RO118715B1 - Inhibitori ai sintezei apolipoproteinei-b - Google Patents
Inhibitori ai sintezei apolipoproteinei-b Download PDFInfo
- Publication number
- RO118715B1 RO118715B1 RO97-00812A RO9700812A RO118715B1 RO 118715 B1 RO118715 B1 RO 118715B1 RO 9700812 A RO9700812 A RO 9700812A RO 118715 B1 RO118715 B1 RO 118715B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- alkyl
- methyl
- phenyl
- triazol
- amino
- Prior art date
Links
- 101710095342 Apolipoprotein B Proteins 0.000 title description 18
- 102100040202 Apolipoprotein B-100 Human genes 0.000 title description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- -1 Heterocyclic 1,3-dioxolane derivatives Chemical class 0.000 claims description 60
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 45
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 44
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 26
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 24
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 24
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Chemical group C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 16
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 150000003852 triazoles Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000003536 tetrazoles Chemical group 0.000 claims description 4
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical group C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical group C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 150000002460 imidazoles Chemical group 0.000 claims description 3
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical group C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 150000002916 oxazoles Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004867 thiadiazoles Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- CUWHXIJMTMMRTI-UHFFFAOYSA-N thiadiazol-4-amine Chemical group NC1=CSN=N1 CUWHXIJMTMMRTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 60
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 60
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 38
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 33
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 9
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 7
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 101150102415 Apob gene Proteins 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010037444 diisopropylglutathione ester Proteins 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 206010045261 Type IIa hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- BFAKENXZKHGIGE-UHFFFAOYSA-N bis(2,3,5,6-tetrafluoro-4-iodophenyl)diazene Chemical compound FC1=C(C(=C(C(=C1F)I)F)F)N=NC1=C(C(=C(C(=C1F)F)I)F)F BFAKENXZKHGIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- IOCYQQQCJYMWDT-UHFFFAOYSA-N (3-ethyl-2-methoxyquinolin-6-yl)-(4-methoxycyclohexyl)methanone Chemical compound C=1C=C2N=C(OC)C(CC)=CC2=CC=1C(=O)C1CCC(OC)CC1 IOCYQQQCJYMWDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 2
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 3-Methylbutan-2-one Chemical compound CC(C)C(C)=O SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000563 Hyperlipoproteinemia Type II Diseases 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100024640 Low-density lipoprotein receptor Human genes 0.000 description 2
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 229920000080 bile acid sequestrant Polymers 0.000 description 2
- 229940096699 bile acid sequestrants Drugs 0.000 description 2
- 230000008687 biosynthesis inhibition Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 201000001386 familial hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 2
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 2
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 2
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- JPYAHQUNMYHNDY-MHECFPHRSA-N n-[(1r,2s)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-7-methoxy-6-propan-2-yloxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl]-n-methylformamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](N(C)C=O)C2=CC(OC)=C(OC(C)C)C=C2CC1 JPYAHQUNMYHNDY-MHECFPHRSA-N 0.000 description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N potassium superoxide Chemical compound [K+].[K+].[O-][O-] XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical group C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 1
- YGTVRIJNXGNYDR-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)sulfonyloxy 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 YGTVRIJNXGNYDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 1
- BOHGAOWOIJMTPZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolan-4-ylmethanol Chemical compound OCC1COCO1 BOHGAOWOIJMTPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical class C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAFMYKFAUNCQPU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)-4-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(CCBr)C=C1 YAFMYKFAUNCQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVLRUIIRRJELIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1CCCl JVLRUIIRRJELIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGOUTHXWBJTASV-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-2-[(2-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]ethanone Chemical compound CN1N=CN=C1SCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 UGOUTHXWBJTASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFAQILVGBAELHN-UHFFFAOYSA-N 2-butan-2-yl-4-[4-[4-(4-hydroxyphenyl)piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N(C(C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(O)=CC=2)C=C1 FFAQILVGBAELHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSCNKLHSBAUYBP-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-1,2,4-triazole-3-thione Chemical compound CN1N=CN=C1S PSCNKLHSBAUYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOQVHOPVBREXLY-UHFFFAOYSA-N 3h-dioxol-4-ylmethanol Chemical compound OCC1=COOC1 MOQVHOPVBREXLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- AGWWTUWTOBEQFE-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1h-1,2,4-triazole-5-thione Chemical compound CN1C=NN=C1S AGWWTUWTOBEQFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical class C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 102000018616 Apolipoproteins B Human genes 0.000 description 1
- 108010027006 Apolipoproteins B Proteins 0.000 description 1
- 206010003211 Arteriosclerosis coronary artery Diseases 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O Chemical compound CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010008635 Cholestasis Diseases 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 1
- 240000007651 Rubus glaucus Species 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXZNUGFCDVAXLG-CHWSQXEVSA-N [(2S)-1-[(2R)-3-methyl-2-(pyridine-4-carbonylamino)butanoyl]pyrrolidin-2-yl]boronic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](NC(=O)c1ccncc1)C(=O)N1CCC[C@@H]1B(O)O MXZNUGFCDVAXLG-CHWSQXEVSA-N 0.000 description 1
- 208000037919 acquired disease Diseases 0.000 description 1
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004974 alkaline earth metal peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Substances ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007870 cholestasis Effects 0.000 description 1
- 231100000359 cholestasis Toxicity 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 208000026758 coronary atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[8-[[4-methyl-5-[(3-methyl-4-oxophthalazin-1-yl)methyl]-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]octanoylamino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(NC(=O)CCCCCCCSC2=NN=C(CC3=NN(C)C(=O)C4=CC=CC=C34)N2C)=CC=C1 GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 1
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 description 1
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005977 kidney dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000010985 leather Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N n-[6-[6-chloro-5-[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]pyridin-3-yl]-1,3-benzothiazol-2-yl]acetamide Chemical compound C1=C2SC(NC(=O)C)=NC2=CC=C1C(C=1)=CN=C(Cl)C=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPECTNGATDYLSS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)Cl)=CC=C21 OPECTNGATDYLSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 150000003870 salicylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Prezenta inventie se refera la derivati heterociclici de 1,3-dioxolan cu formula I: un N-oxid, o forma stereoizomerica sau o sare de aditie de acid acceptabila din punct de vedere farmaceutic, a acestora, utilizati ca medicament pentru tratamentul hiperlipidemiei.
Description
Prezenta invenție se referă la derivați heterociclici de 1,3-dioxolan, utilizați ca inhibitori ai sintezei apolipoproteinei B.
Relația cauzală între hipercolesterolemie, în special, cea asociată concentrațiilor plasmatice crescute ale resturilor de lipoproteine cu densitate mică (LDL) și de lipoproteine cu densitate foarte mică (VLDL) și ateroscleroza prematură a căpătat o largă acceptare în ultimii câțiva ani. Există o părere unanimă, atât în rândul medicilor, cât și al pacienților că tratamentul hipercolesterolemiei are beneficii terapeutice. Pentru tratamentul hipercolesterolemiei este disponibil un număr limitat de medicamente. Agenții primari utilizați pentru controlul hiperlipidemiei includ sechestranții de acid biliar, fibratele, acidul nicotinic și inhibitorii de HMG Co A-reductază. Inconvenientul administrării și efectele secundare gastro-intestinale ale sechestranților accesibili de acid biliar fac ca aceștia să prezinte o problemă majoră. Fibratele au numai o utilitate limitată în tratamentul anumitor tipuri de hipercolesterolemie. Tratamentul cu acid nicotinic întâmpină probleme legate de efecte secundare și toxicitate. Inhibitorii de HMG Co A-reductază formează deja o primă listă de tratament a hipercolesterolemiei familiale. Totuși, mai există încă o necesitate pentru noi agenți de scădere a lipidelor dintre cei care să acționeze preferabil prin alte mecanisme decât ale medicamentelor menționate mai sus.
în cererea de brevet ES 548091 este descris un procedeu pentru prepararea 4-[4-[4[4-[[2-(bromometil)-2-(2,4-diclorofenil)-1,3-dioxolan-4-il]metoxy]fenilj-1-piperazinil]fenil]-2,4dihidro-2-( 1 -metilpropil)-3H-1,2,4-triazol-3-onă.
Cererea de brevet EP-0006711 descrie derivații heterociclici de (4-fenilpiperazin-1-ilariloximetil-1,3-dioxolan-2-il)-metil-1 H-imidazoli și 1H-1,2,4-triazoli cu proprietăți antifungice. Compușii revendicați în cele de față diferă de aceștia prin prezența unui atom de sulf adiacent radicalului heretociclic și prin profilul lor farmacologic, în particular activitatea de inhibare a sintezei apolipoproteinei B.
Problema tehnică, pe care o rezolvă invenția de față, constă în găsirea unor noi inhibitori ai sintezei apolipoproteinei B.
Invenția se referă la derivații heterociclici de 1,3-dioxolan cu formula generală I:
un N-oxid, o formă stereoizomerică, sau o sare de adiție acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, în care:
A și B luați împreună formează un radical divalent cu formulele: -N=CH- ’ (a),
-CH=N- (b),
-CH2-CH2- (c),
-CH=CH- (d),
-C(=O)-CH2- (e),
-CH2-C(=O)- (f), în radicalii divalenți cu formulele (a) sau (b) atomul de hidrogen poate fi înlocuit cu alchil C,.6;
în radicalii divalenți cu formulele (c), (d), (e) și (f), unul sau doi atomi de hidrogen pot fi înlocuiți cu alchil C16:
R1 este hidrogen, alchil Cv6 sau halogen;
R2 este hidrogen sau halogen;
R3 este hidrogen; alchil C18; cicloalchil C36; sau alchil Cbfi substituit cu hidroxi, oxo, cicloalchil C3.6 sau arii;
RO 118715 Β1
Het este un heterociclu, legat de atomul de sulf printr-un atom de carbon, selectat din grupul constând din piridină; piridină substituită cu unul sau doi substituenți selectați dintre alchil
Ου6, hidroxi, alchiloxi Ο,,θ, trihalometil, amino, mono sau di (alchil Ον6) amino sau arii;
pirimidină; pirimidină substituită cu unul sau doi substituenți selectați dintre alchil C16, 55 hidroxi, alchiloxi C,^, trihalometil, amino, mono- sau di (alchil CV6)- amino sau arii; tetrazol; tetrazol substituit cu alchil sau arii; triazol; triazol substituit cu unul sau doi substituenți selectați dintre alchil C^, hidroxi, alchiloxi C^, trihalometil, amino, mono sau di (alchil C,.6)amino; tiadiazol; tiadiazol substituit cu unul sau doi substituenți selectați dintre alchil C16, hidroxi, alchiloxi C^, trihalometil, amino, mono- sau di (alchil C,_6)amino; oxadiazol substituit 60 cu unul sau doi substituenți selectați dintre alchil C^, hidroxi, alchiloxi Ο,,θ, trihalometil, amino, mono- sau di (alchil C, J amino; imidazol; imidazol substituit cu unul sau doi substituenți selectați dintre alchil C^, hidroxi, alchiloxi Cv6, trihalometil, amino, mono- sau di (alchil CȚ.J-amino; tiazol; tiazol substituit cu unul sau doi substituenți selectați dintre alchil
C^, hidroxi, alchiloxi C^, trihalometil, amino, mono- sau di (alchil C^-amino; oxazol;oxazol 65 substituit cu unul sau doi substituenți selectați dintre alchil CVG, hidroxi, alchiloxi Cbe, trihalometil, amino, mono- sau di (alchil C^j-amino, arii este fenil sau fenil substituit cu alchil Ο,.θ sau halogen.
Compoziția farmaceutică, conform invenției, conține un purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic și ca ingredient activ o cantitate eficientă terapeutic dintr-un derivat 70 heterociclic de 1,3-dioxolan cu formula I.
Invenția se referă, de asemenea, la un intermediar cu formula III:
în care: 80
- R1, R2 și Het sunt definiți cu referire la formula I și
- W este o grupare scindabilă adecvată, cum ar fi un halogen sau o grupare sulfoniloxi
Procedeul pentru prepararea derivaților heterociclici de 1,3-dioxolan, cu formula generală I, prevede:
a) O-alchilarea unui intermediar cu formula II, în care:
- -A-B- și R3 au semnificațiile definite cu referire la formula I, cu un intermediar cu formula III, în care:
- R1, R2 și Het sunt definiți cu referire la formula I și W este o grupare scindabilă, adecvată, cum ar fi halogen sau o grupare sulfoniloxi:
(HI) (li)
100
RO 118715 Β1
b) reacția unui intermediar cu formula V, în care:
- Het este definit cu referire la formula I, cu un intermediar cu formula IV, în care:
- R1, R2, R3, -A-B- sunt definiți cu referire la formula I și
- W este o grupare scindabilă, adecvată, cum ar fi, un halogen sau o grupare sulfoniloxi:
Avantajul pe care îl prezintă invenția de față constă în faptul că derivații heterociclici de 1,3-dioxolan cu activitate de inhibare a sintezei apolipoproteinei B nu prezintă efecte secundare sau prezintă efecte secundare, nedorite, reduse.
După cum se utilizează în definițiile precedente halo este denumirea generică pentru fluor, clor, brom și iod; alchil definește radicali de hidrocarbură saturată cu catenă liniară sau ramificată cu 1 până la 6 atomi de carbon cum ar fi, de exemplu, metil, etil, propil, butii, pentil, hexil, 1-metiletil, 2-metilpropil și alții asemenea; alchil C^g definește alchil CV6 și omologii superiori ai acestora care conțin 7 sau 8 atomi de carbon cum ar fi, de exemplu, heptil sau octil și izomerii ramificați ai acestora. Cicloalchil C3Î definește radicali ciclici saturați de hidrocarbură care au de la 3 la 6 atomi de carbon, cum ar fi, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil sau ciclohexil.
Het poate fi în particular un radical cu formula:
N—N
R7 (c)
(g)
N—N
(d)
N—N
(h)
(i)
G)
RO 118715 Β1 în care: 150
R4 este hidrogen sau alchil C^;
R5 și R6 sunt hidrogen, alchil Cb6 sau amino;
R7 este hidrogen sau alchil Cb6;
fiecare R8 este în mod independent hidrogen sau alchil C16;
fiecare R9 este în mod independent hidrogen, alchil Cv6, trifulormetil, amino sau 155 hidroxi;
R10și R11 sunt fiecare în mod independent hidrogen sau alchil CV6;
R13 este hidrogen sau alchil Cb6;
R14 este hidrogen, alchil Cv6 sau hidroxi;
R15 este hidrogen sau alchil C,_6. 160
Sărurile de adiție de acid acceptabile din punct de vedere farmaceutic așa cum au fost menționate mai sus se dorește să cuprindă formele de adiție de acid netoxice acceptabile din punct de vedere terapeutic, pe care sunt capabili să le formeze compușii cu formula I. Acestea din urmă pot fi obținute prin tratarea formei de bază cu acidul potrivit. Acizii adecvați cuprind, de exemplu, acizi anorganici cum ar fi, halogenoacizi, de exemplu, 165 acid clorhidric sau acid bromhidric; acizi sulfuric, azotic, fosforic și alții asemenea; sau acizi organici cum ar fi, de exemplu, acizii acetic, propanoic, hidroxiacetic, lactic, piruvic, oxalic, malonic, succinic, maleic, fumărie, malic, tartric, citric, metansulfonic, etansulfonic, benzensulfonic, p-toluensulfonic, ciclamic, salicilic, p-aminosalicilic, pamoic și alții asemenea. Termenul de sare de adiție așa cum este utilizat mai sus cuprinde, de asemenea, solvații 170 pe care sunt capabili să îi formeze compușii de formula I ca și sărurile lor. Astfel de solvați sunt, de exemplu, hidrații, alcoolații și alții asemenea. în mod invers, forma de sare poate fi transformată, prin tratarea cu baze, în forma de bază liberă.
Termenul “forme stereochimice izomere” așa cum este utilizat mai înainte definește toate formele izomere posibile pe care le pot prezenta compușii cu formula I. Cu excepția 175 cazului în care se menționează sau specifică altfel, desemnarea chimică a compușilor denotă amestecuri ale tuturor formelor stereochimice izomere posibile, respectivele amestecuri conținând toți diastereomerii și enantiomerii ale structurii moleculare de bază, în particular, centrele stereogenice pot avea configurație R sau S; substituenții radicalilor ciclici saturați bivalenți pot avea configurație fie cis fie trans. Formele stereochimice izomere 180 ale compușilor cu formula I se intenționează, în mod evident, să fie incluse în domeniul invenției.
Formele de N-oxid ale compușilor cu formula I se dorește să cuprindă acei compuși cu formula I ,în care unul sau mai mulți atomi de azot sunt oxidați la așa numiții N-oxid, în particular acei N-oxizi în care sunt N-oxidați unul sau mai mulți azoți piperazinici. 185
Substituenții radicalului dioxolan ai compușilor cu formula I pot avea configurație cis sau trans. Sunt preferați compușii cu formula I care au configurația cis.
Sunt preferați, de asemenea, compușii cu formula I, în care carbonul stereogenic din poziția 2 a radicalului de dioxolan are configurație S.
Compușii cu formula I pot exista, de asemenea, în formele lor tautomere. De exem- 190 piu, heterociclii, cum ar fi, piridina, pirimidina, triazolul, tiadiazolul, oxadiazolul, imidazolul, tiazolul și oxazolul, care sunt substituiți cu hidroxi, amino sau alchil Ο1-6 amino, pot exista în formele lor tautomere. Astfel de forme, deși nu sunt indicate în mod explicit, în formula de mai sus sunt intenționate a fi incluse în domeniul prezentei invenții.
O grupă de compuși interesanți sunt acei compuși cu formula I, în care R1 este clor 195 sau fluor, în special clor.
De asemenea, o grupă de compuși interesanți sunt acei compuși cu formula I, în care R’ este alchil Cb6, în special, metil.
RO 118715 Β1
O altă grupă de compuși interesanți sunt acei compuși cu formula I, în care R2 este hidrogen, clor sau fluor, preferabil hidrogen.
O altă grupă de compuși interesanți sunt acei compuși cu formula I, în care radicalul bivalent -A-B- este -CH=CH-, -N=CH- sau -CH=N-, în special, -CH=N- sau -N=CH-. în respectivii radicali bivalenți, atomul de hidrogen poate fi înlocuit cu alchil C,.6, în special, metil.
O grupă particulară de compuși este formată din acei compuși cu formula I și, în special, acei compuși interesanți, în care R3 este alchil Cv8 sau cicloalchil C3.6, preferabil, butii, pentil sau ciclopentil.
O grupă preferată de compuși cu formula I este formată din acei compuși, în care Het este triazol, triazol substituit, imidazol, imidazol substituit, tiazol, tiazol substituit.
Compușii cu formula I preferați îndeosebi sunt acei compuși, în care Het este 2tiazolil, 4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il, 4H-1,2,4-triazol-3-il, 2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il sau 2H1,2,4-triazol-3-il.
Cei mai preferați compuși sunt:
c/s-4-[4-[4-[4-[[2-(4-clorofenil)-2-[[(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio]metil]-1,3-dioxolan4-il] metoxi]fenîl]-1 -piperazinil]fenil]-2,4-dihidro-2-( 1 -metilpropil)-3H-1,2,4-triazol-3-onă;
c/s-2-[4-[4-[4-[[2-(4-clorofenil)-2-[[(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio]metil]-1,3-dioxolan4-il] metoxi]fenil]-1 -piperazinil]fenil]-2,4-dihidro-4-(1 -metilpropil)-3H-1,2,4-triazol-3-onă;
c/s-2-[4-[4-[4-[[2-(4-fluorofenil)-2-[[(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio]metil]-1,3-dioxolan4-il] metoxi]fenil]-1 -piperazinil]fenil]-4-ciclopentil-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-onă;
c/s-2-[4-[4-[4-[[2-(4-clorofenil)-2-[[(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio]metil]-1,3-dioxolan4-il] metoxi]fenil]-1 -piperazinil]fenil]-2,4-dihidro-4-pentil-3H-1,2,4-triazol-3-onă;
c/s-4-(1 -etiIpropil)-2-[4-[4-[4-[[2-(4-fluorofeniI)-2-[[(4-meti I-4H-1,2,4-triazol-3-il) tio] metil]-1,3-dioxolan-4-il] metoxi]fenil]-1 -piperazinil]fenil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-onă; o sare de adiție de acid sau o formă stereochimică izomeră, acceptabile din punct de vedere farmaceutic.
Compușii cu formula I pot fi preparați prin O-alchilarea unui fenol cu formula II cu un derivat de 1,3-dioxolan cu formula III, în care W reprezintă o grupare scindabilă adecvată, cum ar fi halogen, de exemplu, o grupare scindabilă clor, sau brom, sau o grupă sulfoniloxi, de exemplu, 4-metilbenzensulfoniloxi(tosilat) sau metansulfoniloxi (mesilat).
Respectiva reacție de O-alchilare poate fi realizată, conform procedeelor cunoscute în domeniu, de exemplu, prin agitarea și încălzirea reactanților într-un solvent adecvat cum ar fi, un solvent aprotic dipolar, de exemplu, Ν,Ν-dimetilformamidă, N,N-dimetilacetamidă, în prezența unei baze cum ar fi, un hidroxid sau carbonat de metal alcalin, de exemplu, hidroxid de sodiu sau potasiu, sau carbonat de sodiu sau potasiu.
Intermediarii cu formula II pot fi preparați prin procedee similare celor descrise în
EP-0006711, 033232-A și WO 93/1961.
RO 118715 Β1
Compușii cu formula I pot fi preparați, de asemenea, prin reacția unui intermediar cu formula IV, în care W este o grupare scindabilă adecvată așa cum a fost definită mai sus cu un derivat heterociclic cu formula V:
250
255
Respectiva reacție poate fi realizată prin agitarea și încălzirea intermediarilor într-un solvent adecvat, cum ar fi un solvent aprotic dipolar, de exemplu, N,N-dimetilformamidă, Ν,Ν-dimetilacetamidă, dimetilsulfoxid, în prezența unei baze, cum ar fi un carbonat sau hidroxid de metal alcalin, de exemplu, carbonat de sodiu sau potasiu, sau hidroxid de sodiu sau potasiu.
Compușii cu formula I pot fi, de asemenea, transformați unul în celălalt. De exemplu, compușii în care R3 este alchil Cv8 substituit cu hidroxi pot fi preparați prin reducerea compușilor corespunzători cu formula I, în care R3 este alchil C^g substituit cu oxo. Compușii cu formula I în care un atom de azot endociclic sau exociclic al radicalului heterociclic “Het” este substituit cu un alchil C^ pot fi preparați din compușii corespunzători în care respectivul atom de azot endociclic sau exociclic este nesubstituit, prin reacții de N-alchilare cunoscute în tehnica de specialitate. Compușii cu formula I, în care R3 este altul decât hidrogen, pot fi preparați din compușii cu formula I, în care R3 este hidrogen, prin reacții cunoscute în tehnica de specialitate.
Compușii cu formula l pot fi, de asemenea, transformați în N-oxizii corespunzători prin procedee cunoscute în tehnica de specialitate pentru transformarea unui azot trivalent în forma sa de N-oxid. Respectiva reacție de N-oxidare poate fi realizată, în general, prin reacția materiei prime cu formula I cu un peroxid organic sau anorganic adecvat. Peroxizii anorganici adecvați cuprind, de exemplu, peroxid de hidrogen, peroxizi de metal alcalin sau alcalino-pământos, de exemplu peroxid de sodiu, peroxid de potasiu; peroxizii organici adecvați pot cuprinde, de exemplu, acid perbenzoic sau acid perbenzoic substituit cu halogen, de exemplu acid 3-cloroperbenzoic, peracizi alifatici, de exemplu, acid peracetic, alchilhidroperoxizi, de exemplu, hidroperoxid de t-butil. Solvenții adecvați sunt, de exemplu, apa, alcanolii inferiori, de exemplu, etanol și alții asemenea, hidrocarburi, de exemplu, toluen, cetone, de exemplu, 2-butanonă, hidrocarburi halogenate, de exemplu, diclorometan și amestecuri ale unor astfel de solvenți.
Intermediarii cu formula III, care sunt considerați noi, pot fi preparați prin următoarele secvențe de reacție. Un reactiv heterociclic V este S-alchilat cu un intermediar cu formula VI, în care W este o grupare scindabilă adecvată așa cum a fost definită mai sus, prin agitarea și încălzirea intermediarilor într-un solvent inert adecvat, cum ar fi o cetonă, de exemplu, acetonă, în prezența unei baze, cum ar fi un carbonat sau hidroxid de metal alcalin, de exemplu, carbonat de sodiu sau potasiu sau hidroxid de sodiu sau potasiu. Cetona astfel formată cu formula VII este apoi transformată în cetalul corespunzător cu formula VIII prin agitarea și încălzirea intermediarului cu formula VII cu glicerol în prezența unui acid cum ar fi, de exemplu, acid p-toluensulfonic într-un solvent inert, cum ar fi toluen. în final, funcțiunea hidroxil a intermediarului cu formula VIII este transformată într-o grupare scindabilă adecvată prin reacții cunoscute în domeniul de specialitate de transformare a grupării funcționale, cum ar fi, de exemplu, transformarea grupării hidroxil într-un tosilat prin reacție cu clorură pe p-toluensulfonil.
260
265
270
275
280
285
290
295
RO 118715 Β1
Intermediarii cu formula IV pot fi preparați într-un mod analog.
Un intermediar cu formula VI este cetalizat așa cum s-a descris mai sus. Ulterior, funcțiunea hidroxil este transformată într-o grupare scindabilă adecvată, de exemplu, o grupare sulfoniloxi. Reacția intermediarului IX astfel format cu un intermediar II conduce la un intermediar IV.
Formele stereoizomerice pure ale compușilor cu formula I pot fi obținute prin aplicarea procedeelor cunoscute în domeniu. Diastereomerii pot fi separați prin metode de separare chimică, cum ar fi tehnici de cristalizare selectivă și cromatografice, de exemplu, cromatografie lichidă. Enantiomerii pot fi separați unul de celălalt prin formarea formelor de sare diastereomeră cu acizi chirali puri din punct de vedere optic și ulterior cristalizare selectivă. Respectivele forme stereoizomerice pure pot fi preparate, de asemenea, din formele stereoizomerice ale materiei prime, cu condiția ca reacția să fie condusă stereospecific. Preferabil, dacă este dorită o anumită formă stereoizomerică, forma respectivă va fi sintetizată prin metode stereospecifice de preparare. Aceste metode folosesc în mod avantajos materii prime enantiomeric pure.
Prezenții compuși inhibă sinteza apolipoproteinei B după cum poate fi evidențiat prin rezultatele obținute cu “testul de inhibare a Apolipoproteinei B (apoB)” așa cum este descris în cele ce urmează. Apolipoproteina B este principala componentă proteică a lipoproteinelor cu densitate foarte mică (VLDL) și a proteinelor cu densitate mică (LDL). Aproximativ 60 până la 70% din totalul colesterolului seric este transportat în LDL. Concentrațiile crescute de LDL-colesterol din ser este legat cauzal de ateroscleroză. Prin inhibarea sintezei apolipoproteinei B cantitatea nocivă de lipoproteine cu densitate mică este scăzută.
RO 118715 Β1
Prezenții compuși nu prezintă efecte secundare sau prezintă mici efecte secundare nedorite, cum ar fi, de exemplu, activitate de inhibare a albuminei, activitate de inhibare a biosintezei androgene, sau activitate de inhibare a biosintezei colesterolului.
Având în vedere activitatea lor de inhibare a apolipoproteinei B și activitatea concomitentă de scădere a lipidelor, prezenții compuși sunt utili ca medicamente, în special, într-o 350 metodă de tratare a pacienților care suferă de hiperlipidemie. în particular, prezenții compuși pot fi utili pentru fabricarea unui medicament pentru tratarea afecțiunilor cauzate de un exces de lipoproteine cu densitate foarte mică (VLDL), sau lipoproteine cu densitate mică (LDL) și, în special, a afecțiunilor provocate de colesterol asociate cu respectivele VLDLși
LDL. 355
Un număr foarte mare de boli genetice și dobândite pot conduce la hiperlipidemie. Acestea pot fi clasificate în stadii primare și secundare de hiperlipidemie. Cauzele cele mai comune ale hiperlipidemiilor secundare sunt formele de diabet zaharat, abuzul de alcool, medicamentele, hipotiroidia, disfuncția renală cronică, sindromul nefrotic, colestaza și bulimia. Hiperlipidemiile primare sunt hipercolesterolemia, hiperlipidemia familială asociată, 360 hipercolesterolemia familială, hiperlipidemia reziduală, sindromul chilomicronemiei, hipertriglicemia familială. Prezenții compuși pot fi, de asemenea, utili pentru tratarea pacienților care suferă de ateroscleroză, în special, ateroscleroză coronariană și, în general, a afecțiunilor legate de ateroscleroză, cum ar fi boala cardiacă ischemică, boala vasculară periferică, boala vasculară cerebrală, sau pentru prevenirea acestor afecțiuni. Prezenții compuși 365 pot provoca regresia aterosclerozei și inhibarea consecințelor clinice ale aterosclerozei, în particular morbiditatea și mortalitatea.
Având în vedere activitatea lor de inhibare a apolipoproteinei B compușii de față pot fi formulați în diverse forme farmaceutice pentru administrare. Pentru a prepara aceste compoziții farmaceutice, o cantitate eficientă dintr-un anume compus, sub formă de bază sau 370 sare de adiție de acid, drept ingredient activ este amestecat intim cu un purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic. Respectivul purtător poate lua o largă varietate de forme în funcție de forma de preparat dorită pentru administrare. Aceste compoziții farmaceutice sunt de dorit în forme de dozare unitare adecvate, preferabil, pentru administrare orală, rectală sau prin injectare parenterală. De exemplu, pentru prepararea formelor de dozare 375 orală poate fi folosit orice mediu farmaceutic uzual, cum ar fi, de exemplu, apă, glicoli, uleiuri, alcooli și alții asemenea în cazul preparatelor orale lichide cum ar fi, suspensii, siropuri, elixiruri și soluții; sau purtători solizi cum ar fi amidonuri, zaharuri, caolin, lubrifianți, lianți, agenți de dezintegrare și alții asemenea în cazul pulberilor, pilulelor, capsulelor și tabletelor. Din cauza ușurinței administrării lor, capsulele și tabletele reprezintă cea mai 380 avantajoasă formă de unitate de dozare, caz în care sunt folosiți în mod evident purtătorii farmaceutici solizi. Pentru compozițiile parenterale, purtătorul va cuprinde în mod uzual apă sterilă, cel puțin în bună parte, deși pot fi incluse și alte ingrediente, de exemplu, pentru a favoriza solubilizarea. De exemplu, pot fi preparate soluții injectabile în care purtătorul cuprinde soluții salină, soluție de glucoza sau un amestec de soluție salină și de glucoza. Pot 385 fi preparate, de asemenea, suspensii injectabile, caz în care se pot folosi purtători lichizi adecvați, agenți de suspendare și alții asemenea. în compozițiile adecvate pentru administrare percutanată, purtătorul cuprinde în mod opțional un agent de favorizare a penetrării și/sau un agent adecvat de umectare combinat în mod opțional cu aditivi adecvați, de orice natură, în proporții mici, aditivi care nu provoacă un efect dăunător, semnificativ, pentru 390 piele. Aditivii respectivi pot facilita administrarea cutanată și/sau pot fi utili pentru prepararea compozițiilor dorite. Aceste compoziții pot fi administrate în diverse moduri, de exemplu, ca plasture transdermic, ca aplicare locală; ca unguent. Sărurile de adiție de acid ale compușilor cu formula I, datorită solubilității lor mărite în apă față de forma corespunzătoare de
RO 118715 Β1 bază, sunt în mod evident mai adecvați pentru prepararea compozițiilor apoase. Este în mod special avantajos să se formuleze compozițiile farmaceutice, menționate mai sus, ca forme de unități de dozare pentru ușurarea administrării și uniformitatea dozării. Formele de unitate de dozare utilizate în descrierea de față se referă la unități discrete din punct de vedere fizic adecvate ca dozări unitare, fiecare unitate conținând o cantitate predeterminată de ingredient activ calculată pentru a produce efectul terapeutic dorit în asociere cu purtătorul farmaceutic necesar. Exemple de astfel de forme de unități de dozare sunt tabletele (incluzând tabletele crestate sau acoperite), capsulele, pilulele, pachetele cu pulbere, stratificatele, soluțiile sau suspensiile injectabile, dozările la linguriță sau la lingură și altele asemenea și segregatele multiple ale acestora.
Specialiștii în domeniul tratamentului hiperlipidemiei pot determina cu ușurință cantitatea zilnică eficientă din rezultatele testelor prezentate în cele ce urmează. în general, se consideră că o doză eficientă din punct de vedere terapeutic va fi de la 0,001 la 5 mg/kg greutate corporală, de preferință, de la 0,01 la 0,5 mg/kg greutate corporală. Poate fi adecvat să se administreze doza eficientă din punct de vedere terapeutic sub forma a două, trei, patru sau mai multe subdoze la intervale potrivite de-a lungul zilei. Respectivele subdoze pot fi formulate ca forme de unitate de dozare conținând, de exemplu, 0,05 la 250 mg și, în particular, de la 0,5 la 5 mg ingredient activ pe formă de unitate de dozare.
Dozarea exactă și frecvența administrării depinde de compusul particular cu formula I care este utilizat, de afecțiunea particulară care este tratată, de gravitatea afecțiunii tratate, de vârstă, greutate și de starea fizică generală a pacientului respectiv precum și de alte medicații pe care este posibil să le ia pacientul, după cum este bine cunoscut specialiștilor în domeniu. Mai mult, este evident că respectiva doză zilnică eficientă poate fi scăzută sau mărită în funcție de răspunsul pacientului care este tratat și/sau depinzând de evaluarea medicului care prescrie compușii din prezenta invenție. Domeniile de dozare zilnică eficientă menționate mai sus sunt prin urmare numai orientative.
în continuare, se prezintă exemple concrete de realizare a invenției, dintre care exemplele 1 și 2 se referă la obținerea intermediarilor, exemplele 3-6 se referă la obținerea și caracteristicile fizico-chimice ale compușilor conform invenției, exemplul 7 se referă la testul de inhibare a sintezei apolipoproteinei B, iar exemplele 8-11 se referă la compoziții farmaceutice.
în cele ce urmează, termenul “DIPE” înseamnă diizopropil eter, “MIC” înseamnă metilizopropilcetonă și “DMF” înseamnă N,N-dimetilformamidă.
A. Prepararea intermediarilor
Exemplul 1. a) Un amestec din 35 g de 1 -metil-1 H -1,2,4-triazol-5-tiol, 51,4 g de 2cloro-l-(fluorofenil) etanonă și 32,5 g de carbonat de sodiu în 500 ml de 2-propanonă se agită și se refluxează timp de 4 h. Solventul se evaporă, reziduul se dizolvă în CH2CI2, se filtrează și filtratul se evaporă. Reziduul se cristalizează din DIPE rezultând 25 g (33%) de produs. O probă de 3 g se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel (eluant: CH2CI2/CH3OH 99/1). Fracțiunile pure se colectează și se evaporă. Reziduul se cristalizează din DIPE rezultând 1-(4-fluorofenil)-2-[(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)tio] etanonă (intermediar 1).
b) Un amestec din 22 g de intermediar (1), 39,6 g de glicerol și 20 g de acid p-toluensulfonic în 200 ml de toluen se agită și se refluxează peste noapte. Amestecul se răcește și se adaugă apă. Amestecul se extrage apoi cu toluen și se spală cu apă. Stratul organic se usucă, se filtrează și solventul se evaporă. Reziduul se purifică prin HPLC pe silicagel (eluant: CH2Cl2/CH3OH 98/2). Fracțiunile pure se colectează și se evaporă rezultând 9 g (31,6%) de (±)-c/s-2-(4-fluorofenil)-2-[[2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)tio]metil]-1,3-dioxolan-4metanol (intermediar 2).
RO 118715 Β1
c) Un amestec din 9 g de intermediar (2), 6,3 g de clorură de p-toluen sulfonil și 1 g de N,N-dimetil-4-piridinamină în 150 ml de CH2CI2 și 5 ml de Ν,Ν-dietiletanamină se agită la temperatura camerei timp de 4 h. Se adaugă apă și straturile se separă. Stratul organic se spală cu apă, se usucă, se filtrează și solventul se evaporă. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel (eluant: CH-jCI^CHgOH 99/1). Fracțiunile pure se colectează și se evaporă la o temperatură < 35°C. Reziduul se dizolvă în MIC și se transformă în sare de acid p-toluensulfonic (1:1). Produsul cristalizează la adăugarea unei mici cantități de Dl PE. Precipitatul se filtrează și se usucă rezultând 6,8 g (37,8%) de 4-metilbenzensulfonat de ester 4-metilbenzensulfonat de (±)-c/s-2-(4-fluorofenil)-2-[[2-metil-2H-1,2,4triazol-3-il)-tio]metil]-1,3-dioxolan-4-metanol (1:1) (intermediar 3).
într-un mod similar se prepară, de asemenea:
4-metilbenzensulfonat de ester 4-metilbenzensulfonat de (±)-c/s-2-(4-fluorofenil)-2[[4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio]metil]-1,3-dioxolan-4-metanol (1:1); p.t.=136,4°C (intermediar 4);
4-metilbenzensulfonat de ester 4-metilbenzensulfonat de (±)-c/s-2-(2,4-difluoro-fenil)2-[[(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio]metil]-1,3-dioxolan-4-metanol (1:1); (intermediar 5);
4-metilbenzensulfonat de ester 4-metilbenzensulfonat de (±)-frans-2-(4-clorofenil)-2[[4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio]metil]-1,3-dioxolan-4-metanol(1:1); p.t.=151,9°C (intermediar 6);
4-metilbenzensulfonat de ester 4-metilbenzensulfonat de (±)-c/s-2-(2,4-difluoro-fenil)2-[[(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)tio]metil]-1,3-dioxolan-4-metanol (intermediar 7); și
2-naftalensulfonat de (±)-c/s-[2-(bromometil)-2-(2,4-difluorofenil)-1,3-dioxolan-4-il] metil (intermediar 40).
Exemplul 2. a) Un amestec din 350 g de 2-bromo-1-(4-clorofenil)etanonă, 322 g de glicerină și 35 g de acid p-toluensulfonic în 3000 ml de toluen se agită și se refluxează timp de 24 h, utilizând un separator de apă. Amestecul de reacție se toarnă peste o soluție apoasă de NaHCO3 și se agită puțin. Stratul organic se separă, se usucă, se filtrează și solventul se evaporă rezultând 485 g (93%; ulei) de (c/s+frans)-2-(bromometil)-2-(4-clorofeni)1,3-dioxolan-4-metanol (intermediar 8a).
b) în porțiuni se adaugă 21 g de clorură de 2-naftalensulfonil la un amestec format din 25 g de intermediar (8a) și 1 g de N,N-dimetil-4-piridinamină în 25 ml de N,N’-dietiletanamină și 250 ml de CH2CI2 și amestecul se agită la temperatura camerei timp de 2 h. Amestecul se toarnă peste apă și se spală. Stratul organic se usucă, se filtrează și solventul se evaporă. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel (eluant: CI-^CL/CHaOH 99/1). Fracțiunile pure se colectează și se evaporă. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel (eluant: CHgCIg/hexan 40/60 la 60/40). Fracțiunile pure se colectează și se evaporă rezultând 21,8 g (55%) de 2-naftalensulfonat de (±) c/s-[2 (bromometil)-2-(4-clorofenil)-1,3-dioxolan-4-il]metil (intermediar 8b).
c) 206,9 g de 2,4-dihidro-4-[4-[4-(4-hidroxifenil)-1-piperazinil]fenil]-2-(1-metilpropil)3H-1,2,4-triazol-3-onă se adaugă la o soluție formată din 250 g de intermediar (8b) în 2000 ml de dimetilsulfoxid. Se adaugă 67 g de hidroxid de potasiu și amestecul de reacție se agită peste noapte la temperatura camerei. Amestecul se toarnă apoi peste 3000 ml de apă și se agită timp de 30 min.
Precipitatul se îndepărtează prin filtrare, se spală cu 1000 ml de 2-propanol și 1000 ml de DIPE, apoi se usucă rezultând 316 g (92,2%) de (±)-c/s-4-[4-[4-[4-[[2-(bromometil)-2-(4-clorofenil)-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]fenil]-1-piperazinil]fenil]-2,4-dihidro-2-(1-metilpropil)-3H-1,2,4-triazol-3-onă (intermediar 8c).
445
450
455
460
465
470
475
480
485
490
RO 118715 Β1
Tabelul 1 în mod similar se prepară:
| Int. nr. | R1 | R2 | A-B | R3 | Date fizice |
| 8c | CI | H | CH=N | CH(CH3)CH2CH3 | cis |
| 9 | CI | H | N=CH | CH(CH3)2 | p.t.=185,8°C; cis |
| 10 | CI | H | CH=N | CH2CH(CH3)2 | p.t.=168,3°C; cis |
| 11 | CI | H | N=CH | CH2CH(CH3)2 | p.t.=175,6°C; cis |
| 12 | CI | H | N=CH | CH(CH3)CH2CH3 | p.t.=172,6°C; cis |
| 13 | CI | H | N=CH | CH(CH2CH3)2 | p.t.=164,3°C; cis |
| 14 | CI | H | N=CH | (CH2)2CH3 | p.t.=201,9°C; cis |
| 15 | CI | H | N=CH | (CH2)3CH3 | p.t.=153,8°C; cis |
| 16 | CI | H | CH=N | ciclo C5Hg | cis |
| 17 | CI | H | CH=N | (CH2)3CH3 | p.t.=172,0°C; cis |
| 18 | CI | H | N=CH | ch2ch3 | p.t -186,3°C; cis |
| 19 | CI | H | N=CH | (CH2)4CH3 | p.t.=164,7°C; cis |
| 20 | CI | H | CH=N | (CH2)2CH3 | p.t.=172,9°C; cis |
| 21 | CI | H | CH=N | ch2ch3 | p.t. =186,6°C; cis |
| 22 | CI | H | N=CH | ch3 | p.t.=203,9°C; cis |
| 23 | CI | H | CH=N | ch3 | cis |
| 24 | CI | H | CH=N | CH(CH3)CH2CH3 | [2S-[2a,4a(R*)J] |
| 25 | CI | H | CH=N | CH(CH3)CH2CH3 | [2R-[2a,4a(S*)]] |
| 26 | CI | H | CH=N | CH(CH3)CH2CH3 | [2S-[2a,4a(S*)J] |
| 27 | CI | H | CH=N | CH(CH3)CH2CH3 | [2R-[2a,4a(R*)J] |
| 28 | F | H | CH=N | (CH2)2CH(CH3)2 | p.t.=170,3°C; cis |
| 29 | F | H | CH=N | CH(CH2CH3)2 | cis |
| 30 | F | H | CH=N | CH(CH3)CH2CH3 | p.t.=152,9°C; cis |
RO 118715 Β1
Tabelul 1 (continuare)
530
| Int. nr. | R1 | R2 | A-B | R3 | Date fizice |
| 31 | F | H | N=CH | CH(CH3)CH2CH3 | p.t.=174,2°C; cis |
| 32 | F | F | CH=N | CH(CH2CH3)2 | cis |
| 33 | CI | H | C(CH3)2CO | CH(CH3)CH2CH3 | cis |
| 34 | CI | H | COC(CH3)2 | CH(CH3)CH2CH3 | cis |
| 35 | CI | H | C(CH3)=N | CH(CH3)CH2CH3 | cis |
| 36 | F | H | CH=N | cicloC5H9 | cis |
| 37 | F | H | N=CH | cicloC5H9 | cis |
| 38 | F | H | N=CH | CH(CH2CH3)2 | cis |
| 39 | F | F | CH=N | cicloC5H9 | cis |
| 40 | F | H | CH=CH | CH(CH3)CH2CH3 | cis |
| 41 | CI | H | CH=CH | CH(C2H5)CH2CH3 | p.t.=169,8°C; cis |
| 42 | CI | H | CH=CH | cicloC5H9 | p.t.=192,7°C; cis |
| 43 | F | H | N=CH | (CH2)4CH3 | cis |
| 44 | CI | H | N=CH | cîcIoC5H9 | p.t.=192,3°C; 2S-c/s |
| 45 | CI | H | N=CH | (CH2)4CH3 | 2S-c/s |
535
540
545
B. Prepararea compușilor finali
Exemplul 3. Un amestec din 1,9 g de 4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-tiol, 9 g de intermediar (8c) și 3 g de carbonat de sodiu în 150 ml de DMF se agită sub N2 la 120°C peste noapte. Amestecul se răcește, se diluează cu apă și produsul cristalizează. Precipitatul se îndepărtează prin filtrare și se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel (eluant: CH2CI2/n-hexan/AcOEt/MeOH 500/250/250/2). Fracțiunile pure se colectează și se evaporă. Reziduul se triturează cu CH3OH și se recristalizează din n-C4H9OH rezultând 6,3 g de (±)c/s-4-[4-[4-[4-[[2-(4-clorofenil)-2-[[(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio]metil]-1,3-dioxolan-4il]metoxi]f enil]-1 -piperazin il]f enil]-2,4-dihid ro-2-(1 -dihid ro-2-( 1 -metilpropil)-3H-1,2,4-triazol-3onă (68%); p.t.=173°C (compus 22).
Exemplul 4. Un amestec din 3,3 g de intermediar (3), 2 g de 2,4-dihidro-2-[4-[4-(4hidroxifenil)-1-piperazinil]fenil]-4-(1-metilpropil)-3H-1,2,4-triazol-3-onă și 1 g hidroxid de potasiu în 100 ml de DMF se agită la temperatura camerei sub N2 timp de 6 h. Se adaugă din nou 1 g de intermediar (3) și amestecul se agită timp de o oră. Amestecul se toarnă apoi peste apă și se filtrează. Precipitatul se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel (eluant: CHjCiyCHjOH 99/1). Fracțiunile pure se colectează și se evaporă. Reziduul se cristalizează din MIC rezultând 1,6 g de (+)-c/s-2-[4-[4-[4-[[2-(4-fluorofenil)-2-[[2-metil-2H1,2,4-triazol-3-il)tio]metil]-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]fenil]-1 -piperaziniljf enil]-2,4-dihid ro-4-( 1 metilpropil)-3H-1,2,4-triazol-3-onă(45,7%); p.t.=157,3°C (compus 70).
Exemplul 5. 0,31 g de hidrură de sodiu dispersie 50% în ulei mineral se adaugă la un amestec format din 4,3 g de compus 76, în 100 ml de DMF și amestecul se agită la temperatura camerei timp de 30 min. Se adaugă 0,86 g de 2-bromopropan și amestecul se agită la temperatura camerei timp de 48 h. Se adaugă din nou hidrură de sodiu dispersie 50% în
550
555
560
565
570
RO 118715 Β1 ulei mineral și 2-bromopropan și amestecul se agită timp de 4 h. Amestecul se toarnă peste apă, se extrage cu CH2CI2 și se spală cu apă. Stratul organic se usucă, se filtrează și solventul se evaporă. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel (eluant: CHjCL/CHgOH 99/1). Fracțiunile pure se colectează și se evaporă. Reziduul se cristalizează din CH3OH. Reziduul se purifică prin HPLC. Fracțiunile pure se colectează și se evaporă Fracțiunea 1 se cristalizează din n-C4H9OH rezultând 0,4 g de (±)-c/s-4-[4-[4-[4-[[2-(4-clorof en il)-2-[[[1 -metiletil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)tio]metil]-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]fenil]-1 piperaziniljfenil]-2,4-dihidro-2-(1 -metilpropil)-3H-1,2,4-triazol-3-onă; p.1=128,8°C (compus 112). Fracțiunea 2 se triturează cu CH3OH rezultând 1,4 g de (±)-c/s-4-[4-[4-[4-[[2-(4-clorofenil)-2-[[[2-(1 -metiletil)-2H-1,2,4-triazol-3-il)tio]metil]-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]fenil]-1 -piperazinil]fenil]-2,4-dihidro-2-(1-metilpropil)-3H-1,2,4-triazol-3-onă; p.t.=141,2°C (compus 82).
Exemplul 6. O soluție formată din 1 g de borohidrură de sodiu în 20 ml de apă se adaugă în picătură la o soluție din 3,6 g de compus (47) în 100 ml de DMF. Amestecul de reacție se agită peste noapte la temperatura camerei. Se adaugă 1 ml de acid acetic. Se adaugă apoi 750 ml de apă, ceea ce conduce la cristalizarea produsului. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel (eluant: CH2CI2/CH3OH 90/1). Fracțiunile pure se colectează și solventul se evaporă. Reziduul se triturează cu 2-propanol. Precipitatul se filtrează și se usucă rezultând 2,9 g de (±)-c/s-4'[4-[4-[4-[[2-(4-clorofenil)-2-[[(4-metil-4H1,2,4-triazol-3-il)tio]metil]-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]fenil]-1 -piperazinil]fenil]-2,4-dihidro-2-(2hidroxi-1-metilpropil)-3H-1,2,4-triazol-3-onă; p.t.=153,4°C (compus 48).
Tabelul 2
| Co. | Ex. nr. | R1 | R2 | R3 | Date fizice |
| 1 | 3 | CI | H | CH(CH3)2 | p.t.=194,8°C; cis |
| 2 | 3 | CI | H | CH(CH3)CH2CH3 | p.t.=147,8°C; cis |
| 3 | 3 | CI | H | CH2-CH(CH3)2 | p.t.=182,5°C; cis |
| 4 | 4 | F | H | CH(CH3)2 | p.t.=181,1°C; cis |
| 5 | 4 | F | H | CH2-CH(CH3)2 | p.t.=166,4°C; cis |
| 6 | 3 | CI | H | ciclo(C5H9) | p.t.=198,8°C; cis |
| 7 | 3 | CI | H | CH(CH2CH3)2 | p.t.=139,6°C; cis |
| 8 | 3 | CI | H | (CH2)2CH3 | p.t.=184,6°C; cis |
| 9 | 4 | F | H | CH(CH3)CH2CH3 | p.t.=180,0°C; cis |
| 10 | 4 | F | F | CH(CH3)CH2CH3 | p.t.=180,7°C; cis |
RO 118715 Β1
Tabelul 2 (continuare)
615
| Co. | Ex. nr. | R1 | R2 | R3 | Date fizice |
| 11 | 4 | F | H | ciclo(C5Hg) | p.t.=194,2°C; cis |
| 12 | 4 | F | H | CH(CH2CH3)2 | p.t.=144,3°C; cis |
| 13 | 4 | F | F | ciclo(C5H9) | p.t.=202,4°C; cis |
| 14 | 4 | F | F | CH(CH2CH3)2 | p.t.=166,7°C; cis |
| 15 | 3 | CI | H | (CH2)3CH3 | p.t.=194,6°C; cis |
| 16 | 3 | CI | H | ch2-ch3 | p.t.=218,3°C; cis |
| 17 | 3 | CI | H | CH2-CH(OH)-C(CH3)3 | p.t.=205,9°C; cis . |
| 18 | 3 | CI | H | (CH2)4CH3 | p.t.=173,8°C; cis |
| 19 | 4 | CI | H | CH(CH3)CH2CH3 | p.t.=140,9°C; trans |
| 20 | 4 | CI | H | ch3 | p.t.=208,6°C; cis |
| 21 | 4 | CI | H | CH(CH3)CH(OH)(CH3) | p.t.=202,4°C; cis |
| 133 | 3 | ch3 | H | (CH2)4CH3 | p.t.=147,4°C; cis |
| 134 | 3 | Br | H | (CH2)4CH3 | p.t.=152,5°C; cis |
| 136 | 3 | CI | H | ciclo(C5H9) | 2S-cis |
| 137 | 3 | CI | H | (CH2)4CH3 | 2S-cis |
Tabelul 3
620
625
630
635
640
| Co. nr. | Ex. nr. | R1 | R2 | R3 | -X- | Date fizice |
| 22 | 3 | CI | H | CH(CH3)CH2CH3 | —t/ V— | p.t.=176,9°C/ cis |
| 23 | 3 | CI | H | CH2CH(CH3)2 | —N M— | p.t.=192,9°C/ cis |
| 24 | 3 | CI | H | ciclo(C5H9) | —Ν'— \_7 | p.t.=210,2°C/ cis |
645
650
RO 118715 Β1
Tabelul 3 (continuare)
| Co. nr. | Ex. nr. | R1 | R2 | R3 | -X- | Date fizice |
| 25 | 4 | F | H | CH2CH(CH3)2 | r~\ —N N- \~/ | p.t.=180,6°C/ cis |
| 26 | 3 | Cl | H | (CH2)3CH3 | /—\ —N N— | p.t.=194,1 °C/ c/s |
| 27 | 3 | Cl | H | (CH2)2CH3 | —N N— w | p.t.=187,3°C/ cis |
| 28 | 4 | F | H | CH(CH3)CH2CH3 | r~\ —N N— | p.t.=157,5°C/ cis |
| 29 | 4 | F | F | CH(CH3)CH2CH3 | r~\ —— | p.t.=146,4°C/ Cis |
| 30 | 3 | Cl | H | ch2-ch3 | r~\ —N N— | p.t.=195,5°C/ cis |
| 31 | 3 | Cl | ch3 | H | —N\ /N— | p.t.=161,2°C/ cis |
| 32 | 4 | Cl | H | (CH2)4CH3 | —\ /N— | p.t.=191,7°C/c/s |
| 33 | 4 | Cl | H | CH(CH3)2 | —\ /N— | p.t.=157,2°C/ cis |
| 34 | 4 | Cl | H | CH2-CH(OH)- C(CH3)3 | —u n— W | p.t.=189,9°C/ cis |
| 35 | 4 | F | H | ciclo(C5H9) | —n n— | p.t.=198,2°C/c/s |
| 36 | 4 | Cl | H | CH(CH3)CH2CH3 | r~\ —N N— \7 | p.t.=180,7°C/ trans |
RO 118715 Β1
Tabelul 3 (continuare)
| Co. nr. | Ex. nr. | R1 | R2 | R3 | -X- | Date fizice |
| 37 | 4 | F | F | ciclo(C5H9) | —t/ — V_7 | p.t.=185,2°C/ cis |
| 38 | 3 | CI | H | CH(CH3)CH2CH3 | —N\ /N— | p.t.=187,0°C/ [a)20 D = -24,5° (c=0,5% în DMF) (-H2S[2a,4a(R*)J] |
| 39 | 3 | CI | H | CH(CH3)CH2CH3 | —N\ V— | p.t.=155,1°C/ [a]20 D = +34,64° (c=0,5% în DMF) (+)-[2R-[2a, 4a(S*)]] |
| 40 | 3 | CI | H | CH(CH3)CH2CH3 | -O- | p.t.=156,4°C/ [a]20 D =-33,1° (c=0,5% în DMF) (-)-[2S-[2a,4a(S*)]J |
| 41 | 3 | CI | H | CH(CH3)CH2CH3 | -O- | p.t.=187,7°C/ [a]20 D = +24,65° (c=0,5% în DMF) (+)-[2R-[2a, 4a(R*)]J |
| 42 | 3 | F | H | (CH2)2CH(CH3)2 | —t/ Ν'— V_7 | p.t.=176,4°C/CTS |
| 43 | 3 | F | H | CH(CH2CH3)2 | —l/ — | p.t.=145,6°C/ cis |
| 44 | 4 | CI | H | CH(CH2CH3)2 | —t/ M— | p.t.=156,7°C/c/s |
| 45 | 4 | F | F | (CH2)2CH(CH3)2 | —N— \__7 | p.t.=176,8°C/ c/s |
| 46 | 3 | F | F | CH(CH2CH3)2 | —bZ N— V 7 | p.t.=118,6°C/c/s |
RO 118715 Β1
Tabelul 3 (continuare)
| Co. nr. | Ex. nr. | R1 | R2 | R3 | -X- | Date fizice |
| 47 | 4 | CI | H | CH(CH3)COCH3 | /—\ -VJ4- | p.t.=157,6°C/ cis |
| 48 | 6 | CI | H | CH(CH3)CH(OH)CH3 | —N \X— | p.t.=153,4°C/ cis |
| 135 | 3 | CI | H | CH(CH3)CH2CH3 | —_N— | cis |
Tabelul 4
| Co nr. | Ex. nr. | R9 | R8 | Date fizice |
| 49 | 3 | cf3 | H | p.t.=133,3°C |
| 50 | 3 | cf3 | ch3 | p.t.=159,6°C |
| 51 | 3 | H | (CH2)3CH3 | p.t. =173,5°C |
| 52 | 3 | H | CH(CH3)2 | p.t. =159,1 °C |
| 53 | 3 | H | ch2ch3 | p.t.=175,6°C |
| 54 | 3 | H | CH2CH(CH3)2 | p.t.=186,4°C |
| 55 | 3 | H | (CH2)2CH3 | p.t.=168,5°C |
| 56 | 3 | ch3 | ch3 | p.t. =170,0°C |
| 57 | 3 | nh2 | H | - |
| 58 | 3 | OH | CH3 | - |
| 59 | OH | CH(CH3)2 | - |
RO 118715 Β1
Tabelul 5
760
765
| Co. nr. | Ex. nr. | R1 | R2 | R3 | A-B | Date fizice |
| 60 | 3 | Cl | H | CH(CH3)CH2CH3 | CH=N | p.t.=147,7°C |
| 61 | 3 | Cl | H | CH2CH(CH3)2 | CH=N | p.t.=159,4°C |
| 62 | 4 | F | F | CH(CH3)CH2CH3 | CH=N | p.t.=100,6°C |
| 63 | 4 | F | H | CH(CH3)CH2CH3 | CH=N | p.t.=138,8°C |
| 64 | 3 | F | H | CH(CH2CH3)2 | CH=N | p.t.=132,3°C |
| 65 | 3 | F | F | CH(CH2CH3)2 | CH=N | p.t.=120,4°C |
| 66 | 3 | F | H | ciclo(C5H9) | CH=N | p.t.=163,0°C |
| 67 | 3 | F | F | ciclo(C5H9) | CH=N | p.t.=150,7°C |
| 68 | 3 | Cl | H | CH(CH3)2 | N=CH | p.t.=170,1°C |
| 69 | 3 | Cl | H | CH(CH3)CH2CH3 | N=CH | p.t.=176,2°C |
| 70 | 4 | F | H | CH(CH3)CH2CH3 | N=CH | p.t.=157,3°C |
| 71 | 4 | F | F | CH(CH3)CH2CH3 | N=CH | p.t.=162,4°C |
| 72 | 4 | F | F | ciclo(C5H9) | N=CH | p.t. 183,3°C |
| 73 | 4 | F | F | CH(CH2CH3)2 | N=CH | p.t.=158,9°C |
| 74 | 3 | F | H | ciclo(C5H9) | N=CH | p.t.=201,2°C |
| 75 | 3 | F | H | CH(CH2CH3)2 | N=CH | p.t.=117,4°C |
Tabelul 6
770
775
780
785
790
795 a—B
RO 118715 Β1
| Co. nr. | Ex. nr. | R9 | R8 | R1 | A-B | R3 | Date fizice |
| 76 | 3 | H | H | Cl | CH=N | CH(CH3)CH2CH3 | p.t.=179,6°C |
| 77 | 3 | H | CH2CH3 | Cl | CH=N | CH(CH3)CH2CH3 | p.t.=119,3°C |
| 78 | 3 | CH2CH3 | (CH2)2CH3 | Cl | CH=N | CH(CH3)CH2CH3 | p.t.=97,8°C |
| 79 | 3 | H | (CH2)3CH3 | Cl | CH=N | CH(CH3)CH2CH3 | p.t.=108,6°C |
| 80 | 3 | H | (CH2)2CH3 | Cl | CH=N | CH(CH3)CH2CH3 | p.t.=87,3°C |
| 81 | 3 | ch3 | ch3 | Cl | CH=N | CH(CH3)CH2CH3 | p.t.=85,6°C |
| 82 | 5 | H | CH(CH3)2 | Cl | CH=N | CH(CH3)CH2CH3 | p.t.=141,2°C |
| 83 | 3 | H | H | Cl | N=CH | CH(CH3)CH2CH3 | p.t.=160,1°C |
| 84 | 3 | H | H | Cl | N=CH | CH2CH(CH3)2 | p.t.= 160,6°C |
| 85 | 5 | H | CH(CH3)2 | Cl | N=CH | CH(CH3)CH2CH3 | p.t.=134,9°C |
| 86 | 3 | H | H | F | CH=N | CH(CH3)CH2CH3 | p.t.=101,3°C |
| 87 | 3 | H | ch3 | Cl | N=CH | CH2CH(CH3)2 | p.t.=154,3°C |
| 114 | 3 | H | ch3 | Cl | CH=CH | CH(CH3)CH2CH3 | p.t.=125,2°C |
| 115 | 3 | H | ch3 | Cl | CH=CH | CH(C2H5)CH2CH3 | p.t.=147,7°C |
| 116 | 3 | H | ch3 | Cl | CH=CH | ciclo(C5H9) | p.t.=154,2°C |
| 117 | 3 | H | H | Cl | CH=CH | CH(CH3)CH2CH3 | p.t. 186,8°C |
| 118 | 3 | H | ch3 | F | CH=CH | CH(C2Hs)CH2CH3 | p.t.=134,1°C |
| 119 | 3 | H | ch3 | Cl | CH=N | ciclo(C5H9) | p.t.=161,1°C |
| 120 | 5 | H | CH(CH3)2 | Cl | CH=CH | CH(CH3)CH2CH3 | p.t.=137,5°C |
| 121 | 3 | H | ch3 | F | CH=CH | ciclo(C5H9) | p.t.=166,2°C |
Tabelul 7
N — N
R7
| Co. nr. | Ex. nr. | R7 | Date fizice |
| 88 | 3 | ch3 | - |
| 89 | 3 | Fenil | - |
RO 118715 Β1
Tabelul 8
| Co. nr. | Ex. nr. | A-B | Date fizice |
| 90 | 3 | C(CH3)=N | p.t.=98,3°C /1/2 H2O |
| 91 | 3 | C(CH3)2CO | p.t.=96,0°C |
| 92 | 3 | CO-C(CH3)2 | p.t.=127,1°C |
| 93 | 4 | CH=CH | p.t.=171,8°C |
| 94 | 4 | ch2-ch2 | p.t.=147,3°C |
850
855
Tabelul 9
860
865
870
| Co. nr. | Ex. nr. | R’2 | A-B | R2 | Date fizice |
| 95 | 3 | ch3 | CH=N | CH(CH3)CH2CH3 | p.t.=134,2°C |
| 96 | 3 | ch3 | CH=N | CH2CH(CH3)2 | p.t.=164,9°C |
| 97 | 3 | H | CH=N | CH(CH3)CH2CH3 | - |
| 98 | 3 | ch3 | N=CH | CH(CH3)2 | p.t.=187,7°C |
| 99 | 3 | ch3 | N=CH | CH(CH3)CH2CH3 | p.t.=150,4°C |
| 100 | 3 | ch3 | N=CH | CH2CH(CH3)2 | p.t.=146,8°C |
875
RO 118715 Β1
Tabelul 10
| Co. nr. | Ex. nr. | R5 | R6 | Date fizice |
| 101 | 3 | H | H | p.t.=159,6°C |
| 102 | 3 | ch3 | ch3 | p.t.=157,4°C |
| 103 | 3 | nh2 | nh2 | p.t.=248,5°C |
Tabelul 11
A—B
| Co. nr. | Ex. nr. | Het | A-B | R3 | Date fizice |
| 104 | 3 | 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il | CH=N | CH(CH3)CH2CH3 | - |
| 105 | 3 | 2-piridinil | CH=N | CH(CH3)CH2CH3 | p.t.=154,1°C |
| 106 | 3 | 4-piridinil | CH=N | CH(CH3)CH2CH3 | p.t.=174,9°C |
| 107 | 3 | 4-metil-2-oxazolil | CH=N | CH(CH3)CH2CH3 | p.t.=115,3°C |
| 108 | 3 | 2-tiazolil | CH=N | CH(CH3)CH2CH3 | p.t.=158,6°C |
| 109 | 3 | 4-oxo-2-tiazolil | CH=N | CH(CH3)CH2CH3 | - |
| 110 | 3 | 2-tiazolil | N=CH | CH(CH3)CH2CH3 | p.t-157,8°C |
| 111 | 3 | 2-tiazolil | N=CH | CH2CH(CH3)2 | p.t.=167,9°C |
| 112 | 5 | (1 -metiletil)-2H-1,2,4triazol-3-il | CH=N | CH(CH3)CH2CH3 | p.t.=128,8°C |
| 113 | 5 | (1 -metiletil)-1 H-1,2,4triazol-3-il | N=CH | CH(CH3)CH2CH3 | p.t.=150,0°C |
RO 118715 Β1
Tabelul 11 (continuare)
| Co. nr. | Ex. nr. | Het | A-B | R3 | Date fizice |
| 122 | 3 | 4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il | CH=CH | CH(CH3)CH2CH3 | p.t.=134,4°C |
| 123 | 3 | 4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il | CH=CH | ciclo(C5H9) | p.t.=202,8°C |
| 124 | 5 | (1 -metiletil)-1 H-1,2,4triazol-3-il | CH=H | CH(CH3)CH2CH3 | p.t.=155,7°C |
| 125 | 3 | 4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il | CH=N | CH(C2H5)CH2CH3 | p.t.=123,2°C |
Tabelul 12
930
935
| Co. nr. | Ex. nr. | R2 | R3 | A-B | Date fizice |
| 126 | 3 | H | CH(CH3)CH2CH3 | CH=CH | p.t.=175,4°C |
| 127 | 3 | F | CH(CH3)CH2CH3 | CH=CH | p.t.=155,5°C |
| 128 | 3 | H | ciclo(C5H9) | CH=CH | p.t.=192,0°C |
| 129 | 3 | F | ciclo(C5H9) | CH=CH | p.t.=181,8°C |
| 130 | 3 | H | CH(C2H5)CH2CH3 | CH=CH | p.t.=145,5°C |
| 131 | 3 | F | CH(C2H5)CH2CH3 | CH=CH | p.t.=139,1°C |
| 132 | 3 | H | (CH2)4CH3 | N=CH | p.t.=153,1°C |
C. Exemplu farmacologic
Exemplul 7 .Testul inhibării apolipoproteinei B (apo B)
Celule cultivate de ficat uman (celule-HepG2), care sintetizează și secretă lipopro- 950 teine cu densitate mică, sunt incubate peste noapte la 37°C într-un mediu lichid care conține leucină marcată radioactiv. Astfel leucină radio-marcată este încorporată în apoliproteina B. Mediul lichid este decantat și apolipoproteina B este izolată prin intermediul dublei imunoprecipitări, adică, mai întâi, un anticorp specific apolipoproteinei B este (anticorp,) se adaugă la mediul lichid și ulterior se adaugă un al doilea anticorp (anticorp2) care se leagă specific 955 la complexul apoB-anticorp,. Complexul apoB-anticorp1-anticorp2 astfel format precipită și este izolat prin centri-fugare. Cantitatea de apolipoproteina B sintetizată în timpul nopții se obține prin măsurarea radioactivității complexului izolat. Pentru a măsura activitatea inhibitorie a compusului testat, acel compus se adaugă în mediul lichid în concentrații diferite și concentrația de apoliproteina B sintetizată în prezența unui compus testat (concentrație de 960
RO 118715 Β1 apoB (după)) este comparată cu concentrația de apolipoproteină B care este sintetizată în absența compusului testat (concentrația apoB (control)). Pentru fiecare experiment inhibarea formării apolipoproteinei B este exprimată ca:
% inhibare = 100X(1-concentrația deapoB(după)/concentrație de apoB(control))
Atunci când sunt efectuate mai multe experimente pentru aceeași concentrație, se calculează valoarea medie a inhibării calculate pentru aceste experimente. Sunt notate, de asemenea, valorile-IC50 (concentrația de medicament necesară pentru a reduce cu50% secreția de apoB la control).
Tabelul 13 listează valorile IC50 pentru unii dintre compușii de formula I exemplificați.
Compușii cu formula I exemplificați care nu sunt listați în tabelul 13 și pentru care sunt disponibile date au o valoare IC50 de 1x10'6 M sau mai mult.
Tabelul 13
| Comp. nr. | IC50(x10'8M) | Comp. nr. | IC50(x10'8M) | Comp. nr. | IC50(x10'8M) |
| 1 | 9,2 | 54 | 7,9 | 89 | 51 |
| 2 | 4,7 | 55 | 7,8 | 93 | 2,7 |
| 3 | 9,1 | 56 | 23 | 94 | 19 |
| 4 | 26 | 58 | 31 | 95 | 1,8 |
| 5 | 20 | 60 | 4,6 | 96 | 4,7 |
| 6 | 12 | 61 | 8,1 | 98 | 2,0 |
| 7 | 7,9 | 62 | 19 | 99 | 1.5 |
| 8 | 13 | 63 | 4,6 | 100 | 2,1 |
| 9 | 11 | 64 | 16 | 101 | 16 |
| 12 | 19 | 65 | 29 | 102 | 37 |
| 13 | 51 | 66 | 13 | 105 | 9,9 |
| 15 | 4,8 | 67 | 18 | 106 | 88 |
| 18 | 4,1 | 68 | 8,1 | 107 | 4,5 |
| 22 | 7,1 | 69 | 2,6 | 108 | 2,6 |
| 23 | 14 | 71 | 12 | 110 | 2,7 |
| 24 | 5,8 | 72 | 19 | 111 | 6,2 |
| 28 | 9,7 | 73 | 18 | 112 | 98 |
| 32 | 18 | 74 | 14 | 113 | 3,0 |
| 33 | 9,1 | 75 | 12 | 114 | 5,3 |
| 35 | 7,7 | 76 | 2,4 | 115 | 5,7 |
| 37 | 23 | 77 | 7,1 | 116 | 5,8 |
| 38 | 6,5 | 78 | 5,3 | 117 | 1,6 |
| 40 | 2,3 | 79 | 4,6 | 118 | 9,1 |
RO 118715 Β1
Tabelul 13 (continuare)
| Comp. nr. | IC50(x10-8M) | Comp. nr. | IC50(x10‘8M) | Comp. nr. | IC50(x10-8M) |
| 43 | 11 | 80 | 7,2 | 119 | 4,6 |
| 44 | 5,1 | 81 | 4,9 | 121 | 14 |
| 49 | 85 | 82 | 3,1 | 122 | 8,8 |
| 50 | 26 | 83 | 1,5 | 123 | 7,4 |
| 51 | 4,7 | 84 | 2,8 | 126 | 14 |
| 52 | 25 | 87 | 6,9 | 128 | 18 |
| 53 | 8,4 | 88 | 45 | 130 | 14 |
1000
1005
D. Exemple de compoziții
Următoarele formulări exemplifică compoziții farmaceutice tipice în formă de unitate de dozare adecvate pentru administrarea locală sau sistemică la animale cu sânge cald în conformitate cu prezenta invenție.
“Ingredient activ” (I.A.) așa cum este utilizat în exemple se referă la un compus cu formula I, o formă de N-oxid, o sare de adiție de acid acceptabilă din punct de vedere farmaceutic sau o formă izomeră stereochimică a acestuia.
Exemplul 8. Soluții orale g de 4-hidroxibenzoat de metil și 1 g de 4-hidroxibenzoat de propil se dizolvă în 4 I de apă purificată, la fierbere. în 31 din această soluție se dizolvă mai întâi 10 g de acid 2,3dihidroxibutandioic și apoi 20 g de I.A. Această din urmă soluție este combinată cu partea rămasă din prima soluție și la aceasta se adaugă 12 I de 1,2,3-propantriol și 3 I de soluție 70% de sorbitol. 40 de zaharină se dizolvă în 0,5 I de apă și se adaugă 2 ml de esență de zmeură și 2 ml de esență de agrișe. Ultima soluție este combinată cu prima, se adaugă apă în completare până la un volum de 20 de I obținându-se o soluție care cuprinde 5 mg de I.A. la o linguriță (5 ml). Soluția rezultată este încărcată în containere potrivite.
Exemplul 9. Capsule g de I.A., 6 g de laurii sulfat de sodiu, 56 g de amidon, 56 g de lactoză, 0,8 g de dioxid de siliciu coloidal și 1,2 g de stearat de magneziu se agită viguros împreună. Amestecul rezultat este ulterior încărcat în 1000 de capsule potrivite de gelatină dură, conținând fiecare 20 mg de I.A.
Exemplul 10. Tablete cu acoperire peliculară
Prepararea miezurilor tabletelor
Un amestec din 100 g de I.A., 570 de lactoză și 200 g de amidon sunt bine amestecate și apoi umectate cu o soluție din 5 g de dodecil sulfat de sodiu și 10 g de polivinil pirolidonă (Kollidon-K90) în circa 200 ml de apă. Amestecul de pulbere umedă este sitat, uscat și din nou sitat. Apoi, se adaugă 100 g de celuloză microcristalină (Avicel) și 15 g de ulei vegetal hidrogenat (Sterotex). Compoziția este amestecată bine și comprimată în tablete rezultând 10000 de tablete conținând fiecare 10 mg de ingredient activ.
Acoperirea
La o soluție din 10 g de metil celuloză (Methocel 60 HG) în 75ml de etanol de naturat se adaugă o soluție din 5 g de etil celuloză (Ethocel 22 cps) în 150 ml de diclormetan. Apoi, se adaugă 75 ml de diclormetan și 2,5 ml 1,2,3-propantriol, 10 g de polietilenglicol, se topește și se dizolvă în 75 ml de diclorometan. Soluția din urmă se adaugă peste prima și apoi se adaugă 2,5 g de octadecanoat de magneziu, 5 g de polivinilpirolidonă și 30 ml de suspensie colorată concentrată (Opaspray K-1-2109) și compoziția se omogenizează.
Miezurile de tablete sunt acoperite cu amestecul astfel obținut într-un aparat de peliculare.
1010
1015
1020
1025
1030
1035
1040
1045
RO 118715 Β1
Exemplul 11. Soluție injectabilă
1,8 g de 4-hidrohibenzoat de metil și 0,2 g de 4-hidroxibenzoat de propil se dizolvă în circa 0,51 de apă de injectare, la fierbere. După răcire la circa 50°C se adaugă sub agitare 4 g de acid lactic, 0,05 g de propilen glicol și 4 g de I.A. Soluția se răcește la temperatura camerei și se suplimentează cu apă pentru injectare în completare până la un volum de 1 I rezultând o soluție de 4 mg de I.A./ml. Soluția se sterilizează prin filtrare (U.S.P.XVII p.811) și se încarcă în containere sterile.
Claims (10)
- Revendicări1. Derivați heterociclici de 1,3-dioxolan cu formula I:un N-oxid, o formă stereoizomerică, sau o sare de adiție acidă acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, caracterizați prin aceea că, A și B luați împreună formează un radical divalent cu formulele:-N=CH- (a), -CH=N- (b), -CH2-CH2- (c),-CH=CH- (d), -C(=O)-CH2- (e), -CH2-C(=O)- (f), în radicalii divalenți cu formulele (a) sau (b) atomul de hidrogen poate fi înlocuit cu alchil C^; în radicalii divalenți cu formulele (c), (d), (e) și (f), unul sau doi atomi de hidrogen pot fi înlocuiți cu alchil Ον6:R1 este hidrogen, alchil CV6 sau halogen;R2 este hidrogen sau halogen;R3 este hidrogen; alchil C,_8; cicloalchil C3.6; sau alchil CV8 substituit cu hidroxi, oxo, cicloalchil C3.6 sau arii;Het este un heterociclu, legat de atomul de sulf printr-un atom de carbon, selectat din grupul constând din piridină; piridină substituită cu unul sau doi substituenți selectați dintre alchil CV6, hidroxi, alchiloxi CV6, trihalometil, amino, mono sau di (alchil C,.6) amino sau arii; pirimidină; pirimidină substituită cu unul sau doi substituenți selectați dintre alchil C^g, hidroxi, alchiloxi CV6, trihalometil, amino, mono- sau di (alchil C16)- amino sau arii; tetrazol; tetrazol substituit cu alchil CV6 sau arii; triazol; triazol substituit cu unul sau doi substituenți selectați dintre alchil Cv6, hidroxi, alchiloxi Cv6, trihalometil, amino, mono sau di (alchil Cv6 j amino; tiadiazol; tiadiazol substituit cu unul sau doi substituenți selectați dintre alchil C16, hidroxi, alchiloxi Ο,,θ, trihalometil, amino, mono- sau di (alchil C183)amino; oxadiazol substituit cu unul sau doi substituenți selectați dintre alchil C,.6, hidroxi, alchiloxi CV6, trihalometil, amino, mono- sau di (alchil C, J amino; imidazol; imidazol substituit cu unul sau doi substituenți selectați dintre alchil C16, hidroxi, alchiloxi C/θ, trihalometil, amino, mono- sau di (alchil C16)-amino; tiazol; tiazol substituit cu unul sau doi substituenți selectați dintre alchil C/g,RO 118715 Β1 hidroxi, alchiloxi Ο1Έ, trihalometil, amino, mono- sau di (alchil C16)-amino; oxazol;oxazol substituit cu unul sau doi substituenți selectați dintre alchil C^, hidroxi, alchiloxi Ο,_θ, trihalometil, amino, mono- sau di (alchil C1 J-amino, arii este fenil sau fenil substituit cu alchil C16 sau halogen.
- 2. Derivați heterociclici de 1,3-dioxolan, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, R1 este clor sau fluor.
- 3. Derivați heterociclici de 1,3-dioxolan,conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, R1 este metil.
- 4. Derivați heterociclici de 1,3-dioxolan, conform oricăreia din revendicările 1- 3, caracterizați prin aceea că, radicalul divalent -A-B- este -N=CH- sau -CH=N-, în care unul din atomii de hidrogen este opțional înlocuit cu alchil C^.
- 5. Derivați heterociclici de 1,3-dioxolan, conform oricăreia din revendicările 1-4, caracterizați prin aceea că, R3 este butii, pentil sau ciclopentil.
- 6. Derivat heterociclic de 1,3-dioxolan, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este reprezentat de (-)-[2S-[2a, 4a(S’)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(4-clorofenil)-2-[[(4-metil-4H1,2,4-triazol-3-il)tio]metil]-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]fenil]-1-piperazinil]fenil]-2,4-dihidro-2-(1metilpropil)-3H-1,2,4-triazol-3-onă, sau de o sare de adiție cu acid a acestuia farmaceutic acceptabilă.
- 7. Derivați heterociclici de 1,3-dioxolan, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că sunt:c/s-4-[4-[4-[4[[2-(4clorofenil)-2-[[(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio]-metil]-1,3-dioxolan-4il]metoxi]fenil]-1 -piperazinil]fenyl]-2,4-dihidro-2-(1 -metilpropil)-3H-1,2,4-triazol-3-onă;c/s-2-[4-[4-[4-[[2-(4clorofenil)-2-[[(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio]-metil]-1,3-dioxolan4-il]metoxi]f enil]-1 -piperazinil]fenil]-2,4-dihidro-4-(1 -metilpropil)-3H-1,2,4-triazol-3-onă;c/s-2-[4-[4-[4-[[2-(4-fluorofenil)-2-[[(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio]-metil]-1,3-dioxolan4il]metoxi]fenil]-1 -piperazinil]fenil]-4-ciclopentil-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-onă;c/s-2-[4-[4-[4-[[2-(4-clorofenil)-2-[[(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio]-metil]-1,3-dioxolan4-il]metoxi]fenil]-1 -piperazinil]fenil]-2,4-dihidro-4-pentil-3H-1,2,4-triazol-3-onă;c/s-4-(1 -etilpropil)-2-[4-[4-[4-[[2-(4-fluorofenil)-2-[[(4-metiI-4H-1,2,4-triazol-3-il) tio] metil]-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]fenil]-1-piperazinil]fenil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-onă; sau o sare de adiție acidă, sau o formă stereoizomerică, corespunzătoare, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic.
- 8. Compoziție farmaceutică, caracterizată prin aceea că, conține un purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic și ca ingredient activ o cantitate eficientă terapeutic dintr-un derivat, conform oricăreia din revendicările 1 la 6.
- 9. Procedeu pentru prepararea unei compoziții farmaceutice, conform revendicării 7, caracterizat prin aceea că, cantitatea eficientă din punct de vedere farmaceutic dintr-un derivat, conform oricăreia din revendicările 1 la 6, este amestecată intim cu un purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic.
- 10. Un intermediar cu formula:
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP94203120 | 1994-10-27 | ||
| US08/455,304 US5521186A (en) | 1994-10-27 | 1995-05-31 | Apolipoprotein-β synthesis inhibitors |
| PCT/EP1995/004111 WO1996013499A1 (en) | 1994-10-27 | 1995-10-19 | Apolipoprotein-b synthesis inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO118715B1 true RO118715B1 (ro) | 2003-09-30 |
Family
ID=26136684
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO97-00812A RO118715B1 (ro) | 1994-10-27 | 1995-10-19 | Inhibitori ai sintezei apolipoproteinei-b |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5929075A (ro) |
| EP (1) | EP0788496B1 (ro) |
| JP (1) | JP3025907B2 (ro) |
| KR (1) | KR100227231B1 (ro) |
| CN (1) | CN1068000C (ro) |
| AP (1) | AP779A (ro) |
| AT (1) | ATE198889T1 (ro) |
| AU (1) | AU697744C (ro) |
| BG (1) | BG63694B1 (ro) |
| BR (1) | BR9509436A (ro) |
| CA (1) | CA2203274C (ro) |
| CY (1) | CY2256B1 (ro) |
| CZ (1) | CZ286476B6 (ro) |
| DE (3) | DE69519995T2 (ro) |
| DK (1) | DK0788496T3 (ro) |
| ES (1) | ES2155535T3 (ro) |
| FI (1) | FI119548B (ro) |
| GR (1) | GR3035519T3 (ro) |
| HR (1) | HRP950532B1 (ro) |
| HU (1) | HU219862B (ro) |
| IL (1) | IL115771A (ro) |
| LU (1) | LU91306I2 (ro) |
| NO (1) | NO311937B1 (ro) |
| NZ (1) | NZ295353A (ro) |
| OA (1) | OA10479A (ro) |
| PT (1) | PT788496E (ro) |
| RO (1) | RO118715B1 (ro) |
| SK (1) | SK281908B6 (ro) |
| TR (1) | TR199501295A2 (ro) |
| WO (1) | WO1996013499A1 (ro) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL340305A1 (en) | 1997-11-03 | 2001-01-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Composition of agents reducing the level of lipoides |
| EP1073424A1 (en) * | 1998-04-27 | 2001-02-07 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pellets having a core coated with a lipid lowering agent and a polymer |
| ES2195653T3 (es) | 1998-12-22 | 2003-12-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | Compuesto de s-oxido que disminuyen los lipidos. |
| DE19945982A1 (de) * | 1999-09-24 | 2001-03-29 | Knoll Ag | Geschwindigkeitsbestimmte Partikel |
| US20050132022A1 (en) * | 2003-12-12 | 2005-06-16 | International Business Machines Corporation | Computer system with LAN-based I/O |
| US20080234291A1 (en) * | 2004-01-21 | 2008-09-25 | Marc Karel Jozef Francois | Mitratapide Oral Solution |
| US7649002B2 (en) | 2004-02-04 | 2010-01-19 | Pfizer Inc | (3,5-dimethylpiperidin-1yl)(4-phenylpyrrolidin-3-yl)methanone derivatives as MCR4 agonists |
| US7262318B2 (en) * | 2004-03-10 | 2007-08-28 | Pfizer, Inc. | Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds |
| JP2008504229A (ja) * | 2004-04-09 | 2008-02-14 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 過剰体重および肥満症患者のための間欠的投薬レジメン |
| US20050288340A1 (en) * | 2004-06-29 | 2005-12-29 | Pfizer Inc | Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds |
| PA8660701A1 (es) | 2005-02-04 | 2006-09-22 | Pfizer Prod Inc | Agonistas de pyy y sus usos |
| JP2008542255A (ja) * | 2005-05-27 | 2008-11-27 | ファイザー・プロダクツ・インク | 肥満症の治療または体重減量の維持のためのカンナビノイド−１受容体アンタゴニストおよびミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害物質の併用 |
| CA2617654A1 (en) * | 2005-08-04 | 2007-02-08 | Pfizer Limited | Piperidinoyl-pyrrolidine and piperidinoyl-piperidine compounds |
| US7741317B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | LXR modulators |
| US7888376B2 (en) | 2005-11-23 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic CETP inhibitors |
| EA200801738A1 (ru) * | 2006-02-23 | 2008-12-30 | Пфайзер Лимитед | Пиперидиноилпирролидиновые агонисты меланокортинового рецептора 4 типа |
| US8383660B2 (en) | 2006-03-10 | 2013-02-26 | Pfizer Inc. | Dibenzyl amine compounds and derivatives |
| KR20090064478A (ko) | 2006-11-13 | 2009-06-18 | 화이자 프로덕츠 인크. | 디아릴, 디피리디닐 및 아릴-피리디닐 유도체, 및 이들의 용도 |
| WO2008070496A2 (en) | 2006-12-01 | 2008-06-12 | Bristol-Myers Squibb Company | N- ( (3-benzyl) -2, 2- (bis-phenyl) -propan-1-amine derivatives as cetp inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular diseases |
| KR101484028B1 (ko) * | 2007-05-25 | 2015-01-19 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | (2ｓ-시스)-2-(브로모메틸)-2-(4-클로로페닐)-1,3-디옥솔란-4-메탄올 메탄설포네이트(에스테르)의 개선된 합성법 |
| JP5530438B2 (ja) * | 2008-08-06 | 2014-06-25 | ファイザー・リミテッド | Ｍｃ４作動薬としてのジアゼピンおよびジアゾカン化合物 |
| JP6013326B2 (ja) * | 2010-05-19 | 2016-10-25 | サンド・アクチエンゲゼルシヤフト | キラルトリアゾロンの調製のための方法 |
| IL277071B2 (en) | 2018-03-08 | 2024-07-01 | Incyte Corp | AMINOPYRAZINE DIOL COMPOUNDS AS PI3K-y INHIBITORS |
| US11046658B2 (en) | 2018-07-02 | 2021-06-29 | Incyte Corporation | Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4313953A (en) * | 1978-06-23 | 1982-02-02 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Heterocyclic derivatives of (4-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles |
| US4267179A (en) * | 1978-06-23 | 1981-05-12 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Heterocyclic derivatives of (4-phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles |
| US4766125A (en) * | 1981-06-23 | 1988-08-23 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-aryl-piperazinealkanamides useful for protecting hearts from myocardial injury caused by ischaemia, anoxia or hypoxia |
| US4619931A (en) * | 1983-02-28 | 1986-10-28 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles |
| CA1292472C (en) * | 1985-12-03 | 1991-11-26 | Alfonsus Guilielmus Knaeps | Derivatives of ¬¬4-¬4-(4-phenyl-1-piperazinyl)- phenoxymethyl|-1,3-dioxolan-2-yl|methyl|-1h-imidazoles and 1h-1,2,4-triazoles |
| NZ223799A (en) * | 1987-03-25 | 1989-12-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Azolylmethyl-dioxolanylmethoxyphenyl-piperazinyl-phenyl-triazolones and antimicrobial compositions |
| CA1331757C (en) * | 1988-02-29 | 1994-08-30 | Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap | 5-lipoxygenase inhibiting 4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenols |
| WO1994020063A2 (en) * | 1993-03-04 | 1994-09-15 | Cytoven International N.V. | Pharmaceutical tryptophan containing dipeptide compositions and methods of use thereof |
| US5521186A (en) * | 1994-10-27 | 1996-05-28 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Apolipoprotein-β synthesis inhibitors |
-
1995
- 1995-10-19 DE DE69519995T patent/DE69519995T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-19 EP EP95937804A patent/EP0788496B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-19 DK DK95937804T patent/DK0788496T3/da active
- 1995-10-19 AP APAP/P/1997/000968A patent/AP779A/en active
- 1995-10-19 BR BR9509436A patent/BR9509436A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-10-19 CA CA002203274A patent/CA2203274C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-19 US US08/817,247 patent/US5929075A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-19 DE DE1995619995 patent/DE122007000005I1/de active Pending
- 1995-10-19 AT AT95937804T patent/ATE198889T1/de active
- 1995-10-19 PT PT95937804T patent/PT788496E/pt unknown
- 1995-10-19 JP JP8514288A patent/JP3025907B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-19 RO RO97-00812A patent/RO118715B1/ro unknown
- 1995-10-19 ES ES95937804T patent/ES2155535T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-19 AU AU38680/95A patent/AU697744C/en not_active Ceased
- 1995-10-19 CZ CZ19971198A patent/CZ286476B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-10-19 SK SK507-97A patent/SK281908B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-10-19 KR KR1019970702662A patent/KR100227231B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-19 CN CN95195885A patent/CN1068000C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-19 DE DE122007000005C patent/DE122007000005I2/de active Active
- 1995-10-19 HU HU9701956A patent/HU219862B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-10-19 NZ NZ295353A patent/NZ295353A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-10-19 WO PCT/EP1995/004111 patent/WO1996013499A1/en not_active Ceased
- 1995-10-20 TR TR95/01295A patent/TR199501295A2/xx unknown
- 1995-10-26 IL IL11577195A patent/IL115771A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-10-27 HR HR950532A patent/HRP950532B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-04-10 BG BG101402A patent/BG63694B1/bg unknown
- 1997-04-24 NO NO19971895A patent/NO311937B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-04-25 OA OA60997A patent/OA10479A/en unknown
- 1997-04-25 FI FI971784A patent/FI119548B/fi not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-03-05 GR GR20010400359T patent/GR3035519T3/el unknown
-
2002
- 2002-01-04 CY CY0200004A patent/CY2256B1/xx unknown
-
2007
- 2007-01-17 LU LU91306C patent/LU91306I2/fr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RO118715B1 (ro) | Inhibitori ai sintezei apolipoproteinei-b | |
| US5521186A (en) | Apolipoprotein-β synthesis inhibitors | |
| AU2007230346B2 (en) | Triazolone derivative | |
| JP3782455B2 (ja) | アポリポタンパク質−ｂ合成阻害剤としての新規なトリアゾロン | |
| HU210718A9 (en) | 1,3-dioxolane derivatives as cholesterol lowering agents | |
| TW318848B (ro) | ||
| MXPA97003074A (en) | Synthesis of apoliprotein synthesis |