CN1068000C - 阿朴脂蛋白－b合成抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了新的式(Ⅰ)化合物、其N-氧化物、立体化学异构体及其药物上可接受的酸加成盐，其中A和B一起形成下式二价基团：-N＝CH-(a)，-CH＝N-(b)，-CH2-CH2-(C)，-CH＝CH-(d)，-C(＝O)-CH2-(e)，-CH2-C(＝O)-(f)；R1是氢、C1-6烷基或卤素；R2是氢或卤素；R3是氢；C1-8烷基；C3-6环烷基或者被羟基、氧、C3-6环烷基或芳基取代的C1-8烷基；Het是可被任意取代的5-或6-元杂环。本发明还公开了作为药物，特别是作为降脂药的应用以及药物组合物和化合物及组合物的制备方法。

Description

阿朴脂蛋白-B合成抑制剂
本发明涉及新的式(Ⅰ)化合物、含有所述化合物的药物组合物、它们的制备以及作为治疗高脂血症药物的应用。
近几年来，高胆固醇血症，特别是与低密度脂蛋白(LDL)和极低密度脂蛋白(VLDL)残留物的血浆浓度升高有关的高胆固醇血症与过早出现动脉粥样硬化有关的观点已被人们广泛接受。多数具有治疗意义的治疗高胆固醇血症的方案已为内科医生和公众两方面广泛认同。但只有有限量的药物可用于治疗高脂血症。用于治疗高脂血症的首选药物包括胆汁酸多价螯合物、fibrate、烟酸和HMG Co A-还原酶抑制剂。使用胆汁酸时，用药不便和肠胃副作用已成为主要问题。所述fibrate只能有限地用于治疗某类高胆固醇血症。用烟酸治疗存在着副作用和毒性问题。而所述HMG Co A-还原酶抑制剂已成为治疗常见高胆固醇血症的一线药物。但是仍然需要经不同于上述药物的其他机理更好地作用的新的降脂药。
1980年9月9日公开的EP-0,006,711-A公开了具有抗真菌特性的(4-苯基哌嗪-1-基-芳氧基甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-甲基-1H-咪唑类和1H-1,2,4-三唑类杂环衍生物。本发明所要求保护的化合物与它们不同，表现在在所述Het-基团相邻位置存在硫原子以及它们的药理学作用情况不同，特别是它们的阿朴脂蛋白合成抑制活性。
本发明提供了新的下式化合物、其N-氧化物、立体化学异构体及其药物上可接受的酸加成盐，
Figure C9519588500061
其中A和B一起形成下式二价基团：
-N=CH-           (a),
-CH=N-           (b),
-CH2-CH2-    (c),
-CH=CH-          (d),
-C(=O)-CH2-    (e),
-CH2-C(=O)-    (f),
在所述式(a)和(b)二价基团中，所述氢原子可以被C1-6烷基替代；在所述式(c)、(d)、(e)、(f)二价基团中，一个或两个氢原子可以被C1-6烷基替代；R1是氢、C1-6烷基或卤素；R2是氢或卤素；R3是氢；C1-8烷基、C3-6环烷基或者被羟基、氧、C3-6环烷基或芳基取代的C1-8烷基；Het是选自下列基团的杂环，所述基团包括吡啶；被选自C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、三卤代甲基、氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基或芳基中的一个或二个取代基取代的吡啶；嘧啶；被选自C1-6烷基、羟基、C1- 6烷氧基、三卤代甲基、氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基或芳基中的一个或二个取代基取代的嘧啶；四唑；被C1-6烷基或芳基取代的四唑；三唑；被选自C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、三卤代甲基、氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基中的一个或二个取代基取代的三唑；噻二唑；被选自C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、三卤代甲基、氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基中的一个或二个取代基取代的噻二唑；被选自C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、三卤代甲基、氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基中的一个或二个取代基取代的噁二唑；咪唑；被选自C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、三卤代甲基、氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基中的一个或二个取代基取代的咪唑；噻唑；被选自C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、三卤代甲基、氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基中的一个或二个取代基取代的噻唑；噁唑；被选自C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、三卤代甲基、氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基中的一个或二个取代基取代的噁唑；芳基是苯基或被C1-6烷基或卤素取代的苯基。
所述杂环基团“Het”经碳原子与所述硫原子键合。
用于上述定义中的卤素一般是指氟、氯、溴和碘；C1-6烷基指含有1-6个碳原子的直链和支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、1-甲基乙基、2-甲基丙基等；C1-8烷基指C1-6烷基和含有7或8个碳原子的更高的同系物如庚基或辛基及其支链异构体。C3-6环烷基指含有3-6个碳原子的饱和环烷烃基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
特别是Het可以是下式基团
Figure C9519588500083
其中：R4是氢或C1-6烷基；R5和R6是氢、C1-6烷基或氨基；R7是氢或C1-6烷基；每个R8独立地是氢或C1-6烷基；每个R9独立地是氢、C1-6烷基、三氟甲基、氨基或羟基；R10和R11分别独立地是氢或C1-6烷基；R13是氢或C1-6烷基；R14是氢、C1-6烷基或羟基；R15是氢或C1-6烷基。
上文所述药物上可接受的酸加成盐是指包括式(Ⅰ)化合物可形成的具有治疗活性的无毒酸加成盐形式，其可以通过用此类适宜的酸处理所述碱形式很容易地获得。适宜的酸包括无机酸如氢卤酸，例如盐酸或氢溴酸；硫酸；硝酸；磷酸等酸；或者有机酸例如乙酸；丙酸；羟基乙酸；乳酸；丙酮酸；草酸；丙二酸；琥珀酸；马来酸；富马酸；苹果酸；酒石酸；柠檬酸；甲磺酸；乙磺酸；苯磺酸；对甲苯磺酸；环己烷氨基磺酸；水杨酸；对氨基水杨酸和双羟萘酸等酸。上述所用术语酸加成盐还包括式(Ⅰ)化合物及其盐可形成的溶剂化物。此类溶剂化物是例如水合物、醇化物等。相反地，通过用碱处理可将所述盐转变成游离碱形式。
上文中所用术语“立体化学异构体”是指式(Ⅰ)化合物可能存在的所有的可能的异构体形式。除非另有说明和注释，所述化合物的化学命名是指所有可能的立体化学异构体的混合物，所述混合物含有所述基本分子结构的所有非对映体和对映体。特别是，立构中心可以是R-或S-构型；二价环状饱和基团上的取代基可以是顺式-或反式-构型。显然，式(Ⅰ)化合物的立体化学异构体包括在本发明范围内。
所述式(Ⅰ)化合物的N-氧化物包括其中一个或几个氮原子被氧化成所述N-氧化物的式(Ⅰ)化合物，特别是其中一个或多个所述哌嗪氮原子被N-氧化的式(Ⅰ)化合物。
所述式(Ⅰ)化合物中二氧戊环基团上的取代基可以是顺式-或反式-构型，优选顺式构型的所述式(Ⅰ)化合物。
还优选的是其中二氧戊环基团2-位上立构碳为S-构型的所述式(Ⅰ)化合物。
所述式(Ⅰ)化合物还可以以其互变异构体形式存在。例如，下列所述杂环可以其互变异构体形式存在，所述杂环例如可被羟基、氨基、C1- 6烷氨基取代的吡啶、嘧啶、三唑、噻二唑、噁二唑、咪唑、噻唑和噁唑。尽管此种异构体在上述各式中没有明确说明，但也包括在本发明范围内。
令人感兴趣的一组化合物是其中R1是氯或氟，特别是氯的所述式(Ⅰ)化合物。
令人感兴趣的一组化合物还有其中R1是C1-6烷基，特别是甲基的所述式(Ⅰ)化合物。
更令人感兴趣的一组化合物是其中R2是氢、氯或氟，优选是氢的所述式(Ⅰ)化合物。
另一组令人感兴趣的式(Ⅰ)化合物是其中所述二价基团-A-B-是-CH=CH-、-N=CH-或-CH=N-，特别是-CH=N-或-N=CH-的所述化合物。在所述二价基团中，所述氢原子可以被C1-6烷基，特别是甲基替代。
特别的一组化合物是其中R3是C1-8烷基或C3-6环烷基，优选丁基、戊基或环戊基的式(Ⅰ)化合物并且是特别令人感兴趣的化合物。
优选的一组式(Ⅰ)化合物是其中Het是三唑、被取代的三唑、咪唑、被取代的咪唑、噻唑、被取代的噻唑的所述化合物。
更优选的式(Ⅰ)化合物是其中Het是2-噻唑基、4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基、4H-1,2,4-三唑-3-基、2-甲基-2H-1,2,4-三唑-3-基或2H-1,2,4-三唑-3-基的所述令人感兴趣的或者特别的化合物。
最优选的化合物是顺式-4-[4-[4-[4-[[2-(4-氯苯基)-2-[[(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫]甲基]-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-2-(1-甲基-丙基)-3H-1,2,4-三唑-3-酮；顺式-2-[4-[4-[4-[[2-(4-氯苯基)-2-[[(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫]甲基]-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-4-(1-甲基-丙基)-3H-1,2,4-三唑-3-酮；顺式-2-[4-[4-[4-[[2-(4-氟苯基)-2-[[(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫]甲基]-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-4-环戊基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；顺式-2-[4-[4-[4-[[2-(4-氯苯基)-2-[[(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫]甲基]-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-4-戊基-3H-1,2,4-三唑-3-酮；顺式-4-(1-乙基丙基)-2-[4-[4-[4-[[2-(4-氟苯基)-2-[[(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫]甲基]-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；其药物上可接受的酸加成盐或立体化学异构体。
式(Ⅰ)化合物可以通过用式(Ⅲ)1,3-二氧戊环衍生物将式(Ⅱ)苯酚O-烷基化制得，其中W表示适宜的离去基团如卤素，例如氯或溴，或者磺酰氧基离去基团如4-甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基。
所述O-烷基化反应可以经下述公知方法很容易地进行，例如在碱例如碱金属氢氧化物或碳酸盐，如氢氧化钠或氢氧化钾或者碳酸钠或碳酸钾存在下，于适宜的溶剂如偶极性非质子传递溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中，搅拌并加热所述反应物。
式(Ⅱ)中间体化合物可以用上述EP-0,006,711中所述相似方法制得。1989年9月6日公开的EP-0,331,232-A和1993年9月30日公开的WO93/19061中也公开了式(Ⅱ)中间体化合物的制备方法。
所述式(Ⅰ)化合物也可以通过将式(Ⅳ)中间体化合物(其中W是上述适宜的离去基团)与式(Ⅴ)杂环衍生物反应制得。
Figure C9519588500112
所述反应可以通过在碱例如碱金属碳酸盐或氢氧化物，如碳酸钠或碳酸钾或者氢氧化钠或氢氧化钾存在下，于适宜的溶剂如偶极性非质子传递溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二-甲基乙酰胺、二甲亚砜中，搅拌并加热所述中间体化合物来完成。
式(Ⅰ)化合物也可以相互之间转变。
例如通过还原相应的其中R3是被氧取代的C1-8烷基的式(Ⅰ)化合物可制得其中R3是被羟基取代的C1-8烷基的式(Ⅰ)化合物。通过公知的N-烷基化反应，可由相应的其中环内或环外氮原子未被取代的化合物制得其中所述杂环基团“Het”环内或环外氮原子被C1-6烷基取代的式(Ⅰ)化合物。经公知的N-烷基化反应，可由其中R3是氢的式(Ⅰ)化合物制得其中R3不是氢的式(Ⅰ)化合物。
用下列公知的将三价氮转变成其N-氧化物形式的方法，还可将式(Ⅰ)化合物转变成相应的N-氧化物形式。所述N-氧化反应通常是通过将所述式(Ⅰ)原料化合物与适宜的有机或无机过氧化物反应进行。适宜的无机过氧化物包括例如过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物，例如过氧化钠、过氧化钾；适宜的有机过氧化物可包括过氧酸例如过苯甲酸或者卤素取代的过苯甲酸例如3-氯过苯甲酸，过氧链烷酸例如过氧乙酸，烷基氢过氧化物例如叔丁基过氧化氢。适宜的溶剂例如水，低级链烷醇例如乙醇等，烃例如甲苯，酮例如2-丁酮，卤代烃例如二氯甲烷，以及此类溶剂的混合物。
新的式(Ⅲ)中间体化合物可以通过下述反应路线制得。通过在碱例如碱金属碳酸盐或氢氧化物如碳酸钠或碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾存在下，于适宜的反应惰性溶剂如酮例如丙酮中，搅拌并加热所述中间体化合物，用式(Ⅵ)中间体化合物(其中W是上述适宜的离去基团)将杂环试剂(Ⅴ)S-烷基化。然后在反应惰性溶剂如甲苯中，在酸例如对甲苯磺酸存在下，通过将式(Ⅶ)中间体化合物与甘油一起搅拌并加热，将如此获得的式(Ⅶ)酮转变成相应的式(Ⅷ)酮缩醇。最后，用公知的功能基转换反应将式(Ⅷ)中间体化合物的羟基功能基转变成适宜的离去基团，例如通过与对甲苯磺酰氯反应，将所述羟基基团转变成甲苯磺酸酯。
Figure C9519588500121
Figure C9519588500122
用相似方法可制得式(Ⅳ)中间体化合物。
如上所述将式(Ⅵ)中间体化合物酮缩醇化。随后，将所述羟基功能基转变成适宜的离去基团例如磺酰氧基基团。将如此获得的中间体(Ⅸ)与中间体(Ⅱ)反应，得到中间体(Ⅳ)。
应用公知的方法，可获得所述式(Ⅰ)化合物的纯立体化学异构体。通过物理分离方法例如选择性结晶和色谱法例如液相色谱法可分离出非对映异构体。通过与光学纯手性酸形成非对映异构体盐并随后进行选择性结晶可以分离出对映体。所述纯立体化学异构体也可以由所述适宜原料的相应的立体化学异构体形式制得，条件是所述反应是立体特异性反应。优选的是，如果需要特异性的立体化学异构体，则应通过立体特异性制备方法来合成。这些方法中最好选用对映体纯的原料。
本发明化合物对阿朴脂蛋白B合成的抑制作用可以由下述“阿朴脂蛋白B(apoB)抑制试验”结果得以说明。阿朴脂蛋白B是极低密度脂蛋白(VLDL)和低密度脂蛋白(LDL)的主要蛋白质成分，约60-70％总血清胆固醇在LDL中转运。血清中LDL-胆固醇浓度的升高与动脉粥样硬化有关。通过抑制阿朴脂蛋白B的合成，可降低有害的低密度脂蛋白的量。
本发明化合物不具有和基本上不具有所不希望的副作用，例如白蛋白抑制活性、雄激素生物合成抑制活性或胆固醇生物合成抑制活性。
鉴于它们的阿朴脂蛋白B的抑制活性以及所伴随的降脂活性，本发明化合物可用作药物，特别是用作对患有高脂血症患者进行治疗的药物。特别是，本发明化合物可用于制备用于治疗由极低密度脂蛋白(VLDL)或低密度脂蛋白(LDL)过量所引起的疾病的药物，特别是制备用于治疗与所述VLDL和LDL有关的胆固醇所引起的疾病的药物。许多遗传性疾病和获得性疾病可引起高脂血症。它们可以分成原发性高脂血症和继发性高脂血症。最常见的继发性高脂血症的病因有糖尿病、酒精滥用、药物、甲状腺机能减退、慢性肾衰节、肾病综合症、胆汁郁积和食欲过盛。原发性高脂血症有常见的高胆固醇血症、家族结合性高脂血症、家族性高胆固醇血症、遗留性高脂血症、乳糜微粒血症、家族性高甘油三酯血症。本发明化合物还可用于预防或治疗动脉粥样硬化，特别是冠状动脉粥样硬化以及通常与动脉粥样硬化有关的疾病例如缺血性心脏病、外周血管疾病、大脑血管疾病。本发明化合物可使动脉粥样硬化消退并可降低动脉粥样硬化的临床结果特别是发病率和死亡率。
鉴于它们的阿朴脂蛋白B的抑制活性，本发明目的化合物可根据用药目的配制成各种药剂形式。为了制备这些药物组合物，可将作为活性成分的以碱或酸加成盐的形式存在的有效量的特定化合物与药物上可接受的载体充分混合。根据用药所需的制剂形式，所述载体可以是各种形式的载体。这些药物组合物最好优选适于口服、直肠给药或非肠道注射的单剂量形式。例如，在制备口服药剂组合物时，可使用任何常用的药物介质，例如在制备口服液体制剂如悬浮剂、糖浆、酏剂和溶液剂时，可使用水、乙二醇、油、醇类等；或者在制备粉剂、粒剂、胶囊剂和片剂时，可使用固体载体例如淀粉、蔗糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于便于服用，片剂和胶囊剂最好是口服单剂量形式，显然此时其中要使用固体药物载体。对于肠胃外用药物组合物，所述载体通常包括无菌水，尽管还可含有例如有助于提高溶解度的其他成分，但是至少大部分是无菌水。例如可制备成注射液，其中所述载体包括生理盐水溶液、葡萄糖溶液或者生理盐水和葡萄糖溶液的混合液。还可以制备成注射用悬浮剂，此时可使用适宜的液体载体、悬浮剂等。对于适于经皮肤给药的组合物，所述载体可任意地含有可任意与微量任何适宜的天然添加剂结合的渗透增强剂和/或适宜的湿润剂，其中的添加剂不会对皮肤有明显的有害作用。所述添加剂可能有利于经皮肤给药和/或可能有助于制备所需的组合物。这类组合物可以以各种方式例如经皮肤给药的药斑(transdermal patch)、药斑(spot-on)、软膏剂形式给药。由于式(Ⅰ)化合物的酸加成盐形式较相应的碱形式具有较高的溶解度，显然更适于制备成水溶液组合物。特别是，为了便于用药以及得到均一的剂量，最好将上述药物组合物配制成单剂量形式。本文所用单剂量形式是指适于以单一剂量存在的物理上可分立的单位。每一单位含有可与所需药物载体一起产生所需治疗作用的预先测定量的活性成分。此类单剂量形式的实例有片剂(包括有刻痕的片剂和包衣片剂)、胶囊剂、粒剂、袋装粉剂、糯米纸囊剂、注射液或注射悬浮剂、茶匙剂、汤匙剂等及其独立的多倍剂量剂型。
根据下文所述的试验结果，治疗高脂血症的专家可以很容易地确定有效日剂量。可供参考的是，通常有效治疗剂量是0.001mg/kg-5mg/kg体重，更优选0.01mg/kg-0.5mg/kg体重。适宜的是，每日分几次以二、三、四个或多个次剂量以适当间隔施用有效治疗剂量。所述次剂量可以是配制成单剂量形式，例如每一单剂量中含有0.05mg-250mg，特别是0.5mg-5mg活性成分。
确切的剂量和用药次数可根据所用特定式(Ⅰ)化合物、所治疗的特定疾病、所治疗疾病的严重程度、特定患者的年龄、体重和一般身体状况以及患者可能正服用的其他药物情况而定，这些都是本领域技术人员公知的。另外，很显然，根据所治疗患者的反应和/或根据开具本发明化合物的处方医生的评价，所述有效日剂量可以降低或升高。因此，上述有效日剂量范围仅具指导意义。试验部分
下文中，术语“DIPE”指二异丙基醚，“MIK”指甲基异丙基酮，“DMF”指N,N-二甲基甲酰胺。A．中间体的制备
实施例1a)将2-丙酮(500ml)中的1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-硫醇(35g)、2-氯-1-(氟苯基)乙酮(51.4g)和碳酸钠(32.5g)的混合物一起搅拌并回流4小时。蒸除溶剂，残余物溶于CH2Cl2，过滤并蒸发滤液。残余物于DIPE中析晶，得到25g(33％)产物。样品(3g)经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH99/1)，收集纯化流份并蒸发。残余物于DIPE中析晶，得到1-(4-氟苯基)-2-[(2-甲基-2H-1,2,4-三唑-3-基)硫]乙酮(中间体1)。b)将于甲苯(200ml)中的中间体(1)(22g)、甘油(39.6g)和对甲苯磺酸(20g)的混合物搅拌并回流过夜。将混合物冷却并加入水，混合物用甲苯萃取并用水洗涤。将有机层干燥，过滤并蒸除溶剂。残余物经硅胶HPLC纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH 98/2)，收集纯化流份并蒸发，得到9g(31.6％)(±)-顺式-2-(4-氟苯基)-2-[[(2-甲基-2H-1,2,4-三唑-3-基)硫]甲基]-1,3-二氧戊环-4-甲醇(中间体2)。c)将于CH2Cl2(150ml)和N,N-二乙基乙胺(5ml)中的中间体(2)(9g)、对甲苯磺酰氯(6.3g)和N,N-二甲基-4-吡啶胺(1g)的混合物于室温下搅拌4小时。加入水并分层。有机层用水洗涤，干燥，过滤并蒸除溶剂。残余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH 99/1)，收集纯化流份并在＜35℃温度下蒸发。残余物溶于MIK并转变成对甲苯磺酸盐(1∶1)。加入少量DIPE并结晶出所述产物。滤出沉淀并干燥，得到6.8g(37.8％)(±)-顺式-2-(4-氟苯基)-2-[[(2-甲基-2H-1,2,4-三唑-3-基)硫]甲基]-1,3-二氧戊环-4-甲醇4-甲苯磺酸酯4-甲苯磺酸盐(1∶1)(中间体3)。
用相似方法还可制得：(±)-顺式-2-(4-氟苯基)-2-[[(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫]甲基]-1,3-二氧戊环-4-甲醇4-甲苯磺酸酯4-甲苯磺酸盐(1∶1)；mp.136.4℃(中间体4)(±)-顺式-2-(2,4-二氟苯基)-2-[[(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫]甲基]-1,3-二氧戊环-4-甲醇4-甲苯磺酸酯4-甲苯磺酸盐(1∶1)(中间体5)；(±)-反式-2-(4-氯苯基)-2-[[(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫]甲基]-1,3-二氧戊环-4-甲醇4-甲苯磺酸酯4-甲苯磺酸盐(1∶1)；mp.151.9℃(中间体6)；(±)-顺式-2-(2,4-二氟苯基)-2-[[(2-甲基-2H-1,2,4-三唑-3-基)硫]甲基]-1,3-二氧戊环-4-甲醇4-甲苯磺酸酯(中间体7)；和(±)-顺式-[2-(溴甲基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲基2-萘磺酸酯(中间体40)。
实施例2a)用水分离器，将于甲苯(3000ml)中的2-溴-1-(4-氯苯基)乙酮(350g)、甘油(322g)和对甲苯磺酸(35g)的混合物搅拌并回流24小时。将反应混合物倾入NaHCO3水溶液中并搅拌片刻。分出有机层，干燥，过滤并蒸除溶剂，得到485g(93％；油状物)(顺式+反式)-2-(溴甲基)-2-(4-氯苯基)-1,3-二氧戊环-4-甲醇(中间体8a)。b)向于N,N-二乙基乙胺(25ml)和CH2Cl2(250ml)中的中间体(8a)(25g)和N,N-二甲基-4-吡啶胺(1g)的混合物中分批加入2-萘磺酰氯(21g)并将混合物于室温下搅拌2小时。将混合物倾入水中并洗涤。将有机层干燥，过滤并蒸除溶剂。残余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH99/1)，收集纯化流份并蒸发。残余物经柱色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2/己烷40/60-60/40)，收集纯化流份并蒸发，得到21.8g(55％)(±)-顺式-[2-(溴甲基)-2-(4-氯苯基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲基2-萘磺酸酯(中间体8b)。c)将2,4-二氢-4-[4-[4-(4-羟基苯基)-1-哌嗪基]苯基]-2-(1-甲基丙基)-3H-1,2,4-三唑-3-酮(206.9g)加入到中间体(8b)(250g)的二甲亚砜(2000ml)溶液中。加入氢氧化钾(67g)并将反应混合物于室温下搅拌过夜。将混合物倾入水(3000ml)中并搅拌30分钟。滤出沉淀，用2-丙醇(1000ml)和DIPE(1000ml)洗涤，然后干燥，得到316g(92.2％)(±)-顺式-4-[4-[4-[4-[[2-(溴甲基)-2-(4-氯苯基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-2-(1-甲基丙基)-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体8c)。
用相似方法可制得：
表1
中间体号 R1  R2  A-B  R3     物理数据
 8c9101112  ClClClClCl  HHHHH  CH=NN=CHCH=NN=CHN=CH  CH(CH3)CH2CH3CH(CH3)2CH2CH(CH3)2CH2CH(CH3)2CH(CH3)CH2CH3  cismp.185.8℃；cismp.168.3℃；cismp.175.6℃；cismp.172.6℃；cis
中间体号 R1  R2  A-B  R3   物理数据
  131415161718192021222324252627282930313233343536373839404142434445   ClClClClClClClClClClClClClClClFFFFFClClClFFFFFClClFClCl   HHHHHHHHHHHHHHHHHHHFHHHHHHFHHHHHH   N=CHN=CHN=CHCH=NCH=NN=CHN=CHCH=NCH=NN=CHCH=NCH=NCH=NCH=NCH=NCH=NCH=NCH=NN=CHCH=NC(CH3)2COCOC(CH3)2C(CH3)=NCH=NN=CHN=CHCH=NCH=CHCH=CHCH=CHN=CHN=CHN=CH   CH(CH2CH3)2(CH2)2CH3(CH2)3CH3cycloC5H9(CH2)3CH3CH2CH3(CH2)4CH3(CH2)2CH3CH2CH3CH3CH3CH(CH3)CH2CH3CH(CH3)CH2CH3CH(CH3)CH2CH3CH(CH3)CH2CH3(CH2)2CH(CH3)2CH(CH2CH3)2CH(CH3)CH2CH3CH(CH3)CH2CH3CH(CH2CH3)2CH(CH3)CH2CH3CH(CH3)CH2CH3CH(CH3)CH2CH3cycloC5H9cycloC5H9CH(CH2CH3)2cycloC5H9CH(CH3)CH2CH3CH(C2H5)CH2CH3cycloC5H9(CH2)4CH3cycloC5H9(CH2)4CH3   mp.164.3℃；cismp.201.9℃；cismp.153.8℃；ciscismp.172.0℃；cismp.186.3℃；cismp.164.7℃；cismp.172.9℃；cismp.186.6℃；cismp.203.9℃；ciscis[2S-[2α,4α(R*)]][2R-[2α,4α(S*)]][2S-[2α,4α(S*)]][2R-[2α,4α(R*)]]mp.170.3℃；ciscismp.152.9℃；cismp.174.2℃；ciscisciscisciscisciscisciscismp.169.8℃；cismp.192.7℃；ciscismp.192.3℃；2S-cis2S-cis
B．最终化合物的制备
实施例3
于120℃氮气氛下，将于DMF(150ml)中的4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇(1.9g)、中间体(8c)(9g)和碳酸钠(3g)的混合物搅拌过夜。将混合物冷却，用水稀释并结晶出产物。滤出沉淀并经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2/正己烷/EtOAc/CH3OH 500/250/250/2)，收集纯化流份并蒸发。残余物用CH3OH研制并于正丁醇中重结晶，得到6.3g(±)-顺式-4-[4-[4-[4-[[2-(4-氯苯基)-2-[[(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫]甲基]-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-2-(1-甲基丙基)-3H-1,2,4-三唑-3-酮(68％)；mp.173℃(化合物22)。
实施例4
于室温氮气氛下，将于DMF(100ml)中的中间体(3)(3.3g)、2,4-二氢-2-[4-[4-(4-羟基苯基)-1-哌嗪基]苯基]-4-(1-甲基丙基)-3H-1,2,4-三唑-3-酮(2g)和氢氧化钾(1g)的混合物搅拌6小时。再加入中间体(3)(1g)并将混合物搅拌1小时。将混合物倾入水中并过滤。沉淀物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH 99/1)，收集纯化流份并蒸发。残余物于MIK中析晶，得到1.6g(±)-顺式-2-[4-[4-[4-[[2-(4-氟苯基)-2-[[(2-甲基-2H-1,2,4-三唑-3-基)硫]甲基]-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-4-(1-甲基丙基)-3H-1,2,4-三唑-3-酮(45.7％)；mp.157.3℃(化合物70)。
实施例5
将氢化钠的50％矿物油分散剂(0.31g)加入到化合物(76)(4.3g)和DMF(100ml)的混合物中并将混合物于室温下搅拌30分钟。加入2-溴丙烷(0.86g)并将混合物于室温下搅拌48小时。再加入氢化钠的50％矿物油分散剂和2-溴丙烷并将混合物搅拌4小时。将混合物倾入水中，用CH2Cl2萃取并用水洗涤。将有机层干燥，过滤并蒸除溶剂。残余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH 99/1)，收集纯化流份并蒸发。残余物于CH3OH中析晶。残余物经HPLC纯化，收集纯化流份并蒸发。流份1于正丁醇中析晶，得到0.4g(±)-顺式-4-[4-[4-[4-[[2-(4-氯苯基)-2-[[[1-(1-甲基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)硫]甲基]-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-2-(1-甲基丙基)-3H-1,2,4-三唑-3-酮；mp.128.8℃(化合物112)。流份2用CH3OH研制，得到1.4g(±)-顺式-4-[4-[4-[4-[[2-(4-氯苯基)-2-[[[2-(1-甲基乙基)-2H-1,2,4-三唑-3-基]硫]甲基]-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-2-(1-甲基丙基)-3H-1,2,4-三唑-3-酮；mp.141.2℃(化合物82)。
实施例6
将硼氢化钠(1g)水(20ml)溶液滴加到化合物(47)(3.6g)的DMF(100ml)溶液中，将混合物于室温下搅拌过夜。加入乙酸(1ml)。加入水(750ml)，使产物析晶。残余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH90/10)，收集纯化流份并蒸除溶剂。残余物用2-丙醇研制。过滤沉淀并干燥，得到2.9g(±)-顺式-4-[4-[4-[4-[[2-(4-氯苯基)-2-[[(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫]甲基]-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-2-(2-羟基-1-甲基丙基)-3H-1,2,4-三唑-3-酮；mp.153.4℃(化合物48)。
表2
Figure C9519588500201
化合物号 实施例号 R1  R2  R3   物理数据
 12345678910  3334433344  ClClClFFClClClFF  HHHHHHHHHF  CH(CH3)2CH(CH3)CH2CH3CH2-CH(CH3)2CH(CH3)2CH2-CH(CH3)2cyclo(C5H9)CH(CH2CH3)2(CH2)2CH3CH(CH3)CH2CH3CH(CH3)CH2CH3 mp.194.8℃/cismp.147.8℃/cismp.182.5℃/cismp.181.1℃/cismp.166.4℃/cismp.198.8℃/cismp.139.6℃/cismp.184.6℃/cismp.180.0℃/cismp.180.7℃/cis
化合物号 实施例号 R1  R2  R3   物理数据
 1112131415161718192021133134136137  444433334443333  FFFFClClClClClClClCH3BrClCl  HHFFHHHHHHHHHHH cyclo(C5H9)CH(CH2CH3)2cyclo(C5H9)CH(CH2CH3)2(CH2)3CH3CH2-CH3CH2-CH(OH)-C(CH3)3(CH2)4CH3CH(CH3)CH2CH3CH3CH(CH3)CH(OH)(CH3)(CH2)4CH3(CH2)4CH3cyclo(C5H9)(CH2)4CH3  mp.194.2℃/cismp.144.3℃/cismp.202.4℃/cismp.166.7℃/cismp.194.6℃/cismp.218.3℃/cismp.205.9℃/cismp.173.8℃/cismp.140.9℃/transmp.208.6℃/cismp.202.4℃/cismp.147.4℃/cismp.152.5℃/cis2S-cis2S-cis
表3
Figure C9519588500211
Figure C9519588500212
表4
化合物号 实施例号 R9  R8   物理数据
 4950515253545556575859  33333333333  CF3CF3HHHHHCH3NH2OHOH  HCH3(CH2)3CH3CH(CH3)2CH2CH3CH2CH(CH3)2(CH2)2CH3CH3HCH3CH(CH3)2  mp.133.3℃mp.159.6℃mp.173.5℃mp.159.1℃mp.175.6℃mp.186.4℃mp.168.5℃mp.170.0℃---
表5
Figure C9519588500241
化合物号 实施例号  R1  R2  R3  A-B   物理数据
 60616263646566676869707172737475  3344333333444433  ClClFFFFFFClClFFFFFF  HHFHHFHFHHHFFFHH  CH(CH3)CH2CH3CH2CH(CH3)2CH(CH3)CH2CH3CH(CH3)CH2CH3CH(CH2CH3)2CH(CH2CH3)2cyclo(C5H9)cyclo(C5H9)CH(CH3)2CH(CH3)CH2CH3CH(CH3)CH2CH3CH(CH3)CH2CH3cyclo(C5H9)CH(CH2CH3)2cyclo(C5H9)CH(CH2CH3)2  CH=NCH=NCH=NCH=NCH=NCH=NCH=NCH=NN=CHN=CHN=CHN=CHN=CHN=CHN=CHN=CH  mp.147.7℃mp.159.4℃mp.100.6℃mp.138.8℃mp.132.3℃mp.120.4℃mp.163.0℃mp.150.7℃mp.170.1℃mp.176.2℃mp.157.3℃mp.162.4℃mp.183.3℃mp.158.9℃mp.201.2℃mp.117.4℃
表6
化合物号 实施例号 R9  R8  R1  A-B  R3   物理数据
 767778798081828384858687114115116117118119120121  33333353353333333353  HHCH2CH3HHCH3HHHHHHHHHHHHHH  HCH2CH3(CH2)2CH3(CH2)3CH3(CH2)2CH3CH3CH(CH3)2HHCH(CH3)2HCH3CH3CH3CH3HCH3CH3CH(CH3)2CH3  ClClClClClClClClClClFClClClClClFClClF  CH=NCH=NCH=NCH=NCH=NCH=NCH=NN=CHN=CHN=CHCH=NN=CHCH=CHCH=CHCH=CHCH=CHCH=CHCH=NCH=CHCH=CH  CH(CH3)CH2CH3CH(CH3)CH2CH3CH(CH3)CH2CH3CH(CH3)CH2CH3CH(CH3)CH2CH3CH(CH3)CH2CH3CH(CH3)CH2CH3CH(CH3)CH2CH3CH2CH(CH3)2CH(CH3)CH2CH3CH(CH3)CH2CH3CH2CH(CH3)2CH(CH3)CH2CH3CH(C2H5)CH2CH3cyclo(C5H9)CH(CH3)CH2CH3CH(C2H5)CH2CH3cyclo(C5H9)CH(CH3)CH2CH3cvclo(C5H9)  mp.179.6℃mp.119.3℃mp.97.8℃mp.108.6℃mp.87.3℃mp.85.6℃mp.141.2Cmp.160.1℃mp.160.6℃mp.134.9℃mp.101.3℃mp.154.3℃mp.125.2℃mp.147.7℃mp.154.2℃mp.186.8℃mp.134.1℃mp.161.1℃mp.137.5℃mp.166.2℃
表7
Figure C9519588500251
化合物号 实施例号 R7 物理数据
 8889  33  CH3苯基   --
表8
Figure C9519588500261
化合物号 实施例号 A-B   物理数据
 9091929394  33344  C(CH3)=NC(CH3)2COCO-C(CH3)2CH=CHCH2-CH2  mp.98.3℃/1/2H2Omp.96.0℃mp.127.1℃mp.171.8℃mp.147.3℃
表9
Figure C9519588500262
化合物号 实施例号 R12  A-B  R2   物理数据
 9596979899100  333333  CH3CH3HCH3CH3CH3  CH=NCH=NCH=NN=CHN=CHN=CH  CH(CH3)CH2CH3CH2CH(CH3)2CH(CH3)CH2CH3CH(CH3)2CH(CH3)CH2CH3CH2CH(CH3)2  mp.134.2℃mp.164.9℃-mp.187.7℃mp.150.4℃mp.146.8℃
表10
Figure C9519588500271
化合物号 实施例号 R5  R6 物理数据
 101102103  333  HCH3NH2  HCH3NH2  mp.159.6℃mp.157.4℃mp.248.5℃
表11
化合物号 实施例号 Het  A-B  R3   物理数据
 104105106107108109110111112113122  33333333553 5-甲基1-1,3,4-噻二唑-2-基2-吡啶基4-吡啶基4-甲基-2-噁唑基2-噻唑基4-氧-2-噻唑基2-噻唑基2-噻唑基(1-甲基乙基)-2H-1,2,4-三唑-3-基(1-甲基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基  CH=NCH=NCH=NCH=NCH=NCH=NN=CHN=CHCH=NN=CHCH=CH  CH(CH3)CH2CH3CH(CH3)CH2CH3CH(CH3)CH2CH3CH(CH3)CH2CH3CH(CH3)CH2CH3CH(CH3)CH2CH3CH(CH3)CH2CH3CH2CH(CH3)2CH(CH3)CH2CH3CH(CH3)CH2CH3CH(C2H5)CH2CH3 mp.154.1℃mp.174.9℃mp.115.3℃mp.158.6℃mp.157.8℃mp.167.9℃mp.128.8℃mp.150.0℃mp.134.4℃
化合物号 实施例号 Het  A-B  R3   物理数据
 123124125  353 4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基(1-甲基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基  CH=CHCH=CHCH=N cyclo(C5H9)CH(CH3)CH2CH3CH(C2H5)CH2CH3  mp.202.8℃mp.155.7℃mp.123.2℃
表12
Figure C9519588500281
化合物号 实施例号 R2  R3  A-B   物理数据
  126127128129130131132   3333333   HFHFHFH   CH(CH3)CH2CH3CH(CH3)CH2CH3cyclo(C5H9)cyclo(C5H9)CH(C2H5)CH2CH3CH(C2H5)CH2CH3(CH2)4CH3   CH=CHCH=CHCH=CHCH=CHCH=CHCH=CHN=CH   mp.175.4℃mp.155.5℃mp.192.0℃mp.181.8℃mp.145.5℃mp.139.1℃mp.153.1℃
C．药理学实施例实施例7：阿朴脂蛋白B(apoB)抑制试验
将合成并分泌低密度脂蛋白的经培养的人肝细胞(HepG2-细胞)于37℃下含有放射性标记的亮氨酸的液体培养基中培养过夜。此放射性标记的亮氨酸结合到所述阿朴脂蛋白B中。将液体培养基滗析并经双免疫沉淀法分离出所述阿朴脂蛋白B，所述双免疫沉淀法即首先将阿朴脂蛋白B-特异性抗体(抗体1)加入到所述液体培养基中，随后加入第二个抗体(抗体2)，使其与所述apoB-抗体1-复合物特异性结合。如此形成的apoB-抗体1-抗体2复合物沉淀出并经离心分离。根据所分离的复合物的放射性测定结果，定量测定此夜间所合成的阿朴脂蛋白B的量。为了测定所试验化合物的抑制活性，将所试验化合物以不同浓度加入到所述液体培养基中并将在试验化合物存在下所合成的阿朴脂蛋白B的浓度(apoB(之后)浓度)与在没有试验化合物存在下所合成的阿朴脂蛋白B的浓度(apoB(对照)浓度)进行比较。每一试验中，所述阿朴脂蛋白-B的抑制作用表示为％抑制作用=100×(1-apoB(之后)浓度/apoB(对照)浓度)
当以相同浓度进行多次试验时，计算出这些试验中所得抑制作用中间值。还可计算出IC50-值(降低对照试验apoB分泌50％所需药物浓度)。
表13列举了一些实施例中所述式(Ⅰ)化合物的IC50-值。没有列于表13中的实施例中的式(Ⅰ)化合物，其数值是可以得到的，其IC50-值为1×10-6M或者更高。
表13
化合物号    IC50(×10-8M) 化合物号    IC50(×10-8M) 化合物号   IC50(×10-8M)
    123456789121315182223242832333537384043444950515253     9.24.79.12620127.9131119514.84.17.1145.89.7189.17.7236.52.3115.185264.7258.4     545556586061626364656667686971727374757677787980818283848788     7.97.823314.68.1194.6162913188.12.612191814122.47.15.34.67.24.93.11.52.86.945     89939495969899100101102105106107108110111112113114115116117118119121122123126128130     512.7191.84.72.01.52.116379.9884.52.62.76.2983.05.35.75.81.69.14.6148.87.4141814
D．组合物实施例
下列制剂列举了本发明典型的适于给温血动物系统或局部给药的单剂量药物组合物。
用于这些实施例中的“活性成分”(A.I.)是指式(Ⅰ)化合物、其N-氧化物、药物上可接受的酸加成盐或立体化学异构体。
实施例8：口服液
将9g4-羟基苯甲酸甲酯和1g4-羟基苯甲酸丙酯溶于4升沸腾纯化水中。在3升此溶液中首先溶解10g2,3-二羟基丁二酸，然后溶解20g所述活性成分。将后制备的溶液与在先溶液的剩余部分合并并向其中加入12升1,2,3-丙三醇和3升山梨醇70％溶液。将40g糖精钠溶于0.5升水中并加入2ml木莓精和2ml醋栗精，将所述后一溶液与前述溶液合并，加入适量水，使体积达到20升，得到每一茶匙(5ml)含有5mg所述活性成分的口服液。将所得溶液装入适宜容器中。
实施例9：胶囊剂
将20g所述活性成分、6g十二烷基硫酸钠、56g淀粉、56g乳糖、0.8g胶体二氧化硅和1.2g硬脂酸镁一起剧烈搅拌。随后，将所得混合物装入1000个适宜的硬明胶胶囊中，每个胶囊含有20mg所述活性成分。
实施例10：包衣片剂片剂核的制备
将100g所述活性成分、570g乳糖和200g淀粉的混合物充分混合，随后用5g十二烷基硫酸钠和10g聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon-K90)的约200ml水溶液润湿。将湿润的混合物粉末过筛，干燥并再过筛。然后加入100g微晶纤维素(Avicel)和15g氢化植物油(Sterotex)，将所有成分充分混合并压制成片剂，得到10,000个片剂，每一片含有10mg所述活性成分。包衣
向10g甲基纤维素(Methocel 60 HG)的75ml变性酒精溶液中加入5g乙基纤维素(Ethocel 22 cps)的150ml二氯甲烷溶液，然后加入75ml二氯甲烷和2.5ml 1,2,3-丙三醇。将10g聚乙二醇熔融并溶于75ml二氯甲烷中。将后一溶液加入到前述溶液中，然后加入2.5g硬脂酸镁、5g聚乙烯吡咯烷酮和30ml浓缩着色剂悬浮液(Opaspray K-1-2109)并将所有成分匀化。用所得混合物将所述片剂核在包衣器中进行包衣。
实施例11：注射液
将1.8g4-羟基苯甲酸甲酯和0.2g4-羟基苯甲酸丙酯溶于约0.5升注射用沸水中。冷至约50℃后，搅拌下加入4g乳酸、0.05g丙二醇和4g所述活性成分。将所述溶液冷至室温并补充适量的注射用水，使体积达到1升，得到4mg/ml活性成分溶液。将所述溶液过滤灭菌(U.S.P.XVIIp.811)并装入无菌容器中。

Claims (9)

1．下式化合物、其N-氧化物、立体化学异构体或其药物上可接受的酸加成盐，
Figure C9519588500021
其中A和B一起形成下式二价基团：
-N=CH-           (a),
-CH=N-           (b),
-CH2-CH2-    (c),
-CH=CH-           (d),
-C(=O)-CH2-     (e),
-CH2-C(=O)-     (f),
在所述式(a)和(b)二价基团中，所述氢原子可以被C1-6烷基替代；在所述式(c)、(d)、(e)、(f)二价基团中，一个或两个氢原子可以被C1-6烷基替代；R1是氢、C1-6烷基或卤素；R2是氢或卤素；R3是氢；C1-8烷基、C3-6环烷基或者被羟基、氧、C3-6环烷基或芳基取代的C1-8烷基；Het是经碳原子连至硫原子的杂环，选自下列基团：吡啶；被选自C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、三卤代甲基、氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基或芳基中的一个或二个取代基取代的吡啶；嘧啶；被选自C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、三卤代甲基、氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基或芳基中的一个或二个取代基取代的嘧啶；四唑；被C1-6烷基或芳基取代的四唑；三唑；被选自C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、三卤代甲基、氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基中的一个或二个取代基取代的三唑；噻二唑；被选自C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、三卤代甲基、氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基中的一个或二个取代基取代的噻二唑；被选自C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、三卤代甲基、氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基中的一个或二个取代基取代的噁二唑；咪唑；被选自C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、三卤代甲基、氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基中的一个或二个取代基取代的咪唑；噻唑；被选自C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、三卤代甲基、氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基中的一个或二个取代基取代的噻唑；噁唑；被选自C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、三卤代甲基、氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基中的一个或二个取代基取代的噁唑；芳基是苯基或被C1-6烷基或卤素取代的苯基。
2．根据权利要求1的化合物，其中R1是氯或氟。
3．根据权利要求1的化合物，其中R1是甲基。
4．根据权利要求1-3中任一权利要求的化合物，其中所述二价基团-A-B-是-N=CH-或-CH=N-，其中一个氢原子可任意地被C1-6烷基替代。
5．根据权利要求1-4中任一权利要求的化合物，其中R3是丁基、戊基或环戊基。
6．根据权利要求1的化合物，其中所述化合物是顺式-4-[4-[4-[4-[[2-(4-氯苯基)-2-[[(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫]甲基]-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-2-(1-甲基-丙基)-3H-1,2,4-三唑-3-酮；顺式-2-[4-[4-[4-[[2-(4-氯苯基)-2-[[(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫]甲基]-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-4-(1-甲基-丙基)-3H-1,2,4-三唑-3-酮；顺式-2-[4-[4-[4-[[2-(4-氟苯基)-2-[[(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫]甲基]-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-4-环戊基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；顺式-2-[4-[4-[4-[[2-(4-氯苯基)-2-[[(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫]甲基]-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-4-戊基-3H-1,2,4-三唑-3-酮；顺式-4-(1-乙基丙基)-2-[4-[4-[4-[[2-(4-氟苯基)-2-[[(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫]甲基]-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；其药物上可接受的酸加成盐或立体化学异构体。
7．权利要求1的化合物，其中该化合物是(-)-[2S-[2α,4α(S*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(4-氯苯基)-2-[[(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫]甲基]-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-2-(1-甲基丙基)-3H-1,2,4-三唑-3-酮，或其药物上可接受的酸加成盐。
8．一种药物组合物，所述组合物含有药物上可接受的载体和作为活性成分的治疗有效量的权利要求1-6中任一权利要求所限定的化合物。
9．权利要求1所述式(Ⅰ)化合物的制备方法，其特征在于：a)用式(Ⅲ)中间体化合物将式(Ⅱ)中间体化合物O-烷基化，式(Ⅱ)中-A-B和R3如权利要求1所述，式(Ⅲ)中R1、R2和Het如权利要求1中所述并且W是适宜的离去基团例如卤素或磺酰氧基离去基团；b)将式(Ⅴ)中间体化合物与式(Ⅳ)中间体化合物反应；式(Ⅳ)中R1、R2、R3、-A-B-如权利要求1中所述并且W是适宜的离去基团例如卤素或磺酰氧基离去基团，式(Ⅴ)中Het如权利要求1所述；
或者通过功能基转换反应任意地将所述式(Ⅰ)化合物彼此相互转变；并且，如果需要，可将式(Ⅰ)化合物转变成具有治疗活性的无毒酸加成盐，或者，相反地，用碱将酸加成盐转变成游离碱形式；和/或制备成其N-氢化物或立体化学异构体。
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