas, pílulas, saquetas de pó, bolachas, suspensões ou soluções injectáveis, colheres de chá, colheres de sopa e do género, e seus múltiplos segregados.
Os peritos no tratamento da hiperlipidemia poderão facilmente determinar a quantidade diária efectiva a partir dos resultados de ensaio apresentado adiante. Em geral, considera-se que uma dose terapeuticamente efectiva se situará entre 0,001 mg/kg e 5 mg/kg do peso do corpo, mais preferencialmente entre 0,01 mg/kg e 0,5 mg/kg do peso do corpo. Pode ser apropriado administrar a dose terapeuticamente efectiva em duas, três, quatro ou mais sub-doses em intervalos apropriados, ao longo do dia As referidas sub-doses podem ser formuladas como formas de dosagem unitária, por exemplo, contendo 0,05 mg a 250 mg e, em particular, 0,5 a 5 mg de ingrediente activo por forma de dosagem unitária. A dosagem exacta e a frequência da administração depende do composto de fórmula (I) em particular usado, do estado em particular a ser tratado, da gravidade do estado a ser tratado, da idade, do peso e do estado físico geral do paciente em particular bem como de outra medicação que o paciente possa estar a tomar, tal como é do conhecimento dos peritos na matéria. Além disso, é evidente que a referida quantidade diária efectiva pode ser reduzida ou aumentada dependendo da resposta ao tratamento do paciente e/ou dependendo da avaliação do médico que prescreve os compostos da presente invenção. As gamas das quantidades diárias efectivas acima referidas são por isso apenas indicadoras.
Parte experimental
Daqui em diante, o termo “DIPE” significa éter diisopropílico, “MIK” significa metilisopropil cetona e “DMF” significa iV^V-dimetilformamida. A. Preparação dos intermediários Exemplo 1 a) Agitou-se e levou-se a refluxo durante 4 horas, uma mistura de 1 -metil-\H-\,2,·4-triazol-5-tiol (35 g), 2-cloro-l-(fluorfenil)etanona (51,4 g) e carbonato de sódio (32,5 g) 5
em 2-propanona (500 ml). Evaporou-se o dissolvente, dissolveu-se o resíduo em CH2CI2, filtrou-se e evaporou-se 0 filtrado. Cristalizou-se o resíduo a partir de DIPE, originando 25 g (33 %) de produto. Purificou-se uma amostra (3 g) por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluente: CH2CI2/CH3OH 99/1). Recolheram-se as fracções puras e evaporaram-se. Cristalizou-se 0 resíduo a partir de DIPE, originando 1 -(4-fiuurfenil)-2-[(2-metil-2/f-1,2,4-triazol-3-il)tio]etanona (interm. 1). b) Agitou-se e levou-se a refluxo durante a noite, uma mistura do intermediário (1) (22 g), glicerol (39,6 g) e ácido /?-tolueno-sulfónico (20 g) em tolueno (200 ml). Arrefeceu-se a mistura e adicionou-se água. Extraiu-se a mistura com tolueno e lavou-se com água.
Secou-se a camada orgânica, filtrou-se e evaporou-se 0 dissolvente. Purificou-se 0 resíduo por HPLC sobre gel de sílica (eluente: CH2CI2/CH3OH 98/2). Recolheram-se as fracções puras e evaporaram-se, originando 9 g (31,6 %) de (±)-ris-2-(4-fluorfenil)-2-[[(2-metil-2//-l,2,4-triazol-3-il)tio]metil]-l,3--dioxolano-4-metanol (interm. 2). c) Agitou-se à temperatura ambiente, durante 4 horas, uma mistura do intermediário (2) (9 g), cloreto de p-tolueno-sulfonilo (6,3 g) e jV,A^-dimetil-4-piridinamina (1 g) em CH2CI2 (150 ml) e AZ/V-dietiletanamina (5 ml). Adicionou-se água e separaram-se as camadas. Lavou-se a camada orgânica com água, secou-se, filtrou-se e evaporou-se o dissolvente. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluente: CH2CI2/CH3OH 99/1). Recolheram-se as fracções puras e evaporaram-se a uma temperatura < 35° C. Dissolveu-se 0 resíduo em MIK e converteu-se no sal de ácido p-tolueno-sulfónico (1:1). Adicionou-se um pouco de DIPE e cristalizou-se 0 produto. Filtrou-se o precipitado e secou-se, originando 6,8 g (37,8 %) de (±)-c«-2-(4-fluorfenil)-2-[[(2-metil-2//-l,2,4-triazol-3-il)tio]metil]-l,3-dioxolano-4-metanol 4-me-tilbenzeno-sulfonato (1:1) (interm. 3).
De forma semelhante, prepararam-se: (±)-c/í-2-(4-fluorfenil)-2-[[(4-metil-4//-l,2,4-triazol-3-il)tio]metil]-l,3-dioxolan-4-metanol 4-metilbenzeno-sulfonato (éster) (1:1); p.f. 136,4° C (interm. 4); (±)-c/s-2-(2,4-difluorfenil)-2-[[(4-metil-4//-l,2,4-triazol-3-il)tio]metil]-l,3-dioxolano-4-metanol 4-metilbenzeno-sulfonato (éster) (1:1) (interm. 5); 16 16
(±)-/ra«s-2-(4-clorofenil)-2-[[(4-metil-4//-1,2,4-triazol metanol 4-metilbenzeno-sulfonato (éster) (1:1); p.f. 151,9° C (interm. 6); (±)-cfr-2-(2,4-difluorfenil)-2-[[(2-metil- -2//-1,2,4-triazol-3-il)tio]metil]-l,3-dioxolano-4-metanol 4-metilbenzeno-sulfonato (éster) (interm. 7); e (+)-c/s-[2-(bromometil)-2-(2,4-difluorfenil)-l,3-dioxolan-4-il]metil 2-naítaleno-sul-fonato (interm. 40).
Exemplo 2 a) Agitou-se e levou-se a refluxo durante 24 horas, usando um separador de água, uma mistura de 2-bromo-l-(4-clorofenil)etanona (350 g), glicerina (322 g) e ácido/?-tolueno-sulfónico (35 g) em tolueno (300 ml). Vazou-se a mistura reaccional para dentro de uma solução de NaHC03 aquoso e agitou-se durante algum tempo. Separou-se a camada orgânica, secou-se, filtrou-se e evaporou-se o dissolvente, originando 485 g (93 %; óleo) de (dí+frflMí)-2-(bromometil)-2-(4-clorofenil)-l,3-dioxolano-4-metanol (interm. 8a).
Adicionou-se cloreto de 2-naftaleno-sulfonilo (21 g), gota a gota, a uma mistura do intermediário (8a) (25 g) e V,V-dimetil-4-piridinamina (1 g) em V/Z-dietiletanamina (25 ml) e CH2CI2 (250 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Vazou-se a mistura para dentro de água e lavou-se. Secou-se a camada orgânica, filtrou-se e evaporou-se o dissolvente. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluente: CH2CI2/CH3OH 99/1). Recolheram-se as fracções puras e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (eluente: CF^Ch/hexano 40/60 a 60/40). Recolheram-se as fracções puras e evaporaram-se, originando 21,8 g (55%) de 2-naftaleno-sulfonato de (±)-cw-[2-(bromometil)-2-(4-clorofenil)-l,3-dioxolan-4-il]metil (interm. 8b). c) Adicionou-se 2,4-di-hidro-4-[4-[4-(4-hidroxifenil)-1 -piperazinil]fenil]-2-( 1 -metil-propil)-3//-l,2,4-triazol-3-ona (206,9 g) a uma solução do intermediário (8b) (250 g) em dimetil sulfóxido (2000 ml). Adicionou-se hidróxido de potássio (67 g) e agitou-se a mistura reaccional durante a noite à temperatura ambiente. Vazou-se a mistura para dentro de água (3000 ml) e agitou-se durante 30 minutos. Filtrou-se 0 precipitado, lavou-se com 2-propanol (1000 ml) e DIPE (1000 ml), depois secou-se, originando 316 g (92,2 %) de (±)-c/s-4-[4[4-[4-[[2-bromometil)-2-(4-clorofenil)-l,3-dioxolan-4- 17
VjUJs il]metoxi]feml]-l-piperazinil]fenil]-2,4-di-hidro-2-(l-metilpropil)-3//-l,2,4-triazol-3-ona (interm. 8c).
De forma semelhante, prepararam-se:
Tabela 1
Int. N° R1 R2 A-B R3 Dados físicos 8c Cl H CH=N CH(CH3)CH2CH3 Cis 9 Cl H N=CH CH(CH3)2 p.f. 185,8° C; cis 10 Cl H CH=N CH2CH(CH3)2 p.f. 168,3° C; cis 11 Cl H N=CH CH2CH(CH3)2 p.f. 175,6° C;cis 12 Cl H N=CH CH(CH3)CH2CH3 p.f. 172,6° C; cis 13 Cl H N=CH CH(CH2CH3)2 p.f. 164,3° C; cis 14 Cl H N=CH (CH2)2CH3 p.f. 201,9° C; cis 15 Cl H N=CH (CH2)3CH3 p.f. 153,8° C; cis 16 Cl H CH=N C1C10C5H9 Cis 17 Cl H CH=N (CH2)3CH3 p.f. 172,0° C; cis 18 Cl H N=CH ch2ch3 p.f. 186,3° C; cis 19 Cl H N=CH (CH2)4CH3 p.f. 164,7° C; cis 20 Cl H CH=N (CH2)2CH3 p.f 172,9° C ;cis 21 Cl H CH=N CH2CH3 p.f. 186,6° C; cis 22 Cl H N=CH ch3 p.f. 203,9° C; cis 23 Cl H CH=N ch3 Cis
I
Int. N° R1 R2 A-B R3 Dados físicos 24 Cl H CH=N CH(CH3)CH2CH3 [2S-[2a,4a(R*)]] 25 Cl H CH=N CH(CH3)CH2CH3 [2R-[2a,4a(S*)]] 26 Cl H CH=N CH(CH3)CH2CH3 [2S-[2a,4a(S*)]] 27 Cl H CH=N CH(CH3)CH2CH3 [2R-[2a,4a(R*)]] 28 F H CH=N (CH2)2CH(CH3)2 p.f. 170,3° C; cis 29 F H CH=N CH(CH2CH3)2 cis 30 F H CH=N CH(CH3)CH2CH3 p.f. 152,9° C; cis 31 F H N=CH CH(CH3)CH2CH3 p.f. 174,2° C; cis 32 F F CH=N CH(CH2CH3)2 Cis 33 Cl H C(CH3)2CO CH(CH3)CH2CH3 Cis 34 Cl H COC(CH3)2 CH(CH3)CH2CH3 Cis 35 Cl H C(CH3)=N CH(CH3)CH2CH3 Cis 36 F H CH=N CÍC10C5H9 Cis 37 F H N=CH CÍC10C5H9 Cis 38 F H N=CH CH(CH2CH3)2 Cis 39 F F CH=N CÍC10C5H9 Cis 40 F H CH=CH CH(CH3)CH2CH3 Cis 41 Cl H CH=CH CH(C2H5)CH2CH3 p.f. 169,8° C; cis 42 Cl H CH=CH CÍC10C5H9 p.f. 192,7° C; cis 43 F H N=CH (CH2)4CH3 Cis 44 Cl H N=CH CÍC10C5H9 p.f. 192,3° C; 2S-cw 45 Cl H N=CH (CH2)4CH3 2S-cis B. Preparação dos compostos finais Exemplo 3
Agitou-se sob N2, a 120° C, durante a noite, uma mistura de 4-metil-4//-l,2,4-triazol-3-tiol (1,9 g), do intermediário (8c) (9 g) e carbonato de sódio (3 g) em DMF (150 ml). Arrefeceu-se a mistura, diluiu-se com água e cristalizou-se o produto. Filtrou-se o precipitado e purificou-se por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluente: CH2Cl2/n-hexano/EtOAc/CH30H 500/250/250/2). Recolheram-se as fracções puras e
evaporaram-se. Triturou-se o resíduo em CH3OH e recristalizou-se a partir de 11-C4H9OH, originando 6,3 g de (±)-râ-4-[4-[4-[4-[[2-(4-clorofenil)-2-[[(4-metil-4//-l,2,4-triazol-3-il)tio]metil]-l,3-dioxolan-4-il]metoxi]fenil]-l-piperazinil]fenil]-2,4-di-hidro-2-(l-metilpropil)-3//-l,2,4-triazol-3-ona (68 %); p.f. 173° C (composto 22).
Exemplo 4
Agitou-se à temperatura ambiente, sob N2, durante 6 horas, uma mistura do intermediário (3) (3,3 g), 2,4-di-hidro-2-[4-[4-(4-hidroxifenil)-l-piperazinil]fenil]-4-(l-metilpropil)-3//-1,2,4-triazol-3-ona (2 g), e hidróxido de potássio (1 g) em DMF (100 ml). Adicionou-se novamente intermediário (3) (1 g) e agitou-se a mistura durante 1 hora. Vazou-se a mistura para dentro de água e filtrou-se. Purificou-se o precipitado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluente: CH2CI2/CH3OH 99/1). Recolheram-se as fracções puras e evaporaram-se. Cristalizou-se 0 resíduo a partir de MIK, originando 1,6 g de (±)-râ-2-[4-[4-[4-[[2-(4-fluorfenil)-2-[[(2-metil-2//-l,2,4-triazol-3-il)tio]metil]-l,3-dioxolan-4-il]metoxi]fenil]-l-piperazinil]fenil]-2,4-di-hidro-4-(1 -metilpropil)-3//-l ,2,4-triazol-3-ona; (45,7 %); p.f. 157,3° C (composto 70).
Exemplo 5
Adicionou-se hidreto de sódio, 50 %, dispersão em óleo mineral (0,31 g) a uma mistura do composto (76) (4,3 g) em DMF (100 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se 2-bromopropano (0,86 g) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 48 horas. Adicionaram-se novamente hidreto de sódio, 50 %, dispersão em óleo mineral, e 2-bromopropano e agitou-se a mistura durante 4 horas. Vazou-se a mistura para dentro de água, extraiu-se com CH2CI2 e lavou-se com água. Secou-se a camada orgânica, filtrou-se e evaporou-se o dissolvente. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluente: CH2CI2/CH3OH 99/1). Recolheram-se as fracções puras e evaporaram-se. Cristalizou-se o resíduo a partir de CH3OH. Purificou-se o resíduo por HPLC. Recolheram-se as fracções puras e evaporaram-se. Cristalizou-se a fracção 1 a partir de 11-C4H9OH, originando 0,4 g de (±)-cA-4-[4-[4-[4-[[2-(4-clorofenil)-2-[[[ 1 -(1 -metiletil)-1//-1,2,4-triazoI-3-il)tio]metil]-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]fenil]-1 -piperazinil]fenil]-2,4-di-hidro-2-(1 -metilpropil)-3//-1,2,4-triazol-3-ona; p.f. 128,8° C (composto 112). Triturou-se a 20 — fracção 2 em CH3OH, originando 1,4 g de (±)-cw-4-[4-[4-[4-[[2-(4-clorofenil)-2-[[[2-(1 -metiletil)-2//-1,2,4-triazol-3-il)tio]metil]-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]fenil]-l-piperazinil]-fenil]-2,4-di-hidro-2-(l-metilpropil)-3//-l,2,4-triazol-3-ona; p.f. 141,2° C (composto 82).
Exemplo 6
Adicionou-se, gota a gota, uma solução de boro-hidreto de sódio(l g) em água (20 ml) a uma solução do composto (47) (3,6 g) em DMF (100 ml). Agitou-se a mistura reaccional durante a noite, à temperatura ambiente. Adicionou-se ácido acético (1 ml). Adicionou-se água (750 ml), resultando na cristalização do produto. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluente: CH2CI2/CH3OH 90/10). Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o dissolvente. Triturou-se o resíduo em 2-propanol. Filtrou-se o precipitado e secou-se, originando 2,9 g de (±)-cis-4-[4-[4-[4-[[2-(4-clorofenil)-2-[[(4-metil-4//-l,2,4-triazol-3-il)tio]metil]-l,3-dioxolan-4-il]metoxi]fenil]-l-piperazinil]fenil]-2,4-di-hidro-2-(2-hidroxi-l-metilpropil)-3//-l,2,4-triazol-3-ona; p.f. 153,4° C (composto 48).
Tabela 2
Co. N° Ex. N° R1 R2 R3 Dados físicos 1 3 Cl H CH(CH3)2 p.f. 194,8° C / cis 2 3 Cl H CH(CH3)CH2CH3 p.f. 147,8° Cl cis 3 3 Cl H CH2-CH(CH3)2 p.f. 182,50 Cl cis 4 4 F H CH(CH3)2 p.f. 181,1° C / cis 21 21 i
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Co. N° Ex. N° Rl R2 R3 Dados físicos 5 4 F H CH2-CH(CH3)2 p.f. 166,4° C / cis 6 Λ J Cl H ciclo(C5H9) p.f. 198,8° C / cis 7 3 Cl H CH(CH2CH3)2 p.f. 139,6° C / cis 8 3 Cl H (CH2)2CH3 p.f. 184,6° C / cis 9 4 F H CH(CH3)CH2CH3 p.f 180,0° C / cis 10 4 F F CH(CH3)CH2CH3 p.f. 180,7° C / cis 11 4 F H ciclo(C5H9) p.f. 194,2° C / cis 12 4 F H CH(CH2CH3)2 p.f. 144,3° C / cis 13 4 F F ciclo(C5H9) p.f. 202,4° C / cis 14 4 F F CH(CH2CH3)2 p.f. 166,7° C / cis 15 3 Cl H (CH2)3CH3 p.f. 194,6° C / cis 16 3 Cl H ch2-ch3 p.f. 218,3° C/cis 17 3 Cl H CH2-CH(OH)-C(CH3)3 p.f. 205,9° C/cis 18 3 Cl H (CH2)4CH3 p.f 173,8° C/cis 19 4 Cl H CH(CH3)CH2CH3 p.f 140,9° C / trans 20 4 Cl H ch3 p.f. 208,6°C/cis 21 4 Cl H CH(CH3)CH(OH)(CH3) p.f. 202,4° C / cis 133 3 ch3 H (CH2)4CH3 p.f. 147,4° C / cis 134 3 Br H (CH2)4CH3 p.f. 152,5° C / cis 136 3 Cl H ciclo(C5H9) 2S-cis 137 3 Cl H (CH2)4CH3 2S -cis
Tabela 3
Co. No Ex. No. R1 R2 R3 -X- Dados fisucos 22 3 α η CH(CH3)CH2CH3 . t—\ —N N— p.f. 176,9^0 / cis 23 3 α Η CH2CH(CH3)2 /—\ —N N— \_/ p.f. 192,9°C / cis 24 3 α Η cycIoíCsHç) /—\ —N N— v_y p.f. 210,2°C / cis 25 4 F Η CH2CH(CH3)2 -/Λ- \_y p.f. 180,6°C./ cis 26 3 α Η (CH2)3CH3 /—v —N N- p.f. 194,1°C / cis
Co. No Ex. No. R1 R2 R3 -X- Dados físicos 27 3 α Η (CH2)2CH3 ) \ —N N — v_/ p.f. 187,3°C / cis 28 4 F Η CH(CH3)CH2CH3 —ti ^ N— v_y p.f. 157,5“C / cis 29 4 F F CH(CH3)CH2CH3 /—V _N N_ \_/ p.f. 146,4°C / cis 30 3 α Η CH2-CH3 —tf N N— \_/ p.f. 195,5°C / cis 31 3 α Η ch3 /—\ —N N— \_/ p.f. 161,2'C / cis 32 4 α Η (CH2)4CH3 —N ^ S— \_/ p.f. 191,7“C / cis 33 4 α Η CH(CH3)2 /—V —N N— \_/ p.f. 157,2“C / cis 34 4 α Η CH2-CH(OH)-C(CH3)3 ó 1 p.f. 189,9“C / cis 35 4 F Η cycloíCsHç) —N \v_ p.f. 198,2“C / cis 36 4 α Η CH(CH3)CH2CH3 —N N— \_/ p.f. 180,7°C / cis 37 4 F F cyclo(C5H9> —f/ p.f. 185,2“C / cis 38 3 α Η CH(CH3)CH2CH3 —f/ p.f. 187,0“C / [a]o° = -24,5“ (c = 0,5% em DMF) <-)-[2S-[2a,4a(R*)]] 39 3 α Η CH(CH3)CH2CH3 -n"\-\_/ p.f. 155,1“C / [a]n° = +34,64° (c = 0,5% em DMF) (+) - [2R- [2a,4a(S*) ] ] 40 3 α Η CH(CH3)CH2CH3 1 0 2 1 p.f. 156,4“C /[a)D° = -33,1“ (c = 0,5% em DMF) (-)-[2S-[2a,4a(S*)]; 41 3 α Η CH(CH3)CH2CH3 —N v N- \_^ p.f. 187,7“C / [α]ο° = +24,65“ (c = 0,5% em DMF) (+)-[2R-[2a,4a(R*)]; 42 3 F Η (CH2)2CH(CH3)2 /—\ —N N— p.f. 176,4“C / cis
Co. No Ex. No. Rl R2 R3 -X- Dados físicos 43 3 F H CH(CH2CH3)2 w p.f. 145,6°C / cis 44 4 α H CH(CH2CH3)2 —H N— p.f. 156,7°C / cis 45 4 F F (CH2)aCH(CH3)2 /—V. —N N — v_/ p.f. 176,8°C / cris 46 3 F F CH(CH2CH3)2 /—\ —N K— \_/ p.f. 118,6°C / cis 47 4 α H CH(CH3)COCH3 /—\ —N N— \_/ p.f. 157,6»C / cis 48 6 Cl H CH(CH3)CH(OH)CH3 /—^ —N N— \_/ p.f. 153,4°C / cis 135 3 α H CH(CH3)CH2CH3 —N K— \_/ cis
Tabela 4
Co. N° Ex. N° R9 R8 Dados físicos 49 3 cf3 H p.f. 133,3° C 50 3 cf3 ch3 p.f. 159,6° C 51 3 H (CH2)3CH3 p.f 173,5° C 52 3 H CH(CH3)2 p.f 159,1° C 53 3 H ch2ch3 p.f 175,6° C 54 3 H CH2CH(CH3)2 p.f. 186,4° C 55 3 H (CH2)2CH3 p.f 168,5° C 56 3 ch3 ch3 p.f 170,0° C
Co. N° Ex. N° R9 R8 Dados físicos 57 3 nh2 H - 58 3 OH ch3 - 59 3 OH CH(CH3)2 -
Tabela 5
Co. N° Ex. N° R1 R2 R3 A-B Dados físicos 60 3 Cl H CH(CH3)CH2CH3 CH=N p.f. 147,7° C 61 3 Cl H CH2CH(CH3)2 CH=N p.f. 159,4° C 62 4 F F CH(CH3)CH2CH3 CH=N p.f. 100,6° C 63 4 F H CH(CH3)CH2CH3 CH=N p.f. 138,8° C 64 3 F H CH(CH2CH3)2 CH=N p.f. 132,3° C 65 3 F F CH(CH2CH3)2 CH=N p.f. 120,4° C 66 3 F H ciclo(C5H9) CH=N p.f. 163,0° C 67 3 F F ciclo(C5H9) CH=N p.f. 150,7° C 68 3 Cl H CH(CH3)2 N=CH p.f. 170,1° C 69 3 Cl H CH(CH3)CH2CH3 N=CH p.f. 176,2° C 70 4 F H CH(CH3)CH2CH3 N=CH p.f. 157,3° C 71 4 F F CH(CH3)CH2CH3 N=CH p.f. 162,4° C 72 4 F F ciclo(C5H9) N=CH p.f. 183,3° C 73 4 F F CH(CH2CH3)2 N=CH p.f. 158,9° C 26
Co. N° Bx. N° R1 R2 R3 A-B Dados físicos 74 3 F H ciclo(C5H9) N=CH p.f. 201,2° C 75 3 F H CH(CH2CH3)2 N=CH p.f. 117,4°C
Tabela 6
Co. N° Ex. N° R9 R8 R1 A-B R3 Dados físicos 76 3 H H Cl CH=N CH(CH3)CH2CH3 p.f. 179,6° C 77 3 H CH2CH3 Cl CH=N CH(CH3)CH2CH3 p.f.. 119,3° C 78 3 CH2CH3 (CH2)2CH3 Cl CH=N CH(CH3)CH2CH3 p.f 97,8° C 79 3 H (CH2)3CH3 Cl CH=N CH(CH3)CH2CH3 p.f. 108,6° C 80 3 H (CH2)2CH3 Cl CH=N CH(CH3)CH2CH3 p.f 87,3° C 81 3 ch3 ch3 Cl CH=N CH(CH3)CH2CH3 p.f 85,6° C 82 5 H CH(CH3)2 Cl CH=N CH(CH3)CH2CH3 p.f 141,2° C 83 3 H H Cl N=CH CH(CH3)CH2CH3 p.f 160,1° C 84 3 H H Cl N=CH CH2CH(CH3)2 p.f. 160,6° C 85 5 H CH(CH3)2 Cl N=CH CH(CH3)CH2CH3 p.f 134,9° C 86 3 H H F CH=N CH(CH3)CH2CH3 p.f 101,3° C 87 3 H ch3 Cl N=CH CH2CH(CH3)2 p.f 154,3° C 114 3 H ch3 Cl CH=CH CH(CH3)CH2CH3 p.f 125,2° C 115 3 H ch3 Cl CH=CH CH(C2H5)CH2CH3 p.f 147,7° C 1
Co. N° Ex. N° R9 R8 R1 A-B R3 Dados físicos 116 3 H ch3 Cl CH=CH ciclo(C5H9) p.f. 154,2° C 117 3 H H Cl CH=CH CH(CH3)CH2CH3 p.f. 186,8° C 118 3 H ch3 F CH=CH CH(C2H5)CH2CH3 p.f. 134,1° C 119 3 H ch3 Cl CH=N ciclo(C5H9) p.f. 161,1° C 120 5 H CH(CH3)2 Cl CH=CH CH(CH3)CH2CH3 p.f. 137,5° C 121 3 H ch3 F CH=CH ciclo(C5H9) p.f. 166,2° C Tabela 7
Ο u N^N—CH-CH2—CH3 \ ' 1 ^=N CII3
Co. Ex. R7 Dados físicos N° N° 88 3 ch3 - 89 3 fenilo - Tabela 8 N-Ni > N CH3 -s—ch2 .cr^o
Cl cis
Ò O U Z Ex. N° A-B Dados físicos 90 3 C(CH3)=N p.f. 98,3° C / ‘/2 H20 91 3 C(CH3)2CO p.f. 96,0° C 92 3 CO-C(CH3)2 p.f. 127,1° C 93 4 CH=CH p.f. 171,8° C 94 4 ch2-ch2 p.f. 147,3° C
Tabela 9
Co. N° Ex. N° R12 A-B R2 Dados físicos 95 3 " ch3 CH=N CH(CH3)CH2CH3 p.f. 134,2° C 96 3 ch3 CH=N CH2CH(CH3)2 p.f. 164,9° C 97 3 H CH=N CH(CH3)CH2CH3 - 98 3 ch3 N=CH CH(CH3)2 p.f. 187,7° C 99 3 ch3 N=CH CH(CH3)CH2CII3 p.f. 150,4° C 100 3 ch3 N=CH CH2CH(CH3)2 p.f. 146,8° C 29
Tabela 10 29
Ο χ n'/^n-çh-ch2-ch3 N CH3
Co. N° Ex. N° R5 R6 Dados físicos 101 3 H H p.f. 159,6° C 102 3 ch3 ch3 p.f. 157,4° C 103 3 nh2 nh2 p.f. 248,5° C
Tabela 11
Co. N° Ex. N° Het A-B R3 Dados físicos 104 3 5-metil-1,3,4-tiadiaziol-2-il CH=N CH(CH3)CH2CH3 - 105 3 2-piridinilo CH=N CH(CH3)CH2CH3 p.f. 154,1° C 106 3 4-piridinilo CH=N CH(CH3)CH2CH3 p.f. 174,9° C 107 3 4-metil-2-oxazolil CH=N CH(CH3)CH2CH3 p.f. 115,3° C 108 3 2-tiazolilo CH=N CH(CH3)CH2CH3 p.f. 158,6° C 109 3 4-oxo-2-tiazolil CH=N CH(CH3)CH2CH3 - Μ, /
Co. Ν° Εχ. Ν° Het A-B R3 Dados físicos 110 3 2-tiazolil N=CH CH(CH3)CH2CH3 p.f. 157,8° C 111 3 2-tiazolil N=CH CH2CH(CH3)2 p.f. 167,9° C 112 5 (1 -metiletil)-2/í-1,2,4-triazol-3-il CH=N CH(CH3)CH2CH3 p.f. 128,8° C 113 5 (1 -metiletil)-1/7-1,2,4-triazol-3-il N=CH CH(CH3)CH2CH3 p.f. 150,0° C 122 3 4-metil-4//-l ,2,4-triazol-3-il CH=CH CH(C2H5)CH2CH3 p.f 134,4° C 123 3 4-metil-4//-1,2,4-triazol-3-il CH=CH ciclo(C5H9) p.f 202,8° C 124 5 (1 -metiletil)-1 Η-1,2,4-triazol-3-il CH=CH CH(CH3)CH2CH3 p.f. 155,7° C 125 3 4-metil-4//-1,2,4-triazol-3-il CH=N CH(C2H5)CH2CH3 p.f. 123,2° C
Tabela 12
Co. N° Ex. N° R2 R3 A-B Dados físicos 126 3 H CH(CH3)CH2CH3 CH=CH p.f 175,4° C 127 3 F CH(CH3)CH2CH3 CH=CH p.f 155,5° C 128 3 H Ciclo(C5H9) CH=CH p.f 192,0° C 129 3 F Ciclo(C5H9) CH=CH p.f 181,8° C ΧΑΑ^ί
Co. N° Ex. N° R2 R3 A-B Dados físicos 130 3 H CH(C2H5)CH2CH3 CH=CH p.f. 145,5° C 131 3 F CH(C2H5)CH2CH3 CH=CH p.f. 139,1° C 132 3 H (CH2)4CH3 N=CH p.f. 153,1° C C. Exemplo farmacológico
Exemplo 7: teste de inibição da apolipoproteína B íapo Bi
Incubaram-se durante a noite, a 37° C, células de fígado humano de cultura (células HepG2), que sintetizam e segregam lipoprotreínas de baixa densidade, num meio líquido contendo leucina radioactivamente marcada. A leucina radioactivamente assim marcada foi incorporada na apolipoproteína B. Decantou-se o meio líquido e isolou-se a apolipoproteína B por meio de uma imunoprecipitação dupla, isto é, primeiro adicionou-se um anticorpo específico de apolipoproteína B (anticorpoi) ao meio líquido e, subsequentemente, adicionou-se um segundo anticorpo (anticorpo2) que liga especificamente ao complexo de apoB-anticorpoi. Precipitou-se o complexo apoB-anticorpoi-anticorpo2 assim formado e isolou-se por centrifugação. A quantificação da quantidade de apolipoproteína B sintetizada durante a noite resultou da medição da radioactividade do complexo isolado. Para medir a actividade de inibição do composto do teste, adicionou-se esse composto do teste ao meio líquido em concentrações diferentes e comparou-se a concentração de apolipoproteína B sintetizada na presença de um composto do teste (concentração apoB (posterior)) com a concentração de apolipoproteína B que foi sintetizada na ausência do composto do teste (concentração apoB (controlo)). Para cada experiência, a inibição de formação de apolipoproteína B foi expressa como % de inibição = 100 x (1 - concentração de apoB (posterior)/concentração de apoB (controlo))
Quando foram levadas a cabo mais experiência para a mesma concentração, calculou-se o valor médio da inibição calculada para estas experiências. Foram também monitorizados os valores de CI50 (concentração de fármaco necessário para reduzir a secreção de apoB para 50 % do controlo). A Tabela 13 refere os valores de CI50 para alguns dos compostos de fórmula (I) exemplificados. Os compostos de fórmula (I) exemplificados que não estão referidos na Tabela 13, e para os quais há dados disponíveis, têm um valor de CI50 de 1 x 10”6 M ou mais.
Tabela 13 Comp. N° CI50 (x IO"8 M) 1 9,2 2 4,7 3 9,1 4 26 5 20 6 12 7 7,9 8 13 9 11 12 19 13 51 15 4,8 18 4,1 22 7,1 23 14 24 5,8 28 9,7 32 18 33 9,1 35 7,7 37 23 38 6,5 40 2,3
Comp. N° CI50 (x 10'8M) 54 7,9 55 7,8 56 23 58 31 60 4,6 61 8,1 62 19 63 4,6 64 16 65 29 66 13 67 18 68 8,1 69 2,6 71 12 72 19 73 18 74 14 75 12 76 2,4 77 7,1 78 5,3 . 79 4,6 I Comp. N° CI50 (x IO-8 M) 89 51 93 2,7 94 19 95 1,8 96 4,7 98 2,0 99 1,5 100 2,1 101 16 102 37 105 9,9 106 88 107 4,5 108 2,6 110 2,7 111 6,2 112 98 113 3,0 114 5,3 115 5,7 116 5,8 117 1,6 118 9,1
Comp. N° CI50 (x 10 ® M) 43 11 44 5,1 49 85 50 26 51 4,7 52 25 53 8,4
Comp. N° Ciso (x 10'8M) 80 7,2 81 4,9 82 3,1 83 1,5 84 2,8 87 6,9 88 45
Comp. N° CI50 (x 10'8 M) 119 4,6 121 14 122 8,8 123 7,4 126 14 128 18 130 14 D. Exemplos de composições
As seguintes formulações exemplificam composições farmacêuticas típicas em forma de dosagem unitária para administração tópica ou sistémica em animais de sangue quente, de acordo com a presente invenção. “Ingrediente activo” (I.A.) tal como é usado nos exemplos refere-se a um composto de fórmula (I), uma forma de A-óxido, um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável ou sua forma estereoquimicamente isomérica.
Exemplo 8: Soluções orais
Dissolvem-se 9 g de 4-hidroxibenzoato de metilo e 1 g de 4-hidroxibenzoato de propilo em 4 1 de água purificada em ebulição. Dissolvem-se em 3 1 desta solução, primeiro 10 g de ácido 2,3-di-hidroxibutanodioico e, em seguida, 20 g de I. A. Combina-se a última solução com a parte restante da solução anterior e adicionam-se-lhe em seguida 12 1 de 1,2,3-propanotriol e 3 1 de uma solução a 70 % de sorbitol. Dissolvem-se 40 g de sacarina de sódio em 0,5 1 de água e adicionam-se de 2 ml de essência de framboesa e 2 ml de essência de groselha. Combina-se esta última solução com a anterior, adiciona-se água q.b. para um volume de 20 1, proporcionando uma solução oral que compreende 5 mg de I.A. por colher de chá (5 ml), Despeja-se a solução resultante em recipientes apropriados.
Exemplo 9: Cápsulas
Agitam-se conjuntamente, de forma vigorosa, 20 g do I.A., 6 g de lauril sulfato de sódio, 56 g de amido, 56 g de lactose, 0,8 g de dióxido de silício coloidal e 1,2 g de estearato de magnésio. Em seguida despeja-se a mistura resultante para dentro de 1000 cápsulas de gelatina endurecida apropriadas, compreendendo cada uma 20 mg do I.A..
Exemplo 10: Pastilhas revestidas com película Prep^açãodonúcleo^
Mistura-se bem uma mistura de 100 g do I.A., 570 g de lactose e 200 g de amido e depois humidifica-se com uma solução de 5 g de dodecil sulfato de sódio e 10 g de polivinil-pirrolidona (Kollidon-K 90) em cerca de 200 ml de água. Peneira-se a mistura em pó molhada, seca-se e peneira-se novamente. Depois adicionam-se 100 g de celulose microcristalina (Avicel) e 15 g de óleo vegetal hidrogenado (Sterotex). Mistura-se tudo bem e comprime-se em pastilhas, dando 10.000 pastilhas, compreendendo cada uma 10 mg do ingrediente activo.
Revestimento
Adiciona-se a uma solução de 10 g de metil celulose (Methocel 60 HG) em 75 ml de etanol desnaturado uma solução de 5 g de etil celulose (Ethocel 22 cps) em 150 ml de diclorometano. Depois adicionam-se 75 ml de diclorometano e 2,5 ml de 1,2,3-propanotriol. Fundem-se 10 g de polietileno glicol e dissolvem-se em 75 ml de diclorometano. Adiciona-se esta última solução à primeira e depois adicionam-se 2,5 g de octadecanoato de magnésio , 5 g de polivinil-pirrolidona e 30 ml de uma suspensão de cor concentrada (Opaspray K-1-2109) e homogeneíza-se tudo. Reveste-se o interior das pastilhas com a mistura assim obtida num aparelho de revestimento.
Exemplo 11: Solução iniectável
Dissolvem-se 1,8 g de 4-hidroxibenzoato de metilo e 0,2 g de 4-hidroxibenzoato de propilo em cerca de 0,5 1 de água fervente para injecções. Depois de se arrefecer para cerca de 50° C, adicionam-se, enquanto de agita, 4 g de ácido láctico, 0,05 g de propileno glicol e 4 g do I.A.. Arrefece-se a solução para a temperatura ambiente e suplementa-se com água para injecções q.b. ad. 1 1 de volume, dando uma solução de 4 mg/ml de I.A.. Esteriliza-se a solução por filtração (U.S.P. XVII p. 811) c dcspeja-se em recipientes estéreis.
Lisboa, 1 6 m. tO»1
Adjunto
Claims (12)
- REIVINDICAÇÕES Composto de fórmulaN-R3 OQ R um N-óxido, uma sua forma estereoquimicamente isomérica ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, em que A e B, em conjunto, formam um radical bivalente de fórmula: (a) , (b) , (c) , (d) , (e) , (f) , -N=CH- -CH=N- -CH2-CH2- -CH=CH--C(=0)-CH2- -CH2-C(=0)- nos radicais bivalentes de fórmula (a) ou (b), o átomo de hidrogénio pode ser substituído por alquilo em Cj-Cô; nos radicais bivalentes de fórmula (c), (d), (e), (f), um ou dois átomos de hidrogénio podem ser substituídos por alquilo em Ci-Cô; R1 é hidrogénio, alquilo em Ci-Ce ou halogéneo; R2 é hidrogénio ou halogéneo; R3 é hidrogénio; alquilo em Ci-Cs; cicloalquilo em C3-C6; ou alquilo em Ci-Cg substituído por hidroxi, oxo, cicloalquilo em C3-C6 ou arilo; 2 Het é um heterociclo, ligado ao átomo de enxofre através de um átomo de carbono, seleccionado do grupo que consiste em piridina; piridina substituída por um ou dois substituintes seleccionados de alquilo em Ci-Ce, hidroxi, alquiloxi em Ci-Ce, tri-halogenometilo, amino, mono- ou di-(alquilo em Ci-Cel-amino ou arilo; pirimidina; pirimidina substituída por um ou dois substituintes seleccionados de alquilo em C]-Cé, hidroxi, alquiloxi em Q-Cô, tri-halogenometilo, amino, mono-ou di-(alquilo em Ci-C^-amino ou arilo; tetrazol; tetrazol substituído por alquilo em Ci-Cô ou arilo; triazol; triazol substituído por um ou dois substituintes seleccionados de alquilo em Ci-Cé, hidroxi, alquiloxi em Ci-Q, tri- halogenometilo, amino, mono- ou di-(alquilo em Ci-C6)-amino; tiadiazol; tiadiazol substituído por um ou dois substituintes seleccionados de alquilo emCi-Cô, hidroxi, alquiloxi em Ci-Cô, tri-halogenometilo, amino, mono- ou di-(alquilo em Ci-C6)-amino; oxadiazol substituído por um ou dois substituintes seleccionados de alquilo em Cj-Có, hidroxi, alquiloxi em Ci-Ce, tri- halogenometilo, amino, mono- ou di-(alquilo em Ci-C6)-amino; imidazol; imidazol substituído por um ou dois substituintes seleccionados de alquilo em CpCô, hidroxi, alquiloxi em Ci-Ce, tri-halogenometilo, amino, mono- ou di-(alquilo em Ci-C6)-amino; tiazol; tiazol substituído por um ou dois substituintes seleccionados de alquilo em Ci-Ce, hidroxi, alquiloxi em Ci-Ce, tri- halogenometilo, amino, mono- ou di-(alquilo em Ci-C6)-amino; oxazol; oxazol substituído por um ou dois substituintes seleccionados de alquilo em Ci-Cô, hidroxi, alquiloxi em C|-Cé, tri-halogenometilo, amino, mono- ou di-(alquilo em Ci-C6)-amino; arilo é fenilo ou fenilo substituído por alquilo em Ci-C6 ou halogéneo.
- 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é cloro ou flúor.
- 3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é metilo.
- 4. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, em que o radical bivalente -A-B- é -N=CH- ou -CH=N-, em que um átomo de hidrogénio é opcionalmente substituído por alquilo em Ci-C6. ♦3
- 5. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, em que R3 é butilo, pentilo ou ciclopentilo.
- 6. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é cií-4-[4-[4-[4-[[2-(4-clorofcnil)-2-[[(4-mctil-4//-l,2,4-triazol-3-il)tio]metil]-l ,3--dioxolan-4-il]metoxi]feniI]-1 -piperazinil]fenil]-2,4-di-hidro-2-( 1 -metilpropil)--3//-1,2,4-triazol-3-ona; m-2-[4-[4-[4-[[2-(4-clorofenil)-2-[[(4-metil-4//-l,2,4-triazol-3-il)tio]metil]-l,3--dioxolan-4-il]metoxi]fenil]-l-piperazinil]fenil]-2,4-di-hidro-4-(l-metilpropil)--3 Η-1,2,4-triazol-3-ona; czs-2-[4-[4-[4-[[2-(4-fluorfenil)-2-[[(4-metil-4//-l,2,4-triazol-3-il)tio]metil]-l,3--dioxolan-4-il]metoxi]fenil]-l-piperazinil]feml]-4-ciclopentil-2s4-di-hidro-3//--1,2,4-triazol-3 -ona; c/j-2-[4-[4-[4-[[2-(4-clorofeml)-2-[[(4-metil-4//-l,2,4-triazol-3-il)tio]metil]-l,3--dioxolan-4-il]metoxi]fenil]-l-piperazinil]fenil]-2,4-di-hidro-4-pentil-3//-1,2,4--triazol-3-ona; cis-4-( 1 -etilpropil)-2- [4- [4- [4- [[2-(4-fluorfenil)-2-[[(4-metil-4//-1,2,4-triazol-3--il)tio]metil]-l,3-dioxolan-4-il]metoxi]fenil]-l-piperazinil]fenil]-2,4-di-hidro-3//--1,2,4-triazol-3 -ona; um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável ou uma sua forma estereoquimicamente isomérica.
- 7. Composição farmacêutica que contém um agente veicular farmaceuticamente aceitável e, como ingrediente activo, uma quantidade terapeuticamente efectiva de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6.
- 8. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7, em que se mistura intimamente uma quantidade terapeuticamente efectiva de um composto, tal como reivindicado em qualquer das reivindicações 1 a 6, com um agente veicular farmaceuticamente aceitável.
- 9. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, para uso como medicamento.
- 10. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, para uso como um medicamento útil no tratamento da hiperlipidemia.
- 11. Intermediário de fórmulaum seu sal de adição de ácido ou uma sua forma estereoquimicamente isomérica, em que R1, R2 e Het são tal como se definiu na reivindicação 1 e W é um grupo lábil apropriado, tal como um grupo halogéneo ou um grupo sulfoniloxi.
- 12. Processo para a preparação de um composto de fórmula (I), tal como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de: a) se O-alquilar um intermediário de fórmula (II), em que -A-B e R3 são tal como se definiu na reivindicação 1, com um intermediário de fórmula (III), em que R1, R2 e Het são tal como se definiu na reivindicação 1 e W é um grupo lábil apropriado, tal como halogéneo ou um grupo lábil solfoniloxi,b) se fazer reagir um intermediário de fórmula (V), em que Hct é tal como se definiu na reivindicação 1, com um intermediário de fórmula (IV), em que R1, R2, R3, -A-B- são tal como se definiu na reivindicação 1 e em que W é um grupo lábil apropriado, tal como halogéneo ou um grupo lábil sulfoniloxi,ou opcionalmente se converter os compostos de fórmula (I) uns nos outros através de uma reacção de transformação do grupo funcional; e, se se desejar, se converter um composto de fórmula (I) num sal de adição de ácido não-tóxico terapeuticamente activo ou, inversamente, se converter um sal de adição de ácido numa forma de base livre com alcali; e/ou se preparar N-óxido ou as suas formas estereoquimicamente isoméricas. Lisboa, ' 6 »"· Z0D1 » · n·. r.rirr " ' ' '1 t. η -1 ' „ .. . -0A - l\i &o4 613 Γ}—' '* :r '"i· Ας:.·. R. Cs: Telets. 2'U iai o. ANA SILVA CARVALHO Adjunto
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