CZ119897A3 - Inhibitory syntézy apolipoproteinu B - Google Patents
Inhibitory syntézy apolipoproteinu B Download PDFInfo
- Publication number
- CZ119897A3 CZ119897A3 CZ971198A CZ119897A CZ119897A3 CZ 119897 A3 CZ119897 A3 CZ 119897A3 CZ 971198 A CZ971198 A CZ 971198A CZ 119897 A CZ119897 A CZ 119897A CZ 119897 A3 CZ119897 A3 CZ 119897A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- formula
- phenyl
- cis
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Description
Inhibitory syntézy apolipoproteinu-B
Oblast technikv
Vynález se týká sloučenin dále uvedeného obecného vzorce I, farmaceutických prostředků na jejich bázi a způsobu jejich výroby a způsobů a meziproduktů pro výrobu těchto sloučenin. Sloučeniny obecného vzorce I jsou užitečné zejména jako činidla snižující lipidy.
Dosavadní stav technikv
V posledních několika letech je obecně akceptováno, že existuje kausální vztah mezi hypercholesterolemií, zejména tou její formou, která je spojena se zvýšenými koncentracemi nízkohustotních lipoproteinů (LDL) a zbytky lipoproteinů o velmi nízké hustotě (VLDL) v plasmě a předčasnou atherosklerosou. Došlo k širokému konsensu mezi lékaři i veřejností, že léčení hypercholesterolemie je terapeuticky užitečné. Pro léčení hyperlipidemie je k dispozici omezený počet léčiv. Z hlavních činidel používaných pro zvládání hyperlipidemie je možno uvést sekvestranty žlučové kyseliny, fibráty, nikotinovou kyselinu a inhibitory HMG Co
A-reduktasy. Nepohodlnost podávání a gastrointestinální vedlejší účinky dostupných sekvestrantů žlučové kyseliny způsobují, že hlavním problémem těchto léčiv je jejich malá akceptovatelnost pro pacienty. Fibráty jsou jen omezeně užitečné při léčení určitých typů hypercholesterolemie. Léčení kyselinou nikotinovou zahrnuje vedlejší účinky a je komplikováno problémy s toxicitou. Inhibitory HMG Co A-reduktasy představují hlavní volbu při léčení familiární hypercholesterolemie. Stále však přetrvává potřeba vyvinout • · ···· nová činidla pro snižování lipidů, která by přednostně působila jinými mechanismy než výše uvedená léčiva.
Evropská patentová přihláška č. EP-0 006 711-A zveřejněná 9. září 1980 popisuje heterocyklické deriváty (4-f enylpiperazin-l-ylaryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-lH-imidazolů a lH-l,2,4-triazolů, které vykazují antifungální vlastnosti. Sloučeniny podle našeho vynálezu se od těchto sloučenin liší přítomností atomu síry sousedícího se zbytkem Het a také svým farmakologickým profilem, zejména inhibični účinností na syntézu apolipoproteinu B.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I
O
A-B
-RJ (I)
A a B dohromady představují dvojmocný zbytek vzorce a, b,
c, d, e nebo f | |
-N=CH- | (a) |
-CH=N- | (b) |
-ch2-ch2- | (c) |
-CH=CH- | (d) |
-c(=o)-ch2 | (e) |
-ch2-c(=o)- | (f) |
přičemž ve dvojmocném zbytku vzorce a nebo b je atom vodíku popřípadě nahrazen alkylskupinou s 1 až • · · · · · atomy uhlíku a ve dvoj mocném zbytku c, d, e nebo f jsou popřípadě jeden nebo dva atomy vodíku nahrazeny alkylskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku;
R1 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atom halogenu;
R2 představuje atom vodíku nebo halogenu;
R3 představuje atom vodíku; alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku; cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; nebo alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která je substituována hydroxyskupinou, oxoskupinou, cykloalkylskupinou se 3 až 6 atomy uhlíku nebo aryiskupinou;
Het představuje heterocyklický zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího pyridin; pyridin substituovaný jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trihalogenmethylskupinu, aminoskupinu, mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí a arylskupinu; pyrimidin; pyrimidin substituovaný jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trihalogenmethylskupinu, aminoskupinu, mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí a arylskupinu; tetrazol; tetrazol substituovaný alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aryiskupinou; triazol; triazol substituovaný jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu • · · · · s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trihalogenmethylskupinu, aminoskupinu a mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí; thiadiazol; thiadiazol substituovaný jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trihalogenmethylskupinu, aminoskupinu a mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí; oxadiazol substituovaný jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trihalogenmethylskupinu, aminoskupinu a mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí; imidazol; imidazol substituovaný jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupínu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trihalogenmethylskupinu, aminoskupinu a mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí; thiazol; thiazol substituovaný jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trihalogenmethylskupinu, aminoskupinu a mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí; oxazol; a oxazol substituovaný jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trihalogenmethylskupinu, aminoskupinu J • · · · · • · a mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí; a aryl představuje fenylskupinu nebo fenylskupinu, která je substituována alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo halogenem;
a jejich N-oxidy, stereochemicky isomerni formy a farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
Heterocyklický zbytek Het je vázán k atomu síry přes atom uhlíku.
Označení halogen se ve výše uvedených definicích používá jako generického označení pro fluor, chlor, brom a jod.
Pod označením alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku se rozumí nasycený uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem, který obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, 1-methylethyl, 2-methylpropyl apod. Pod označením alkylskupina s 1 až 8 atomy uhlíku se rozumí výše uvedená alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a její vyšší homology obsahující 7 nebo 8 atomů uhlíku, jako je například heptyl nebo oktyl a jejich rozvětvené isomery.
Pod označením cykloalkylskupina se 3 až 6 atomy uhlíku se rozumí nasycený cyklický uhlovodíkový zbytek obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl.
Het může představovat zejména skupinu obecného vzorce «
R «, 2 | p6 | N-N N X 1 R7 | N-N R’-< X XN R8 |
(a) | (b) | (c) | (d) |
rYn | Rs, N-N R^.X | N-N Rl0XsK | N-N JI k κπΛθ/\ |
R8 (e) | (f) | (g) | (h) |
R’3 /T-N r12 (i) | p 14 r—N (j) | R15<“\í (k) |
kde
R4 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R5 a R6 představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aminoskupinu;
R7 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R8 při každém svém výskytu nezávisle představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R9 při každém svém výskytu nezávisle představuje atom vodíku, alkylskupinu š 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethy1skupinu, aminoskupinu nebo hydroxyskupinu;
• · • ·
Ί ··« · ·· « ·· · 9 9
9 9 9
R10 a R11 nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R13 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R14 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinu; a
R15 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
Farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami uvedené výše zahrnují terapeuticky účinné netoxické adiční soli s kyselinami, které jsou sloučeniny obecného vzorce I schopny tvořit. Tyto soli je možno snadno získat tak, že se na bázickou formu působí příslušnou kyselinou. Jako příklady vhodných kyselin je možno uvést anorganické kyseliny, jako jsou halogenovodíkové kyseliny, například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselinu sírovou, kyselinu dusičnou, kyselinu fosforečnou apod. nebo organické kyseliny, jako je například kyselina octová, kyselina propanová, kyselina hydroxyoctová, kyselina mléčná, kyselina pyrohróznová, kyselina štavelová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulf onová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina N-cyklohexylsulfamová, kyselina salicylová, kyselina p-aminosalicylová, kyselina pamoová a podobné kyseliny. Do rozsahu významu pojmu farmaceuticky vhodné adiční soli také spadají solváty, které jsou schopny sloučeniny obecného vzorce I, jakož i jejich soli tvořit, například hydráty, alkoholáty apod. Naopak lze solnou formu převést působením alkálií na volnou bázi.
• · ··· ·
Pod pojmem stereochemicky isomerní formy se rozumějí různé isomerické formy, kterých mohou sloučeniny obecného vzorce I nabývat. Pokud není uvedeno nebo naznačeno jinak, rozumí se pod chemickým označením sloučenin směs všech možných stereochemicky isomerních forem, přičemž takové směsi obsahují všechny diastereomery a enantiomery základní molekulární struktury. Konkrétněji, stereogenická centra mohou mít konfiguraci R nebo S a substituenty dvojmocného cyklického nasyceného zbytku mohou mít bud konfiguraci cis nebo trans. Do rozsahu tohoto vynálezu spadají všechny stereochemicky isomerní formy sloučenin obecného vzorce I.
Pod pojmem N-oxidy, které tvoří sloučeniny obecného vzorce I, se rozumí sloučeniny obecného vzorce I, kde je jeden nebo několik atomů dusíku oxidováno na tzv. N-oxid, zejména N-oxidy, kde je N-oxidován alespoň jeden dusíkový atom piperazinového zbytku.
Substituenty dioxolanového zbytku sloučenin obecného vzorce I mají konfiguraci cis nebo trans. Přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I s cis-konfigurací.
Ze sloučenin obecného vzorce I, které obsahují stereogenický uhlík v poloze 2 dioxolanového zbytku, se dává rovněž přednost sloučeninám s S-konfigurací.
Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou vyskytovat v tautomerních formách. Tak se například v tautomerních formách mohou vyskytovat heterocyklické zbytky, jako pyridin, pyrimidin, triazol, thiadiazol, oxadiazol, imidazol, thiazol a oxazol, které jsou substituovány hydroxyskupinou, aminoskupinou nebo alkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku. Tyto formy spadají do rozsahu tohoto vynálezu, přestože nejsou explicitně vyjádřeny ve výše uvedeném vzorci.
• · • · · ~ 9 _·* ··
Jako zajímavé sloučeniny podle vynálezu je možno uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 představuje atom chloru nebo fluoru, zejména chloru.
Do další skupiny zajímavých sloučenin také spadají sloučeniny obecného vzorce I, kde R^ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, zejména methylskupinu.
Ještě další skupinu zajímavých sloučenin tvoří sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje vodík, chlor nebo fluor, přednostně vodík.
Další skupinu zajímavých sloučenin tvoří sloučeniny obecného vzorce I, kde dvojmocný zbytek -A-B- představuje skupinu vzorce -CH=CH-, -N=CH- nebo -CH=N-, zejména -CH=N- nebo -N=CH-. V těchto dvojmocných zbytkcích je popřípadě atom vodíku nahrazen alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, zejména methylskupinou.
Skupinu zvláště zajímavých sloučenin tvoří sloučeniny obecného vzorce I, a zejména ty zajímavé sloučeniny, kde R3 představuje alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, přednostně butylskupinu, pentylskupinu nebo cyklopentylskupinu.
Skupinu přednostních sloučenin obecného vzorce I tvoří sloučeniny, kde Het představuje triazol, substituovaný triazol, imidazol, substituovaný imidazol, thiazol nebo substituovaný thiazol.
Ještě větší přednost se dává zajímavým a zvláště zajímavým sloučeninám obecného vzorce I, kde Het představuje 2-thiazolyl, 4-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl, 4H-1,2,4~ triazol-3-yl, 2-methyl-2H-l,2,4-triazol-3-yl nebo 2H-1,2,4triazol-3-yl.
• · · · · · ·· ····
- 10 Největší přednost se dává sloučeninám zvoleným ze souboru zahrnujícího cis-4- [ 4-[4-[4-[[2-(4-chlorfenyl)-2-[[(4-methyl-4H-l,2,4triazol-3-yl) thio ]methyl ] -1,3-dioxolan-4-yl ]methoxy] fenyl ] 1-piperazinyl ] fenyl ] -2,4-dihydro-2- (1-methylpropyl) -3H1,2,4-triazol-3-on;
cis-2-[4-[4-[4-[[2-(4-chlorfenyl)-2-[[(4-methyl-4H-l,2,4triazol-3-yl) thio ]methyl ] -1,3-dioxolan-4-yl ]methoxy] fenyl ] 1-piperazinyl ] fenyl ] -2,4-dihydro-4- (1-methylpropyl ) -3H1,2,4-triazol-3-on;
cis-2-[4-[4-[4-[[2-(4-fluorfenyl)-2-[[(4-methyl-4H-l,2,4triazol-3-yl) thio] methyl ]-l,3-dioxolan-4-yl] methoxy ]fenyl ] -1-piperazinyl ] fenyl ] -4-cyklopentyl-2,4-dihydro-3H1,2,4-triazol-3-on;
cis-2-[ 4- [ 4-[ 4-[ [ 2-(4-chlorfenyl) -2-[ [ (4-methyl-4H-l ,2,4triazol-3-yl) thio )methyl ] -1,3-dioxolan-4-yl ]methoxy ] fenyl j -1-piperazinyl ] fenyl ] -2,4-dihydro-4-pentyl-3H1,2,4-triazol-3-on;
cis-4-(1-ethylpropyl)-2-[ 4-[ 4-[ 4-[ [ 2-(4-f luorf enyl)-2[ [ (4-methyl-4H-l, 2,4-triazol-3-yl)thio]methyl]-1,3-dioxolan-4-yl Jmethoxy] fenyl J-1-piperazinyl ]f enyl)-2,4-dihydro3H-1,2,4-triazol-3-on;
a jejich farmaceuticky vhodným adičním solím s kyselinami a stereochemicky isomerním formám.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravovat O-alkylací fenolů obecného vzorce II 1,3-dioxolanovým derivátem obecného vzorce III, kde W představuje vhodnou odstupující skupinu, jako je halogen, například chlor nebo ·· • · • ·
• ·« · ·« • · ···· brom, nebo sulfonyloxylová odstupující skupina, například 4methylbenzensulfonyloxylová skupina (tosylátová skupina) nebo methansulfonyloxylová skupina (mesylátová skupina).
Uvedená O-alkylační reakce se účelně provádí postupy známými z dosavadního stavu techniky, například tak, že se reaktanty míchají a zahřívají ve vhodném rozpouštědle, jako dipolárním aprotickém rozpouštědle, například N,N-dimethylformamidu nebo Ν,Ν-dimethylacetamidu, za přítomnosti báze, jako hydroxidu nebo uhličitanu alkalického kovu, například hydroxidu sodného nebo draselného nebo uhličitanu sodného nebo draselného.
Meziprodukty obecného vzorce II je možno připravovat podobným postupem, jaký je popsán ve výše uvedené EP 0 006 711. Způsob výroby meziproduktů obecného vzorce II je také popsán v EP 0 331 232-A zveřejněné 6. září 1989 a W093/19061 zveřejněné 30. září 1993.
Sloučeniny obecného vzorce I je rovněž možno připravovat reakcí meziproduktu obecného vzorce IV, kde W představuje vhodnou odstupující skupinu charakterizovanou výše, s heterocyklickým derivátem obecného vzorce V.
(IV) ·· ·»·· ♦ · · • · · • · · · • · · · ·· • * • · * · · • · · · • · ··· · • · · ··»· ·» · • · ··· ·
Uvedenou reakci je možno provádět tak, že se meziprodukty míchají a zahřívají ve vhodném rozpouštědle, jako dipolárním aprotickém rozpouštědle, například N,N-dimethylformamidu, Ν,Ν-dimethylacetamidu nebo dimethylsulfoxidu, za přítomnosti báze, jako hydroxidu nebo uhličitanu alkalického kovu, například uhličitanu sodného nebo draselného nebo hydroxidu sodného nebo draselného.
Sloučeniny obecného vzorce I je také možno převádět navzájem mezi sebou. Tak je například sloučeninu obecného vzorce I, kde R3 představuje alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou hydroxyskupinou, možno připravit redukcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 představuje alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou oxoskupinou. Sloučeniny obecného vzorce I, kde endocyklický nebo exocyklický atom dusíku v heterocyklickém zbytku Het je substituován alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, je možno známými postupy N-alkylačních reakcí vyrobit z odpovídající sloučeniny, jejíž endocyklický nebo exocyklický dusíkový atom je nesubstituován. Sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 nepředstavuje vodík, je možno vyrábět ze sloučenin obecného vzorce I, kde R3 představuje atom vodíku, o sobě známými N-alkylačními reakcemi.
Sloučeniny obecného vzorce I je také možno převést na odpovídající N-oxidové formy postupy známými v tomto oboru pro převádění trojmocného dusíku na formu N-oxidu.
Tato N-oxidační reakce se obecně provádí tak, že se výchozí sloučenina obecného vzorce I nechá reagovat s vhodným organickým nebo anorganickým peroxidem. Z vhodných anorganických peroxidů je například možno uvést peroxid vodíku, peroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, například peroxid sodíku a peroxid draslíku a z vhodných organických peroxidů je možno uvést peroxokyseliny, jako • · · · ·· ·· ·· je například peroxobenzoová kyselina nebo halogensubstituovaná peroxobenzoová kyselina, například 3-chlorperoxobenzoová kyselina apod., peroxoalkanové kyseliny, jako je například kyselina peroxooctová apod., alkylhydroperoxidy, jako je například terč.butylhydroperoxid apod.
Jako rozpouštědla vhodná pro tuto reakci je možno uvést vodu, nižší alkanoly, například ethanol apod., uhlovodíky, například toluen, ketony, například 2-butanon, halogenované uhlovodíky, například dichlormethan a směsi takových rozpouštědel.
Meziprodukty obecného vzorce III, které jsou považovány za nové, je možno vyrábět následující reakční sekvencí. Heterocyklické reakční činidlo obecného vzorce V se S-alkyluje meziproduktem obecného vzorce VI, kde W představuje vhodnou odstupující skupinu, jak byla definována výše, a to tak, že se meziprodukty za míchání zahřívají ve vhodném rozpouštědle inertním vůči této reakci, jako ketonu, například acetonu, za přítomnosti báze, jako uhličitanu nebo hydroxidu alkalického kovu, například uhličitanu sodného nebo draselného nebo hydroxidu sodného nebo draselného. Vzniklý keton obecného vzorce VII se poté převede na odpovídající ketal obecného vzorce VIII tak, že se meziprodukt obecného vzorce VII za míchání zahřívá s glycerolem za přítomnosti kyseliny, jako například p-toluensulfonové kyseliny, v rozpouštědle inertním vůči této reakci, jako toluenu. Na závěr se hydroxylová funkční skupina meziproduktu vzorce VIII převede na vhodnou odstupující skupinu o sobě známými reakcemi transformace funkčních skupin. Tak se například hydroxylová skupina reakcí s p-toluensulfonylchloridem převede na p-toluensulfonátovou skupinu.
·· <·' ··· ·
podobným
Meziprodukty obecného způsobem.
vzorce IV je možno vyrobit
Meziprodukty obecného vzorce VI se ketalizují výše popsaným způsobem. Následně se hydroxylová funkční skupina převede na vhodnou odstupující skupinu, například sulfonyloxyskupinu. Reakcí takto připraveného meziproduktu obecného vzorce IX s meziproduktem obecného vzorce II se získají meziprodukty obecného vzorce IV.
(IX) (IV)
Čisté stereochemicky isomerní formy sloučenin podle tohoto vynálezu je možno získat postupy, které jsou o sobě známé v tomto oboru. Diastereoisomery je možno dělit fyzikálními separačními postupy, jako je selektivní krystalizace a chromatografické techniky, například kapalinová chromato·· ···· ······· ·· grafie. Enantiomery je možno od sebe dělit selektivní krystalizaci jejich diastereomerních solí s opticky čistými chirálními kyselinami, čisté stereochemicky isomerní formy je také možno získat z odpovídajících čistých stereochemicky isomerních forem vhodných výchozích látek, za předpokladu, že reakce probíhá stereospecificky. Pokud je žádána specifický stereochemicky isomerní forma, vyrábí se požadovaná forma sloučeniny přednostně syntézou využívající stereospecifických postupů přípravy. Při těchto postupech se s výhodou používá enantiomericky čistých výchozích látek.
Sloučeniny podle vynálezu inhibují syntézu apolipoproteinu B, což dokumentují výsledky získané při Zkoušce inhibice apolipoproteinu B (apo B), která je popsána dále. Apolipoprotein B je hlavní proteinovou složkou lipoproteinů o velmi nízké hustotě (VLDL) a lipoproteinů o nízké hustotě (LDL). Přibližně 60 až 70 % všeho cholesterolu v séru je transportováno v LDL. Zvýšená koncentrace LDL-cholesterolu v séru se dává do kauzálního vztahu s atherosklerosou.
Inhibici syntézy apolipoproteinu B se může snížit množství škodlivých nízkohustotních lipoproteinů.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují jen malé nebo nevykazují žádné vedlejší účinky, jako například inhibiční účinnost na albumin, inhibiční účinnost na biosyntézu androgenu nebo inhibiční účinnost na biosyntézu cholesterolu.
S ohledem na užitečnou inhibiční účinnost vůči apolipoproteinu B a doprovodnou účinnost na snižování lipidů jsou sloučeniny podle vynálezu užitečné jako léčiva, zejména pro léčení pacientů trpících hyperlipidemií. Sloučeniny podle vynálezu je zejména možno používat pro výrobu léčiv pro léčení chorob vyvolaných nadbytkem lipoproteinů o velmi nízké hustotě (VLDL) nebo lipoproteinů o nízké hustotě (LDL) • ·
- 16 a zejména poruch vyvolaných cholesterolem ve spojení s VLDL a LDL ·
Velký počet genetických a získaných chorob může vyústit v hyperlipidemii. Hyperlipidemii je možno klasifikovat jako primární a sekundární stav. Nejčastější příčinou sekundární hyperlipidemie je diabetes mellitus, zneužívání alkoholu, aplikace určitých léčiv, hypothyroidismus, chronické ledvinové selhání, nefrotický syndrom, cholestasis a bulimie. Mezi primární hyperlipidemie patří obecná hypercholesterolemie, familiální kombinovaná hyperlipidemie, familiální hypercholesterolemie, remnantní hyperlipidemie, syndrom chylomikronaemai a familiální hypertriglyceridemie. Sloučenin podle vynálezu je také možno používat pro prevenci nebo léčení pacientů postižených atherosklerosou, zejména koronární atherosklerosou a také obecně poruch příbuzných atherosklerose, jako je ischemická choroba srdeční, periferní vaskulární choroba a cerebrální vaskulární choroba. Sloučeniny podle vynálezu mohou vyvolat regresi atherosklerosy a inhibovat klinické konsekvence atherosklerosy, zejména morbiditu a mortalitu.
S ohledem na inhibiční účinnost sloučenin podle vynálezu vůči apolipoproteinu B je možno sloučeniny podle tohoto vynálezu zpracovávat na různé farmaceutické prostředky, které se hodí pro podávání pacientům. Při výrobě těchto farmaceutických prostředků podle vynálezu se účinné množství specifické sloučeniny ve formě báze nebo adiční soli s kyselinou, jakožto účinné přísady, převede na homogenní směs s farmaceuticky vhodným nosičem. Tento nosič může nabývat řady podob, v závislosti na druhu prostředku, který je pro podávání požadován. Farmaceutické prostředky mají účelně podobu jednotkových dávkovačích forem, například pro orální, rektální, nebo pro podávání ve formě parenterálních injekcí. Při výrobě prostředků v podobě orálních dávkovačích forem se • · · · 1 » ·
I · · * · · • ···· *·
- 17 například používá kteréhokoliv z obvyklých farmaceutických médií, jako jsou například voda, glykoly, oleje, alkoholy apod., v případě orálních kapalných prostředků, jako jsou suspenze, sirupy, elixíry a roztoky? nebo pevných nosičů, jako jsou škroby, cukry, kaolin, lubrikanty, pojivá, disintegrační činidla apod., v případě prášků, pilulí, kapslí nebo tablet. S ohledem na snadnost podávání představují tablety a kapsle nejvýhodnější orální jednotkovou dávkovači formu a při jejich výrobě se samozřejmě používá pevných farmaceutických nosičů. V případě parenterálních prostředků bude nosič obvykle zahrnovat sterilní vodu, přinejmenším jako hlavní složku, přestože mohou být přítomny i jiné přísady, jejichž úkolem je například napomáhat rozpouštění. Tak se mohou vyrábět injekční roztoky, v nichž nosič zahrnuje roztok chloridu sodného, roztok glukózy nebo směs obou těchto roztoků. Mohou se také připravovat injekční suspenze, ve kterých lze používat vhodných kapalných nosičů, suspenzních činidel apod. V prostředcích, které se hodí pro perkutánní podávání, zahrnuje nosič popřípadě činidlo zvyšující penetraci a/nebo vhodné smáčedlo, popřípadě ve směsi s menšími množstvími vhodných přísad jakéhokoliv typu, s jedinou podmínkou, že tyto přísady nezpůsobují podstatné poškození kůže. Tyto přísady mohou usnadňovat podávání na kůži a/nebo mohou usnadňovat výrobu požadovaných prostředků. Tyto prostředky je možno podávat různými způsoby, jako například ve formě transdermálních náplastí, spot on nebo ve formě masti. Adiční soli sloučenin obecného vzorce I mají zvýšenou rozpustnost ve vodě ve srovnání s odpovídajícími volnými bázemi, a proto se samozřejmě lépe hodí pro výrobu vodných prsotředků. Je obzvláště výhodné připravovat výše uvedené farmaceutické prostředky v jednotkové dávkovači formě, poněvadž se tím usnadní dávkování a snáze je možno dosáhnout rovnoměrných dávek. Pod pojmem jednotková dávkovači forma, jak se ho používá v tomto popisu a nárocích, se rozumějí fyzicky oddělené jednotky vhodné jako jednotkové dávky, přičemž každá z těchto jednotek obsahuje předem určené množství účinné přísady vypočítané tak, aby se s ním dosáhlo požadovaného terapeutického účinku a kromě toho obsahuje požadovaný farmaceutický nosič. Jako příklady takových jednotkových dávkovačích forem je možno uvést tablety (včetně rýhovaných a potahovaných tablet), kapsle, pilule, prášky, oplatky, injekční roztoky nebo suspenze, čajové lžičky, polévkové lžíce apod. a jejich oddělené násobky.
Odborníci oboru léčení hyperlipidemie jsou schopni snadno určit toto účinné denní množství na základě výsledků zkoušek uvedených dále. Jako obecné vodítko je možno uvést dávkování v rozmezí od 0,001 mg/kg do 5 mg/kg tělesné hmotnosti, přednostně od 0,01 mg/kg do 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti. Může být vhodné podávat požadovanou dávku ve formě dvou, tří, čtyř nebo více dílčích dávek ve vhodných intervalech v průběhu dne. Tyto dílčí dávky mohou být zpracovány na jednotkové dávkovači formy, přičemž jedna jednotková dávkovači forma může v tomto případě obsahovat například 0,05 až 250 mg a zejména 0,5 až 5 mg účinné přísady.
Přesné dávkování a jeho četnost závisí, jak je dobře známo odborníkům v tomto oboru na konkrétně použité sloučenině obecného vzorce I, konkrétním léčeném případu, závažnosti léčeného onemocnění, věku, hmotnosti a celkovém fyzickém stavu léčeného pacienta a dále též na souběžných jiných léčeních, která jsou pacientovi aplikována. Dále je též zřejmé, že účinné denní množství je možno snížit nebo zvýšit v závislosti na odpovědi léčeného pacienta a/nebo úsudku ošetřujícího lékaře, který sloučeniny podle vynálezu předepisuje. Rozmezí účinných denních množství, která jsou uvedena výše je tedy třeba chápat pouze jako vodítko.
• · • · · ··
Vynález je dále ilustrován v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
A. Příprava meziproduktů
Příklad 1
a) Směs 1-methyl-lH-l,2,4-triazol-5-thiolu (35 g),
2-chlor-l-(fluorfenyl)ethanonu (51,4 g) a uhličitanu sodného (32,5 g) ve 2-propanonu (500 ml) se 4 hodiny za míchání zahřívá ke zpětnému toku. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozpustí v dichlomethanu. Dichlormethanový roztok se přefiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se nechá vykrystalovat z diisopropyletheru. Získá se 25 g (33 %) produktu. Vzorek (3 g) tohoto produktu se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 99 : 1, jako elučního činidla. Čisté frakce se shromáždí a odpaří. Zbytek se překrystaluje z diisopropyletheru. Získá se l-(4-fluorfenyl)-2-[(2-methyl-2H-l,2,4triazol-3-yl)thio]ethanon (meziprodukt 1).
b) Směs meziproduktu 1 (22 g), glycerolu (39,6 g) a p-toluensulfonové kyseliny (20 g) v toluenu (200 ml) se za míchání přes noc zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se ochladí a přidá se k ní voda. Vodná směs se extrahuje toluenem a extrakt se promyje vodou. Organická vrstva se vysuší, přefiltruje a odpaří se rozpouštědlo. Zbytek se přečistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 98 : 2, jako elučního činidla. Čisté frakce se shromáždí a odpaří. Získá se 9 g (31,6 %) (±)-cis-2-(4• · · fluorfenyl)-2-[[(2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl)thio]methyl]-l,3-dioxolan-4-methanolu (meziprodukt 2).
c) Směs meziproduktu 2 (9 g), p-toluensulfonylchlor idu (6,3 g) a N,N-dimethyl-4-pyridinaminu (1 g) v dichlomrethanu (150 ml) a N,N-diethylethanaminu (5 ml) se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti, poté se k ní přidá voda a oddělí se vrstvy. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší, přefiltruje a odpaří se z ní rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi dichlomethanu a methanolu v poměru 99 :1, jako elučního činidla. Čisté frakce se shromáždí a odpaří při teplotě nižší než 35°C. Zbytek se rozpustí v methylisopropylketonu a převede na sůl p-toluensulfonové kyseliny (1 :1). K roztoku se přidá malé množství diisopropyletheru a vykrystaluje produkt. Sraženina se odfiltruje a vysuší.
Získá se 6,8 g (37,8 %) (±)-cis-2-(4-fluorfenyl)-2-[[(2methyl-2H-l,2,4-triazol-3-yl)thio]methyl]-1,3-dioxolan-4methanol-4-methylbenzensulfonát-4-methylbenzensulfonátu (1 : 1) (meziprodukt 3).
Podobným způsobem se také vyrobí:
(±)-cis-2-(4-fluorfenyl)-2-[[(4-methyl-4H-l,2,4-triazol-3yl)thio]methyl]-1,3-dioxolan-4-methanol-4-methylbenzensulfonát(ester)-4-methylbenzensulfonát (1 : 1) o teplotě tání 136,4°C (meziprodukt 4);
(±)-cis-2-(2,4-difluorfenyl)-2-[[(4-methyl-4H-l,2,4-triazol3-yl) thio ]methyl ] -1,3-dioxolan-4-methanol-4-methylbenzensulfonát(ester)-4-methylbenzensulfonát (1 : 1) (meziprodukt 5);
(±)-trans-2- (4-chlorfenyl)-2-[ [ (4-methyl-4H-l, 2,4-triazol3-yl) thio ] methyl ] -1,3-dioxolan-4-methanol-4-methylbenzen·· ··· · ·· ···· • · · ·· ·· sulfonát(ester)-4-methylbenzensulfonát (1 : 1) o teplotě tání 151,9°C (meziprodukt 6);
(±) -cis-2- (2,4-difluorfenyl) -2- [ [ (2-methyl-2H-l, 2,4-triazol3- yl) thio ] methyl ]-l, 3-dioxolan-4-methanol-4-methylbenzensulfonát(ester) (meziprodukt 7); a (+) -cis- [ 2- (brommethyl )-2-(2,4-dif luorf enyl) -1,3-dioxolan4- yl]methyl-2-naftalensulfonát (meziprodukt 40).
Příklad 2
a) Směs 2-brom-l-(4-chlorfenyl)ethanonu (350 g), glycerolu (322 g) a p-toluensulfonové kyseliny (35 g) v toluenu (3000 ml) se za míchání 24 hodin zahřívá ke zpětnému toku za použití oddělovače vody. Reakční směs se nalije do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vzniklá směs se chvíli míchá. Organická vrstva se oddělí, vysuší, přefiltruje a z filtrátu se odpaří rozpouštědlo. Získá se 485 g (93 %, olej) (cis+trans)-2-(brommethyl)-2-(4-chlorfenyl)1,3-dioxolan-4-methanolu (meziprodukt 8a).
b) 2-Naftalensulfonylchlorid (21 g) se po částech přidá ke směsi meziproduktu 8a (25 g) a N,N-dimethyl-4-pyridinaminu (1 g) v N,N-diethylethanaminu (25 ml) a dichlormethanu (250 ml). Vzniklá směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, nalije do vody a promyje. Organická vrstva se vysuší, přefiltruje a odpaří se rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 99 : 1, jako elučního činidla, čisté frakce se shromáždí a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii za použití směsi dichlormethanu a hexanu v poměru 40 : 60 až 60 : 40, jako elučního činidla. Čisté frakce se shromáždí a odpaří. Získá se 21,8 g (55 %) (+)-cis-[2-(brommethyl)-2-(4-chlorfenyl)·· ···· ·· ···· • · · • · · • · · · · · · ·· ·· ··
1,3-dioxolan-4-yl]methyl-2-naftalensulfonát (meziprodukt 8b).
c) 2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-1-piperazinyl ] fenyl ]-2- (1-methylpropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on (206,9
g) se přidá k roztoku meziproduktu 8b (250 g) v dimethylsulfoxidu (2000 ml). Ke vzniklé směsi se přidá hydroxid draselný (67 g). Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, nalije do vody (3000 ml) a vodná směs se 30 minut míchá. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje 2-propanolem (1000 ml) a diisopropyletherem (1000 ml) a vysuší. Získá se 316 g (92,2 %) (±)-cis-4-[4-[4-[4-[[2-(brommethyl)2- (4-chlorf enyl) -1,3-dioxolan-4-yl Jmethoxy] fenyl ] -1-piperazinyl ] fenyl ] -2,4-dihydro-2- (1-methylpropyl) -3H-1,2,4-triazol-3-onu (meziprodukt 8c).
Podobným způsobem se vyrobí sloučeniny uvedené v tabulce 1.
Tabulka 1
Mezi- pr.č. | R1 | R2 | A-B | R3 | Fyzikální vlastnosti |
8c | Cl | H | CH=N | CH(CH3)CH2CH3 | cis |
9 | Cl | H | N=CH | CH(CH3)2 | t.t. 185,8°C;cis \ |
10 | Cl | H | CH=N | CH2CH(CH3)2 | t.t· 168,3°C; cis |
11 | Cl | H | N=CH | CH2CH(CH3)2 | t.t. 175,6°C; cis |
12 | Cl | H | N=CH | CH(CH3)CH2CH3 | t.t. 172,6°C; cis |
• · · ·· • ···· ·· ···· • · · • · · • · · • · · · ·· ··
Mezi- pr.č. | R1 | R2 | A-B | R3 | Fyzikální vlastnosti |
13 | Cl | H | N=CH | CH(CH2CH3)2 | t.t.l64,3°C; cis |
14 | Cl | H | N=CH | (CH2)2CH3 | 1.t.201/9°C; cis |
15 | Cl | H | N=CH | (CH2)3CH3 | t.t.l53/8°C; cis |
16 | Cl | H | CH=N | cycloC5H9 | cis |
17 | Cl | H | CH=N | (CH2)3CH3 | t.t.n2,0°C;cis |
18 | Cl | H | N=CH | ch2ch3 | t.t. 186/3°C; cis |
19 | Cl | H | N=CH | (CH2)4CH3 | t,t.l64/7°C; cis |
20 | Cl | H | CH=N | (CH2)2CH3 | t.t.172,9°C; cis |
21 | Cl | H | CH=N | ch2ch3 | t.t.l86,6°C; cis |
22 | Cl | H | N=CH | ch3 | t.t.203z9°C; cis |
23 | Cl | H | CH=N | ch3 | cis |
24 | Cl | H | CH=N | CH(CH3)CH2CH3 | [2S-[2a,4a(R*)]] |
25 | Cl | H | CH=N | CH(CH3)CH2CH3 | [2R-[2a,4a(S*))] |
26 | Cl | H | CH=N | CH(CH3)CH2CH3 | [2S-[2a,4a(S*))) |
27 | Cl | H | CH=N | CH(CH3)CH2CH3 | [2R-[2a,4a(R*)]] |
28 | F | H | CH=N | (CH2)2CH(CH3)2 | t.t. 170;3°C; cis |
29 | F | H | CH=N | CH(CH2CH3)2 | cis |
30 | F | H | CH=N | CH(CH3)CH2CH3 | t.t. 152,9°C; cis |
31 | F | H | N=CH | CH(CH3)CH2CH3 | t.t. 174,2°C; cis |
32 | F | F | CH=N | CH(CH2CH3)2 | cis |
33 | Cl | H | C(CH3)2CO | CH(CH3)CH2CH3 | cis |
34 | Cl | H | COC(CH3)2 | CH(CH3)CH2CH3 | cis |
35 | Cl | H | C(CH3)=N | CH(CH3)CH2CH3 | cis |
36 | F | H | CH=N | cytloC5H9 | cis |
37 | F | H | N=CH | cytloC5H9 | cis |
38 | F | H | N=CH | CH(CH2CH3)2 | cis |
39 | F | F | CH=N | cyfcIoCsřfy | cis |
40 | F | H | CH=CH | CH(CH3)CH2CH3 | cis |
41 | Cl | H | CH=CH | CH(C2H5)CH2CH3 | t.t. 169,8°C; cis |
42 | Cl | H | CH=CH | cytloC5H9 | t.t. 192,7°C; cis |
43 | F | H | N=CH | (CH2)4CH3 | cis . ' |
44 | Cl | H | N=CH | cyfcIoCsHg | t.t.l92,3°C; 2S-cis |
45 | Cl | H | N=CH | (CH2)4CH3 | 2S-cis “ · |
' ί ;
·· ····
- 24 ·· ···· » · · » · · « ·· ··
B. Příprava konečných sloučenin
Příklad
Směs 4-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiolu (1,9 g), meziproduktu 8c (9g) a uhličitanu sodného (3 g) v dimethylformamidu (150 ml) se přes noc míchá pod atmosférou dusíku při 120eC. Vzniklá směs se ochladí a zředí vodou, přičemž vykrystaluje produkt. Vyloučená sraženina se odfiltruje a přečistí sloupcovou chromatografii na siíikagelu za použití směsi dichlormethanu, n-hexanu, ethylacetátu a methanolu v poměru 500 : 250 : 250 : 2, jako elučního činidla. Čisté frakce se shromáždí a odpaří. Zbytek se trituruje s methanolem a překrystaluje z n-butanolu. Získá se 6,3 g (±)-cis4-[4-[4-[4-[[2-(4-chlorfenyl)-2-[[(4-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)thio]methyl]-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]1-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-(1-methylpropyl) -3Hl,2,4-triazol-3-onu (68 %) o teplotě tání 173°C (sloučenina 2 2 ) .
Příklad 4
Směs meziproduktu 3 (3,3 g), 2,4-dihydro-2-[4-[4(4-hydroxyfenyl)-1-piperazinyl]fenyl]-4-(1-methylpropyl)3H-1,2,4-triazol-3-onu (2 g) a hydroxidu draselného (1 g) v dimethylformamidu (100 ml) se 6 hodin míchá pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti. Ke vzniklé směsi se znovu přidá meziprodukt 3 (1 g), směs se 1 hodinu míchá a poté nalije do vody. Vodná směs se přefiltruje a oddělená sraženina se přečistí sloupcovou chromatografii na siíikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 99 :1, jako elučního činidla. Čisté frakce se shromáždí a odpaří. Zbytek se překrystaluje z methylisopropylketonu, čímž se získá 1,6 g (±)-cis-2-[4-[4-[4-[[2-(4-fluorfenyl)-2-[[(2• · · ·· · • · · ·
I • J methyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl)thio]methyl]-1,3-dioxolan-4yl]methoxy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-4-(1methylpropyl)-3H-l,2,4-triazol-3-onu (45,7 %) o teplotě tání 157,3°C (sloučenina 70).
Příklad 5
Natriumhydrid, 50% disperse v minerálním oleji (0,31 g) se přidá ke směsi sloučeniny 76 (4,3 g) v dimethylformamidu (100 ml). Vzniklá směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti, přidá se k ní 2-brom propan (0,86 g) a směs se 48 hodin míchá při teplotě místnosti. Potom se ke směsi znovu přidá 50% disperse natriumhydridu v minerálním oleji a 2-brompropan. Výsledná směs se 4 hodiny míchá a nalije do vody. Vodná směs se extrahuje dichlormethanem a promyje vodou. Organická vrstva se vysuší, přefiltruje a odpaří se rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 99 : 1, jako elučního činidla. Čisté frakce se shromáždí a odpaří. Zbytek se překrystaluje z methanolu a přečistí vysokotlakou kapalinovou chromatograf ií. Čisté frakce se shromáždí a odpaří. Frakce 1 se nechá vykrystalovat z n-butanolu, čímž se získá 0,4 g (±)-cis-4-[4-[4-[4-[[2-(4-chlorfenyl)-2-[[[l-(l-methylethyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl]thio]raethyl] -1,3-dioxolan4-yl]methoxy]fenyl]-1-piperazinyl] fenyl]-2,4-dihydro-2(l-methylpropyl)-3H-l,2,4-triazol-3-onu o teplotě tání 128,8°C (sloučenina 112). Frakce 2 se trituruje s methanolem, čímž se získá 1,4 g (±)-cis-4-[4-[4-[4-[[2-(4chlorfenyl)-2-[[[2-(1-methylethyl)-2H-1,2,4-triazol-3-yl]thio)methyl]-1,3-dioxolan-4-yljmethoxy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-(1-methylpropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-onu o teplotě tání 141,2°C (sloučenina 82).
«· · · · * • ·· • · · ·$ 9 β • ® · * · • · 9 9 9 · » · · w · · ·· ·♦ · 99 9999
Příklad 6
Roztok tetrahydroboritanu sodného (1 g) ve vodě (20 ml) se přikape k roztoku sloučeniny 47 (3,6 g) v dimethylformamidu (100 ml). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a přidá se k ní kyselina octová (1 ml). K výsledné směsi se přidá voda (750 ml), přičemž dojde k vykrystalování produktu. Oddělený produkt se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 90 : 10, jako elučního činidla. Čisté frakce se shromáždí a odpaří se rozpouštědlo. Zbytek se trituruje s 2-propanolem. Sraženina se odfiltruje a vysuší. Získá se 2,9 g (±)-cis-4-[4-[4-[4-[[2-(4-chlorfenyl)-2-[[(4-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)thio]methyl]1,3-dioxolan-4-yl]methoxy)fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-2,4dihydro-2-(2-hydroxy-l-methylpropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-onu o teplotě tání 153,4°C (sloučenina 48).
Tabulka 2
N-N
i
CH3
Sl. č. | Př. v' c. . | R1 | R2 | R3 | Fyzikální vlastnosti |
1 | 3 | Cl | H | CH(CH3)2 | t.t. 194,8°C/dj |
2 | 3 | a | H | CH(CH3)CH2CH3 | t.t. 147,8°C/c« |
3 | 3 | Cl | H | CH2-CH(CH3)2 | t.t. 182,5°C/dy |
4 | 4 | F | H | CH(CH3)2 | t.t. 181,l°C/ds |
5 | 4 | F | H | CH2-CH(CH3)2 | t.t. 16ó;4°C/ cis |
6 | 3 | Cl | H | cyklo(C5H9) | cis |
7 | 3 | Cl | H | CH(CH2CH3)2 | t.t. 139,6° C/ds / |
8 | 3 | Cl | H | (CH2)2CH3 | t.t.,184,6°C/d/2 |
9 | 4 | F | H | CH(CH3)CH2CH3 | t.t.l80,0°c7d/': |
10 | 4 | F | F | CH(CH3)CH2CH3 | t.t. 180,7°C/ds |
• · · · · · » · · » · · í t ·» *· • ·· »9 ť t
Ϊ .· • * ···· • W · * · · • · · 9 .»· :
Sl. č. | Př. č. | R1 | R2 | R2 | Fyzikální vlastnosti |
11 | 4 | F | H | cyklo(CsH9) | t.t. 194,2°C ! cis |
12 | 4 | F | H | CH(CH2CH3)2 | t.t. 144,3°C/ cis |
13 | 4 | F | F | cyklo(C5H9) | t.t.202,4°C/c/5 |
14 | 4 | F | F | CH(CH2CH3)2 | t.t. 166,7°C/dí |
15 | 3 | Cl | H | (CH2)3CH3 | t.t. 194f6°C/c/í |
16 | 3 | Cl | H | ch2-ch3 | t.t. 218,3°C/cí5 |
17 | 3 | Cl | H | CH2-CH(OH)-C(CH3)3 | t.t.205,9°C/c« |
18 | 3 | Cl | H | (CH2)4CH3 | t.t. 173,8°C/ cis |
19 | 4 | Cl | H | CH(CH3)CH2CH3 | t.t. 140,'9°C / trans |
20 | 4 | Cl | H | ch3 | t.t. 208,6°C/ců· |
21 | 4 | Cl | H | CH(CH3)CH(OH)(CH3) | t.t.202,4°C/ cis |
133 | 3 | ch3 | H | (CH2)4CH3 | t.t.l47,4°C/cw |
134 | 3 | Br | H | (CH2)4CH3 | t.t. 152;5°C / cis |
136 | 3 | Cl | H | cyklo(C5H9) | 2S-cis |
137 | 3 | Cl | H | (CH2)4CH3 | 2S-cis |
Sl. č. | Př. č. '· | R1 | R2 | R3 | -X- | Fyzikální ·* vlastnosti |
22 | 3 | Cl | H | CH(CH3)CH2CH3 | —ti \ N — \_y | t.t. 176,9°C/ cis |
23 | 3 | Cl | H | CH2CH(CH3)2 | /—y —Ν N — | t.t. 192,9°C/ cis |
24 | 3 | Cl | H | cytío(C5H9) | —K N — W | ť ,t.210,2°C /cis |
25 | 4 | F | H | CH2CH(CH3)2 | Z~\ —Ν N— \_y | t.t. 180;6oC/ cis |
26 | 3 | Cl | H | (CH2)3CH3 | /—\ —N N-x- v_/ | t.t. 194,l°C/cw |
»· ··94 •· 4 94 9 • · ·
* ί ·* ·
Sl. č. | Př. č. | R1 | R2 | R3 | -X- | Fyzikální vlastnosti |
27 | 3 | Cl | H | (CH2)2CH3 | f \ — N N_ | t.t. 187Z3°C/ cis |
28 | 4 | F | H | CH(CH3)CH2CH3 | —N N— V | t.t. 157,5°C/cw |
29 | 4 | F | F | CH(CH3)CH2CH3 | —Ú N — W | t.t. 146,4°C/c/j· |
30 | 3 | Cl | H | ch2-ch3 | —N \ — | t.t.195,5°C/cw |
31 | 3 | Cl | H | ch3 | —/ N — V_7 | t.t.l61,2°C/cw |
32 | 4 | Cl | H | (CH2)4CH3 | —/ — | t.t. 191,7°C/ cis |
33 | 4 | Cl | H | CH(CH3)2 | —/ S N — | t.t.l57,2°C/c/í |
34 | 4 | Cl | H | CH2-CH(OH)-C(CH3)3 | /—\ —N N — V_/ | t.t,189,9°C/c/s |
35 | 4 | F | H | cykIo(C5H9) | /-\ —N N— <_/ | t.t.l98,2°C/ cis |
36 | 4 | Cl | H | CH(CH3)CH2CH3 | —N N — \_/ | i.t.lůOýPC/ trans |
37 | 4 | F | F | cyk'.o(C5H9) | —N \ — | t.t.l85;2°C/cí$ |
38 | 3 | Cl | H | CH(CH3)CH2CH3 | —N N — \_y | t.t. 187,0°C/[a]D |
= -24,5° (c = 0,5% v DMF) (-)-[2S-[2a,4a(R*)]] | ||||||
39 | 3 | Cl | H | CH(CH3)CH2CH3 | —N N— | t.t.l55zl0C/[a]£ = +34 64° (c = 0^5% v DMF) (+)-[2R-[2a,4a(S*))] |
40 | 3 | Cl | H | CH(CH3)CH2CH3 | —N N— | t.t,156,4°C |
\_/ | 20 | |||||
>—\ —N N— | /[α]β=-33,1° (c = 0,5% v DMF) (-)-[2S-[2a,4a(S*)]] | |||||
41 | 3 | Cl | H | CH(CH3)CH2CH3 | t.t.l87.7°C/ | |
\_/ | 20 | |||||
[a£U =+24,65° | ||||||
(c = 0,5% v DMF) (+)-[2R-[2a,4a(R*)]] | ||||||
42 | 3 | F | H | (CH2)2CH(CH3)2 | —N N— ' | t.t. V6,4°C/cis |
i | \_y |
·· ·· 9999
9 9 9 9 • i 9 9
9 · · 9 · ♦ * 1 • 9999 9» 9 ·· ····
Sl. č.. | Př. či | R1 | R2 | R3 | -X- | Fyzikální vlastnosti |
43 | 3 | F | H | CH(CH2CH3)2 | _ K — | t.t. 145,6°C/cw |
44 | 4 | Cl | H | CH(CH2CH3)2 | —X N — \_y | t.t. 156,7°C/c« |
45 | 4 | F | F | (CH2)2CH(CH3)2 | —N* \ — v_y | t,t. 176,8°C/ cis |
46 | 3 | F | F | CH(CH2CH3)2 | —N N — V_7 | t;t.ll8,6°C/dj |
47 | 4 | Cl | H | CH(CH3)COCH3 | /—λ — N N — | t.t. 157,6°C /cis |
48 | 6 | Cl | H | CH(CH3)CH(OH)CH3 | —N X N — | t.t. 153,4^ / cis |
135 | 3 | Cl | H | CH(CH3)CH2CH3 | —N N— \/ | cis |
Tabulka 4
Cl
N-N R’-Án^-CH2.U J (TO
R°
CIS
CH2—O
O u
NX N-CH—CH2-CH3 ^=N CH3
S1. č. | Př. č. | R9 | R8 | Fyzikální . vlastnosti (t.t.) |
49 | 3 | cf3 | H | 133f3°C |
50 | 3 | cf3 | CH3 | • 159,6°C |
51 | 3 | H | (CH2)3CH3 | 173,5°C |
52 | 3 | H | CH(CH3)2 | 159,1°C |
53 | 3 | XJ | ch2ch3 | . 175,6°C |
54 | 3 | H | CH2CH(CH3)2 | - 186,4°C |
55 | 3 | H | (CH2)2CH3 | .. 168,5°C |
56 | 3 | ch3 | ch3 | 170,0°C |
57 | 3 | nh2 | H | - |
58 | 3 | OH | ch3 | - |
59 | 3 | OH | CH(CH3)2 | - |
·· ···· ·· 9999 i 9 f 9 • í 9 9 ·' 9 99 9 9 ♦ * f ► ♦·· 9.9 i
Tabulka 5
Sl. c. | Ex. No. | R1 | R2 | R3 | A-B | Fyzikální; vlastnosti (t.t.) |
60 | 3 | Cl | H | CH(CH3)CH2CH3 | CH=N | . 147,7°C |
61 | 3 | Cl | H | CH2CH(CH3)2 | CH=N | 159,4°C |
62 | 4 | F | F | CH(CH3)CH2CH3 | CH=N | 100,6°C |
63 | 4 | F | H | CH(CH3)CH2CH3 | CH=N | 138,8°C |
64 | 3 | F | H | CH(CH2CH3)2 | CH=N | 132,3°C |
65 | 3 | F | F | CH(CH2CH3)2 | CH=N | 120,4°C |
66 | 3 | F | H | cyklo(C5H9) | CH=N | 163,O°C |
67 | 0 | F | F | cyKlo(C5H9) | CH=N | 150,7°C |
68 | 3 | Cl | H | CH(CH3)2 | N=CH | 170,1°C |
69 | 3 | Cl | H | CH(CH3)CH2CH3 | N=CH | 176,2°C |
70 | 4 | F | H | CH(CH3)CH2CH3 | N=CH | . 157,3°C |
71 | 4 | F | F | CH(CH3)CH2CH3 | N=CH | 162,4°C |
72 | 4 | F | F | cyklo(C5H9) | N=CH | : 183,3°C |
73 | 4 | F | F | CH(CH2CH3)2 | N=CH | - 158,9°C |
74 | F | H | cyldo(C5H9) | N=CH | 201,2°C | |
75 | 3 | F | H | CH(CH2CH3)2 | N=CH | 117.4°C |
Tabulka 6
CH2—O ·· ···· • · «
f· · • * ♦ «· J < ·
Sl. č. | Př. č. | R9 | r8 | R1 | A-B | R3 | Teplota tání |
76 | 3 | H | H | a | CH=N | CH(CH3)CH2CH3 | . 179,6°C |
77 | 3 | H | CH2CH3 | a | CH=N | CH(CH3)CH2CH3 | 119,3°C |
78 | 3 | CH2CH3 | (CH2)2CH3 | a | CH=N | CH(CH3)CH2CH3 | 97,8°C |
79 | 3 | H | (CH2)3CH3 | Cl | CH=N | CH(CH3)CH2CH3 | 108,6°C |
80 | 3 | H | (CH2)2CH3 | a | CH=N | CH(CH3)CH2CH3 | 87,3°C |
81 | 3 | ch3 | ch3 | Cl | CH=N | CH(CH3)CH2CH3 | 85,6°C |
82 | 5 | H | CH(CH3)2 | Cl | CH=N | CH(CH3)CH2CH3 | . 141,2°C |
83 | 3 | H | H | a | N=CH | CH(CH3)CH2CH3 | 160,l°C |
84 | 3 | H | H | Cl | N=CH | CH2CH(CH3)2 | 160,6°C |
85 | 5 | H | CH(CH3)2 | Cl | N=CH | CH(CH3)CH2CH3 | 134Z9°C |
86 | 3 | H | H | F | CH=N | CH(CH3)CH2CH3 | 101,3°C |
87 | 3 | H | ch3 | a | N=CH | CH2CH(CH3)2 | 154,3°C |
114 | 3 | H | ch3 | a | CH=CH | CH(CH3)CH2CH3 | 125,2°C |
115 | 3 | H | ch3 | a | CH=CH | CH(C2H5)CH2CH3 | 147,7°C |
116 | 3 | H | ch3 | a | CH=CH | cyldo(C5H9) | 154,2°C |
117 | 3 | H | H | a | CH=CH | CH(CH3)CH2CH3 | 186,8°C |
118 | 3 | H | ch3 | F | CH=CH | CH(C2H5)CH2CH3 | 134,1°C |
119 | 3 | H | ch3 | a | CH=N | cyklo(C5H9) | 161,1°C |
120 | 5 | H | CH(CH3)2 | a | CH=CH | CH(CH3)CH2CH3 | 137,5°C |
121 | 3 | H | ch3 | F | CH=CH | cykJofCsHg) | . 166,2°C |
Tabulka 7
O
U
N/XN—CH-CH2-CH3 \ ' 1
N CII3
31. č. | Př, č?· | R7 | Teplota. ... tání |
88 | 3 | ch3 | - |
89 | 3 | fenyl . | - |
♦ · ·» ···» * ♦ » · 9 • 9 9 4
9 999 9 < 9 9
9 999 9 9 ·
Tabulka 8
Sl. č. | Př. č'. | A-B | Teplota tání |
90 | 3 | C(CH3)=N | 98,3°C /1/2 H20 |
91 | 3 | C(CH3)2CO | 96,0°C |
92 | 3 | CO-C(CH3)2 | 127,1°C |
93 | 4 | CH=CH | 171,8°C |
94 | 4 | CH2-CH2 | 147,3°C |
Tabulka 9
Sl. č. | Př. č. | R12 | A-B | R2 | Teplota tání |
95 | 3 | ch3 | CH=N | CH(CH3)CH2CH3 | . 134,2°C |
96 | 3 | ch3 | CH=N | CH2CH(CH3)2 | 164,9°C |
97 | 3 | H | CH=N | CH(CH3)CH2CH3 | - |
98 | 3 | ch3 | N=CH | CH(CH3)2 | 187,7°C |
99 | 3 | ch3 | N=CH | CH(CH3)CH2CH3 . | . 150,4°C |
100 | 3 | ch3 | N=CH | CH2CH(CH3)2 | 146,8°C |
«* · · ί
«*> ·«·(
Tabulka 10
Sl. č. | Př. č.. · | R5 | R6 | Teplota tání |
101 | 3 | H | H | 159,6°C |
102 | 3 | ch3 | ch3 | 157,4°C |
103 | 3 | nh2 | nh2 | 248,5°C |
Tabulka 11
Sl. Č. | Př. č. | Het | A-B | R3 | Teplota tání |
104 | 3 | 5-methyl-l,3,4-thia diazol-2-yl | CH=N | CH(CH3)CH2CH3 | - |
105 | 3 | 2-pyridinyl | CH=N | CH(CH3)CH2CH3 | 154,1°C |
106 | 3 | 4-pyridinyl | CH=N | CH(CH3)CH2CH3 | 174,9°C |
107 | 3 | 4-methyl-2-oxazolyI | CH=N | CH(CH3)CH2CH3 | .115,3°C |
108 | 3 | 2-thiazolyl | CH=N | CH(CH3)CH2CH3 | 158,6°C |
109 | 3 | 4-oxo-2-thiazolyl | CH=N ' | CH(CH3)CH2CH3 | - |
110 | 3 | 2-thiazolyl | N=CH | CH(CH3)CH2CH3 | 157,8°C |
111 | 3 | 2-thiazolyl | N=CH | CH2CH(CH3)2 | 167,9°C |
112 | 5 | (1 -methylethyl)-2//l,2,4-tríazol-3-yl | CH=N | CH(CH3)CH2CH3 | Í28,8°C |
113 | 5 · | (1 -methylethyl)- 1Hl,2,4-triazol-3-yl | N=CH | CH(CH3)CH2CH3 · - | 150,0°C |
122 | 3 | 4-methy 1-4H-1,2,4triazol-3-yl | CH=CH | CH(C2H5)CH2CH3 | 134,4°C |
* ·« · · »« · · «» » > « · ·
Sl. v c. | Př. č. | Het | A-B | R3 | Teplota tání |
123 | 3 | 4-methyl-4//-1,2,4triazol-3-yl | CH=CH | cyko(C5H9) | , 202,8°C |
124 | 5 | (l-methylethyl)-l//- l,2,4-triazol-3-yl | CH=CH | CH(CH3)CH2CH3 | 155,7°C |
125 | 3 | 4-methyl-4/7-1,2,4triazol-3-yl | CH=N | CH(C2H5)CH2CH3 | 123Z2°C |
Tabulka 12
Sl. č. | Př. č. . | R2 | R3 | A-B | Teplota tání |
126 | 3 | H | CH(CH3)CH2CH3 | CH=CH | 175,4°C |
127 | 3 | F | CH(CH3)CH2CH3 | CH=CH | . . 155,5°C |
128 | 3 | H | cyklo(C5H9) | CH=CH | 192,0°C |
129 | 3 | F | cyklo(C5H9) | CH=CH | 181,8-C |
130 | 3 | H | CH(C2H5)CH2CH3 | CH=CH | 145,5°C |
131 | 3 | F | CH(C2H5)CH2CH3 | CH=CH | 139,1°C |
132 | 3 | H | (CH2)4CH3 | N=CH | 153,1°C |
C. Farmakologický příklad
Příklad 7
Zkouška inhibice apolipoproteinu B (apo B)
Kultivované buňky lidských jater (buňky HepG2), které syntetizují a vylučují lipoproteiny s nízkou hustotou, se přes noc při 37°C inkubují v kapalném médiu obsahujícím radioaktivně značený leucin. Tím se radioaktivně značený « · » * ·· «I « ·
leucin zavede do apolipoproteinu B. Kapalné médium se dekantuje a apolipoprotein B se izoluje dvojnásobnou imunoprecipitací tak, že se ke kapalnému médiu nejprve přidá apolipoprotein B-specifická protilátka (protilátka-^) a poté druhá protilátka (protilátka2), která se specificky váže ke komplexu apoB-protilátka-^. Takto vzniklý komplex apoBprotilátkaj-proti- látka2 se precipituje a izoluje na centrifuze. Množství apolipoproteinu B syntetizovaného během noci se kvantitativně stanoví změřením radioaktivity izolovaného komplexu. Inhibiční účinnost zkoušených sloučenin se stanoví tak, že se zkoušená sloučenina přidá v různých koncentracích ke kapalnému médiu a koncentrace apolipoproteinu B syntetizovaného za přítomnosti zkoušené sloučeniny (koncentrace apoB(post)) se srovná s koncentrací apolipoproteinu B, který byl syntetizován za nepřítomnosti zkoušené sloučeniny (koncentrace ApoB(kontrola)). Inhibice tvorby apolipoproteinu B se pro každý pokus vyjádří jako:
- koncentrace apoB(post) % inhibice = 100 x -koncentrace apoB(kontrola)
Pokud se provede větší počet zkoušek se stejnou koncentrací, vypočte se pro tyto experimenty střední hodnota inhibice. Rovněž se vypočtou hodnoty IC5Q (koncentrace léčiva potřebná pro snížení sekrece apoB na 50 % kontrolní hodnoty).
V tabulce 13 jsou uvedeny hodnoty IC50 pro některé sloučeniny obecného vzorce I uvedené v příkladech. Sloučeniny obecného vzorce I z příkladů, které nejsou uvedeny v tabulce 13 a pro něž jsou údaje dostupné, vykazují hodnotu IC50 1 x 10~6M nebo vyšší.
β φ ΦΦΦΦ
ΦΦ ΦΦΦ9
ΦΦ • Φ » · · # φ φ Φ φ • Φ Φ * Φ · Φ Φ φ φ « > Φ Λ φ Φ Φ Φ » • ΦΦΦ Φ . * Φ» φφ ΦΦ ΦΦΦΦΦΦ· ΦΦ φ
Tabulka 13
S1. · | IC50 | S1. | IC50 | S1. | IC50 | ||
č. · | (χ 3Ο-8 Μ) | Č. | (χ 10-8 Μ) | V C. | (χ 10-8 Μ) | ||
1 | 9,2 | 54 | 7,9 | 89 | 51 | ||
2 | 4/7 | 55 | 7,8 | 93 | 2,7 | ||
3 | 9,1 | 56 | 23 | 94 | 19 | ||
4 | 26 | 58 | 31 | 95 | 1,8 | ||
5 | 20 | 60 | 4,6 | 96 | 4,7 | ||
6 | 12 | 61 | 8,1 | 98 | 2,0 | ||
Ί | 7,9 | 62 | 19 | 99 | 1,5 | ||
8 | 13 | 63 | 4,6 | 100 | 2/1 | ||
9 | 11 | 64 | 16 | 101 | 16 | ||
12 | 19 | 65 | 29 | 102 | 37 | ||
13 | 51 | 66 | 13 | 105 | 9,9 | ||
15 | 00 | 67 | 18 | 106 | 88 | ||
18 | 4,1 | 68 | 8,1 | 107 . | 4,5 | ||
22 | 7,1 | 69 | 2,6 | • | 108 | 2,6 | |
23 | 14 | 71 | 12 | 110 | 2,7 | ||
24 | 5,8 | 72 | 19 | 111 | 6,2 |
S1. | IC50 | S1. | IC50 | S1. | ICso | ||
Č. ·' | (χ ΙΟ“8 Μ) | V > C. | (χ 10-8 Μ) | δ. ' | (χ 108 Μ) | ||
28 | 9,7 | 73 | 18 | 112 | 98 | ||
32 | 18 | 74 | 14 | 113 | 3,0 | ||
33 | 9,1 | 75 | 12 | 114 | 5,3 | ||
35 | 7,7 | 76 | 2,4 | 115 | 5,7 | ||
37 | 23 | 77 | 7,1 | 116 | 5,8 | ||
38 | 6,5 | 78 | 5,3 | 117 | 1,6 | ||
40 | 2,3 | 79 | 4,6 | 118 | 9,1 | ||
43 | 11 | 80 | 7,2 | 119 | 4,6 | ||
44 | 5,1 | 81 | 4,9 | 121 | 14 | ||
49 | 85 | 82 | 3,1 | 122 | 8,8 | ||
50 | 26 | 83 | 1,5 | 123 | 7,4 | ||
51 | 4,7 | 84 | 2,8 | 126 | 14 | ||
52 | 25 | 87 | 6,9 | 128 | 18 | ||
53 | οο 4Χ | 88 | 45 | 130 | 14 |
·♦·.** « · • * · · *··»·»· « « ,·
D. Příklady prostředků
Následující příklady prostředků ilustrují obvyklé farmaceutické prostředky v jednotkových dávkovačích formách vhodných pro systemické nebo topické podávání teplokrevným živočichům v souladu s předloženým vynálezem.
Pod pojmem účinná přísada, jak se ho používá v těchto příkladech, se rozumí sloučenina obecného vzorce I, její N-oxidová forma, farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou nebo stereochemicky isomerni forma.
Příklad 8
Orální roztok
Ve 4 1 vroucí purifikované vody se rozpustí 9 g methyl-4-hydroxybenzoátu a 1 g propyl-4-hydroxybenzoátu. Ve 3 1 tohoto roztoku se rozpustí nejprve 10 g 2,3-dihydroxybutandiové kyseliny a potom 20 g účinné přísady. Tento druhý roztok se smísí se zbývající částí prvního roztoku a ke směsi se přidá 12 1 1,2,3-propantriolu a 3 1 70% roztoku sorbitolu. V 0,5 1 vody se rozpustí 40 g sodné soli sacharinu a k roztoku se přidají 2 ml malinové a 2 ml angreštové esence. Posledně uvedený roztok se smíchá s dříve uvedeným roztokem, ke směsi se přidá voda, podle potřeby, až do objemu 20 1. Tak se získá orální roztok obsahující účinnou přísadu v množství 5 mg na čajovou lžičku (5 ml). Výsledným roztokem se naplní vhodné nádoby.
·· ···· « · ··· · ·♦ ·-♦ # ♦ « ♦ • · · · » 9 9 ·♦ · t ♦ ♦
999 9999 9 9
Příklad 9
Kapsle
Směs 20 g účinné přísady, 6 g laurylsulfátu sodného, 56 g škrobu, 56 g laktózy, 0,8 g koloidního oxidu křemičitého a 1,2 g stearanu hořečnatého se intenzivně promísí. Výslednou směsí se naplní 1000 vhodných kapslí z tvrdé želatiny. Každá kapsle obsahuje 20 mg účinné přísady.
Příklad 10
Tablety potahované filmem
Výroba jeder tablet
Dobře se promísí 100 g účinné přísady, 570 g laktózy a 200 g škrobu a potom se vzniklá směs zvlhčí roztokem 5 g dodecylsulfátu sodného a 10 g polyvinylpyrrolidonu (Kollidon-K 90) v asi 200 ml vody. Vlhká práškovitá směs se protluče sítem, usuší a znovu prošije. Potom se k ní přidá 100 g mikrokrystalické celulózy (Avicel) a 15 g hydrogenovaného rostlinného oleje (Sterotex). Výsledná hmota se dobře promísí a lisováním zpracuje na tablety. Tak se získá 10 000 tablet, z nichž každá obsahuje 10 mg účinné přísady.
Potahování tablet
K roztoku 10 g methylcelulózy (Methocel 60 HG) v 75 ml denaturovaného ethanolú se přidá roztok 5 g ethylcelulózy (Ethocel 22 cps) ve 150 ml dichlormethanu. Potom se ke vzniklé směsi přidá 75 ml dichlormethanu a 2,5 ml 1,2,3propantriolu. Roztaví se 10 g polyethylenglykolu a rozpustí v 75 ml dichlormethanu. Tento druhý roztok se přidá k prvnímu a ke vzniklé směsi se přidá 2,5 g oktadekanoátu
*
9 999 hořečnatého, 5 g polyvinylpyrrolidonu a 30 ml koncentrované suspenze barviva (Opaspray K-l-2109) a výsledná směs se homogenizuje. Jádra tablet se potáhnou takto vzniklou směsí v potahovacím zařízení.
Příklad 11
Injekční roztok
1,8 g methyl-4-hydroxybenzoátu a 0,2 g propyl4-hydroxybenzoátu se rozpustí v přibližně 0,5 1 vroucí vody pro injekce. Roztok se ochladí na asi 50 °C a potom se k němu za míchání přidají 4 g kyseliny mléčné, 0,05 g propylenglykolu a 4 g účinné přísady. Roztok se ochladí na teplotu místnosti a doplní vodou pro injekce podle potřeby až do objemu 1 1. Tak se získá roztok obsahující účinnou přísadu v množství 4 mg/ml. Tento roztok se sterilizuje filtrací (lékopis U.S.P. XVII, str. 811) a naplní se jím sterilní nádoby.
Claims (13)
- PATENTOVÉ NÁROKY kde1. Sloučeniny obecného vzorce IA a B dohromady představují dvojmocný zbytek vzorce
c, d, e nebo f —N=CH- (a) —CH=N- (b) -ch2-ch2- (c) -CH=CH- (d) -c(=o)-ch2 (e) -ch2-c(=o)- (f), přičemž ve dvojmocném zbytku vzorce a nebo b je atom vodíku popřípadě nahrazen alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku a ve dvojmocném zbytku c, d, e nebo f jsou popřípadě jeden nebo dva atomy vodíku nahrazeny alkylskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku;R1 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atom halogenu;r2 představuje atom vodíku nebo halogenu;r3 představuje atom vodíku; alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku; cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; nebo alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která je substituována hydroxyskupinou, oxosku·· ···· • 9 9999 • · 9 99 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 999 9Het pinou, cykloalkylskupinou se 3 až 6 atomy uhlíku nebo arylskupinou;představuje heterocyklický zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího pyridin; pyridin substituovaný jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trihalogenmethylskupinu, aminoskupinu, mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí a arylskupinu; pyrimidin; pyrimidin substituovaný jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trihalogenmethylskupinu, aminoskupinu, mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí a arylskupinu; tetrazol; tetrazol substituovaný alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylskupinou; triazol; triazol substituovaný jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trihalogenmethylskupinu, aminoskupinu a mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí; thiadiazol; thiadiazol substituovaný jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trihalogenmethylskupinu, aminoskupinu a mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí; oxadiazol substituovaný jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, ·· · ·· ♦♦♦· hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trihalogenmethylskupinu, aminoskupinu a mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí; imidazol; imidazol substituovaný jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trihalogenmethylskupinu, aminoskupinu a mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí; thiazol; thiazol substituovaný jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trihalogenmethylskupinu, aminoskupinu a mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí; oxazol; a oxazol substituovaný jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu ε 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trihalogenmethylskupinu, aminoskupinu a mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí; a aryl představuje fenylskupinu nebo fenylskupinu, která je substituována alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo halogenem;a jejich N-oxidy, stereochemicky isomerní formy a farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami. - 2. Sloučeniny podle nároku 1, kde R1 představuje chlor nebo fluor.·· ···· • · • · · • · · ··« · • ·9 9 ·
- 3. Sloučeniny podle nároku 1, kde R1 představuje methylskupinu.
- 4. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 3, kde dvojmocný zbytek -A-B- představuje skupinu vzorce -N=CHnebo -CH=N-, přičemž atom vodíku těchto skupin je popřípadě nahrazen alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku.
- 5. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 4, kde R3 představuje bytylskupinu, pentylskupinu nebo cyklopentylskupinu.
- 6. Sloučeniny podle nároku 1, zvolené ze souboru zahrnujícího cis-4-[4-[4-[4-[[2-(4-chlorfenyl)-2-[[(4-methyl-4H-l,2,4triazol-3-yl) thio lmethyl ] -1,3-dioxolan-4-ylImethoxy]fenyl ] 1-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-(1-methylpropyl)-3H1,2,4-triazol-3-on;cis-2-[4—[4—C4—[[2—(4-chlorfenyl)-2-[[(4-methyl-4H-l,2,4triazol-3-yl) thio lmethyl ] -1,3-dioxolan-4-yl ]methoxy ] fenyl ] 1-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-4-(1-methylpropyl)-3H1,2,4-triazol-3-on;cis-2-[4-[4-[4-[[2-(4-fluorfenyl)-2-[[(4-methyl-4H-l,2,4triazol-3-yl)thiolmethyl]-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl ] -1-piperazinyl ] fenyl ] -4-cyklopentyl-2,4-dihydro-3H1,2,4-triazol-3-on;cis-2-[4-[4-[4-[[2-(4-chlorfenyl)-2-[[(4-methyl-4H-l,2,4triazol-3-yl) thio lmethyl ] -1,3-dioxolan-4-ylImethoxy]fenyl ] -1-piperazinyl ] fenyl ] -2,4-dihydro-4-pentyl-3H1,2,4-triazol-3-on;• · ·· · ···'«· · • · * · · · · · • · · · · ·»···· ···« · · · · • · ·· ··» ···· ·· · cis-4-(l-ethylpropyl)-2-[4-[4-[4-[[2-(4-fluorfenyl)-2[[(4-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)thio]methyl]-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro3H-1,2,4-triazol-3-on;a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami nebo stereochemicky isomerní formy.
- 7. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky vhodný nosič a jako účinnou přísadu terapeuticky účinné množství sloučeniny podle některého z nároků 1 až 6.
- 8. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle nároku 7, vyznačující se tím, že se terapeuticky účinné množství sloučeniny podle některého z nároků 1 až 6 smísí s farmaceuticky vhodným nosičem na homogenní směs.
- 9. Meziprodukt obecného vzorce III kde R1, R2 a Het mají význam uvedený v nároku 1 a W představuje vhodnou odstupující skupinu, jako je halogen nebo sulfonyloxyskupina a jejich adiční soli s kyselinami nebo stereochemicky isomerní formy.·· ♦··· ··· • ·
- 10. Meziprodukt obecného vzorce IV (IV) kde R1, R2, R3 a A-B mají význam uvedený v nároku 1 a W představuje vhodnou odstupující skupinu, jako je halogen nebo sulfonyloxyskupina a jejich adiční soli s kyselinami nebo stereochemicky isomerní formy.
- 11. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 6 pro použití jako léčiva.
- 12. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 6 pro použití jako léčiva vhodná pro léčení hyperlipidemie.
- 13. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že sea) meziprodukt obecného vzorce II, kde A-B a R3 mají význam uvedený v nároku 1, O-alkyluje meziproduktem obecného vzorce III, kde R1, R2 a Het mají význam uvedený v nároku 1 a W představuje vhodnou odstupující skupinu, jako je halogen nebo sulfonyloxyskupina <m) • · ··« ·b) meziprodukt obecného vzorce V, kde Het má význam uvedený v nároku 1, nechá reagovat s meziproduktem obecného vzorce IV, kde R1, R2, R3 a -A-B- mají význam uvedený v nároku 1 a W představuje vhodnou odstupující skupinu, jako je halogen nebo sulfonyloxyskupina nebo se popřípadě provede vzájemná konverze sloučenin obecného vzorce I reakcí zahrnující transformaci funkčních skupin a popřípadě se sloučenina obecného vzorce I převede na svou terapeuticky účinnou netoxickou adiční sůl s kyselinou nebo se naopak adiční sůl s kyselinou převede působením alkálie na volnou bázi a/nebo se připraví N-oxidy nebo stereochemicky isomerní formy sloučenin obecného vzorce I.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP94203120 | 1994-10-27 | ||
US08/455,304 US5521186A (en) | 1994-10-27 | 1995-05-31 | Apolipoprotein-β synthesis inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ119897A3 true CZ119897A3 (cs) | 1998-03-18 |
CZ286476B6 CZ286476B6 (en) | 2000-04-12 |
Family
ID=26136684
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ19971198A CZ286476B6 (en) | 1994-10-27 | 1995-10-19 | Heteroaryl substituted derivatives of 1,3-dioxolan-4-ylmethoxyphenyl-1-piperazinylphenyl-2,4-dihydro-2-alkyl-3H-1,2,4-triazol-3-one, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical preparations containing thereof |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5929075A (cs) |
EP (1) | EP0788496B1 (cs) |
JP (1) | JP3025907B2 (cs) |
KR (1) | KR100227231B1 (cs) |
CN (1) | CN1068000C (cs) |
AP (1) | AP779A (cs) |
AT (1) | ATE198889T1 (cs) |
AU (1) | AU697744C (cs) |
BG (1) | BG63694B1 (cs) |
BR (1) | BR9509436A (cs) |
CA (1) | CA2203274C (cs) |
CY (1) | CY2256B1 (cs) |
CZ (1) | CZ286476B6 (cs) |
DE (3) | DE122007000005I1 (cs) |
DK (1) | DK0788496T3 (cs) |
ES (1) | ES2155535T3 (cs) |
FI (1) | FI119548B (cs) |
GR (1) | GR3035519T3 (cs) |
HR (1) | HRP950532B1 (cs) |
HU (1) | HU219862B (cs) |
IL (1) | IL115771A (cs) |
LU (1) | LU91306I2 (cs) |
NO (1) | NO311937B1 (cs) |
NZ (1) | NZ295353A (cs) |
OA (1) | OA10479A (cs) |
PT (1) | PT788496E (cs) |
RO (1) | RO118715B1 (cs) |
SK (1) | SK281908B6 (cs) |
TR (1) | TR199501295A2 (cs) |
WO (1) | WO1996013499A1 (cs) |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1028730B1 (en) * | 1997-11-03 | 2002-04-17 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Compositions of lipid lowering agents |
SK15252000A3 (sk) * | 1998-04-27 | 2001-10-08 | Janssen Pharmaceutica N. V. | Peleta, ktorej jadro je obalené činidlom znižujúcim lipidy a polymérom |
US6451802B1 (en) * | 1998-12-22 | 2002-09-17 | Janssen Pharmaceutica N.V. | S-oxide lipid lowering compounds |
DE19945982A1 (de) * | 1999-09-24 | 2001-03-29 | Knoll Ag | Geschwindigkeitsbestimmte Partikel |
US20050132022A1 (en) * | 2003-12-12 | 2005-06-16 | International Business Machines Corporation | Computer system with LAN-based I/O |
EP1708680A2 (en) * | 2004-01-21 | 2006-10-11 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Mitratapide oral solution |
US7649002B2 (en) | 2004-02-04 | 2010-01-19 | Pfizer Inc | (3,5-dimethylpiperidin-1yl)(4-phenylpyrrolidin-3-yl)methanone derivatives as MCR4 agonists |
US7262318B2 (en) * | 2004-03-10 | 2007-08-28 | Pfizer, Inc. | Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds |
WO2005097131A2 (en) * | 2004-04-09 | 2005-10-20 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Intermittent dosing regimen for the treatment of overweight with mtp-inhibitors |
US20050288340A1 (en) * | 2004-06-29 | 2005-12-29 | Pfizer Inc | Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds |
PA8660701A1 (es) | 2005-02-04 | 2006-09-22 | Pfizer Prod Inc | Agonistas de pyy y sus usos |
CA2609783A1 (en) * | 2005-05-27 | 2006-12-07 | Pfizer Products Inc. | Combination of a cannabinoid-1- receptor-antagonist and a microsomal triglyceride transfer protein inhibitor for treating obesity or mainataining weight loss |
US20080269233A1 (en) * | 2005-08-04 | 2008-10-30 | Mark David Andrews | Piperidinoyl-Pyrrolidine and Piperidinoyl-Piperidine Compounds |
US7741317B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | LXR modulators |
US7888376B2 (en) | 2005-11-23 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic CETP inhibitors |
RS20080371A (en) * | 2006-02-23 | 2009-07-15 | Pfizer Limited, | Melanocortin type 4 receptor agonist piperidinoylpyrrolidines |
US8383660B2 (en) | 2006-03-10 | 2013-02-26 | Pfizer Inc. | Dibenzyl amine compounds and derivatives |
WO2008059335A1 (en) | 2006-11-13 | 2008-05-22 | Pfizer Products Inc. | Diaryl, dipyridinyl and aryl-pyridinyl derivatives and uses thereof |
US8404896B2 (en) | 2006-12-01 | 2013-03-26 | Bristol-Myers Squibb Company | N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1-amine derivatives as CETP inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular diseases |
ATE474836T1 (de) * | 2007-05-25 | 2010-08-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Verbesserte synthese von (2s-cis)-2-(brommethyl)- 2-(4-chlorphenyl)-1,3-dioxolan-4-methanol- methansulfonat(ester) |
MX2011001405A (es) * | 2008-08-06 | 2011-03-21 | Pfizer Ltd | Compuestos de diazepina y diazocano como agonistas de mc4. |
EP2571871B1 (en) * | 2010-05-19 | 2017-06-21 | Sandoz AG | Process for the preparation of chiral triazolones |
IL277071B1 (en) | 2018-03-08 | 2024-03-01 | Incyte Corp | Aminopyrizine diol compounds as PI3K–y inhibitors |
US11046658B2 (en) | 2018-07-02 | 2021-06-29 | Incyte Corporation | Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4218458A (en) * | 1978-06-23 | 1980-08-19 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Heterocyclic derivatives of (4-aryloxy-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles |
US4313953A (en) * | 1978-06-23 | 1982-02-02 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Heterocyclic derivatives of (4-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles |
US4766125A (en) * | 1981-06-23 | 1988-08-23 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-aryl-piperazinealkanamides useful for protecting hearts from myocardial injury caused by ischaemia, anoxia or hypoxia |
US4619931A (en) * | 1983-02-28 | 1986-10-28 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles |
CA1292472C (en) * | 1985-12-03 | 1991-11-26 | Alfonsus Guilielmus Knaeps | Derivatives of ¬¬4-¬4-(4-phenyl-1-piperazinyl)- phenoxymethyl|-1,3-dioxolan-2-yl|methyl|-1h-imidazoles and 1h-1,2,4-triazoles |
NZ223799A (en) * | 1987-03-25 | 1989-12-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Azolylmethyl-dioxolanylmethoxyphenyl-piperazinyl-phenyl-triazolones and antimicrobial compositions |
CA1331757C (en) * | 1988-02-29 | 1994-08-30 | Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap | 5-lipoxygenase inhibiting 4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenols |
WO1994020063A2 (en) * | 1993-03-04 | 1994-09-15 | Cytoven International N.V. | Pharmaceutical tryptophan containing dipeptide compositions and methods of use thereof |
US5521186A (en) * | 1994-10-27 | 1996-05-28 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Apolipoprotein-β synthesis inhibitors |
-
1995
- 1995-10-19 RO RO97-00812A patent/RO118715B1/ro unknown
- 1995-10-19 WO PCT/EP1995/004111 patent/WO1996013499A1/en active IP Right Grant
- 1995-10-19 AT AT95937804T patent/ATE198889T1/de active
- 1995-10-19 PT PT95937804T patent/PT788496E/pt unknown
- 1995-10-19 DK DK95937804T patent/DK0788496T3/da active
- 1995-10-19 BR BR9509436A patent/BR9509436A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-10-19 KR KR1019970702662A patent/KR100227231B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-10-19 DE DE1995619995 patent/DE122007000005I1/de active Pending
- 1995-10-19 EP EP95937804A patent/EP0788496B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-19 HU HU9701956A patent/HU219862B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-10-19 ES ES95937804T patent/ES2155535T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-19 CA CA002203274A patent/CA2203274C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-19 AU AU38680/95A patent/AU697744C/en not_active Ceased
- 1995-10-19 CZ CZ19971198A patent/CZ286476B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-10-19 NZ NZ295353A patent/NZ295353A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-10-19 DE DE122007000005C patent/DE122007000005I2/de active Active
- 1995-10-19 CN CN95195885A patent/CN1068000C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-19 US US08/817,247 patent/US5929075A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-19 SK SK507-97A patent/SK281908B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-10-19 JP JP8514288A patent/JP3025907B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-19 DE DE69519995T patent/DE69519995T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-19 AP APAP/P/1997/000968A patent/AP779A/en active
- 1995-10-20 TR TR95/01295A patent/TR199501295A2/xx unknown
- 1995-10-26 IL IL11577195A patent/IL115771A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-10-27 HR HR950532A patent/HRP950532B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-04-10 BG BG101402A patent/BG63694B1/bg unknown
- 1997-04-24 NO NO19971895A patent/NO311937B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-04-25 FI FI971784A patent/FI119548B/fi not_active IP Right Cessation
- 1997-04-25 OA OA60997A patent/OA10479A/en unknown
-
2001
- 2001-03-05 GR GR20010400359T patent/GR3035519T3/el unknown
-
2002
- 2002-01-04 CY CY0200004A patent/CY2256B1/xx unknown
-
2007
- 2007-01-17 LU LU91306C patent/LU91306I2/fr unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ119897A3 (cs) | Inhibitory syntézy apolipoproteinu B | |
US5521186A (en) | Apolipoprotein-β synthesis inhibitors | |
EP2194046B1 (en) | Triazolone derivative | |
EP0871626B1 (en) | triazolones as apolipoprotein-b synthesis inhibitors | |
TW318848B (cs) | ||
MXPA97003074A (en) | Synthesis of apoliprotein synthesis |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20121019 |