JP2008504229A - 過剰体重および肥満症患者のための間欠的投薬レジメン - Google Patents

Abstract

本発明は、アポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤を含有する製薬学的組成物を必要とする患者にある期間にわたり投与し、次にある期間にわたり投与を控え、そして再びある期間にわたり投与する、肥満症の処置または体重の減少のための間欠的投薬レジメンに関する。間欠的レジメンは求められる患者における応答によって繰り返すことができる。

Description

本発明は、アポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤を含有する製薬学的組成物を必要とする患者にある期間にわたり投与し、次にある期間にわたり投与を控え、そして再びある期間にわたり投与する、肥満症の処置または体重の減少のための間欠的投薬レジメンに関する。間欠的レジメンは求められる患者における応答によって繰り返すことができる。

ミクロソーム性トリグリセリド転移蛋白質（ＭＴＰ）は、燐脂質表面間の脂質、例えばトリグリセリド類、コレステリルエステル類およびホスファチジルコリンの転移に触媒作用を与える。ＭＴＰは肝臓および腸内で見出され、両方の器官はリポ蛋白質を製造する。ＭＴＰは、血漿リポ蛋白質を含有するアポリポ蛋白質Ｂ（アポＢ）、特に肝臓内のアポＢ−１００、および腸内のアポＢ−４８の製造にとって必須である。アポＢ−１００は、ＶＬＤＬ（非常に低密度のリポ蛋白質）の主要な蛋白質成分である。アポＢ−４８は、乳び脂粒の主要な蛋白質成分である。ＭＴＰを阻害する化合物は、アポＢ−含有リポ蛋白質の分泌を減少させそしてその結果としてＶＬＤＬおよびトリグリセリド血漿水準並びに腸の脂質吸収を減少させる可能性がある。高いＶＬＤＬ血漿水準は、アテローム硬化症および冠状動脈疾患の主要な危険因子である。従って、アポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤を使用する本発明の間欠的投薬レジメンは肥満症、真性糖尿病、非−インスリン依存性真性糖尿病、冠状心臓疾患、膵臓炎、混合異常脂肪浮腫（ｍｉｘｅｄ ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ）、高脂肪症、食後高脂肪症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、変形性関節症およびアテローム硬化症の予防、管理および処置において有用でありうる。

種々のアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤が当業者に既知である。いずれのアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤も本発明の間欠的投薬レジメンで使用できるが、一般的に好ましいアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤は、例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２、および特許文献１３；特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６、特許文献１７、特許文献１８、特許文献１９、特許文献２０、特許文献２１、特許文献２２、特許文献２３、特許文献２４および特許文献２５；並びに特許文献２６、特許文献２７、特許文献２８、特許文献２９、特許文献３０および特許文献３１に開示されている化合物を包含する。

特定のアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤は、下記の構造を有する化合物（−）−［２Ｓ−［２α，４α（Ｓ^＊）］］−４−［４−［４−［４−［［２−（４−クロロフェニル）−２−［［（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］メチル］−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］−フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−２，４−ジヒドロ−２−（１−メチルプロピル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンに関するＩＮＮ（国際一般的名称）であるミトラタピド（ｍｉｔｒａｔａｐｉｄｅ）である。

ミトラタピドは特許文献１４にアポリポ蛋白質（アポＢ）分泌およびミクロソーム性トリグリセリド転移蛋白質（ＭＴＰ）阻害性質を有しそしてその結果として脂質低下剤として有用である化合物（４０）として記載されている。
欧州特許第０，６４３，０５７号明細書 欧州特許第０，７１９，７６３号明細書 欧州特許第０，７５３，５１７号明細書 欧州特許第０，７６４，６４７号明細書 欧州特許第０，７６５，８７８号明細書 欧州特許第０，７７９，２７６号明細書 欧州特許第０，７７９，２７９号明細書 欧州特許第０，７９９，８２８号明細書 欧州特許第０，７９９，８２９号明細書 欧州特許第０，８０２，１８６号明細書 欧州特許第０，８０２，１８８号明細書 欧州特許第０，８０２，１９２号明細書 欧州特許第０，８０２，１９７号明細書 国際公開第９６／１３４９９号パンフレット 国際公開第９６／３３１９３号パンフレット 国際公開第９６／４０６４０号パンフレット 国際公開第９７／２６２４０号パンフレット 国際公開第９７／４３２５５号パンフレット 国際公開第９７／４３２５７号パンフレット 国際公開第９８／１６５２６号パンフレット 国際公開第９８／２３５９３号パンフレット 国際公開第００／３２５８２号パンフレット 国際公開第０２／０８１４６０号パンフレット 国際公開第０２／４２２７１号パンフレット 国際公開第０２／２０５０１号パンフレット 米国特許第５，５９５，８７２号明細書 米国特許第５，６４６，１６２号明細書 米国特許第５，６８４，０１４号明細書 米国特許第５，７１２，２７９号明細書 米国特許第５，７３９，１３５号明細書 米国特許第５，７８９，１９７号明細書

理想体重の２０％もしくはそれ以上の点を超える体脂肪が過剰蓄積した温血動物、例えば人間および愛玩動物、特に犬および猫は肥満しているとみなされる。理想体重の１０％の過剰体重はすでに健康上危険であるとみなされる。肥満症は、肝臓疾患、高血圧症、便秘症、熱不耐性、および麻酔下の危険性増加を引き起こすことが知られている。温血動物における肥満症は一般的に少なすぎる運動および多すぎるカロリーの摂取により引き起こされるが、多くの温血動物は遺伝素質またはホルモン障害によって肥満になる。

肥満症または過剰体重に苦しむ患者はアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤を投与することにより処置できる。アポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤を含んでなる製薬学的組成物は典型的には１日当たり１回または数回、数週間または数ヶ月間の期間にわたり、患者の体重がその理想体重に等しいかもしくはそれに近くなるまで投与される。

８週間の連続的期間にわたるアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤の投与は体重の初期減少を生ずるが、３週間後に横ばいになることが観察されていた。アポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤の持続的投与は体重のさらなる減少をもたらさなかった。

アポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤の交互の投与および非−投与期間を有する間欠的処置スケジュールすなわち投薬レジメンが横ばいになる体重減少問題を克服しうることが今回見出された。この間欠的処置スケジュールすなわち投薬レジメンは、患者にアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤が投与される数週間の期間、その後のアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤非−投与の数週間の期間、その後の再度のアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤の数週間の投与期間から構成される。体重のさらなる減少を達成するためには、このレジメン処置スケジュールを２、３または４回繰り返すことが可能である。

本発明の目的のためには、用語「患者」（“ｓｕｂｊｅｃｔ”）は温血動物、好ましくは人間および愛玩動物、例えば犬、猫、ウサギ、フェレット、モルモットなどを包含する哺乳動物を包含する。

本発明で使用される用語「過剰体重」は、患者の理想体重を超える体重をさす。人間患者に関する理想体重は「体重指数（Ｂｏｄｙ Ｍａｓｓ Ｉｎｄｅｘ）」（ＢＭＩ）を使用して決めることができる。ＢＭＩは身長（メートル）の二乗により割り算された体重（キログラム）として定義される。２０〜２５のＢＭＩが一般的に理想的であるとみなされそして２５より大きいＢＭＩを有する人間患者は過剰体重とみなされる。人間患者に関する理想体重を決めるための別の方法は、メトロポリタン生命保険会社（Ｍｅｔｒｏｐｏｌｉｔａｎ Ｌｉｆｅ Ｉｎｓｕｒａｎｃｅ ｃｏｍｐａｎｙ）により作成されたメトロポリタン寿命表（Ｍｅｔｒｏｐｏｌｉｔａｎ Ｌｉｆｅ ｔａｂｌｅｓ）を基準にする。愛玩動物、特に犬に関する理想体重は、雄および雌の動物に関する体重およびき甲（ｗｉｔｈｅｒｓ）における身長に関する種族に特異的な情報を与える種族基準で探すことができる。

ここで使用される用語「治療的に有効な量のアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤」は、処置される症状の徴候の軽減を包含する患者において求められる生物学的または医学的な応答を引き出すアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤の量を意味する。治療的に有効な量は日常的な最適化技術を用いて決めることができ、そして処置される特定の状態、患者の状態、投与方式、調合物、並びに実施者の判断および当業者に明らかな他の因子に依存する。治療的に有効な量は複数回の投薬により得られうる。

本発明の基礎であるレジメンは、アポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤を含有する製薬学的組成物がある期間にわたり投与され、次にある期間にわたり与えられずそして再びある期間にわたり投与される間欠的投薬レジメンである。これらの三期間は同一もしくは相異なる長さでありうる。各期間の長さは日数または週数で表示することができ、そして−使用される具体的なアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤および患者の応答によって−１〜５６日すなわち１〜８週間の範囲でありうる。該間欠的レジメンは患者において求められる応答によって２、３、４回またはそれ以上数繰り返すことができる。２回の間欠的投薬レジメン間の期間は可変的でありそして実際には２〜６ヶ月の範囲にわたる。

間欠的投薬レジメンは、全てが異なる長さでありうる三期間よりなる。従って、三期間の各々の長さを変えることにより無限数の間欠的投薬レジメンが可能である。実用的観点から、各期間を週数として表すことが好ましいため、１つの間欠的投薬レジメンはＡｗ−Ｂｗ−Ｃｗとして定義され、ここでＡはアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤が投与される週数を表し、Ｂは投与がない週数を表し、そしてＣはアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤が再び投与される
週数を表す。実際に、第一投与期間は２〜４週間の範囲であり、投与がない期間は２〜４週間の範囲であり、そして第二投与期間は２〜４週間の範囲である。例えば、４ｗ−３ｗ−４ｗ投薬レジメンでは、アポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤を含んでなる製薬学的組成物が４週間にわたり投与され、３週間にわたり与えられず、そして再び４週間にわたり投与される。実用的な投薬レジメンは４ｗ−４ｗ−４ｗ、４ｗ−３ｗ−４ｗ、４ｗ−２ｗ−４ｗ、３ｗ−３ｗ−３ｗ、３ｗ−２ｗ−３ｗ、および２ｗ−２ｗ−２ｗである。間欠的投薬レジメンの三期間を日数で表示することもできる。

或いは、間欠的投薬レジメンの三期間は開始データおよび最終データで定義することもできる。従って、４ｗ−３ｗ−４ｗ投薬レジメンは１−２８／２９−４９／５０−７７として表示することもでき、これは１日目〜２８日目のアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤の投与、２９日目〜４９日目の投与なし、および５０日目〜７７日目の再度の投与をさす。下記の表は、開始および最終データで再計算された週数で表示された上記の実用的な投薬レジメンを示す。

本発明は、Ａ週間−Ｂ週間−Ｃ週間として定義され、ここでＡは２〜４の範囲にわたり且つその間にアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤を活性成分として治療的に有効な量で含有する製薬学的組成物が必要とする患者に投与される週数を表し、Ｂは２〜４の範囲にわたり且つその間に投与がなされない週数を表し、そしてＣは２〜４の範囲にわたり且つその間にアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤を含有する該製薬学的組成物が再び投与される週数を表す、肥満症の処置のための間欠的投薬レジメンを提供する。実際に、Ａは２〜４週間の範囲であり、Ｂは２〜４週間の範囲であり、そしてＣは２〜４週間の範囲である。実用的な投薬レジメンは４ｗ−４ｗ−４ｗ、４ｗ−３ｗ−４ｗ、４ｗ−２ｗ−４ｗ、３ｗ−３ｗ−３ｗ、３ｗ−２ｗ−３ｗ、および２ｗ−２ｗ−２ｗである。

本発明は、また、Ａ週間−Ｂ週間−Ｃ週間として定義され、ここでＡは２〜４の範囲にわたり且つその間にアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤を活性成分として治療的に有効な量で含有する製薬学的組成物が必要とする患者に投与される週数を表し、Ｂは２〜４の範囲にわたり且つその間に投与がなされない週数を表し、そしてＣは２〜４の範囲にわたり且つその間にアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤を含有する該製薬学的組成物が再び投与される週数を表す、体重の減少のための間欠的投薬レジメンも提供する。実際に、Ａは２〜４週間の範囲であり、Ｂは２〜４週間の範囲であり、そしてＣは２〜４週間の範囲である。実用的な投薬レジメンは４ｗ−４ｗ−４ｗ、４ｗ−３ｗ−４ｗ、４ｗ−２ｗ−４ｗ、３ｗ−３ｗ−３ｗ、３ｗ−２ｗ−３ｗ、および２ｗ−２ｗ−２ｗである。

従って、肥満症の処置用薬品の製造におけるアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤を活性成分として治療的に有効な量で含有する製薬学的組成物の使用であって、該製薬学的組成物が間欠的なＡ週間−Ｂ週間−Ｃ週間に従い投与され、ここでＡは２〜４の範囲にわたり且つその間にアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤を活性成分として治療的に有効な量で含有する製薬学的組成物が必要とする患者に投与される週数を表し、Ｂは２〜４の範囲にわたり且つその間に投与がなされない週数を表し、そしてＣは２〜４の範囲にわたり且つその間にアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤を含有する該製薬学的組成物が再び投与される週数を表す使用が提供される。実際に、Ａは２〜４週間の範囲であり、Ｂは２〜４週間の範囲であり、そしてＣは２〜４週間の範囲である。実用的な投薬レジメンは４ｗ−４ｗ−４ｗ、４ｗ−３ｗ−４ｗ、４ｗ−２ｗ−４ｗ、３ｗ−３ｗ−３ｗ、３ｗ−２ｗ−３ｗ、および２ｗ−２ｗ−２ｗである。

或いは、必要とする患者に対する、１〜２８日目におけるおよび５７〜８４日目における、アポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤を活性成分として治療的に有効な量で含有する製薬学的組成物の投与を含んでなる、肥満症の処置または体重の減少のための間欠的投薬レジメンが提供される。別の間欠的投薬レジメンは、
ａ）１〜２８日目、および５０〜７７日目、または
ｂ）１〜２８日目、および４３〜７０日目、または
ｃ）１〜２１日目、および４３〜６３日目、または
ｄ）１〜２１日目、および３６〜５６日目、または
ｅ）１〜１４日目、および２９〜４２日目
における投与である。

従って、肥満症の処置または体重の減少のための薬品の製造におけるアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤を活性成分として治療的に有効な量で含有する製薬学的組成物の使用であって、該製薬学的組成物が間欠的に必要とする患者に１〜２８日目および５７〜８４日目に投与される使用が提供される。別の間欠的投薬レジメンは、
ａ）１〜２８日目、および５０〜７７日目、または
ｂ）１〜２８日目、および４３〜７０日目、または
ｃ）１〜２１日目、および４３〜６３日目、または
ｄ）１〜２１日目、および３６〜５６日目、または
ｅ）１〜１４日目、および２９〜４２日目
における投与である。

本発明の別の面によると、必要とする患者に１〜２８日目および５７〜８４日目に投与するための薬用量形態を含んでなる製薬学的キットであって、そのキットがアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤を活性成分として治療的に有効な量で含んでなりそして覚え書き補助具を薬用量形態を摂取すべきレジメンの日を示す数字またはカレンダーの形態で含んでなるキットも提供される。製薬学的キットは、覚え書き補助具および間欠的投薬レジメンに関するさらなる指示を含んでなる患者情報リーフレットをさらに含んでなりうる。覚え書き補助具は最後に薬用量形態が摂取されたデータおよび／または次の薬用量形態が摂取される時のデータを示すＬＣＤ解読付きの電子タイミング装置の形態でもありうる。それを必要とする患者に対する
ａ）１〜２８日目、および５０〜７７日目、または
ｂ）１〜２８日目、および４３〜７０日目、または
ｃ）１〜２１日目、および４３〜６３日目、または
ｄ）１〜２１日目、および３６〜５６日目、または
ｅ）１〜１４日目、および２９〜４２日目
における投与に適する該製薬学的キットも提供される。

間欠的投薬レジメンの投与期間中に、アポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤であるミトラタピドの１日薬用量は、１ｋｇの体重当たり０．１ｍｇ〜１ｋｇの体重当たり５ｍｇの間、特に０．３１ｍｇ／ｋｇ〜１．２５ｍｇ／ｋｇの間の範囲とすることができる。実際に、１ｋｇの体重当たり０．６３ｍｇの１日薬用量が使用される。１日服用量を適宜２もしくはそれ以上の細分服用量の形態で１日の間に適当な間隔で投与することもできる。

アポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤の１日薬用量は投与期間中に毎日体重を基準にして計算することができ、或いはそれを投与期間中に１週間に１回、各週の初めに計算することもできる。実際に、アポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤の１日薬用量は各投与期間の開始時に１回計算される。或いは、アポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤の１日薬用量を１回の間欠的投薬レジメンの開始時に１回計算しそして２回の投与期間中に変えずに維持することもできる。

本発明の間欠的投薬レジメンの体重減少に対する効果は、処置される患者がその摂食傾向を変える場合に改良されうる。例えば、患者が肥満症の処置を受けている時にはカロリー摂取の減少も同様に体重減少に対して有利な効果を有するであろう。間欠的投薬レジメンの三期間のいずれかまたは全ての間に、患者が維持治療食に従っておりそれにより該飼料のカロリー含有量が患者のカロリー消費量に等しい時には、間欠的投薬レジメンの効果は改良されうる。実際に、患者は間欠的投薬レジメンの第一期間にその摂食傾向を変えずに従いそして次にアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤の投与がない第二期間の開始時に維持治療食に変えられ、そしてアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤が再び投与される第三期間中に同じ維持治療食で続けることができる。維持治療食のカロリー含有量は第二期間の開始時に決められそして間欠的投薬レジメンの残りの期間中に維持されるかまたは修正される。第二投与期間の終了時に、間欠的投薬レジメンから生じた体重減少を保つために維持治療食を患者の体重を基準にして決めることができる。

本発明の別の面では、間欠的投薬レジメンが患者のカロリー消費に等しいカロリー含有量を有する維持治療食と組み合わされるそれを必要とする患者の体重減少または肥満症の処置方法が提供される。維持治療食はミトラタピドの第一、第二または第三期間と同時に行うことができる。

別の面では、本発明の間欠的投薬レジメンを人間または動物の身体の美容処置において使用され、そこでは人間または動物の身体が体重減少により改良される。本発明の間欠的投薬レジメンを行うことにより身体的外観のそのような美容上の改良を得ることが望ましい。

アポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤を含んでなる製薬学的組成物は、患者に対して、経口的に、非経口的に（例えば静脈内、筋肉内もしくは皮下）、経皮的に、または直腸に投与することができる。

経口投与のための固体薬用量形態は、カプセル剤、糖衣錠、錠剤、散剤および粒剤を包含する。これらの薬用量形態は好ましくは投与の容易さおよび薬用量の均一性のために薬用量単位形態に調合される。ここで使用される「薬用量単位形態」は、単位薬用量として適する物理的に分離している単位をさし、各単位は所望する治療効果を生ずるように計算された予め決められた量の活性成分を必要な製薬学的担体と共に含有する。そのような薬用量形態の例は、錠剤（刻み目付きまたはコーティング錠剤を包含する）、カプセル剤、丸剤、粉末パケット剤、ウエファー剤、注射液剤もしくは懸濁剤、小匙１杯分、大匙１杯分など、並びにそれらの区分された複数分である。

経口投与用の液体薬用量形態は、製薬学的に許容可能な乳剤、液剤、懸濁剤、懸濁乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤を包含する。非経口的注射用の製薬学的組成物は生理的に許容可能な殺菌性水性もしくは非水性の液剤、分散剤、懸濁剤または乳剤を含んでなることができ、或いは殺菌性の注射液剤または分散剤への再構成のための殺菌性散剤を含んでなることもできる。

人間以外の動物に対する投与のためのアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤を含んでなる製薬学的組成物を飲料水中に投与して治療的に有効な量を毎日の水供給と共に摂取することもできる。製薬学的組成物は飼料に直接、そのままでまたは予備混合物もしくは濃厚物とも称する動物飼料助剤の形態で加えることもできる。

アポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤は、他の薬剤、特に脂質−低下剤、と一緒に使用することができる。この追加の脂質−低下剤は、例えば、高脂肪血症の管理用に従来から使用されている既知の薬品、例えば胆汁酸封鎖樹脂、フィブリック・アシド（ｆｉｂｒｉｃ ａｃｉｄ）誘導体またはニコチン酸でありうる。適する追加の脂質−低下剤は他のコレステロール生合成阻害剤およびコレステロール吸収阻害剤、特にＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤およびＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ遺伝子発現阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、スクアレン・シンセターゼ阻害剤、ＣＢ−１拮抗物質、コレステロール吸収阻害剤、例えばエゼチミベ（ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ）など、も包含する。組み合わせ脂質−低下療法における使用のためのアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤および他の薬剤は別個の薬用量単位としてまたは１個の薬用量単位内で組み合わせて投与することができる。

いずれのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤も本発明の組み合わせ療法面で第二化合物として使用することができる。ここで使用される用語「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」は、断らない限り、酵素ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼにより触媒作用を受けるようなヒドロキシメチルグルタリル−補酵素Ａのメバロン酸への生物変換を阻害する化合物をさす。そのような「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」は、例えば、ロバスタチン、シムバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、およびアトルバスタチンである。

いずれのＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤も本発明の組み合わせ療法面で第二化合物として使用することができる。ここで使用される用語「ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤」は、断らない限り、酵素ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼにより触媒作用を受けるアセチル−補酵素Ａおよびアセトアセチル−補酵素Ａからのヒドロキシメチルグルタリル−補酵素Ａの生合成を阻害する化合物をさす。

いずれのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ遺伝子発現阻害剤も本発明の組み合わせ療法面で第二化合物として使用することができる。これらの剤は、ＤＮＡの転写を妨害するＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ転写阻害剤またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼをコードするｍＲＮＡの蛋白質への翻訳を妨害する翻訳阻害剤でありうる。そのような阻害剤は転写もしくは翻訳に直接影響を与えうるかまたはコレステロール生合成において１種もしくはそれ以上の酵素による上記の属性を有する化合物に生物変換させうるかまたは上記の活性を有する代謝物質の蓄積をもたらしうる。

いずれのＣＥＴＰ阻害剤も本発明の組み合わせ療法面で第二化合物として使用することができる。ここで使用される用語「ＣＥＴＰ阻害剤」は、断らない限り、ＨＤＬからＬＤＬおよびＶＬＤＬへの種々のコレステリルエステル類およびトリグリセリド類のコレステリルエステル転移蛋白質（ＣＥＴＰ）介在輸送を阻害する化合物をさす。

いずれのＡＣＡＴ阻害剤も本発明の組み合わせ療法面で第二化合物として使用することができる。ここで使用される用語「ＡＣＡＴ阻害剤」は、断らない限り、酵素アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼによるジエタリルコレステロールの細胞内エステル化を阻害する化合物をさす。

いずれのスクアレン・シンセターゼ阻害剤も本発明の組み合わせ療法面で第二化合物として使用することができる。ここで使用される用語「スクアレン・シンセターゼ阻害剤」は、断らない限り、酵素スクアレン・シンセターゼにより触媒作用を受けるスクアレンを生成するためのピロ燐酸ファルネシルの２個の分子の縮合を阻害する化合物をさす。

以下の実施例は本発明をさらに詳細に記載しそして本発明を説明することを意図する。

図面の詳細な記述
図１は、アポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤であるミトラタピドが８週間にわたり肥満ビーグル犬に投与された効力試験の結果を示すグラフである。４本の曲線は、ミトラタピドが１ｋｇの体重当たり０ｍｇ（Ａ曲線）、１ｋｇの体重当たり０．１６ｍｇ（Ｂ曲線）、１ｋｇの体重当たり０．３１ｍｇ（Ｃ曲線）および１ｋｇの体重当たり０．６３ｍｇ（Ｄ曲線）の薬用量で投与される時に、試験期間の関数として、開始時の体重に関する（％）体重をプロットすることによる、体重に対する効果を示す。

図２は、アポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤であるミトラタピドを使用する４ｗ−４ｗ−４ｗの間欠的投薬レジメン試験の結果を示すグラフである。ミトラタピドは４週間の第一期間にわたり０．６３ｍｇ／ｋｇの体重で投与され、４週間にわたり与えられずそして再び４週間にわたり０．６３ｍｇ／ｋｇの体重で投与された。２９日に、栄養補給は食物の随意入手から試験患者のカロリー消費に等しいカロリー含有量を有する維持治療食に制限された。

図３は、２つのプラセーボ群を包含する２種の間欠的投薬レジメンである３ｗ−２ｗ−３ｗおよび４ｗ−４ｗ−４ｗの結果を示すグラフである。

実験の部
実験１：８週間にわたるミトラタピドの連続的投与を用いる効力試験
体重の減少に関するアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤であるミトラタピドの効力を各々６匹の犬の４種類の平行群を用いて盲検無作為試験で試験した。３群を３種の服用量のミトラタピドで経口処置し、そして１群をビヒクルだけで経口処置しそしてプラセーボ群として使用した。ビヒクル溶液は、試験物質であるミトラタピドを省略した試験調合物と同じ成分を含有していた。

処置群は、
−ビヒクルで経口処置されたプラセーボ群Ａ
−１ｋｇの体重当たり０．１６ｍｇのミトラタピドで経口処置された群Ｂ
−１ｋｇの体重当たり０．３１ｍｇのミトラタピドで経口処置された群Ｃ
−１ｋｇの体重当たり０．６３ｍｇのミトラタピドで経口処置された群Ｄ
であった。

試験患者は、実験開始時に１３．６〜２２．６ｋｇの体重を有する１〜８歳の健康な雄のビーグル犬であった。全ての犬をそれらの体重に応じて経口的に５ｍｌ注射器を用いて１日１回、朝に、８週間（５６日間）の期間にわたり処置した。体重を週１回、０、７、１４、２１、．．．日に５６日まで測定した。試験調合物の量は４ｋｇの体重当たり１ｍ
ｌであった。試験調合物は、ミトラタピドを含有しない、１ｍｌ当たり０．６３ｍｇのミトラタピドを含有する、１ｍｌ当たり１．２５ｍｇのミトラタピドを含有する、または１ｍｌ当たり２．５ｍｇのミトラタピドを含有する、１０％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン水溶液であった。各試験患者は８週間の期間中に市販の犬飼料（ベント・クロネン・プレミアム・レギュラー・ドッグ・ペレッツ（Ｂｅｎｔｏ Ｋｒｏｎｅｎ ｐｒｅｍｉｕｍ Ｒｅｇｕｌａｒ ｄｏｇ ｐｅｌｌｅｔｓ）を自由入手した（量および時間）。

４つの処置群の各々に関する体重に対する効果を図１にプロットする。図１からわかるように、少なくとも０．３１ｍｇ／ｋｇの１日薬用量が体重を減少させるのに必要であった。０．６３ｍｇ／ｋｇの１日薬用量は体重減少においてさらに有効であった。曲線Ｄで示されているように、体重の減少は３週間後に横ばいになり始めそして残りの５週間にわたるミトラタピドのさらなる投与は体重のさらなる減少をもたらさなかった。この試験は、アポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤が連続的期間にわたり投与される時の体重減少横ばい問題を明らかに示している。

実験２：４ｗ−４ｗ−４ｗの間欠的投薬レジメン試験
最適体重より１６％もしくはそれ以上多い体重を有する１５匹の肥満ビーグル犬に対する４ｗ−４ｗ−４ｗの間欠的投薬レジメンの効果を試験した。犬をミトラタピド経口溶液で０．６３ｍｇ／ｋｇの体重の１日１回服用量で２８連続日（４週間）の二期間にわたり処置なしの２８連続日の中間期間を含めて処置した。

ミトラタピドを含んでなる試験調合物は１ｍｌ当たり２．５ｍｇのミトラタピドを含有する１０％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン水溶液でありそして４ｋｇの体重当たり１ｍｌの量で１日１回投与された。１日服用量を少量の飼料と混合しそして犬に与えられた。飼料の残りはこの部分が消費された後にのみ与えられた。

各試験患者は４週間の第一期間中に市販の犬飼料を自由入手した（量および時間）。同時に、犬はそれらのカロリー消費に等しいカロリー含有量を有する維持治療食療法を受けた。維持治療食のカロリー含有量は、１ｋｇの代謝重量当たり２９０ｋＪ（＝７０ｋｃａｌ）である犬に関する静止エネルギー必要量（ＲＥＲ）を１．４の因数で掛け算して活動しない犬の１日エネルギー必要量を得ることにより、計算された。試験の５６日に、犬に再び１日１回ミトラタピド溶液を０．６３ｍｇ／ｋｇの体重の薬用量で４週間の期間にわたり投与した。犬は前の期間中と同じ維持治療食療法を受けた。８４日後に、犬はそれらの新しい体重に応じて調整された新しい維持治療食療法を受けた。ミトラタピドを含んでなる試験溶液はもはや投与されずそして動物の体重は１１２日に終了する追跡工程中もさらに監視された。

全ての犬は全試験中に飲料水を自由入手した。各試験動物の体重を０、１４、２８、４２、５６、８４および１１２日に測定した。４つの薬用量試験の各々に関する体重に対する効果を図２にプロットする。図２からわかるように、２つの処置期間中に体重の減少が観察されそして体重減少横ばい効果は観察されなかった。８４日後に、体重の平均減少は９％であった。

実験３：３ｗ−２ｗ−３ｗおよび４ｗ−４ｗ−４ｗ投薬レジメンの比較
両性の３２匹の健康な肥満ビーグル犬が２種の間欠的処置レジメンである３ｗ−２ｗ−３ｗレジメンおよび４ｗ−４ｗ−４ｗレジメンに包含された。試験の開始時に、犬の体重は１２．５〜２６ｋｇの間であり、それは理想体重より２０％以上高いとみなされた。試験は４群で行われ、２つの処置群は１０匹の肥満ビーグル犬を含有しそして１つのプラセーボ群は１２匹の肥満ビーグル犬を含有していた。１２匹の犬のこのプラセーボ群を６匹ずつの２組に細分した。１つのプラセーボ群は３ｗ−２ｗ−３ｗレジメンに従いそして他のプラセーボ群は４ｗ−４ｗ−４ｗレジメンに従った。試験化合物であるミトラタピドは１ｍｌ当たり５ｍｇのミトラタピドを含んでなるポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）溶液として提供された。試験溶液は１日１回、朝に経口摂取により投与された。試験調合物の量は１ｋｇの体重当たり０．１２５ｍｌであるため、ミトラタピドは０．６３ｍｇ／ｋｇの体重の薬用量で投与された。処置期間中に体重を毎週測定して試験調合物の量を調整した。プラセーボ群は水を試験調合物として受容した。

各試験患者は第一投与期間中に市販の犬飼料（ベント・クロネン・プレミアム・レギュラー・ドッグ・ペレッツ（Ｂｅｎｔｏ Ｋｒｏｎｅｎ ｐｒｅｍｉｕｍ Ｒｅｇｕｌａｒ
ｄｏｇ ｐｅｌｌｅｔｓ）を自由入手した（量および時間）。第一投与期間後に、ミトラタピドの投与がない期間が続く。同時に、犬はそれらのカロリー消費に等しいカロリー含有量を有する維持治療食療法を受けた。維持治療食のカロリー含有量は、１ｋｇの代謝重量当たり２９０ｋＪ（＝７０ｋｃａｌ）である犬に関する静止エネルギー必要量（ＲＥＲ）を１．８の因数で掛け算して活動しない犬の１日エネルギー必要量を得ることにより、計算された。

第二投与期間の開始時に、犬に再び１日１回ミトラタピド溶液を０．６３ｍｇ／ｋｇの体重の薬用量で投与した。犬は前の期間中と同じ維持治療食療法を受けた。

全ての犬は全試験中に飲料水に自由入手した。各試験動物の体重を０、７、１４、２１等々と、８４日まで測定した。４つの薬用量試験の各々に関する体重に対する効果を図３にプロットする。図３からわかるように、２種の間欠的投薬レジメンに関して体重の減少が観察されそして体重減少横ばい効果は観察されなかった。２つのプラセーボ群の体重の減少は８４日後に２％より少なかった。

３ｗ−２ｗ−３ｗの投薬レジメンは５６日の投薬レジメン試験の終了時に１１％の体重減少に関する平均効果を有していた。

４ｗ−４ｗ−４ｗの投薬レジメンは８４日の投薬レジメン試験の終了時に１３％の体重減少に関する平均効果を有していた。

図１は、アポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤であるミトラタピドが８週間にわたり肥満ビーグル犬に投与された効力試験の結果を示すグラフである。 図２は、アポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤であるミトラタピドを使用する４ｗ−４ｗ−４ｗの間欠的投薬レジメン試験の結果を示すグラフである。 図３は、２つのプラセーボ群を包含する２種の間欠的投薬レジメンである３ｗ−２ｗ−３ｗおよび４ｗ−４ｗ−４ｗの結果を示すグラフである。

Claims (15)

1. アポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤を活性成分として治療的に有効な量で含有する製薬学的組成物を必要とする患者にある期間にわたり投与し、次にある期間にわたり投与を控え、そして再びある期間にわたり投与する、肥満症の処置または体重の減少のための間欠的投薬レジメン。
2. 間欠的レジメンがＡ週間−Ｂ週間−Ｃ週間として定義され、ここでＡは２〜４の範囲にわたり且つその間にアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤を活性成分として治療的に有効な量で含有する製薬学的組成物が必要とする患者に投与される週数を表し、Ｂは２〜４の範囲にわたり且つその間に投与が控えられる週数を表し、そしてＣは２〜４の範囲にわたり且つその間にアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤を含有する該製薬学的組成物が再び投与される週数を表す、肥満症の処置のための請求項１に記載の間欠的投薬レジメン。
3. 間欠的レジメンがＡ週間−Ｂ週間−Ｃ週間として定義され、ここでＡは２〜４の範囲にわたり且つその間にアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤を活性成分として治療的に有効な量で含有する製薬学的組成物が必要とする患者に投与される週数を表し、Ｂは２〜４の範囲にわたり且つその間に投与が控えられる週数を表し、そしてＣは２〜４の範囲にわたり且つその間にアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤を含有する該製薬学的組成物が再び投与される週数を表す、体重の減少のための請求項１に記載の間欠的投薬レジメン。
4. Ａ週間−Ｂ週間−Ｃ週間が４ｗ−４ｗ−４ｗ、４ｗ−３ｗ−４ｗ、４ｗ−２ｗ−４ｗ、３ｗ−３ｗ−３ｗ、３ｗ−２ｗ−３ｗ、および２ｗ−２ｗ−２ｗから選択される、請求項２または３のいずれかに記載のレジメン。
5. Ａ週間−Ｂ週間−Ｃ週間が３ｗ−２ｗ−３ｗである、請求項４に記載のレジメン。
6. アポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤がミトラタピド（ｍｉｔｒａｔａｐｉｄｅ）である、請求項１〜５のいずれかに記載のレジメン。
7. ミトラタピドを１ｋｇの体重当たり０．３１ｍｇ〜１ｋｇの体重当たり１．２５ｍｇの範囲にわたる、好ましくは１ｋｇの体重当たり０．６３ｍｇの１日量で投与する、請求項６に記載のレジメン。
8. 患者のカロリー消費に等しいカロリー含有量を有する維持治療食と組み合わされる、請求項７に記載のレジメン。
9. 患者が愛玩動物、好ましくは犬または猫である、請求項８に記載のレジメン。
10. 必要とする患者に１〜２８日目および５７〜８４日目に、または１〜２８日目および５０〜７７日目、または１〜２８日目および４３〜７０日目に、または１〜２１日目および４３〜６３日目、または１〜２１日目および３６〜５６日目に、または１〜１４日目および２９〜４２日目に投与するための薬用量形態を含んでなる製薬学的キットであって、そのキットがアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤を活性成分として治療的に有効な量で含んでなりそして覚え書き補助具を薬用量形態を摂取すべきレジメンの日を示す数字またはカレンダーの形態で含んでなるキット。
11. 肥満症の処置用薬品の製造におけるアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤を活性成分として治療的に有効な量で含有する製薬学的組成物の使用であって、該製薬学的組成物が間欠的なＡ週間−Ｂ週間−Ｃ週間に従い投与され、ここでＡは２〜４の範囲にわたり且つその間にアポ
    Ｂ分泌／ＭＴＰ阻害剤を活性成分として治療的に有効な量で含有する製薬学的組成物が必要とする患者に投与される週数を表し、Ｂは２〜４の範囲にわたり且つその間に投与がなされない週数を表し、そしてＣは２〜４の範囲にわたり且つその間にアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤を含有する該製薬学的組成物が再び投与される週数を表す使用。
12. Ａ週間−Ｂ週間−Ｃ週間が４ｗ−４ｗ−４ｗ、４ｗ−３ｗ−４ｗ、４ｗ−２ｗ−４ｗ、３ｗ−３ｗ−３ｗ、３ｗ−２ｗ−３ｗ、および２ｗ−２ｗ−２ｗから選択される、請求項１１に記載の使用。
13. Ａ週間−Ｂ週間−Ｃ週間が３ｗ−２ｗ−３ｗである、請求項１２に記載の使用。
14. アポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤がミトラタピドである、請求項１１〜１３のいずれかに記載の使用。
15. ミトラタピドが１ｋｇの体重当たり０．３１ｍｇ〜１ｋｇの体重当たり１．２５ｍｇの範囲にわたる、好ましくは１ｋｇの体重当たり０．６３ｍｇの１日量で投与される、請求項１４に記載の使用。

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