HU219862B - Apoliprotein-B szintézis inhibitor hatású azolszármazékok, intermedierjeik, előállításuk és alkalmazásuk - Google Patents

Apoliprotein-B szintézis inhibitor hatású azolszármazékok, intermedierjeik, előállításuk és alkalmazásuk Download PDF

Info

Publication number
HU219862B
HU219862B HU9701956A HU9701956A HU219862B HU 219862 B HU219862 B HU 219862B HU 9701956 A HU9701956 A HU 9701956A HU 9701956 A HU9701956 A HU 9701956A HU 219862 B HU219862 B HU 219862B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
methyl
alkyl
cis
compound
Prior art date
Application number
HU9701956A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT77360A (hu
Inventor
Leo Jacobus Jozef Backx
Didier Robert Guy Gabriël De Chaffoy de Courcelles
Jan Heeres
Robert Jozef Maria Hendrickx
Luc Alfons Leo Van Der Eycken
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N.V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/455,304 external-priority patent/US5521186A/en
Application filed by Janssen Pharmaceutica N.V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N.V.
Publication of HUT77360A publication Critical patent/HUT77360A/hu
Publication of HU219862B publication Critical patent/HU219862B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Abstract

A találmány tárgya (I) általános képletű vegyületek, ezek N-oxidjai,sztereokémiai izomerjei, valamint gyógyszerészetileg elfogadhatósavaddíciós sói – a képletben A és B együttesen egy következő képletű,kétértékű csoportot képeznek: –N=CH– (a), –CH=N– (b),–CH2–CH2– (c), –CH=CH– (d), –C(=O)–CH2– (e),–CH2–C(=O)– (f), az (a) és (b) képletű kétértékű csoportban ahidrogénatom 1–6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesítve lehet, a(c), (d), (e), (f) képletű csoportban egy vagy több hidrogénatom 1–6szénatomos alkilcsoporttal helyettesítve lehet, R1 jelentése hidrogén-vagy halogénatom, vagy 1–6 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentésehidrogén- vagy halogénatom, R3 jelentése hidrogénatom, 3–6 szénatomoscikloalkilcsoport vagy 1–8 szénatomos alkilcsoport, amely adottesetben hidroxicsoporttal szubsztituálva van, Het jelentése valamelykövetkező heterociklusos csoport, amely csoportok a kénatomhozszénatomon keresztül kapcsolódnak: piridil- vagy pirimidinilcsoport,amelyek adott esetben egy vagy két 1–6 szénatomos alkil-, trihalogén-metil-, amino-, mono- vagy di(1–6 szénatomos alkil)-amino-csoporttalszubsztituálva vannak; adott esetben 1–6 szénatomos alkilcsoporttalszubsztituált tetrazolilcsoport; imidazolil-, triazolil-, oxazolil-,tiazolil-, oxadiazolil- vagy tiadiazolilcsoport, amelyek mindegyikeadott esetben egy- vagy kétszeresen 1–6 szénatomos alkil- vagytrihalogén-metil-csoporttal szubsztituálva lehet. A találmány oltalmikörébe tartoznak még a (III) általános képletű – ahol R1, R2 és Hetjelentése az előzőekben megadott, W jelentése lehasadócsoportkénthalogénatom, alkil- vagy aril-szulfonil-oxi-csoport – intermedierekis. ŕ

Description

A találmány apolipoprotein-B szintézis inhibitorokra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre, a vegyületek előállítására, valamint hiperlipidémia kezelésénél történő alkalmazásukra vonatkozik.
A magas koleszterinszint különösen a kis sűrűségű lipoproteinnek (LDL) és igen kis sűrűségű lipoproteinmaradékok (VLDL) megnövekedett plazmakoncentrációja és az idő előtti atherosclerosis közötti okozati összefüggést az utóbbi néhány évben széles körben elfogadják. Az, hogy a magas koleszterinszint kezelése terápiás előnnyel jár, széles körben elfogadott az orvosok és a betegek körében egyaránt. A hiperlipidémia kezelésére korlátozott számú gyógyszer áll rendelkezésre. Az elsődlegesen alkalmazott gyógyszerek a hiperlipidémia kezelésénél az epesavmegkötők, fibrátok, nikotinsav és HMG Co. A-reduktáz inhibitorok. A rendelkezésre álló epesavmegkötők adagolásával kapcsolatos kényelmetlenségek, valamint a gasztrointesztinális mellékhatások jelentik a fő problémát ezeknél az anyagoknál. A fibrátok csak korlátozott hasznosságúak bizonyos típusú nagy vérkoleszterin kezelésénél. A nikotinsavval végzett kezeléseknél mellékhatások és toxicitási problémák lépnek fel. A HMG Co. A-reduktáz inhibitorok jelentik az elsődleges kezelést az ismert nagy koleszterintartalomnál. Azonban mégis fennáll a szükség új vérzsírcsökkentő szerek iránt, amelyek elsődlegesen más mechanizmus szerint hatnak, mint a fentiek szerinti hatóanyagok.
Az EP 6711-A közzétételi iratban a (4-fenil-piperazin-1 -il-aril-oxi-metil-1,3-dioxolán-2-il)-metilΙΗ-imidazolokat és lH-l,2,4-triazolok heterociklusos származékait ismertetik, amelyek gombaellenes hatásúak. A találmány szerinti vegyületek, amelyeket az (I) általános képlettel írunk le, abban különböznek ezektől a vegyületektől, hogy ezekben kénatom van a heterociklusos csoport szomszédságában, továbbá az (I) általános képletű vegyületek más farmakológiai profillal rendelkeznek, ezek apolipoprotein-B szintézisgátló hatásúak.
A találmány szerinti új vegyületeket az (I) általános képlettel újuk le, az oltalmi körbe tartoznak ezen vegyületek N-oxidjai, sztereokémiái izomerjei, valamint gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói is. Az (I) általános képletben:
A és B együttesen egy következő képletű, kétértékű cso-
portot képeznek:
-N=CH- (a),
-CH=N- (b),
-CH2-CH2- (c),
-CH=CH- (d),
-C(=O)-CH2- (e),
-CH2C(=O)- (f),
az (a) és (b) képletű kétértékű csoportban a hidrogénatom 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesítve lehet, a (c), (d), (e), (f) képletű csoportban egy vagy több hidrogénatom 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesítve lehet,
R1 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom,
R3 jelentése hidrogénatom, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxicsoporttal szubsztituálva van,
Hét jelentése valamely következő heterociklusos csoport, amely csoportok a kénatomhoz szénatomon keresztül kapcsolódnak: piridil- vagy pirimidinilcsoport, amelyek adott esetben egy vagy két 1-6 szénatomos alkil-, trihalogén-metil-, amino-, mono- vagy di(l—6 szénatomos alkil)-amino-csoporttal szubsztituálva vannak; adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált tetrazolilcsoport; imidazolil-, triazolil-, oxazolil-, tiazolil-, oxadiazolil- vagy tiadiazolilcsoport, amelyek mindegyike adott esetben egyvagy kétszeresen 1-6 szénatomos alkil- vagy trihalogén-metil-csoporttal szubsztituálva lehet.
A Hét heterociklusos csoport a kénatomhoz szénatomon keresztül kapcsolódik.
A fenti (I) általános képletben megadott jelentéseknél a halogénatom jelentése általában fluor-, klór-, brómvagy jódatom; az 1-6 szénatomos alkilcsoport jelentése egyenes vagy elágazó láncú telített szénhidrogéncsoport, amely lehet metil-, etil-, propil-, butil-, pentil-, hexil-, 1metil-etil-, 2-metil-propil-csoport stb.; az 1-8 szénatomos alkilcsoport az 1-6 szénatomos alkilcsoportok magasabb homológjai, amelyek 7 vagy 8 szénatomot tartalmaznak, így például azokon túlmenően lehet heptil- vagy oktilcsoport és ezek elágazó láncú izomerjei. A 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport jelentése 3-6 szénatomos ciklusos szénhidrogéncsoport, így például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói olyan gyógyászatilag aktív, nemtoxikus savaddíciós sók, amelyeket az (I) általános képletű vegyület kialakíthat. Ezeket a vegyületeket a bázisvegyület megfelelő savval való kezelésével állítjuk elő. Savként például szervetlen savakat, így például sósavat vagy hidrogén-bromidot, kénsavat, salétromsavat, foszforsavat vagy szerves savakat, így például ecetsavat, propionsavat, hidroxi-ecetsavat, tejsavat, piruvinsavat, oxálsavat, malonsavat, borostyánkősavat, maleinsavat, fumársavat, almasavat, borkősavat, citromsavat, metánszulfonsavat, etánszulfonsavat, benzolszulfonsavat, p-toluolszulfonsavat, ciklaminsavat, szalicilsavat, p-amino-szalicilsavat, pamoesavat és más hasonlókat alkalmazunk. Az addíciós só kifejezés magában foglalja a szolvátokat, amelyeket az (1) általános képletű vegyületek, valamint azok sói képezhetnek. Ilyen szolvátok például a hidrátok, alkoholátok stb. A sókat a megfelelő alkalikus kezeléssel a szabad bázissá alakíthatjuk.
A „sztereokémiailag izomer formák” kifejezés vonatkozik az összes lehetséges izomerformákra, amelyeket az (I) általános képletű vegyületek alkothatnak. Hacsak másképpen nem említjük, a vegyületek kémiai megnevezése az összes lehetséges sztereokémiái izomerformák keverékét jelenti, ezek a keverékek tartalmazzák az alapszerkezet összes diasztereomerjének és enantiomerjének a keverékét. Közelebbről, a sztereogén központok lehetnek R- vagy S-konfigurációjúak, a kétértékű, ciklusos, telített gyökökön lévő szubsztituen2
HU 219 862 Β sek lehetnek cisz- vagy transz-konfigurációjúak. Az (I) általános képletű vegyületek összes sztereokémiái izomer formája nyilvánvalóan mind a találmány oltalmi körébe tartozik.
Az (I) általános képletű vegyületek N-oxidjai azok a vegyületek, amelyeknél az (I) általános képletben lévő egy vagy több nitrogénatom úgynevezett Noxiddá van oxidálva.
Az (I) általános képletű vegyületek dioxolánrészének szubsztituensei lehetnek cisz- vagy transz-konfigurációjúak. Előnyösek a cisz-konfigurációjú (I) általános képletű vegyületek.
Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol a sztereogén szénatom a dioxolánrész 2helyzetében van és S-konfigurációjú.
Az (I) általános képletű vegyületek előfordulhatnak továbbá tautomer formában is. Az ilyen formák, bár a fenti képletben nincsenek jelölve, szintén a találmány oltalmi körébe tartoznak.
Fontos vegyületek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1 jelentése klór- vagy fluoratom, különösen klóratom.
További fontos csoportját képezik az (I) általános képletű vegyületnek azok, amelynek képletében R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, különösen metilcsoport.
Egy további fontos csoportját képezik az (I) általános képletű vegyületeknek azok, amelyek képletében R2 jelentése hidrogén-, klór- vagy fluoratom, előnyösen hidrogénatom.
Egy további fontos csoportját képzik az (I) általános képletű vegyületeknek azok, amelyek képletében -A-B- kétértékű csoport, jelentése CH=CH-, -N=CH vagy -CH=N, különösen -CH=N vagy -N=CH- csoport. Az ezen kétértékű csoportokban a hidrogénatom 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, különösen metilcsoporttal helyettesítve lehet.
Egy további fontos csoportját képezik az (I) általános képletű vegyületnek azok, amelyek képletében R3 jelentése 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, különösen butil-, pentil- vagy ciklopentilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek egy további fontos csoportját képezik azok, amelyek képletében Hét jelentése triazol, szubsztituált triazol, imidazol, szubsztituált imidazol, tiazol és szubsztituált tiazol.
Még előnyösebbek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Hét jelentése 2-tiazolil-, 4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il-, 4H-l,2,4-triazol-3-il-, 2metil-2H-l,2,4-triazol-3-il- vagy 2H-l,2,4-triazol-3-ilcsoport.
Különösen előnyösek a következő vegyületek: cisz-4-[4-[4-[4-[[2-(4-klór-fenil)-2-[[(4-metil-4H-l,2,4triazol-3-il)-tio]-metil]-l,3-dioxolán-4-il]-metoxi]-fenil]l-piperazinil]-fenil]-2,4-dihidro-2-(l-metil-propil)-3H1.2.4- triazol-3-on;
cisz-2-[4-[4-[4-[[2-(4-klór-fenil)-2-[[(4-metil-4H-l,2,4triazol-3-il)-tio]-metil]-l,3-dioxolán-4-il]-metoxi]-fenil]l-piperazinil]-fenil]-2,4-dihidro-4-(l-metil-propil)-3H1.2.4- triazol-3-on;
cisz-2-[4-[4-[4-[[2-(4-fluor-fenil)-2-[[(4-metil-4H-l,2,4triazol-3-il)-tio]-metil]-l,3-dioxolán-4-il]-metoxi]-fenil] -1 -piperazinil]-fenil]-4-ciklopentil-2,4-dihidro-3H1.2.4- triazol-3-on;
cisz-2-[4-[4-[4-[[2-(4-klór-fenil)-2-[[(4-metil-4H-l,2,4triazol-3-il)-tio]-metil]-l,3-dioxolán-4-il]-metoxi]-fenil]l-piperazinil]-fenil]-2,4-dihidro-4-pentil-3H-l,2,4 triazol-3-on;
cisz-4-(l-etil-propil)-2-[4-[4-[4-[[2-(4-fluor-fenil)-2 [[(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-tio]-metil]-1,3-dioxolán4-il]-metoxi]-fenil)-l-piperazinil]-fenil)-2,4-dihidro-3H1.2.4- triazol-3-on, valamint a fenti vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható addíciós sói vagy sztereokémiái izomerjei.
Az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a (II) általános képletű fenolok (III) általános képletnek megfelelő 1,3-dioxolánszármazékkal való O-alkilezésével, a (III) általános képletben W jelentése megfelelő lehasadócsoport, így halogénatom, például klór- vagy brómatom vagy szulfonil-oxi-csoport, például 4-metilbenzolszulfonil-oxi-(tozilát)- vagy metánszulfonil-oxi(mezilát)-csoport. A reakciót az A) reakcióvázlaton mutatjuk be. Az O-alkilezést általában ismert módon végezzük, például a reagensek keverése és melegítése közben, megfelelő oldószerben, így például valamely dipoláros, aprotikus oldószerben, például Ν,Ν-dimetilformamidban, Ν,Ν-dimetil-acetamidban valamely bázis, például alkálifém-hidroxid vagy -karbonát, például nátrium- vagy kálium-hidroxid vagy nátrium- vagy kálium-karbonát jelenlétében.
A (II) általános képletű kiindulási anyagot például az EP 6711 számú szabadalmi leírásban ismertetett módszerhez hasonló módszerrel állítjuk elő. Az EP 331 232-A és WO 93/19061 számú szabadalmi leírásokban szintén ismertetik a (II) általános képletű kiindulási vegyületek előállítását.
Az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk egy (IV) általános képletű vegyület - a képletben W jelentése lehasadócsoport - és egy (V) általános képletű heterociklusos származék reagáltatásával is. A reakciót a B) reakcióvázlaton mutatjuk be. Ezt a reakciót előnyösen a kiindulási anyagok megfelelő oldószerben történő keverése és melegítése mellett végezzük, oldószerként például valamely következő oldószert alkalmazunk: dipoláros, aprotikus oldószerek, például N,N-dimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid vagy dimetil-szulfoxid, a reakciót bázis, így például alkálifém-karbonát vagy -hidroxid, például nátrium- vagy kálium-karbonát vagy nátrium- vagy kálium-hidroxid jelenlétében végezzük.
Az (I) általános képletű vegyületeket egymásba is átalakíthatjuk. így például az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben a Hét heterociklusos csoport endociklusos vagy exociklusos nitrogénatomja 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva van, előállíthatjuk az olyan vegyületekből, amelyekben az említett endociklusos vagy exociklusos nitrogénatom szubsztituálatlan, ezt a reakciót az ismert N-alkilezési reakcióval végezzük. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R3 jelentése hidrogénatomtól eltérő, előállíthatjuk az olyan vegyületekből, amelyek
HU 219 862 Β képletében R3 hidrogénatom, a jól ismert N-alkilezési reakciókkal.
Az (I) általános képletű vegyületeket továbbá a megfelelő N-oxiddá is alakíthatjuk a szakterületen ismert módon a háromértékű nitrogénatom N-oxid formájának kialakításával. Ezt az N-oxidálási reakciót általában úgy végezzük, hogy a kiindulási (I) általános képletnek megfelelő vegyületet a megfelelő szerves vagy szervetlen peroxiddal reagáltatjuk. Megfelelő szervetlen peroxidként például a következő vegyületet alkalmazhatjuk: hidrogén-peroxid, alkálifém- vagy alkáliföldfém-peroxidok, például nátrium-peroxid vagy kálium-peroxid, vagy a megfelelő szerves peroxid lehet például benzoesav-peroxid, vagy halogénnel szubsztituált benzoesav-peroxid, például 3-klór-benzoesav-peroxid, peroxo-alkánsav, például peroxo-ecetsav, valamely alkil-hidrogén-peroxid, például terc-butil-hidroperoxid. Alkalmas oldószerként említjük például a következőket: víz, rövid szénláncú alkanolok, például etanol és más hasonlók, szénhidrogének, például toluol, ketonok, például 2-butanon, halogénezett szénhidrogének, például diklór-metán és ezen oldószerek keveréke.
A (III) általános képletnek megfelelő kiindulási vegyületek új vegyületek, ezeket például a következőképpen állíthatjuk elő. Egy (V) általános képletű heterociklusos vegyületet S-alkilezünk egy (VI) általános képletű vegyülettel, amely képletben W jelentése megfelelő, fentiek szerint említett lehasadócsoport, a reakciót a kiindulási anyagok keveréke és melegítése közben megfelelő reakció inért oldószerben, például valamely ketonban, például acetonban valamely bázis, így például egy alkálifém-karbonát vagy -hidroxid, például nátriumvagy kálium-karbonát, nátrium- vagy kálium-hidroxid jelenlétében végezzük. A kapott (VII) általános képletű ketont ezután a (VIII) általános képletű ketállá alakítjuk keverés és melegítés közben glicerinnel való reagáltatással valamely sav, például toluolszulfonsav jelenlétében, inért oldószerben, például toluolban. Ezután a (VIII) általános képletű vegyület hidroxilcsoportját a megfelelő lehasadócsoporttá alakítjuk ismert transzformációs reakcióval, például a hidroxilcsoportot toziláttá alakíthatjuk p-toluolszulfonil-kloriddal való reagáltatással. A reakciót a C reakcióvázlaton mutatjuk be.
A (IV) általános képletű kiindulási anyagot hasonlóképpen állítjuk elő.
A (VI) általános képletű vegyületet a fentiek szerint ketalizáljuk. Ezután a hidroxilcsoportot a megfelelő lehasadócsoporttá alakítjuk, például szulfonil-oxi-csoporttá. Az így kapott (IX) általános képletű vegyületet (II) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, így nyeljük a (IV) általános képletnek megfelelő kiindulási vegyületet. A reakciót a D) reakcióvázlaton mutatjuk be.
Az (I) általános képletű vegyületek tiszta sztereokémiái izomerjeit a szakterületen ismert módon nyeqük. A diasztereomereket fizikai elválasztással, így például szelektív kristályosítással vagy kromatográfiás eljárással, például folyadékkromatográfiával választjuk szét. Az enantiomerek egymástól való elválasztását úgy végezzük, hogy kialakítjuk a diasztereomer sót optikailag tiszta, királis savval, majd ezt követően végezzük a szelektív kristályosítást. A tiszta sztereokémiái izomereket előállíthatjuk a kiindulási anyagok megfelelő izomerjeiből is, feltételezve, hogy a reakció során a sztereospecifitás nem változik. Ha megfelelő sztereokémiái izomerre van szükség, ennek előállítását előnyösen sztereospecifikus reakcióval állítjuk elő. Ezeknél az eljárásoknál előnyösen a tiszta enantiomer kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
A találmány szerinti vegyületek gátolják az apolipoprotein B szintézisét, mint azt a későbbiek során az apolipoprotein B (apó B) inhibíciós vizsgálattal bemutatjuk. Az apolipoprotein B az alapvető proteinkomponense az igen kis sűrűségű lipoproteineknek (VLDL), valamint a kis sűrűségű lipoproteineknek (LDL). Az összszérumkoleszterin körülbelül 60-70%-át LDL hordozza. Az LDL-koleszterin megnövekedett szintje a szérumban okozati összefüggésben van az atherosclerosisszal. Az apolipoprotein B szintézisének gátlásával csökkenthető a káros, kis sűrűségű lipoproteinek mennyisége.
A találmány szerinti vegyületeknek nincs, vagy csak igen kevés nemkívánatos mellékhatásuk van, mint például az albumingátló aktivitás, androgén bioszintézist gátló aktivitás vagy koleszterinbioszintézist gátló aktivitás.
A találmány szerinti vegyületek az apolipoprotein B gátló aktivitásuk és az ezzel együtt járó lipidcsökkentő aktivitásuk alapján alkalmasak különösen hiperlipidémiában szenvedő betegek kezelésére. A találmány szerinti vegyületek különösen alkalmasak olyan gyógyszerkészítményekben történő felhasználásra, amelyek az igen kis sűrűségű lipoproteinek (VLDL) vagy kis sűrűségű lipoproteinek (LDL) és különösen a VLDL- és LDL-lel kapcsolatban kialakuló koleszterinszint által kiváltott betegségek kezelésére alkalmasak. A hiperlipidémiát számos genetikai és szerzett betegség eredményezheti. Ezeket primer és szekunder hiperlipidémiás állapotokba sorolhatjuk. A szekunder hiperlipidémia legismertebb kiváltói közé tartoznak például a következők: diabetes mellitus, alkoholfüggőség, drogok, csökkent pajzsmirigyműködés, krónikus veseelégtelenség, nephrotikus szindróma, cholestasis és bulimia. A primer hiperlipidémia okai a hipercholesterolémia, örökölt kombinált hiperlipidémia, örökölt hipercholesterolémia, visszamaradó hiperlipidémia, chylomicronaemia szindróma, örökölt hipertrigliceridémia. A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók továbbá atherosclerosisban, különösen koronáriás atherosclerosisban szenvedő betegeknél megelőzésre és a betegség kezelésére és általánosságban minden olyan betegség kezelésére, amelyek kapcsolatban vannak az atherosclerosisszal, ilyenek az ischaemiás szívbetegségek, perifériális vaszkuláris betegségek, agyi és érrendszeri betegségek. A találmány szerinti vegyületek visszaszoríthatják az atherosclerosist és gátolják az atherosclerosis klinikai konzekvenciáit, különösen az elbutulást és halálozást.
A találmány szerinti vegyületeket apolipoprotein B gátló hatásuk alapján különböző gyógyszerkészítményekké alakíthatjuk adagolás céljára. Ezen készítmények előállításához az adott vegyület hatásos mennyiségét - bázis vagy savaddíciós só formájában - mint ha4
HU 219 862 Β tóanyagot bensőségesen elkeverjük a gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal. Ez a hordozóanyag igen változatos lehet, függően a kívánt készítmény formájától. A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket előnyösen egységdózisok formájában állítjuk elő, amelyek alkalmasak orális, rektális vagy parenterális injekció formájában történő adagolásra. így például az orális készítmények előállításához bármilyen gyógyszerészeti közeget alkalmazhatunk, például vizet, glikolokat, olajokat, alkoholokat, az orális folyékony készítményekhez, így például szuszpenziókhoz, szirupokhoz, elixírekhez és oldatokhoz. Az orális, szilárd készítményekhez szilárd hordozókat, így például keményítőt, cukrokat, kaolint, kenőanyagokat, kötőanyagokat, dezintegrálószereket stb. alkalmazunk, ezek lehetnek porok, pirulák, kapszulák és tabletták. A könnyű adagolhatóságuk alapján különösen előnyös orális dózisegységek a tabletták és kapszulák, ezeknél nyilvánvalóan szilárd gyógyszerészeti hordozóanyagokat alkalmazunk. A parenterális készítményekhez a hordozóanyag általában steril víz, legalábbis nagy részben, bár más egyéb alkotókat, így például oldódást elősegítő anyagokat is alkalmazhatunk. Az injekciózható oldatokat például úgy állítjuk elő, hogy sóoldatot, glükózoldatot, vagy sóoldat és glükózoldat keverékét alkalmazzuk. Az injekciózható szuszpenziókat szintén megfelelő folyékony hordozókkal, szuszpendálószerekkel és más hasonlókkal állítjuk elő. A perkután adagolásra alkalmas készítményekhez a hordozó adott esetben penetrációt elősegítő szert és/vagy alkalmas nedvesítőszert is tartalmazhat, adott esetben bármilyen egyéb alkalmas adalékkal, amelyeket olyan kis mennyiségben alkalmazunk, hogy nem váltanak ki szignifikáns káros hatást a bőrre. Ezen adalékok megkönnyítik a bőrön való adagolást és/vagy elősegítik a kívánt készítmény előállítását. Ezeket a készítményeket különböző módon alkalmazhatjuk, például transzdermális tapaszok, spot-on készítmények vagy kenőcsök formájában. Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói a bázisvegyülethez viszonyított megnövekedett vízben való oldhatóságuk miatt nyilvánvalóan alkalmasabbak a vizes készítmények előállításához. Különösen előnyös a fenti gyógyszerkészítményeket dózisegység formájában előállítani a könnyű adagolhatóság és egyforma dózisok miatt. A dózisegység egy fizikailag meghatározott egységet jelent, amelyek mindegyike előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, amely úgy van meghatározva, hogy a kívánt terápiás hatást fejtse ki, és emellett még a szükséges gyógyszerészeti hordozóanyagokat tartalmazza. Példaképpen említjük a következőket: tabletták (beleértve a rovátkolt és bevonatos tablettákat), kapszulák, pirulák, porcsomagok, ostyák, injekciózható oldatok vagy szuszpenziók, különböző kanalas készítmények és más hasonlók, valamint ezek elkülönített többszörösei.
A szakember a hiperlipidémia kezelésénél könnyen meghatározhatja a szokásos napi dózist, különösen a későbbiekben közölt vizsgálati eredmények alapján. Általában a terápiás dózis 0,001 mg/kg és 5 mg/kg, előnyösen 0,01 mg/kg és 0,5 mg/kg közötti érték. Lehetséges az is, hogy a terápiásán hatásos dózist kettő, három, négy vagy több részletben meghatározott intervallumokban adagoljuk naponta. Az ilyen aldózisokat is kialakíthatjuk egységdózisok formájában, így például ezek az egységdózisok 0,05 mg-250 mg, különösen 0,5-5 mg hatóanyagot tartalmaznak.
A pontos dózis és az adagolás gyakorisága függ az adott vegyülettől, a kezelt betegségtől, a tünetek komolyságától, a beteg korától, tömegétől és általános fizikai állapotától, valamint a beteg egyéb jellemzőitől, amelyek a szakember számára jól ismertek. Továbbá nyilvánvaló, hogy az említett hatásos napi dózisok csökkenthetők vagy növelhetők, függően a kezelt beteg reagálásától és/vagy a kezelőorvos megítélésétől. A megadott napi hatásos dózisok ezért csupán csak tájékoztató jellegűek.
Kísérleti rész
A következőkben ismertetésre kerülő példákban az esetenként alkalmazott rövidítések jelentése a következő:
DIPE=diizopropil-éter, MIK=metil-izopropil-keton és DMF=N,N-dimetil-formamid.
A) Kiindulási anyagok előállítása
1. példa
a) 35 g l-metil-lH-l,2,4-triazol-5-tiol, 51,4 g 2klór-1-(fluor-fenil)-etanon és 32,5 g nátrium-karbonát keverékét 500 ml 2-propanonban 4 órán át visszafolyatás közben keverjük. Az oldószert ezután elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot CH2Cl2-ben oldjuk, szűrjük és a szűrletet betöményítjük. A visszamaradó anyagot DIPE-ből átkristályosítjuk, így 25 g (33%) terméket nyerünk. Ebből 3 g mennyiséget szilikagélen kromatografálunk (CH2C12/CH3OH=99/1). A tiszta frakciókat elválasztjuk és betöményítjük. A visszamaradó anyagot DIPE-ből kikristályosítjuk, így nyerjük az l-(4fluor-fenil)-2-[(2-metil-2H-l,2,4-triazol-3-il)-tio]-etanont (1. kiindulási anyag).
b) 22 g fenti 1. kiindulási anyag, 39,6 g glicerin és 20 g p-toluolszulfonsav keverékét 200 ml toluolban 1 éjszakán át visszafolyatás közben keverjük. A kapott keveréket ezután toluollal extraháljuk, vízzel mossuk, a szerves fázist szárítjuk, szűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot HPLC-vel szilikagélen tisztítjuk (CH2Cl2/CH3OH=98/2). A tiszta frakciókat összegyűjtjük, betöményítjük, így 9 g (31,6%) (±)-cisz-2-(4-fluor-fenil)-2-[[(2-metil-2H-l,2,4-triazol3-il)-tio]-metil]-l,3-dioxolán-4-metanolt nyerünk (2. kiindulási anyag).
c) 9 g 2. kiindulási anyag, 6,3 g p-toluolszulfonilklorid és 1 g N,N-dimetil-4-piridin-amin keverékét 150 ml CH2C12 és 5 ml Ν,Ν-dietil-etán-amin keverékében szilikagéloszlopon tisztítjuk, 4 órán át keveijük, majd vizet adunk hozzá, a rétegeket elválasztjuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfrával szilikagélen tisztítjuk (CH2C12/CH3OH=99/1). A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és <35 °C hőmérsékleten betöményítjük. A maradékot MIK-ben oldjuk és ptoluolszulfonsavsóvá alakítjuk (1:1). Kis mennyiségű
HU 219 862 Β
DIPE-t adunk a termékhez, kikristályosítjuk, a csapadékot szűrjük, szárítjuk, így 6,8 g (37,8%) (±)-cisz-2-(4fluor-fenil)-2-[[(2-metil-2H-l,2,4-triazol-3-il)-tio]-metil]-1,3-dioxolán-4-metanol-4-metil-benzolszulfonát4-metil-benzolszulfonátot nyerünk (1:1) (3. kiindulási anyag).
Hasonlóképpen állítjuk elő a következő vegyületeket :
(±)-cisz-2-(4-fluor-fenil)-2-[[(4-metil-4H-l,2,4-triazol3-il)-tio]-metil]-l,3-dioxolán-4-metanol-4-metil-benzolszulfonát-(észter) 4-metil-benzolszulfonát (1:1); olvadáspont: 136,4 °C (4. kiindulási anyag);
(±)-cisz-2-(2,4-difluor-fenil)-2-[[(4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il)-tio]-metil]-l,3-dioxolán-4-metanol-4-metilbenzolszulfonát-(észter) 4-metil-benzolszulfonát (1:1) (5. kiindulási anyag);
(± )-transz-2-(4-klór-fenil)-2- [ [(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-tio]-metil]-l,3-dioxolán-4-metanol-4-metilbenzolszulfonát-(észter) 4-metil-benzolszulfonát (1:1); olvadáspont: 151,9 °C (6. kiindulási anyag); (±)-cisz-2-(2,4-difluor-fenil)-2-[[(2-metil-2H-l,2,4-triazol-3-il)-tio]-metil]-l,3-dioxolán-4-metanol-4-metilbenzolszulfonát-(észter) (7. kiindulási anyag), és (±)-cisz-[2-(bróm-metil)-2-(2,4-difluor-fenil)-l,3-dioxolán-4-il]-metil-2-naftalinszulfonát (40. kiindulási anyag).
2. példa
a) 350 g 2-bróm-l-(4-klór-fenil)-etanon, 322 g glicerin és 35 g p-toluolszulfonsav keverékét 3000 ml toluolban visszafolyatás közben 24 órán át keverjük vízelválasztó alkalmazásával. A keveréket ezután vizes NaHCO3-oldatba öntjük, egy darabig keverjük, majd a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. így 485 g (93%) (olaj) (cisz+transz)-2-(bróm-metil)-2-(4-klór-fenil)-1,3-dioxolán-4-metanolt nyerünk (8a kiindulási anyag).
b) 25 g naftalin-szulfonil-kloridot kis adagokban 25 g 8a kiindulási anyag és 1 g N,N-dimetil-4-piridin-amin keverékéhez adagoljuk, és 25 ml Ν,Ν-dietil-etánamid és 250 ml CH2C12 keverékében szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Az anyagot ezután vízbe öntjük, mossuk, a szerves fázist szárítjuk, szűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiával szilikagélen tisztítjuk (CH2C12/CH3OH=99/1). A tiszta frakciókat összegyűjtjük, betöményítjük, a maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk (CH2Cl2/hexán= 40/60-60/40). A tiszta frakciókat összegyűjtjük, betöményítjük, így 21,8 g (55%) (±)-cisz-[2-(bróm-metil)-2-(4klór-fenil)-1,3-dioxolán-4-il]-metil-2-naftalinszulfonátot nyerünk (8b kiindulási anyag).
c) 206,9 g (±)-cisz-2,4-dihidro-4-[4-[4-(4-hidroxifenil-1 -piperazinil]-fenil]-2-( 1 -metil-propil)-3H-l ,2,4triazol-3-ont elkeverünk 250 g 8b kiindulási anyaggal, amelyet 2000 ml dimetil-szulfoxidban oldottunk, majd hozzáadunk 67 g kálium-hidroxidot és 1 éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A keveréket ezután 3000 ml vízbe öntjük, 30 percig keverjük, a csapadékot szűrjük, 1000 ml 2-propanollal és 1000 ml DIPE-vel mossuk, majd szárítjuk, így 316 g (92,2%) (±)-cisz-4-[4-[4-[4[[2-(bróm-metil)-2-(4-klór-fenil)-1,3-dioxolán-4-il]metoxi]-fenil]-piperazinil]-fenil]-2,4-dihidro-2-(l-metil-propil)-3H-l,2,4-triazol-3-ont nyerünk (8c kiindulási anyag).
Hasonlóképpen állítjuk elő a következő vegyületeket :
1. táblázat (II/l) általános képletű vegyület
Kiindulási anyag száma R> R2 AB R3 Fizikai adatok
8c Cl H CH=N CH(CH3)CH2CH3 cisz
9. Cl H N=CH CH(CH3)2 olvadáspont: 185,8 °C; cisz
10. Cl H CH=N CH2CH(CH3)2 olvadáspont: 168,3 °C; cisz
11. Cl H N=CH CH2CH(CH3)2 olvadáspont: 175,6 °C; cisz
12. Cl H N=CH CH(CH3)CH2CH3 olvadáspont: 172,6 °C; cisz
13. Cl H N=CH CH(CH2CH3)2 olvadáspont: 164,3 °C; cisz
14. Cl H N=CH (CH2)2CH3 olvadáspont: 201,9 °C; cisz
15. Cl H N=CH (CH2)3CH3 olvadáspont: 153,8 °C; cisz
16. Cl H CH=N cikloC5H9 cisz
17. Cl H CH=N (CH2)3CH3 olvadáspont: 172,0 °C; cisz
18. Cl H N=CH ch2ch3 olvadáspont: 186,3 °C; cisz
19. Cl H N=CH (CH2)4CH3 olvadáspont: 164,7 °C; cisz
20. Cl H CH=N (CH2)2CH3 olvadáspont: 172,9 °C; cisz
21. Cl H CH=N ch2ch3 olvadáspont: 186,6 °C; cisz
22. Cl H N=CH ch3 olvadáspont: 203,9 °C; cisz
23. Cl H CH=N ch3 cisz
HU 219 862 Β
1. táblázat (folytatás)
Kiindulási anyag száma R1 R2 AB R3 Fizikai adatok
24. Cl H CH=N CH(CH3)CH2CH3 [2S-[2a,4a(R*)]j
25. Cl H CH=N CH(CH3)CH2CH3 [2R-[2a,4a(S*)]J
26. Cl H CH=N CH(CH3)CH2CH3 [2S-[2a,4a(S*)]J
27. Cl H CH=N CH(CH3)CH2CH3 [2R-[2a,4a(R*)]]
28. F H CH=N (CH2)2CH(CH3)2 olvadáspont: 170,3 °C; cisz
29. F H CH=N CH(CH2CH3)2 cisz
30. F H CH=N CH(CH3)CH2CH3 olvadáspont: 152,9 °C; cisz
31. F H N=CH CH(CH3)CH2CH3 olvadáspont: 174,2 °C; cisz
32. F F CH=N CH(CH2CH3)2 cisz
33. Cl H C(CH3)2CO CH(CH3)CH2CH3 cisz
34. Cl H COC(CH3)2 CH(CH3)CH2CH3 cisz
35. Cl H C(CH3)=N CH(CH3)CH2CH3 cisz
36. F H CH=N cikloC5H9 cisz
37. F H N=CH cikloC5H9 cisz
38. F H N=CH CH(CH2CH3)2 cisz
39. F F CH=N cikloC5H9 cisz
40. F H CH=CH CH(CH3)CH2CH3 cisz
41. Cl H CH=CH CH(C2H5)CH2CH3 olvadáspont: 169,8 °C; cisz
42. Cl H CH=CH cikloC5H9 olvadáspont: 192,7 °C; cisz
43. F H N=CH (CH2)4CH3 cisz
44. Cl H N=CH cikloC5H9 olvadáspont: 192,3 °C; 2S-cisz
45. Cl H N=CH (CH2)4CH3 2S-cisz
B) Végtermék előállítása
3. példa
1,9 g 4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-tiol, 9 g 8c kiindulási anyag és 3 g nátrium-karbonát keverékét 150 ml DMF-ben nitrogénatmoszférában 120 °C hőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, majd a keveréket lehűtjük, vízzel hígítjuk és a terméket kikristályosítjuk, oszlopkromatográfiával szilikagélen tisztítjuk (CH2Cl2/nhexán/EtOAc/CH3OH=500/250/250/2). A tiszta frakciókat összegyűjtjük, betöményítjük, a maradékot CH3OH-val elkeverjük és n-C4H9OH-ból átkristályosítjuk, így 6,3 g (±)-cisz-4-[4-[4-[4-[[2-(4-klór-fenil)-2[[(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-tio]-metil]-1,3-dioxolán-4-il]-metoxi]-fenil]-l-piperazinil]-fenil]-2,4-dihidro-2-( 1 -metil-propil)-3H-1,2,4-triazol-3-ont nyerünk, olvadáspont: 173 °C (22. vegyület).
4. példa
3,3 g 3. kiindulási anyag, 2 g 2,4-dihidro-2-[4-[4(4-hidroxi-fenil)-1 -piperazinil]-fenil]-4-( 1 -metil-propil)-3H-l,2,4-triazol-3-on és 1 g kálium-hidroxid keverékét 100 ml DMF-ben szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában 6 órán át keverjük, majd további 1 g 3. kiindulási anyagot adagolunk és a keverést 1 órán át még folytatjuk. A keveréket ezután vízbe öntjük, szüljük, a csapadékot oszlopkromatográfiával szilikagélen tisztítjuk (CH2C12/CH3OH=99/1). A tiszta frakciókat összegyűjtjük, betöményítjük, a maradékot MIK-ből átkristályosítjuk, így 1,6 g (±)-cisz-2-[4-[4-[4-[[2-(4-fluor-fenil)-2-[[(2-metil-2H-l,2,4-triazol-3-il]-tio]-metil]-l,3dioxolán-4-il]-metoxi]-fenil)-1 -piperazinil)-fenil]-2,4dihidro-4-( 1 -metil-propil)-3 Η-1,2,4-triazol-3-ont nyerünk (45,7%); olvadáspont: 157,3 °C (70. vegyület).
5. példa
0,31 g nátrium-hidridet (50%-os ásványi olajos diszperzió) adagolunk 4,3 g 76. számú vegyülethez 100 ml DMF-ben és a kapott keveréket szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Ezután 0,86 g 2-bróm-propánt adunk, a keveréket szobahőmérsékleten 48 órán át keverjük, majd további fenti nátrium-hidridet és 2-bróm-propánt adunk és a keverést 4 órán át folytatjuk. A keveréket ezután vízbe öntjük, CH2Cl2-vel extraháljuk, vízzel mossuk, a szerves fázist elválasztjuk, szüljük és az oldószert betöményítjük. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk (CH2C12/CH3OH=99/1). A tiszta frakciókat összegyűjtjük, betöményítjük, a maradékot CH3OH-ból kikristályosítjuk, a maradékot HPLC-vel tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és betöményítjük. Az 1. frakciót n-C4H9OH-ból kikristályosítjuk, így 0,4 g (±)-cisz-4-[4-[4-[4-[[2-(4-klór-fenil)-2-[[[l-(l-metil-etil)-lH-l,2,4-triazol-3-il]-tio]-metil]-l,3-dioxolán-4il]-metoxi]-fenil]-1 -piperazinil]-fenil]-2,4-dihidro-2-( 17
HU 219 862 Β metil-propil)-3H-l,2,4-triazol-3-ont nyerünk, olvadáspont: 128,8 °C (112. vegyület). A 2. frakciót CH3OHval elkeverjük, így 1,4 g (±)-cisz-4-[4-[4-[4-[[2-(4-klórfenil)-2-[[[2-(l-metil-etil)-2H-l,2,4-triazol-3-il]-tio]-metil]-l ,3-dioxolán-4-il]-metoxi]-fenil]-piperazinil]-fenil]- 5 2,4-dihidro-2-(l-metil-propil)-3H-l,2,4-triazol-3-ont nyerünk, olvadáspont: 141,2 °C (82. vegyület).
6. példa g nátrium-bór-hidridet feloldunk 20 ml vízben és 10 cseppenként 100 ml DMF-ben oldott 3,6 g 47. számú vegyülethez adagoljuk. A keveréket 1 éjszakán át szobahőmérsékleten keveijük, majd hozzáadunk 1 ml ecetsavat, majd 750 ml vizet, ami a termék kristályosodását eredményezi. Ezt az anyagot oszlopkromatográfiával szilikagélen tisztítjuk (CH2C12/CH3OH=90/10). A tiszta frakciókat összegyűjtjük, az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot 2-propanollal elkeveijük, a kiváló csapadékot szüljük, szárítjuk, így 2,9 g (±)-cisz-4-[4-[4-[4-[[2-(4klór-fenil)-2-[[(4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il]-tio]-metil]l,3-dioxolán-4-ilj-metoxi]-fenil]-l-piperazinil]-fenil]-2,4dihidro-2-(2-hidroxi-l-metil-propil)-3H-l,2,4-triazol-3ont nyerünk, olvadáspont: 153,4 °C (48. vegyület).
2. táblázat (1/1) általános képletű vegyületek
Vegyület száma Példa száma R1 R2 R3 Fizikai adatok
1. 3. Cl H CH(CH3)2 olvadáspont: 194,8 °C/cisz
2. 3. Cl H CH(CH3)CH2CH3 olvadáspont: 147,8 °C/cisz
3. 3. Cl H CH2-CH(CH3)2 olvadáspont: 182,5 °C/cisz
4. 4. F H CH(CH3)2 olvadáspont: 181,1 °C/cisz
5. 4. F H CH2-CH(CH3)2 olvadáspont: 166,4 °C/cisz
6. 3. Cl H ciklo(C5H9) olvadáspont: 198,8 °C/cisz
7. 3. Cl H CH(CH2CH3)2 olvadáspont: 139,6 °C/cisz
8. 3. Cl H (CH2)2CH3 olvadáspont: 184,6°C/cisz
9. 4. F H CH(CH3)CH2CH3 olvadáspont: 180,0 °C/cisz
10. 4. F F CH(CH3)CH2CH3 olvadáspont: 180,7 °C/cisz
11. 4. F H ciklo(C5H9) olvadáspont: 194,2 °C/cisz
12. 4. F H CH(CH2CH3)2 olvadáspont: 144,3 °C/cisz
13. 4. F F ciklo(C5H9) olvadáspont: 202,4 °C/cisz
14. 4. F F CH(CH2CH3)2 olvadáspont: 166,7 °C/cisz
15. 3. Cl H (CH2)3CH3 olvadáspont: 194,6 °C/cisz
16. 3. Cl H ch2-ch3 olvadáspont: 218,3 °C/cisz
17. 3. Cl H CH2-CH(OH)-C(CH3)3 olvadáspont: 205,9 °C/cisz
18. 3. Cl H (CH2)4CH3 olvadáspont: 173,8 °C/cisz
19. 4. Cl H CH(CH3)CH2CH3 olvadáspont: 140,9 “C/transz
20. 4. Cl H ch3 olvadáspont: 208,6 °C/cisz
21. 4. Cl H CH(CH3)CH(OH)(CH3) olvadáspont: 202,4 °C/cisz
133. 3. ch3 H (CH2)4CH3 olvadáspont: 147,4 °C/cisz
134. 3. Br H (CH2)4CH3 olvadáspont: 152,5 °C/cisz
136. 3. Cl H ciklo(C5H9) 2S-cisz
137. 3. Cl H (CH2)4CH3 2S-cisz
3. táblázat (1/1) általános képletű vegyületek
Vegyület száma Példa száma R1 R2 R3 X Fizikai adatok
22. 3. Cl H CH(CH3)CH2CH3 -N N- olvadáspont: 176,9 °C/cisz
23. 3. Cl H CH2CH(CH3)2 -N N- olvadáspont: 192,9 °C/cisz
HU 219 862 Β
3. táblázat (folytatás)
Vegyület száma Példa száma R> R2 R3 X Fizikai adatok
24. 3. Cl H ciklo(C5H9) ΓΆ -N N- olvadáspont: 210,2 °C/cisz
25. 4. F H CH2CH(CH3)2 -N N- olvadáspont: 180,6 °C/cisz
26. 3. Cl H (CH2)3CH3 -N N- olvadáspont: 194,1 °C/cisz
27. 3. Cl H (CH2)2CH3 -N N- olvadáspont: 187,3 °C/cisz
28. 4. F H CH(CH3)CH2CH3 -N N- olvadáspont: 157,5 °C/cisz
29. 4. F F CH(CH3)CH2CH3 -N N- olvadáspont: 146,4 °C/cisz
30. 3. Cl H ch2-ch3 -N N- olvadáspont: 195,5 °C/cisz
31. 3. Cl H ch3 -N N- olvadáspont: 161,2 °C/cisz
32. 4. Cl H (CH2)4CH3 -N N- olvadáspont: 191,7 °C/cisz
33. 4. Cl H CH(CH3)2 ΛΛ -N N- olvadáspont: 157,2 °C/cisz
34. 4. Cl H CH2 CH(OH) C(CH3)3 -N N- olvadáspont: 189,9 °C/cisz
35. 4. F H ciklo(C5H9) r~\ -N N- olvadáspont: 198,2 °C/cisz
36. 4. Cl H CH(CH3)CH2CH3 -N N- olvadáspont: 180,7 °C/transz
37. 4. F F ciklo(C5H9) -N N- olvadáspont: 185,2 °C/cisz
38. 3. Cl H CH(CH3)CH2CH3 -N N- olvadáspont: 187,0 °C/ [a]2D°=-24,5° (c=0,5% DMS-ben) (-)-[2S-[2a,4a(R*)]]
39. 3. Cl H CH(CH3)CH2CH3 -N N- olvadáspont: 155,1 °C/[a]2D°= +34,64° (c=0,5% DMF-ben (+)-[2R-[2ct,4<x(S*)]]
HU 219 862 Β
3. táblázat (folytatás)
Vegyület száma Példa száma R1 R2 R3 X Fizikai adatok
40. 3. Cl H CH(CH3)CH2CH3 -N N- olvadáspont: 156,4 °C/[a]2D°=-33,l° (c=0,5% DMF-ben) (-)-[2S-[2a,4a(S*)]]
41. 3. Cl H CH(CH3)CH2CH3 -N N- olvadáspont: 187,7 °C/[a]2D°=+24,65° (c=0,5% DMF-ben) (+)-[2R-[2ct,4a(R*)]]
42. 3. F H (CH2)2CH(CH3)2 -N N- olvadáspont: 176,4 °C/cisz
43. 3. F H CH(CH2CH3)2 -N N- olvadáspont: 145,6 °C/cisz
44. 4. Cl H CH(CH2CH3)2 -N N- olvadáspont: 156,7 °C/cisz
45. 4. F F (CH2)2CH(CH3)2 -N N- v y olvadáspont: 176,8 °C/cisz
46. 3. F F CH(CH2CH3)2 -N N- olvadáspont: 118,6 °C/cisz
47. 4. Cl H CH(CH3)COCH3 r~\ -N N- olvadáspont: 157,6 °C/cisz
48. 6. Cl H CH(CH3)CH(OH)CH3 -N N- olvadáspont: 153,4 °C/cisz
135. 3. Cl H CH(CH3)CH2CH3 -N N- cisz
4. táblázat (1/2) általános képletű vegyületek
Vegyület száma Példa száma R9 R8 Fizikai adatok
49. 3. cf3 H olvadáspont: 133,3 °C
50. 3. cf3 ch3 olvadáspont: 159,6 °C
51. 3. H (CH2)3CH3 olvadáspont: 173,5 °C
52. 3. H CH(CH3)2 olvadáspont: 159,1 °C
53. 3. H ch2ch3 olvadáspont: 175,6 °C
54. 3. H CH2CH(CH3)2 olvadáspont: 186,4 °C
55. 3. H (CH2)2CH3 olvadáspont: 168,5 °C
56. 3. ch3 ch3 olvadáspont: 170,0 °C
57. 3. nh2 H,
58. 3. OH ch3,
59. 3. OH CH3(CH3)2,
HU 219 862 Β
5. táblázat (1/3) általános képletű vegyületek
Vegyület száma Példa száma R1 R2 R3 A-B Fizikai adatok
60. 3. Cl H CH(CH3)CH2CH3 CH=N olvadáspont: 147,7 °C
61. 3. Cl H CH2CH(CH3)2 CH=N olvadáspont: 159,4 °C
62. 4. F F CH(CH3)CH2CH3 CH=N olvadáspont: 100,6 °C
63. 4. F H CH(CH3)CH2CH3 CH=N olvadáspont: 138,8 °C
64. 3. F H CH(CH2CH3)2 CH=N olvadáspont: 132,3 °C
65. 3. F F CH(CH2CH3)2 CH=N olvadáspont: 120,4 °C
66. 3. F H ciklo(C5H9) CH=N olvadáspont: 163,0 °C
67. 3. F F ciklo(C5H9) CH=N olvadáspont: 150,7 °C
68. 3. Cl H CH(CH3)2 N=CH olvadáspont: 170,1 °C
69. 3. Cl H CH(CH3)CH2CH3 N=CH olvadáspont: 176,2 °C
70. 4. F H CH(CH3)CH2CH3 N=CH olvadáspont: 157,3 °C
71. 4. F F CH(CH3)CH2CH3 N=CH olvadáspont: 162,4 °C
72. 4. F F ciklo(C5H9) N=CH olvadáspont: 183,3 °C
73. 4. F F CH(CH2CH3)2 N=CH olvadáspont: 158,9 °C
74. 3. F H ciklo(C5H9) N=CH olvadáspont: 201,2 °C
75. 3. F H CH(CH2CH3)2 N=CH olvadáspont: 117,4 °C
6. táblázat (1/4) általános képletű vegyületek
Vegyület száma Pclda száma R9 R8 R1 AB R3 Fizikai adatok
76. 3. H H Cl CH=N CH(CH3)CH2CH3 olvadáspont: 179,6 °C
77. 3. H CH2CH3 Cl CH=N CH(CH3)CH2CH3 olvadáspont: 119,3 °C
78. 3. ch2-ch3 (CH2)2CH3 Cl CH=N CH(CH3)CH2CH3 olvadáspont: 97,8 °C
79. 3. H (CH2)3CH3 Cl CH=N CH(CH3)CH2CH3 olvadáspont: 108,6 °C
80. 3. H (CH2)2CH3 Cl CH=N CH(CH3)CH2CH3 olvadáspont: 87,3 °C
81. 3. ch3 ch3 Cl CH=N CH(CH3)CH2CH3 olvadáspont: 85,6 °C
82. 5. H CH(CH3)2 Cl CH=N CH(CH3)CH2CH3 olvadáspont: 141,2 °C
83. 3. H H Cl N=CH CH(CH3)CH2CH3 olvadáspont: 160,1 °C
84. 3. H H Cl N=CH CH2CH(CH3)2 olvadáspont: 160,6 °C
85. 5. H CH(CH3)2 Cl N=CH CH(CH3)CH2CH3 olvadáspont: 134,9 °C
86. 3. H H F CH=N CH(CH3)CH2CH3 olvadáspont: 101,3 °C
87. 3. H ch3 Cl N=CH CH2CH(CH3)2 olvadáspont: 154,3 °C
114. 3. H ch3 Cl CH=CH CH(CH3)CH2CH3 olvadáspont: 125,2 °C
HU 219 862 Β
6. táblázat (folytatás)
Vegyület száma Példa száma R9 R8 R1 A-B R3 Fizikai adatok
115. 3. H ch3 Cl CH=CH CH(C2H5)CH2CH3 olvadáspont: 147,7 °C
116. 3. H ch3 Cl CH=CH ciklo(C5H9) olvadáspont: 154,2 °C
117. 3. H H Cl CH=CH CH(CH3)CH2CH3 olvadáspont: 186,8 °C
118. 3. H ch3 F CH=CH CH(C2H5)CH2CH3 olvadáspont: 134,1 °C
119. 3. H ch3 Cl CH=N ciklo(C5H9) olvadáspont: 161,1 °C
120. 5. H CH(CH3)2 Cl CH=CH CH(CH3)CH2CH3 olvadáspont: 137,5 °C
121. 3. H CH F CH=CH ciklo(C5H9) olvadáspont: 166,2 °C
7. táblázat (1/5) általános képletű vegyületek
Vegyület száma Példa száma R7 Fizikai adatok
88. 3. CH3 -
89. 3. fenil -
8. táblázat (1/6) általános képletű vegyületek
Vegyület száma Példa száma A-B Fizikai adatok
90. 3. C(CH3)=N olvadáspont: 98,3 °C/l/2 H2O
91. 3. C(CH3)2CO olvadáspont: 96,0 °C
92. 3. CO-C(CH3)2 olvadáspont: 127,1 °C
93. 4. CH=CH olvadáspont: 171,8 °C
94. 4. ch2-ch2 olvadáspont: 147,3 °C
9. táblázat (1/7) általános képletű vegyületek
Vegyület száma Példa száma R12 AB *2 Fizikai adatok
95. 3. ch3 CH=N CH(CH3)CH2CH3 olvadáspont: 134,2 °C
96. 3. CH3 CH=N CH2CH(CH3)2 olvadáspont: 164,9 °C
97. 3. H CH=N CH(CH3)CH2CH3 -
98. 3. CH3 N=CH CH(CH3)2 olvadáspont: 187,7 °C
99. 3. ch3 N=CH CH(CH3)CH2CH3 olvadáspont: 150,4 °C
100. 3. ch3 N=CH CH2CH(CH3)2 olvadáspont: 146,8 °C
10. táblázat (1/8) általános képletű vegyületek
Vegyület száma Példa száma R5 R6 Fizikai adatok
101. 3. H Η olvadáspont: 159,6 °C
102. 3. ch3 ch3 olvadáspont: 157,4 °C
103. 3. nh2 nh2 olvadáspont: 248,5 °C
HU 219 862 Β
11. táblázat (1/9) általános képletű vegyületek
Vegyület száma Példa száma Hét A-B R3 Fizikai adatok
104. 3. 5-metil-l ,3,4-tiadiazol-2-il CH=N CH(CH3)CH2CH3 -
105. 3. 2-piridinil CH=N CH(CH3)CH2CH3 olvadáspont: 154,1 °C
106. 3. 4-piridinil CH=N CH(CH3)CH2CH3 olvadáspont: 174,9 °C
107. 3. 4-metil-2-oxazolil CH=N CH(CH3)CH2CH3 olvadáspont: 115,3 °C
108. 3. 2-tiazolil CH=N CH(CH3)CH2CH3 olvadáspont: 158,6 °C
109. 3. 4-oxo-2-tiazolil CH=N CH(CH3)CH2CH3 -
110. 3. 2-tiazolil N=CH CH(CH3)CH2CH3 olvadáspont: 157,8 °C
111. 3. 2-tiazolil N=CH CH2CH(CH3)2 olvadáspont: 167,9 °C
112. 5. (1 -metil-etil)-2H-1,2,4-triazol-3-il CH=N CH(CH3)CH2CH3 olvadáspont: 128, 8° C
113. 5. (1 -metil-etil)-1 Η-1,2,4-triazol-3-il N=CH CH(CH3)CH2CH3 olvadáspont: 150,0 °C
122. 3. 4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il CH=CH CH(C2H5CH2CH3 olvadáspont: 134,4 °C
123. 3. 4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il CH=CH ciklo(C5H9) olvadáspont: 202,8 °C
124. 5. (1 -metil-etil)- 1H-1,2,4-triazol-3-il CH=CH CH(CH3)CH2CH3 olvadáspont: 155,7 °C
125. 3. 4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il CH=N CH(C2H5)CH2CH3 olvadáspont: 123,2 °C
12. táblázat (1/10) általános képletű vegyületek
Vegyület száma Példa száma R2 R3 A-B Fizikai adatok
126. 3. H CH(CH3)CH2CH3 CH=CH olvadáspont: 17 5,4 °C
127. 3. F CH(CH3)CH2CH3 CH=CH olvadáspont: 155,5 °C
128. 3. H ciklo(C5H9) CH=CH olvadáspont: 192,0 °C
129. 3. F ciklo(C5H9) CH=CH olvadáspont: 181,8 °C
130. 3. H CH(C2H5)CH2CH3 CH=CH olvadáspont: 145,5 °C
131. 3. F CH(C2H5)CH2CH3 CH=CH olvadáspont: 139,1 °C
132. 3. H (CH2)4CH3 N=CH olvadáspont: 153,1 °C
C) Farmakológiai példák
7. példa
Apolipoprotein Β (apó B) inhibíciós vizsgálat Tenyésztett humán májsejteket (HepG2-sejtek), amelyek a kis sűrűségű lipoproteineket szintetizálják és kiválasztják, 1 éjszakán át 37 °C hőmérsékleten radiojelzett leucint tartalmazó folyékony közegben inkubálunk 1 éjszakán át. A radiojelzett leucint így beépítjük az apolipoprotein B-be. A folyékony közeget dekantáljuk, az apolipoprotein B-t elválasztjuk kettős immunoprecipitációval, azaz először apolipoprotein B-specifíkus antitestet (antitest]) adunk a folyékony közeghez, majd ezt követően egy második antitestet (antitest2) adagolunk, amely specifikusan az apoB-antitestrkomplexhez kötődik. Az így képződött apoB-antitest,-antitest2-komplex kiválik, és centrifugálással ezt elválasztjuk. Az éjszaka alatt szintetizálódott apolipoprotein B mennyiségének meghatározását az izolált komplex radioaktivitása alapján végezzük. A vizsgálandó vegyületek gátlóhatásának meghatározására a vegyületeket különböző koncentrációban a folyékony közeghez adagoljuk, majd mérjük a vizsgálandó vegyületek jelenlétében szintetizálódott apolipoprotein B koncentrációt (apoB koncentráció/utána) és ezt összehasonlítjuk az apolipoprotein B koncentrációval, amely a vizsgálandó vegyület nélkül szintetizálódott (apoB koncentráció/kontroll). A kísérleteknél az apolipoprotein B inhibíció gátlását a következő egyenlettel fejezzük ki:
%-os gátlás=100 χ [(1-apoB koncentráció (utána)/apoB koncentráció (kontroll)]
Ha ugyanazon koncentrációnál több kísérletet végeztünk, akkor a kapott eredmények átlagértékét kiszámítjuk, és ezt az eredményt alkalmazzuk a számításhoz. Meghatároztuk az IC50-értékeket is, ez az a hatóanyagkoncentráció, amely szükséges az apoB szekréciójának a kontrolihoz viszonyított 50%-os csökkenéséhez.
A következő 13. táblázatban összefoglaljuk az Időértékeket néhány találmány szerinti (I) általános képletű vegyületre. Azon (I) általános képletű vegyületek IC50-értéke, amelyek a táblázatban nem szerepelnek, 1 χ 10 6 mól vagy több.
HU 219 862 Β
13. táblázat
Vegyület száma 1C50(x10-8M)
1. 9,2
2. 4,7
3. 9,1
4. 26
5. 20
6. 12
7. 7,9
8. 13
9. 11
12. 19
13. 51
15. 4,8
18. 4,1
22. 7,1
23. 14
24. 5,8
28. 9,7
32. 18
33. 9,1
35. 7,7
37. 23
38. 6,5
40. 2,3
43. 11
44. 5,1
49. 85
50. 26
51. 4,7
52. 25
53. 8,4
54. 7,9
55. 7,8
56. 23
58. 31
60. 4,6
61. 8,1
62. 19
63. 4,6
64. 16
65. 29
66. 13
67. 18
68. 8,1
69. 2,6
71. 12
Vegyület száma IC5O(xlO-8M)
72. 19
73. 18
74. 14
75. 12
76. 2,4
77. 7,1
78. 5,3
79. 4,6
80. 7,2
81. 4,9
82. 3,1
83. 1,5
84. 2,8
87. 6,9
88. 45
89. 51
93. 2,7
94. 19
95. 1,8
96. 4,7
98. 2,0
99. 1,5
100. 2,1
101. 16
102. 37
105. 9,9
106. 88
107. 4,5
108. 2,6
110. 2,7
111. 6,2
112. 98
113. 3,0
114. 5,3
115. 5,7
116. 5,8
117. 1,6
118. 9,1
119. 4,6
121. 14
122. 8,8
123. 7,4
126. 14
128. 18
130. 14
HU 219 862 Β
D) Készítménypéldák
A következő példákban bemutatjuk a találmány szerinti gyógyszerkészítmények néhány tipikus példáját egységdózisok formájában, amelyek alkalmasak szisztémás vagy topikális adagolásra meleg vérű állatoknak. A példákban a hatóanyag lehet (I) általános képletű vegyület, annak N-oxidja, gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sója vagy valamely sztereokémiái izomeije.
8. példa
Orális adagolásit oldat g metil-hidroxi-benzoátot és 1 g propil-4-hidroxibenzoátot feloldunk 4 1 forrásban lévő tisztított vízben. 3 1 így kapott oldatban ezután először feloldunk 10 g 2,3dihidroxi-butándionsavat, majd utána 20 g hatóanyagot. Ez utóbbi oldatot az előző oldat megmaradó részével egyesítjük és hozzáadunk 12 1 1,2,3-propántriolt és 3 1 70 tömeg%-os szorbitot. 40 g nátrium-szacharint feloldunk 0,5 1 vízben és hozzáadunk 2 ml eper- és ribizliaromát. Ez utóbbi oldatot az előzővel egyesítjük, szükség szerint vizet adunk hozzá, hogy a térfogatot 20 1-re egészítsük ki, így olyan oldatot kapunk, amely 5 mg hatóanyagot tartalmaz egy teáskanálnyi mennyiségben (5 ml). A kapott oldatot alkalmas tartálykákba töltjük.
9. példa
Kapszulakészítmények g hatóanyagot elkeverünk erőteljesen 6 g nátrium-lauril-szulfáttal, 56 g keményítővel, 56 g laktózzal, 0,8 g kolloid eloszlású szilícium-dioxiddal és 1,2 g magnézium-sztearáttal, majd a kapott keveréket 1000 darab alkalmas keményzselatin kapszulába töltjük, így mindegyik kapszula 20 mg hatóanyagot tartalmaz.
10. példa
Filmbevonatú tabletták
A tablettamag előállítása
100 g hatóanyagot elkeverünk 570 g laktózzal és 200 g keményítővel, majd 5 g nátrium-dodecil-szulfátot és 10 g poli(vinil-pirrolidon)-t (Kollidon-K 90) 200 ml vizet tartalmazó oldattal megnedvesítjük. A nedves poranyagot szitáljuk, szárítjuk, majd ismételten szitáljuk, majd hozzáadunk 100 g mikrokristályos cellulózt (Avicel) és 15 g hidrogénezett növényi olajat (Sterotex). A kapott keveréket tablettákká sajtoljuk, így 10 000 tablettát kapunk, amelyek mindegyike 10 mg hatóanyagot tartalmaz.
Bevonat kialakítása g metil-cellulózt (Methocel 60 HG) feloldunk 75 ml denaturált etanolban, és hozzáadunk 5 g etil-cellulózt (Ethocel 22 cps) 150 ml diklór-metánban. Ezután hozzáadunk 75 ml diklór-metánt és 2,5 ml 1,2,3-propántriolt. 10 g polietilénglikolt felolvasztunk, feloldjuk 75 ml diklór-metánban, majd ez utóbbi oldatot az előzőhöz adagoljuk, majd hozzáadunk 2,5 g magnézium-oktadekanoátot, 5 g poli(vinil-pirrolidon)-t és 30 ml koncentrált színezékszuszpenziót (Opaspray K-1-2109) és a kapott keveréket homogenizáljuk. A tablettamagokat ezután az így kapott keverékkel egy bevonóberendezés alkalmazásával bevonjuk.
11. példa
Injekciózható oldat
0,8 g metil-4-hidroxi-benzoátot és 0,2 g propil-4hidroxi-benzoátot feloldunk körülbelül 0,5 1 forrásban lévő, injekció céljára alkalmas vízben. Az oldatot ezután körülbelül 50 °C-ra lehűtjük, keverés közben hozzáadunk 4 g tejsavat, 0,05 g propilénglikolt és 4 g hatóanyagot. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, hozzáadunk 1 1 térfogatig szükséges mennyiségben injekció céljára alkalmas vizet, így 4 mg/ml hatóanyag-tartalmú oldatot nyerünk. Ezt az oldatot szűréssel sterilizáljuk (U. S. P. XVII p. 811), majd steril tartályokba szüljük.

Claims (13)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű vegyületek, ezek N-oxidjai, sztereokémiái izomerjei, valamint gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói - a képletben A és B együttesen egy következő képletű, kétértékű cso-
    portot képeznek: -N=CH— (a), -CH=N- (b), -ch2-ch2- (c), -CH=CH- (d), -C(=O)-CH2- (e), -CH2-C(=O)- (f),
    az (a) és (b) képletű kétértékű csoportban a hidrogénatom 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesítve lehet, a (c), (d), (e), (f) képletű csoportban egy vagy több hidrogénatom 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesítve lehet,
    R1 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom,
    R3 jelentése hidrogénatom, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituálva van,
    Hét jelentése valamely következő heterociklusos csoport, amely csoportok a kénatomhoz szénatomon keresztül kapcsolódnak: piridil- vagy pirimidinilcsoport, amelyek adott esetben egy vagy két 1-6 szénatomos alkil-, trihalogén-metil-, amino-, monovagy di(l— 6 szénatomos alkil)-amino-csoporttal szubsztituálva vannak; adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált tetrazolilcsoport; imidazolil-, triazolil-, oxazolil-, tiazolil-, oxadiazolil- vagy tiadiazolilcsoport, amelyek mindegyike adott esetben egy- vagy kétszeresen 1-6 szénatomos alkil- vagy trihalogén-metil-csoporttal szubsztituálva lehet.
  2. 2. Az igénypont szerinti vegyületek, ahol R1 jelentése klór- vagy fluoratom.
  3. 3. Az igénypont szerinti vegyületek, ahol R* jelentése metilcsoport.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol a kétértékű -A-B- csoport jelentése -N=CH vagy -CH=N, ahol a hidrogénatom adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesítve lehet.
    HU 219 862 Β
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol R3 jelentése butil-, pentil- vagy ciklopentilcsoport.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó valamely következő vegyület: cisz-4-[4-[4-[4-[[2-(4-klór-fenil)-2-[[(4-metil-4H-l,2,4triazol-3-il)-tio]-metil]-l,3-dioxolán-4-il]-metoxi]-fenil]-l-piperazinil]-fenil]-2,4-dihidro-2-(l-metil-propil)3H-1,2,4-triazol-3-on;
    cisz-2-[4-[4-[4-[[2-(4-klór-fenil)-2-[[(4-metil-4H-l,2,4triazol-3-il)-tio]-metil]-1,3-dioxolán-4-il]-metoxi]-fenil]1- piperazinil]-fenil]-2,4-dihidro-4-(l-metil-propil)-3Hl,2,4-triazol-3-on;
    cisz-2-[4-[4-[4-[[2-(4-fluor-fenil)-2-[[(4-metil-4H-l,2,4triazol-3-il)-tio]-metil]-1,3-dioxolán-4-il]-metoxi]-fenil]-l-piperazinil]-fenil]-4-ciklopentil-2,4-dihidro-3H1.2.4- triazol-3-on;
    cisz-2-[4-[4-[4-[[2-(4-klór-fenil)-2-[[(4-metil-4H-1,2,4triazol-3-il)-tio]-metil]-l,3-dioxolán-4-il]-metoxi]-fenil]1 -piperazinil]-fenil]-2,4-dihidro-4-pentil-3H-1,2,4-triazol-3-on;
    cisz-4-(l-etil-propil)-2-[4-[4-[4-[[2-(4-fluor-fenil)-2[[(4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il)-tio]-metil]-l,3-dioxolán4-il)-metoxi]-fenil)-l-piperazinil)-fenil)-2,4-dihidro-3H1.2.4- triazol-3-on, valamint a fenti vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható addíciós sói vagy sztereokémiái izomerjei.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó (-)-[(2S-[2a,4a(S*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(4-klór-fenil)-2[[(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-tio]-metil] -1,3-dioxolán-4-il]-metoxi]-fenil]-l-piperazinil]-fenil]-2,4-dihidro2- (l-metil-propil)-3H-l,2,4-triazol-3-on és gyógyszerészetileg elfogadható addíciós sói.
  8. 8. Gyógyszerkészítmény, amely gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal elkeverve az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyület terápiásán hatásos mennyiségét tartalmazza.
  9. 9. Eljárás a 8. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyület terápiásán hatásos mennyiségét gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal elkeverjük.
  10. 10. (III) általános képletű intermedier vagy annak savaddíciós sója vagy sztereokémiái izomerje, amelynek képletében R1, R2 és Hét jelentése az 1. igénypont szerinti és W jelentése lehasadócsoportként halogénatom vagy alkil- vagy aril-szulfonil-oxi-csoport.
  11. 11. Az 1 -7. igénypontok bármelyike szerinti vegyület gyógyszerként történő alkalmazásra.
  12. 12. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyület hiperlipidémia kezelésére alkalmas gyógyszerként való alkalmazásra.
  13. 13. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben -A-B- és R3 jelentése az 1. igénypont szerinti - egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben R>, R2 és Hét jelentése az 1. igénypont szerinti és W jelentése alkalmas lehasadócsoport, előnyösen halogénatom vagy alkilvagy aril-szulfonil-oxi-csoport -O-alkilezünk, vagy
    b) egy (V) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Hét jelentése az 1. igénypont szerinti, egy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben R>, R2, R3, -A-B- jelentése az 1. igénypont szerinti és W jelentése alkalmas lehasadócsoport, előnyösen halogénatom vagy alkil- vagy aril-szulfoniloxi-csoport, és adott esetben bármely kapott (I) általános képletű vegyületet egy másik (I) általános képletű vegyületté transzformáljuk, és kívánt esetben bármelyik kapott (I) általános képletű vegyületet nemtoxikus savaddíciós sójává alakítjuk vagy a savaddíciós sót szabad bázissá alakítjuk és/vagy N-oxiddá vagy valamely sztereokémiái izomerjévé alakítjuk.
HU9701956A 1994-10-27 1995-10-19 Apoliprotein-B szintézis inhibitor hatású azolszármazékok, intermedierjeik, előállításuk és alkalmazásuk HU219862B (hu)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP94203120 1994-10-27
US08/455,304 US5521186A (en) 1994-10-27 1995-05-31 Apolipoprotein-β synthesis inhibitors
PCT/EP1995/004111 WO1996013499A1 (en) 1994-10-27 1995-10-19 Apolipoprotein-b synthesis inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT77360A HUT77360A (hu) 1998-03-30
HU219862B true HU219862B (hu) 2001-08-28

Family

ID=26136684

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9701956A HU219862B (hu) 1994-10-27 1995-10-19 Apoliprotein-B szintézis inhibitor hatású azolszármazékok, intermedierjeik, előállításuk és alkalmazásuk

Country Status (30)

Country Link
US (1) US5929075A (hu)
EP (1) EP0788496B1 (hu)
JP (1) JP3025907B2 (hu)
KR (1) KR100227231B1 (hu)
CN (1) CN1068000C (hu)
AP (1) AP779A (hu)
AT (1) ATE198889T1 (hu)
AU (1) AU697744C (hu)
BG (1) BG63694B1 (hu)
BR (1) BR9509436A (hu)
CA (1) CA2203274C (hu)
CY (1) CY2256B1 (hu)
CZ (1) CZ286476B6 (hu)
DE (3) DE69519995T2 (hu)
DK (1) DK0788496T3 (hu)
ES (1) ES2155535T3 (hu)
FI (1) FI119548B (hu)
GR (1) GR3035519T3 (hu)
HR (1) HRP950532B1 (hu)
HU (1) HU219862B (hu)
IL (1) IL115771A (hu)
LU (1) LU91306I2 (hu)
NO (1) NO311937B1 (hu)
NZ (1) NZ295353A (hu)
OA (1) OA10479A (hu)
PT (1) PT788496E (hu)
RO (1) RO118715B1 (hu)
SK (1) SK281908B6 (hu)
TR (1) TR199501295A2 (hu)
WO (1) WO1996013499A1 (hu)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EE200000186A (et) 1997-11-03 2001-04-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Osake, selliste osakeste valmistamismeetod ja kasutamine, farmatseutiline doosivorm ja selle valmistamismeetod, tahke dispersioon ja farmatseutiline pakend
EP1073424A1 (en) * 1998-04-27 2001-02-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Pellets having a core coated with a lipid lowering agent and a polymer
ES2195653T3 (es) 1998-12-22 2003-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv Compuesto de s-oxido que disminuyen los lipidos.
DE19945982A1 (de) * 1999-09-24 2001-03-29 Knoll Ag Geschwindigkeitsbestimmte Partikel
US20050132022A1 (en) * 2003-12-12 2005-06-16 International Business Machines Corporation Computer system with LAN-based I/O
EP1708680A2 (en) * 2004-01-21 2006-10-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Mitratapide oral solution
US7649002B2 (en) 2004-02-04 2010-01-19 Pfizer Inc (3,5-dimethylpiperidin-1yl)(4-phenylpyrrolidin-3-yl)methanone derivatives as MCR4 agonists
US7262318B2 (en) * 2004-03-10 2007-08-28 Pfizer, Inc. Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
CA2562015A1 (en) * 2004-04-09 2005-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv Intermittent dosing regimens of apob secretion/mtp inhibitors for overweith and obese subjects
US20050288340A1 (en) * 2004-06-29 2005-12-29 Pfizer Inc Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
PA8660701A1 (es) 2005-02-04 2006-09-22 Pfizer Prod Inc Agonistas de pyy y sus usos
WO2006129193A2 (en) * 2005-05-27 2006-12-07 Pfizer Products Inc. Combination of a cannabinoid-1- receptor-antagonist and a microsomal triglyceride transfer protein inhibitor for treating obesity or mainataining weight loss
EP1912968A1 (en) * 2005-08-04 2008-04-23 Pfizer Limited Piperidinoyl-pyrrolidine and piperidinoyl-piperidine compounds
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
ES2402581T3 (es) * 2006-02-23 2013-05-06 Pfizer Limited Piperidinoilpirrolidinas como agonistas del receptor de melanocortina tipo 4
US8383660B2 (en) 2006-03-10 2013-02-26 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
JP2010509392A (ja) 2006-11-13 2010-03-25 ファイザー・プロダクツ・インク ジアリール、ジピリジニルおよびアリール−ピリジニル誘導体ならびにその使用
WO2008070496A2 (en) 2006-12-01 2008-06-12 Bristol-Myers Squibb Company N- ( (3-benzyl) -2, 2- (bis-phenyl) -propan-1-amine derivatives as cetp inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular diseases
WO2008145605A1 (en) * 2007-05-25 2008-12-04 Janssen Pharmaceutica Nv Improved synthesis of (2s-cis)-2-(bromomethyl)-2-(4-chlorophenyl)-1,3 dioxolane-4-methanol methanesulfonate(ester)
EP2326638B9 (en) * 2008-08-06 2013-11-13 Pfizer Limited Diazepine and diazocane compounds as mc4 agonists
MX342850B (es) * 2010-05-19 2016-10-14 Sandoz Ag Proceso para la preparacion de triazolonas quirales.
ES2910071T3 (es) 2018-03-08 2022-05-11 Incyte Corp Compuestos de aminopirazina diol como inhibidores de PI3K-Y
WO2020010003A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 Incyte Corporation AMINOPYRAZINE DERIVATIVES AS PI3K-γ INHIBITORS

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4313953A (en) * 1978-06-23 1982-02-02 Janssen Pharmaceutica, N.V. Heterocyclic derivatives of (4-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4267179A (en) * 1978-06-23 1981-05-12 Janssen Pharmaceutica, N.V. Heterocyclic derivatives of (4-phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4766125A (en) * 1981-06-23 1988-08-23 Janssen Pharmaceutica N.V. N-aryl-piperazinealkanamides useful for protecting hearts from myocardial injury caused by ischaemia, anoxia or hypoxia
US4619931A (en) * 1983-02-28 1986-10-28 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
CA1292472C (en) * 1985-12-03 1991-11-26 Alfonsus Guilielmus Knaeps Derivatives of ¬¬4-¬4-(4-phenyl-1-piperazinyl)- phenoxymethyl|-1,3-dioxolan-2-yl|methyl|-1h-imidazoles and 1h-1,2,4-triazoles
NZ223799A (en) * 1987-03-25 1989-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Azolylmethyl-dioxolanylmethoxyphenyl-piperazinyl-phenyl-triazolones and antimicrobial compositions
CA1331757C (en) * 1988-02-29 1994-08-30 Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap 5-lipoxygenase inhibiting 4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenols
AU6359594A (en) * 1993-03-04 1994-09-26 Cytoven International N.V. Pharmaceutical tryptophan containing dipeptide compositions and methods of use thereof
US5521186A (en) * 1994-10-27 1996-05-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Apolipoprotein-β synthesis inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
BG63694B1 (bg) 2002-09-30
JPH09511759A (ja) 1997-11-25
EP0788496B1 (en) 2001-01-24
CA2203274C (en) 2002-02-19
AU697744C (en) 2002-08-22
DK0788496T3 (da) 2001-06-18
US5929075A (en) 1999-07-27
SK281908B6 (sk) 2001-09-11
FI971784A (fi) 1997-04-25
SK50797A3 (en) 1998-04-08
AP9700968A0 (en) 1997-04-30
TR199501295A2 (tr) 1996-06-21
CN1161695A (zh) 1997-10-08
HUT77360A (hu) 1998-03-30
GR3035519T3 (en) 2001-06-29
IL115771A0 (en) 1996-01-19
NO311937B1 (no) 2002-02-18
NZ295353A (en) 1998-08-26
NO971895L (no) 1997-04-24
ATE198889T1 (de) 2001-02-15
RO118715B1 (ro) 2003-09-30
AP779A (en) 1999-11-03
BG101402A (en) 1997-10-31
AU3868095A (en) 1996-05-23
KR100227231B1 (ko) 1999-11-01
AU697744B2 (en) 1998-10-15
OA10479A (en) 2002-04-09
BR9509436A (pt) 1998-01-06
CZ286476B6 (en) 2000-04-12
MX9703074A (es) 1997-07-31
CY2256B1 (en) 2003-07-04
PT788496E (pt) 2001-07-31
LU91306I2 (fr) 2007-03-19
DE122007000005I1 (de) 2007-04-26
HRP950532A2 (en) 1997-08-31
DE122007000005I2 (de) 2008-04-24
JP3025907B2 (ja) 2000-03-27
EP0788496A1 (en) 1997-08-13
FI971784A0 (fi) 1997-04-25
CA2203274A1 (en) 1996-05-09
FI119548B (fi) 2008-12-31
DE69519995D1 (en) 2001-03-01
DE69519995T2 (de) 2001-08-23
WO1996013499A1 (en) 1996-05-09
IL115771A (en) 2000-02-29
CZ119897A3 (cs) 1998-03-18
ES2155535T3 (es) 2001-05-16
CN1068000C (zh) 2001-07-04
NO971895D0 (no) 1997-04-24
HRP950532B1 (en) 2001-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU219862B (hu) Apoliprotein-B szintézis inhibitor hatású azolszármazékok, intermedierjeik, előállításuk és alkalmazásuk
US5521186A (en) Apolipoprotein-β synthesis inhibitors
CZ284318B6 (cs) Triazolové deriváty, způsob jejich přípravy a použití a meziprodukty tohoto postupu
JP4709148B2 (ja) フルオロビニル基を有する抗真菌性アゾール誘導体及びその製造方法
EP0871626B1 (en) triazolones as apolipoprotein-b synthesis inhibitors
MXPA97003074A (en) Synthesis of apoliprotein synthesis

Legal Events

Date Code Title Description
AA1S Information on application for a supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: MITRATAPIDE AND ITS PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE ACID ADDITION SALTS; REGISTRATION NO/DATE: EU/2/06/063/001-3 20061114

Spc suppl protection certif: S0700004

Filing date: 20070514

Expiry date: 20151019

FG4S Grant of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: MITRATAPIDE AND IT'S PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE ACID ADDITION SALTS; REG. NO/DATE: EU/2/06/063/001-3 20061114

Spc suppl protection certif: S0700004

Filing date: 20070514

Expiry date: 20151019

Extension date: 20201019

GB9A Succession in title

Owner name: ELANCO ANIMAL HEALTH IRELAND LIMITED, IE

Free format text: FORMER OWNER(S): JANSSEN PHARMACEUTICA N.V., BE

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees