CZ286476B6 - Heteroaryl substituted derivatives of 1,3-dioxolan-4-ylmethoxyphenyl-1-piperazinylphenyl-2,4-dihydro-2-alkyl-3H-1,2,4-triazol-3-one, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical preparations containing thereof - Google Patents
Heteroaryl substituted derivatives of 1,3-dioxolan-4-ylmethoxyphenyl-1-piperazinylphenyl-2,4-dihydro-2-alkyl-3H-1,2,4-triazol-3-one, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical preparations containing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CZ286476B6 CZ286476B6 CZ19971198A CZ119897A CZ286476B6 CZ 286476 B6 CZ286476 B6 CZ 286476B6 CZ 19971198 A CZ19971198 A CZ 19971198A CZ 119897 A CZ119897 A CZ 119897A CZ 286476 B6 CZ286476 B6 CZ 286476B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- triazol
- substituted
- dioxolan
- dihydro
- Prior art date
Links
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title claims abstract description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 72
- -1 sulfonyloxy Chemical group 0.000 claims abstract description 56
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 13
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims abstract description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 83
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Chemical group C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 18
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 14
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 12
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 12
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 150000003852 triazoles Chemical group 0.000 claims description 7
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000003536 tetrazoles Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical group C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 150000002460 imidazoles Chemical group 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical group C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 3
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical group C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002916 oxazoles Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004867 thiadiazoles Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 9
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 abstract 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 61
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 41
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 101710095342 Apolipoprotein B Proteins 0.000 description 16
- 102100040202 Apolipoprotein B-100 Human genes 0.000 description 16
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 10
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 9
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 7
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical group CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- MDTUWBLTRPRXBX-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N=CN=N1 MDTUWBLTRPRXBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 3-Methylbutan-2-one Chemical compound CC(C)C(C)=O SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101150102415 Apob gene Proteins 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical group C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000018616 Apolipoproteins B Human genes 0.000 description 3
- 108010027006 Apolipoproteins B Proteins 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 125000001305 1,2,4-triazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C([*])N=C1[H] 0.000 description 2
- BOHGAOWOIJMTPZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolan-4-ylmethanol Chemical compound OCC1COCO1 BOHGAOWOIJMTPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100126625 Caenorhabditis elegans itr-1 gene Proteins 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 229920000080 bile acid sequestrant Polymers 0.000 description 2
- 229940096699 bile acid sequestrants Drugs 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N potassium superoxide Chemical compound [K+].[K+].[O-][O-] XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 1
- IOCYQQQCJYMWDT-UHFFFAOYSA-N (3-ethyl-2-methoxyquinolin-6-yl)-(4-methoxycyclohexyl)methanone Chemical compound C=1C=C2N=C(OC)C(CC)=CC2=CC=1C(=O)C1CCC(OC)CC1 IOCYQQQCJYMWDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGTVRIJNXGNYDR-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)sulfonyloxy 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 YGTVRIJNXGNYDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGOUTHXWBJTASV-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-2-[(2-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]ethanone Chemical compound CN1N=CN=C1SCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 UGOUTHXWBJTASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLAYZKKEOIAALB-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-chlorophenyl)ethanone Chemical compound ClC1=CC=C(C(=O)CBr)C=C1 FLAYZKKEOIAALB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGEMUXYWIMXUMT-UHFFFAOYSA-N 2-butan-2-yl-1h-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound CCC(C)N1N=CNC1=O PGEMUXYWIMXUMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRXCBNAHXCOCRX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(2-fluorophenyl)ethanol Chemical compound ClCC(O)C1=CC=CC=C1F RRXCBNAHXCOCRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQPZBLVAJJKCAM-UHFFFAOYSA-N 4-butan-2-yl-2-[4-[4-(4-hydroxyphenyl)piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N(C(C)CC)C=NN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(O)=CC=2)C=C1 FQPZBLVAJJKCAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XILPCSMEKCBYFO-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,2,4-triazole Chemical compound CN1C=NN=C1 XILPCSMEKCBYFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGWWTUWTOBEQFE-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1h-1,2,4-triazole-5-thione Chemical compound CN1C=NN=C1S AGWWTUWTOBEQFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical class C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010003211 Arteriosclerosis coronary artery Diseases 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O Chemical compound CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 101100332643 Escherichia coli O78:H11 (strain H10407 / ETEC) eatA gene Proteins 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 201000001376 Familial Combined Hyperlipidemia Diseases 0.000 description 1
- 206010059183 Familial hypertriglyceridaemia Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000000563 Hyperlipoproteinemia Type II Diseases 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- 102100024640 Low-density lipoprotein receptor Human genes 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002357 Ribes grossularia Nutrition 0.000 description 1
- 244000171263 Ribes grossularia Species 0.000 description 1
- 240000007651 Rubus glaucus Species 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010045261 Type IIa hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- MXZNUGFCDVAXLG-CHWSQXEVSA-N [(2S)-1-[(2R)-3-methyl-2-(pyridine-4-carbonylamino)butanoyl]pyrrolidin-2-yl]boronic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](NC(=O)c1ccncc1)C(=O)N1CCC[C@@H]1B(O)O MXZNUGFCDVAXLG-CHWSQXEVSA-N 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 208000037919 acquired disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004974 alkaline earth metal peroxides Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 208000026758 coronary atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[8-[[4-methyl-5-[(3-methyl-4-oxophthalazin-1-yl)methyl]-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]octanoylamino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(NC(=O)CCCCCCCSC2=NN=C(CC3=NN(C)C(=O)C4=CC=CC=C34)N2C)=CC=C1 GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000001386 familial hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000000522 hyperlipoproteinemia type IV Diseases 0.000 description 1
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 1
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 description 1
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- AFVPRVLDAPXRCX-UHFFFAOYSA-N methyl naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)OC)=CC=C21 AFVPRVLDAPXRCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPYAHQUNMYHNDY-MHECFPHRSA-N n-[(1r,2s)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-7-methoxy-6-propan-2-yloxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl]-n-methylformamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](N(C)C=O)C2=CC(OC)=C(OC(C)C)C=C2CC1 JPYAHQUNMYHNDY-MHECFPHRSA-N 0.000 description 1
- YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N n-[6-[6-chloro-5-[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]pyridin-3-yl]-1,3-benzothiazol-2-yl]acetamide Chemical compound C1=C2SC(NC(=O)C)=NC2=CC=C1C(C=1)=CN=C(Cl)C=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPECTNGATDYLSS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)Cl)=CC=C21 OPECTNGATDYLSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N peroxybenzoic acid Chemical class OOC(=O)C1=CC=CC=C1 XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000037380 skin damage Effects 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká heteroaiylsubstituovaných derivátů l,3-dioxolan-4-ylmethoxyfenyl-l-piperazinylfenyl-2,4-dihydro-2-alkyl-3H-l,2,4-triazol-3-onu, způsobu a meziproduktů pro jejich výrobu a farmaceutických prostředků na jejich bázi. Sloučeniny obecného vzorce I jsou inhibitory apolipoproteinu-B, a proto jsou užitečné zejména jako činidla snižující hladinu lipidů.
Dosavadní stav techniky
V posledních několika letech je obecně akceptováno, že existuje kausální vztah mezi hypercholesterolemií, zejména tou její formou, která je spojena se zvýšenými koncentracemi nízkohustotních lipoproteinů (LDL) a zbytky Iipoproteinů o velmi nízké hustotě (VLDL) v plazmě a předčasnou aterosklerózou. Došlo k širokému konsensu mezi lékaři i veřejností, že léčení hypercholesterolemie je terapeuticky užitečné. Pro léčení hyperlipidemie je k dispozici omezený počet léčiv. Z hlavních činidel používaných pro zvládání hyperlipidemie je možno uvést sekvestranty žlučové kyseliny, fibráty, nikotinovou kyselinu a inhibitory HMG Co Areduktasy. Nepohodlnost podávání a gastrointestinální vedlejší účinky dostupných sekvestrantů žlučové kyseliny způsobují, že hlavním problémem těchto léčiv je jejich malá akceptovatelnost pro pacienty. Fibráty jsou jen omezeně užitečné při léčení určitých typů hypercholesterolemie. Léčení kyselinou nikotinovou zahrnuje vedlejší účinky a je komplikováno problémy s toxicitou. Inhibitory HMG Co A-reduktasy představují hlavní volbu při léčení familiární hypercholesterolemie. Stále však přetrvává potřeba vyvinout nová činidla pro snižování lipidů, která by přednostně působila jinými mechanismy než výše uvedená léčiva.
Evropská patentová přihláška č. EP-0 006 711-A zveřejněná 9. září 1980 popisuje heterocyklické deriváty (4-fenylpiperazin-l-ylaryloxymethyl-l ,3-dioxolan-2-yl)methyl-l Himidazolů a 1H-I,2,4~triazolů, které vykazují antifungální vlastnosti. Sloučeniny podle našeho vynálezu se od těchto sloučenin liší přítomností atomu síru sousedícího se zbytkem Het a také svým farmakologickým profilem, zejména inhibiční účinností na syntézu apolipoproteinu B.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou heteroarylsubstituované deriváty 1,3-dioxolan—4-ylmethoxyfenyl-lpiperazinylfenyl-2,4-dihydro-2-alkyl-3H-l,2,4—triazol-3-onu obecného vzorce I
-1 CZ 286476 B6 kde
A a B dohromady představují dvojmocný zbytek vzorce a, b, c, d, e nebo f
-N=CH-CH=N-CH2-CH2-CH=CH-C(=O)-CH2 -CH2-C(=O)- (a) (b) (c) (d) (e) (f) , přičemž ve dvoj mocném zbytku vzorce a nebo b je atom vodíku popřípadě nahrazen alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku a ve dvojmocném zbytku c, d, e nebo f jsou popřípadě jeden nebo dva atomy vodíku nahrazeny alkylskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku;
R1 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atom halogenu;
R2 představuje atom vodíku nebo halogenu;
R3 představuje atom vodíku; alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku; cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; nebo alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která je substituována hydroxyskupinou, oxoskupinou, cykloalkylskupinou se 3 až 6 atomy uhlíku nebo arylskupinou;
Het představuje heterocyklický zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího pyridin; pyridin substituovaný jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trihalogenmethylskupinu, aminoskupinu, mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí a arylskupinu; pyrimidin; pyrimidin substituovaný jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trihalogenmethylskupinu, aminoskupinu, mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí a arylskupinu; tetrazol; tetrazol substituovaný alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylskupinou; triazol; triazol substituovaný jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trihalogenmethylskupinu, aminoskupinu a mononebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí; thiadiazol; thiadiazol substituovaný jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trihalogenmethylskupinu, aminoskupinu a mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí; oxadiazol substituovaný jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trihalogenmethylskupinu, aminoskupinu a mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí; imidazol; imidazol substituovaný jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trihalogenmethylskupinu, aminoskupinu a mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí; thiazol; thiazol substituovaný jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trihalogenmethylskupinu, aminoskupinu a mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí; oxazol; a oxazol substituovaný jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trihalogenmethylskupinu,
-2CZ 286476 B6 aminoskupinu mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí; a aryl představuje fenylskupinu nebo fenylskupinu, která je substituována alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo halogenem;
a jejich N-oxidy, stereochemicky izomemí formy a farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
Heterocyklický zbytek „Het“ je vázán k atomu síry přes atom uhlíku.
Označení „halogen“ se ve výše uvedených definicích používá jako generického označení pro fluor, chlor, brom a jod.
Pod označením „alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku“ se rozumí nasycený uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem, který obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, 1-methylethyl, 2-methylpropyl apod. Pod označením „alkylskupina s 1 až 8 atomy uhlíku“ se rozumí výše uvedená alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a její vyšší homology obsahující 7 nebo 8 atomů uhlíku, jako je například heptyl nebo oktyl a jejich rozvětvené izomery.
Pod označením cykloalkylskupina se 3 až 6 atomy uhlíku se rozumí nasycený cyklický uhlovodíkový zbytek obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl.
Het může představovat zejména skupinu obecného vzorce
| l* (a) | xj6 xxn J.A R5 (b) | N-N N X R7 (C) | N-N κ’-ξ X N R8 (d) |
| \-N | N-N jíÁ/s. | N-N | N-N rIiXqX |
| R8 (e) | (0 | (g) | (h) |
| 13 /·—N XX R12 (i) | R14 Λ—N XK (i) | (k) |
-3CZ 286476 B6 kde
R4 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R5 a R6 představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aminoskupinu;
R7 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R8 při každém svém výskytu nezávisle představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R9 při každém svém výskytu nezávisle představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu, aminoskupinu nebo hydroxyskupinu;
R10 a R11 nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R13 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R14 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinu; a
R15 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
Farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami uvedené výše zahrnují terapeuticky účinné netoxické adiční soli s kyselinami, které jsou sloučeniny obecného vzorce I schopny tvořit. Tyto soli je možno snadno získat tak, že se na bazickou formu působí příslušnou kyselinou. Jako příklady vhodných kyselin je možno uvést anorganické kyseliny, jako jsou halogenovodíkové kyseliny, například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselinu sírovou, kyselinu dusičnou, kyselinu fosforečnou apod. nebo organické kyseliny, jako je například kyselina octová, kyselina propanová, kyselina hydroxyoctová, kyselina mléčná, kyselina pyrohroznová, kyselina šťavelová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina N-cyklohexylsulfamová, kyselina salicylová, kyselina p-aminosalicylová, kyselina pamoová a podobné kyseliny. Do rozsahu významu pojmu „farmaceuticky vhodné adiční soli“ také spadají solváty, které jsou schopny sloučeniny obecného vzorce I, jakož i jejich soli tvořit, například hydráty, alkoholáty apod. Naopak lze solnou formu převést působením alkálií na volnou bázi.
Pod pojmem „stereochemicky izomemí formy“ se rozumějí různé izomerické formy, kterých mohou sloučeniny obecného vzorce I nabývat. Pokud není uvedeno nebo naznačeno jinak, rozumí se pod chemickým označením sloučenin směs všech možných stereochemicky izomemích forem, přičemž takové směsi obsahují všechny diastereomery a enantiomery základní molekulární struktury. Konkrétněji, stereogenická centra mohou mít konfiguraci R nebo S a substituenty dvojmocného cyklického nasyceného zbytku mohou mít buď konfiguraci cis nebo trans. Do rozsahu tohoto vynálezu spadají všechny stereochemicky izomemí formy sloučenin obecného vzorce I.
Pod pojmem „N-oxidy“, které tvoří sloučeniny obecného vzorce I, se rozumí sloučeniny obecného vzorce I, kde je jeden nebo několik atomů dusíku oxidováno na tzv. N-oxid, zejména N-oxidy, kde je N-oxidován alespoň jeden dusíkový atom piperazinového zbytku.
Substituenty dioxolanového zbytku sloučenin obecného vzorce I mají konfiguraci cis nebo trans. Přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I s cis-konfigurací.
-4CZ 286476 B6
Ze sloučenin obecného vzorce I, které obsahují stereogenický uhlík v poloze 2 dioxolanového zbytku, se dává rovněž přednost sloučeninám s S-konfígurací.
Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou vyskytovat vtautomemích formách. Tak se například vtautomemích formách mohou vyskytovat heterocyklické zbytky, jako pyridin, pyrimidin, triazol, thiadiazol, oxadiazol, imidazol, thiazol a oxazol, které jsou substituovány hydroxyskupinou, aminoskupinou nebo alkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku. Tyto formy spadají do rozsahu tohoto vynálezu, přestože nejsou explicitně vyjádřeny ve výše uvedeném vzorci.
Jako zajímavé sloučeniny podle vynálezu je možno uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 představuje atom chloru nebo fluoru, zejména chloru.
Do další skupiny zajímavých sloučenin také spadají sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, zejména methylskupinu.
Ještě další skupinu zajímavých sloučenin tvoří sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje vodík, chlor nebo fluor, přednostně vodík.
Další skupinu zajímavých sloučenin tvoří sloučeniny obecného vzorce I, kde dvojmocný zbytek -A-B- představuje skupinu vzorce -CH=CH-, -N=CH- nebo -CH=N- zejména -CH=N- nebo -N=CH- V těchto dvoj mocných zbytcích je popřípadě atom vodíku nahrazen alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, zejména methylskupinou.
Skupinu zvláště zajímavých sloučenin tvoří sloučeniny obecného vzorce I, a zejména ty zajímavé sloučeniny, kde R3 představuje alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, přednostně butylskupinu, pentylskupinu nebo cyklopentylskupinu.
Skupinu přednostních sloučenin obecného vzorce I tvoří sloučeniny, kde Het představuje triazol, substituovaný triazol, imidazol, substituovaný imidazol, thiazol nebo substituovaný thiazol.
Ještě větší přednost se dává zajímavým a zvláště zajímavým sloučeninám obecného vzorce I, kde Het představuje 2-thiazolyl, 4-methyl—4H-l,2,4-triazol-3-yl, 4H-l,2,4-triazol-3-yl, 2methyl-2H-l,2,4-triazol-3-yl nebo 2H-1,2,4—triazol-3-yl.
Největší přednost se dává sloučeninám zvoleným ze souboru zahrnujícího cis—4—-[4—[4—[4—[[2—(4—chlorfenyl)—2—[[4—methyl—4H—1,2,4—triazol—3—yljthiojmethyl]—1,3— dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-(l-methylpropyl)-3H-
1,2,4-triazol-3-on;
cis-2-[4-[4—[4-[[2-(4-chlorfenyl)-2-[[(4-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)thio]methyl]-l,3dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-4-(l-methylpropyl)-3H-
1,2,4-triazol-3-on;
cis-2-[4-[4-[4—[[2-(4-fluorfenyl)-2-[[(4-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)thio]methyl]-l,3dioxolan-4-yl]methoxy]-fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]~4-cyklopentyl-2,4-dihydro-3H-l,2,4— triazol-3-on;
cis-2-[4-[4-[4-[[2-(4-chlorfenyl)-2-[[(4-methyl—4H-l,2,4-triazol-3-yl)thio]methyl]-l,3dioxolan—4-yl]methoxy]-fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-4—pentyl-3H-l,2,4-triazol3-on;
-5CZ 286476 B6 cis-4-(l-ethylpropyl)-2-[4-[4-[4-[[2-(4-fluorfenyl)-2-[[(4-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)thio]methyl]-l,3-dioxolan—4-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-3H-l,2,4triazol-3-on;
a jejich farmaceuticky vhodným adičním solím s kyselinami a stereochemicky izomemím formám.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravovat O-alkylací fenolů obecného vzorce II 1,3dioxolanovým derivátem obecného vzorce III, kde W představuje vhodnou odstupující skupinu, jako je halogen, například chlor nebo brom, nebo sulfonyloxylová odstupující skupina, například 4-methylbenzensulfonyloxylová skupina (tosylátová skupina) nebo methansulfonyloxylová skupina (mesylátová skupina).
(HD (Π)
Uvedená O-alkylační reakce se účelně provádí postupy známými z dosavadního stavu techniky, například tak, že se reaktanty míchají a zahřívají ve vhodném rozpouštědle, jako dipolámím aprotickém rozpouštědle, například Ν,Ν-dimethylformamidu nebo Ν,Ν-dimethylacetamidu, za přítomnosti báze, jako hydroxidu nebo uhličitanu alkalického kovu, například hydroxidu sodného nebo draselného nebo uhličitanu sodného nebo draselného.
Meziprodukty obecného vzorce lije možno připravovat podobným postupem, jaký je popsán ve výše uvedené EP 0 006 711. Způsob výroby meziproduktů obecného vzorce II je také popsán v EP 0 331 232-A zveřejněné 6. září 1989 a WO93/19061 zveřejněné 30. září 1993.
Sloučeniny obecného vzorce I je rovněž možno připravovat reakcí meziproduktu obecného vzorce IV, kde W představuje vhodnou odstupující skupinu charakterizovanou výše, s heterocyklickým derivátem obecného vzorce V.
Uvedenou reakci je možno provádět tak, že se meziprodukty míchají a zahřívají ve vhodném rozpouštědle, jako dipolámím aprotickém rozpouštědle, například N,N-dimethylformamidu, Ν,Ν-dimethylacetamidu nebo dimethylsulfoxidu, za přítomnosti báze, jako hydroxidu nebo uhličitanu alkalického kovu, například uhličitanu sodného nebo draselného nebo hydroxidu sodného nebo draselného.
-6CZ 286476 B6
Sloučeniny obecného vzorce I je také možno převádět navzájem mezi sebou. Tak je například sloučeninu obecného vzorce I, kde R3 představuje alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou hydroxyskupinou, možno připravit redukcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 představuje alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou oxoskupinou. Sloučeniny obecného vzorce I, ke endocyklický nebo exocyklický atom dusíku v heterocyklickém zbytku Het je substituován alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, je možno známými postupy N-alkylačních reakcí vyrobit zodpovídající sloučeniny, jejíž endocyklický nebo exocyklický dusíkový atom je nesubstituován. Sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 nepředstavuje vodík, je možno vyrábět ze sloučenin obecného vzorce I, kde R3 představuje atom vodíku, o sobě známým N-alkylačními reakcemi.
Sloučeniny obecného vzorce I je také možno převést na odpovídající N-oxidové formy postupy známými v tomto oboru pro převádění trojmocného dusíku na formu N-oxidu. Tato N-oxidační reakce se obecně provádí tak, že se výchozí sloučenina obecného vzorce I nechá reagovat s vhodným organickým nebo anorganickým peroxidem. Z vhodných anorganických peroxidů je například možno uvést peroxid vodíku, peroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, například peroxid sodíku a peroxid draslíku a z vhodných organických peroxidů je možno uvést peroxokyseliny, jako je například peroxobenzoová kyselina nebo halogensubstituovaná peroxobenzoová kyselina, například 3-chlorperoxobenzoová kyselina apod., peroxoalkanové kyseliny, jako je například kyselina peroxooctová apod., alkylhydroperoxidy, jako je například terc.butylhydroperoxid apod. Jako rozpouštědla vhodná pro tuto reakci je možno uvést vodu, nižší alkanoly, například ethanol apod., uhlovodíky, například toluen, ketony, například 2butanon, halogenované uhlovodíky, například dichlormethan a směsi takových rozpouštědel.
Meziprodukty obecného vzorce III, které jsou považovány za nové, je možno vyrábět následující reakční sekvencí. Heterocyklické reakční činidlo obecného vzorce V se S-alkyluje meziproduktem obecného vzorce VI, kde W představuje vhodnou odstupující skupinu, jak byla definována výše, a to tak, že se meziprodukty za míchání zahřívají ve vhodném rozpouštědle inertním vůči této reakci, jako ketonu, například acetonu, za přítomnosti báze, jako uhličitanu nebo hydroxidu alkalického kovu, například uhličitanu sodného nebo draselného nebo hydroxidu sodného nebo draselného. Vzniklý keton obecného vzorce VII se poté převede na odpovídající ketal obecného vzorce VIII tak, že se meziprodukt obecného vzorce VII za míchání zahřívá s glycerolem za přítomnosti kyseliny, jako například p-toluensulfonové kyseliny, v rozpouštědle inertním vůči této reakci, jako toluenu. Na závěr se hydroxylová funkční skupina meziproduktu vzorce VUI převede na vhodnou odstupující skupinu o sobě známými reakcemi transformace funkčních skupin. Tak se například hydroxylová skupina reakcí s p-toluensulfonylchloridem převede na ptoluensulfonátovou skupinu.
Meziprodukty obecného vzorce IV je možno vyrobit podobným způsobem.
Meziprodukty obecného vzorce VI se ketalizují výše popsaným způsobem. Následně se hydroxylová funkční skupina převede na vhodnou odstupující skupinu, například sulfonyloxyskupinu. Reakcí takto připraveného meziproduktu obecného vzorce IX s meziproduktem obecného vzorce II se získají meziprodukty obecného vzorce IV.
Čisté stereochemicky izomemí formy sloučenin podle tohoto vynálezu je možno získat postupy, které jsou o sobě známé v tomto oboru. Diastereoizomery je možno dělit fyzikálními separačními postupy, jako je selektivní kiystalizace a chromatografické techniky, například kapalinová chromatografie. Enantiomery je možno od sebe dělit selektivní krystalizaci jejich diastereomemích solí s opticky čistými chirálními kyselinami. Čisté stereochemicky izomemí formy je také možno získat z odpovídajících čistých stereochemicky izomemích forem vhodných výchozích látek, za předpokladu, že reakce probíhá stereospecificky. Pokud je žádána specificky stereochemicky izomemí forma, vyrábí se požadovaná forma sloučeniny přednostně syntézou využívající stereospecifických postupů přípravy. Při těchto postupech se s výhodou používá enantiomericky čistých výchozích látek.
Sloučeniny podle vynálezu inhibují syntézu apolipoproteinu B, což dokumentují výsledky získané při „Zkoušce inhibice apolipoproteinu B (apo B)“, která je popsána dále. Apolipoprotein B je hlavní proteinovou složkou lipoproteinů o velmi nízké hustotě (VLDL) a lipoproteinů o nízké hustotě (LDL). Přibližně 60 až 70 % všeho cholesterolu v séru je transportováno v LDL. Zvýšená koncentrace LDL-cholesterolu v séru se dává do kauzálního vztahu s aterosklerózou.
-8CZ 286476 B6
Inhibici syntézy apolipoproteinu B se může snížit množství škodlivých nízkohustotních lipoproteinů.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují jen malé nebo nevykazují žádné vedlejší účinky, jako například inhibiční účinnost na albumin, inhibiční účinnost na biosyntézu androgenu nebo inhibiční účinnost na biosyntézu cholesterolu.
S ohledem na užitečnou inhibiční účinnost vůči apolipoproteinu B a doprovodnou účinnost na snižování lipidů jsou sloučeniny podle vynálezu užitečné jako léčiva, zejména pro léčení pacientů trpících hyperlipidemií. Sloučeniny podle vynálezu je zejména možno používat pro výrobu léčiv pro léčení chorob vyvolaných nadbytkem lipoproteinů o velmi nízké hustotě (VLDL) nebo lipoproteinů o nízké hustotě (LDL) a zejména poruch vyvolaných cholesterolem ve spojení s VLDL a LDL.
Velký počet genetických a získaných chorob může vyústit v hyperlipidemií. Hyperlipidemií je možno klasifikovat jako primární a sekundární stav. Nejčastější příčinou sekundární hyperlipidemie je diabetes mellitus, zneužívání alkoholu, aplikace určitých léčiv, hypothyroidismus, chronické ledvinové selhání, nefrotický syndrom, cholestatis a bulimie. Mezi primární hyperlipidemie patří obecná hypercholesterolemie, familiární kombinovaná hyperlipidemie, syndrom chylomikronaemai a familiární hypertriglyceridemie. Sloučenin podle vynálezu je také možno používat pro prevenci nebo léčení pacientů postižených aterosklerózou, zejména koronární aterosklerózou a také obecně poruch příbuzných ateroskleróze, jako je ischemická choroba srdeční, periferní vaskulámí choroba a cerebrální vaskulámí choroba. Sloučeniny podle vynálezu mohou vyvolat regresi aterosklerózy a inhibovat klinické konsekvence aterosklerózy, zejména morbiditu a mortalitu.
S ohledem na inhibiční účinnost sloučenin podle vynálezu vůči apolipoproteinu B je možno sloučeniny podle tohoto vynálezu zpracovávat na různé farmaceutické prostředky, které se hodí pro podávání pacientům. Při výrobě těchto farmaceutických prostředků podle vynálezu se účinné množství specifické sloučeniny ve formě báze nebo adiční soli s kyselinou, jakožto účinné přísady, převede na homogenní směs s farmaceuticky vhodným nosičem. Tento nosič může nabývat řady podob, v závislosti na druhu prostředku, která je pro podávání požadován. Farmaceutické prostředky mají účelně podobu jednotkových dávkovačích forem, například pro orální, rektální, nebo pro podávání ve formě parenterálních injekcí. Při výrobě prostředků v podobě orálních dávkovačích forem se například používá kteréhokoliv z obvyklých farmaceutických médií, jako jsou například voda, glykoly, oleje, alkoholy apod., v případě orálních kapalných prostředků, jako jsou suspenze, sirupy, elixíry a roztoky; nebo pevných nosičů, jako jsou škroby, cukry, kaolin, lubrikanty, pojivá, desintegrační činidla apod., v případě prášků, pilulí, kapslí nebo tablet. S ohledem na snadnost podávání představují tablety a kapsle nejvýhodnější orální jednotkovou dávkovači formu a při jejich výrobě se samozřejmě používá pevných farmaceutických nosičů. V případě parenterálních prostředků bude nosič obvykle zahrnovat sterilní vodu, přinejmenším jako hlavní složku, přestože mohou být přítomny i jiné přísady, jejichž úkolem je například napomáhat rozpouštění. Tak se mohou vyrábět injekční roztoky, v nichž nosič zahrnuje roztok chloridu sodného, roztok glukózy nebo směs obou těchto roztoků. Mohou se také připravovat injekční suspenze, ve kterých lze používat vhodných kapalných nosičů, suspenzních činidel apod. V prostředcích, které se hodí pro perkutánní podávání, zahrnuje nosič popřípadě činidlo zvyšující penetraci a/nebo vhodné smáčedlo, popřípadě ve směsi s menšími množstvími vhodných přísad jakéhokoliv typu, s jedinou podmínkou, že tyto přísady nezpůsobují podstatné poškození kůže. Tyto přísady mohou usnadňovat podávání na kůži a/nebo mohou usnadňovat výrobu požadovaných prostředků. Tyto prostředky je možno podávat různými způsoby, jako například ve formě transdermálních náplastí, „spot on“ nebo ve formě masti. Adiční soli sloučenin obecného vzorce I mají zvýšenou rozpustnost ve vodě ve srovnání s odpovídajícími volnými bázemi, a proto se samozřejmě lépe hodí pro výrobu vodných prostředků. Je obzvláště výhodné připravovat výše uvedené
-9CZ 286476 B6 farmaceutické prostředky v jednotkové dávkovači formě, poněvadž se tím usnadní dávkování a snáze je možno dosáhnout rovnoměrných dávek. Pod pojmem Jednotková dávkovači forma“, jak se ho používá v tomto popisu a nárocích, se rozumějí fyzicky oddělené jednotky vhodné jako jednotkové dávky, přičemž každá z těchto jednotek obsahuje předem určené množství účinné přísady vypočítané tak, aby se s ním dosáhlo požadovaného terapeutického účinku a kromě toho obsahuje požadovaný farmaceutický nosič. Jako příklady takových jednotkových dávkovačích forem je možno uvést tablety (včetně rýhovaných a potahovaných tablet), kapsle, pilule, prášky, oplatky, injekční roztoky nebo suspenze, čajové lžičky, polévkové lžíce apod. a jejich oddělené násobky.
Odborníci oboru léčení hyperlipidemie jsou schopni snadno určit toto účinné denní množství na základě výsledků zkoušek uvedených dále. Jako obecné vodítko je možno uvést dávkování v rozmezí od 0,001 mg/kg do 5 mg/kg tělesné hmotnosti, přednostně od 0,01 mg/kg do 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti. Může být vhodné podávat požadovanou dávku ve formě dvou, tří, čtyř nebo více dílčích dávek ve vhodných intervalech v průběhu dne. Tyto dílčí dávky mohou být zpracovány na jednotkové dávkovači formy, přičemž jedna jednotková dávkovači forma může v tomto případě obsahovat například 0,05 až 250 mg a zejména 0,5 až 5 mg účinné přísady.
Přesné dávkování a jeho četnost závisí, jak je dobře známo odborníkům v tomto oboru na konkrétně použité sloučenině obecného vzorce I, konkrétním léčeném případu, závažnosti léčeného onemocnění, věku, hmotnosti a celkovém fyzickém stavu léčeného pacienta a dále též na souběžných jiných léčeních, která jsou pacientovi aplikovány. Dále je též zřejmé, že účinné denní množství je možno snížit nebo zvýšit v závislosti na odpovědi léčeného pacienta a/nebo úsudku ošetřujícího lékaře, který sloučeniny podle vynálezu předepisuje. Rozmezí účinných denních množství, která jsou uvedena výše je tedy třeba chápat pouze jako vodítko.
Vynález je dále ilustrován v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
A. Příprava meziproduktů
Příklad 1
a) Směs l-methyl-lH-l,2,4-triazol-5-triolu (35 g), 2-chlor-l-(fluorfenyl)ethanolu (51,4 g) a uhličitanu sodného (32,5 g) ve 2-propanolu (500 ml) se 4 hodiny za míchání zahřívá ke zpětnému toku. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozpustí v dichlorethanu. Dichlormethanový roztok se přefiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se nechá vykrystalovat z diisopropyletheru. Získá se 25 g (33 %) produktu. Vzorek (3 g) tohoto produktu se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 99 : 1, jako elučního činidla. Čisté frakce se shromáždí a odpaří. Zbytek se překrystaluje z diisopropyletheru. Získá se l-(4fluorfenyl)-2-[(2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl)thio]ethanon (meziprodukt 1).
b) Směs meziproduktu 1 (22 g), glycerolu (39,6 g) a p-toluensulfonové kyseliny (20 g) v toluenu (200 ml) se za míchání přes noc zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se ochladí a přidá se k ní voda. Vodná směs se extrahuje toluenem a extrakt se promyje vodou. Organická vrstva se vysuší, přefiltruje a odpaří se rozpouštědlo. Zbytek se přečistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 98 : 2, jako elučního činidla. Čisté frakce se shromáždí a odpaří. Získá se 9 g (31,6%) (±)-cis-2-(4fluorfenyl)-2-[[(2-methyl-2H-l,2,4-triazol-3-yl)thio]methyl]-l,3-dioxolan-4-methanolu (meziprodukt 2).
-10CZ 286476 B6
c) Směs meziproduktu 2 (9 g), p-toluensulfonylchloridu (6,3 g) a N,N-dimethyl-4-pyridinaminu (1 g) v dichlormethanu (150 ml) N,N-diethylethanaminu (5 ml) se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti, poté se k ní přidá voda a oddělí se vrstvy. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší, přefiltruje a odpaří se zní rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 99 : 1, jako elučního činidla. Čisté frakce se shromáždí a odpaří při teplotě nižší než 35 °C. Zbytek se rozpustí v methylisopropylketonu a převede na sůl p-toluensulfonové kyseliny (1 : 1). K roztoku se přidá malé množství diisopropyletheru a vykrystaluje produkt. Sraženina se odfiltruje a vysuší. Získá se 6,8 g (37,8 %) (±)-cis-2-(4-fluorfenyl)-2-[[(2-methyl-2H-l,2,4-triazol-3-yl)thio]methyl]-
1.3- dioxolan-4-methanol-4-methylbenzensulfonát-4-methylbenzensulfonátu (1:1) (meziprodukt 3).
Podobným způsobem se také vyrobí:
(±)-cis-2-(4-fluorfenyl)-2-[[(4-methyl—4H-1,2,4—triazol-3-yl)thio]methyl]-l,3-dioxolan-4— methanoM—methylbenzensulfonát(ester)-4-methylbenzensulfonát (1 : 1) o teplotě tání 136,4 °C (meziprodukt 4);
(±)-€Ís-2-(2,4-difluorfenyl)-2-[[(4-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)thio]methyl]-l,3-dioxolan4-methanol-4-methylbenzensulfonát(ester)-4-methylbenzensulfonát (1:1) (meziprodukt 5);
(±)-trans-2-(4-chlorfenyl)-2-[[(4-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)thio]methyl]-l,3-dioxolan4-methanoM-methylbenzensulfonát(ester)-4-methylbenzensulfonát (1:1) o teplotě tání 151,9 °C (meziprodukt 6);
(±)-cis-2-(2,4-difluorfenyl)-2-[[(2-methyl-2H-l,2,4-triazol-3-yl)thio]methyl]-l,3-dioxolan4-methanol-4-methylbenzensulfonát(ester) (meziprodukt 7); a (±)-cis-[2-(brommethyl)-2-(2,4-difluorfenyl)-l,3-dioxolan—4-yl]methyl-2-naftalensulfonát (meziprodukt 40).
Příklad 2
a) Směs 2-brom-l-(4-chlorfenyl)ethanonu (350 g), glycerolu (322 g) a p-toluensulfonové kyseliny (35 g) v toluenu (3000 ml) se za míchání 24 hodin zahřívá ke zpětnému toku za použití oddělovače vody. Reakční směs se nalije do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vzniklá směs se chvíli míchá. Organická vrstva se oddělí, vysuší, přefiltruje a z filtrátu se odpaří rozpouštědlo. Získá se 485 g (93 %, olej) (cis+trans)-2-(brommethyl)-2-(4-chlorfenyl)-
1.3- dioxolan-4-methanolu (meziprodukt 8a).
b) 2-Nafitalensulfonylchlorid (21 g) se po částech přidá ke směsi meziproduktu 8a (25 g) a N,Ndimethyl-4-pyridinaminu (1 g) v N,N-diethylethanaminu (25 ml) a dichlormethanu (250 ml). Vzniklá směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, nalije do vody a promyje. Organická vrstva se vysuší, přefiltruje a odpaří se rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 99 : 1, jako elučního činidla. Čisté frakce se shromáždí a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii za použití směsi dichlormethanu a hexanu v poměru 40 : 60 až 60 : 40, jako elučního činidla. Čisté frakce se shromáždí a odpaří. Získá se 21,8 g (55%) (±)-cis-[2-(brommethyl)-2-(4chlorfenyl)-! ,3-dioxolan-4-yl]methyl-2-naftalensulfonát (meziprodukt 8b).
-11CZ 286476 B6
c) 2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-(l-methylpropyl)-3H-
1.2.4- triazol-3-on (206,9 g) se přidá k roztoku meziproduktu 8b (250 g) v dimethylsulfoxidu (2000 ml). Ke vzniklé směsi se přidá hydroxid draselný (67 g). Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, nalije do vody (3000 ml) a vodná směs se 30 minut míchá. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje 2-propanolem (1000 ml) a diisopropyletherem (1000 ml) a vysuší. Získá se 316 g (92,2 %) (±)-cis-4-[4-[4-[4—[[2-(brommethyl)-2-(4-chlorfeny 1)-1,3dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-(l-methylpropyl)-3H-
1.2.4- triazol-3-onu (meziprodukt 8c).
Podobným způsobem se vyrobí sloučeniny uvedené v tabulce 1.
Tabulka 1
| Mezipr. č. | R1 | R2 | A-B | R3 | Fyzikální vlastnosti |
| 8c | Cl | H | CH=A | CH(CH3)CH2CH3 | cis |
| 9 | Cl | H | N=CH | CH(CH3)2 | t.t. 185,8 °C; cis |
| 10 | Cl | H | CH=A | CH2CH(CH3)2 | t.t. 168,3 °C; cis |
| 11 | Cl | H | N=CH | CH2CH(CH3)2 | t.t. 175,6 °C; cis |
| 12 | Cl | H | N=CH | CH(CH3)CH2CHj | t.t. 172,6 °C; cis |
| 13 | Cl | H | N=CH | CH(CH2CH3)2 | t.t. 164,3 °C; cis |
| 14 | Cl | H | N=CH | (CH2)2CH3 | t.t. 201,9 °C; cis |
| 15 | Cl | H | N=CH | (CH2)3CH3 | t.t. 153,8 °C; cis |
| 16 | Cl | H | CH=A | cykloCsHg | cis |
| 17 | Cl | H | CH=A | (CH2)3CH3 | t.t. 172,0 °C; cis |
| 18 | Cl | H | N=CH | ch2ch3 | t.t. 186,3 °C; cis |
| 19 | Cl | H | N=CH | (CH2)4CH3 | t.t. 164,7 °C; cis |
| 20 | Cl | H | CH=N | (CH2)2CH3 | t.t. 172,9 °C; cis |
| 21 | Cl | H | CH=N | ch2ch3 | t.t. 186,6 °C; cis |
| 22 | Cl | H | N=CH | ch3 | t.t. 203,9 °C; cis |
| 23 | Cl | H | CH=N | ch3 | cis |
| 24 | Cl | H | CH=N | CH(CH3)CH2CH3 | [2R-[2a,4a(R’)]j |
| 25 | Cl | H | CH=N | CH(CH3)CH2CH3 | [2R-[2a,4a(R’)]J |
| 26 | Cl | H | CH=N | CH(CH3)CH2CH3 | [2R-[2a,4a(R’)J] |
| 27 | Cl | H | CH=N | CH(CH3)CH2CH3 | [2R-[2a,4a(R*)J] |
| 28 | F | H | CH=N | (CH2)2CH(CH3)2 | t.t. 170,3 °C; cis |
| 29 | F | H | CH=N | CH(CH2CH3)2 | cis |
| 30 | F | H | CH=N | CH(CH3)CH2CH3 | tt. 152,9 °C; cis |
-12CZ 286476 B6
Tabulka 1 - pokračování
| Mezipr. č. | R1 | R2 | A-B | R3 | Fyzikální vlastnosti |
| 31 | F | H | N=CH | CH(CH3)CH2CH3 | t.t. 174,2 °C; cis |
| 32 | F | F | CH=N | CH(CH2CH3)2 | cis |
| 33 | Cl | H | C(CH3)2CO | CH(CH3)CH2CH3 | cis |
| 34 | Cl | H | COC(CH3)2 | CH(CH3)CH2CHj | cis |
| 35 | Cl | H | C(CH3)=N | CH(CH3)CH2CH3 | cis |
| 36 | F | H | CH=N | cykloC5H9 | cis |
| 37 | F | H | N=CH | cykloCsHg | cis |
| 38 | F | H | N=CH | CH(CH2CH3)2 | cis |
| 39 | F | F | CH=N | cykloC5H9 | cis |
| 40 | F | H | CH=CH | CH(CH3)CH2CH3 | cis |
| 41 | Cl | H | CH=CH | CH(C2H5)CH2CH3 | t.t. 169,8 °C; cis |
| 42 | Cl | H | CH=CH | cykloC5H9 | t.t. 192,7 °C; cis |
| 43 | F | H | N=CH | (CH2)4CH3 | cis |
| 44 | Cl | H | N=CH | cykloC5H9 | t.t. 192,3 °C; 2S-cA |
| 45 | Cl | H | N=CH | (CH2)4CH3 | 28-cis |
B. Příprava konečných sloučenin
Příklad 3
Směs 4-methyl—4H-1,2,4-triazol-3-thiolu (1,9 g), meziproduktu 8c (9 g) a uhličitanu sodného (3 g) v dimethylformamidu (150 ml) se přes noc míchá pod atmosférou dusíku při 120 °C. Vzniklá směs se ochladí a zředí vodou, přičemž vykrystaluje produkt. Vyloučená sraženina se odfiltruje a přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, nhexanu, ethylacetátu a methanolu v poměru 500:250:250:2, jako elučního činidla. Čisté frakce se shromáždí a odpaří. Zbytek se trituruje s methanolem a překrystaluje z n-butanolu. Získá se 6,3 g (±)-cis—4-[4-[4-[4-[[2-(4-chlorfenyl)-2-[[(4-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)thio]methyl]-l,3-dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-(lmethylpropyl)-3H-l,2,4-triazol-3-onu (68 %) o teplotě tání 173 °C (sloučenina 22).
Příklad 4
Směs meziproduktu 3 (3,3 g), 2,4-dihydro-2-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-4(l-methylpropyl)-3H-l,2,4-triazol-3-onu (2 g) a hydroxidu draselného (1 g) v dimethylformamidu (100 ml) se 6 hodin míchá pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti. Ke vzniklé směsi se znovu přidá meziprodukt 3 (1 g), směs se 1 hodinu míchá a poté nalije do vody. Vodná směs se přefiltruje a oddělená sraženina se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 99 : 1, jako elučního činidla. Čisté frakce se shromáždí a odpaří. Zbytek se překrystaluje z methylisopropylketonu, čímž se získá 1,6 g (±)cis-2-[4-[4-[4-[[2-(4-fluorfenyl)-2-[[(2-methyl-2H-l,2,4-triazol-3-yl)thio]methyl]-l,3dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-4-(l-methylpropyl)-3H- l,2,4-triazol-3-onu (45,7 %) o teplotě tání 157,3 °C (sloučenina 70).
-13CZ 286476 B6
Příklad 5
Natriumhydrid, 50% disperze v minerálním oleji (0,31 g) se přidá ke směsi sloučeniny 76 (4,3 g) v dimethylformamidu (100 ml). Vzniklá směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti, přidá se k ní 2-brom propan (0,86 g) a směs se 48 hodin míchá při teplotě místnosti. Potom se ke směsi znovu přidá 50% disperze natriumhydridu v minerálním oleji a 2-brompropan. Výsledná směs se extrahuje dichlormethanem a promyje vodou. Organická vrstva se vysuší, přefiltruje a odpaří se rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 99 ; 1, jako elučního činidla. Čisté frakce se shromáždí a odpaří. Zbytek se překrystaluje z methanolu a přečistí vysokotlakou kapalinovou chromatografii. Čisté frakce se shromáždí a odpaří. Frakce 1 se nechá vykiystalovat z nbutanolu, čímž se získá 0,4 g (±)-cis-4-[4-[4-[4-[[(2-(4-chlorfenyl)-2-[[[l-(l-methylethyI)1 H-l ,2,4-triazol-3-yl]thio]methyl]-l ,3-dioxolan^l-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-
2,4-dihydro-2-(l-methylpropyl)-3H-l,2,4-triazol-3-onu o teplotě tání 128,8 °C (sloučenina 112). Frakce 2 se trituruje s methanolem, čímž se získá 1,4 g (±)-cis-4-[4-[4-[4-[[2-(4chlorfenyl)-2-[[[2-( l-methylethyl)-2H-l ,2,4-triazol-3-yl]-thio]methyl]-l ,3-dioxolan-4yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-(l-methylpropyl)-3H-l,2,4—triazol-3onu o teplotě tání 141,2 °C (sloučenina 82).
Příklad 6
Roztok tetrahydroboritanu sodného (1 g) ve vodě (20 ml) se přikape k roztoku sloučeniny 47 (3,6 g) v dimethylformamidu (100 ml). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a přidá se k ní kyselina octová (1 ml). K. výsledné směsi se přidá voda (750 ml), přičemž dojde k vykrystalování produktu. Oddělený produkt se přečistí chromatografii na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 90 : 10, jako elučního činidla. Čisté frakce se shromáždí a odpaří se rozpouštědlo. Zbytek se trituruje se 2-propanolem. Sraženina se odfiltruje a vysuší. Získá se 2,9 g (±)-cis-4-[4-[4-[4-[[2-(4-chlorfenyl)-2-[[(4-methyl—4H- l,2,4-triazol-3-yl)thio]methyl]-l,3-dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4dihydro-2-(2-hydroxy-l-methylpropyl)-3H-l,2,4-triazol-3-onu o teplotě tání 153,4 °C (sloučenina 48).
Tabulka 2
N—N
i
CH3
| Sl. č. | Př. č. | R1 | R2 | R3 | Fyzikální vlastnosti |
| 1 | 3 | Cl | H | CH(CH3)2 | t.t. 194,8 °Clcis |
| 2 | 3 | Cl | H | CH(CH3)CH2CH3 | t.t. 147,8 °C/cw |
| 3 | 3 | Cl | H | CHz-CHÍCHjE | t.t. 182,5 °dcis |
-14CZ 286476 B6
Tabulka 2 - pokračování
| Sl. č. | Př. č. | Rl | R2 | R3 | Fyzikální vlastnosti |
| 4 | 4 | F | H | CH(CH3)2 | t.t. 181,1 °C!cis |
| 5 | 4 | F | H | CH2-CH(CH3)2 | t.t. 166,4 °dcis |
| 6 | 3 | Cl | H | cykío(C5H9) | t.t. 198,8 °C/cís |
| 7 | 3 | Cl | H | CH(CH2CH3)2 | t.t. 139,6 °dcis |
| 8 | 3 | Cl | H | (CH2)2CH3 | t.t. 184,6 °C/cís |
| 9 | 4 | F | H | CH(CH3)CH2CH3 | t.t. 180,0 °dcis |
| 10 | 4 | F | F | CH(CH3)CH2CH3 | t.t. 180,7 °dcis |
| 11 | 4 | F | H | cyklo(C5H9) | t.t. 194,2 °C/cís |
| 12 | 4 | F | H | CH(CH2CH3)2 | t.t. 144,3 °dcis |
| 13 | 4 | F | F | cyklo(C5H9) | t.t. 202,4 °dcis |
| 14 | 4' | F | F | CH(CH2CH3)2 | t.t. 166,7 adcis |
| 15 | 3 | Cl | H | (CH2)3CH3 | t.t. 194,6 °C/cís |
| 16 | 3 | Cl | H | ch2-ch3 | t.t. 218,3 °dcis |
| 17 | 3 | Cl | H | CH7-CH(OH)-C(CH3)3 | t.t. 205,9 °C/cís |
| 18 | 3 | Cl | H | (CH2)4CH3 | t.t. 173,8 °dcis |
| 19 | 4 | Cl | H | CH(CH3)CH2CH3 | t.t. 140,9 °dtrans |
| 20 | 4 | Cl | H | ch3 | t.t. 208,6 °dcis |
| 21 | 4 | Cl | H | CH(CH3)CH(OH)(CH3) | t.t. 202,4 °C/cís |
| 133 | 3 | ch3 | H | (CH2)4CH3 | t.t. 147,4 °dcis |
| 134 | 3 | Br | H | (CH2)4CH3 | t.t. 152,5 °C/cís |
| 136 | 3 | Cl | H | cyklo(C5H9) | 2S-cw |
| 137 | 3 | Cl | H | (CH2)4CH3 | 2S-CÍS |
Tabulka 3
| Sl. č. | Př. č. | R1 | R2 | R3 | -X- | Fyzikální vlastnosti |
| 22 | 3 | Cl | H | CH(CH3)CH2CH3 | f~\ --N N-- \__/ | t.t. 176,9 °C/cžs |
| 23 | 3 | Cl | H | CH2CH(CH3)2 | /~\ --N N-- | t.t. 192,9 °C/cřs |
| 24 | 3 | Cl | H | cyklo(C5H9) | /~\ --N N-- | t.t. 210,2 °dcis |
-15CZ 286476 B6
Tabulka 3 - pokračování
| Sl. č. | Př. č. | Rl |
| 25 | 4 | F |
| 26 | 3 | Cl |
| 27 | 3 | Cl |
| 28 | 4 | F |
| 29 | 4 | F |
| 30 | 3 | Cl |
| 31 | 3 | Cl |
| 32 | 4 | Cl |
| 33 | 4 | Cl |
| 34 | 4 | Cl |
| 35 | 4 | F |
| 36 | 4 | Cl |
| 37 | 4 | F |
| 38 | 3 | Cl |
| 39 | 3 | Cl |
| 40 | 3 | Cl |
| 41 | 3 | Cl |
| 42 | 3 | F |
R2 R3
-X- Fyzikální vlastnosti
H
H
H
H
F
H
H
H
H
H
H
H
F
H
H
H
H
H
CH2CH(CH3)2 (CH2)3CH3 (CH2)2CH3
CH(CH3)CH2CH3
CH(CH3)CH2CH3 ch2-ch3 ch3 (CH2)4CH3
CH(CH3)2
CH2-CH(OH)-C(CH3)3 cyklo(C5H9)
CH(CH3)CH2CH3 cyklo(C5H9)
CH(CH3)CH2CH3
CH(CH3)CH2CH3
CH(CH3)CH2CH3
CH(CH3)CH2CH3 (CH2)2CH(CH3)2
t.t. 161,2 °dcis
t.t. 191,7 °dcis
t.t. 157,2 °dcis
t.t. 180,6 °C/cis
t.t. 194,1 °Clcis
t.t. 187,3 °Clcis
t.t. 157,5 °C!cis
t.t. 146,4 °dcis
t.t. 195,5 °dcis
t.t. 189,9 °dcis
t.t. 198,2 °C/cŽ5
t.t. 180,7 °d trans
t.t. 185,2 °dcis
t.t. 187,0 °C / [a]20 D = -24,5° (c = 0,5% v DMF) (-)-[2S-[2a,4a(R·)]] t.t. 155,1 °C / [a]20 D = +34,64° (c = 0,5% v DMF) (+)-[2R-[2a,4a(S*)]] t.t 156,4 °C ([a]2°o = -33,1° (c = 0,5% v DMF) (-)-[2S-[2a,4a(S*)]] t.t. 187,7 °C/ [a]20 D = +24,65° (c = 0,5% v DMF) (+)-[2R-[2a,4a(R*)]J t.t. 176,4°C/czs
-16CZ 286476 B6
Tabulka 3 - pokračování
| Sl. č. | Př. č. | R |
| 43 | 3 | F |
| 44 | 4 | Cl |
| 45 | 4 | F |
| 46 | 3 | F |
| 47 | 4 | Cl |
| 48 | 6 | Cl |
| 135 | 3 | Cl |
Ř5 Ř3
-X- Fyzikální vlastnosti
H CH(CH2CH3)2
H CH(CH2CH3)2
F (CH2)2CH(CH3)2
F CH(CH2CH3)2
H CH(CH3)COCH3
H CH(CH3)CH(OH)CH3
H CH(CH3)CH2CH3 —n n— t.t. 145,6 °C!cis / \ t.t. 156,7 °C/cis --N N w
ΛΛ t.t. 176,8 °C/cis —\ /N—
ΓΛ t.t. 118,6°C/cw
--N N-V_/
M t.t. 157,6 °C/cis --N N-w /~~~\ t.t. 153,4 °dcis
--N N--
Tabulka 4
N-N \yN i
R8
cis
O u
N N-CH-CHj-CHj i t I ’—N CH3
| Sl. č. | Př. č. | R9 | R8 | Fyzikální vlastnosti (t.t.) |
| 49 | 3 | cf3 | H | 133,3 °C |
| 50 | 3 | cf3 | ch3 | 159,6 °C |
| 51 | 3 | H | (CH2)3CH3 | 173,3 °C |
| 52 | 3 | H | CH(CH3)2 | 159,1 °C |
| 53 | 3 | H | ch2ch3 | 175,6 °C |
| 54 | 3 | H | CH2CH(CH3)2 | 186,4 °C |
| 55 | 3 | H | (CH2)2CH3 | 168,5 °C |
| 56 | 3 | ch3 | ch3 | 170,0 °C |
| 57 | 3 | nh2 | H | — |
| 58 | 3 | OH | ch3 | - |
| 59 | 3 | OH | CH(CH3)2 | - |
-17CZ 286476 B6
Tabulka 5
| Sl. č. | Ex. No. | R1 | R2 | R3 | A-B | Fyzikální vlastnosti (t.t.) |
| 60 | 3 | Cl | H | CH(CH3)CH2CH3 | CH=N | 147,7 °C |
| 61 | 3 | Cl | H | CH2CH(CH3)2 | CH=N | 159,4 °C |
| 62 | 4 | F | F | CH(CH3)CH2CH3 | CH=N | 100,6 °C |
| 63 | 4 | F | H | CH(CH3)CH2CH3 | CH=N | 138,8 °C |
| 64 | 3 | F | H | CH(CH2CH3)2 | CH=N | 132,3 °C |
| 65 | 3 | F | F | CH(CH2CH3)2 | CH=N | 120,4 °C |
| 66 | 3 | F | H | cyklo(C5H9) | CH=N | 163,0 °C |
| 67 | 3 | F | F | cyklo(C5H9) | CH=N | 150,7 °C |
| 68 | 3 | Cl | H | CH(CH3)2 | N=CH | 170,1 °C |
| 69 | 3 | Cl | H | CH(CH3)CH2CH3 | N=CH | 176,2 °C |
| 70 | 4 | F | H | CH(CH3)CH2CH3 | N=CH | 157,3 °C |
| 71 | 4 | F | F | CH(CH3)CH2CH3 | N=CH | 162,4 °C |
| 72 | 4 | F | F | cyklo(C5H9) | N=CH | 183,3 °C |
| 73 | 4 | F | F | CH(CH2CH3)2 | N=CH | 158,9 °C |
| 74 | 3 | F | H | cyklo(C5H9) | N=CH | 201,2 °C |
| 75 | 3 | F | H | CH(CH2CH3)2 | N=CH | 117,4 °C |
Tabulka 6
| Sl. č. | Př. č. | R9 | R8 | R | A-B | R3 | Teplota tání |
| 76 | 3 | H | H | Cl | CH=N | CH(CH3)CH2CH3 | 179,6 °C |
| 77 | 3 | H | CH2CH3 | Cl | CH=N | CH(CH3)CH2CH3 | 119,3 °C |
| 78 | 3 | CH2CH3 | (CH2)2CH3 | Cl | CH=N | CH(CH3)CH2CH3 | 97,8 °C |
| 79 | 3 | H | (CH2)3CH3 | Cl | CH=N | CH(CH3)CH2CH3 | 108,6 °C |
-18CZ 286476 B6
Tabulka 6 - pokračování
| Sl. č. | Př. č. | R9 | R8 | R1 | A-B | R3 | Teplota tání |
| 80 | 3 | H | (CH2)2CH3 | Cl | CH=N | CH(CH3)CH2CH3 | 87,3 °C |
| 81 | 3 | ch3 | ch3 | Cl | CH=N | CH(CH3)CH2CH3 | 85,6 °C |
| 82 | 5 | H | CH(CH3)2 | Cl | CH=N | CH(CH3)CH2CH3 | 141,2 °C |
| 83 | 3 | H | H | Cl | N=CH | CH(CH3)CH2CH3 | 160,1 °C |
| 84 | 3 | H | H | Cl | N=CH | CH2CH(CH3j2 | 160,6 °C |
| 85 | 3 | H | CH(CH3)2 | Cl | N=CH | CH(CH3)CH2CH3 | 134,9 °C |
| 86 | 3 | H | H | F | CH=N | CH(CH3)CH2CH3 | 101,3 °C |
| 87 | 3 | H | ch3 | Cl | N=CH | CH2CH(CH3)2 | 154,3 °C |
| 114 | 3 | H | ch3 | Cl | CH=CH | CH(CH3)CH2CH3 | 125,2 °C |
| 115 | 3 | H | ch3 | Cl | CH=CH | CH(C2H5)CH2CH3 | 147,7 °C |
| 116 | 3 | H | ch3 | Cl | CH=CH | cyklo(C5H9) | 154,2 °C |
| 117 | 3 | H | H | Cl | CH=CH | CH(CH3)CH2CH3 | 186,8 °C |
| 118 | 3 | H | ch3 | F | CH=CH | CH(C2H5)CH2CH3 | 134,1 °C |
| 119 | 3 | H | ch3 | Cl | CH=N | cyklo(C5H9) | 161,1 °C |
| 120 | 5 | H | CH(CH3)2 | Cl | CH=CH | CH(CH3)CH2CH3 | 137,5 °C |
| 121 | 3 | H | ch3 | F | CH=CH | cyklo(C5H9) | 166,2 °C |
Tabulka 7
N-N < Ks N i
R7
| Sl. č. | Př. č. | R7 | Teplota tání |
| 88 | 3 | ch3 | |
| 89 | 3 | fenyl | - |
Tabulka 8
N-N
i
CH3
-19CZ 286476 B6
Tabulka 9
| Sl. č. | Př. č. | A-B | Teplota tání |
| 90 | 3 | C(CH3)=N | 98,3 °C/l/2 H2O |
| 91 | 3 | C(CH3)2CO | 96,0 °C |
| 92 | 3 | CO-C(CH3)2 | 127,1 °C |
| 93 | 4 | CH=CH | 171,8 °C |
| 94 | 4 | ch2-ch2 | 147,3 °C |
| Sl. č. | Př. č. | R12 | A-B | R2 | Teplota tání |
| 95 | 3 | ch3 | CH=N | CH(CH3)CH2CH3 | 134,2 °C |
| 96 | 3 | ch3 | CH=N | CH2CH(CH3)2 | 164,9 °C |
| 97 | 3 | H | CH=N | CH(CH3)CH2CH3 | - |
| 98 | 3 | ch3 | N=CH | CH(CH3)2 | 187,7 °C |
| 99 | 3 | ch3 | N=CH | CH(CH3)CH2CH3 | 150,4 °C |
| 100 | 3 | ch3 | N=CH | CH2CH(CH3)2 | 146,8 °C |
ίο Tabulka 10
| Sl. č. | Př. č. | R5 | R6 | Teplota tání |
| 101 | 3 | H | H | 159,6 °C |
| 102 | 3 | ch3 | ch3 | 157,4 °C |
| 103 | 3 | nh2 | nh2 | 248,5 °C |
-20CZ 286476 B6
| Sl. č. | Př. č. | Het | A-B | R3 | Teplota tání |
| 104 | 3 | 5-methyl-l ,3,4-thia diazol-2-yl | CH=A | CH(CH3)CH2CH3 | - |
| 105 | 3 | 2-pyridinyl | CH=A | CH(CH3)CH2CH3 | 154,1 °C |
| 106 | 3 | 4-pyridinyl | CH=A | CH(CH3)CH2CH3 | 174,9 °C |
| 107 | 3 | 4-methyl-2-oxazolyl | CH=A | CH(CH3)CH2CH3 | 115,3 °C |
| 108 | 3 | 2-thiazolyl | CH=N | CH(CH3)CH2CH3 | 158,6 °C |
| 109 | 3 | 4-oxo-2-thiazolyl | CH=N | CH(CH3)CH2CH3 | - |
| 110 | 3 | 2-thiazolyl | N=CH | CH(CH3)CH2CH3 | 157,8 °C |
| 111 | 3 | 4-thiazolyI | N=CH | CH2CH(CH3)2 | 167,9 °C |
| 112 | 5 | (1 -methylethy 1)-2H- 1,2,4-triazol-3-yl | CH=N | CH(CH3)CH2CH3 | 128,8 °C |
| 113 | 5 | (1 -methylethy 1)-1Hl,2,4-triazol-3-yl | N=CH | CH(CH3)CH2CH3 | 150,0 °C |
| 122 | 3 | 4-methyl-4H-l,2,4- triazol-3-yl | CH=CH | CH(C2H5)CH2CH3 | 134,4 °C |
| 123 | 3 | 4-methyl-4H-l ,2,4- triazol-3-yl | CH=CH | cyklo(C5H9) | 202,8 °C |
| 124 | 5 | (1 -methylethy 1)-1Hl,2,4-triazol-3-yl | CH=CH | CH(CH3)CH2CH3 | 155,7 °C |
| 125 | 3 | 4-methyl-4H-l,2,4- triazol-3-yl | CH=N | CH(C2H5)CH2CH3 | 123,2 °C |
Tabulka 12
-21CZ 286476 B6
| Sl. č. | Př. č. | R2 | R3 | A-B | Teplota tání |
| 126 | 3 | H | CH(CH3)CH2CH3 | CH=CH | 175,4 °C |
| 127 | 3 | F | CH(CH3)CH2CH3 | CH=CH | 155,5 °C |
| 128 | 3 | H | cyklo(C5H9) | CH=CH | 192,0 °C |
| 129 | 3 | F | cyklo(C5H9) | CH=CH | 181,8 °C |
| 130 | 3 | H | CH(C2H5)CH2CH3 | CH=CH | 145,5 °C |
| 131 | 3 | F | CH(C2H5)CH2CH3 | CH=CH | 139,1 °C |
| 132 | 3 | H | (CH2)4CH3 | N=CH | 152,1 °C |
C. Farmakologický příklad
Příklad 7
Zkouška inhibice apolipoproteinu B (apo B)
Kultivované buňky lidských jater (buňky HepG2), které syntetizují a vylučují lipoproteiny s nízkou hustotou, se přes noc při 37 °C inkubují v kapalném médiu obsahujícím radioaktivně značený leucin. Tím se radioaktivně značený leucin zavede do apolipoproteinu B. Kapalné médium se dekantuje a apolipoprotein B se izoluje dvojnásobnou imunoprecipitací tak, že se ke kapalnému médiu nejprve přidá apolipoprotein B-specifická protilátka (protilátkai) a poté druhá protilátka (protilátka2), která se specificky váže ke komplexu apoB-protilátkai. Takto vzniklý komplex apoB-protilátkai-proti- látka2 se precipituje a izoluje na centrifuze. Množství apolipoproteinu B syntetizovaného během noci se kvantitativně stanoví změřením radioaktivity izolovaného komplexu. Inhibiční účinnost zkoušených sloučenin se stanoví tak, že se zkoušení sloučenina přidá v různých koncentracích ke kapalnému médiu a koncentrace apolipoproteinu B syntetizovaného za přítomnosti zkoušené sloučeniny (koncentrace apoB(post)) se srovná s koncentrací apolipoproteinu B, který byl syntetizován za nepřítomnosti zkoušené sloučeniny (koncentrace ApoB(kontrola)). Inhibice tvorby apolipoproteinu B se pro každý pokus vyjádří jako:
- koncentrace apoB(post) % inhibice = 100 x---------------------------koncentrace apoB(kontrola)
Pokud se provede větší počet zkoušek se stejnou koncentrací, vypočte se pro tyto experimenty střední hodnota inhibice. Rovněž se vypočtou hodnoty IC50 (koncentrace léčiva potřebná pro snížení sekrece apoB na 50 % kontrolní hodnoty).
V tabulce 13 jsou uvedeny hodnoty IC50 pro některé sloučeniny obecného vzorce I uvedené v příkladech. Sloučeniny obecného vzorce I z příkladů, které nejsou uvedeny v tabulce 13 a pro něž jsou údaje dostupné, vykazují hodnotu IC50 1 x ÍO^M nebo vyšší.
-22CZ 286476 B6
Tabulka 13
| Sl. č. | ic50 (x 10'8M) | Sl č. | ic50 (x 10~8 M) | Sl. č. | ic50 (x 10’8M) |
| 1 | 9,2 | 54 | 7,9 | 89 | 51 |
| 2 | 4,7 | 55 | 7,8 | 93 | 2,7 |
| 3 | 9,1 | 56 | 23 | 94 | 19 |
| 4 | 26 | 58 | 31 | 95 | 1,8 |
| 5 | 20 | 60 | 4,6 | 96 | 4,7 |
| 6 | 12 | 61 | 8,1 | 98 | 2,0 |
| 7 | 7,9 | 62 | 19 | 99 | 1,5 |
| 8 | 13 | 63 | 4,6 | 100 | 2,1 |
| 9 | 11 | 64 | 16 | 101 | 16 |
| 12 | 19 | 65 | 29 | 102 | 37 |
| 13 | 51 | 66 | 13 | 105 | 9,9 |
| 15 | 4,8 | 67 | 18 | 106 | 88 |
| 18 | 4,1 | 68 | 8,1 | 107 | 4,5 |
| 22 | 7,1 | 69 | 2,6 | 108 | 2,6 |
| 23 | 14 | 71 | 12 | 110 | 2,7 |
| 24 | 5,8 | 72 | 19 | 111 | 6,2 |
| Sl. č. | ic50 (x 10'8M) | Sl. č. | ic50 (x 10~8M) | Sl. č. | ic50 (x 10“8 M) |
| 28 | 9,7 | 73 | 18 | 112 | 98 |
| 32 | 18 | 74 | 14 | 113 | 3,0 |
| 33 | 9,1 | 75 | 12 | 114 | 5,3 |
| 35 | 7,7 | 76 | 2,4 | 115 | 5,7 |
| 37 | 23 | 77 | 7,1 | 116 | 5,8 |
| 38 | 6,5 | 78 | 5,3 | 117 | 1,6 |
| 40 | 2,3 | 79 | 4,6 | 118 | 9,1 |
| 43 | 11 | 80 | 7,2 | 119 | 4,6 |
| 44 | 5,1 | 81 | 4,9 | 121 | 14 |
| 49 | 85 | 82 | 3,1 | 122 | 8,8 |
| 50 | 26 | 83 | 1,5 | 123 | 7,4 |
| 51 | 4,7 | 84 | 2,8 | 126 | 14 |
| 52 | 25 | 87 | 6,9 | 128 | 18 |
| 53 | 8,4 | 88 | 45 | 130 | 14 |
D. Příklady prostředků
Následující příklady prostředků ilustrují obvyklé farmaceutické prostředky v jednotkových dávkovačích formách vhodných pro systemické nebo topické podávání teplokrevným živočichům v souladu s předloženým vynálezem.
Pod pojmem „účinná přísada“, jak se ho používá v těchto příkladech, se rozumí sloučenina obecného vzorce I, její N-oxidová forma, farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou nebo stereochemicky izomemí forma.
-23CZ 286476 B6
Příklad 8
Orální roztok
Ve 4 1 vroucí purifíkované vody se rozpustí 9 g methyl-4-hydroxybenzoátu a 1 g propyl-4hydroxybenzoátu. Ve 3 1 tohoto roztoku se rozpustí nejprve 10 g 2,3-dihydroxybutandiové kyseliny a potom 20 g účinné přísady. Tento druhý roztok se smísí se zbývající částí prvního roztoku a ke směsi se přidá 12 1 1,2,3-propantriolu a 3 1 70% roztoku sorbitolu. V 0,5 l vody se rozpustí 40 g sodné soli sacharinu a k roztoku se přidají 2 ml malinové a 2 ml angreštové esence. Posledně uvedený roztok se smíchá s dříve uvedeným roztokem, ke směsi se přidá voda, podle potřeby, až do objemu 20 1. Tak se získá orální roztok obsahující účinnou přísadu v množství 5 mg na čajovou lžičku (5 ml). Výsledným roztokem se naplní vhodné nádoby.
Příklad 9
Kapsle
Směs 20 g účinné přísady, 6 g laurylsulfátu sodného, 56 g škrobu, 56 g laktózy, 0,8 g koloidního oxidu křemičitého a 1,2 g stearanu hořečnatého se intenzivně promísí. Výslednou směsí se naplní 1000 vhodných kapslí z tvrdé želatiny. Každá kapsle obsahuje 20 mg účinné přísady.
Příklad 10
Tablety potahované filmem
Výroba jader tablet
Dobře se promísí 100 g účinné přísady, 570 g laktózy a 200 g škrobu a potom se vzniklá směs zvlhčí roztokem 5 g dodecylsulfátu sodného a 10 g polyvinylpyrrolidonu (Kollidon-K 90) v asi 200 ml vody. Vlhká práškovitá směs se protluče sítem, usuší a znovu prošije. Potom se k ní přidá 100 g mikrokiystalické celulózy (Avicel) a 15 g hydrogenovaného rostlinného oleje (Sterotex). Výsledná hmota se dobře promísí a lisováním zpracuje na tablety. Tak se získá 10 000 tablet, z nichž každá obsahuje 10 mg účinné přísady.
Potahování tablet
K roztoku 10 g methylcelulózy (Methocel 60 HG) v 75 ml denaturovaného ethanolu se přidá roztok 5 g ethylcelulózy (Ethocel 22 cps) ve 150 ml dichlormethanu. Potom se ke vzniklé směsi přidá 75 ml dichlormethanu a 2,5 ml 1,2,3-propantriolu. Roztaví se 10 g polyethylenglykolu a rozpustí v 75 ml dichlormethanu. Tento druhý roztok se přidá k prvnímu a ke vzniklé směsi se přidá 2,5 g oktadekanoátu hořečnatého, 5 g polyvinylpyrrolidonu a 30 ml koncentrované suspenze barviva (Opaspray K-l-2109) a výsledná směs se homogenizuje. Jádra tablet se potáhnou takto vzniklou směsí v potahovacím zařízení.
Příklad 11
Injekční roztok
1,8 g methyl-4-hydroxybenzoátu a 0,2 g propyl-4—hydroxybenzoátu se rozpustí v přibližně 0,5 1 vroucí vody pro injekce. Roztok se ochladí na asi 50 °C a potom se k němu za míchání přidají 4 g kyseliny mléčné, 0,05 g propylenglykolu a 4 g účinné přísady. Roztok se ochladí na teplotu
-24CZ 286476 B6 místnosti a doplní vodou pro injekce podle potřeby až do objemu 1 I. Tak se získá roztok obsahující účinnou přísadu v množství 4 mg/ml. Tento roztok se sterilizuje filtrací (lékopis U.S.P. XVII, str. 811) a naplní se jím sterilní nádoby.
Claims (16)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Heteroarylsubstituované deriváty l,3-dioxolan-4-ylmethoxyfenyl-l-piperazinylfenyl-2,4dihydro-2-alkyl-3H-l,2,4-triazol-3-onu obecného vzorce IA a B dohromady představují dvojmocný zbytek vzorce a, b, c, d, e nebo f-N=CH-(a)-CH=N-(b)-CH2-CH2-(c)-CH=CH-(d)-C(=O)-CH2-(e)-CH2-C(=O)~(f), přičemž ve dvoj mocném zbytku vzorce a nebo b je atom vodíku popřípadě nahrazen alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku a ve dvojmocném zbytku c, d, e nebo f jsou popřípadě jeden nebo dva atomy vodíku nahrazeny alkylskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku;R1 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atom halogenu;R2 představuje atom vodíku nebo halogenu;R3 představuje atom vodíku; alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku; cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; nebo alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která je substituována hydroxyskupinou, oxoskupinou, cykloalkylskupinou se 3 až 6 atomy uhlíku nebo arylskupinou;Het představuje heterocyklický zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího pyridin; pyridin substituovaný jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trihalogenmethylskupinu, aminoskupinu, mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí a arylskupinu; pyrimidin; pyrimidin substituovaný jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trihalogenmethylskupinu,-25CZ 286476 B6 aminoskupinu, mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé zalkylových částí a arylskupinu; tetrazol; tetrazol substituovaný alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylskupinou; triazol; triazol substituovaný jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trihalogenmethylskupinu, aminoskupinu a mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí; thiadiazol; thiadiazol substituovaný jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trihalogenmethylskupinu, aminoskupinu a mononebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí; oxadiazol substituovaný jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trihalogenmethylskupinu, aminoskupinu a mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí; imidazol; imidazol substituovaný jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trihalogenmethylskupinu, aminoskupinu a mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí; thiazol; thiazol substituovaný jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trihalogenmethylskupinu, aminoskupinu a mononebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí; oxazol; a oxazol substituovaný jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trihalogenmethylskupinu, aminoskupinu a mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí; a aryl představuje fenylskupinu nebo fenylskupinu, která je substituována alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo halogenem;a jejich N-oxídy, stereochemicky izomemí formy a farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
- 2. Heteroarylsubstituované deriváty 1,3-dioxolan—4-ylmethoxyfenyl-l-piperazinylfenyl-2,4dihydro-2-alkyl—3H-l,2,4-triazol-3-onu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R1 představuje chlor nebo fluor a jejich N-oxidy, stereochemicky izomemí formy a farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
- 3. Heteroarylsubstituované deriváty 1,3-dioxolan—4-ylmethoxyfenyl-l-piperazinylfenyl-2,4dihydro-2-alkyl-3H-l,2,4-triazol-3-onu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R1 představuje methylskupinu a jejich N-oxidy, stereochemicky izomemí formy a farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
- 4. Heteroarylsubstituované deriváty l,3-dioxolan-4-ylmethoxyfenyl-l-piperazinylfenyl-2,4dihydro-2-alkyl-3H-l,2,4-triazol-3-onu podle některého z nároků 1 až 3 obecného vzorce I, kde dvojmocný zbytek -A-B- představuje skupinu vzorce -N=CH- nebo -CH=N-, přičemž atom vodíku těchto skupin je popřípadě nahrazen alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku a jejich N-oxidy, stereochemicky izomemí formy a farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
- 5. Heteroarylsubstituované deriváty l,3-dioxolan-4-ylmethoxyfenyl-l-piperazinylfenyl-2,4dihydro-2-alkyl-3H-l,2,4-triazol-3-onu podle některého z nároků 1 až 4 obecného vzorce I, kde R3 představuje butylskupinu, pentylskupinu nebo cyklopentylskupinu a jejich N-oxidy, stereochemicky izomemí formy a farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.-26CZ 286476 B6
- 6. Heteroarylsubstituované deriváty l,3-dioxolan-4-ylmethoxyfenyl-l-piperazinylfenyI-2,4dihydro-2-alkyl-3H-l,2,4-triazol-3-onu podle některého z nároků 1 až 5 s vyloučením Noxidů sloučenin obecného vzorce I.
- 7. Heteroaiylsubstituované deriváty l,3-dioxolan-4-ylmethoxyfenyl-l-piperazinylfenyl-2,4dihydro-2-alkyl-3H-l,2,4-triazol-3-onu podle nároku 1 obecného vzorce I, zvolené ze souboru zahrnujícího cis-4-[4-[4-[4-[[2-(4-chlorfenyl)-2-[[(4-methyl—4H-l,2,4-triazol-3-yl)thio]methyl]-l,3dioxolan^4-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-(l-methylpropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on;cis-2-[4-[4—[4-[[2-{4-chlorfenyl}-2-[[(4-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)thio]methyl]-l,3dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-4-(l-methylpropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on;cis-2-[4-[4-[4-[[2-(4-fluorfenyl)-2-[[(4-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)thio]methyl]-l,3dioxolan-4-yl]methoxy] fenyl]-1 -piperazinyl] feny 1]—4-cyklopenty 1-2,4-d ihydro-3 Η-1,2,4triazol-3-on;cis-2-[4-[4-[4-[[2-(4-chlorfenyl)-2-[[(4-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)thio]methyl]-l,3dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-4-pentyl-3H-l,2,4-triazol3-on;cis-4-(l-ethylpropyl)-2-[4-[4-[4-[[2-(4-fluorfenyl)-2-[[(4-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)thio]methyl]-l,3-dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-3H-l,2,4triazol-3-on;a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami nebo stereochemicky izomemí formy.
- 8. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky vhodný nosič a jako účinnou přísadu terapeuticky účinné množství heteroarylsubstituovaného derivátu 1,3-dioxolan-4-ylmethoxyfenyl-l-piperazinylfenyl-2,4-dihydro-2-alkyl-3H-l ,2,4triazol-3-onu podle některého z nároků 1 až 5.
- 9. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky vhodný nosič a jako účinnou přísadu terapeuticky účinné množství heteroarylsubstituovaného derivátu 1,3-dioxolan-4-ylmethoxyfenyl-l-piperazinylfenyl-2,4—dihydro-2-alkyI-3H-l ,2,4triazol-3-onu podle některého z nároků 6 a 7.-27CZ 286476 B6 (III)
- 10. Sloučeniny obecného vzorce III kde R1, R2 a Het mají význam uvedený v nároku 1 a W představuje vhodnou odstupující skupinu, jako je halogen nebo sulfonyloxyskupina a jejich adiční soli s kyselinami nebo stereochemicky izomemí formy, jako meziprodukty pro přípravu heteroarylsubstituovaných derivátů 1,3— dioxolan—4-ylmethoxyfenyl-l-piperazinylfenyl-2,4-dihydro-2-alkyl-3H-l,2,4-triazol-3-onu obecného vzorce I.
- 11. Heteroarylsubstituované deriváty l,3-dioxolan-4-ylmethoxyfenyl-l-piperazinylfenyl-2,4dihydro-2-alkyl-3H-l,2,4-triazol-3-onu podle některého z nároků 1 až 5 pro použití jako léčiva.
- 12. Heteroarylsubstituované deriváty l,3-dioxolan-4-ylmethoxyfenyl-l-piperazinylfenyl-2,4dihydro-2-a!kyl-3H-l,2,4-triazol-3-onu podle některého z nároků 6 a 7 pro použití jako léčiva.
- 13. Heteroarylsubstituované deriváty l,3-dioxolan-4-ylmethoxyfenyl-l-piperazmylfenyI-2,4— dihydro-2-alkyl-3H-l,2,4-triazol-3-onu podle některého z nároků 1 až 5 pro použití jako léčiva vhodná pro léčení hyperlipidemie.
- 14. Heteroarylsubstituované deriváty 1,3-dioxolan—4-ylmethoxyfenyl-l-piperazinylfenyl-2,4dihydro-2-alkyl-3H-l,2,4-triazol-3-onu podle některého z nároků 6 a 7 pro použití jako léčiva vhodná pro léčení hyperlipidemie.
- 15. Způsob výroby heteroarylsubstituovaných derivátů l,3-dioxolan-4-ylmethoxyfenyl-lpiperazinylfenyl-2,4-dihydro-2-alkyl-3H-l,2,4-triazol-3-onu obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že sea) meziprodukt obecného vzorce II (II) kde A, B a R3 mají význam uvedený v nároku 1, O-alkyluje meziproduktem obecného vzorce ΠΙ-28CZ 286476 B6 (III) kde R1, R2 a Het mají význam uvedený v nároku 1 a W představuje vhodnou odstupující skupinu, jako je halogen nebo sulfonyloxyskupina, za vzniku heteroarylsubstituovaného derivátu 1,3dioxolan—4-ylmethoxyfenyl-l-piperazinylfenyl-2,4-dihydro-2-alkyl-3H-l,2,4-triazol-3-onu obecného vzorce I, nebo seb) meziprodukt obecného vzorce VHet-SH (V) kde Het má význam uvedený v nároku 1, nechá reagovat s meziproduktem obecného vzorce IV kde R1, R2, R3, A a B mají význam uvedený v nároku 1 a W představuje vhodnou odstupující skupinu, jako je halogen nebo sulfonyloxyskupina, za vzniku heteroarylsubstituovaného derivátu l,3-dioxolan-4-ylmethoxyfenyl-l-piperazinylfenyl-2,4-dihydro-2-alkyl-3H-l,2,4-triazol-3onu obecného vzorce I, nebo se popřípaděc) provede vzájemná konverze sloučenin obecného vzorce I reakcí zahrnující transformaci funkčních skupin a popřípadě se sloučenina obecného vzorce I převede na svou terapeuticky účinnou netoxickou adiční sůl s kyselinou nebo se naopak adiční sůl s kyselinou převede působením alkálie na volnou bázi a/nebo se připraví N-oxidy nebo stereochemicky izomemí formy sloučenin obecného vzorce I.-29CZ 286476 B6
- 16. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že se po provedení některého ze stupňů a), b) nebo c) sloučenina obecného vzorce I popřípadě převede na svou terapeuticky účinnou netoxickou adiční sůl s kyselinou nebo se naopak adiční sůl s kyselinou převede působením alkálie na volnou bázi a/nebo se připraví stereochemicky izomemí formy sloučenin 5 obecného vzorce I.10 ------------------------
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP94203120 | 1994-10-27 | ||
| US08/455,304 US5521186A (en) | 1994-10-27 | 1995-05-31 | Apolipoprotein-β synthesis inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ119897A3 CZ119897A3 (cs) | 1998-03-18 |
| CZ286476B6 true CZ286476B6 (en) | 2000-04-12 |
Family
ID=26136684
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19971198A CZ286476B6 (en) | 1994-10-27 | 1995-10-19 | Heteroaryl substituted derivatives of 1,3-dioxolan-4-ylmethoxyphenyl-1-piperazinylphenyl-2,4-dihydro-2-alkyl-3H-1,2,4-triazol-3-one, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical preparations containing thereof |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5929075A (cs) |
| EP (1) | EP0788496B1 (cs) |
| JP (1) | JP3025907B2 (cs) |
| KR (1) | KR100227231B1 (cs) |
| CN (1) | CN1068000C (cs) |
| AP (1) | AP779A (cs) |
| AT (1) | ATE198889T1 (cs) |
| AU (1) | AU697744C (cs) |
| BG (1) | BG63694B1 (cs) |
| BR (1) | BR9509436A (cs) |
| CA (1) | CA2203274C (cs) |
| CY (1) | CY2256B1 (cs) |
| CZ (1) | CZ286476B6 (cs) |
| DE (3) | DE69519995T2 (cs) |
| DK (1) | DK0788496T3 (cs) |
| ES (1) | ES2155535T3 (cs) |
| FI (1) | FI119548B (cs) |
| GR (1) | GR3035519T3 (cs) |
| HR (1) | HRP950532B1 (cs) |
| HU (1) | HU219862B (cs) |
| IL (1) | IL115771A (cs) |
| LU (1) | LU91306I2 (cs) |
| NO (1) | NO311937B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ295353A (cs) |
| OA (1) | OA10479A (cs) |
| PT (1) | PT788496E (cs) |
| RO (1) | RO118715B1 (cs) |
| SK (1) | SK281908B6 (cs) |
| TR (1) | TR199501295A2 (cs) |
| WO (1) | WO1996013499A1 (cs) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SK5972000A3 (en) * | 1997-11-03 | 2000-12-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Compositions of lipid lowering agents |
| BR9909963A (pt) * | 1998-04-27 | 2000-12-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Péletes possuindo um núcleo revestido com um agente redutor de lipìdeos e um polìmero |
| CA2355822A1 (en) * | 1998-12-22 | 2000-06-29 | Janssen Pharmaceutica N.V. | S-oxide lipid lowering compounds |
| DE19945982A1 (de) | 1999-09-24 | 2001-03-29 | Knoll Ag | Geschwindigkeitsbestimmte Partikel |
| US20050132022A1 (en) * | 2003-12-12 | 2005-06-16 | International Business Machines Corporation | Computer system with LAN-based I/O |
| JP4994043B2 (ja) * | 2004-01-21 | 2012-08-08 | エランコ・アニマル・ヘルス・アイルランド・リミテッド | ミトラタピデ経口用溶液 |
| US7649002B2 (en) | 2004-02-04 | 2010-01-19 | Pfizer Inc | (3,5-dimethylpiperidin-1yl)(4-phenylpyrrolidin-3-yl)methanone derivatives as MCR4 agonists |
| US7262318B2 (en) * | 2004-03-10 | 2007-08-28 | Pfizer, Inc. | Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds |
| CA2562015A1 (en) * | 2004-04-09 | 2005-10-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Intermittent dosing regimens of apob secretion/mtp inhibitors for overweith and obese subjects |
| US20050288340A1 (en) * | 2004-06-29 | 2005-12-29 | Pfizer Inc | Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds |
| PA8660701A1 (es) | 2005-02-04 | 2006-09-22 | Pfizer Prod Inc | Agonistas de pyy y sus usos |
| EP1890767A2 (en) * | 2005-05-27 | 2008-02-27 | Pfizer Products Inc. | Combination of a cannabinoid-1- receptor-antagonist and a microsomal triglyceride transfer protein inhibitor for treating obesity or mainataining weight loss |
| CA2617654A1 (en) * | 2005-08-04 | 2007-02-08 | Pfizer Limited | Piperidinoyl-pyrrolidine and piperidinoyl-piperidine compounds |
| US7741317B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | LXR modulators |
| US7888376B2 (en) | 2005-11-23 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic CETP inhibitors |
| US8138188B2 (en) * | 2006-02-23 | 2012-03-20 | Pfizer Inc. | Melanocortin type 4 receptor agonist piperidinoylpyrrolidines |
| US8383660B2 (en) | 2006-03-10 | 2013-02-26 | Pfizer Inc. | Dibenzyl amine compounds and derivatives |
| CN101583593A (zh) | 2006-11-13 | 2009-11-18 | 辉瑞产品公司 | 二芳基、二吡啶基和芳基-吡啶基衍生物及其用途 |
| JP5498168B2 (ja) | 2006-12-01 | 2014-05-21 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | アテローム性動脈硬化および循環器疾患の治療のためのｃｅｔｐ阻害剤としてのｎ−（（３−ベンジル）−２，２−（ビス−フェニル）−プロパン−１−アミン誘導体 |
| KR101484028B1 (ko) | 2007-05-25 | 2015-01-19 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | (2ｓ-시스)-2-(브로모메틸)-2-(4-클로로페닐)-1,3-디옥솔란-4-메탄올 메탄설포네이트(에스테르)의 개선된 합성법 |
| WO2010015972A1 (en) * | 2008-08-06 | 2010-02-11 | Pfizer Limited | Diazepine and diazocane compounds as mc4 agonists |
| AU2011254654B2 (en) * | 2010-05-19 | 2016-01-07 | Sandoz Ag | Process for the preparation of chiral triazolones |
| CR20200464A (es) | 2018-03-08 | 2021-04-14 | Incyte Corp | Compuestos diólicos de aminopirazina como inhibidores de pi3k-y |
| US11046658B2 (en) | 2018-07-02 | 2021-06-29 | Incyte Corporation | Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4313953A (en) * | 1978-06-23 | 1982-02-02 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Heterocyclic derivatives of (4-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles |
| US4267179A (en) * | 1978-06-23 | 1981-05-12 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Heterocyclic derivatives of (4-phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles |
| US4766125A (en) * | 1981-06-23 | 1988-08-23 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-aryl-piperazinealkanamides useful for protecting hearts from myocardial injury caused by ischaemia, anoxia or hypoxia |
| US4619931A (en) * | 1983-02-28 | 1986-10-28 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles |
| CA1292472C (en) * | 1985-12-03 | 1991-11-26 | Alfonsus Guilielmus Knaeps | Derivatives of ¬¬4-¬4-(4-phenyl-1-piperazinyl)- phenoxymethyl|-1,3-dioxolan-2-yl|methyl|-1h-imidazoles and 1h-1,2,4-triazoles |
| NZ223799A (en) * | 1987-03-25 | 1989-12-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Azolylmethyl-dioxolanylmethoxyphenyl-piperazinyl-phenyl-triazolones and antimicrobial compositions |
| CA1331757C (en) * | 1988-02-29 | 1994-08-30 | Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap | 5-lipoxygenase inhibiting 4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenols |
| WO1994020063A2 (en) * | 1993-03-04 | 1994-09-15 | Cytoven International N.V. | Pharmaceutical tryptophan containing dipeptide compositions and methods of use thereof |
| US5521186A (en) * | 1994-10-27 | 1996-05-28 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Apolipoprotein-β synthesis inhibitors |
-
1995
- 1995-10-19 DE DE69519995T patent/DE69519995T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-19 EP EP95937804A patent/EP0788496B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-19 SK SK507-97A patent/SK281908B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-10-19 DE DE122007000005C patent/DE122007000005I2/de active Active
- 1995-10-19 CN CN95195885A patent/CN1068000C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-19 CZ CZ19971198A patent/CZ286476B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-10-19 DE DE1995619995 patent/DE122007000005I1/de active Pending
- 1995-10-19 KR KR1019970702662A patent/KR100227231B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-19 JP JP8514288A patent/JP3025907B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-19 WO PCT/EP1995/004111 patent/WO1996013499A1/en active IP Right Grant
- 1995-10-19 NZ NZ295353A patent/NZ295353A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-10-19 AU AU38680/95A patent/AU697744C/en not_active Ceased
- 1995-10-19 HU HU9701956A patent/HU219862B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-10-19 DK DK95937804T patent/DK0788496T3/da active
- 1995-10-19 AP APAP/P/1997/000968A patent/AP779A/en active
- 1995-10-19 US US08/817,247 patent/US5929075A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-19 RO RO97-00812A patent/RO118715B1/ro unknown
- 1995-10-19 ES ES95937804T patent/ES2155535T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-19 CA CA002203274A patent/CA2203274C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-19 AT AT95937804T patent/ATE198889T1/de active
- 1995-10-19 PT PT95937804T patent/PT788496E/pt unknown
- 1995-10-19 BR BR9509436A patent/BR9509436A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-10-20 TR TR95/01295A patent/TR199501295A2/xx unknown
- 1995-10-26 IL IL11577195A patent/IL115771A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-10-27 HR HR950532A patent/HRP950532B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-04-10 BG BG101402A patent/BG63694B1/bg unknown
- 1997-04-24 NO NO19971895A patent/NO311937B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-04-25 FI FI971784A patent/FI119548B/fi not_active IP Right Cessation
- 1997-04-25 OA OA60997A patent/OA10479A/en unknown
-
2001
- 2001-03-05 GR GR20010400359T patent/GR3035519T3/el unknown
-
2002
- 2002-01-04 CY CY0200004A patent/CY2256B1/xx unknown
-
2007
- 2007-01-17 LU LU91306C patent/LU91306I2/fr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ286476B6 (en) | Heteroaryl substituted derivatives of 1,3-dioxolan-4-ylmethoxyphenyl-1-piperazinylphenyl-2,4-dihydro-2-alkyl-3H-1,2,4-triazol-3-one, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical preparations containing thereof | |
| US5521186A (en) | Apolipoprotein-β synthesis inhibitors | |
| JP5016592B2 (ja) | トリアゾロン誘導体 | |
| US6197972B1 (en) | Triazolones as apolipoprotein-B synthesis inhibitors | |
| TW318848B (cs) | ||
| MXPA97003074A (en) | Synthesis of apoliprotein synthesis | |
| HK1012186B (en) | Triazolones as apolipoprotein-b synthesis inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20121019 |