TW318848B - - Google Patents

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經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 318848 五、發明説明（1 ) 本發明係關於式（I )之新穎化合物，含有該化合物之藥 學組成物，其製法及其作爲治療高血脂症之華物的用途。 高血脂症，特别是與低密度脂蛋白（LDL)及極低密度 脂蛋白（VLDL)殘留物血漿濃度增加有關的高血脂症，與成 熟前之動脈粥瘤硬化症的傳統關係在過去數年間已獲廣泛 認同。治療高膽固酵血症具有治療上利益乃一般意見，爲 醫師及大眾普遍接受。用於控制高血脂症之早期藥劑包括 膽酸隔絶劑，#别瑞（fibrates)，菸鹼酸及HMG-Co A-還 原畜每抑制劑。適用之膽酸隔绝劑有施藥不便與胃腸道副作 用所造成的併發症，此乃主要麻煩。非别瑞只有治療某些 型式高膽固醇血症之限定實用性。菸鹼酸療法含有副作用 及毒性之問題。HMG Co A-還原酹抑制劑早爲熟知之高膽 固醇血症之第一線治療。但是至今仍需要新穎之降脂劑， 係經由上述藥物以外之機轉作用。 1980年9月9日公開之ΕΡ-0,006,711-A，揭示了具抗眞菌 特性之（4-苯基哌螓-1-基-芳基氧基甲基-1，3-二噁茂燒 -2-基）-甲基-1H-咪咬及1H-1, 2, 4-三峻的雜環衍生物 。本案所請化合物與上述化合物之區别在於，本案化合物 在Het-部份緊接硫原子，且藥學性質不同，特别是其脱輔 基脂蛋白B合成抑制活性。 本發明提供具下式之新穎化合物， 本紙張尺度適用中國國家揲準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^1 ^^1 - - .^1 1 - -Y·' ^^1 I - I - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 318548 B7 五、發明説明（2 )

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其N-氧化物，其立體化學異構型，及其禁學上可接受之酸 加成鹽，其中A與B —起形成具下式之二價基困： -N=CH- ⑻， -CH=N- (b), -CH2-CH2- ⑻. -CH=CH- (d), -C(=0)-CH2-⑹， -CH2-C(=0)- (0. 式（a)及（b)之二價基團中，氫原子可被C1-6烷基置換；式 (c)，（d)，（e)，（f)之二價基图中，一或兩個氫原子可被 Cl-6烷基置換； R1是氫，Ci-6烷基或卣基； R2是氫或鹵基； R3是氫；Cl-8垸基；C3-6環垸基；或經m基，酮基， C3-6環垸基或芳基取代之Cl-8烷基； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Het是選自下列之雜環，包括灿啶；經1或2個取代基取 代之毗啶，該取代基係選自Cl-6烷基，麟基，Cl-6烷 氧基，三鹵甲基，胺基，單-或雙（Cl-6烷基）胺基 或芳基；嘧啶；經1或2個取代基取代之嘧啶，該取 代基係選自Cl-6垸基，m基，Cl-6垸氧基，三鹵甲基 -4 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 3^8848 五、發明説明（3 ) ’胺基’單-或雙（Cl.成基卜胺基或芳基；四咬； ^mv 1^1 n^n Alftlv ^^^1 ^^^1 ^^i·— mm —^n 一tfJ c请先聞讀背面之注意事項存填寫本頁) 經Ci-6垸基或芳基取代之四唑；三唑；經〗或2個取 代基取代之三唑，該取代基係選自〇 6垸基，麟基， C卜6燒氧基’三鹵甲基，胺基’單或雙（以6烷基） -胺基，噻二唑；經1或2個取代基取代之噻二唑， 該取代基係選自Ci-6垸基，羥基，Cl_6垸氧基，三鹵 甲基，單或雙（Ci-6烷基）胺基；經i或2個取代基 取代之噁二唑，該取代基係選自Ci 6烷基，羥基，

Ci-6燒氧基，三鹵甲基，胺基，單或雙（Cl 6燒基） 胺基；咪唑基；經1或2個取代基取代之咪唑，該取 代基係選自Ci-δ炫基，經基，Ci—6燒氧基，三自甲基 ，胺基，單或雙（Ci-e燒基）胺基；D塞唑；經！或2 個取代基取代之n塞唑，該取代基係選自Cl_6统基，難 基，c卜e燒氧基，三鹵甲基，胺基，單或雙（Cl6垸 基）胺基；噁唑；經1或2個取代基取代之嚼咬，該 取代基係選自Ci_6垸基，經基，d—6垸氧基，三由甲 基，胺基，單或雙（Cw垸基〉胺基； 芳基是苯基，或經Cl-δ垸基或由基取代之芳基。 雜芳基固"Het"係藉由碳原子鍵結至硫原子。 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 上述定義所用之#基是氟基’氣基，溴基及琪基之上位 _基；Ci-6燒基界定爲具1至6個碳原子之直鍵及支鏈飽 和烴基困，例如甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基， 卜甲基乙基，2-甲基丙基等等；Ci-8垸基界定爲d_6梡基 及含有7或8個碳原子之Ci-6燒基更高碳數同系物，例如， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（4 ) 庚基或辛基及其支鏈異構物。C3-6環烷基界定爲具3至6 個碳原子之飽和環烴基，例如環丙基，環丁基，環戊基或 環己基。 Het特别是具下式之基團， R4〇- ⑻rVn R8 (e) R5 R9 (b) N-N 、N八 R7 (c)

N-N N RVN乂 Λ (0

Rl3^ rXk d 12 R ⑴ (j)

R ΙΟ N-Ns: (g) R 15

(k)

R 11 (d) N-N 又 (h) 其中： R4是氫或Cl-6烷基； R5及R6是氫，C卜6烷基或胺基； R7是氫或Cl-6烷基； R 8各自獨立爲氫或Ci-6垸基； R9各自獨立爲氫，Cl-6烷基，三氟甲基，胺基或經基 Ri〇及R11各自獨立爲氫或Ci-6垸基； RB是氫或Ci-6烷基； R14是氫，Ci-6垸基或羥基； 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^裝 訂~\ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ^t8c48 A7 · --------- B7_*_ 五、發明説明（5 ) R15是氟或Ci-6稼基。 上述之藥學上可接受的酸加成鹽表示包括式（I )化合物 能夠形成之具治療活性的無毒性酸加成鹽型式。後者可輕 易地使用這類適合酸處理該鹼型而獲得。適合酸包括，舉 例而言’無機酸諸如氫_酸（例如氫氣酸或氲溴酸）；硫 酸；确酸；磷酸等酸類；或者有機酸諸如醋酸，丙酸，經 基醋酸，乳酸，丙酮酸，草酸，丙二酸，丁二酸，順式丁 烯二酸，反式丁烯二酸，嬅基丁二酸，酒石酸，檸樣酸， 甲烷磺酸，乙烷磺酸，苯磺酸，對甲苯磺酸，環醯胺酸， 水楊酸’對胺基水楊酸，帕模酸（pamoic acid)等酸類。 上文使用之加成鹽乙詞亦包括式（I )化合物及其里類能夠 形成的螵合物。這類媒合物，舉例而言，有水合物，醇化 物等等。相反地，此鹽型可用鹼處理，將其轉化爲游離驗 型式。 經濟部中央標準局‘員工消費合作社印製

In- n^i n ^1.^1 1^1 HI .n m (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本文所用"立體化學異構型"乙詞界定爲式（I )化合物具 有之所有可能異構型。除非另有指明，化合物之化學設計 表示所有可能之立體化學異構型的混合物，該混合物含有 基本分子結構之所有非對映異構物及對映異構物。更特别 的是，立體產生中心可爲R-或S-構型；雙價環狀飽和基图 上的取代基可爲順式或反式構型。式（I )化合物之立體化 學異構型顯然涵括在本發明範疇内。 式（I )化合物之N-氧化物型式表示如下所述之這類式 (I )化合物，其中1個或數個氮原子被氧化爲所謂的N-氧 化物，特别是遑類N-氧化物，其中哌螓上之1個或1個以 -7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 __一—-' ' 五、發明説明（6 ) 上的氮原子祙N_氧化。 式（I)化含物之二噁茂烷部份上的取代基可爲順式或反 式構型。式（1)化合物較好具有順式構型。 式（I )化含物中，二噁茂垸之第2位置的立體生成碳原 子具s-構塑名較佳。 式（I)化含物亦可呈互變異構型。例如，諸如有m基， 胺基或ci-6垸脐基取代之毗啶，嘧啶，三唑，11塞二唑，噁 二唑，咪唑，11塞唑及噁唑之類的雜環類，可呈現其互變異 構型。雖然这種構型未明確示於上述化學式中，但將涵括 在本發明範_内° 意欲的一類化合物是具式（1)之化合物，其中R1是氣 或氟，尤其是氣。 亦意欲一類化合物是具式（1 )之化合物’其中R1是 垸基，尤其是甲基。 意欲之另/類化合物是具式（I )之化合物，其中R2是 氫，氣或氟，尤其是氫。 意欲之又一類化合物是具式（I )之化合物，其中二價基 困-A-B-是-CH=CH-，-N=CH-或-CH=N-，尤其是-CH=N_或 -N=CH-。這些*二價困中’氫原子可被C16境基，尤其是甲 基，置換^ 特别的一類化合物▲具式（1 )之化合物且是特别意欲之 化合物，其中R3是Ci_8垸基或C3-6環燒基’尤其是丁基 ，戊基或環戊基" 一類式（I )之較佳化合物是由下列化合物構成，其中Het -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4规格（210 X 297公釐） I ————— ^装— II I 訂 飞 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3^SS48 A7 B7 五、發明説明（7) 是三唑，經取代三唑，咪唑，經取代咪唑，嶁唑，經取代 ®塞咬。 更佳之式（I )化合物是意欲或特别化合物，其中Het是 塞唑基，4-曱基-4H-1，2, 4-三唑-3-基，4H-1，2, 4-三唑-3-基，2-甲基-2H-1, 2，4-三唑-3-基或2H-1, 2, 4 -三唑-3-基。 ’ 最佳化合物是 順-4-〔4-〔4-〔4-〔〔2- ( 4-氣苯基）-2-〔〔（ 4-甲基 -4H-1, 2, 4-三唑-3-基）硫代〕甲基〕-1, 3-二噁茂烷_ 4_基〕甲氧基〕苯基〕-1-哌螓基〕苯基〕-2, 4-二氫ΙΟ-甲基-丙基 ） -3H-1, 2, 4-三咬-3-酮； 順—2-〔4-〔4-〔4-〔〔2- (4-氣苯基）-2-〔〔（4-甲基 -4Η-1，2，4-三唑-3-基）硫代〕甲基〕-1, 3-二噁茂烷-4-基〕曱氧基〕苯基〕-1-派螓基〕苯基〕-2，4-二氫-4-(1_甲基-丙基）-3Η-1，2，4-三咬-3-酉同； 順-2-〔 4-〔 4-〔 4-〔〔 2- ( 4-氟苯基）-2-〔〔（ 4-甲基 -4Η-1, 2, 4-三唑-3-基）硫代〕甲基〕-1，3-二噁茂烷一 4_基〕甲氧基〕苯基〕-1-哌螓基〕苯基〕-4-環戊基_2， 4-二氫-3Η-1, 2，4-三唑-3-酮； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 n- ^i·— In 1^1 m 1«.^t// in 1^1 In I 1"'· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本貰) 順-2-〔4-〔4-〔4-〔〔2- ( 4-氣苯基）-2-〔〔（ 4_甲基 -4Η-1，2，4-三唑-3-基）硫代〕甲基〕-1，3-二噁茂燒-4-基〕甲氧基〕苯基〕-1-哌螓基〕苯基〕_2，4-二氫-4-戊基_3Η-1, 2，4-三咬_3-酮； 順—4- ( 1-乙基丙基）-2-〔4-〔4-〔4-〔〔2- (4-氟苯基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） A7 318S48 B7 五、發明説明（8 ) ^^1- ^^^1 i -m ^^^1 ^^^1 ^^^1 i m (' - Jr 7 穿 i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) )-2-〔〔（4 -甲基-4H-1, 2，4-三咬-3-基）硫代〕甲基 〕-1, 3-二噁茂垸-4-基〕甲氧基〕苯基〕-卜派螓基〕苯 基〕_2, 4-二氫-3H-1, 2，4-三咬-3-綱； 其禁學上可接受之酸加成鹽或其立體化學異構型。 式（I)化合物可利用式（m)之1，3-二噁茂烷衍生物將 式（I )酚〇-烷化而製得，其中W表示適合之離去基諸如鹵 基（例如氣基或溴基），或磺醯基氧基離去基，例如4-甲 基苯磺醯基氧基（甲苯磺酸）或甲垸磺醯基氧基（甲磺酸 鹽）°

(ΙΠ) (II) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 該〇-垸化反應可根據該技術領域已知方法而輕易達成， 例如，於驗存在下，藉由挽拌及加熱反應物於適合溶劑中 ，此溶劑例如雙極性非質子性之溶劑，諸如N，N-二甲基 甲醯胺，N, N-二甲基乙醯胺，該鹼諸如鹼金屬氫氧化物 或鹼金屬碳酸鹽，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀，或者碳酸鈉 或碳酸鉀。 式U )中間產物可用類似上述EP-0,006,711揭示之方法 製備。公開於1989年9月6日之£?-0,331，232-人，及公開於 1993年9月30曰之W0 93/19061，亦揭示製備式（Π )中間產 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（9 ) 物之方法。 式（I)化合物之製備亦可藉由式（W)中間產物，其中W 是上述界定之適合離去基，與式（V)雜環衍生物反應。 〇 11

Hct-SH (V) +

Λ — Β ⑴ 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 此反應可進行如下：於驗存在下，該驗諸如驗金屬碳酸 鹽或鹼金屬氫氧化物，例如碳酸納或碳酸押’氫氧化釣或 氫氧化鉀，於適合溶劑諸如雙極性非質子性溶劑中（例如 Ν, Ν-二甲基甲醯胺，Ν，Ν-二甲基乙醢胺，二甲亞ί風）， 攪拌及加熱該中間產物。 式（I )化合物彼此之間亦可轉換。 例如，可製備此一化合物，其中R 3是Ci-8烷基，但被鲽 基取代，其係將式（I )之對應化合物還原，該對應化合物 中R 3是Cl-8燒基，但被酮基取代。式（工）化合物，其中 雜環基囷"Het"之内環或外環氮原子被Ci-e燒基取代，可 用該技藝已知之N-燒化反應而由對應化合物製得，該對應 化合物中該内環或外環氮原子無取代。根據此技藝已知之 N一垸化反應，可由式（1 )化合物（其中R 3是氫）製備式 (I )化合物，其中R 3是氫以外之基團。 根據技藝中將三價氮原子轉化成其N-氧化物型式的已知 方法，式（I )化合物亦可轉化成對應N-氧化物型式。此N- -11 - 本紙張尺度適用中國( eNS"7A4麟(2丨0X297公釐） ----------riic-------、訂------f (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 氧化反應通常進行如下：令式（〗）原材料與適合之有機或 無機過氧化物反應。適合的無機遇氧化物包括，舉例而言 ’過氧化氮’驗金41或驗土金屬過氧化物，例如過氧化辦 ，過氧化鉀；適合的有機過氧化物包括過氧酸，例如苯甲 過氧酸或_基取代之苯甲過氧酸（例如3_氣苯甲過氧酸 )，過氧燒酸（例如過氧乙酸〉，燒基氫過氧化物（例如 特丁基氫過氧化物卜舉例而言，適合的溶财水，低級 垸醇類（例如乙醇等），烴類（例如甲苯），酮類 2-丁鲷），經由化之烴類（例如二氣甲烷），及這些溶劑 的混合液。 式（ffl )中間產物視爲新穎的，可由下列直線流程製備。 式㈤中間產物’其〇是上較義之適合離去基，將雜 環試劑（V)S-烷化，其係在鹼存在下，該鹼諸如有鹼金屬 碳酸鹽或氫氧化物（例如碳酸鈉或碳酸鉀，氫氧化鈉或氫 氧化鉀），令此中間產物於適合反應惰性溶劑中（諸如丙 酮之類的酮）攪拌及加熱。再將所形成的式（νπ)酮轉化成 式（VIII)之對應縮酮，其係於諸如對甲苯磺酸之類的酸存 在下，於反應惰性溶劑中（例如甲苯），攪拌且加熱式 (νπ)中間產物與甘油。最後，根據技藝中已知之官能基轉 形反應，將式（VIII)中間產物的羥基官能轉化成適合的離 去基，舉例而言，藉與對甲苯磺醯氣反應，將鲽基轉化成 甲苯磺酸鹽。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） n· n·· In i n、一-BJ {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3ί8ε48 五、發明説明（11) Α7 Β7

Het-SH + (V)

W 〇 R2 II 尸 |-、

(VI)

Het*S、9 r2 -C-<, · \_Ri (νπ)

ΌΗ OH —OH R1

R1 可以類似方法製備式Ον)之中間產物。 如前所述，將式（VI)中間產物縮酮化。然後，將經基官 能轉化成合適之離去基，例如項酿基氧基。所形成之中間 產物（IX)與中間產物（Π )反應，形成中間產物（!V)。

W O R2

(IV) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) t 丁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (VI) (IX) 根據技藝中已知方法的應用，可製得式（I )化合物之純 立體化學"異構型"。非對映異構物可用物理分離法分離， 例如選擇晶析法及層析技術，如液相層析。對映異構物 可彼此分離，其係與光學上純的對掌酸形成非對映異構鹽 型式，然後選擇性晶析。此純立體化學異構型亦可由合適J 材料之對應立體化學異構型製得，條件是此反應是立體專‘ 一地發生。較好的是，若冀求特定立體化學異構型，該型 13 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（12) 是由立體專一製法合成的。這些方法適合使用對映異構上 純的原材料。 本發明化合物抑制脱輔基脂蛋白B的合成，此係經由下 文所述"脱輔基脂蛋白B (aP〇 B)抑制試驗"所得結果證實 。脱輔基脂蛋白B是極低密度脂蛋白(VLDL)及低密度脂蛋 白（LDL)的主要蛋白質組份。約60至70%之總血清膽固醇是 藉LDL運送。血清中LDL-膽固醇濃度的增加，與動脈粥瘤 硬化之致因有關。藉由抑制脱輔基脂蛋白B的合成，可降 低有害之低密度脂蛋白的量。 本發明化合物呈現無或極少副作用，諸如白蛋白抑制活 性，雄性素生物合成抑制活性或膽固醇生物合成抑制活性 〇 由本發明化合物之脱輔基脂蛋白B抑制活性及伴隨之脂 肪降低活性觀之，其可用來作爲藥物，特别是用於治療患 有高血脂症之病人的療法上。本發明化合物尤其可用於製 造禁物，以治療過量極低密度脂蛋白（VLDL)或低密度脂蛋 白（LDL)所致疾病，特别是與該VLDL及LDL有關之脂固醇所 致的疾病。許多先天性及後天性疾病可造成高血脂症。高 血脂症可區分爲原發性及次發性高血脂狀態。次發性高血 脂症的最常見病因有糖展病，酗酒，吸毒，曱狀腺官能不 足症，慢性腎衰竭，腎病變，膽汁鬱滯及貪食症。原發性 高血脂症有常見型高膽固醇血症，家族性混合型高血脂症 ，家族性高膽固醇血症，攝食殘留型高血脂症，乳靡小血 滴症，家族性高三酸甘油脂血症。本發明化合物亦可用來 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---：------γ 装------訂------1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 至 舉 溶 亦可 浮劑 五、發明説明（13) 預防或治療患有動脈粥瘤硬化症之病患，特别是冠狀動脈 粥瘤硬化’更常見的是與動_瘤硬化有關之疾病，例如 绝血性心臟病’周邊血管病，腦血管病。本發明化合物可 造成動脈粥瘤硬化症之料且抑㈣脈粥瘤硬化症之臨床 顯現’特别是抑制罹病率及死亡率。 由本發明化合物之脱輔基脂蛋白B抑制活性觀之，本發 明化合物可調製成多種蔡劑型式以達用禁目的。爲了要製 備這些藥學组成物，令驗或酸加成里形式之有效量的特定 化合物，其作紐性錄，與科上可接受之制充分混 合。該載劑可採用多種不_式，其係根據所欲用禁之製 劑形式。這㈣學組成物希望是呈適合之單位#]型較好 是用於口服，經直腸或各種注射用禁。_而言㈣口 _型之組成物時’如果是懸浮液’_，配劑及溶液等 液體製劑’可使用常用禁用介質中的Μ一種，例如水， 乙二醇，油類，醇類等等；如果製備散m，膠囊及 鍵劑’可使用固體載禮，諸如毅粉’#，高旗土，濟滑劑 ，黏合劑，分散劑等等。由於錠劑輿膠囊 代表最好的口服單位觀，當然其係使心㈣用載刺二 各種注射用之組成物中使用的載劑，通> 少估有大部份，可包括其它組份，例如増二 例而言，注射用溶液可製備爲其中栽劑包括生理食重水溶 液，葡萄糖溶液或食鹽水與葡萄糖溶液之混人液 製備注射用懸浮液’其中可使用適合之液體;劑，懸浮劑 等。適用經皮用_組成物中，載劑可隨意包括助滲刻及 -15 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公菱） ^i- ^^1 ^^1 m ^^1 I— .H —ϋ ml 1^1、一SJ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7

Si8S48 B7 五、發明説明（14) •n- ^^^1 m* ^^1 tn —^^1 tm m' - Jr j" (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) /或合適之濕化劑，視情況混合少量任何性質之適合添加 劑，此添加劑不會造成皮廣明顯傷害作用。此添加劑有助 施禁於皮膚及/或助於製備所欲組成物。這些組成物可由 多種方式用禁，例如作爲穿皮貼劑，貼片（spot-on)，油 膏。由於式（I )化合物酸加成鹽比對應鹼型式有更高之水 溶性，其顯然更適於製備組成物水溶液。上述藥學組成物 尤其利於調製成單位劑型，以方便投禁且統一劑量。本説 明書中所用之單位劑型表示適合作爲單獨劑量之生理上不 同的單位，每一單位含有經過計算以產生所欲治療功效之 預定量的活性組成份，以及所需之禁用載劑。這種單位劑 型之範例有鍵劑（包括壓痕艘或糖衣鍵:），膠囊，藥丸， 散劑小包，藥包，注射液或懸浮液，一茶匙量分裝液，一 湯匙量分裝液等，及分裝式多劑型。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 熟悉治療高血脂症者可由下文所示試驗結果，輕易決定 有效曰劑量。通常治療有效劑量介於0.001毫克/公斤至 5毫克/公斤體重之間，較好介於0.01毫克/公斤至0.5 毫克/公斤體重之間。治療有效劑量可能適合在一天内， 適當間隔下，分成兩次，三次，四次或更多爻劑量投服。 此亞劑量可調製成單位劑型，例如，每單位劑型含有0.05 毫克至250毫克，特别是0.5至5毫克之活性組成份。 確實劑量及用禁頻率取決於所使用之特定式（I )化合物 ，所治療之特定病況，所治療之病況嚴重性，特定病人之 年齡，體重及全身生理狀況，以及病人服用之其它藥物， 這些都是熟悉此藝之士熟知的。再者，已證實該有效日劑 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 ' 五、發明説明（15) 量可予增減，其係由被治療之病人的反應決定，及/或由 醫師對含有本發明化合物之處方所下的評估來決定。因此 上述有效日劑量範園僅爲指導方針。 實驗部份 下文中，"DIPE"乙詞表示二異丙醚，"MIK”乙詞表示甲 基異丙基甲酮，且"DMF"乙詞表示N，N-二甲基甲醯胺。 A、製備中間產物 實例1 a) 令1-甲基-1H-1，2, 4-三唑-5-硫醇（35克），2_氣-1-(氟苯基）-乙酮（51.4克）及碳酸鈉（32.5克，於500毫 升2-丙酮中）組成的混合液，攪拌且回流4小時。蒸發溶 劑，將殘留物溶於CH2 C1 2，過遽且蒸發遽液。於DIPE中 再晶析殘留物，生成25克（33%)產物。令樣品（3克）藉管 柱層析予以純化，其係經矽膠層析（沖堤液：CH 2 C1 2 / CH3 OH 99/1)。回收純化流份並蒸發之。自DIPE晶析殘 留物，生成1_(4_氟苯基）_2_〔（2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基）硫代〕乙酮（中間產物1 )。 b) 令中間產物(1)(22克），甘油（39.6克）及對曱苯磺酸（20 克，於200毫升甲苯中）組成的混合液，攪拌且回流一夜 。冷卻混合液並添加_水。以甲苯萃取此混合液，並水洗之 。令有機層脱水並蒸發溶劑。殘留物藉HPLC純化，其係經 矽膠層析（沖堤液：CH2 Cl 2 /CH3 OH 98/2)。回收純 化流份並蒸發之，生成9克（31.6%)之（土）-順-2- ( 4-氟 苯基）-2-〔〔（2-甲基-2H-1, 2，4-三咬-3-基）硫代〕 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ^^^1· ^^^^1 ^^^^1 ^^^^1 ^^^^1 ^^^^1 —^^^1 ^^^^1 ml nn ^m- ί 1 y (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3 ⑽ 48 A7 _B7_ 五、發明説明（16 ) 甲基〕-1，3-二噁茂烷-4-甲醇（中間產物2 )。 0令中間產物⑵（9克），對甲苯磺醢氣（6.3克）及N，N-二甲基-4-〇比啶胺（1克，於150毫升CH2 C1 2及5毫升N， N-二乙基乙胺中）組成之混合液，室溫下攪拌4小時。加 水且分離不同相。水洗有機層，脱水，過濾且蒸發溶劑。 令殘留物藉管柱層析法於矽膠上純化（沖堤液：CH2 C1 2 /CH3 OH 99/1)。回收純化流份，於低於35eC之溫度下 蒸發。令殘留物溶於MIK並將其轉化爲對甲苯磺酸鹽（1:1) 。加入少量DIPE ’令產物晶析出來。濾出沉澱物並脱水之 ，生成6.8克（37.8%)之4-甲基苯磺酸4-甲基苯磺酸（±)-順-2- ( 4-氟苯基）-2-〔〔（ 2-甲基-2H-1, 2, 4-三唑- 3- 基）硫代〕甲基〕-1, 3-二噁茂烷-4-甲酯（1:1)(中間 產物3)。 以類似方法製備下列中間產物： 4- 甲基苯項酸4 -曱基苯確酸（士）-順-2- (4-氟苯基）-2-〔〔（4-甲基-4H-1, 2，4-三嗤-3-基〉硫代〕甲基〕_1， 3_二噁茂垸-4-甲醏（1:1);熔點136.4¾ (中間產物4); 4_甲基苯磺酸4-甲基苯磺酸（士）-順-2- (2，4-三氟苯基 )-2-〔〔（ 4-甲基-4H-1, 2, 4-三唑-3-基）硫代〕甲基 〕-1，3-二噁茂垸-4-甲醏（1:1)(中間產物5); 4-甲基苯磺酸4-甲基苯磺酸（士反_2_ ( 4_氣苯基）_2_ 〔〔（4-甲基-4H-1，2，4-三嗤-3-基）硫代〕甲基〕_ι， 3_二噁茂烷-4-甲酯（1:1);熔點151 9亡（中間產物6); 4-甲基苯磺酸（士）-順_2_ ( 2，4_二氟苯基）_2_〔〔（ -18 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4^ΤΐΤ〇Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（17) 2-甲基-2H-1, 2，4-三唑-3-基）硫代〕甲基〕-i，3-二 噁茂垸-4-甲酯（中間產物7);及 2-蓁磺酸（土）-順-〔2-(溴甲基）-2- ( 2，4-二氟苯基） -1，3-二噁茂烷-4-基〕甲醏（中間產物40)。 實例2 a)令2-溴-1- ( 4-氣苯基）乙酮（350克），甘油（322克） 及對甲苯磺酸（35克，於3000毫升甲苯中）组成之混合液 ，攪拌且回流24小時，其係使用水分離器。將反應混合液 倒入NaHCO 3水溶液，挽拌一段時間。分離有機層，脱水 ，過濾且蒸發溶劑，生成485克（93% ;油）之（順+反）-2-(溴甲基）-2- ( 4-氣苯基）-1，3-二噁茂垸-4-甲酵（ 中間產物8a>。將2-蒸磺鳋氣（21克）逐份添加至一混合 液，其係由中間產物（8a) ( 25克）及N，N-二甲基-4-0比啶 胺（1克，於25毫升N, N-二乙基乙胺及250毫升CH2 C1 2 中）組成，室溫下攪拌此混合液2小時。將此混合液倒入 水中並洗滌之。令有機層脱水，過濾並蒸發溶劑。藉管柱 層析法於矽膠上純化殘留物（沖堤液：CH2 C1 2 /CH3 0H 99/1)。回收純化流份並蒸發之。以管柱層析法純化殘留 物（沖堤液：CH2 C1 2 /己烷40/60至60/40 )。回收純化 流份並蒸發之，生成21.8克（55%)之2-萘磺酸（±)_順_〔 2-(溴甲基）-2- (4-氣苯基）-1, 3-二噁茂垸-4 —基〕甲 酯（中間產物8b)。 c)將2，4-二氫-4-〔4-〔4- (4-维苯基）-Ι-n辰峰基〕苯 基〕-2-(1-甲基丙基）-311-1,2，4-'三咬-3-綱（2〇6.9克） -19 - }紙張尺度適财關家榡準（CNS ) A规fe· ( 21GX297公f " " ---—— — — —--J 裝------訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

A7 B7 "X、發明说明（18) 加入中間產物（8b) ( 250克，於2000毫升二甲ϋί風中）組 成之溶液。添加氫氧化鉀（67克），室溫下攪拌此反應混合 液一夜。將此混合液倒入水中（3000毫升）並攪拌30分鐘 。滤出沉澱物，以2-丙醇（1000毫升）及DIPE ( 1000毫升 )清洗，然後脱水，生成316克（92.2¾)之（土）_順-4-〔 4-〔4-〔4_〔〔2-(溴甲基）-2- (4-氣苯基）-1, 3-二 嚙茂烷基〕甲氧基〕_苯基〕_1_派嗔基〕苯基〕_2，4 -二氮甲基丙基）_3H_1，2，4_三唑_3_酮（中間 產物8c) ° 以類似方法製備下列中間產物：

___L °-G^NCNO~vrR3 ----nil - 裝------訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 中間1 物編號 R1 8c α 9 α 10 α 11 α 12 α R2 A-B R3 物理數據 H CH=N CH(CH3)CH2CH3 順 H N=CH CH(CH3)2 熔點 185.8°C; m H CH=N CH2CH(CH3)2 熔點 168.3°C;m H N=CH CH2CH(CH3)2 ^»175.6°C;m J— N=CH CH(CH3)CH2CH3 溶點 172.6°C;ck 20 - 用中國規格(21GX297公着） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 318848 A7 B7 五、發明説明（工9) 中明農 R1 R2 Α-Β R3 物理數據 13 CI Η N=CH CH(CH2CH3)2 熔點164.3°C;順 14 α Η n=ch (CH2)2CI13 越讲占2()1.9l’u順 15 Cl Η N=CH (CH2)3CH3 _153.X0C:顺 16 α II CII=N cycloCy I9 17 α Η CII=N (ch2)3ch3 麒 172.()0C;顺 18 α Η N=CH CH2CH3 嫁點186D順 19 α Η N=CH (ch2)4ch3 额占164.70C;順 20 α Η CH=N (αι2)2αι3 绍點172”。。；順 21 C1 Η CH=N ch2cu3 梅點丨X6.6T:順 22 α Η N=CH C113 溶點順 23 C1 Η CH=N ch3 順 24 σ Η CII=N CH(CH3)CH2CH3 l2S-l2a,4a(R*)]| 25 C1 Η CH=N ch(ch3)cii2ch3 |2R [20,4(^(8^)11 26 α Η CH=N CH(CH3)CII2CIl3 r2S-|2«,4«(S*)]] 27 C1 Η CH=N ακα^αι^Ίΐ, |2R-L2a,4a(R*)H 28 F Η CH=N (Cli2)2CH((:lh).， 溶點17().3°C;順 29 F Η CII=N CH(CH2CM3)2 順 30 F Η CH=N CH(CH3)CH2CIl3 麵 152U 31 F Η N=CH CH(CH3)CII2CH3 觸 174.20C:順 32 F F CH=N ch(ch2ch3)2 順 33 C1 Η C(CH3)2CO Cn(CH3)CH2Clh 順 34 α Η coc(ch3)2 CH(CH3)CU2CH3 順 35 C1 Η C(CM3)=N CH(CH3)CM2C：H3 順 36 F Η CH=N 環 C5119 .順 37 F Η N=CII 環C5[丨9 順 38 F Η N=CH CH(CH2CH3)2 順 39 F F CH=N 環 c5h9 順 40 Γ Η CH=CH CH(CH3)CH2CH3 順 41 α Η CH=CII CH(C2H5)CIl2CH3 焰點1()9.80(Λ順 42 α Η CII=CH 壌 c5h9 麟占192.7。匕順 43 F Η N=CH (ch2)4ch3 順 44 α Η N=CH 環 c5h9 焰點 192.3°C; 2S-順 45 α II N=CiI (ch2)4ch3 2S-順 -21- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝-

、1T Λ. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） A7 B7 五、發明説明（20) B.製備終化合物 實例3 氮氣下，令4-甲基-4H-1, 2, 4-三唑-3-硫醇（1 9克）， 中間產物（8c) (9克）及碳酸納（3克，於〗5〇毫升DMF中〉组 成之混合液，於120eC攪拌一夜。冷卻此混合液，以水稀 釋，令產物晶析出來。濾出沉澱物，並藉管柱層析法於石夕 膠上純化（沖堤液：CH 2 C1 2 /正己燒/EtOAc/CH 3 OH 500/250/250/2 )。回收純化流份並蒸發之。令殘留物於 CH3 0H中碾製，自正丁醇中再晶析，生成6.3克之（±)_順 -4-〔 4-〔 4-〔 4-〔〔 2- ( 4-氣苯基）-2-〔〔（ 4-甲基- 4H-1, 2, 4-三唑-3-基）硫代〕甲基〕3_二噁茂烷_ 4-基〕甲氧基〕苯基〕-1-哌嗔基〕-苯基〕_2, 4_二氫_ 2-(卜甲基丙基）-3Η-1, 2, 4-三唑-3-酮（68%);熔點 173¾ (化合物22)。 實例4 令中間產物⑶（3.3克），2，4-二氫-2-〔4-〔4- (4-經苯基> -1-派峰基〕苯基〕-4-(1-甲基丙基）-3H-1， 2, 4-三唑-3-酮（2克）及氫氧化鉀（丨克’於1〇〇毫升 DMF中）組成之混合液，室溫及氮氣下攪拌6小時。再次 添加中間產物⑶（1克），攪拌此混合液1小時。將此混 合液倒入水中且過濾之。沉澱物係藉由管柱層析法通過矽 膠予以純化（沖堤液：CH2 C1 2 /CH3 0H 99/1 )。回收 純化流份並蒸發之。自MIK晶析殘留物，生成16克之（士） -順-2-〔 4-〔 4-〔 4-〔〔 2- ( 4-氟苯基）-2-〔〔（ 2-甲 -22 - 冬紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） r $ — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -、ys ¾濟部中夬榡準局員工消費合作社印袋 A7 B7 五、發明説明（21) 基-2H-1，2, 4-三唑-3-基）硫代〕-甲基〕-1，3-二噁茂 垸-4-基〕甲氧基〕苯基-1-哌螓基〕苯基〕-2, 4-二氫-4-(1_甲基丙基）-3Η-1, 2, 4-三唑-3-酮（45.7%);熔點 157.3eC (化合物70)。 實例5 經濟部中央標準局員工消費合作社印褽 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將0.31克氫化鈉（礦物中之懸浮液，50%)，加入化合 物（76) ( 4.3克，於100毫升DMF中）組成之混合液中，室 溫下攪拌此混合液30分鐘。添加2-溴丙垸（0.86克），室 溫下攪拌此混合液48小時。再次添加50%氫化鈉（於礦油 中）及2-溴丙垸，攪拌此混合液4小時。將此混合液倒入 水中，以CH 2 C1 2萃取且以水洗。令有機層脱水，過濾及 蒸發溶劑。藉管柱層析法純化殘留物，其係通過矽膠（沖 堤液：CH2 Cl 2 /CH3 OH 99/1)。回收純化流份並蒸發 之。自CH3 OH晶析殘留物。以HPLC純化殘留物。回收純化 流份且蒸發之。自正丁醇晶析流份1，生成0.4克（士）-順-4-〔4-〔4-〔4-〔〔2- (4-氣苯基 > -2-〔〔〔卜（卜甲 基乙基）-1H-1, 2, 4-三唑-3-基〕硫代〕甲基〕-1, 3-二噁茂垸-4-基〕甲氧基〕苯基〕-卜哌螓基〕苯基〕-2, 4_二氫-2-(卜甲基丙基）-3H-1, 2, 4-三唑-3-酮；熔點 128.8¾ (化合物112)。於CH 3 0H中碾製流份2，生成1.4 克之（±)_順-4-〔4-〔4-〔4-〔〔2- ( 4-氣苯基 > -2-〔 〔〔2-(1_甲基乙基）-2H-1，2, 4-三嗤-3-基〕硫代〕 甲基〕-1，3-二噁茂烷-4-基〕甲氧基〕苯基〕-1-哌嗔基 〕苯基〕-2，4-二氫-2- ( 1-甲基丙基）-3H-1, 2，4-三 -23 - - ί - \ ** A7 B7 五、發明説明（22) 唑-3-酮；熔點141.2eC(化合物82)。 實例6 將硼氫化鈉（1克，於20毫升水中）組成之溶液，逐滴 加入化合物（47) ( 3.6克，於100毫升DMF中）組成之溶液 。室溫下攪拌此反應混合液一夜。添加醋酸（1毫升）。 加水（ 750毫升），造成產物之晶析反應。藉管柱層析法 純化殘留物，其係通過矽膠（沖堤液：CH2 Cl 2 /CH3 OH 90/10)。回收純化流份並蒸發溶劑。於2-丙醇中碾製殘 留物。濾出沉澱物並脱水之，生成2.9克之（士）-順-4-〔 4-〔4-〔4-〔〔2- (4-氣苯基）-2-〔〔（4-甲基-4H-1, 2, 4-三咬-3-基）硫代〕曱基〕-1，3-二罐茂燒-4-基〕 甲氧基〕苯基〕-卜哌嗪基〕苯基〕-2, 4-二氫-2- (2-鲽 基-1-甲基丙基）-3Η-1, 2，4-三唑-3-酮；熔點153.4eC (化合物48)。

In- HI ^^^1 ^^^1 ^^^1 1^1 n In~·mf ml ^—^1' In、WSJ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 318848 五、發明説明（η) 4__2_ A7 B7 N—N 〇- N I CH3

R1 ch2—〇— Ο 、/人 Ν'—Ν Ν-· ’ ^一' Ν=^ 編貌 實驗 蝙號 R1 R2 R3 物理數據 1 3 C1 H ch(ch3)2 溶點丨94.8。(：/蟵式 2 3 C1 H CH(CH3)CH2CH3 溶點147·8°(:/順式 3 3 C1 H CH2-CH(CH3)2 炫點182.5°C/順式 4 4 F H CH(CH3)2 稼點18U°C/順式 5 4 F H CH2-CH(CH3)2 炫點166.4。(：/頒式 6 3 α H 環（c5h9) ά點198.8°C/蟵式 7 3 α H CH(CH2CH3)2 溶點139.6°C/順式 8 3 Cl H (ch2)2ch3 稼點184.6。(：/順式 9 4 F H CH(CH3)CH2CH3 炼點180.0。(：/碉式 10 4 F F CII(CIl3)CH2CH.i 稼點180.7°C/順式 n-lm a^i^— ^^^1 ^^^1 ^^^1 ^^^1 ^^^1 Λ Is^y. ^^^1 —^^1 —^ϋ m m- ^ϋ J f 燊 i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -25 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（24 ) A7 B7 化紗 ft珑 责* 鎢统 R1 R2 R3 物理數據 11 4 F H 環（c5h9) 炫點194.2°C/順式 12 4 F H ai(CH2CH3)2 体點 13 4 F F 環（c5h9) 体ft 202.4°C/順式 14 4 F F Cn(CH2CIl3)2 炫點丨順式 15 3 CI H (CH2)3CH3 熔點194.6°C/順式 16 3 C1 H CH2-CH3 熔點218.3°C/順式 17 3 C1 H CH2-CH(OH)-C(CH3)3 p點205.9°C/頫式 18 3 C1 H (CH2)4CH3 眯點173.8°C/順式 19 4 C1 H CH(CH3)CH2CH3 炫點140.9°C/反式 20 4 CI H CH3 熔點2UKW/順式 21 4 C1 H Cn(CH3)CH(OH)(Cn3) 熔點202.4°C/順式 133 3 ch3 H (ch2)4ch3 熔點147.4°C/順式 134 3 Br H (ch2)4ch3 熔點152.5°C/礪式 136 3 α H 環（c5h9) 2S-瑚式 137 3 Cl H (Cn2)4CH3 2S-頒式 表3

---------一 1¾衣------1T------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化綠 嬝统 賁驗 編珑 R1 R2 R3 -X- 物理數據 22 3 C1 Η CH(CH3)CH2CH3 /*~Λ ——N N-^. V./ #»176.9°C/順式 23 3 C1 Η CH2CH(CI13)2 厂\ 一N N — \_.y . /~\ 一 N N — u —N N — )=< 一N N — v_y 溶點i92.y"c/頒式 24 3 C1 Η 環（c5h9) 炼點21().2°C/順式 25 4 F Η CH2CH(CH3)2 溶點180.6°C/峒式 26 3 C1 Η (ch2)3ch3 熔點194.1°C/順式 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） —26— 五、發明説明（25 )

A B 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合Λ 編统 實驗 编號 R1 R2 R3 -X- 物理數據 27 3 α H (ch2)2ch3 /\ —N N — ......... \ / 炫點187.3。(：/堠式 28 4 F H CH(CH3)CH2CH3 馆點157.5°Γ/順式 29 4 F F CH(CH3)CH2CH3 / \ —N N — w —N N— ——N N — . /~\ N N \ / —N N — v_y 溶點146.4QC/礪式 30 3 Cl H CH2-CH3 熔點195.5°C/順式 31 3 Cl H ch3 炼點161.2°C/順式 32 4 α H (CH2)4CM, 熔點丨》>丨.7'’/順式 33 4 Cl H CH(CH3)2 熔點157.2°C/順式 34 4 Cl H CH2-CH(OH)-C(CH3)3 /~\ ——N N — w 溶點189.9°C/頒式 35 4 F H (C5H9) /~\ —N N— ^ w、 熔點198.2°C/順式 36 4 Cl H CH(CH3)CH2CH3 /~\ —N N — —· · N N —— V / 溶點180.7°C/反式 37 4 F F (C5H9) 溶點 185.2〇C/di 38 3 Cl H CH(CH3)CH2CH3 r λ ——N N — v_/ 熔點 187O〇C/[c4〇 =-24.5° (c = 0.5% in DMF) (-M2S-|2a,4a(R*)]j 39 3 Cl H ch(CH3)ch2ch3 Γ Λ —N N — \ / mp. 155.1°C/[a]^ -+34.6-1° (c = 0.5% in DMF) (+H2R-l2a,4a(S+)]] 40 3 Cl H CH(CH3)CH2CIl3 / \ 一—N N — mp. 156.4°C \ J 20 /|a|L) =-33.1° (c = 0.59c in DMF) (-H2S-|2a.4a(S*)JJ 41 3 Cl H CH(CIi3)CH2CH3 / \ ——N N — mp. I87.7°C/ \___/ 2() lajp = +24.65° (c =0.5% in DMF) (+)-|2R-[2a,4a(R*)]J 42 3 F H (CH2)2CH(CH3)2 / \ 一N N — v_y mp. 176.4°C/ci5 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------1¾衣------，玎------.Λ I - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（26 ) A" B7 化妙 編统 實驗 編珑 R1 R2 R3 -X- 物理數據 43 3 F Η CH(CH2CH3)2 / "\ —-N N____ v_ / —N N — v_/ —N N — v_/ 馆點1.丨、6ΛΓ/順 44 4 C1 Η CH(CH2CH3)2 熔點156.70C/順 45 4 F F (CH2)2Cll(CH3)2 熔點m:/顺 46 3 F F CH(CH2CH3)2 /~\ —N N — v_/ 熔點U8.60C/順 47 4 C1 H CH(CH3)COCH3 厂\ ——N N — V 熔點157.6°C/順 48 6 C1 H CII(Cni)Cl 1(011)013 /~~\ —N N — \_/ 熔點1 me/順 135 3 CI H CH(CH3)CH2CH3 一N N — __ 順 表4 Cl Ν-Ν…又,^-s- N I R8 順

O O 人 -N N —^—-N ,N—(Γ 丨丨 2-O丨! N CH3 I 裝 訂~'\ ~ < (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 CH厂O 化綠 编统 實驗 鶬號 R9 R8 物理數據 49 3 cf3 Η 熔點 133.3°C 50 3 cf3 ch3 熔點 159.60C 51 3 Η (CH2)3CH3 熔點 173.50C 52 3 Η CH(CH3)2 熔點 159.1 °C 53 3 Η CH2CH3 熔點 175.60C 54 3 Η CH2CH(CH3)2 熔點斷40C 55 3 Η (CH2)2CH3 熔點 168.50C 56 3 ch3 ch3 熔點 17()_〇°C . 57 3 νη2 H - 58 3 ΟΗ CH3 - 59 3 0Η CH(CH3)2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -28 五、發明説明（27 ) A7 B7 表 5

化合騎 編ft 實驗 鴆號 R1 R2 R3 Λ-Β 物理數據 60 3 C1 Η CH(CH3)CII2CIi3 CH=N 熔點 147.70C 61 3 C1 II CII2CH(CH3)2 CU^N 熔 62 4 F l·' CII(CH3)CH2CH3 CH=N 熔點丨00.6°C 63 4 F Η ch(ch3)ch2ch3 CIL=N 熔點 138.80C 64 3 F Η CH(CI12CH3)2 CH=N 熔點 132.3°C 65 3 F F CH(CH2CH3)2 CH=N 熔點 120_4°C 66 3 F Η 環（c5h9) CH=N 熔點 l63_0oC 67 3 F F 環（c5h9) QI=N 熔點 150_7oC 68 3 CI Η CH(CH3)2 N=CH 熔點 170.10C 69 3 CI Η CH(CH3)CH2CH3 N=CH 熔點 176.2°C 70 4 F Η ch(ch3)ch2ch3 N=CH 熔點 157‘3°C 71 4 F F CH(CH3)CH2CH3 N=CH 熔點 162.4°C 72 4 F F 環（c5h9) N=CH 熔點 183.3°C 73 4 F F CH(CH2CH3)2 N=CH 熔點LWC 74 3 F Η 環（c5h9) N=CH 熔點 201_2oC 75 3 F Η CH(CH2ah)2 N-CII 熔點117/「C I---------^------------^.,i- - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表 6

___ -2 9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格（210X297公釐） 318848 A7 B7 五、發明説明（28 ) 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 鎢號 實驗 編统 R9 R8 Rl A-B R3 物理數據 76 3 Η Η a CH=N CH(CH3)CH2CH3 熔點 179.6°C 77 3 Η CH2CH3 a CH=N CM(CH3)CH2aii 坊丨 1().30C 78 3 CH2CH3 (CH2)2CH3 a CH=N (ίη(:ιι、κ，η，·πι、 97.S°C 79 3 Η (CH2)3CM3 a CII=N CH(CH3)CII2CH3 熔》108.6 V 80 3 Η (CH2)2ai3 a CH=N Cn(CH3)CH2ai3 熔點87 81 3 ch3 ch3 a CH=N Cn(Cllj)CH2CllA 熔點 82 5 Η CH(CI13)2 a CH=N CH(CH3)CF12CH3 炫點丨41.2Ρ(Γ 83 3 Η H a N=CH ai(CH3)Cll2CU3 惊點 160.1 84 3 Η H Cl N=CH ai^aucno；. 坑點 Ι0().61Τ 85 5 Η CH(CII3)2 Cl N=CH (、h(cii3)ch2ch3 馆》134.90C 86 3 Η H F CH=N Cn(ai3)CH2CH3 熔點 101.3oC 87 3 Η ch3 a N=CH CH2CH(CH3)2 坑點154J0C 114 3 Η CIi3 a CH=CH CII(CH3)C112CH? 熔點 125.20C 115 3 Η ch3 a CH=CH cn(c2H5)CH2ai3 熔點147.7Ί 116 3 Η CH3 a CII=CH 環（c5h9) 154.2°C 117 3 Η H Cl CH=CH CH(CH3)CH2CIl3 熔點 186.8%: 118 3 Η ch3 F CII=CH ai(c2H5)CH2ai3 熔點 134.1 °C 119 3 II CH3 a CH=N 環（C5H9) 熔點16U°C 120 5 Η CH(CII3)2 a CH=CH ακαΐ3)αι2αΐ3 熔點 137.50C 121 3 II cih F cii=ai 環（c5h9) 熔點 Κ)(，·20Γ 表 7

化合场 編统 t驗 編统 R7 物理數據 88 3 ch3 89 3 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -30-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（210X297公釐） 五、發明説明（29 表 8

N A7 B7 順 ΓΗ C'll> -Ul, Λ—Β Clh

化合块 «犹 實驗 鎢珑 A-B 物理數據 90 3 C(CH3)=N 熔點犯°C/ 1/2 ll2〇 91 3 c(ch3)2co 熔點％O°C 92 3 CO-C(CH3)2 熔點 127. PC 、 93 4 CH=CH 熔點 171.8°C 94 4 CH2-CH2 熔點 147.3°C

j 裝 訂 ^^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物 编號 實驗 编號 R12 Λ-ΰ R2 物理數據 95 3 ch3 CH=N CH(CH3)CH2CIl3 熔點 134_2°C 96 3 ch3 CH=N CH2CH(ai3)2 熔點Kvi.TC 97 3 Η CII=N ai(CH3)CH2CH3 - 98 3 ch3 N=CU ch(ch3)2 熔點 187.70C 99 3 ch3 N=CH Cil(CH3)CH2ai3 熔點〖5().4PC KXJ 3 CII3 N-CII CH2CH(CH3)2 熔點 146.8°C -31- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（3〇 ) 表 10

N .....\ N SN i ll η\χ < Wm CH3

〇II Ή, 化合抉 编珑 t驗 編统 R5 R6 物理數據 101 3 Η H 熔點 159.6°C 102 3 ch3 cii3 炕點 157.4°C 103 3 nh2 nh2 熔點 2 表 11

Hct—S —CHo入o σα 順 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 CH厂Ο N-R3 化合物 鴆统 實驗 編统 Het Α-Β R3 物理數據 104 3 5-甲基-1，3,4-ϋ 塞 二唑-2-基 CH=N CM(CH3)GH2Cil3 - 105 3 2-0Α啶基 CH=N CmCM3)CM2CH3 熔點154. PC 106 3 4-oit啶基 CH=N αια'ΐΐ3Κ：π2αΐ3 熔點 174.9eC 107 3 4-甲基-2-噁唑基 GH=N CII(CH3)CH2CH3 熔點1LWC 108 3 2-n塞唑基 CH=N CH(CM3)CH2ai3 熔 1¾ 158.6CC 109 3 4-销-2-fl塞嗤基 CH=N CH(CH3)CTI2CH3 - 110 3 2-β塞唑基 N=CH cn(CH3)CH2ai3 熔點 111 3 2-ί塞唑基 N=CH cii2ai(ai:〇2 馆點167.9Ί 112 5 (1-甲基6基)-2Η-1,2,4-三唑-3-基 CH=N ai(CH3)CH2CH3 ^^128.8°C 113 5 (1-甲基乙基)-2Η_ 1，2,4-三唑-3-基 N=CH CH(CIl3)CH2CH3 熔點 122 3 4-甲基-4Η-1，2,4- 三唑-3-基 CH=CH ai(C2H5)CH2CH3 熔點WfC •32· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------------'玎------^.vi (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 318848 . A7 ______ B7 五、發明説明（31)

化合物 鷂统 實驗 編號 Het A-B R3 物理數據 123 3 4-甲基-4H-1，2,4-三唑-3-基 CH=CII cycl〇(C5H9) 熔點 202.8°C 124 5 (卜甲基乙基hill· 1，2,4-三咬-3-基 CII=CH CH(a!3)CU2CIl3 熔點 155.7°Γ 125 3 4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基 CH=N aHC2Il5)CH2CM3 熔點 1212°(J 表12

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

化合物 鶼靓 實驗 編统 R2 R3 A-B 物理數據 126 3 Η CH(CH3)CH2CH3 CH=CH 熔點 175.4°(〕 127 3 F CH(CH3)CH2CH3 CH=CH 熔點 155.5°C 128 3 Η 環（c5h9) CH=CH 熔點 192.0°C 129 3 F 環（c5h9) CH=CH 熔點 181.8.C 130 3 Η CH(C2H5)CH2CH3 CII=CH 熔點 145.5°C 131 3 F ch(c2h5)ch2ch3 CII=CH 熔點 139.1 °C 132 3 II (CU?.)4CIh N=CH 熔點 153.1°C 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 税輔基脂蛋白B (apo B)抑制試驗 令合成且分泌低密度脂蛋白之經培養人類肝細胞（Hep G2-細胞），於37·〇，含有經放射活性標記之白胺酸的液體 本紙張尺度適用中國國家椟準（CNS) Α4規格（21Gx2.97公廣） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _____B7_'____ 五、發明説明（32) 培養基中培養一夜。如此經放射活性標記之白胺酸才可被 納入脱輔基脂蛋白B中。倒光液體培養基，然後利用雙重 免疫沉澱法分離脱輔基脂蛋白B，即首先將脱輔基脂蛋B— 特異抗體（抗體1)加入液體培養基中，接著添加第二抗 體（抗體2) ’其專一地結合至apoB-抗體1 一複合物。如 此形成的apoB-抗體1 -抗體2複合物會沉掇，以離心法分 離之。定量培養一夜所合成之脱輔基脂蛋白B ，此結果係 藉由測定所分離之複合物的放射線活性而得。欲測定測試 化合物之抑制活性，將不同濃度之測試化合物知入液體吳 養基’將測試化合物存在下所合成之脱輔基腊蛋白 (ΑροΒ濃度（後）），與無測試化合物存在下所人 基脂蛋白Β濃度（對照）作一比較。每—組試二^脱輔 脂蛋白Β形成之抑制作用表示如下： 抑制％= 100Χ ( Ι-apoB濃度（後）/ap()B濃度（對照）） 當相同濃度之更多試驗進行時，計算出這些試驗所得之 抑制作用平均値。亦可計算出1〇如値（減少ap〇B分泌至$ 照組50%所需的禁物濃度）。 "^ 表13列出作爲範例之式（I )化合物的1(：5〇値。不 13中之式（I )範例化合物，其測得的數據類示 或更高之I c 50値。 -34 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4· ( 21()x297公羡） ~ ^^^1- 1^1 t^i^i Λ n^i ^^1 nn ^—^i- ^ϋ· ^ ty T -¾ 、一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 318848 A7 B7 五、發明説明（33) 表 13 化合物 IQ〇 编號 (X ΙΟ*8 Μ) 1 9.2 2 4.7 3 9.1 4 26 5 20 6 12 7 7.9 8 13 9 11 12 19 13 51 15 4.8 18 4.1 22 7.1 23 14 24 5.8 28 9.7 32 18 33 9.1 35 7.7 37 23 38 6.5 40 2.3 43 11 44 5.1 49 85 50 26 51 4.7 52 25 53 8.4 化合物 編號 IC50 (X 10 s Μ) 54 7.9 55 7.8 56 23 58 31 60 4.6 61 8.1 62 19 63 4.6 64 16 65 29 66 13 67 18 68 8.1 69 2.6 71 12 72 19 73 18 74 14 75 12 76 2.4 77 7.1 78 5.3 79 4.6 80 7.2 81 4.9 82 3.1 83 1.5 84 2.8 87 6.9 88 45 —35— 化合物 IC5〇 編號 10 s Μ) 89 51 93 2.7 94 19 95 1.8 96 4.7 98 2.0 99 1.5 100 2.1 101 16 102 Μ 1()5 9.9 106 88 107 4.5 108 2.6 110 2.7 111 6.2 112 98 113 3.0 1 Μ s ; 115 5.7 116 5.8 117 1.6 118 9.1 119 4.6 121 11 122 8.8 123 7.4 126 14 128 18 130 Η ^1. —S - - : - I -- - I —II n ----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 318848 A7 B7 ' .__ ----------- ' ~~~~~- 五、發明说明（34) 成物範级 根據本發明’下列釔方舉例出呈單位劑型之典型禁學組 成物，其適用於全身性或局部施禁至溫血動物。 遑些實例中使用之"活性組成份"（A.I.)乙詞，係關於式 (I )化合物’其N-氧化物型，其禁學上可接受之酸加成里 或其立體化學異構型。 8 : 口服液 將9克4-經基苯酸甲酯及1克4-鲽基苯酸丙酯溶於4公 升之沸騰纯水中。於3公升之上述溶液中，首先溶解1〇克 之2, 3-二嬅基丁二酸，然後溶解20克活性組份（A.I.)。 後溶液與前溶液剩下之部份混合，然後加入12公升1，2, 3-兩三醇及3公升70%山梨糖醇溶液。將40克糖精鈉溶於 0.5公升水中，加入2毫升覆盆子精（raspberry)及2毫升醋 粟精（gooseberry)。將後述溶液與前述溶液混合’加水 (q.s.)至20公升，製得一口服液，其每茶匙（5毫升）含有 5毫克活性組份。將所生成之溶液灌入適當容器中。 t例9 :膠囊 將20克活性组份，6克十二垸基硫酸鈉，56克澱粉’ 56 克乳 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ---------' 裝------訂 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 糖，0.8克膠態二氧化矽，及1.2克硬脂酸鎂一起劇烈混合 。然後將所生成之混合物填入1000個適合之硬明膠膠囊’ 每個含有20毫克活性組份。 宽ϋ!〇 :薄膜涂通之錠制 製備鏡括 本紙張U適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇父297公疫） ^18S48 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 '五、發明説明（35) 將100克活性組份，570克乳糖及200克澱粉組成之混合 物充分混合，然後用5克十二垸基硫酸鈉及10克衆乙烯基 口比洛燒酮（Kollidon-K 90)，及約200毫升水組成之溶液涇 化。令濕粉末混合物篩濾、脱水及再次篩濾。然後添加 100克微晶纖維素（4?丨6〇6 1)及15克氫化蔬菜油（3161"〇【6乂) 。將上述混合物充分混合，壓縮成錠劑，生成10,000個敍: 劑，每一個錠劑含有10毫克活性組成份。 塗覆 將5克乙基纖維素（Ethocel 22 cps)及150毫升二氣甲 燒組成之溶液，加入10克甲基纖維素（Methocel 60 HG)及 75毫升變性乙醇組成之溶液中。然後加入75毫升二氣甲烷 及2.5毫升1, 2，3-丙三醇。熔化10克聚乙二醇並將其溶 於75毫升二氣甲烷中。將後述溶液加入前述溶液，然後加 入2.5克十八烷酸鎂，5克衆乙烯基mt咯垸酮及30毫升濃縮 呈色懸浮液（Opaspray K-1-2109)，再整個均質化。於塗 覆器中，以如此製得之混合物塗覆錠核。 實例11 :注射用之溶液 將1.8克4-m基苯酸甲酯及0.2克4-經基苯酸丙酯溶於約 0.5公升沸滾之注射用水中。冷卻至約50eC，邊攪拌邊加 入4克乳酸，0.05克聚乙二醇及4克活性組份。將此溶液 冷卻至室溫，添加注射用水（q.s.)，添加1公升體積，生 成4毫克/毫升活性組份組成之溶液。籍過濾法將此溶液 滅菌（U.S.P. XVII p.811 )並填充至滅菌容器。-37 -

In· .^1^1 In 1 ml n^i - J. f 、\§ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

1. 修止補充 A8 B8 C8 D8 專利申請案第84110446號 ROC Patent Appln. No.84110446 修正之申請年利斿圍t文本-附件一 Amended Claims in Chinese - Enel. I ~"(民國册年飞月厶日送呈;[~ (Submitted on February A , 1997) 申請專利範圍 1. 一種具下式之化合物 Het-S CH2 Ο

   (I) A—B 其N-氧化物，其立體化學異構型，及其藥學上可接受之 酸加成鹽，其中A與B —起形成具下式之二價基團： -N=CH- -CH=N- -CH2-CH2- -CH=CH- ⑻， (b) ,(c) . (Φ, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -C(=0)-CH2-⑹， -CH2-C(=0)- (0, 式（a)及（b)之二價基團中，氫原子可被Cl-6垸基置換； 式（c)，（d)，（e)，（f)之二價基團中，一或兩個氫原子 可被Cl-6燒基置換； R1是氫，Ci-4烷基或卣基； R2是氫或南基； R3是氫；Cl-8烷基；C3-6環烷基；或經羥基，酮基， C3-6環垸基或芳基取代之Cl-8垸基； Het是選自下列之雜環，包括蚍啶；經1或2個取代基 取代之毗啶，該取代基係選自Cl-4烷基，羥基， Cl-4烷氧基，三卣甲基，胺基，單-或雙（Cl-4垸 基）胺基或芳基；嘧啶；經1或2個取代基取代之 -38 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】0X297公釐） ^^-8848 φν -Ψ 月 經濟部中央標準局ec工消費合作杜印製 申請專利範園 嘧啶，該取代基係選自Cl-4烷基，羥基，C1-4烷氧 基，三鹵甲基，胺基，單-或雙（Cl-4烷基）-胺基 或芳基；四唑；經Cl-4烷基或芳基取代之四唑；三 唑；經1或2個取代基取代之三唑，該取代基係選 自（：卜6烷基，羥基，（：卜6烷氧基，三鹵甲基，胺基 ，單或雙（Cl-6烷基）-胺基；'塞二唑；經1或2 * 個取代基取代之B塞二唑，該取代基係選自Cl-4垸基 N ，羥基，Cl-4垸氧基，三鹵甲基，單或雙（Cl-4垸 基）胺基；經1或2個取代基取代之噁二唑，該取 代基係選自Cl-4垸基，羥基，C〗-4烷氧基，三鹵曱 基，胺基，單或雙（Cl-4烷基）胺基；咪唑基；經 1或2個取代基取代之咪唑，該取代基係選自Cl-4 垸基，羥基，Cl-4烷氧基，三鹵甲基，胺基，單或 雙（Cl-4垸基）胺基；β塞唑；經1或2個取代基取 代之u塞唑，該取代基係選自Cl-4垸基，羥基，Cl-4 垸氧基，三鹵甲基，胺基，單或雙（Cl-4垸基）胺 基；噁唑；經1或2個取代基取代之噁唑，該取代 基係選自Cl-4烷基，羥基，Cl-4烷氧基，三南甲基 ，胺基，單或雙（Cl-4垸基）胺基； 芳基是苯基，或經Cl-4垸基或#基取代之苯基。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中κ1是氣基或氟 基。 3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中基 4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化@，其中該 木纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） : I...... I ........ . II — n —^1 ^^1 ml 1^1 n m (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 3ΐβ S48 Γ 六' A8 B8 C8 D8 一·價基團-A-B-是-N=CN或_CH=N-，其中一個氫原子可視 情況被Cl-4垸基置換。 5. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中 R3是丁基，戊基或環戊基。· 6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物是 '/順-4-〔 4-〔 4-〔 4-〔〔 2- ( 4-氣苯基）-2-〔〔（ 4-甲 基-4H-1,12, 4-三唑-3-基）硫代〕甲基〕_；[，3-二噁 茂垸-4-基〕甲氧基〕苯基〕-ι-ll辰畴基〕苯基〕_2，[ —氫-2- ( 1-甲基-丙基）-3H-1, 2, 4-三嗤-3-酮； 順-2-〔4-〔4-〔4-〔〔2- (4-氣苯基.）-2-〔〔（4_甲 基-4H-1，2，4-三唑-3-基）瑞代〕甲基〕-1，3-二噁 茂垸基〕甲氧基〕苯基〕-i-u底嗔基〕苯基〕_2, 4_ 一虱( 1-甲基-丙基）-3H-1, 2, 4-三也-3-g同； 順-2- C 4-〔 4-〔 4-〔〔 2- ( 4-氟苯基）-2-〔〔（ 4-甲 基-4H-1, 2，4-三咬-3-基）硫代〕甲基〕-1, 3-二嗓 茂垸-4-基〕甲氧基〕苯基〕-i-u底螓基〕苯基〕_4_環 戊基-2, 4-二氫-3H-1, 2, 4-三唑-3-酮； 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 順-2-〔4-〔4-〔4-〔〔2- (4-氣苯基）_2_〔〔（4一甲 基-4H-1, 2, 4-三唑-3-基）硫代〕甲基〕”，3_二噁 茂垸-4-基〕甲氧基〕苯基〕-Ι-D底螓基〕苯基〕_2，4_ 二氫-4-戊基-3H-1，2, 4-三唑-3丨酮； 順-4- ( 1-乙基丙基）-2-〔4J$_〔4-〔〔2- ( 4-氣苯 基）-2-〔〔（4-甲基-4Η-1, ^ 4-三唑-3·基）硫代〕 曱基〕-1, 3-二噁茂垸-4-基〕甲氧基〕苯基〕_卜派螓 -40 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS) ^妨見格（2丨0><297公釐 °^8β4β

   Het—S

   申請專利範圍 基〕苯基〕-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮； 其藥學上可接受之酸加成患或其立體化學異構型° 7. —種用於抑制脱輔基脂蛋白B合成之藥學組成物，其含 有藥學上可接受之載劑及作爲活性成份之有效治療劑量 的如申請專利範園第1至6項中任一項之化合物。 8. —種製備如申請專利範圍第7項之藥學組成物的方法’ 其中治療有效劑量的如申請專利範圍第1至6項中任一 項之化合物與藥學上可接受之載劑充分混合。 9. 一種具下式之中間產物， (III) 其酸加成鹽或其立體化學異構型，其中R1，R2及Het 係如申請專利範圍第、1項界定者且w是合適之離去基’ 例如由基或績酿基氧基。 10. —種具下式之中間產物， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 又 W 1

   N N-RJ I · A——B (XV) 丨雖粑丨 :币人 其酸加成鹽或其立體化學異構型，其中R1 ’R2及Het 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0 X 297公釐）

   A8 B8 C8 D8 ^^8848 m l on o a 六、申請專利^一~ 係如申請專利範圍第1項界定者且w是合適之離去基， 例如画基或績錢基氧基。 Π.如申請專利範圍第1，2，3或6項中任一項之化合 物，其用來作爲抑制脱輔基脂胥白B合成的藥物。 12. 如申請專利範圍第1，2，3或6項中任一項之化合 物，其係用來作爲治療高血脂症的藥物。 13. —種製備如申請專利範圍第1項之化合物，及/或其 N-氧化物或其立體化學異構型的方法，其特徵爲： a)式（E )中間產物，其中-A-B及R3係如申請專利範圍 第1項界定者，被式（1Π )中間產物烷化，式（ΙΠ )化 合物中Ri，R2及Het係如申請專利範圍第1項界定 者且W是合適之離去基，諸如由基或磺醢基氧基離去 基， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

   (ΠΙ) (II) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 b)式（V)中間產物，其中Het係如申請專利範圍第1項 界定者，與式（IV)中間產物反應，式（IV)中間產物中 Ri，R2，R3，-a-B-係如申請專利範圍第1項界定 I. 者且W是適合之％未基，諸如卣基或磺醯基氧基離去 j ·'-·

   本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 318848 ιΓ- y .十:， 六、申請專利策霄 -7- «86. 2· - 4. A8 B8 C8 D8 W Het-SH N N

   N人N-R3 ——-(1) A—B (V)

   (IV) Rl 或者藉由官能基轉形反應，視情況地轉化式（I )化合物 ;若有需要，將式（I )化合物轉化為具治療活性之無毒酸 加成鹽，或者相反地，以鹼將酸加成鹽轉化爲游離鹼形式0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟.邵中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）