BRPI0709101A2 - derivados de triazolona e medicamento e agente terapêutico e/ou profilático compreendendo os mesmos - Google Patents

derivados de triazolona e medicamento e agente terapêutico e/ou profilático compreendendo os mesmos Download PDF

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BRPI0709101A2
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Richard Clark
Fumiyoshi Matsuura
Zakunobu Kira
Shinsuke Hitota
Hiroshi Azuma
Tadashi Nagakura
Tatsuo Horizoe
Kimiyo Tabata
Kazutomi Kusano
Takao Omae
Atsushi Inoue
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Eisai R&D Man Co Ltd
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Abstract

DERIVADOS DE TRIAZOLONA E MEDICAMENTO E AGENTE TERAPêUTICO E/OU PROFILáTICO COMPREENDO OS MESMOS. Um composto representado pela seguinte fórmula geral (1), sais deste ou hidratos do anterior é um novo composto útil para o tratamento e/ou prevenção de doenças associadas com a formação de trombo, e que é mais seguro com estabilidade físico-química adequada em que R^ 1a^, R^ 1b^, R^ 1c^ e R^ 1d^ cada qual independentemente representa hidrogênio, etc.; R^ 2^ representa opcionalmente fenila substituida, etc.; R^ 3^ representa opcionalmente C6-1O arila substituida, etc.; e Z^ 1^ e Z^ 2^ cada qual independentemente representa hidrogênio.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE TRIAZOLONA E MEDICAMENTO E AGENTE TERAPÊUTICO E/OUPROFILÁTICO COMPREENDO OS MESMOS".
Campo Técnico
A presente invenção refere-se a novos derivados de triazolonaque são úteis como medicamentos, a seus sais farmaceuticamente aceitá-veis, ou hidratos destes, e a agentes terapêuticos ou profiláticos para doen-ças associadas com formação de trombo compreendendo os mesmos comoingredientes ativos.
Antecedentes da Invenção
Organismos vivos com vasos sangüíneos danificados evitam amorte por hemorragia por rápida produção de trombina. Entretanto, produ-ção excessiva de trombina devido à reação inflamatória em vasos sangüí-neos danificados causa trombose, que prejudica a função de órgãos essen-ciais. Inibidores de trombina tais como heparina e warfarina, que inibem aprodução de trombina ou diretamente bloqueiam a atividade de trombina,foram por muito tempo utilizados como anticoagulantes para tratar ou preve-nir a trombose. Além disso, não pode ser dito que tais medicamentos sãomuito satisfatórios de um ponto de vista médico, e esforços continuam emtodo o mundo para pesquisa e desenvolvimento de novos anticoagulantesoralmente administráveis com excelente resposta de dose e baixo risco desangramento.
O mecanismo de coagulação sangüínea foi classificado em duasséries de reação, a "série de reação de coagulação intrínsica" que começacom ativação de fator Xll (FXII) em contato com substâncias negativamentecarregadas, e a "série de reação de coagulação extrínsica" que é obtida porfator de tecido (TF) e fator Vll (FVII). Visto que a patologia de início de trom-bose está associada com expressão específica de TF, foi sugerido que acoagulação extrínsica é de maior importância. Compostos que inibem o fatorde coagulação Vila, que é o mais distante na trilha de coagulação extrínsicada cascata de coagulação, são supostos terem uso potencial como agentesterapêuticos e/ou profiláticos para doenças associadas com formação detrombo, tais como trombose, em que o mecanismo de coagulação extrínsicodesempenha uma parte.
Como compostos que inibem o fator de coagulação Vlla são co-nhecidos na técnica anterior derivados de amidinonaftol (veja documento denão-patente 1), derivados de amidino (veja documento de Patente 1), deri-vados de dipeptídeo de N-sulfonila (veja documento de Patente 2), derivadosde 6-[[(alil)óxi]metil]naftaleno-2-carboxiimidamida (veja documento de Paten-te 3) e derivados de fenilglicina (Documentos de Patente 4 e 5).
Entretanto, estes compostos conhecidos são inadequados doponto de vista de atividade de inibição contra o fator de coagulação Vila,efeitos de coagulação sangüínea e efeitos de coagulação sangüínea.
Documento de não-patente 1 Tetrahedron, 55, p. 6219, 1999
Documento de Patente 1 EP 1078917
Documento de Patente 2 WO 00/58346
Documento de Patente 3 WO 00/66545
Documento de Patente 4 WO 00/35858
Documento de Patente 5 WO 00/41531
Descrição da Invenção
É um objetivo da presente invenção, que foi realizado conside-rando os problemas anteriormente mencionados da técnica anterior, fornecenovos derivados de triazolona tendo atividade inibitória de serina protease, eatividade inibitória particularmente excelente contra o fator de coagulaçãoVila, bem como seus sais farmacologicamente aceitáveis e hidratos destes,e agentes terapêuticos e/ou profiláticos para doenças associadas com for-mação de trombo, que empregam os anteriores.
Como resultado de muita pesquisa aplicada considerando ascircunstâncias descritas acima, os presentes inventores foram bem-sucedidos em sintetizar novos derivados de triazolona tendo uma estruturaquímica específica, e completaram esta invenção descobrindo que estescompostos possuem excelente atividade inibitória contra o fator de coagula-ção Vila, e particularmente eles são úteis como agentes terapêuticos e/ouprofiláticos para doenças associadas com a formação de trombo. Em outraspalavras, a presente invenção fornece o seguinte [1]-[34].
[1] Composto representado pela fórmula geral (1), ou um saldeste ou um hidrato do anterior:
Fórmula Química 1
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que R1a, R1b, R1c e R1d cada qual independentemente representa hidro-gênio, hidroxila, Ci-6 alquila ou halogênio;
R2 representa C6-ioanla opcionalmente tendo de 1 a 5 substituin-tes selecionados do grupo A1 abaixo, heteroarila de 5 a 10 membros opcio-nalmente tendo de 1 a 5 substituintes selecionados do Grupo A1 abaixo ouum grupo cíclico fundido ao benzeno de 9 a 12 membros opcionalmente ten-do de 1 a 5 substituintes selecionados do Grupo A1 abaixo;
R3 representa a grupo heterocíclico não-aromático de 5 ou 6membros opcionalmente tendo de 1 a 5 substituintes selecionados do GrupoA1 abaixo, C6--Io arila opcionalmente tendo de 1 a 5 substituintes seleciona-dos do Grupo A1 abaixo ou um heteroarila de 5 a 10 membros opcionalmen-te tendo de 1 a 5 substituintes selecionados do Grupo A1 abaixo; e
Z1 e Z2 representam hidrogênio,
onde o Grupo A1 consiste em hidroxila, halogênio, ciano, nitro,oxo, C1-6 alquila opcionalmente tendo 1 a 3 substituintes selecionados doGrupo B1 abaixo, C3-8 cicloalquila opcionalmente tendo de 1 a 5 substituin-tes selecionados do Grupo B1 abaixo, C2-e alquenila, C2-e alquinila, Ci-6 alcó-xi opcionalmente tendo 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo B1 abaixo,C3-8 cicloalquilóxi opcionalmente tendo de 1 a 5 substituintes selecionadosdo Grupo B1 abaixo, C2-G alquenilóxi, C2-e alquinilóxi, C1-6 alquiltio, C1-6 al-quilsulfinila, C1-6 alquilsulfonila, C1-6 alquilsulfonilóxi, C6-10 arila opcionalmentetendo de 1 a 5 substituintes selecionados do Grupo B1 abaixo, C6-io arilóxiopcionalmente tendo de 1 a 5 substituintes selecionados do Grupo B1 abai-xo, heteroarila de 5 a 10 membros opcionalmente tendo de 1 a 5 substituin-tes selecionados do Grupo B1 abaixo, heteroarilóxi de 5 a 10 membros op-cionalmente tendo de 1 a 5 substituintes selecionados do Grupo B1 abaixo,um grupo heterocíclico não-aromático de 5 ou 6 membros opcionalmentetendo de 1 a 5 substituintes selecionados do Grupo B1 abaixo, um grupoheterocicloóxi não-aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente tendo de 1a 5 substituintes selecionados do Grupo B1 abaixo, um grupo representadopela fórmula -NR1t-R2t e um grupo representado pela fórmula -CO-R3t,
onde R1t e R2t cada qual independentemente representa hidro-gênio, C-i-6 alquila opcionalmente tendo 1 a 3 substituintes selecionados doGrupo B1 abaixo, C2-e alquenila, C2-7 alquilcarbonila opcionalmente tendo 1 a3 substituintes selecionados do Grupo B1 abaixo, C2-7 alcoxicarbonila opcio-nalmente tendo 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo B1 abaixo, Ci-6alquilsulfonila opcionalmente tendo 1 a 3 substituintes selecionados do Gru-po B1 abaixo, carbamoila, aminossulfonila, C6-io arila opcionalmente tendode 1 a 5 substituintes selecionados do Grupo B1 abaixo ou heteroarila de 5 a10 membros opcionalmente tendo de 1 a 5 substituintes selecionados doGrupo B1 abaixo, e R3t representa hidroxila, C1-6 alquila opcionalmente tendo1 a 3 substituintes selecionados do Grupo B1 abaixo, Ci-6 alcóxi opcional-mente tendo 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo B1 abaixo, amino,mono(Ci-6 alquil)amino opcionalmente tendo 1 a 3 substituintes selecionadosdo Grupo B1 abaixo ou di(C1-6 alquil)amino opcionalmente tendo 1 a 3 subs-tituintes selecionados do Grupo B1 abaixo,
onde o Grupo B1 consiste em hidroxila, halogênio, ciano, oxo,C1-6 alcóxi opcionalmente tendo halogênio, C3-8 cicloalquila, amino, mo-no(Ci-6 alquil)amino, di(C1-6 alquil)amino, carbamoila, mono(C1-6 al-quil)aminocarbonila, di(C1-6 alquil)aminocarbonila, C6-10 arila opcionalmentetendo de 1 a 5 substituintes selecionados do Grupo C1 abaixo e heteroarilade 5 a 10 membros opcionalmente tendo de 1 a 5 substituintes selecionadosdo Grupo C1 abaixo,onde o Grupo C1 consiste em halogênio, C1-6 alquila e C1-6 alcó-
<formula>formula see original document page 6</formula>
[2] Composto representado pela fórmula geral (1-1), ou um saldeste ou um hidrato do anterior:
Fórmula Química 2
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que R1a, R1b, R1c, R1d, R2, R3, Z1 e Z2 possuem as mesmas definiçõescomo R1a, R1b, R1c, R1dl R2, R31 Z1 e Z2 na reivindicação 1.
[3] Composto representado pela fórmula geral (1-2), um sal deste ou um hi-drato do anterior:
Fórmula Química 3
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que R1a, R1b, R1c, R1d, R2, R3, Z1 e Z2 possuem as mesmas definiçõescomo R1a, R1b, R1c, R1d, R2, R3, Z1 e Z2 na reivindicação 1.
[4] Composto de acordo com qualquer um de [1] a [3] acima, ouum sal deste ou um hidrato do anterior, em que R1a, R1b, R1c e R1d são cadaqual independentemente hidrogênio, flúor ou hidroxila.
[5] Composto de acordo com qualquer um de [1] a [4], ou um saldeste ou um hidrato do anterior, em que R2 é fenila opcionalmente tendo 1-4substituintes selecionados do Grupo D1 abaixo, piridila opcionalmente tendo1 a 3 substituintes selecionados do Grupo D1 abaixo ou um grupo cíclicofundido ao benzeno de 9 a 12 membros opcionalmente tendo 1-4 substituin-tes selecionados do Grupo D1 abaixo,
onde o Grupo D1 consiste em hidroxila, halogênio, C1-6 alquilaopcionalmente tendo 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo D2 abaixo,C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 alcóxi opcionalmente tendo 1 a 3 substituin-tes selecionados do Grupo D2 abaixo, C2-6 alquenilóxi, C1-6 alquilsulfonilóxi,um grupo heterocicloóxi não-aromático de 5 ou 6 membros opcionalmentetendo 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo D2 abaixo e C2-7 alquilcar-bonila,
onde o Grupo D2 consiste em hidroxila, halogênio, ciano, oxo,C1-6 alcóxi opcionalmente tendo halogênio, mono(C1-6 alquil)amino, di(C1-6alquil)amino, mono(C1-6 alquil)aminocarbonila e di(C1-6 alquil)aminocarbonila.
[6] Composto de acordo com qualquer um de [1] a [4], ou um saldeste ou um hidrato do anterior, em que R2 é fenila opcionalmente tendo 1-4substituintes selecionados do Grupo D1 abaixo,
onde o Grupo D1 consiste em hidroxila, halogênio, C1-6 alquilaopcionalmente tendo 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo D2 abaixo,C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Cv6 alcóxi opcionalmente tendo 1 a 3 substituin-tes selecionados do Grupo D2 abaixo, C2-6 alquenilóxi, C1-6 alquilsulfonilóxi,um grupo heterocicloóxi não-aromático de 5 ou 6 membros opcionalmentetendo 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo D2 abaixo e C2-7 alquilcar-bonila,
onde o Grupo D2 consiste em hidroxila, halogênio, ciano, oxo,C1-6 alcóxi opcionalmente tendo halogênio, mono(C1-6 alquil)amino, di(C1-6alquil)amino, mono(C1-6 alquil)aminocarbonila e di(C1-6 alquil)aminocarbonila.
[7] Composto de acordo com qualquer um de [1] a [4], ou um saldeste ou um hidrato do anterior, em que R2 é fenila opcionalmente tendo 2ou 3 substituintes selecionados do Grupo D3 abaixo,
onde o Grupo D3 consiste em flúor, cloro, metila opcionalmentetendo 1 substituinte selecionado do Grupo D4 abaixo, etila opcionalmentetendo 1 substituinte selecionado do Grupo D4 abaixo, vinila, etinila, metóxiopcionalmente tendo 1 ou 2 substituintes selecionados do Grupo D4 abaixo,etóxi opcionalmente tendo 1 ou 2 substituintes selecionados do Grupo D4abaixo, 1 -propilóxi opcionalmente tendo 1 ou 2 substituintes selecionados doGrupo D4 abaixo, 2-propilóxi opcionalmente tendo 1 ou 2 substituintes sele-cionados do Grupo D4 abaixo, alilóxi, tetraidrofurilóxi, tetraidropiranilóxi eacetila,
onde o Grupo D4 consiste em hidroxila, flúor, ciano, metóxi, me-tilamino, dimetilamino, metilaminocarbonila e dimetilaminocarbonila.
[8] Composto de acordo com qualquer um de [1] a [4], ou um saldeste ou um hidrato do anterior, em que R2 é um grupo representado pelafórmula:
Fórmula Química 4
<formula>formula see original document page 8</formula>
em que R21 representa hidrogênio, flúor ou cloro;
R22 representa hidrogênio, hidroxila, metila opcionalmente tendo1 substituinte selecionado do Grupo D5 abaixo, etila opcionalmente tendo 1substituinte selecionado do Grupo D5 abaixo, metóxi opcionalmente tendo 1substituinte selecionado do Grupo D5 abaixo, etóxi opcionalmente tendo 1ou 2 substituintes selecionados do Grupo D5 abaixo, 1-propilóxi opcional-mente tendo 1 substituinte selecionado do Grupo D5 abaixo, 2-propilóxi op-cionalmente tendo 1 substituinte selecionado do Grupo D5 abaixo, alilóxi,tetraidrofurilóxi, tetraidropiranilóxi ou acetila;
R23 representa hidrogênio, flúor, hidroxila, metóxi opcionalmentetendo 1 substituinte selecionado do Grupo D6 abaixo, etóxi opcionalmentetendo 1 substituinte selecionado do Grupo D6 abaixo ou 2-propilóxi opcio-nalmente tendo 1 substituinte selecionado do Grupo D6 abaixo; e
R24 representa hidrogênio, flúor, hidroxila, metila opcionalmentetendo 1 substituinte selecionado do Grupo D7 abaixo, etila, vinila, etinila, me-tóxi opcionalmente tendo 1 substituinte selecionado do Grupo D7 abaixo,etóxi opcionalmente tendo 1 substituinte selecionado do Grupo D7 abaixo, 2-propilóxi ou alilóxi,
onde o Grupo D5 consiste em hidroxila, flúor, ciano, metóxi, di-metilamino, dimetilaminocarbonila, 2-fluoroetóxi e 2-hidroxietóxi,
onde o Grupo D6 consiste em flúor, ciano, metóxi, dimetilamino,metilaminocarbonila e dimetilaminocarbonila,
onde o Grupo D7 consiste em hidroxila, flúor, ciano e etóxi tendoum metóxi.
[9] Composto de acordo com [8], ou um sal deste ou um hidratodo anterior, em que R21 é hidrogênio ou flúor.
[10] Composto de acordo com [8] ou [9], ou um sal deste ou umhidrato do anterior, em que R22 é hidrogênio, hidroxila, cianometila, metoxi-metila, metóxi, dimetilaminocarbonilmetóxi, etóxi, 2-fluoroetóxi, 2-hidroxietóxi, 2-metoxietóxi, 2-(dimetilamino)etóxi, tetraidrofurilóxi, tetraidropi-ranilóxi, fluorometóxi, 3-hidroxipropilóxi, 2-fluoroetoximetila ou 2-hidroxietoximetila.
[11] Composto de acordo com qualquer um de [8] a [10], ou umsal deste ou um hidrato do anterior, em que R23 é hidrogênio, flúor, metóxi,cianometóxi, etóxi, 2-propilóxi ou 2-metoxietóxi.
[12] Composto de acordo com qualquer um de [8] a [11], ou umsal deste ou um hidrato do anterior, em que R24 é hidrogênio, hidroxila, meti-la, metoximetila, etila, vinila, etinila, metóxi, etóxi ou 2-fluoroetóxi.
[13] Composto de acordo com qualquer um de [1] a [4], ou umsal deste ou um hidrato do anterior, em que R2 é piridila opcionalmente ten-do 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo D1 abaixo,
onde o Grupo D1 consiste em hidroxila, halogênio, Ci-6 alquilaopcionalmente tendo 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo D2 abaixo,C2-e alquenila, C2-e alquinila, Ci-6 alcóxi opcionalmente tendo 1 a 3 substituin-tes selecionados do Grupo D2 abaixo, C2-e alquenilóxi, Ci-6 alquilsulfonilóxi,um grupo heterocicloóxi não-aromático de 5 ou 6 membros opcionalmentetendo 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo D2 abaixo e C2-7 alquilcar-bonila,onde o Grupo D2 consiste em hidroxila, halogênio, ciano, oxo,C1-6 alcóxi opcionalmente tendo halogênio, mono(C1-6 alquil)amino, di(C1-6alquil)amino, mono(C1-6 alquil)aminocarbonila e di(C1-6 alquil)aminocarbonila.
[14] Composto de acordo com qualquer um de [1] a [4], ou umsal deste ou um hidrato do anterior, em que R2 é piridila tendo 2 substituintesselecionados do grupo consistindo em C1-6 alquila e C1-6 alcóxi.
[15] Composto de acordo com qualquer um de [1] a [4], ou umsal deste ou um hidrato do anterior, em que R2 é piridila tendo 2 substituintesselecionados do grupo consistindo em metila, metóxi e etóxi.
[16] Composto de acordo com qualquer um de [1] a [4], ou umsal deste ou um hidrato do anterior, em que R2 é um grupo representado pela fórmula:
Fórmula Química 5
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que R25 representa metila ou metóxi; e R26 representa metóxi ou etóxi.
[17] Composto de acordo com qualquer um de [1] a [4], ou umsal deste ou um hidrato do anterior, em que R2 é um grupo cíclico fundido aobenzeno de 9 a 12 membros opcionalmente tendo 1-4 substituintes selecio-nados do Grupo D1 abaixo,
onde o Grupo D1 consiste em hidroxila, halogênio, C1-6 alquilaopcionalmente tendo 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo D2 abaixo,C2-e alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 alcóxi opcionalmente tendo 1 a 3 substituin-tes selecionados do Grupo D2 abaixo, C2-e alquenilóxi, C1-6 alquilsulfonilóxi,um grupo heterocicloóxi não-aromático de 5 ou 6 membros opcionalmentetendo 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo D2 abaixo e C2-7 alquilcar-bonila,
onde o Grupo D2 consiste em hidroxila, halogênio, ciano, oxo,C1-6 alcóxi opcionalmente tendo halogênio, mono(C1-6 alquil)amino, di(C1-6alquil)amino, mono(C1-6 alquil)aminocarbonila e di(C1-6 alquil)aminocarbonila.
[18] Composto de acordo com qualquer um de [1] a [4], ou umsal deste ou um hidrato do anterior, em que R2 é um grupo representado pe-la fórmula:
Fórmula Química 6
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que R representa hidrogênio ou halogênio;
R28 representa hidrogênio, hidroxila, halogênio, C1-6 alquila op-C1onalmente tendo 1 a 3 substituintes seleC1onados do Grupo D8 abaixo, C2-ealquenila, C2-e alquinila, C1-e alcóxi opC1onalmente tendo 1 a 3 substituintesseleC1onados do Grupo D8 abaixo ou C2-7 alquilcarbonila;
R29 representa hidrogênio, C1ano, C1-6 alquila opC1onalmente ten-do 1 a 3 substituintes seleC1onados do Grupo D8 abaixo, C1-6 alcóxi opC1o-nalmente tendo 1 a 3 substituintes seleC1onados do Grupo D8 abaixo ou car-bamoila;
X representa carbono opC1onalmente tendo 1 ou 2 substituintesseleC1onados do Grupo D8 abaixo, nitrogênio opC1onalmente tendo 1 substi-tuinte seleC1onado do Grupo D8 abaixo ou oxigênio;
m representa um número inteiro de 0-3 e η representa um núme-ro inteiro de 0-2, com a condição de que a soma de m e η seja 1 -4; e
Os anéis AeB opC1onalmente contém uma ligação dupla no a-nel e opC1onalmente possuem um grupo oxo no anel,
onde o Grupo D8 consiste em hidrogênio, hidroxila, halogênio,C1-6 alcóxi, monoíC^e alquil)amino, di(C1-6 alquil)amino, mono(C1-6 al-quil)aminocarbonila, di(C-i-6 alquil)aminocarbonila e C1-6 alquila opC1onalmen-te tendo halogênio.
[19] Composto de acordo com [18], ou um sal deste ou um hidra-to do anterior, em que R2 é um grupo representado pela fórmula:
Fórmula Química 7
<formula>formula see original document page 12</formula>
em que R27 representa hidrogênio ou halogênio;
R28 representa hidrogênio, hidroxila, C1-6 alquila opcionalmentetendo 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo D8 abaixo, C2-6 alquenila,C2-e alquinila, C1-6 alcóxi opcionalmente tendo 1 a 3 substituintes seleciona-dos do Grupo D8 abaixo ou C2-7 alquilcarbonila;
R29 representa hidrogênio, ciano, C1-6 alquila opcionalmente ten-do 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo D8 abaixo, C1-6 alcóxi opcio-nalmente tendo 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo D8 abaixo ou a-minocarbonila; e
O anel A opcionalmente possui um grupo oxo no anel,
onde o Grupo D8 consiste em hidrogênio, hidroxila, halogênio,C1-6 alcóxi, mono(C1-6 alquil)amino, di(C1-6 alquil)amino, mono(C1-6 al-quil)aminocarbonila, di(C1-6 alquil)aminocarbonila, e C1-6 alquila opcional-mente tendo halogênio.
[20] Composto de acordo com [19], ou um sal deste ou um hidra-to do anterior, em que R28 é metila, etila, metóxi, etóxi, vinila ou etinila.
[21] Composto de acordo com [19] ou [20], ou um sal deste ouum hidrato do anterior, em que R29 é hidrogênio.
[22] Composto de acordo com qualquer um de [1] a [21], ou umsal deste ou um hidrato do anterior, em que R3 é fenila opcionalmente tendo1 a 3 substituintes selecionados do Grupo E1 abaixo, piridila opcionalmentetendo 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo E1 abaixo, N-oxipiridila op-cionalmente tendo 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo E1 abaixo, N-C1-6 alquilpiridínio opcionalmente tendo 1 a 3 substituintes selecionados doGrupo E1 abaixo, pirazinila opcionalmente tendo 1 a 3 substituintes selecio-nados do Grupo E1 abaixo, piridazinila opcionalmente tendo 1 a 3 substituin-tes selecionados do Grupo E1 abaixo, pirimidinila opcionalmente tendo 1 a 3substituintes selecionados do Grupo E1 abaixo, pirazolila opcionalmentetendo 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo E1 abaixo, imidazolila op-cionalmente tendo 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo E1 abaixo, tia-zolila opcionalmente tendo 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo E1abaixo, tienila opcionalmente tendo 1 a 3 substituintes selecionados do Gru-po E1 abaixo ou diidropirazinila tendo um grupo oxo, com a condição de quequando R3 for N-Ci-6 alquilpiridínio, R3 forma um par de íon com um ânion namolécula,
onde o Grupo E1 consiste em hidroxila, halogênio, ciano, Ci-6alquila, Ci-6 alcóxi, um grupo representado pela fórmula -NH-R21t e um gruporepresentado pela fórmula -CO-R31t:
onde R21t representa hidrogênio, Ci-6 alquila, C2-e alquenila, C2-7alquilcarbonila opcionalmente tendo 1 a 3 substituintes selecionados doGrupo E2 abaixo, C2-7 alcoxicarbonila opcionalmente tendo 1 a 3 substituin-tes selecionados do Grupo E2 abaixo, Ci-6 alquilsulfonila, carbamoila ou a-minossulfonila, e R31t representa hidroxila, Ci-6 alquila, Cv6 alcóxi, amino,mono(Ci-6 alquil)amino ou di(Ci-6 alquil)amino),onde o Grupo E2 consiste em hidroxila, Ci-6 alcóxi e C3-8 ciclo-alquila.
[23] Composto de acordo com qualquer um de [1] a [21], ou umsal deste ou um hidrato do anterior, em que R3 é fenila opcionalmente tendo1 ou 2 substituintes selecionados do Grupo E3 abaixo, piridila opcionalmentetendo 1 ou 2 substituintes selecionados do Grupo E3 abaixo, N-oxipiridilaopcionalmente tendo 1 ou 2 substituintes selecionados do Grupo E3 abaixo,pirazinila opcionalmente tendo 1 ou 2 substituintes selecionados do GrupoΕ3 abaixo, piridazinila opcionalmente tendo 1 ou 2 substituintes seleciona-dos do Grupo E3 abaixo, pirimidinila opcionalmente tendo 1 ou 2 substituin-tes selecionados do Grupo E3 abaixo, pirazolila opcionalmente tendo 1 ou 2substituintes selecionados do Grupo E3 abaixo, imidazolila opcionalmentetendo 1 ou 2 substituintes selecionados do Grupo E3 abaixo, tiazolila opcio-nalmente tendo 1 ou 2 substituintes selecionados do Grupo E3 abaixo, tienilaopcionalmente tendo 1 ou 2 substituintes selecionados do Grupo E3 abaixoou diidropirazinila tendo um grupo oxo,
onde o Grupo E3 consiste em halogênio, Ci-6 alquila, Ci-6 alcóxi,um grupo representado pela fórmula -NH-R22t,
onde R22t representa hidrogênio ou C2? alcoxicarbonila, e umgrupo representado pela fórmula -CO-R32t,
onde R32t representa hidroxila, Ci-6 alcóxi ou amino.
[24] Composto de acordo com qualquer um de [1] a [21], ou umsal deste ou um hidrato do anterior, em que R3 é fenila opcionalmente tendoum grupo selecionado do Grupo E4 abaixo, piridila opcionalmente tendo umgrupo selecionados do Grupo E5 abaixo, N-oxipiridila, pirazinila, piridazinila,pirimidinila, pirazolila opcionalmente tendo um grupo selecionados do GrupoE4 abaixo, imidazolila opcionalmente tendo um grupo selecionado do GrupoE4 abaixo, tiazolila opcionalmente tendo um grupo selecionados do GrupoE4 abaixo, tienila opcionalmente tendo um grupo selecionados do Grupo E4abaixo ou diidropirazinila tendo um grupo oxo,
onde o Grupo E4 consiste em metóxi, carboxila, carbamoila, me-toxicarbonila e metoxicarbonilamino,
onde o Grupo E5 consiste em flúor, metila, metóxi e amino.[25] Medicamento compreendendo composto de acordo comqualquer um de [1] a [24], ou um sal deste ou um hidrato do anterior.
[26] Agente terapêutico e/ou profilático para uma doença associ-ada com a formação de trombo, compreendendo composto de acordo comqualquer um de [1] a [24], ou um sal deste ou um hidrato do anterior.
[27] Um agente terapêutico e/ou profilático para uma doença se-lecionada do Grupo F1 abaixo, compreendendo composto de acordo comqualquer um de [1] a [24], ou um sal deste ou um hidrato do anterior.
onde o Grupo F1 consiste em trombose, trombose de veia pro-funda, embolismo pulmonar, infarto cerebral, infarto do miocárdio, síndromecoronária aguda, restenose vascular, síndrome da coagulação intravasculardisseminada e tumor maligno.
[28] Um agente terapêutico e/ou profilático para uma doença se-lecionada do Grupo F2 abaixo, compreendendo composto de acordo comqualquer um de [1] a [24], ou um sal deste ou um hidrato do anterior,
onde o Grupo F2 consiste em trombose, trombose de veia pro-
funda, embolismo pulmonar, infarto cerebral, infarto do miocárdio, síndromecoronária aguda, restenose vascular e síndrome da coagulação intravasculardisseminada.
[29] Método para o tratamento e/ou prevenção de uma doençaassociada com a formação de trombo, que envolve a administração de uma
dose farmacologicamente eficaz do composto de acordo com qualquer umde [1] a [24], ou um sal deste ou um hidrato do anterior.
[30] Método para o tratamento e/ou prevenção de uma doençaselecionada do Grupo F1 abaixo, que envolve a administração de uma dosefarmacologicamente eficaz do composto de acordo com qualquer um de [1] a
[24], ou um sal deste ou um hidrato do anterior,
onde o Grupo F1 consiste em trombose, trombose de veia pro-funda, embolismo pulmonar, infarto cerebral, infarto do miocárdio, síndromecoronária aguda, restenose vascular, síndrome da coagulação intravasculardisseminada e tumor maligno.
[31] Método para o tratamento e/ou prevenção de uma doença
selecionada do Grupo F2 abaixo, que envolve a administração de uma dosefarmacologicamente eficaz do composto de acordo com qualquer um de [1] a[24], ou um sal deste ou um hidrato do anterior,
onde o Grupo F2 consiste em trombose, trombose de veia pro-
funda, embolismo pulmonar, infarto cerebral, infarto do miocárdio, síndromecoronária aguda, restenose vascular e síndrome da coagulação intravasculardisseminada.[32] Emprego do composto de acordo com qualquer um de [1] a[24], ou um sal deste ou um hidrato do anterior, para a produção de um a-gente terapêutico e/ou profilático para uma doença associada com a forma-ção de trombo.
[33] Emprego do composto de acordo com qualquer um de [1] a[24], ou um sal deste ou um hidrato do anterior, para a produção de um a-gente terapêutico e/ou profilático para uma doença selecionada do Grupo F1abaixo.
onde o Grupo F1 consiste em trombose, trombose de veia pro-funda, embolismo pulmonar, infarto cerebral, infarto do miocárdio, síndromecoronária aguda, restenose vascular, síndrome da coagulação intravasculardisseminada e tumor maligno.
[34] Emprego do composto de acordo com qualquer um de [1] a[24], ou um sal deste ou um hidrato do anterior, para a produção de um a-gente terapêutico e/ou profilático para uma doença selecionada do Grupo F2abaixo.
onde o Grupo F2 consiste em trombose, trombose de veia pro-funda, embolismo pulmonar, infarto cerebral, infarto do miocárdio, síndromecoronária aguda, restenose vascular e síndrome da coagulação intravasculardisseminada.
Os compostos da invenção possuem excelente efeitos de inibi-ção contra o fator de coagulação Vlla e excelentes efeitos anticoagulantes, esão portanto úteis como agentes terapêuticos e/ou profiláticos para doençasassociadas com a formação de trombo (Por exemplo, trombose, trombosede veia profunda, embolismo pulmonar, infarto cerebral, infarto do miocárdio,síndrome coronária aguda, restenose vascular ou síndrome da coagulaçãointravascular disseminada) (Johannes Ruef & Hugo A Katus, New antithrom-botic drugs on the horizon, Expert Opin. Investig. Drugs (2003) 12 (5): 781-797).
As substâncias com efeitos de inibição contra o fator de coagu-lação Vlla foram também reportadas para exibir a redução e extinção de me-tastase de tumor maligno. Desse modo, os compostos da presente invençãoque possuem excelentes efeitos de inibição contra o fator de coagulaçãoVlla são também úteis como agentes terapêuticos e/ou profiláticos para tu-mores malignos e similar(es) (Mattias Belting e outro, Regulation of angioge-nesis by tissue factor cytoplasmic domain signaling, Nature Medicine (2004)10 (5): 502-509; X Jiang e outro, Formation of tissue factor-factor Vlla-factorXa complex promotes cellular signaling e migration of human breast câncercells, J Thromb Haemost, (2004) 2: 93-101; Hembrough TA. Swartz GM. Pa-pathanassiu A. Vlasuk GP. Rote WE. Green SJ. Pribluda VS., Tissue fac-tor/factor Vlla inhibitors block angiogenesis e tumor growth through a non-hemostatic mechanism. Câncer Research (2003) 63 (11): 2997 - 3000).
Uma vez que os compostos da invenção possuem excelentesefeitos de supressão contra a coagulação sangüínea, e são mais seguroscom estabilidade físico-química adequada, eles são úteis como medicamen-tos, e especialmente como agentes terapêuticos e/ou profiláticos para doen-ças associadas com a formação de trombo.
Melhores Métodos para realizar a invenção
A presente invenção será agora explicada em detalhes.
1) o composto representado pela fórmula geral (1).
Em toda a presente especificação, as fórmulas estruturais paraos compostos mostrará apenas um isômero específico por conveniência,porém a invenção inclui todos os isômeros tais como isômeros geométricos,isômeros ópticos, estereoisômeros e tautômeros envolvidos pelas estruturasde composto, bem como suas misturas de isômeros, e os compostos podemportanto ser qualquer dos isômeros ou suas misturas, sem ser limitados àsfórmulas mostradas por conveniência. Os compostos da invenção podemportanto ser na forma racêmica ou opticamente ativos, ambos os quais sãoincluídos sem restrições de acordo com a invenção. Cristais polimórficostambém existem, e pode ser empregado qualquer forma de cristal ou umamistura desta sem quaisquer restrições, ao mesmo tempo que os compostosda invenção incluem igualmente formas hidratadas e anidrosas.
2) o composto representado pela fórmula geral (1-1) e (1-2).
Em toda a presente especificação, as fórmulas estruturais paraos compostos mostrarão apenas um isômero específico por conveniência,porém a invenção inclui todos os isômeros tais como isômeros geométricos,estereoisômeros e tautômeros envolvidos pelas estruturas de composto,bem como suas misturas de isômero, e os compostos podem portanto serqualquer dos isômeros ou suas misturas, sem ser limitados às fórmulas mos-tradas por conveniência. Cristais polimórficos também existem, e pode serempregado qualquer forma de cristal ou uma mistura destes sem quaisquerrestrições, ao mesmo tempo em que os compostos da invenção incluemambas as formas hidratadas e anidrosas.
O tautômero representado pela fórmula geral (1) inclui os com-postos representados pela fórmula geral (1a) e (1b);Fórmula Química 8
<formula>formula see original document page 18</formula>
O tautômero representado pela fórmula geral (1-1) inclui oscompostos representados pela fórmula geral (1a-1) e (1 b-1);Fórmula Química 9
<formula>formula see original document page 18</formula>
O tautômero representado pela fórmula geral (1-2) inclui oscompostos representados pela fórmula geral (1a-2) e (1b-2);Fórmula Química 10<formula>formula see original document page 19</formula>
As definições dos termos e símbolos empregados em toda apresente especificação serão agora explicadas, antes de uma descriçãomais detalhada da invenção.
O termo "doença associada com a formação de trombo" não éparticularmente restrito já que é uma doença no início causada direta ou indi-retamente pela formação de trombo, e como exemplos específicos podemser mencionadas trombose, trombose de veia profunda, embolismo pulmo-nar, infarto cerebral, infarto do miocárdio, síndrome coronária aguda, reste-nose vascular, síndrome da coagulação intravascular disseminada e tumormaligno, e preferivelmente trombose, trombose de veia profunda, embolismopulmonar, infarto cerebral, infarto do miocárdio, síndrome coronária aguda,restenose vascular e síndrome da coagulação intravascular disseminada.
"Halogênio" refere-se a flúor, cloro, bromo ou iodo. Como exem-plos preferidos de "halogênio" podem ser mencionados flúor e cloro.
O termo "C1-6 alquila" refere-se a um grupo Ci-6 alquila de cadeiareta ou ramificada, e como exemplos específicos podem ser mencionadosmetila, etila, 1-propila (n-propila), 2-propila (i-propila), 2-metil-1-propila (i-butila), 2-metil-2-propila (t-butila), 1-butila (n-butila), 2-butila (s-butila), 1-pentila, 2-pentila, 3-pentila, 2-metil-1-butila, 3-metil-1-butila, 2-metil-2-butila,3-metil-2-butila, 2,2-dimetil-1-propila, 1-hexila, 2-hexila, 3-hexila, 2-metil-1-pentila, 3-metil-1-pentila, 4-metil-1-pentila, 2-metil-2-pentila, 3-metil-2-pentila,4-metil-2-pentila, 2-metil-3-pentila, 3-metil-3-pentila, 2,3-dimetil-1-butila, 3,3-dimetil-1-butila, 2,2-dimetiM -butila, 2-etil-1 -butila, 3,3-dimetil-2-butila e 2,3-dimetil-2-butila.
O termo "C2-6 alquenila" refere-se a um grupo C2-e alquenila decadeia reta ou ramificada contendo uma ligação dupla, e como exemplosespecíficos podem ser mencionados vinil(etenil), alil(2-propenil), 1-propenila,isopropenil(1 -metilvinil), 1-butenila, 2-butenila, 3-butenila, pentenila e hexenila.
O termo "C2-6 alquinila" refere-se a um grupo alquinila de cadeiareta ou ramificada contendo uma ligação tripla, e como exemplos específicospodem ser mencionados etinila, 1-propinila, 2-propinila, butinila, pentinila ehexinila.
O termo "C3-8 cicloalquila" refere-se a um grupo de hidrocarbo-neto alifático saturado monocíclico C3-8, e como exemplos específicos po-dem ser mencionados ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloep-tila e ciclooctila.
O termo "C6-10 arila" refere-se a um grupo de hidrocarboneto cí-clico aromático C6-10, e como exemplos específicos podem ser menciona-dos fenila e naftila.
O termo "heteroarila de 5 a 10 membros" refere-se a um grupocíclico aromático tendo 5 a 10 átomos compondo o anel e contendo de 1 a 5heteroátomos entre os átomos compondo o anel, e como exemplos específi-cos podem ser mencionados furila, tienila, pirrolila, imidazolila, triazolila, te-trazolila, tiazolila, pirazolila, oxazolila, isooxazolila, isotiazolila, furazanila,tiadiazolila, oxadiazolila, piridila, pirazinila, piridazinila, pirimidinila, triazinila,purinila, pteridinila, quinolila, isoquinolila, naftilidinila, quinoxalinila, cinolinila,quinazolinila, ftaladinila, imidazopiridila, imidazotiazolila, imidazooxazolila,benzotiazolila, benzooxazolila, benzoimidazolila, indolila, isoindolila, indazoli-la, pirrolopiridila, tienopiridila, furopiridila, benzotiadiazolila, benzooxadiazoli-la, piridopirimidinila, benzofurila, benzotienila, benzo[1,3]dioxol, tienofurila, N-oxipiridila e N-C1-6 alquilpiridínio.
O termo "grupo heterocíclico não-aromático de 5 ou 6 membros"refere-se a (5) um grupo cíclico não-aromático (1) tendo 5 ou 6 átomos com-pondo o anel, (2) contendo 1 ou 2 heteroátomos entre os átomos compondoo anel, (3) opcionalmente contendo 1 ou 2 ligações duplas no anel e (4) op-cionalmente contendo 1 ou 2 grupos oxo (carbonil) no anel, e como exem-plos específicos podem ser mencionados pirrolidinila, piperidinila, morfolinila,tiomorfolinila, tetraidrofurila, tetraidropiranila, piridonila e diidropirazinila.O termo "heterociclo de 5 a 8 membros" refere-se a um anel (1)tendo 5-8 átomos compondo o anel, (2) contendo 1 ou 2 heteroátomos entreos átomos compondo o anel, (3) opcionalmente contendo 1 ou 2 ligaçõesduplas no anel e (4) opcionalmente contendo 1 ou 2 grupos oxo (carbonil) noanel, e como exemplos específicos podem ser mencionados anel de pirroli-dina, anel de piperidina, anel de azepano, anel de azocano, anel de pipera-zina, anel de diazepano, anel de diazocano, anel de morfolina, anel de tio-morfolina, anel de tetraidrofurano, anel de tetraidropirano, anel de oxepano,anel de dioxano, anel de dioxepano, anel de diidrofurano, anel de tetraidroti-ofeno, anel de tetraidrotiopirano, anel de oxazolidina, anel de tiazolidina, anelde piridona e anel de diidropirazina.
O termo "grupo cíclico benzeno-fundido de 9 a 12 membros" re-fere-se a um grupo cíclico compreendendo um "heterociclo de 5 a 8 mem-bros" como definido acima fundido com um grupo fenila, e como exemplosespecíficos preferidos podem ser mencionados grupos representados pelafórmula:
<formula>formula see original document page 21</formula>
(em que os símbolos são como acima definidos), e mais preferivelmentegrupos representados pela fórmula:
Fórmula Química 12<formula>formula see original document page 22</formula>
O termo "Ci-6 alcóxi" refere-se a um grupo consistindo em umgrupo óxi ligado a "Ci-6 alquila" como acima definido, e como exemplos es-pecíficos podem ser mencionados metóxi, etóxi, 1-propilóxi, 2-propilóxi, 2-metil-1 -propilóxi, 2-metil-2-propilóxi, 1-butilóxi, 2-butilóxi, 1-pentilóxi, 2-pentilóxi, 3-pentilóxi, 2-metil-1 -butilóxi, 3-metil-1 -butilóxi, 2-metil-2-butilóxi, 3-metil-2-butilóxi, 2,2-dimetil-1-propilóxi, 1-hexilóxi, 2-hexilóxi, 3-hexilóxi, 2-metil-1-pentilóxi, 3-metil-1-pentilóxi, 4-metil-1 -pentilóxi, 2-metil-2-pentilóxi, 3-metil-2-pentilóxi, 4-metil-2-pentilóxi, 2-metil-3-pentilóxi, 3-metil-3-pentilóxi,2,3-dimetil-1 -butilóxi, 3,3-dimetil-1-butilóxi, 2,2-dimetil-1 -butilóxi, 2-etil-1-butilóxi, 3,3-dimetil-2-butilóxi e 2,3-dimetil-2-butilóxi.
O termo "C3-8 cicloalquilóxi" refere-se a um grupo consistindoem um grupo óxi ligado a "C3-8 cicloalquila" como acima definido, e comoexemplos específicos podem ser mencionados ciclopropilóxi, ciclobutilóxi,ciclopentilóxi, cicloexilóxi, cicloeptilóxi e ciclooctilóxi.
O termo "C2-6 alquenilóxi" refere-se a um grupo consistindo emum grupo óxi ligado a "C2-6 alquenila" como acima definido, e como exem-plos específicos podem ser mencionados vinilóxi (etenilóxi), alilóxi (2-propenilóxi), 1-propenilóxi, isopropenilóxi (1-metilvinilóxi), 1-butenilóxi, 2-butenilóxi, 3-butenilóxi, pentenilóxi e hexenilóxi.
O termo "C2-6 alquinilóxi" refere-se a um grupo consistindo emum grupo óxi ligado a "C2-6 alquinila" como acima definido, e como exemplosespecíficos podem ser mencionados etinilóxi, 1-propinilóxi, 2-propinilóxi, bu-inilóxi, pentinilóxi e hexinilóxi.
O termo "C1-6 alquiltio" refere-se a um grupo consistindo em umgrupo tio ligado a "C-i-6 alquila" como aC1ma definido, e como exemplos es-pecíficos podem ser menC1onados metiltio, etiltio, 1 -propiltio, 2-propiltio, butil-tio e pentiltio.
O termo "C1-6 alquilsulfinila" refere-se a um grupo consistindo emum grupo sulfinila ligado a "C1-6 alquila" como aC1ma definido, e como exem-plos específicos podem ser menC1onados metilsulfinila, etilsulfinila, 1-propilsulfinila, 2-propilsulfinila, butilsulfinila e pentilsulfinila.
O termo "C1-6 alquilsulfonila" refere-se a um grupo consistindoem um grupo sulfonila ligado a "C1-G alquila" como aC1ma definido, e comoexemplos específicos podem ser menC1onados metilsulfonila, etilsulfonila, 1-propilsulfonila, 2-propilsulfonila, butilsulfonila e pentilsulfonila.
O termo "C2-7 alquilcarbonila" refere-se a um grupo consistindoem um grupo carbonila ligado a "C1-6 alquila" como aC1ma definido, e comoexemplos específicos podem ser menC1onados acetila, propionila, isopropio-nila, butirila, isobutirila, valerila, isovalerila e pivaloíla.
O termo "C2-7 alcoxicarbonila" refere-se a um grupo consistindoem um grupo carbonila ligado a "C1-6 alcóxi" como aC1ma definido, e comoexemplos específicos podem ser menC1onados metoxicarbonila, etoxicarbo-nila, 1-propiloxicarbonila e 2-propiloxicarbonila.
O termo "C6-io arilóxi" refere-se a um grupo consistindo em umgrupo óxi ligado a "C6-io arila" como aC1ma definido, e como exemplos espe-cíficos podem ser menC1onados fenilóxi, 1-naftilóxi e 2-naftilóxi.
O termo "heteroarilóxi de 5 a 10 membros" refere-se a um grupoconsistindo em um grupo óxi ligado a "heteroarila de 5 a 10 membros" comoaC1ma definido, e como exemplos específicos podem ser menC1onados furi-lóxi, tienilóxi, pirrolilóxi, imidazolilóxi, piridilóxi e pirazinilóxi.
O termo "heteroC1cloóxi não-aromático de 5 ou 6 membros" refe-re-se a um grupo consistindo em um grupo óxi ligado a "grupo heterocícliconão-aromático de 5 ou 6 membros" como aC1ma definido, e como exemplosespecíficos podem ser menC1onados pirrolidinilóxi, piperidinilóxi, morfolinilóxi,tiomorfolinilóxi, tetraidrofurilóxi e tetraidropiranilóxi.
O termo "C1-6 alquilsulfonilóxi" refere-se a um grupo consistindoem um grupo óxi ligado a "C1-6 alquilsulfonila" como acima definido, e comoexemplos específicos podem ser mencionados metilsulfonilóxi, etilsulfonilóxi,1-propilsulfonilóxi, 2-propilsulfonilóxi, butilsulfonilóxi e pentilsulfonilóxi.
O termo "C6-10 arilmetila" refere-se a um grupo consistindo emmetila ligada a "C6-10 arila" como acima definido, e como exemplos específi-cos podem ser mencionados benzila, 1-naftilmetila e 2-naftilmetila.
O termo "C6-10 arilamino" refere-se a um grupo consistindo emum grupo amino ligado a "C6-io arila" como acima definido, e como exemplosespecíficos podem ser mencionados fenilamino, 1-naftilamino e 2-naftilamino.
O termo "mono(C1-6 alquil)amino" refere-se a um grupo consis-tindo em um grupo amino ligado a uma "C1-6 alquila" como acima definido, ecomo exemplos específicos podem ser mencionados metilamino e etilamíno.
O termo "di(C1-6 alquil)amino" refere-se a um grupo consistindoem um grupo amino ligado a duas "C1-6 alquila" como acima definido, e comoexemplos específicos podem ser mencionados dimetilamino e metiletilamino.
O termo "mono(C1-6 alquil)aminocarbonila" refere-se a um grupoconsistindo em um grupo carbonila ligado a "mono(C1-6 alquil)amino" comoacima definido, e como exemplos específicos podem ser mencionados meti-Iaminocarbonila e etilaminocarbonila.
O termo "di(C1-6 alquil)aminocarbonila" refere-se a um grupoconsistindo em um grupo carbonila ligado a "di(C1-6 alquil)amino" como aci-ma definido, e como exemplos específicos podem ser mencionados dimeti-Iaminocarbonila e metiletilaminocarbonila.
O termo "piridila" refere-se a um grupo monovalente derivadoremovendo-se um hidrogênio de qualquer posição desejada de um anel depiridina, e especificamente pode ser mencionado 2-piridila, 3-piridila e 4-piridila.
O termo "N-oxipiridila" refere-se à "piridila" anteriormente men-cionada tendo o nitrogênio no anel oxidado, e especificamente pode sermencionado N-óxi-2-piridila, N-óxi-3-piridila e N-óxi-4-piridila.
O termo "N-C1-6 alquilpiridínio" refere-se a um grupo cíclico con-sistindo na "C1-6 alquila" anteriormente mencionada ligada ao nitrogênio noanel da "piridila" anteriormente mencionada, e especificamente pode sermencionado N-metil-2-piridínio, N-metil-3-piridínio e N-metil-4-piridínio. Ogrupo "N-C1-6 alquilpiridínio" anteriormente mencionado forma um par de íoncom os ânions na molécula, e como exemplos de tais ânions podem sermencionados íon de acetato e íon de trifluoroacetato.
O termo "pirazinila" refere-se a um grupo monovalente derivadoremovendo-se um hidrogênio de qualquer posição desejada de um anel depirazina.
O termo "piridazinila" refere-se a um grupo monovalente deriva-do removendo-se um hidrogênio de qualquer posição desejada de um anelde piridazina, e especificamente podem ser mencionados 2-piridazinila e 3-piridazinila.
O termo "pirimidinila" refere-se a um grupo monovalente deriva-do removendo-se um hidrogênio de qualquer posição desejada de um anelde pirimidina, e especificamente podem ser mencionados 2-pirimidinila, 4-pirimidinila e 5-pirimidinila.
O termo "pirazolila" refere-se a um grupo monovalente derivadoremovendo-se um hidrogênio de qualquer posição desejada de um anel depirazol, e especificamente podem ser mencionados 3-pirazolila, 4-pirazolila e5-pirazolila.
O termo "imidazolila" refere-se a um grupo monovalente deriva-do removendo-se um hidrogênio de qualquer posição desejada de um anelde imidazol, e especificamente podem ser mencionados 2-imidazolila, 4-imidazolila e 5-imidazolila.
O termo "tiazolila" refere-se a um grupo monovalente derivadoremovendo-se um hidrogênio de qualquer posição desejada de um anel detiazol, e especificamente podem ser mencionados 2-tiazolila, 4-tiazolila e 5-tiazolila.
O termo "tienila" refere-se a um grupo monovalente derivadoremovendo-se um hidrogênio de qualquer posição desejada de um anel detiofeno, e especificamente podem ser mencionados 2-tienila e 3-tienila.
O termo "piridonila" refere-se a um grupo monovalente derivadoremovendo-se um hidrogênio de qualquer posição desejada de um anel depiridona, e especificamente podem ser mencionados grupos representadospela fórmula:
Fórmula Química 13
<formula>formula see original document page 26</formula>
O termo "diidropirazinila tendo um grupo oxo" refere-se a umgrupo monovalente derivado removendo-se um hidrogênio de qualquer posi-ção desejada de um anel de diidropirazina, e tendo um grupo oxo (carbonil)no anel de diidropirazina, e especificamente podem ser mencionados gruposrepresentados pela fórmula:
Fórmula Química 14
<formula>formula see original document page 26</formula>
O termo "tetraidrofurilóxi" refere-se a um grupo consistindo emum grupo óxi ligado a "um grupo monovalente derivado removendo-se umhidrogênio de qualquer posição desejada de um anel de tetraidrofurano", eespecificamente podem ser mencionados 2-tetraid rof u rilóxi e 3-tetraidrofurilóxi.
O termo "tetraidropiranilóxi" refere-se a um grupo consistindo emum grupo óxi ligado a "um grupo monovalente derivado removendo-se umhidrogênio de qualquer posição desejada de um anel de tetraidropirano", eespecificamente podem ser mencionados 2-tetraidropiranilóxi, 3-tetraidropiranilóxi e 4-tetraidropiranilóxi.
O termo "opcionalmente tendo substituintes" significa que ocomposto pode ter um ou mais substituintes em qualquer combinação dese-jada em posições substituíveis.
Um "sal" como referido em toda a presente especificação não éparticularmente restrito contanto que seja formado com o composto da in-venção e seja farmacologicamente aceitável, e como exemplos podem sermencionados sais de ácido inorgânico, sais de ácido orgânico, sais de baseinorgânica, sais de base orgânica e sais de aminoácido acídico ou básico.
Como exemplos preferidos de sais de ácido inorgânico podemser mencionados sais de ácido clorídrico, sais de ácido hidrobrômico, sais deácido sulfúrico, sais de ácido nítrico e sais de ácido fosfórico, e como exem-plos preferidos de sais de ácido orgânico podem ser mencionados sais deácido acético, sais de ácido sucínico, sais de ácido fumárico, sais de ácidomaléico, sais de ácido tartárico, sais de ácido cítrico, sais de ácido lático,sais de ácido esteárico, sais de ácido benzóico, sais de ácido metanossulfô-nico, sais de ácido etanossulfônico, sais de ácido p-toluenossulfônico e saisde ácido benzenossulfônico.
Como exemplos preferidos de sais de base inorgânica podemser mencionados sais de metal de álcali tais como sais de sódio e potássio,sais de metal alcalino terroso tais como sais de cálcio e magnésio, e sais dealumínio e amônio, e como exemplos preferidos de sais de base orgânicapodem ser mencionados sais de dietilamina, sais de dietanolamina, sais demeglumina e sais de Ν,Ν'-dibenziletilenodiamina.
Como exemplos preferidos de sais de aminoácido acídico po-dem ser mencionados sais de ácido aspártico e sais de ácido glutâmico, ecomo exemplos de sais de aminoácido básico podem ser mencionados saisde arginina, sais de Iisina e sais de ornitina.
Cada substituinte dos compostos da presente invenção repre-sentados pelas fórmulas acima (1), (1-1) e (1-2) é explicado abaixo.
R1al R1b, R1c e R1d cada qual independentemente representa hi-drogênio, hidroxila, C1-6 alquila ou halogênio.
Como exemplos preferíveis de R1al R1b, R1c e R1dl hidrogênio,flúor ou hidroxila é independentemente mencionado.
Como exemplos mais preferíveis de R1a, R1b, R1c e R1d, hidrogê-nio ou flúor é independentemente mencionado.
R1a, R1b, R1c e R1d podem ser (1) todos são hidrogênio, (2) todossão substituintes diferente de hidrogênio ou (3) alguns são hidrogênio e osoutros são substituintes diferentes de hidrogênio, e preferivelmente três ouquatro de R1a, R1b, R1c e R1d são hidrogênio.
R2 representa C6-ioarila opcionalmente tendo de 1 a 5 substituin-tes selecionados do Grupo A1 abaixo, heteroarila de 5 a 10 membros opcio-nalmente tendo de 1 a 5 substituintes selecionados do Grupo A1 abaixo ouum grupo cíclico fundido ao benzeno de 9 a 12 membros opcionalmente ten-do de 1 a 5 substituintes selecionados do Grupo A1 abaixo.
Como exemplos preferíveis de R2, fenila opcionalmente tendo 1-4 substituintes selecionados do Grupo D1 abaixo, piridila opcionalmente ten-do 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo D1 abaixo ou um grupo cíclicofundido ao benzeno de 9 a 12 membros opcionalmente tendo 1-4 substituin-tes selecionados do Grupo D1 abaixo é mencionado.
Como um exemplo preferível o qual R2 é fenila opcionalmentetendo substituintes, fenila opcionalmente tendo 2 ou 3 substituintes selecio-nados do Grupo D3 abaixo é mencionado.
Como outro exemplo preferível o qual R2 é fenila opcionalmentetendo substituintes, um grupo representado pela seguinte fórmula é mencionado:
Fórmula Química 15
<formula>formula see original document page 28</formula>em que R21 representa hidrogênio, flúor ou cloro;
R22 representa hidrogênio, hidroxila, metila opcionalmente tendo1 substituinte selecionado do Grupo D5 abaixo, etila opcionalmente tendo 1substituinte selecionado do Grupo D5 abaixo, metóxi opcionalmente tendo 1substituinte selecionado do Grupo D5 abaixo, etóxi opcionalmente tendo 1ou 2 substituintes selecionados do Grupo D5 abaixo, 1-propilóxi opcional-mente tendo 1 substituinte selecionado do Grupo D5 abaixo, 2-propilóxi op-cionalmente tendo 1 substituinte selecionado do Grupo D5 abaixo, alilóxi,tetraidrofurilóxi, tetraidropiranilóxi ou acetila;
R23 representa hidrogênio, flúor, hidroxila, metóxi opcionalmentetendo 1 substituinte selecionado do Grupo D6 abaixo, etóxi opcionalmentetendo 1 substituinte selecionado do Grupo D6 abaixo ou 2-propilóxi opcio-nalmente tendo 1 substituinte selecionado do Grupo D6 abaixo; e
R24 representa hidrogênio, flúor, hidroxila, metila opcionalmentetendo 1 substituinte selecionado do Grupo D7 abaixo, etila, vinila, etinila, me-tóxi opcionalmente tendo 1 substituinte selecionado do Grupo D7 abaixo,etóxi opcionalmente tendo 1 substituinte selecionado do Grupo D7 abaixo, 2-propilóxi ou alilóxi.
Como exemplos preferíveis de R21, hidrogênio ou flúor é men-cionado; Como exemplos preferíveis de R22, hidrogênio, hidroxila, cianometi-la, metoximetila, metóxi, dimetilaminocarbonilmetóxi, etóxi, 2-fluoroetóxi, 2-hidroxietóxi, 2-metoxietóxi, 2-(dimetilamino)etóxi, tetraidrofurilóxi, tetraidropi-ranilóxi, fluorometóxi, 3-hidroxipropilóxi, 2-fluoroetoximetila ou 2-hidroxietoximetila é mencionado; como exemplos preferíveis de R23, hidro-gênio, flúor, metóxi, cianometóxi, etóxi, 2-propilóxi ou 2-metoxietóxi é men-cionado; e como exemplos preferíveis de R24, hidrogênio, hidroxila, metila,metoximetila, etila, vinila, etinila, metóxi, etóxi ou 2-fluoroetóxi é mencionado.
Como exemplos específicos preferíveis o qual R2 é fenila opcio-nalmente tendo substituintes, um grupo representado pela seguinte fórmulaé mencionado:
Fórmula Química 16<formula>formula see original document page 30</formula>
Como um exemplo preferível o qual R2 é piridila opcionalmentetendo substituintes, piridila opcionalmente tendo 2 substituintes selecionadosdo grupo consistindo em C1-6 alquila e C1-6 alcóxi é mencionado; um exemplomais preferível é piridila tendo 2 substituintes selecionados do grupo consis-tindo em metila, metóxi e etóxi; e exemplos ainda mais preferíveis são umgrupo representado pela seguinte fórmula:
Fórmula Química 17
<formula>formula see original document page 30</formula>
em que R25 representa metila ou metóxi; e R26 representa metóxi ou etóxi.
Como exemplos específicos preferíveis que R2 é piridila opcio-nalmente tendo substituintes, um grupo representado pela seguinte fórmulaé mencionado:
Fórmula Química 18<formula>formula see original document page 31</formula>
Como um exemplo preferível o qual R2 é um grupo cíclico fundi-do ao benzeno de 9 a 12 membros opcionalmente tendo substituintes, umgrupo representado pela seguinte fórmula é mencionado:Fórmula Química 19
<formula>formula see original document page 31</formula>
em que R27 representa hidrogênio ou halogênio;
R28 representa hidrogênio, hidroxila, halogênio, Ci-6 alquila op-cionalmente tendo 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo D8 abaixo, C2-ealquenila, C2-6 alquinila, Ci-6 alcóxi opcionalmente tendo 1 a 3 substituintesselecionados do Grupo D8 abaixo ou C2-7 alquilcarbonila;
R29 representa hidrogênio, ciano, Ci-6 alquila opcionalmente ten-do 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo D8 abaixo, C-i-6 alcóxi opcio-nalmente tendo 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo D8 abaixo ou car-bamoila;
X representa carbono opcionalmente tendo 1 ou 2 substituintesselecionados do Grupo D8 abaixo, nitrogênio opcionalmente tendo 1 substi-tuinte selecionado do Grupo D8 abaixo ou oxigênio;
m representa um número inteiro de 0-3 e η representa um núme-ro inteiro de 0-2, com a condição de que a soma de m e η seja 1-4; e
Os anéis AeB opcionalmente contêm uma ligação dupla no a-nel e opcionalmente possuem um grupo oxo no anel,e exemplos mais preferíveis são um grupo representado pela fórmula:Fórmula Química 20<formula>formula see original document page 32</formula>
em que R27, R28 e R29 possuem as mesmas definições como acima; e o anelA opcionalmente possui um grupo oxo no anel.
Como exemplos preferíveis de R28, metila, etila, metóxi, etóxi,vinila ou etinila é mencionado; e como um exemplo preferível de R291 hidro-gênio é mencionado.
Como exemplos específicos preferíveis que R2 é um grupo cícli-co fundido ao benzeno de 9 a 12 membros opcionalmente tendo substituin-tes, um grupo representado pela seguinte fórmula é mencionado:
Fórmula Química 21
<formula>formula see original document page 32</formula>
R3 representa um grupo heterocíclico não-aromático de 5 ou 6membros opcionalmente tendo de 1 a 5 substituintes selecionados do GrupoA1 abaixo, Ce-ιο arila opcionalmente tendo de 1 a 5 substituintes seleciona-dos do Grupo A1 abaixo ou um heteroarila de 5 a 10 membros opcionalmen-te tendo de 1 a 5 substituintes selecionados do Grupo A1 abaixo.
Como exemplos preferíveis de R31 fenila opcionalmente tendo 1a 3 substituintes selecionados do Grupo E1 abaixo, piridila opcionalmentetendo 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo E1 abaixo, N-oxipiridila op-C1onalmente tendo 1 a 3 substituintes seleC1onados do Grupo E1 abaixo, N-C1-6 alquilpiridínio opC1onalmente tendo 1 a 3 substituintes seleC1onados doGrupo E1 abaixo, pirazinila opC1onalmente tendo 1 a 3 substituintes seleC1o-nados do Grupo E1 abaixo, piridazinila opC1onalmente tendo 1 a 3 substituin-tes seleC1onados do Grupo E1 abaixo, pirimidinila opC1onalmente tendo 1 a 3substituintes seleC1onados do Grupo E1 abaixo, pirazolila opC1onalmentetendo 1 ou 2 substituintes seleC1onados do Grupo E1 abaixo, imidazolila op-C1onalmente tendo 1 ou 2 substituintes seleC1onados do Grupo E1 abaixo,tiazolila opC1onalmente tendo 1 ou 2 substituintes seleC1onados do Grupo E1abaixo, tienila opC1onalmente tendo 1 a 3 substituintes seleC1onados do Gru-po E1 abaixo ou diidropirazinila tendo um grupo oxo, com a condição de quequando R3 for N-C1-6 alquilpiridínio, R3 forma um par de íon com um ânion namolécula, é menC1onado.
Como exemplos mais preferíveis de R3, fenila opC1onalmentetendo 1 ou 2 substituintes seleC1onados do Grupo E3 abaixo, piridila opC1o-nalmente tendo 1 ou 2 substituintes seleC1onados do Grupo E3 abaixo, N-oxipiridila opC1onalmente tendo 1 ou 2 substituintes seleC1onados do GrupoE3 abaixo, pirazinila opC1onalmente tendo 1 ou 2 substituintes seleC1onadosdo Grupo E3 abaixo, piridazinila opC1onalmente tendo 1 ou 2 substituintesseleC1onados do Grupo E3 abaixo, pirimidinila opC1onalmente tendo 1 ou 2substituintes seleC1onados do Grupo E3 abaixo, pirazolila opC1onalmentetendo 1 ou 2 substituintes seleC1onados do Grupo E3 abaixo, imidazolila op-C1onalmente tendo 1 ou 2 substituintes seleC1onados do Grupo E3 abaixo,tiazolila opC1onalmente tendo 1 ou 2 substituintes seleC1onados do Grupo E3abaixo, tienila opC1onalmente tendo 1 ou 2 substituintes seleC1onados doGrupo E3 abaixo ou diidropirazinila tendo um grupo oxo é menC1onado.
Como exemplos ainda mais preferíveis de R3, fenila opC1onal-mente tendo um grupo seleC1onado do Grupo E4 abaixo, piridila opC1onal-mente tendo um grupo seleC1onado do Grupo E5 abaixo, N-oxipiridila, pirazi-nila, piridazinila, pirimidinila, pirazolila opC1onalmente tendo um grupo sele-C1onado do Grupo E4 abaixo, imidazolila opC1onalmente tendo um grupo se-leC1onado do Grupo E4 abaixo, tiazolila opC1onalmente tendo um grupo sele-cionado do Grupo E4 abaixo, tienila opcionalmente tendo um grupo selecio-nado do Grupo E4 abaixo ou diidropirazinila tendo um grupo oxo é mencionado.
Como exemplos específicos preferíveis de R3, um grupo repre-sentado pela seguinte fórmula é mencionado:
Fórmula Química 22
<formula>formula see original document page 34</formula>
O grupo A1 consiste em hidroxila, halogênio, ciano, nitro, oxo,C1-6 alquila opcionalmente tendo 1 a 3 substituintes selecionados do GrupoB1 abaixo, C3-8 cicloalquila opcionalmente tendo de 1 a 5 substituintes sele-cionados do Grupo B1 abaixo, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 alcóxi opcio-nalmente tendo 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo B1 abaixo, C3-8cicloalquilóxi opcionalmente tendo de 1 a 5 substituintes selecionados doGrupo B1 abaixo, C2 6 alquenilóxi, C2-6 alquinilóxi, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsul-finila, C1-6 alquilsulfonila, C1-6 alquilsulfonilóxi, C6-ioarila opcionalmente tendode 1 a 5 substituintes selecionados do Grupo B1 abaixo, C6-10 arilóxi opcio-nalmente tendo de 1 a 5 substituintes selecionados do Grupo B1 abaixo, he-teroarila de 5 a 10 membros opcionalmente tendo de 1 a 5 substituintes se-lecionados do Grupo B1 abaixo, heteroarilóxi de 5 a 10 membros opcional-mente tendo de 1 a 5 substituintes selecionados do Grupo B1 abaixo, umgrupo heterocíclico não-aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente tendode 1 a 5 substituintes selecionados do Grupo B1 abaixo, um grupo heteroci-cloóxi não-aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente tendo de 1 a 5substituintes selecionados do Grupo B1 abaixo, um grupo representado pelafórmula -NR1t-R2t e um grupo representado pela fórmula -CO-R3t,
onde R1t e R2t cada qual independentemente representa hidro-gênio, C1-6 alquila opcionalmente tendo 1 a 3 substituintes selecionados doGrupo B1 abaixo, C2-6 alquenila, C2-7 alquilcarbonila opcionalmente tendo 1 a3 substituintes selecionados do Grupo B1 abaixo, C2-7 alcoxicarbonila opcio-nalmente tendo 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo B1 abaixo, C1-6alquilsulfonila opcionalmente tendo 1 a 3 substituintes selecionados do Gru-po B1 abaixo, carbamoila, aminossulfonila, C6-10 arila opcionalmente tendode 1 a 5 substituintes selecionados do Grupo B1 abaixo ou heteroarila de 5 a10 membros opcionalmente tendo de 1 a 5 substituintes selecionados doGrupo B1 abaixo, e R3t representa hidroxila, C1-6 alquila opcionalmente tendo1 a 3 substituintes selecionados do Grupo B1 abaixo, C1-6 alcóxi opcional-mente tendo 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo B1 abaixo, amino,mono(C1-6 alquil)amino opcionalmente tendo 1 a 3 substituintes selecionadosdo Grupo B1 abaixo ou di(C1-6 alquil)amino opcionalmente tendo 1 a 3 subs-tituintes selecionados do Grupo B1 abaixo.
O Grupo B1 consiste em hidroxila, halogênio, ciano, oxo, C1-6alcóxi opcionalmente tendo halogênio, C3-8 cicloalquila, amino, mono(C1-6alquil)amino, di(C1-6 alquil)amino, carbamoila, mono(C1-6 al-quil)aminocarbonila, di(C1-6 alquil)aminocarbonila, C6-10 arila opcionalmentetendo de 1 a 5 substituintes selecionados do Grupo C1 abaixo e heteroarilade 5 a 10 membros opcionalmente tendo de 1 a 5 substituintes selecionadosdo Grupo C1.
O Grupo C1 consiste em halogênio, C1-6 alquila e C1-6 alcóxi.O Grupo D1 consiste em hidroxila, halogênio, C1-6 alquila opcio-nalmente tendo 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo D2 abaixo, C2-6alquenila, C2-e alquinila, C1-6 alcóxi opcionalmente tendo 1 a 3 substituintesselecionados do Grupo D2 abaixo, C2-6 alquenilóxi, C1-6 alquilsulfonilóxi, umgrupo heterocicloóxi não-aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente tendo1 a 3 substituintes selecionados do Grupo D2 abaixo e C2 7 alquilcarbonila.
O Grupo D2 consiste em hidroxila, halogênio, ciano, oxo, C1-6alcóxi opcionalmente tendo halogênio, mono(Ci-6 alquil)amino, di(C1-6 al-quil)amino, mono(C1-6 alquil)aminocarbonila e di(C1-6 alquil)aminocarbonila.
O Grupo D3 consiste em flúor, cloro, metila opcionalmente tendo1 substituinte selecionado do Grupo D4 abaixo, etila opcionalmente tendo 1substituinte selecionado do Grupo D4 abaixo, vinila, etinila, metóxi opcional-mente tendo 1 ou 2 substituintes selecionados do Grupo D4 abaixo, etóxiopcionalmente tendo 1 ou 2 substituintes selecionados do Grupo D4 abaixo,1-propilóxi opcionalmente tendo 1 ou 2 substituintes selecionados do GrupoD4 abaixo, 2-propilóxi opcionalmente tendo 1 ou 2 substituintes selecionadosdo Grupo D4 abaixo, alilóxi, tetraidrofurilóxi, tetraidropiranilóxi e acetila.
O Grupo D4 consiste em hidroxila, flúor, ciano, metóxi, metilami-no, dimetilamino, metilaminocarbonila e dimetilaminocarbonila.
O Grupo D5 consiste em hidroxila, flúor, ciano, metóxi, dimetila-mino, dimetilaminocarbonila, 2-fluoroetóxi e 2-hidroxietóxi.
O Grupo D6 consiste em flúor, ciano, metóxi, dimetilamino, meti-laminocarbonila e dimetilaminocarbonila,
O Grupo D7 consiste em hidroxila, flúor, ciano e etóxi tendo ummetóxi.
O Grupo D8 consiste em hidrogênio, hidroxila, halogênio, C1-6alcóxi, mono(C1-6 alquil)amino, di(C1-6 alquil)amino, mono(C1-6 al-quil)aminocarbonila, di(C1-6 alquil)aminocarbonila e C1-6 alquila opcionalmen-te tendo halogênio.
O Grupo E1 consiste em hidroxila, halogênio, ciano, C1-6 alquila,C1-6 alcóxi, um grupo representado pela fórmula -NH-R21t e um grupo repre-sentado pela fórmula -CO-R31t,
onde R21t representa hidrogênio, C1-6 alquila, C2-e alquenila, C2-7alquilcarbonila opcionalmente tendo 1 a 3 substituintes selecionados doGrupo E2 abaixo, C2-7 alcoxicarbonila opcionalmente tendo 1 a 3 substituin-tes selecionados do Grupo E2 abaixo, C1-6 alquilsulfonila, carbamoila ou a-minossulfonila, e R31t representa hidroxila, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, amino,mono(C1-6 alquil)amino ou di(C1-6 alquil)amino).
O Grupo E2 consiste em hidroxila, C1-6 alcóxi e C3-8 cicloalquila.
O Grupo E3 consiste em halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, umgrupo representado pela fórmula -NH-R22t,
onde R22t representa hidrogênio ou C2-7 alcoxicarbonila, e umgrupo representado pela fórmula -CO-R32t,
onde R32t representa hidroxila, C1-6 alcóxi ou amino.
O Grupo E4 consiste em metóxi, carboxila, carbamoila, metoxi-carbonila e metoxicarbonilamino.
O Grupo E5 consiste em flúor, metila, metóxi e amino.
Os compostos preferíveis das fórmulas (1), (1-1) e (1-2) incluemos compostos obteníveis selecionando-se e combinando-se as respectivasmodalidades de R1a, R1b, R1c, R1d, R2 e R3.
Os compostos específicos das fórmulas (1), (1 -1) e (1 -2) incluemos compostos descritos nos Exemplos 1 a 238 e Exemplos X-1 a X-249, po-rém não deve ser entendido que a presente invenção é limitada a tais com-postos.
Os compostos mais preferíveis das fórmulas (1), (1-1) e (1-2)incluem os compostos descritos nos Exemplos 1 a 238.
Todavia os compostos mais preferíveis das fórmulas (1), (1-1) e(1-2) incluem os compostos ilustrados abaixo:
1) 4-({[2-flúor-3-(2-fluoroetóxi)-5-metoxifenil]-(5-oxo-1 -pirimidin- 2-il-4,5- diidro-1 H- [1,2,4]triazol-3-il)metil}amino)benzamidina. (exemplo 3),2) 4-({[3-metóxi-5-(2-metoxietóxi)fenil]-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H- [1,2,4]triazol-3-il)metil}amino)benzamidina. (exemplo 6),
3) 4-({[3-(2-dimetilaminoetóxi)-5-metoxifenil]-(5-oxo-1-pirimidin-2-il- 4,5-diidro-1 H- [1,2,4]triazol-3-il)metil}amino)benzamidina. (exemplo 8),
4) 4-({[1 -(3-aminopiridin-2-il)-5-oxo-4,5-diidro-1 H- [1,2,4]triazol-3-il]-(2- metóxi-6-metilpiridin-4-il)metil}amino)benzamidina. (exemplo19),
5) 4-{[(8-metóxi-4H-benzo[1,3]dioxin-6-il)-(5-oxo-1 -pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H-[1,2,4]triazol-3-il)metil]amino}benzamidina (exemplo 21),6) 4-{[(3,4-dimetóxi-5-metoximetil-fenil)-(5-oxo-1 -pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H-[1,2,4]triazol-3-il)metil]amino}benzamidina (exemplo 22),
7) 4-{[(3-hidróxi-5-vinilfenil)-(5-oxo-1 -pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H-[1,2,4]triazol- 3-il)metil]amino}benzamidina (exemplo 47),
8) 4-({[2-flúor-3-(2-hidroxietóxi)-5-metoxifenil]-(5-oxo-1 -pirimidin-2-il-4,5- diidro-1 H- [1,2,4]triazol-3-il)metil}amino)benzamidina. (exemplo153),
9) 5-{3-[(4-carbamimidoilfenilamino)-(2-flúor-4,5-dimetoxifenil)metil]-5-oxo- 4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1-il}-1H-pirazol-4-carboxílico ácido (exemplol 57),
10) éster etílico de ácido 5-{3-[(4-carbamimidoilfenilamino)-(2-flúor-4,5- dimetoxifenil)metil]-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1 -il}-1 H-pirazol- 4-carboxílico (exemplol 57d),
11) 4-({[3-(3-hidroxipropóxi)-5-metoxifenil]-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4,5- diidro-1 H- [1,2,4]triazol-3-il)metil}amino)benzamidina. (exemplol 58),
12) 4-({[3-(2-hidroxietóxi)-4,5-dimetoxifenil]-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4,5- diidro-1 H- [1,2,4]triazol-3-il)metil}amino)benzamidina. (exemplol 59),
13) 4-{[(5-etóxi-6-metoxipiridin-3-il)-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H-[1,2,4]triazol-3-il)metil]amino}benzamidina (exemplol 60),
14) 4-{3-[(4-carbamimidoilfenilamino)-(2-flúor-4,5-dimetoxifenil)metil]-5- oxo-4,5-diidro[1,2,4]triazol-1-il}tiazol-5-carboxílico áci-do (exemplol 62),
15) Amida de ácido 4-{3-[(4-carbamimidoilfenilamino)-(5-flúor-8-metóxi-4H-benzo[1,3] dioxin-6-il)metil]-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol- 1-il}tiazol-5-carboxílico (exemplol 64),
16) Ácido 4-{3-[(4-carbamimidoilfenilamino)-(5-flúor-8-metóxi-4H-benzo[1,3]dioxin-6-il)metil]-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1 -iljtiazol- 5-
carboxílico (exemplol 65),
17) Ácido 4-{3-[(4-carbamimidoilfenilamino)-(8-metóxi-4H-benzo[1,3] dioxin-6-il) metil]-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1-il}tiazol-5-carboxílico (exemplol 66),
18) Ácido 4-(3-{(4-carbamimidoilfenilamino)-[2-flúor-3-(2-hidroxietóxi)-5- metoxifenil]metil}-5-oxo-4,5-diidro[1,2,4]triazol-1 -il)tiazol-5-carboxílico (exemplo 167),
19) Ácido 3-{3-[(4-carbamimidoilfenilamino)-(5-flúor-8-metóxi-2,3-diidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)metil]-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1 -iljtiofeno- 2-carboxílico (exemplo 168),
20) Ácido 3-{3-[(4-carbamimidoilfenilamino)-(5,6-dimetoxipiridin-3-il)metil]-5- oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1-il}tiofeno-2-carboxílico (exem-plo169),
21) Ácido 3-{3-[(4-carbamimidoilfenilamino)-(2-flúor-4,5-dimetoxifenil) metil]-5- oxo-4,5-diidro[1,2,4]triazol-1-il}tiofeno-2-carboxílico(exemplo171),
22) Ácido 4-{3-[(4-carbamimidoilfenilamino)-(9-metóxi-3,4-diidro-2H- benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)metil]-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1 -iljtiazol-5-carboxílico (exemplo180),
23) Ácido 4-{3-[(4-carbamimidoilfenilamino)-(5-etóxi-6-metoxipiridin- 3-il)metil]- 5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1 -il}tiazol-5-carboxílico(exemplo185),
24) Ácido 5-{3-[(4-Carbamimidoilfenilamino)-(2-flúor-4,5-dimetoxifenil) metil]- 5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1-il}-3H-imidazol-4-carboxílico (exemplo187),
25) Ácido 4-{3-[(4-Carbamimidoilfenilamino)-(5-flúor-8-metóxi-2,3-diidro- benzo[1,4]dioxin-6-il)-metil]-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1 -MJtiazoI- 5-carboxílico (exemplo188),
26) Ácido 5-{3-[(4-carbamimidoilfenilamino)-(5-flúor-8-metoxicroman-6- il)metil]-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1 -il}-1 H-pirazol-4-carboxílico (exemplol 89),
27) 4-({[1 -(3-Aminopiridin-2-il)-5-oxo-4,5-diidro-1 H- [1,2,4]triazol-3-il]-[2- flúor-3-(2-hidroxietóxi)-5-metoxifenil]metil}amino)benzamidina. (e-xemplo 200),
28) 2-{3-[(4-Carbamimidoilfenilamino)-(8-metóxi-4H-benzo[1,3]dioxin- 6-il)metil]-5-oxo-4,5-diidro[1,2,4]triazol-1-il}benzamida (e-xemplo 211),
29) 4-{[[3-Etinil-5-(2-hidroxietóxi)fenil]-(5-oxo-1 -pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H-[1,2,4]triazol-3-il)metil]amino}benzamidina (exemplo 212),
30) 4-{[[2-Flúor-3-(2-hidroxietoximetil)-5-metoxifenil]-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H- [1,2,4]triazol-3-il)metil]amino}benzamidina (e-xemplo 216),
31) 2-Flúor-4-{[[2-fiúor-3-(2-hidroxietóxi)-5-metoxifenil]-(5-oxo-1 -pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1H- [1,2,4]triazol-3-il)metil]amino}benzamidina (e-xemplo 218),
32) 4-{[[3-Etóxi-5-(2-hidroxietóxi)fenil]-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H-[1,2,4]triazol-3-il)metil]amino}benzamidina (exemplo 220),
33) 4-{[(3-Etóxi-5-hidroxifenil)-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1H- [1,2,4]triazol-3-il)metil]amino}benzamidina (exemplo 221),
34) Ácido 3-{3-[(4-carbamimidoilfenilamino)-(5-flúor-8-metoxicroman- 6-il)metil]-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1 -il}tiofeno-2-carboxílico (exemplo 222),
35) 4-{[[4-(2-Fluoroetil)-8-metóxi-3-oxo-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il]- (5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H- [1,2,4]triazol-3-il)metil]amino}benzamidina (exemplo 223),
36) Ácido 3-{3-[(4-carbamimidoil-3-fluorofenilamino)-(5-flúor-8-metóxi-2,3- diidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)metil]-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1 -il}tiofeno- 2-carboxílico (exemplo 231),
37) 4-{[(5,6-Dimetoxipiridin-3-il)-(5-oxo-1 -pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1H- [1,2,4]triazol-3-il)metil]amino}benzamidina (exemplo 234),
38) Ácido 3-{3-[(4-Carbamimidoilfenilamino)-(5-etóxi-6-metoxipiridin- 3-il)metil]-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1 -il}tiofeno-2-carboxílico (exemplo 235)e
39) Ácido 3-(3-{(4-carbamimidoilfenilamino)-[2-flúor-4-(2-hidroxietóxi)-5- metoxifenil]metil}-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1 -il)tiofeno-2-carboxílico (exemplo 237).
Processos de produção geral para compostos da invenção
Os compostos da invenção podem ser produzidos pelos proces-sos descritos abaixo. Entretanto, processos para a produção de compostosda invenção não estão restritos a estes apenas.
Os processos serão agora explicados.Processo de Produção A
Processo de produção para o intermediário do composto da in-venção (14a)
Fórmula Química 23
<formula>formula see original document page 41</formula>
Aqui, R1a , R1b , R1c , R1d , R2 e R3 têm as mesmas definições comoacima. R201 representa C6-io arila opcionalmente tendo 1 a 5 substituintesselecionados do Grupo A1 acima, heteroarila de 5 a 10 membros opcional-mente tendo 1 a 5 substituintes selecionados do Grupo A1 acima ou um gru-po cíclico fundido a benzeno de 9 a 12 membros opcionalmente tendo 1 a 5substituintes selecionados do Grupo A1 acima. Quando o substituinte sele-cionado do Grupo A1 acima é hidroxila, a hidroxila pode ser protegida. R5representa C1-6 alquila opcionalmente substituída com C6-10 arila. T é umgrupo ciano ou um grupo representado pela fórmula:
Fórmula Química 24<formula>formula see original document page 42</formula>
(em que R4 é Ci-6 alquila opcionalmente substituída com halogênio, C1-6 al-cóxi opcionalmente substituído com C6-ioarila, C6-Ioarila ou C6-io arilóxi).Etapa A1
Esta é uma etapa de reagir o composto (1a), composto (2a) eum agente de cianação tal como cianeto de trimetilsilila ou cianeto de hidro-gênio (3a) em um solvente, na presença ou na ausência de um catalisadorde ácido Lewis adequado e na presença ou na ausência de um agente dedesidratação adequado, para produzir o composto (4a).
Esta etapa pode ser realizada por um protocolo comumente em-pregado como descrito em SYNLETT, 1997, 115-116 e em outro lugar.
A etapa pode também ser realizada sob uma corrente ou sobuma atmosfera de um gás inerte tal como nitrogênio ou argônio.
Como o composto (1a) nesse contexto podem ser utilizados umcomposto publicamente conhecido, um composto comercialmente disponívelou um composto que pode ser produzido de um composto comercialmentedisponível por um processo ordinariamente realizado por aqueles versadosna técnica ou pelos processos descritos nos exemplos abaixo.
Como o composto (2a) nesse contexto podem ser utilizados umcomposto publicamente conhecido, um composto comercialmente disponívelou um composto que pode ser produzido de um composto comercialmentedisponível por um processo ordinariamente realizado por aqueles versadosna técnica ou pelos processos descritos nos exemplos abaixo.
O solvente utilizado para a reação não é particularmente restritocontanto que ele dissolva os materiais de partida em algum grau e não inter- fira com a reação, e por exemplo, nesse contexto podem ser utilizados sol-ventes com base em halogênio tais como diclorometano, 1,2-dicloroetano eclorofórmio, solventes com base em éter tais como tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano, t-butilmetil éter, éter dietílico e 1,4-dioxano, solventes combase em éster tais como acetato de etila, solventes com base em nitrila talcomo acetonitrila, solventes com base em hidrocarboneto aromático tais co-mo benzeno e tolueno, solventes com base em hidrocarboneto alifático taiscomo heptano e hexano, e misturas solventes destes, entre os quais diclo-rometano ou tetraidrofurano é preferido.
Como exemplos de ácidos Lewis a serem utilizados para a rea-ção nesse contexto podem ser mencionados hidrato de trifluorometanossul-fonato de itérbio(lll), trifluorometanossulfonato de escândio(lll), cloreto debismuto(lll), cloreto rutênio(lll), cloreto de níquel(ll) e perclorato de lítio, entreos quais hidrato de trifluorometanossulfonato de itérbio(lll) é preferido.
Como exemplos de agentes de desidratação para a reação,nesse contexto podem ser utilizados Peneiras Moleculares 3A, Peneiras Mo-leculares 4A, sulfato de magnésio anidroso, sulfato de sódio anidroso e e ossimilares, entre os quais Peneiras Moleculares 3A é preferido.
A temperatura de reação geralmente diferirá dependendo dosmateriais de partida, solvente e outros reagentes utilizados na reação, porémé preferivelmente entre -20°C e 50°C, e mais preferivelmente entre IO°C e 30°C.
O tempo de reação geralmente diferirá dependendo dos materi-ais de partida, solvente e outros reagentes utilizados na reação, bem comoda temperatura de reação, porém preferivelmente a agitação é realizada du-rante 1 a 96 horas e mais preferivelmente 12 a 48 horas na temperatura dereação anteriormente mencionada após adição dos reagentes.
O composto (1a) pode ser utilizado em uma quantidade molar de1 a 2 vezes com respeito ao composto (2a), porém preferivelmente é utiliza-do em uma quantidade molar de 1 a 1,2 vezes e mais preferivelmente emuma quantidade molar de 1 a 1,05 vezes.
O agente de cianação (3a) pode ser utilizado em uma quantida-de molar de 1 a 3 vezes com respeito ao composto (2a), porém preferivel-mente ele é utilizado em uma quantidade molar de 1 a 2 vezes e mais prefe-rivelmente em uma quantidade molar de 1,5 a 2 vezes.
O catalisador de ácido Lewis pode ser utilizado em uma quanti-dade molar de 0,01 a 2 vezes com respeito ao composto (2a), porém preferi-velmente ele é utilizado em uma quantidade molar de 0,05 a 0,2 vez e maispreferivelmente em uma quantidade molarde 0,1 vez.
Etapa A2
Esta é uma etapa de reagir o composto (4a) com um agente desulfurização tal como sulfeto de amônio aquoso (5a) em um solvente paraproduzir o composto (6a).
A etapa pode também ser realizada sob uma corrente ou sobuma atmosfera de um gás inerte tais como nitrogênio ou argônio.
O solvente utilizado para a reação não é particularmente restritocontanto que ele dissolva os materiais de partida em algum grau e não inter-fira com a reação, e por exemplo, nesse contexto pode ser utilizado solven-tes com base em álcool tais como metanol, etanol e 2-propanol ou solventescom base em éter tais como tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano, t-butilmetiléter, éter dietílico e 1,4-dioxano, ou misturas destes, entre os quais o solven-te misto de metanol e tetraidrofurano é preferido.
A temperatura de reação geralmente diferirá dependendo dosmateriais de partida, solvente e outros reagentes utilizados na reação, porémé preferivelmente entre 0°C e 80°C, e mais preferivelmente entre 10°C e 50°C.
O tempo de reação geralmente diferirá dependendo dos materi-ais de partida, solvente e outros reagentes utilizados na reação, bem comoda temperatura de reação, porém preferivelmente a agitação é realizada du-rante 1 a 48 horas e mais preferivelmente cerca de 2 a 12 horas na tempera-tura de reação anteriormente mencionada após adição dos reagentes.
O agente de sulfurização (5a) pode ser utilizado em uma quanti-dade molar de 1 a 10 vezes com respeito ao composto (4a), porém preferi-velmente ele é utilizado em uma quantidade molar de 2 a 6 vezes e maispreferivelmente em uma quantidade molar de 3 a 5 vezes.
Etapa A3
Esta é uma etapa de reagir o composto (6a) com um agente demetilação tal como tetrafluoroborato de trimetiloxônio (7a) em um solventepara produzir o composto (8a).
A etapa pode também ser realizada sob uma corrente ou sobuma atmosfera de um gás inerte tais como nitrogênio ou argônio.
O solvente utilizado para a reação não é particularmente restritocontanto que ele dissolva os materiais de partida em algum grau e não inter-fira com a reação, e por exemplo, nesse contexto podem ser utilizados sol-ventes com base em halogênio tais como diclorometano, 1,2-dicloroetano eclorofórmio, solventes com base em hidrocarboneto aromático tais comobenzeno e tolueno, solventes com base em hidrocarboneto alifático tais co-mo heptano e hexano, solventes com base em nitrila tal como acetonitrila,solventes com base em nitro tais como nitrometano, ou misturas destes, en-tre os quais diclorometano ou acetonitrila é preferido.
A temperatura de reação geralmente diferirá dependendo dosmateriais de partida, solvente e outros reagentes utilizados na reação, porémé preferivelmente entre -20°C e 50°C, e mais preferivelmente entre O0C e30°C.
O tempo de reação geralmente diferirá dependendo dos materi-ais de partida, solvente e outros reagentes utilizados na reação, bem comoda temperatura de reação, porém preferivelmente a agitação é realizada du-rante entre 10 minutos e 14 horas e mais preferivelmente entre 10 minutos e2 horas na temperatura de reação anteriormente mencionada após adiçãodos reagentes.
O agente de metilação (7a) pode ser utilizado em uma quantida-de molar de 1 a 1,5 vezes com respeito ao composto (6a), porém preferivel-mente é utilizado em uma quantidade molar de 1 a 1,2 vezes e mais preferi-velmente em uma quantidade molar de 1,05 vezes.
Etapa A4
Esta é uma etapa de converter o composto (8a) no composto(9a) com um agente de oxidação apropriado em um solvente.
O solvente utilizado para a reação não é particularmente restritocontanto que ele dissolva os materiais de partida em algum grau e não inter-fira com a reação, e por exemplo, nesse contexto podem ser utilizados sol-ventes com base em halogênio tais como diclorometano, 1,2-dicloroetano eclorofórmio, solventes com base em éster tais como acetato de etila, solven-tes com base em éter tais como tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano, t-butilmetil éter, éter dietílico e 1,4-dioxano, solventes com base em hidrocar-boneto aromático tais como benzeno e tolueno, solventes com base em hi-drocarboneto alifático tais como heptano e hexano, solventes com base emcetona tais como acetona, e misturas destes, entre os quais diclorometanoou acetato de etila é preferido.
Como exemplos específicos de agentes de oxidação para a rea-ção nesse contexto pode ser utilizado dióxido de manganês, m-cloroperbenzóico ácido e 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona, entre osquais dióxido de manganês é preferido.
A temperatura de reação geralmente diferirá dependendo dosmateriais de partida, solvente e agente de oxidação utilizados na reação,porém é preferivelmente entre O0C e 50°C, e mais preferivelmente entre 10°C e 30°C.
O tempo de reação geralmente diferirá dependendo dos materi-ais de partida, solvente e outros reagentes utilizados na reação, bem comoda temperatura de reação, porém preferivelmente a agitação é realizada du-rante entre 10 minutos e 12 horas e mais preferivelmente entre 10 minutos e2 horas na temperatura de reação anteriormente mencionada após adiçãodos reagentes.
O agente de oxidação pode ser utilizado em uma quantidademolar de 1 a 20 vezes com respeito ao composto (8a), porém preferivelmen-te ele é utilizado em uma quantidade molar de 5 a 15 vezes.
Etapa A5
Esta é uma etapa de reagir o composto (9a) com um éster deácido clorofórmico tal como cloroformiato de metila ou cloroformiato de etila(10a) em um solvente, na presença de uma base adequada, para produzir ocomposto (11a).
A etapa pode também ser realizada sob uma corrente ou sobuma atmosfera de um gás inerte tais como nitrogênio ou argônio.
O solvente utilizado para a reação não é particularmente restritocontanto que ele dissolva os materiais de partida em algum grau e não inter-fira com a reação, e por exemplo, nesse contexto pode ser utilizado solven-tes com base em éter tais como tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano, t-butilmetil éter, éter dietílico e 1,4-dioxano, solventes com base em halogêniotais como diclorometano, 1,2-dicloroetano e clorofórmio, solventes com baseem hidrocarboneto aromático tais como benzeno, tolueno e xileno, solventescom base em hidrocarboneto alifático tais como heptano e hexano, e mistu-ras destes, entre os quais tolueno é preferido.
Como bases específicas para a reação, nesse contexto podemser utilizadas bases orgânicas tais como colidina, piridina e lutidina, entre osquais colidina é preferido.
A temperatura de reação geralmente diferirá dependendo dosmateriais de partida, solvente e outros reagentes utilizados na reação, porémé preferivelmente entre 0°C e 120°C, e mais preferivelmente entre 60°C e100°C.
O tempo de reação geralmente diferirá dependendo dos materi-ais de partida, solvente e outros reagentes utilizados na reação, bem comoda temperatura de reação, porém preferivelmente a agitação é realizada du-rante 1 a 24 horas e mais preferivelmente 1 a 14 horas na temperatura dereação anteriormente mencionada após adição dos reagentes.
O éster de ácido clorofórmico (10a) pode ser utilizado em umaquantidade molar de 1 a 3 vezes com respeito ao composto (9a), porém pre-ferivelmente ele é utilizado em uma quantidade molar de 1 a 2 vezes e maispreferivelmente em uma quantidade molar de 1,2 a 1,6 vezes.
A base pode ser utilizada em uma quantidade molar de 1 a 5vezes com respeito ao composto (9a), porém preferivelmente ele é utilizadoem uma quantidade molar de 1 a 3 vezes e mais preferivelmente em umaquantidade molar de 1,5 a 2,5 vezes.Etapa A6
Esta é uma etapa de reagir o composto (11a) com o composto(12a) em um solvente, na presença ou na ausência de uma base adequada,para produzir o composto (13a).
Como o composto (12a), nesse contexto pode ser utilizado umcomposto publicamente conhecido, um composto comercialmente disponívelou um composto que pode ser produzido de um composto comercialmentedisponível por um processo ordinariamente realizado por aqueles versadosna técnica ou pelos processos descritos nos exemplos abaixo. Além disso, ocomposto (12a) pode ser utilizado em forma livre ou como um sal.
A etapa pode também ser realizada sob uma corrente ou sobuma atmosfera de um gás inerte tais como nitrogênio ou argônio.
O solvente utilizado para a reação não é particularmente restritocontanto que ele dissolva os materiais de partida em algum grau e não inter-fira com a reação, e por exemplo, nesse contexto pode ser utilizado solven-tes com base em amida tais como Ν,Ν-dimetilformamida e dimetilacetamida,solventes com base em sulfóxido tais como dimetilsulfóxido, solventes combase em éter tais como tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano, t-butilmetil éter,éter dietílico e 1,4-dioxano, solventes com base em hidrocarboneto aromáti-co tais como benzeno e tolueno, solventes com base em hidrocarboneto ali-fático tais como heptano e hexano, solventes com base em álcool tais comometanol, etanol e 2-propanol, solventes com base em halogênio tais comodiclorometano, 1,2-dicloroetano e clorofórmio, ou misturas destes, entre osquais Ν,Ν-dimetilformamida é preferido.
Como exemplos específicos de bases para a reação, nesse con-texto pode ser utilizado trietilamina, diisopropiletilamina, colidina e piridina,entre os quais trietilamina é preferido.
A temperatura de reação geralmente diferirá dependendo dosmateriais de partida, solvente e outros reagentes utilizados na reação, porémé preferivelmente entre 10°C e 100°C, e mais preferivelmente entre 60°C e 90°C.
O tempo de reação geralmente diferirá dependendo dos materi-ais de partida, solvente e outros reagentes utilizados na reação, bem comoda temperatura de reação, porém preferivelmente a agitação é realizada du-rante 1 a 48 horas e mais preferivelmente cerca de 14 horas na temperaturade reação anteriormente mencionada após adição dos reagentes.
O composto (12a) pode ser utilizado em uma quantidade molarde 1 a 3 vezes com respeito ao composto (11a), porém preferivelmente éutilizado em uma quantidade molar de 1 a 1,2 vezes e mais preferivelmenteem uma quantidade molar de 1 a 1,05 vezes .
A base pode ser utilizada em uma quantidade molar de 1 a 3vezes com respeito ao composto (12a), porém preferivelmente ele é utilizadoem uma quantidade molar de 1 a 2 vezes.
Quando R201 é C6-io arila tendo um grupo hidroxila protegida,heteroarila de 5 a 10 membros tendo um grupo hidroxila protegida ou umgrupo cíclico fundido a benzeno de 9 a 12 membros tendo um grupo hidroxi-Ia protegida, esta etapa foi precedida por 1) remoção do grupo de proteçãode hidroxila e 2) alquilação de um grupo hidroxila.
Remoção do grupo de proteção pode ser realizada por um mé-todo que é geralmente conhecido no campo de química orgânica sintética, epor exemplo, pelos métodos descritos em T.W. Greene, (Protective Groupsin Organic Synthesis), John Wiley & Sons.
Por exemplo, quando o grupo de proteção hidroxila é um grupode proteção com base em silila tal como t-butildimetilsilila ou triisopropilsilila,a remoção pode ser realizada reagindo um agente de desproteção tal comofluoreto de tetrabutilamônio com o composto (11a) em um solvente tal comotetraidrofurano.
Alquilação de um grupo hidroxila pode ser realizada por um mé-todo que é geralmente conhecido no campo de química orgânica sintética, epor exemplo, pode ser realizado reagindo-se o composto (11a) desprotegidono grupo de proteção hidroxila (a seguir referido como "composto desprote-gido") com um agente de alquilação tal como iodoetano ou 1 -flúor-2-iodoetano em um solvente tal como Ν,Ν-dimetilformamida, na presença ouna ausência de uma base tal como carbonato de potássio. Ela pode tambémser realizada reagindo o composto desprotegido com um álcool tal como 3-hidroxitetraidrofurano, 1 -metilpiperidin-4-ol ou 2-dimetilaminoetanol em umsolvente tal como tetraidrofurano, na presença de trifenilfosfina e na presen-ça de um diéster de ácido azodicarboxílico tal como azodicarboxilato de die-tila ou azodicarboxilato de diisopropila.Etapa A7
Esta é uma etapa de reagir o composto (13a) com um agente deredução adequado em um solvente na presença ou na ausência de um ácidoadequado, para conversão no composto (14a).
Esta etapa pode ser realizada por um método comumente em-pregado como descrito em Jikken Kagaku Koza 20 (4a Edição, The ChemicalSociety of Japan, Maruzen Publishing, pp. 282-284) e em outro lugar.
A etapa pode também ser realizada sob uma corrente ou sobuma atmosfera de um gás inerte tais como nitrogênio ou argônio.
O solvente utilizado para a reação não é particularmente restritocontanto que ele dissolva os materiais de partida em algum grau e não inter-fira com a reação, e por exemplo, nesse contexto pode ser utilizado solven-tes com base em álcool tais como metanol, etanol e 2-propanol, solventescom base em amida tais como Ν,Ν-dimetilformamida e dimetilacetamida,solventes com base em sulfóxido tal como dimetilsulfóxido, solventes combase em éter tais como tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano, t-butilmetil éter,éter dietílico e 1,4-dioxano, solventes com base em hidrocarboneto aromáti-co tais como benzeno e tolueno, solventes com base em hidrocarboneto ali-fático tais como heptano e hexano, solventes com base em halogênio taiscomo diclorometano, 1,2-dicloroetano e clorofórmio, ou misturas destes, en-tre os quais uma mistura solvente de metanol/tetraidrofurano é preferida.
Exemplos de agentes de redução a serem utilizados para a rea-ção incluem compostos de complexo de metal-hidrogênio tais como cianotri-boridrato de sódio, hidreto de diisobutilalumínio, hidreto de alumínio de lítio,hidreto de bis(2-metoxietóxi)alumínio de sódio, boroidreto de sódio, triaceto-xiboroidreto de sódio, boroidreto de lítio, trietilboroidreto de lítio e tri(s-butil)boroidreto de lítio, complexo de borano-tetraidrofurano, complexo deborano-sulfeto de dimetila, o xilborano, catecolborano, 9-borabiciclo[3,3,1]nonano e os similares, entre os quais cianotriboridrato desódio é preferido.
Como exemplos de ácidos para a reação nesse contexto podeser utilizado ácido acético, ácido fórmico, ácido clorídrico e os similares, en-tre os quais ácido acético é preferido.
A temperatura de reação geralmente diferirá dependendo dosmateriais de partida, solvente e outros reagentes utilizados na reação, porémé preferivelmente entre -20°C e 80°C, e mais preferivelmente entre 10°C e30°C.
O tempo de reação geralmente diferirá dependendo dos materi-ais de partida, solvente e outros reagentes utilizados na reação, bem comoda temperatura de reação, porém preferivelmente a agitação é realizada du-rante 1 a 24 horas e mais preferivelmente cerca de 3 horas na temperaturade reação anteriormente mencionada após adição dos reagentes.
O agente de redução pode ser utilizado em uma quantidade mo-Iar de 1 a 10 vezes com respeito ao composto (13a), porém preferivelmenteele é utilizado em uma quantidade molar de 3 a 6 vezes e mais preferivel-mente em uma quantidade molar de 5 vezes.
Alternativamente, o composto (13a) pode ser convertido nocomposto (14a) por hidrogenação catalítica na presença de um catalisadorde metal adequado.
O catalisador de metal utilizados para a reação pode ser paládio-carbono, óxido de platina (IV) ou e os similares, com paládio-carbono sendoo preferido.
O solvente utilizado para a reação não é particularmente restritocontanto que ele dissolva os materiais de partida em algum grau e não inter-fira com a reação, e por exemplo, nesse contexto pode ser utilizado solven-tes com base em álcool tais como metanol, etanol e 2-propanol, solventescom base em éster tais como acetato de etila, solventes com base em étertais como tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano, t-butilmetil éter, éter dietílico e1,4-dioxano, solventes com base em hidrocarboneto aromático tais comobenzeno e tolueno, ácidos orgânicos tais como ácido acético e ácido fórmi-co, água, ou misturas destes, entre os quais solvente misto de etanol e ácidoacético é o preferido.
A temperatura de reação geralmente diferirá dependendo dosmateriais de partida, solvente e outros reagentes utilizados na reação, porémé preferivelmente entre 10°C e 80°C, e mais preferivelmente entre 10°C e30°C.
O tempo de reação geralmente diferirá dependendo dos materi-ais de partida, solvente e outros reagentes utilizados na reação, bem comoda temperatura de reação, porém preferivelmente a agitação é realizada du-rante 1 a 24 horas e mais preferivelmente cerca de 12 horas na temperaturade reação anteriormente mencionada após adição dos reagentes.
O catalisador de metal pode ser utilizado em uma quantidademolar de 0,01 a 2 vezes com respeito ao composto (13a), porém preferivel-mente ele é utilizado em uma quantidade molar de 0,05 a 1 vez.
Fórmula Química 25
<formula>formula see original document page 52</formula>
Aqui, Rla, R1b, R1c, Rld, R201, R5 e T têm as mesmas definiçõescomo acima.
Etapa A8
Esta é uma etapa de reagir o composto (8a) com um éster deácido clorofórmico tal como cloroformiato de metila ou cloroformiato de etila(10a) em um solvente, na presença de uma base adequada, para produzir ocomposto (11a).
A etapa pode também ser realizada sob uma corrente ou sobuma atmosfera de um gás inerte tais como nitrogênio ou argônio.
O solvente utilizado para a reação não é particularmente restritocontanto que ele dissolva os materiais de partida em algum grau e não inter-fira com a reação, e por exemplo, nesse contexto pode ser utilizado solven-tes com base em éter tais como tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano, t-butilmetil éter, éter dietílico e 1,4-dioxano, solventes com base em hidrocar-boneto aromático tais como benzeno e tolueno, solventes com base em hi-drocarboneto alifático tais como heptano e hexano, solventes com base emhalogênio tais como diclorometano, 1,2-dicloroetano e clorofórmio, e mistu-ras destes, entre os quais tolueno é preferido.
Como bases específicas para a reação nesse contexto pode serutilizado colidina, piridina e lutidina, entre os quais colidina é preferido.
A temperatura de reação geralmente diferirá dependendo dosmateriais de partida, solvente e outros reagentes utilizados na reação, porémé preferivelmente entre O0C e 100°C, e mais preferivelmente entre 60°C e 80°C.
O tempo de reação geralmente diferirá dependendo dos materi-ais de partida, solvente e outros reagentes utilizados na reação, bem comoda temperatura de reação, porém preferivelmente a agitação é realizada du-rante 1 a 24 horas e mais preferivelmente 1 a 14 horas na temperatura dereação anteriormente mencionada após adição dos reagentes.
O éster de ácido clorofórmico (10a) pode ser utilizado em umaquantidade molar de 1 a 5 vezes com respeito ao composto (8a), porém pre-ferivelmente ele é utilizado em uma quantidade molar de 1,5 a 3,5 vezes emais preferivelmente em uma quantidade molar de 2 a 3 vezes.
A base pode ser utilizada em uma quantidade molar de 1 a 7vezes com respeito ao composto (8a), porém preferivelmente ele é utilizadoem uma quantidade molar de 2 a 4 vezes.
Processo de Produção B - Processo de produção (1) para os compostos dainvenção.
Fórmula Química 26
<formula>formula see original document page 53</formula>
Aqui, R1a, R1b, R1c, R1d, R2, R3 e R4 têm as mesmas definiçõescomo acima.
Etapa B1
Esta é uma etapa de converter o composto (1b) (O composto(14a) em que T é a fórmula:
Fórmula Química 27
<formula>formula see original document page 54</formula>
(em que R4 é como definido acima)) para o composto (2b) da invenção emum solvente, na presença de um reagente de metal adequado.
A etapa pode ser realizada por um protocolo comumente empre-gado como descrito em Tetrahedron Letters 44, (2003) 8697-8700 e em ou-tro lugar.
Como o composto (1b) nesse contexto pode ser utilizado, emlugar do composto (14a) obtido pelo Processo de Produção A descrito aci-ma, um composto publicamente conhecido, um composto comercialmentedisponível ou um composto que pode ser produzido de um composto comer-cialmente disponível por um processo ordinariamente realizado por aquelesversados na técnica ou pelos processos descritos nos exemplos abaixo.
A etapa pode também ser realizada sob uma corrente ou sobuma atmosfera de um gás inerte tal como nitrogênio ou argônio.
O reagente de metal utilizados para a reação pode ser pó deferro, zinco, níquel Raney ou os similares, com pó de ferro sendo o preferido.
O solvente utilizado para a reação não é particularmente restritocontanto que ele dissolva os materiais de partida em algum grau e não inter-fira com a reação, e por exemplo, nesse contexto pode ser utilizado solven-tes com base em álcool tais como metanol, etanol e 2-propanol, ácidos or-gânicos tais como ácido acético e ácido fórmico, água, ou misturas destes,entre os quais solvente misto de metanol, ácido acético e água é preferido.
A temperatura de reação geralmente diferirá dependendo dos materiais de partida, solvente e outros reagentes utilizados na reação, porémé preferivelmente entre 10°C e 80°C, e mais preferivelmente entre 50°C e70°C.
O tempo de reação geralmente diferirá dependendo dos materi-ais de partida, solvente e outros reagentes utilizados na reação, bem comoda temperatura de reação, porém preferivelmente a agitação é realizada du-rante 1 a 24 horas e mais preferivelmente cerca de 12 horas na temperaturade reação anteriormente mencionada após adição dos reagentes.
O reagente de metal pode ser utilizado em uma quantidade mo-lar de 1 a 30 vezes com respeito ao composto (1b), porém preferivelmenteele é utilizado em uma quantidade molar de 5 a 20 vezes.
Alternativamente, o composto (1b) pode ser convertido no com-posto (2b) da invenção por hidrogenação catalítica na presença de um cata-lisador de metal adequado.
A etapa pode ser realizada por um protocolo comumente empre-gado como descrito em Tetrahedron Letters 36, (1995) 4471-4474 e em ou-tro lugar.
O catalisador de metal utilizado para a reação pode ser paládio-carbono, oxido de platina(IV) ou os similares, com o paládio-carbono sendoo preferido.
O solvente utilizado para a reação não é particularmente restritocontanto que ele dissolva os materiais de partida em algum grau e não inter-fira com a reação, e por exemplo, nesse contexto pode ser utilizado solven-tes com base em álcool tais como metanol, etanol e 2-propanol, ácido acéti-co solventes com base em éster tais como acetato de etila, solventes combase em éter tais como tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano, t-butilmetil éter,éter dietílico e 1,4-dioxano, ácidos orgânicos tais como ácido acético e ácidofórmico, água, ou misturas destes, entre os quais solventes mistos de eta-nol/ácido acético são os preferidos.
A temperatura de reação geralmente diferirá dependendo dosmateriais de partida, solvente e outros reagentes utilizados na reação, porémé preferivelmente entre 10°C e 80°C, e mais preferivelmente entre 10°C e30°C.
O tempo de reação geralmente diferirá dependendo dos materi-ais de partida, solvente e outros reagentes utilizados na reação, bem comoda temperatura de reação, porém preferivelmente a agitação é realizada du-rante 1 a 24 horas e mais preferivelmente cerca de 12 horas na temperaturade reação anteriormente mencionada após adição dos reagentes.O catalisador de metal pode ser utilizado em uma quantidademolar de 0,01 a 2 vezes com respeito ao composto (1b), porém preferivel-mente ele é utilizado em uma quantidade molar de 0,05 a 1 vez.
Antes desta etapa, o substituinde em R3 pode também ser apro-priadamente convertido por um método usualmente empregado por aquelesversados na técnica.
Por exemplo, quando o substituinte é nitro ele pode ser converti-do em um grupo amino, e quando o substituinte é carboxila ele pode serconvertido em alcoxicarbonila, aminocarbonila, amino ou os similares.Processo de Produção C - Processo de produção (2) para os compostos dainvenção.
Fórmula Química 28
<formula>formula see original document page 56</formula>
Aqui, R1a, R1b, R1c, R1d, R2 e R3 têm as mesmas definições comoacima.
Etapa C1
Esta é uma etapa de reagir o composto (1c) (O composto (14a)em que T é um grupo ciano) com um agente de sulfurização tal como aquo-so sulfeto de amônio (2c) em um solvente, na presença ou na ausência deuma base adequada, para produzir o composto (3c).
Como o composto (1c) nesse contexto pode ser utilizado, emlugar do composto (14a) obtido pelo Processo de Produção A descrito aci-ma, um composto publicamente conhecido, um composto comercialmentedisponível ou um composto que pode ser produzido de um composto comer-cialmente disponível por um processo ordinariamente realizado por aquelesversados na técnica ou pelos processos descritos nos exemplos abaixo.
A etapa pode também ser realizada sob uma corrente ou sobuma atmosfera de um gás inerte tais como nitrogênio ou argônio.
O solvente utilizado para a reação não é particularmente restritocontanto que ele dissolva os materiais de partida em algum grau e não inter-fira com a reação, e por exemplo, nesse contexto pode ser utilizado solven-tes com base em álcool tais como metanol, etanol e 2-propanol, solventescom base em hidrocarboneto aromático tais como benzeno e tolueno, sol-ventes com base em hidrocarboneto alifático tais como heptano e hexano,piridina, e misturas destes, entre os quais piridina é preferido.
Como exemplos específicos de bases para a reação nesse con-texto pode ser utilizado colidina, piridina e trietilamina, entre os quais trieti-Iamina é preferido.
A temperatura de reação geralmente diferirá dependendo dosmateriais de partida, solvente e outros reagentes utilizados na reação, porémé preferivelmente entre 0°C e 100°C, e mais preferivelmente entre 10°C e 80°C.
O tempo de reação geralmente diferirá dependendo dos materi-ais de partida, solvente e outros reagentes utilizados na reação, bem comoda temperatura de reação, porém preferivelmente a agitação é realizada du-rante 2-48 horas e mais preferivelmente cerca de 12 horas na temperaturade reação anteriormente mencionada após adição dos reagentes.
O agente de sulfurização (2c) pode ser utilizado em uma quanti-25 dade molar de 1 a 20 vezes com respeito ao composto (1c), porém preferi-velmente ele é utilizado em uma quantidade molar de 5 a 10 vezes.
Etapa C2
Esta é uma etapa de reagir o composto (3c) com um agente demetilação tal como tetrafluoroborato de trimetiloxônio (4c) em um solventepara produzir o composto (5c).
A etapa pode também ser realizada sob uma corrente ou sobuma atmosfera de um gás inerte tais como nitrogênio ou argônio.O solvente utilizado para a reação não é particularmente restritocontanto que ele dissolva os materiais de partida em algum grau e não inter-fira com a reação, e por exemplo, nesse contexto podem ser utilizados sol-ventes com base em halogênio tais como diclorometano, 1,2-dicloroetano e clorofórmio, solventes com base em hidrocarboneto aromático tais comobenzeno e tolueno, solventes com base em hidrocarboneto alifático tais co-mo heptano e hexano, solventes com base em nitrila tal como acetonitrila, oumisturas destes, entre os quais acetonitrila é preferido.
A temperatura de reação geralmente diferirá dependendo dosmateriais de partida, solvente e outros reagentes utilizados na reação, porémé preferivelmente entre -20°C e 50°C, e mais preferivelmente entre 10°C e 30°C.
O tempo de reação geralmente diferirá dependendo dos materi-ais de partida, solvente e outros reagentes utilizados na reação, bem comoda temperatura de reação, porém preferivelmente a agitação é realizada du-rante entre 10 minutos e 10 horas e mais preferivelmente durante cerca de 1hora na temperatura de reação anteriormente mencionada após adição dos reagentes.
O agente de metilação (4c) pode ser utilizado em uma quantida-de molar de 1 a 1,5 vezes com respeito ao composto (3c), porém preferivel-mente é utilizado em uma quantidade molar de 1 a 1,2 vezes e mais preferi-velmente em uma quantidade molar de 1,05 vez.
Etapa C3
Esta é uma etapa de reagir o composto (5c) com um equivalentede amônia (6c) tal como 1,1,3,3-tetrametildisilazano ou acetato de amônioem um solvente para produzir o composto (7c) da invenção .
A etapa pode também ser realizada sob uma corrente ou sobuma atmosfera de um gás inerte tais como nitrogênio ou argônio.
O solvente utilizado para a reação não é particularmente restritocontanto que ele dissolva os materiais de partida em algum grau e não inter-fira com a reação, e por exemplo, nesse contexto pode ser utilizado solven-tes com base em álcool tais como metanol, etanol e 2-propanol, solventescom base em éter tais como tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano, t-butilmetiléter, éter dietílico e 1,4-dioxano, solventes com base em hidrocarboneto a-romático tais como benzeno e tolueno, solventes com base em hidrocarbo-neto alifático tais como heptano e hexano, solventes com base em nitrila talcomo acetonitrila, ou misturas destes, entre os quais solvente misto de 2-propanol e acetonitrila é o preferido.
A temperatura de reação geralmente diferirá dependendo dosmateriais de partida, solvente e outros reagentes utilizados na reação, porémé preferivelmente entre 20°C e 100°C, e mais preferivelmente entre 50°C e80°C.
O tempo de reação geralmente diferirá dependendo dos materi-ais de partida, solvente e outros reagentes utilizados na reação, bem comoda temperatura de reação, porém preferivelmente a agitação é realizada du-rante 1 a 24 horas e mais preferivelmente cerca de 12 horas na temperaturade reação anteriormente mencionada após adição dos reagentes.
O equivalente de amônia (6c) pode ser utilizado em uma quanti-dade molar de 1 a 5 vezes com respeito ao composto (5c), porém preferi-velmente ele é utilizado em uma quantidade molar de 1,1 a 3 vezes.Processo de Produção D - Processo de produção (3) para os compostos dainvenção.
Fórmula Química 29
Etapa D1
<formula>formula see original document page 59</formula>
Aqui, R1a, R1b, R1c, R1d, R2 e R3 têm as mesmas definições comoacima.
Etapa D1Esta é uma etapa de reagir o composto (1d) (O composto (14a)em que T é um grupo ciano) com cloridrato de hidroxilamina (2d) em um sol-vente na presença de uma base adequada para produzir o composto (3d).
Como o composto (1d) nesse contexto podeser utilizado, emlugar do composto (14a) obtido pelo Processo de Produção A descrito aci-ma, um composto publicamente conhecido, um composto comercialmentedisponível ou um composto que pode ser produzido de um composto comer-cialmente disponível por um processo ordinariamente realizado por aquelesversados na técnica ou pelos processos descritos nos exemplos abaixo.
A etapa pode também ser realizada sob uma corrente ou sobuma atmosfera de um gás inerte tais como nitrogênio ou argônio.
O solvente utilizado para a reação não é particularmente restritocontanto que ele dissolva os materiais de partida em algum grau e não inter-fira com a reação, e por exemplo, nesse contexto pode ser utilizado solven-tes com base em álcool tais como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol,n-butanol, dietileno glicol, glicerina e octanol, solventes com base em amidatais como formamida, dimetilformamida e dimetilacetamida, solventes combase em éter tais como éter dietílico, tetraidrofurano, 1,4-dioxano e dimeto-xietano, solventes com base em sulfóxido tais como dimetilsulfóxido, ou mis-turas destes, entre os quais etanol é preferido.
Como exemplos específicos de bases para a reação nesse con-texto pode ser utilizado aminas terciárias tais como trietilamina e N-metilmorfolina, com trietilamina sendo preferida.
A temperatura de reação geralmente diferirá dependendo dosmateriais de partida, solvente e outros reagentes utilizados na reação, porémé preferivelmente entre 0°C e 150°C, e mais preferivelmente entre 50°C e100°C.
O tempo de reação geralmente diferirá dependendo dos materi-ais de partida, solvente e outros reagentes utilizados na reação, bem comoda temperatura de reação, porém preferivelmente a agitação é realizada du-rante 1 a 96 horas e mais preferivelmente 2 a 24 horas na temperatura dereação anteriormente mencionada após adição dos reagentes.O cloridrato de hidroxilamina (2d) pode ser utilizado em umaquantidade molar de 1 a 10 vezes com respeito ao composto (1 d), porémpreferivelmente ele é utilizado em uma quantidade molar de 3 a 7 vezes.
A base pode ser utilizada em uma quantidade molar de 2 a 15com respeito ao composto (1 d), porém preferivelmente ele é utilizado emuma quantidade molar de 3 a 10.
Etapa D2
Esta é uma etapa de converter o composto (3d) no composto(5d) por hidrogenação catalítica em um solvente, na presença de um catali-sador de metal e na presença de um anidrido de ácido (4d).
O catalisador de metal utilizado para a reação pode ser paládio-carbono ou similares.
O anidrido de ácido utilizado para a reação pode ser anidridoacético, anidrido de ácido trifluoroacético e/ou os similares, com anidrido a-cético sendo o preferido.
O solvente utilizado para a reação não é particularmente restritocontanto que ele dissolva os materiais de partida em algum grau e não inter-fira com a reação, e por exemplo, nesse contexto pode ser utilizado solven-tes com base em álcool tais como metanol, etanol e 2-propanol, solventescom base em éter tais como tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano, t-butilmetiléter, éter dietílico e dioxano, solventes com base em hidrocarboneto aromá-tico tais como benzeno e tolueno, ácidos orgânicos tais como ácido acético eácido fórmico, água, ou misturas destes, com ácido acético sendo o preferido.
A temperatura de reação geralmente diferirá dependendo dosmateriais de partida, solvente e outros reagentes utilizados na reação, porémé preferivelmente entre 10°C e 80°C, e mais preferivelmente entre 10°C e 30°C.
O tempo de reação geralmente diferirá dependendo dos materi-ais de partida, solvente e outros reagentes utilizados na reação, bem comoda temperatura de reação, porém preferivelmente a agitação é realizada du-rante 1 a 24 horas e mais preferivelmente 1 a 6 horas na temperatura dereação anteriormente mencionada após adição dos reagentes.
O catalisador de metal pode ser utilizado em uma quantidademolar de 0,01 a 2 vezes com respeito ao composto (3d), porém preferivel-mente ele é utilizado em uma quantidade molar de 0,05 a 1 vez.
O anidrido de ácido (4d) pode ser utilizado em uma quantidademolar de 1 a 50 vezes com respeito ao composto (3d), porém preferivelmen-te ele é utilizado em uma quantidade molar de 3 a 10 vezes.
O composto (3d) pode também ser convertido no composto (5d)da invenção na presença de um reagente de metal adequado.
A etapa pode também ser realizada sob uma corrente ou sobuma atmosfera de um gás inerte tais como nitrogênio ou argônio.
O reagente de metal utilizados para a reação pode ser pó deferro, zinco, níquel Raney ou e os similares, com pó de ferro sendo o preferi-do.
O solvente utilizado para a reação não é particularmente restritocontanto que ele dissolva os materiais de partida em algum grau e não inter-fira com a reação, e por exemplo, nesse contexto pode ser utilizado solven-tes com base em álcool tais como metanol, etanol e 2-propanol, ácidos or-gânicos tais como ácido acético e ácido fórmico, água, ou misturas destes,entre os quais metanol, solvente misto de ácido acético e água é preferido.
A temperatura de reação geralmente diferirá dependendo dosmateriais de partida, solvente e outros reagentes utilizados na reação, porémé preferivelmente entre 10°C e 80°C, e mais preferivelmente entre 50°C e70°C.
O tempo de reação geralmente diferirá dependendo dos materi-ais de partida, solvente e outros reagentes utilizados na reação, bem comoda temperatura de reação, porém preferivelmente a agitação é realizada du-rante 1 a 24 horas e mais preferivelmente cerca de 12 horas na temperaturade reação anteriormente mencionada após adição dos reagentes.
O reagente de metal pode ser utilizado em uma quantidade mo-lar de 1 a 30 vezes com respeito ao composto (1b), porém preferivelmenteele é utilizado em uma quantidade molar de 5 a 20 vezes.Processo de Produção E
Processo de produção (4) para os compostos da invenção.
Fórmula Química 30
<formula>formula see original document page 63</formula>
Etapa E1
Aqui, R1a, R1b, R10, R1 R2, R e R têm as mesmas definiçõescomo acima mencionado.
Etapa E1
Esta é uma etapa de converter o composto (1e) (O composto(13a) em que T é a fórmula:
Fórmula Química 31
<formula>formula see original document page 63</formula>
(em que R4 é como acima definido)) no composto (2e) da invenção em umsolvente, na presença de um reagente de metal adequado.
Como o composto (1e) nesse contexto podeser utilizado, emlugar do composto (13a) obtido pelo [Processo de Produção A] descrito aci-ma, um composto publicamente conhecido, um composto comercialmentedisponível ou um composto que pode ser produzido de um composto comer-cialmente disponível por um processo ordinariamente realizado por aquelesversados na técnica ou pelos processos descritos nos exemplos abaixo.
A etapa pode também ser realizada sob uma corrente ou sobuma atmosfera de um gás inerte tais como nitrogênio ou argônio.
O reagente de metal utilizado para a reação pode ser pó de fer-ro, zinco, níquel Raney e/ou os similares, com o pó de ferro sendo o preferido.
O solvente utilizado para a reação não é particularmente restritocontanto que ele dissolva os materiais de partida em algum grau e não inter-fira com a reação, e por exemplo, nesse contexto podemser utilizados sol-ventes com base em álcool tais como metanol, etanol e 2-propanol, ácidosorgânicos tais como ácido acético e ácido fórmico, água, ou misturas destes,entre os quais metanol, o solvente de ácido acético e água misturados é opreferido.
A temperatura de reação geralmente diferirá dependendo dosmateriais de partida, solvente e outros reagentes utilizados na reação, porémé preferivelmente entre 10°C e 80°C, e mais preferivelmente entre 50°C e 70°C.
O tempo de reação geralmente diferirá dependendo dos materi-ais de partida, solvente e outros reagentes utilizados na reação, bem comoda temperatura de reação, porém preferivelmente a agitação é realizada du-rante 1 a 48 horas e mais preferivelmente cerca de 24 horas na temperaturade reação anteriormente mencionada após adição dos reagentes.
O reagente de metal pode ser utilizado em uma quantidade mo-lar de 2 a 50 vezes com respeito ao composto (1e), porém preferivelmenteele é utilizado em uma quantidade molar de 10 a 30 vezes.
Na conclusãoda reação emcada etapa dos processos descritosacima, o alvo do composto de cada etapapode ser recuperado de uma mis-tura reacional por um método usual.
Por exemplo, quando a mistura reacional inteira é uma solução,uma mistura reacional pode ser retornada para a temperatura ambiente ouresfriada sobre gelo como desejado, e neutralizada com um ácido apropria-do, álcali, agente de oxidação ou agente de redução, antes da adição deágua e um solvente orgânico que é imiscível com eles e não reagem com ocomposto alvo, tal como acetato de etila, e separação da camada contendoo composto alvo. Em seguida, um solvente que é imiscível com a camadarecuperada e não reage com o composto alvo pode ser adicionado, e emseguida a camada contendo o composto alvo lavada e separada. Quando acamada é uma camada orgânica, ela pode ser secada utilizando um agentedessecante tal como sulfato de magnésio anidroso ou sulfato de sódio ani-droso, e o solvente destilado para recuperar o composto alvo. Quando a ca-mada é uma camada aquosa, ela pode ser eletricamente dessalgada e emseguida Iiofilizada para recuperar o composto alvo.
Quando a mistura reacional inteira é uma solução, pode ser pos-sível recuperar o composto alvo simplesmente destilando os componentes,exceto o composto alvo (Por exemplo, solvente, reagentes, etc.) em pressãoordinária ou sob pressão reduzida.
Quando o composto alvo precipita-se sozinho como um sólido,ou quando a mistura reacional inteira é uma solução e o composto alvo pre-cipita-se sozinho como um sólido durante o processo de recuperação, ocomposto alvo pode ser primeiro filtrado por um método de filtração, o com-posto alvo filtrado lavado com um solvente orgânico ou inorgânico adequadoe a secagem realizada por tratamento do líquido mãe da mesma maneiracomo se a mistura reacional inteira fosse uma solução, a fim de obter ocomposto alvo.
Por outro lado, quando os reagentes ou catalisador são os úni-cos sólidos presentes, ou quando a mistura reacional inteira é uma solução eos reagentes ou catalisador precipitam-se sozinhos em forma sólida duranteo processo derecuperação, com o composto alvo permanecendo dissolvidoem solução, os reagentes ou catalisador podem ser primeiro filtrados por ummétodo de filtração, os reagentes filtrados ou catalisador lavados com umsolvente orgânico ou inorgânico adequado, e a lavagem obtida combinadacom o líquido mãe para obter uma mistura líquida, que pode em seguida sertratada da mesma maneira como se a mistura reacional inteira fosse umasolução, a fim de obter o composto alvo.
A mistura reacional pode ser utilizada diretamente para as eta-pas subsequentes sem isolamento do composto alvo em casos onde oscompostos exceto o composto alvo em uma mistura reacional não inibirá areação nas etapas subseqüentes.
A pureza do composto alvo recuperado por tais métodos podeser aumentada apropriadamente realizando a recristalização, vários métodosde cromatografia ou destilação. Quando o composto alvo recuperado é umsólido, a pureza do composto alvo pode usualmente ser melhorada por re-cristalização. Para recristalização nesse contexto pode ser utilizado um sol-vente simples ou uma mistura solvente múltipla que não reage com o com-posto alvo. Especificamente, o composto alvo pode primeiro ser dissolvidoem temperatura ambiente ou com aquecimento no solvente simples ou mis-tura solvente que não reage com o composto alvo. A mistura obtida pode então ser resfriada com água gelada ou similar ou deixada descansar emtemperatura ambiente para causar precipitação do composto alvo da mistu-ra.
Quando o composto alvo recuperado é um líquido, a pureza docomposto pode também ser melhorada por vários métodos de cromatografia. Na maioria dos casos uma sílica-gel fracamente acídica tal como sílica-gel60 (malha 70-230 ou malha 340-400) de Merck, Ltd. ou BW-300 (malha 300)de Fuji Silysia Chemical, Ltd. Podem ser utilizadas. Se o composto alvo foracídico e a adsorção sobre os tipos de sílica anteriormente mencionados formuito forte, nesse contexto pode ser utilizada a sílica-gel revestida por propi- lamina (malha 200 a 350) de Fuji Silysia Chemical, Ltd. Se o composto alvofor dipolar ou requerer a eluição com um solvente altamente polar tal comometanol, nesse contexto pode ser utilizado NAM-200H ou NAM-300H deNagara Science Co., Ltd. utilizando estas sílicas gel, o composto alvo podeser eluído em um solvente simples ou mistura solvente que não reage com ocomposto alvo e o solvente destilado para obter o composto alvo com pure-za realçada.
Quando o composto alvo recuperado for um líquido, a pureza docomposto alvo também pode ser melhorada por destilação. Para a destila-ção, o composto alvo pode ser colocado sob pressão reduzida em tempera-tura ambiente ou com aquecimento para obter destilação do composto alvo.
Exemplos representativos de processos de produção para com-postos de acordo com a invenção foram descritos acima, porém os compos-tos de partida e reagentes para a produção dos compostos da invenção po-dem formar sais, hidratos ou solvatos, diferirão dependendo dos materiais departida e solventes utilizados, e não são particularmente restritos, contantoque eles não inibam a reação. O solvente utilizado também diferirá depen-dendo dos materiais de partida e reagentes, e de fato não será particular-mente restrito contanto que ele possa dissolver os materiais de partida emalguma extensão e não iniba a reação. Quando composto da invenção é ob-tido na forma livre, ele pode ser convertido em um sal aceitável ou um hidra-to do composto por um método usual.
Ao contrário, quando o composto da invenção é obtido como umsal ou hidrato, ele pode ser convertido na forma livre do composto por ummétodo usual.
Vários isômeros (por exemplo, isômeros geométricos, isômerosóticos, isômeros rotacionais, estereoisômeros, tautômeros e similares) obti-dos para os compostos da invenção podem ser purificados e isolados utili-zando métodos de separação usual tais como, por exemplo, recristalização,um método de sal de distereômero, métodos de resolução enzimática oucromatografia (por exemplo, cromatografia de camada fina, cromatografia decoluna, cromatografia de gás, etc.).
Quando o composto da invenção deve ser utilizado como ummedicamento, o composto da invenção usualmente será utilizado após mis-tura e formulação com aditivos apropriados. Entretanto, isto não negativa ouso dos compostos da invenção em formas simples como medicamentos.
Como aditivos, nesse contexto podem ser mencionados excipi-entes, aglutinantes, lubricantes, desintegrantes, agentes de coloração, corre-tivos de sabor, emulsificantes, tensoativos, auxiliares de dissolução, agentesde suspensão, agentes de isotonização, agentes de tamponamento, agentesanti-sépticos, antioxidantes, estabilizantes, aceleradores de absorção e simi-lares que são comumente utilizados em medicamentos, e estes podem tam-bém ser utilizados em combinações apropriadas como desejado.
Como exemplos de excipientes nesse contexto podem ser men-cionados lactose, sacarose, glicose, amido de milho, manitol, sorbitol, amido,amido pregelatinizado, dextrina, celulose cristalina, ácido silícico anidrosoleve, silicato de alumínio, silicato de cálcio, aluminato de metasilicato demagnésio e hidrogenofosfato de cálcio.
Como exemplos de aglutinantes nesse contexto podem sermencionados álcool polivinílico, metilcelulose, etilcelulose, goma arábica,tragacanto, gelatina, goma-laca, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelu-lose, carboximetilcelulose sódica, polivinilpirrolidona e macrogol.
Como exemplos de Iubricantes nesse contexto podem ser men-cionados estearato de magnésio, estearato de cálcio, fumarato de estearilade sódio, talco, polietileno glicol e sílica coloidal.
Como exemplos de disintegrantes, nesse contexto podem sermencionados celulose cristalina, ágar, gelatina, carbonato de cálcio, carbo-nato de hidrogênio de sódio, citrato de cálcio, dextrina, pectina, hidroxipropil-celulose pouco substituída, carboximetilcelulose, carboximetilcelulose cálci-ca, croscarmelose sódica, amido de carboximetila e sódio de carboximetilamido.
Como exemplos de agentes de coloração, nesse contexto po-dem ser mencionados aqueles aprovados para adição aos produtos farma-cêuticos, tais como sesquióxido de ferro, sesquióxido de ferro amarelo, car-mina, caramel, β-caroteno, óxido de titânio, talco, fosfato de sódio de ribofla-vina, alumínio amarelo Iacustre e similares.
Como corretivos de sabor, nesse contexto podem ser menciona-dos manteiga de cacau, mentol, pó aromático, óleo de hortelã-pimenta, cân-fora, pó de canela e similares.
Como emulsificantes ou tensoativos, nesse contexto podem sermencionados esteariltrietanolamina, sulfato de Iaurila de sódio, ácido Iauri-laminopropiônico, lecitina, monoestearato de glicerina, éster de ácido graxode sacarose e éster de ácido graxo de glicerina.
Como auxiliares de dissolução nesse contexto podem ser men-cionados polietileno glicol, propilene glicol, benzoato de benzila, etanol, co-lesterol, trietanolamina, carbonato de sódio, citrato de sódio, polissorbato 80e amida de ácido nicotínico.
Como agentes de suspensão, nesse contexto podem ser men-cionados os tensoativos anteriormente mencionados, bem como polímeroshidrofílicos tais como álcool polivinílico, polivinilpirrolidona, metilcelulose,hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose e hidroxipropilcelulose.
Como agentes de isotonização, nesse contexto podem ser men-cionados glicose, cloreto de sódio, manitol, sorbitol e similares.
Como agentes de tamponamento, nesse contexto podem sermencionados tampões de fosfato, acetato, carbonato, citrato e similares.
Como agentes anti-sépticos, nesse contexto podem ser mencio- nados metilparabeno, propilparabeno, clorobutanol, álcool benzílico, álcoolfenetílico, ácido desidroacético e ácido sórbico .
Como antioxidantes, nesse contexto podem ser mencionadossais de ácido sulfuroso, ácido ascórbico, α-tocoferol e similares.
Como estabilizantes, nesse contexto podem ser mencionadosaqueles comumente utilizados em medicamentos.
Como aceleradores de absorção, nesse contexto podem sermencionados aqueles comumente utilizados em medicamentos.
Como formulações, nesse contexto podem ser mencionadas asformas orais tais como comprimidos, pós, grânulos, cápsulas, xaropes, pasti-lhas e inalantes; formas externas tais como supositórios, ungüentos, poma-das oftálmicas, fitas, gotas oftálmicas, gotas nasais, gotas otológicas, cata-plasmas, loções, e similares; e injeções.
As formas orais anteriormente mencionadas podem ser formula-das com combinações apropriadas dos aditivos mencionados acima. Suassuperfícies podem também ser revestidas se necessário.
As formas externas anteriormente mencionadas podem ser for-muladas com combinações apropriadas dos aditivos mencionados acima, eespecialmente excipientes, aglutinantes, corretivos de sabor, emulsificantes,tensoativos, auxiliares de dissolução, agentes de suspensão, agentes deisotonização, agentes anti-septivos, antioxidantes, estabilizantes e acelera-dores de absorção.
Injeções podem também ser formuladas com combinações a-propriadas dos aditivos acima mencionados, e especialmente emulsificantes,tensoativos, auxiliares de dissolução, agentes de suspensão, agentes isoto-nizantes, agentes tamponantes, agentes anti-sépticos, antioxidantes, estabi-lizantes e aceleradores de absorção.
A dosagem de um medicamento de acordo com a invenção dife-rirá dependendo da severidade dos sintomas, idade do paciente, sexo e pe-so corporal, tipo de forma de dosagem/sal, sensibilidade ao medicamento dopaciente e natureza específica da doença, porém a dosagem por dia paraadultos geralmente será de cerca de 1 mg a cerca de 1000 mg (preferivel-mente cerca de 10 mg a cerca de 300 mg) para administração oral, cerca de1 mg a cerca de 1000 mg (preferivelmente cerca de 10 a cerca de 300 mg)para aplicação externa, e no caso de uma injeção, cerca de 1 μg a cerca de3000 μg (preferivelmente cerca de 3 μg a cerca de 3000 μg) por quilogramade peso corporal, ou administrado como uma única vez ou dividido em 2 a 6vezes por dia.
Estes valores são as quantidades atuais administradas no casode formulações orais e injeções, e são as quantidades realmente absorvidaspelo corpo no caso de formulações externas.
EXEMPLOS
Os compostos da invenção podem ser produzidos pelos proces-sos descritos nos seguintes exemplos, e os efeitos dos compostos podemser confirmados pelos métodos descritos nos seguintes exemplos de teste.Entretanto, estes exemplos específicos são meramente ilustrativos e não sedestinam a restringir a invenção de modo algum, e várias modificações po-dem ser implementadas tal como incluem-se no escopo da invenção.
Compostos mencionados com referência aos documentos publi-cados são produzidos da maneira descrita naqueles documentos.
A menos que de outro modo especificado, a "sílica-gel" em"cromatografia de coluna de sílica-gel" mencionada em todos os exemplos éou sílica-gel 60 (70 a 230 malhas ou 340 a 400 malhas) pela Merck, Ltd. ouFLASH+Cartucho (KP-SIL, 60 Á, 32-63 μηι) pela Biotage.
Além disso, a menos que de outro modo especificado, a "sílica-gel" em "cromatografia de coluna de sílica-gel" mencionada em todos os e-xemplos pode referir-se à Coluna Hi-Flash™ (40 μηι 60 Á) por YamazenCorp. além das duas sílicas gel mencionadas acima.
A menos que de outro modo especificado, a "sílica-gel de fasereversa" em "cromatografia de coluna de sílica-gel de fase reversa" mencio-nada em todos os exemplos refere-se a YMC*GEL ODS-A (12 nm S-50 μιη)por YMC Co., Ltd.
Além disso, a menos que de outro modo especificado, a "sílica-gel NH" em "cromatografia de coluna de sílica-gel NH" mencionada em todosos exemplos refere-se à sílica-gel revestida por propilamina (200 a 350 ma-lhas) por Fuji Silysia Chemical, Ltd.
A "Sílica-gel NAM" em "Cromatografia de coluna de sílica-gelNAM" mencionada em todos os exemplos refere-se a NAM-200H ou NAM-300H por Nagara Science Co., Ltd.
A menos que especificamente estabelecido de outro modo, a"cromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa" mencionada emtodos os exemplos foi realizada sob as seguintes condições.
Coluna
Uma das seguintes colunas foi selecionada para us :
Companhia: SHISEIDONome: CAPCELL PAK C18Tamanho: 50 mm χ 20 mm I.D.Tipo: ACR 5 μιηCompanhia: YMCNome: YMC CombiPrep ODS-ATamanho: 50 mm χ 20 mm I.D.Tipo: S-5 μmCompanhia: WAKONome: WAKOpak Combi ODS-ATamanho: 50 mm χ 20 mm I.D.
Fase móvel
Uma combinação de (1) e (2) abaixo ou uma combinação de (3)e (4) abaixo foi preparada com um gradiente em uma faixa de proporção de100:0 a 0:100 para uso como a case móvel para cromatografia líquida.
(1) 99,9% água (0,1 % de ácido trifluoroacético)
(2) 99,9% acetonitrila(0,1% de ácido trifluoroacético)
(3) 99,9% água (0,1% de ácido acético)(4) 99,9% acetonitrila(0,1% de ácido acético)A menos que especificamente estabelecido de outro modo, aresolução ótica utilizando uma SUMICHIRAL OA-2500 em todos os exem-plos foi realizada sob as seguintes condições :
Coluna
Nome: SUMICHIRAL OA-2500, 20 mmcp χ 25 cmFabricante: Sumika Chemical Analysis Service, Ltd.[Fase móvel e taxa de eluição]
0,05 M de solução de acetato de amônio-metanol, 10 ml/minuto.
A menos que de outro modo especificado, o termo "Tempo deretenção de HPLC" utilizado em todos os exemplos é o tempo de retençãopara resolução ótica sob as seguintes condições.
Coluna
Nome: SUMICHIRAL OA-2500, 20 mmcp χ 25 cm
Fabricante: Sumika Chemical Analysis Service, Ltd.
Fase móvel e taxa de eluição
0,05 M de solução de acetato de amônio-metanol, 10 ml/minuto.A menos que de outro modo especificado, o termo "dióxido demanganês" utilizado em todos os exemplos refere-se a CMD-1 por ChuoDenki Kogyo Co., Ltd.
O termo "temperatura ambiente" nos exemplos usualmente refe-re-se a uma temperatura entre cerca de 10°C e 35°C. Os valores de percen-tagem são percentagens em peso, a menos que de outro modo especifica-do. Os outros símbolos utilizados nos exemplos significam o seguinte.1H-RMN: Ressonância magnética nuclear de próton
δ: Desvio químicos: singletod: dubletot: tripletoq: quartetom: multipletobr: amplosept: septeto
J: constante de acoplamento
Hz: Hertz
M: mol/L
n-: normal
s-: secundário
t-: terciário
N: Normalidade
CDCI3: deutero clorofórmio
d6-DMSO: deutero dimetilsulfóxido
CD3OD: deutero metanol
CD3CO2D: deutero ácido acético
DMF: Ν,Ν-dimetilformamida
THF: tetraidrofurano
DMSO: dimetilsulfóxido
DIAD: azodicarboxilato de diisopropila
DEAD: azodicarboxilato de dietila
MS3A: Peneiras Moleculares 3A
Yb(OTf)3: hidrato de trifluorometanossulfonato de itérbio(lll)Me3O+BF4": tetrafluoroborato de trimetiloxônioTBAF: fluoreto de tetrabutilamônio
Exemplo 1:
Acetato de ácido (R) e (S)-2-(3-í(4-carbamimidoilfenilamino)-(2-flúor-4.5- di-metoxifenil)metil1-5-oxo-4.5-diidro-ri.2,41triazol-1-il)benzóico.(1a) (2-flúor-4.5-dimetoxifenil)-í4-(5-metil- Í1.2.41oxadiazol-3-il) fenilami-nolacetonitrila.
Fórmula Química 32
<formula>formula see original document page 73</formula>
Após adicionar 4,41 g de 4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamina [CAS Nq 10185-68-9], 4,64 g de 2-flúor-4,5-dimetoxibenzaldeído[CAS Ng 71924-62-4], 5 g de peneiras moleculares 3A (a seguir, "MS3A") e6,69 ml de trimetilsilila cianeto a uma solução de 1,56 g de hidrato de trifluo-rometanossulfonato de itérbio(lll) (a seguir, "Yb(OTf)3") em 100 ml de diclo-rometano sob uma atmosfera de nitrogênio, a mistura foi agitada em tempe-ratura ambiente durante 22 horas.
Após em seguida adicionar 500 ml de acetato de etila à misturareacional, ela foi filtrada através de celite e a celite foi lavada com 1000 mlde acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas comágua e salmoura saturada, e em seguida secada sobre sulfato de sódio ani-droso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pres-são reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecer o composto do título (8,84 g)como um sólido amarelo-claro.
1H-RMN (CDCI3) δ 2,64 (s, 3H) 3,90 (s, 3H) 3,92 (s, 3H) 4,31 (d,J = 7,6 Hz, 1H) 5,61 (d, J = 7,6 Hz, 1H) 6,73 (d, J = 11,2 Hz1 1H) 6,84 (d, J =8,8 Hz, 2H) 7,04 (d, J = 7,2 Hz, 1H) 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 2H).(1b) 2-(2-flúor-4.5-dimetoxifenil)-2-í4-(5-metil- f1,2,41oxadiazol-3-il) fenilami-nol tioacetamida.
Fórmula Química 33
Após adicionar 36,8 ml de uma solução aquosa a 20% de sulfetode amônio a uma solução de 7,97 g de (2-flúor-4,5-dimetoxifenil)-[4-(5- metil-[1,2,4]oxadiazol- 3-il)fenilamino]acetonitrila em 750 ml de um metanol : te-traidrofurano (a seguir, "THF") = solvente misto 2:1, a mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante 22 horas. Em seguida, 1500 ml de acetato deetila e 1000 ml de água foram adicionados à mistura reacional, a agitação foirealizada em temperatura ambiente durante 15 minutos, e o precipitado foifiltrado. A camada orgânica no filtrado foi lavada com salmoura saturada esecada sobre sulfato de sódio anidroso. O agente dessecante foi filtrado, e ofiltrado foi concentrado sob pressão reduzida e combinado com o precipitadopreviamente obtido para fornecer o composto do título (8,59 g) como um só-lido amarelo-claro.
1H-RMN (de-DMSO) δ 2,60 (s, 3H) 3,73 (s, 3H) 3,77 (s, 3H) 5,41(d, J = 6,0 Hz, 1H) 6,75 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 6,79 (d, J = 6,0 Hz, 1H) 6,92 (d, J= 11,6 Hz, 1H) 7,14 (d, J = 6,8 Hz, 1H) 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 9,54 (br.s,1H) 9,80 (br.s, 1H)
(1c) Éster metílico de ácido 2-(2-flúor-4,5-dimetoxifenil)-2-r4-(5-metil-Γ1.2.41oxadiazol-3-il)fenilamino1tioacetimídico.
Fórmula Química 34
<formula>formula see original document page 75</formula>
Após adicionar 3,62 g de tetrafluoroborato de trimetiloxônio (aseguir, "Me3O+BF4"") a uma solução de 8,59 g de 2-(2-flúor-4,5- dimetoxife-nil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]tioacetamida em 400 ml dediclorometano sob uma atmosfera de nitrogênio, a mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante 15 horas. Hidrogenocarbonato de sódio a-quoso saturado foi adicionado à mistura reacional e extração foi realizadacom diclorometano. Após lavar a camada orgânica com salmoura saturada,ela foi secada sobre sulfato de sódio anidroso. O agente dessecante foi fil-trado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o com-posto do título (8,89 g, produto bruto) como um óleo.
(1d) Éster metílico de ácido f2-(2-flúor-4.5-dimetoxifenil)-2-r4-(5-metil-f1.2,41oxadiazol-3-il)fenilimino1-1-metilsulfaniletilideno1carbâmico.
Fórmula Química 35
<formula>formula see original document page 75</formula>
Após adicionar 9,85 ml de 2,4,6-colidina e 4,94 ml de cloroformi-ato de metila a uma solução de 8,89 g de éster metílico de ácido 2-(2-flúor-4,5-dimetoxifenil)- 2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino] tioacetimídi-co em 300 ml de tolueno, a mistura foi agitada a 80°C durante 18 horas sobuma atmosfera de nitrogênio. Após resfriar a mistura reacional, ácido clorí-drico diluído foi adicionado e extração foi realizada com acetato de etila. Acamada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, e em seguidasecada sobre sulfato de sódio anidroso. O agente dessecante foi filtrado, e ofiltrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado porcromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecero composto do título (4,12 g, mistura isomérica) como um sólido amarelo-claro.
1H-RMN (CDCI3) Dois isômeros:
δ 2,32 (s, 3H) 2,65 (s, 3H) 3,62 (s, 3H) 3,82 (s, 3H) 3,93 (s, 3H)6,61 (d, J = 12,4 Hz1 1H) 7,10 (d, J = 6,8 Hz1 2H) 7,44 (d, J = 6,8 Hz, 1H)8,01 (d, J = 6,8 Hz, 2H).
δ 2,48 (s, 3H) 2,62 (s, 3H) 3,59 (s, 3H) 3,64 (s, 3H) 3,93 (s, 3H)6,47 (d, J = 10,4 Hz1 1H) 6,49 (d, J = 6,0 Hz1 1H) 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H)7,89 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
(1e) ácido 2-(3-((2-flúor-4,5-dimetoxifenil-[4-(5-metil- [1.2.4]oxadiazol- 3-il)fenilimino]metil)-5-oxo-4.5-diidro-[1.2,4]triazol-1-il)benzóico.
Fórmula Química 36
<formula>formula see original document page 76</formula>
Após adicionar 240 mg de cloridrato de ácido 2-hidrazinobenzóico e 0,295 ml de trietilamina a uma solução de 500 mg deéster metílico de ácido [2-(2-flúor-4,5- dimetoxifenil)-2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]- 1-metilsulfaniletilideno]carbâmico em 10 mlde Ν,Ν-dimetilformamida (a seguir, "DMF"), a mistura foi agitada a 85°C du-rante 21 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. Após resfriar a mistura rea-cional para temperatura ambiente, ácido clorídrico diluído (pH 3-4) foi adicio-nado e extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica foi emseguida lavadas com ácido clorídrico diluído (pH 3-4) e salmoura saturada, esecada sobre sulfato de sódio anidroso. O agente dessecante foi filtrado, e ofiltrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado porcromatografia de coluna de sílica-gel NAM (metanol-acetato de etila) parafornecer o composto do título (548 mg) como um sólido amarelo-claro.
1H-RMN (CD3OD) δ 2,62 (s, 3H) 3,71 (s, 3H) 3,75 (s, 3H) 6,65 (d,J = 10,8 Hz, 1H) 6,93 (d, J = 5,5 Hz, 1H) 6,95 (d, J = 8,7 Hz, 2H) 7,53 (td, J =8,2,1,3 Hz, 1H) 7,54 (dd, J = 8,2,1,3 Hz, 1H) 7,66 (td, J = 8,2,1,3 Hz, 1H)7,88 (d, J = 8,7 Hz, 2H) 7,97 (dd, J = 8,2,1,3 Hz, 1H).
(1f) ácido 2-(3-((2-flúor-4,5-dimetoxifenilH4-(5-metil- Γ1.2,41oxadiazol-3-infenilamino1metil)-5-oxo-4,5-diidro-n.2.41triazol-1-il)benzóico.
Fórmula Química 37
<formula>formula see original document page 77</formula>
Após adicionar 312 mg de cianotriboridrato de sódio, 0,114 ml deácido acético e 1,5 g de MS3A a uma solução de 539 mg de ácido 2-(3-{(2-flúor- 4,5- dimetoxifenil)-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino] metil}- 5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1-il)benzóico em 40 ml de um solvente misto demetanol:THF = 1:1, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante48 horas. Em seguida, 0,7 ml de 5N ácido clorídrico foi adicionado, a misturareacional foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos, acetatode etila e água foram adicionados, e filtração foi realizada com celite. A ca-mada aquosa foi extraída com 50 ml de acetato de etila e secada sobre sul-fato de sódio anidroso. O agente dessecante foi filtrado, e o filtrado foi con-centrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia decoluna de sílica-gel NAM (metanol-acetato de etila) para fornecer o compos-to do título (504 mg) como um sólido amarelo-claro.
H-RMN (CD3OD) δ 2,59 (s, 3H) 3,78 (s, 3H) 3,82 (s, 3H) 5,89 (s,1 Η) 6,81 (d, J = 8,8 Hz, 2Η) 6,84 (d, J = 11,1 Hz, 1 Η) 7,08 (d, J = 6,7 Hz1 1 Η)7,44-7,49 (m, 2H) 7,60 (t, J = 8,1 Hz, 1H) 7,79 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,92 (d, J =8,1 Hz, 1H)
(1q) trifluoroacetato de ácido 2-!3-r(4-carbamimidoilfenilaminoH2-flúor- 4.5-dimetoxifeninmetin- 5-oxo-4,5-diidro-n .2,41triazol-1 -illbenzóico.Fórmula Química 38
Após adicionar 107 mg de pó de ferro a uma solução de 70 mgde ácido 2-(3-{(2-flúor-4,5-dimetoxifenil)-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol- 3-il)fenilamino]metil}-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1-il)benzóico em 9 ml de umsolvente misto de metanol:água:ácido acético = 1:1:1, a mistura foi agitada a55°C durante 40 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. Após filtrar a mistu-ra reacional, ela foi purificada por cromatografia líquida de alto desempenhode fase reversa (acetonitrila-água, 0,1% de ácido trifluoroacético) para forne-cer 31 mg do composto do título.
1H-RMN (CD3OD) δ 3,80 (s, 3H) 3,84 (s, 3H) 5,95 (s, 1H) 6,86 (d,J = 11,2 Hz1 1H) 6,87 (d, J = 8,9 Hz, 2H) 7,05 (d, J = 6,6 Hz, 1H) 7,48 (dd, J= 8,1,1,1 Hz, 1H) 7,50 (td, J = 8,1,1,1 Hz1 1H) 7,64 (d, J = 8,9 Hz, 2H) 7,53(td, J = 8,1,1,5 Hz, 1H) 7,97 (dd, J = 8,1,1,5 Hz, 1H)Espectro de massa (ESI)m/z: 507 (M+H)+
(1h) Acetato de ácido (R) e (S)-2-(3-r(4-carbamimidoilfenilamino)-(2-flúor-4.5-dimetoxifenil)metil1-5-oxo-4.5-diidro-n.2.41triazol-1-illbenzóico.Fórmula Química 39A CHIRALPAK™ AD (tamanho da coluna: 2 cmcp χ 25 cmL, Fa-bricante: Daicel Chemical Industries, Ltd., Fase móvel: 2-propanol/hexano=1/3, 0,1% de ácido trifluoroacético, Taxa de eluição: 9 ml /minuto) foi utilizada para resolução ótica de 26 mg de trifluoroacetato de áci-do 2-{3[(4-carbamimidoilfenilamino)-(2-flúor-4,5-dimetoxifenil)metil]- 5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1-il}benzóico (tempo de retenção para o primeiro e-nantiômero de eluição: 17 minutos, tempo de retenção para o segundo enan-tiômero de eluição: 37 minutos). Trietilamina foi adicionado ao segundo e-nantiômero de eluição obtido e a mistura foi concentrada sob pressão redu-zida. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenhode fase reversa (acetonitrila-água, 0,1% de ácido acético) para fornecer osegundo enantiômero de eluição (4,4 mg) do composto do título.Exemplo 2:
Acetato de (R) e (S)-4-(((2-flúor-3,5-dimetoxifenil)-r5-oxo-1-(1-oxipiridin- 2-il)-4.5-diidro-1 H- Í1,2,41triazol-3-inmetil)amino)benzamidina.
(2a) 4-(rciano-(2-flúor-3.5-dimetoxifenil)metil1amino)benzonitrila.Fórmula Química 40
Após adicionar 1,23 g de 4-aminobenzonitrila [CAS Ne 873-74-5],1,92 g de 2-flúor-3,5-dimetoxibenzaldeído [CAS N5 113984-71-7], 1,0 g deMS3A e 2,77 ml de cianeto de trimetilsilila a uma solução de 0,645 g deYb(OTf)3 em 20 ml de diclorometano sob uma atmosfera de nitrogênio, amistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. Após entãoadicionar 500 ml de acetato de etila e 300 ml de água à mistura reacional,ela foi filtrada através de celite e a celite foi lavada com 500 ml de acetato deetila. As camadas orgânicas foram combinadas e secadas sobre sulfato demagnésio anidroso. O agente dessecante foi filtrado, e o filtrado foi concen-trado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia decoluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecer o composto dotítulo (2,59 g) como um sólido branco.1H-RMN (CDCI3) δ 3,83 (s, 3Η) 3,89 (s, 3Η) 4,52 (d, J = 7,5 Hz,1 Η) 5,61 (d, J = 7,5 Hz, 1 Η) 6,59 - 6,65 (m, 2Η) 6,77 (d, J = 9,0 Hz, 2H) 7,54(d, J = 9,0 Hz, 2H)
(2b) 2-(4-cianofenilamino)-2-(2-flúor-3,5-dimetoxifenintioacetamida.Fórmula Química 41
de amônio a uma solução de 2,59 g de 4-{[ciano-(2-flúor-3,5-dimetoxifenil)metil]amino}benzonitrila em 300 ml de um solvente misto de metanol:THF =2:1, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. Emseguida, um adicional de 14,2 ml de uma solução aquosa a 20% de sulfetode amônio foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambientedurante 24 horas. Em seguida, 500 ml de acetato de etila e 800 ml de águaforam adicionados à mistura reacional, e a camada orgânica foi lavada duasvezes com 300 ml de água e então uma vez com 300 ml de salmoura satu-rada. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, oagente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão redu-zida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (hep-tano-acetato de etila (1:1)) para fornecer o composto do título (2,01 g) comoum sólido amarelo-claro.
Hz, 1H) 6,63-6,71 (m, 2H) 6,70 (d, J = 9,0 Hz, 2H) 7,19 (d, J = 5,9 Hz, 1H)7,52 (d, J = 9,0 Hz, 2H) 9,58 (br.s, 1H) 9,93 (br.s, 1H).(2c) éster metílico de ácido 2-(4-cianofenilamino)-2-(2-flúor- 3.5-dimetoxifeniQtioacetimídico.
Fórmula Química 42
Após adicionar 14,2 ml de uma solução aquosa a 20% de sulfetoH-RMN (d6-DMSO) δ 3,74 (s, 3H) 3,83 (s, 3H) 5,44 (d, J = 5,9Após adicionar 0,904 g de Me3O+BF4" a uma solução de 2,01 gde 2-(4-cianofenilamino)-2-(2-flúor-3,5-dimetoxifenil)tioacetamida em 150 mlde acetonitrila sob uma atmosfera de nitrogênio, a mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante 5 horas. Em seguida, 400 ml de acetato deetila e 300 ml de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foram adi-cionados e a camada orgânica foi lavada com 300 ml de água e 300 ml desalmoura saturada. A mistura foi secada sobre sulfato de magnésio anidrosoe o agente dessecante foi filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão re-duzida para fornecer o composto do título (2,05 g) como um sólido amarelo-claro.
1H-RMN (CDCI3) δ 2,33 (s, 3H) 3,73 (s, 3H) 3,88 (s, 3H) 5,46 (d,J = 5,4 Hz, 1H) 5,91 (br.s, 1H) 6,41 (dd, J = 3,9,3,2 Hz, 1H) 6,50 (dd, J =6,8,3,2 Hz, 1H) 6,60 (d, J = 9,1 Hz, 2H) 7,41 (d, J = 9,1 Hz, 2H)(2d) Éster metílico de ácido 2-(4-cianofenilimino)-2-(2-flúor-3.5- dimetoxife-niDtioacetimídico.
Fórmula Química 43
<formula>formula see original document page 81</formula>
Após adicionar 4,95 g de dióxido de manganês a uma soluçãode 2,05 g de éster metílico de ácido 2-(4-cianofenilamino)-2-(2-flúor-3,5- di-metoxifenil)tioacetimídico em 100 ml de acetato de etila, a mistura foi agitadaem temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reacional foi filtradaatravés de celite, e a celite foi lavada com 500 ml de acetato de etila. As ca-madas orgânicas foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida.
O composto do título (2,01 g) foi obtido como um sólido amarelo-claro.
1H-RMN (CDCI3) Isômero principal:
δ 2,49 (s, 3H) 3,68 (s, 3H) 3,82 (s, 3H) 6,01 (dd, J = 3,5,3,1 Hz,1H) 6,51 (dd, J = 7,0,3,1 Hz, 1H) 6,85 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 2H)
(2e) Éster metílico de ácido r2-(4-cianofenilimino)-2-(2-flúor-3.5- dimetoxife-nil)-1-metilsulfaniletilideno1carbâmico.Fórmula Química 44
<formula>formula see original document page 82</formula>
Após adicionar 2,97 ml de 2,4,6-colidina e 1,74 ml de cloroformi-ato de metila a uma solução de 2,01 g de éster metílico de ácido 2-(4-cianofenilimino)-2-(2-flúor-3,5-dimetoxifenil)tioacetimídico em 80 ml de tolue-no, a mistura foi agitada a 85°C durante 20 horas sob uma atmosfera de ni-trogênio. Após resfriar a mistura reacional, 400 ml de acetato de etila e 200ml de uma solução de ácido sulfúrico aquosa a 2 % foram adicionados e acamada orgânica foi lavada com 300 ml de água e 300 ml de salmoura satu-rada. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, oagente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão redu-zida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (hep-tano-acetato de etila (3:2)) para fornecer o composto do título (1,89 g) comoum sólido amarelo-claro.
1H-RMN (CDCI3) Dois isômeros principais:δ 2,34 (s, 3H) 3,62 (s, 3H) 3,66 (s, 3H) 3,75 (s, 3H) 6,70 (dd, J =
6,6,3,3 Hz, 1H) 6,93 (dd, J = 4,0,3,3 Hz, 1H) 7,08 (d, J = 8,9 Hz1 2H) 7,62 (d,J = 8,9 Hz, 2H).
δ 2,46 (s, 3H) 3,70 (s, 3H) 3,81 (s, 3H) 3,84 (s, 3H) 6,15 (t, J =3,3 Hz, 1H) 6,51 (dd, J = 7,2,3,3 Hz, 1H) 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 2H) 7,49 (d, J =8,7 Hz, 2H).
(2f) 4-(((2-flúor-3.5-dimetoxifenilH5-oxo-1 -(1 -oxipiridin-2-il)-4.5-diidro- 1H-Γ1.2.41triazol-3-inmetil)amino)benzonitrila.
Fórmula Química 45
Após adicionar 51 mg de (1-oxipiridin-2-il)hidrazina (Exemplo(2j)) e 0,056 ml de trietilamina a uma solução de 152 mg de éster metílico deácido [2-(4-cianofenilimino)-2-(2-flúor-3,5-dimetoxifenil)-1 - metilsulfaniletilide-no]carbâmico em 6 ml de DMF1 a mistura foi agitada a 85°C durante 20 ho-ras sob uma atmosfera de nitrogênio. O solvente foi removido sob pressãoreduzida, o resíduo foi dissolvido em 20 ml de um solvente misto de meta-nol:THF = 1:1, e em seguida 184 mg de cianotriboridrato de sódio e 0,063 mlde ácido acético foram adicionados antes da agitação em temperatura ambi-ente durante 24 horas. Em seguida, 100 ml de acetato de etila e 50 ml deágua foram adicionados e filtração foi realizada com celite. A camada aquo-sa foi extraída com 50 ml de acetato de etila, e em seguida as camadas or-gânicas foram combinadas e secadas sobre sulfato de magnésio anidroso, oagente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão redu-zida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (me-tanol-acetato de etila (1:9)) para fornecer o composto do título (41 mg) como um óleo marrom.
1H-RMN (CD3OD) δ 3,73 (s, 3H) 3,85 (s, 3H) 5,94 (s, 1H) 6,59(dd, J = 3,3,2,8 Hz, 1H) 6,63 (dd, J = 7,1,2,8 Hz, 1H) 6,78 (d, J = 9,0 Hz, 2H)7,45 (d, J = 9,0 Hz, 2H) 7,54-7,64 (m, 2H) 7,72 (dd, J = 8,5,1,9 Hz, 1H) 8,44(d, J = 6,6 Hz, 1H).
(2a) 4-(((2-flúor-3.5-dimetoxifenin-f5-oxo-1 -(1 -oxipiridin-2-il)-4.5-diidro- 1H-n.2.41triazol-3-il1metil)amino)tiobenzamida.
Fórmula Química 46
<formula>formula see original document page 83</formula>
Após adicionar 0,61 ml de uma solução aquosa a 20% de sulfetode amônio e 0,079 ml de trietilamina a uma solução de 41 mg de 4-({(2-flúor-3,5-dimetoxifenil)-[5-oxo-1 -(1 -oxipiridin-2-il)-4,5-diidro-1 H- [1,2,4]triazol-3-il]metil}amino)benzonitrila em 1 ml de piridina, a mistura foi agitada a 60°Cdurante 16 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. Após resfriar a misturareacional, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dis-solvido em 3 ml de metanol e 1 ml de dimetilsulfóxido (a seguir "DMSO"), e asolução foi filtrada através de celite. O filtrado foi purificado por cromatogra-fia líquida de alto desempenho de fase reversa (acetonitrila-água, 0,1% deácido trifluoroacético) para fornecer o composto do título (21 mg) como umsólido amarelo-claro.
1H-RMN (CD3OD) δ 3,73 (s, 3H) 3,85 (s, 3H) 5,95 (s, 1H) 6,61-6,64 (m, 2H) 6,69 (d, J = 9,5 Hz, 2H) 7,75-7,64 (m, 2H) 7,72 (dd, J = 7,5,1,8Hz, 1H) 7,85 (d, J = 9,5 Hz, 2H) 8,45 (dd, J = 5,5,1,0 Hz, 1H)
(2h) trifluoroacetato de 4-(((2-flúor-3.5-dimetoxifenilH5-oxo-1-(1- oxipiridin-2-il)-4,5-diidro-1 H- [1,2,41triazol-3-il]metil}amino)benzamidina·
Fórmula Química 47
<formula>formula see original document page 84</formula>
Após adicionar 0,44 ml de uma solução de acetonitrila a 0,1 Mde Me3O+BF4- a uma solução de 21 mg de 4-({(2-flúor-3,5-dimetoxifenil)- [5-oxo-1 -(1 -oxipiridin-2-il)-4,5-diidro-1 H- [1,2,4]triazol-3-il]metil} ami-no)tiobenzamida em 5 ml de acetonitrila sob uma atmosfera de nitrogênio, amistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. O solvente foiremovido sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em 1,5 ml de aceto-nitrila e 1 ml de 2-propanol, e 18 μΙ de 1,1,3,3-tetrametildisilazano foram adi-cionados. A mistura reacional foi agitada a 85°C durante 16 horas sob umaatmosfera de nitrogênio e em seguida resfriada, e 20 μΙ de ácido trifluoroacé-tico foram adicionados. O solvente foi concentrado, e o resíduo foi purificadopor cromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa (acetonitrila-água, 0,1% de ácido trifluoroacético) para fornecer o composto do título (2,9mg) como um sólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 3,74 (s, 3H) 3,86 (s, 3H) 5,99 (s, 1H) 6,60(dd, J = 3,9,3,0 Hz, 1H) 6,66 (dd, J = 6,8,3,OHz 1H) 6,86 (d, J = 9,0 Hz, 2H)7,58-7,65 (m, 2Η) 7,63 (d, J = 9,0 Hz, 2H) 7,74 (dd, J = 8,0,2,4 Hz1 1H) 8,47(dd, J = 5,2,1,5 Hz, 1H).
Espectro de massa (ESI)m/z: 480 (M+H)+
(2i) Acetato de (R) e (SM-(((2-flúor-3.5-dimetoxifenilH5-oxo-1-(1- oxipiridin-2-il)-4,5-diidro-1 H- [1.2,41triazol-3-il1metil)amino)benzamidina.
Fórmula Química 48
<formula>formula see original document page 85</formula>
Uma coluna SUMICHIRAL OA-2500 foi utilizada para resoluçãoótica de 35 mg de trifluoroacetato de 4-({(2-flúor-3,5-dimetoxifenil)-[5-oxo-1-(1- oxipiridin-2-il)-4,5-diidro-1 H- [1,2,4]triazol-3-il]metil}amino)benzamidina, eo primeiro enantiômero de eluição (8,3 mg) do composto do título foi obtidocomo um sólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 3,74 (s, 3H) 3,86 (s, 3H) 5,97 (s, 1H) 6,61(dd, J = 3,9,3,0 Hz, 1H) 6,63 (dd, J = 6,8,3,0Hz 1H) 6,82 (d, J = 9,0 Hz, 2H)7,54 (td, J = 7,2,2,0 Hz1 1H) 7,61 (d, J = 9,0 Hz, 2H) 7,61-7,63 (m, 1H) 7,69(dd, J = 7,2,2,0 Hz, 1H) 8,43 (d, J = 6,8 Hz, 1H).
Tempo de retenção de HPLC: 8 minutos.
(2i) (1 -oxipiridin-2-il)hidrazina.
Fórmula Química 49
<formula>formula see original document page 85</formula>
Após adicionar 6 ml de monoidrato de hidrazina a 1,66 ml decloridrato de N-óxido de 2-cloropiridina, a mistura foi agitada em temperaturaambiente durante 15 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzidae o resíduo foi purificado por Cromatografia de coluna de sílica-gel NAM(metanol-acetato de etila) para fornecer o composto do título (888 mg) comoum sólido branco amarelado.
1H-RMN (CD3OD) δ 6,70 (td, J = 8,3,1,5 Hz, 1H) 7,33 (ddd, J =8,3,1,2,0,6 Hz, 1 Η) 7,46 (ddd, J = 8,3,7,1,1,2 Hz, 1Η) 8,00 (ddd, J =7,1,1,5,0,6 Hz, 1 Η)
Exemplo 3:
Acetato de (R) e (S)-4-((r2-flúor-3-(2-fluoroetóxi)-5-metoxifenil1-(5-oxo- 1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H- H,2.41triazol-3-il)metil)amino)benzamidina.(3a) (2-flúor-5-metoxifenóxi)triisopropilsilano.
Fórmula Química 50
<formula>formula see original document page 86</formula>
A uma solução de THF de 200 ml contendo 50,1 g de 1 -flúor-4-metoxibenzeno e 70 g de N1N1Nl1N11N11-PentametiIdietiIenotriamina foram adi-cionados gota a gota 150 ml de n-butil lítio (2,66 M1 solução de hexano) du-rante um período de 30 minutos, a -74°C sob uma atmosfera de nitrogênio.Após agitar durante 3 horas entre -74°C e -70°C, 100 ml de borato de trimeti-Ia foram adicionados. A temperatura da mistura reacional foi em seguida len-tamente deixada elevar-se para temperatura ambiente. Em seguida, 70 mlde ácido acético e 75 ml de 30% de peróxido de hidrogênio aquoso foramadicionados, e a mistura reacional foi agitada durante a noite em temperatu-ra ambiente. Água foi em seguida adicionada à mistura reacional, e em se-guida ela foi extraída com uma mistura de hexano e acetato de etila e seca-da sobre sulfato de magnésio anidroso. O agente dessecante foi filtrado, e ofiltrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer um produto brutode 1-flúor-2-hidróxi-4-metoxibenzeno (65,59 g) como um sólido branco.
O composto foi dissolvido em 500 ml de DMF, e em seguida 40g de imidazol e 85 g de clorotriisopropilsilano foram adicionados e a misturafoi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Água foi adicionada àmistura reacional e extração foi realizada com éter t-butilmetílico. As cama-das orgânicas foram combinadas e lavadas com 0,5 N de ácido clorídrico esalmoura saturada naquela ordem. A camada orgânica foi secada sobre sul-fato de magnésio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatogra-fia de coluna de sílica-gel (t-butil metil éter-heptano) para fornecer o compos-to do título (113,04 g) como um óleo.
1H-RMN (CDCI3) δ 1,11 (d, J = 7,2 Hz, 18H) 1,23-1,32 (m, 3H)3,75 (s, 3H) 6,39 (dt, J = 2,8, 8,8 Hz1 1H) 6,50 (dd, J = 3,2, 7,2 Hz, 1H) 6,93(dd, J = 8,0, 10,4 Hz1 1H).
(3b) 2-flúor-5-metóxi-3-triisopropilsilaniloxibenzaldeído.
Fórmula Química 51
<formula>formula see original document page 87</formula>
A uma solução de THF de 240 ml contendo 113 g de (2-flúor-5-metoxifenóxi)triisopropilsilano e 70 g de N,N,N,N',N"-pentametildietilenotriamina foram adicionados gota a gota 150 ml de n-butillítio (2,66 M, solução de hexano) durante um período de 50 minutos, a -74°C. Após agitar durante 3 horas a -60°C, 70 ml de N-formilmorfolina foramadicionados. A temperatura da mistura reacional foi lentamente deixada ele-var-se para 6°C. Em seguida, ácido clorídrico a 1N foi adicionado à misturareacional ao mesmo tempo que resfriando em gelo, e em seguida a misturafoi extraída com uma mistura de hexano e t-butilmetil éter e secada sobresulfato de magnésio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatogra-fia de coluna de sílica-gel (t-butil metil éter-heptano) para fornecer o compos-to do título (113,26 g) como um óleo.
1H-RMN (CDCI3) δ 1,11 (d, J = 7,2 Hz, 18H) 1,22-1,35 (m, 3H)3,80 (s, 3H) 6,77 (dd, J = 2,8, 7,2 Hz, 1H) 6,87 (dd, J = 3,2, 4,0 Hz1 1H)10,33 (s, 1H)
(3c) (2-flúor-5-metóxi-3-triisopropilsilaniloxifenil)-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadia-zol-3-il)fenilamino1acetonitrila.
Fórmula Química 52
<formula>formula see original document page 87</formula>
Após adicionar 5,47 g de 4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamina, 10,2 g de 2-flúor-5-metóxi-3-triisopropilsilaniloxibenzaldeído, 10g de MS3A e 6,2 ml de cianeto de trimetilsilila a uma solução de 1,94 g deYb(OTf)3 em 100 ml de diclorometano sob uma atmosfera de nitrogênio, amistura foi agitada durante 3 dias em temperatura ambiente. Acetato de etila foi adicionado à mistura reacional, e lavagem foi realizada com água. A ca-mada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O agentedessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato deetila-heptano) para fornecer o composto do título (9,01 g) como um sólidoamarelo-claro.
1H-RMN (CDCI3) δ 1,10 (d, J = 8,4 Hz, 18H) 1,22-1,31 (m, 3H)2,62 (s, 3H) 3,78 (s, 3H) 4,32 (br.d, J = 6,8 Hz, 1H) 5,62 (d, J = 6,8 Hz, 1H)6,57 (dd, J = 3,2, 7,2 Hz, 1H) 6,67 (dd, J = 2,8, 4,4 Hz, 1H) 6,82 (d, J = 8,8Hz, 2H) 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
(3d) Éster metílico de ácido í2-(2-flúor-3-hidróxi-5-metoxifenil)-2-í4-(5- metil-í1.2.41oxadiazol-3-il)fenilimino1-1-metilsulfaniletilideno1carbâmico.
Fórmula Química 53
<formula>formula see original document page 88</formula>
Após adicionar 30 ml de uma solução aquosa a 20% de sulfetode amônio a uma solução de 9,01 g de (2-flúor-5-metóxi-3- triisopropilsilani-loxifenil)-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]acetonitrila em 90 ml deum solvente misto de etanol:THF = 2:1, a mistura foi agitada em temperaturaambiente durante 3 horas. Água foi adicionada a uma mistura reacional eextração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica foi secadasobre sulfato de magnésio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e o fil-trado foi concentrado sob pressão reduzida.
O resíduo foi dissolvido em 50 ml de DMF, e em seguida 5 g deimidazol e 4 ml de clorotriisopropilsilano foram adicionados e a mistura foiagitada em temperatura ambiente até a conclusão da reação. Água foi adi-cionada a uma mistura reacional, extração foi realizada com acetato de etila,e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O a-gente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzi-da para fornecer 2-(2-flúor-5-metóxi-3-triisopropilsilaniloxifenil)- 2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]tioacetamida (9,35 g, produto bruto).
A uma solução de 9,35 g do produto bruto em 100 ml de diclo-rometano foi adicionado 2 g de Me3O+BF4", e a mistura foi agitada em tem-peratura ambiente durante 1 hora. Hidrogenocarbonato de sódio aquoso sa-turado foi adicionado à mistura reacional e extração foi realizada com aceta-to de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secadasobre sulfato de magnésio anidroso. O agente dessecante foi filtrado, e ofiltrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer éster metílico deácido 2-(2-flúor-5-metóxi-3-triisopropilsilaniloxifenil)-2-[4-(5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-il)fenilamino]tioacetimida (produto bruto).
O produto bruto foi dissolvido em 50 ml de diclorometano, e emseguida 30 g de dióxido de manganês foi adicionado e a mistura foi agitadaem temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reacional foi filtrada e ofiltrado foi concentrado sob pressão reduzida.
O resíduo foi dissolvido em 50 ml de tolueno, e em seguida 9 mlde 2,4,6-colidina e 4 ml de cloroformiato de metila foram adicionados e amistura foi agitada durante a noite a 85°C sob uma atmosfera de nitrogênio.
Após resfriar a mistura reacional, 1N de ácido clorídrico foi adicionado e ex-tração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica foi secada so-bre sulfato de magnésio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtra-do foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por croma-tografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecer éstermetílico de ácido {2-(2-flúor-5-metóxi-3- triisopropilsilaniloxifenil)-2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfaniletilidenojcarbâmico. (6,33g) como um sólido amarelo.
6,33 g deste composto foi dissolvido em 100 ml de THF, e emseguida 12 ml de TBAF (1,0 M, solução de THF) foram adicionados e a mis-tura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Cloreto de amônioaquoso saturado foi adicionado à mistura reacional, extração foi realizadacom acetato de etila, e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de mag-nésio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentradosob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de colunade sílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecer o composto do título(3,9 g, mistura isomérica) como um sólido amarelo-claro.
1H-RMN (CDCI3) Dois isômeros principais:
δ 2,34 (s, 3H) 2,66 (s, 3H) 3,61 (s, 3H) 3,81 (s, 3H) 6,74 (dd, J =3,6, 7,2 Hz, 1H) 6,93 (t, J = 3,2 Hz, 1H) 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 8,03 (d, J =8,4 Hz, 2H).
δ 2,47 (s, 3H) 2,63 (s, 3H) 3,63 (s, 3H) 3,64 (s, 3H) 6,17 (t, J =3,2 Hz, 1H) 6,53 (dd, J = 2,8, 6,8 Hz, 1H) 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 7,90 (d, J =8,4 Hz, 2H).
(3e) Éster metílico de ácido (2-r2-flúor-3-(2-fluoroetóxi)-5-metoxifenil1-2-f4-(5-metil- Γ1.2,41oxadiazol-3-il)fenilimino1-1 -metilsulfaniletilidenolcarbâmico..
Fórmula Química 54
<formula>formula see original document page 90</formula>
Após adicionar 3,32 g de carbonato de potássio e 3,13 g de 1-flúor-2-iodoetano a uma solução de 5,5 g de éster metílico de ácido [2-(2-flúor-3-hidróxi-5-metoxifenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfaniletilideno]carbâmico em 100 ml de DMF, a mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante 15 horas. Água foi adicionada a uma misturareacional e extração foi realizada com acetato de etila. Após lavar a camadaorgânica com água e salmoura saturada, ela foi secada sobre sulfato demagnésio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concen-trado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia decoluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecer o composto dotítulo (5,88 g) como um sólido amarelo.
1H-RMN (CDCI3) Dois isômeros principais:
δ 2,46 (s, 3H) 2,62 (s, 3H) 3,62 (s, 3H) 3,62 (s, 3H) 4,10-4,20 (m,2H) 4,60-4,75 (m, 2H) 6,16-6,20 (m, 1H) 6,47-6,51 (m, 1H) 6,83 (d, J = 8,8Hz1 2Η) 7,88 (d, J = 8,8 Hz1 2Η).
δ 2,33 (s, 3Η) 2,65 (s, 3H) 3,61 (s, 3H) 3,82 (s, 3H) 4,22-4,31 (m,2H) 4,71-4,83 (m, 2H) 6,70-6,73 (m, 1H) 7,01-7,04 (m, 1H) 7,10 (d, J = 8,8Hz, 2H) 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
(3f) 5-(r2-flúor-3-(2-fluoroetóxi)-5-metoxifenil1-f4-(5-metil- Γ1.2.41oxadiazol-3-infenilaminolmetil)-2-pirimidin-2-il-2^-diidro-f1.2^1triazol-3-ona.
Fórmula Química 55
<formula>formula see original document page 91</formula>
Após adicionar 1,09 g de 2-hidrazinopirimidina [CAS N- 7504-94-1] e 1,37 ml de trietilamina a uma solução de 5,0 g de éster metílico de ácido{2-[2-flúor-3-(2-fluoroetóxi)-5-metoxifenil]-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno}carbâmico em 50 ml de DMF, a misturafoi agitada a 85°C durante 20 horas e 30 minutos sob uma atmosfera de ni-trogênio. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em30 ml de metanol, 10 ml de THF e 3 ml de ácido acético. Em seguida, 2,0 gde cianotriboridrato de sódio foram adicionados à solução, e após agitar emtemperatura ambiente durante 3 horas, 1,0 g de cianotriboridrato de sódio foinovamente adicionado e agitação foi continuada durante 2 horas e 30 minu-tos em temperatura ambiente. Água e acetato de etila foram adicionados àmistura reacional, e a porção insolúvel foi filtrada para fornecer o compostodo título como um sólido branco. O filtrado foi extraído com acetato de etila ea camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi puri-ficado por cromatografia de coluna de sílica-gel NAM (metanol-acetato deetila) para fornecer o composto do título (total: 4,88 g) como um sólido bran-co.
1H-RMN (de-DMSO) δ 2,57 (s, 3H) 3,69 (s, 3H) 4,24 - 4,38 (m,2H) 4,66-4,82 (m, 2H) 5,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H) 6,60-6,68 (m, 1H) 6,73-6,75(m, 1H) 6,79 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H) 7,38 (t, J = 4,8 Hz11 Η) 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 2Η) 8,79 (d, J = 4,8 Hz, 2H) 12,24 (s, 1 Η).(3q) Acetato de 4-(lí2-flúor-3-(2-fluoroetóxi)-5-metoxifenilH5-oxo-1- pirimidin-2-il-4.5-diidro-1 H- Í1,2.41triazol-3-il)metil)amino)benzamidina.
Fórmula Química 56
<formula>formula see original document page 92</formula>
Após adicionar 1,2 g de pó de ferro a uma solução de 1,2 g de 5-{[2-flúor-3-(2-fluoroetóxi)-5-metoxifenil]-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]metil}-2-pirimidin- 2-il-2,4-diidro-[1,2,4]triazol-3-ona em 18 ml deum solvente misto de metanol:água:ácido acético = 1:1:1, a mistura foi agi-tada a 65°C durante 24 horas e 30 minutos sob uma atmosfera de nitrogê-nio. Após filtrar a mistura reacional, ela foi purificada por cromatografia líqui-da de alto desempenho de fase reversa (acetonitrila-água, 0,1% de ácidoacético) para fornecer o composto do título (750 mg) como um sólido amarelo-claro.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,94 (s, 3H) 3,70 (s, 3H) 4,21-4,31 (m, 2H)4,65-4,79 (m, 2H) 5,99 (s, 1H) 6,62-6,66 (m, 2H) 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,32(t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,76 (d, J = 4,8 Hz, 2H)
Espectro de massa (ESI)m/z: 497 (M+H)+(3h) Acetato de (R) e (S)-4-({í2-flúor-3-(2-fluoroetóxi)-5-metoxifenin-(5- oxo-1 -pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1 H- Γ1.2.41triazol-3-iDmetil)amino)benzamidina.
Fórmula Química 57
<formula>formula see original document page 92</formula>
Uma coluna SUMICHIRAL OA-2500 foi utilizada para resoluçãoótica de 750 mg de acetato de 4-({[2-flúor-3-(2-fluoroetóxi)-5-metoxifenil]- (5-oxo-1 -pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H- [1,2,4]triazol-3-il)metil}amino)benzamidina,e o primeiro enantiômero de eluição (349,9 mg) do composto do título foiobtido como um sólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,93 (s, 3H) 3,72 (s, 3H) 4,22-4,32 (m, 2H)4,65-4,80 (m, 2H) 5,97 (s, 1H) 6,63-6,68 (m, 2H) 6,87 (d, J = 8,8 Hz1 2H)7,31 (t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,62 (d, J = 8,8 Hz1 2H) 8,76 (d, J = 4,8 Hz, 2H)
Exemplo 4:
Acetato de 4-(f(R) e (S)-(3-metóxi-5-r(S)-aetraidrofuran-3-il)óxi1fenil)-(5- oxo-1 -Dirimidin- 2-il-4.5-diidro-1 H- Γ1.2,41triazol-3-il)metil1amino)benzamidina.(4a) 3-metóxi-5-triisopropilsilaniloxibenzaldeído.
Fórmula Química 58
<formula>formula see original document page 93</formula>A uma solução de DMF de 50 ml contendo 2,8 g de 3-hidróxi-5-metoxibenzaldeído [CAS Ne 57179-35-8] foram adicionados 2,5 g de imida-zol e 5,9 ml de clorotriisopropilsilano. A mistura foi agitada em temperaturaambiente durante 14 horas e 30 minutos. Água foi adicionada a uma misturareacional e extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânicafoi lavada com ácido clorídrico a 1N resfriado, água e salmoura saturada eem seguida secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O agente desse-cante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduofoi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecer o composto do título (5,7 g) como um óleo amarelo-claro.
1H-RMN (CDCI3) δ 1,11 (d, J = 7,2 Hz, 18H) 1,29 (sept, J = 7,2Hz, 3H) 3,83 (s, 3H) 6,67-6,70 (m, 1H) 6,97 (s, 1H) 6,99 (s, 1H) 9,87 (s, 1H).(4b) Éster metílico de ácido (2-(3-metóxi-5-triisopropilsilaniloxifenil)-2-í4- (5-metil- Í1.2.41oxadiazol-3-il)fenilimino1-1- metilsulfaniletilidenolcarbâmico..Fórmula Química 59
Tempo de retenção de HPLC: 12 minutos.<formula>formula see original document page 94</formula>
Após adicionar 3,24 g de 4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamina, 10 g de MS3A, 1,15 g de Yb(OTf)3 e 7,0 ml de cianeto de trime-tilsilila a uma solução de 5,7 g de 3-metóxi-5-triisopropilsilaniloxibenzaldeídoem 150 ml de diclorometano sob uma atmosfera de nitrogênio, a mistura foiagitada em temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura reacional foifiltrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi puri-ficado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano)para fornecer um sólido branco (5,59 g).
A uma solução de 5,59 g do sólido branco obtido em 110 ml deum solvente misto de metanol:THF = 8:3 foram adicionados 60 ml de umasolução aquosa a 20% de sulfeto de amônio, e a mistura foi agitada em tem-peratura ambiente durante 31 horas e 50 minutos. Água foi adicionada auma mistura reacional e extração foi realizada com acetato de etila. Apóslavar a camada orgânica com água e salmoura saturada, ela foi secada so-bre sulfato de magnésio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtra-do foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por croma-tografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecer umsólido amarelo-claro (2,90 g).
A uma solução de 2,90 g do sólido amarelo-claro obtido em 30ml de acetonitrila foram adicionados 896 mg de Me3O+BF4", e a mistura foiagitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Hidrogenocarbonato desódio aquoso saturado foi adicionado à mistura reacional, e extração foi rea-lizada com acetato de etila. Após lavar a camada orgânica com água e sal-moura saturada, ela foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O agen-te dessecante foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzidapara fornecer um sólido amarelo (3,25 g).
A uma solução de 3,25 g do sólido amarelo obtido em acetato deetila foram adicionados 10 g de dióxido de manganês, e a mistura foi agitadaem temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi filtrada, eo filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer um óleo ama-relo (2,80 g).
A uma solução de 2,80 g do óleo amarelo obtido em 50 ml detolueno foram adicionados 2,4 ml de 2,4,6-colidina e 1,2 ml de cloroformiatode metila, e a mistura foi agitada a 80°C durante 4 horas sob uma atmosferade nitrogênio. Água foi adicionada a uma mistura reacional e extração foirealizada com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com ácido clo-rídrico a 1N resfriado, água e salmoura saturada e em seguida secada sobresulfato de magnésio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatogra-fia de coluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecer o compos-to do título (1,8 g) como um óleo amarelo.
1H-RMN (CDCI3) Isômero principal:
δ 1,10 (d, J = 7,2 Hz, 18H) 1,17-1,32 (m, 3H) 2,31 (s, 3H) 2,65 (s,3H) 3,63 (s, 3H) 3,83 (s, 3H) 6,59 (dd, J = 2,0, 2,4 Hz, 1H) 6,86-6,91 (m, 1H)7,09-7,13 (m, 1H) 7,16 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
(4c) Éster metílico de ácido {2-(3-hidróxi-5-metoxifenil)-2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno)carbâmico.
Fórmula Química 60
<formula>formula see original document page 95</formula>
Após adicionar 3,3 ml de TBAF (1,0 M, solução de THF) a umasolução de THF de 15 ml contendo 1,8 g de éster metílico de ácido {2-(3-metóxi-5-triisopropilsilaniloxifenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol- 3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno}carbâmico, a mistura foi agitada a 0°Cdurante 1 hora e 30 minutos. Cloreto de amônio aquoso saturado foi adicio-nado à mistura reacional e extração foi realizada com acetato de etila. A ca-mada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada e secada sobresulfato de magnésio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatogra-fia de coluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecer o compos-to do título (1,06 g) como um sólido amarelo.
1H-RMN (CDCI3) Isômero principal:
δ 2,32 (s, 3H) 2,65 (s, 3H) 3,64 (s, 3H) 3,83 (s, 3H) 5,15 (br.s,1H) 6,56 (dd, J = 2,0, 2,4 Hz, 1H) 6,91 (dd, J = 2,0, 2,4 Hz, 1H) 7,02 (dd, J =2,4, 2,4 Hz, 1H) 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
(4d) Acetato de 4-r((3-metóxi-5-r(S)-(tetraidrofuran-3-il)óxi1fenil)-(5-oxo- 1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H- Γ1.2.41triazol-3-il)metil)amino1benzamidina.
Fórmula Química 61
<formula>formula see original document page 96</formula>
Após adicionar 0,022 ml de (R)-(-)-3-hidroxitetraidrofurano, 89,3mg de trifenilfosfina e 0,155 ml de azodicarboxilato de dietila (a seguir, "DE-AD") (2,2 M de solução de tolueno) à uma solução de THF de 1 ml contendo100 mg de éster metílico de ácido {2-(3-hidróxi-5-metoxifenil)-2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno}carbâmico a 0°C, amistura foi agitada em temperatura ambiente durante 14 horas. A misturareacional foi concentrada, e o resíduo foi ligeiramente purificado por croma-tografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecer 121mg de um produto bruto.
Em seguida, 22,5 mg de 2-hidrazinopirimidina e 0,028 ml de trie-tilamina foram adicionados a uma solução de DMF de 1 ml contendo 121 mgdo produto bruto obtido, e a mistura foi agitada a 85°C durante 11 horas sobuma atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi concentrada, e o resí-duo foi dissolvido em 0,8 ml de metanol, 0,8 ml de THF e 0,1 ml de ácidoacético. Em seguida, 100 mg de cianotriboridrato de sódio foram adicionadosà solução e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas.
A mistura reacional foi ligeiramente purificada por cromatografia líquida dealto desempenho de fase reversa (acetonitrila-água, 0,1% de ácido acético)para fornecer um produto bruto.A uma solução do produto bruto obtido em 3 ml de um solventemisto de metanol:água:ácido acético = 1:1:1 foram adicionados 100 mg depó de ferro, e a mistura foi agitada a 65°C durante 14 horas sob uma atmos-fera de nitrogênio. Após filtrar a mistura reacional, ela foi purificada por cro-matografia líquida de alto desempenho de fase reversa (acetonitrila-água,0,1% de ácido acético) para fornecer o composto do título (20,75 mg) comoum sólido amarelo-claro.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,93 (s, 3H) 1,95-2,09 (m, 1H) 2,11-2,24 (m,1H) 3,74 (s, 3H) 3,77 - 3,94 (m, 4H) 4,90-4,99 (m, 1H) 5,62 (s, 1H) 6,39 (t, J=2,0 Hz, 1H) 6,68 (s, 1H) 6,74 (s, 1H) 6,86 (d, J = 8,8 Hz1 2H) 7,32 (t, J =4,8 Hz, 1H) 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,77 (d, J = 4,8 Hz, 2H)
Espectro de massa (ESI)m/z: 503 (M+H)+
(4e) Acetato de 4-f((R) e (SH3-metóxi-5-r(SHtetraidrofuran-3-inóxi1 fenilH5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H- f1,2,41triazol-3-inmetil) ami-nolbenzamidina.
Fórmula Química 62
<formula>formula see original document page 97</formula>
Uma coluna SUMICHIRAL OA-2500 foi utilizada para resoluçãoótica de 20,75 mg de acetato de 4-[({3-metóxi-5-[(S)-(tetraidrofuran-3-il)óxi]fenil}- (5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1H- [1,2,4]triazol-3-il)metil) ami-no]benzamidina, e o primeiro enantiômero de eluição (8,35 mg) do compostodo título foi obtido como um sólido amarelo-claro.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,92 (s, 3H) 1,97-2,07 (m, 1H) 2,11-2,23 (m,1H) 3,70 - 3,98 (m, 7H) 4,89 - 5,01 (m, 1H) 5,59 (s, 1H) 6,37 (dd, J = 2,0, 2,4Hz, 1H) 6,69 (s, 1H) 6,74 (s, 1H) 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,29 (t, J = 4,8 Hz,1H) 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,76 (d, J = 4,8 Hz, 2H)
Tempo de retenção de HPLC: 14 minutos.
Exemplo 5:Acetato de 4-f((R) e (SH3-metóxi-5-í(RHtetraidrofuran-3-il)óxi1fenil)- (5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H- [1.2.41triazol-3-il)metil) aminolbenzamidina.(5a) Acetato de 4-r((3-metóxi-5-r(R)-(tetraidrofuran-3-il)óxnfenil)-(5-oxo- 1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H- Γ1.2.41triazol-3-il)metil)amino1benzamidina.
Fórmula Química 63
<formula>formula see original document page 98</formula>
Após adicionar 0,022 ml de (S)-(+)-3-hidroxitetraidrofurano, 89,3mg de trifenilfosfina e 0,155 ml de DEAD (2,2 M, solução de tolueno) a umasolução de THF de 1 ml contendo 100 mg de éster metílico de ácido {2-(3-hidróxi-5-metoxifenil)-2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilidenojcarbâmico (Exemplo (4c)) a 0°C, a mistura foi agitadaem temperatura ambiente durante 14 horas. A mistura reacional foi concen-trada, e o resíduo foi ligeiramente purificado por cromatografia de coluna desílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecer 121 mg de um produto bru-to.
Em seguida, 22,5 mg de 2-hidrazinopirimidina e 0,028 ml de trie-tilamina foram adicionados a uma solução de DMF de 1 ml contendo 121 mgdo produto bruto obtido, e a mistura foi agitada a 85°C durante 11 horas sobuma atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi concentrada, e o resí-duo foi dissolvido em 0,8 ml de metanol, 0,8 ml de THF e 0,1 ml de ácidoacético. Em seguida, 100 mg de cianotriboridrato de sódio foram adicionadosà solução e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas.A mistura reacional foi ligeiramente purificada por cromatografia líquida dealto desempenho de fase reversa (acetonitrila-água, 0,1% de ácido acético)para fornecer um produto bruto.
A uma solução do produto bruto obtido em 3 ml de um solventemisto de metanol:água:ácido acético = 1:1:1 foram adicionados 100 mg depó de ferro, e a mistura foi agitada a 65°C durante 14 horas sob uma atmos-fera de nitrogênio. Após filtrar a mistura reacional, ela foi purificada por cro-matografia líquida de alto desempenho de fase reversa (acetonitrila-água,0,1% de ácido acético) para fornecer o composto do título (21,38 mg) comoum sólido amarelo-claro.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,80-2,27 (m, 5H) 3,65-3,96 (m, 7H) 4,94(br.s, 1H) 5,64 (s, 1H) 6,39 (s, 1H) 6,68 (s, 1H) 6,74 (s, 1H) 6,87 (d, J = 8,8Hz, 2H) 7,33 (t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,78 (d, J = 4,8 Hz,2H)
Espectro de massa (ESI)m/z: 503 (M+H)+(5b) Acetato de 4-f((R) e (SH3-metóxi-5-í(RHtetraidrofuran-3-il)óxi1fenil)- (5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1H- f1.2.41triazol-3-il)metil) ami-nolbenzamidina.
Fórmula Química 64
<formula>formula see original document page 99</formula>
Uma coluna SUMICHIRAL OA-2500 foi utilizada para resoluçãoótica de 21,38 mg de acetato de 4-[({3-metóxi-5-[(R)-(tetraidrofuran- 3-il)óxi]fenil}-(5-oxo-1 -pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H- [1,2,4]triazol-3-il)metil)amino]benzamidina, para fornecer o primeiro enantiômero de eluição(8,79 mg) do composto do título como um sólido amarelo-claro.1H-RMN (CD3OD) δ 1,92 (s, 3H) 2,01-2,11 (m, 1H) 2,15-2,28 (m, 1H) 3,75 (s,3H) 3,78-3,94 (m, 4H) 4,92-5,00 (m, 1H) 5,58 (s, 1H) 6,38 (dd, J = 2,0, 2,4Hz, 1H) 6,68 (s, 1H) 6,74 (s, 1H) 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,30 (t, J = 4,8 Hz,1H) 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,76 (d, J = 4,8 Hz, 2H).
Tempo de retenção de HPLC: 14 minutos.
Exemplo 6:
Acetato de (R) e (S)-4-((r3-metóxi-5-(2-metoxietóxi)fenil1-(5-oxo- 1-pirimidin-2-il-4.5-diidro-1 H- Í1,2.41triazol-3-il)metil)amino)benzamidina.(6a) Acetato de 4-(ir3-metóxi-5-(2-metoxietóxi)fenil1-(5-oxo-1 -pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H- Í1.2,41triazol-3-il)metil)amino)benzamidina.
Fórmula Química 65
<formula>formula see original document page 100</formula>
Após adicionar 94 mg de carbonato de potássio e 0,043 ml de 1 -bromo-2-metoxietano a uma solução de DMF de 1 ml contendo 100 mg deéster metílico de ácido {2-(3-hidróxi-5-metoxifenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4] oxa-diazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno}carbâmico (Exemplo (4c)), amistura foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas e 50 minutos.
Água foi adicionada a uma mistura reacional e extração foi realizada comacetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e em seguida se-cada através de PRESEP®. O filtrado foi concentrado para fornecer 114 mgde um produto bruto.
Em seguida, 25 mg de 2-hidrazinopirimidina e 0,031 ml de trieti-Iamina foram adicionados a uma solução de DMF de 1 ml contendo 114 mgdo produto bruto obtido, e a mistura foi agitada a 85°C durante 14 horas sobuma atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi concentrada, e o resí-duo foi dissolvido em 0,8 ml de metanol, 0,8 ml de THF e 0,05 ml de ácidoacético. Em seguida, 100 mg de cianotriboridrato de sódio foram adicionadosà solução e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas.
A mistura reacional foi ligeiramente purificada por cromatografia líquida dealto desempenho de fase reversa (acetonitrila-água, 0,1% de ácido acético)para fornecer um produto bruto.
A uma solução do produto bruto obtido em 3 ml de um solventemisto de metanol:água:ácido acético = 1:1:1 foram adicionados 100 mg depó de ferro, e a mistura foi agitada a 60°C durante 11 horas sob uma atmos-fera de nitrogênio. Após filtrar a mistura reacional, ela foi purificada por cro-matografia líquida de alto desempenho de fase reversa (acetonitrila-água,0,1% de ácido acético) para fornecer o composto do título (17,93 mg) comoum sólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,93 (s, 3H) 3,38 (s, 3H) 3,64-3,72 (m, 2H)3,75 (s, 3H) 4,01-4,12 (m, 2H) 5,61 (s, 1H) 6,45 (t, J = 2,0 Hz, 1H) 6,74 (d, J= 2,0 Hz, 2H) 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,33 (t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,60 (d, J = 8,8Hz, 2H) 8,78 (d, J = 4,8 Hz1 2H)
Espectro de massa (ESI)m/z: 491 (M+H)+
(6b) Acetato de (R) e (S)-4-[([3-metóxi-5-(2-metoxietóxi)fenill-(5-oxo- 1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il)metil)aminolbenzamidina.
Fórmula Química 66
<formula>formula see original document page 101</formula>
Uma coluna SUMICHIRAL OA-2500 foi utilizada para resoluçãoótica de 17,93 mg de acetato de 4-({[3-metóxi-5-(2-metoxietóxi)fenil]-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1H- [1,2,4]triazol-3-il)metil}amino)benzamidina, pa-ra fornecer o primeiro enantiômero de eluição (5,86 mg) do composto do títu-lo como um sólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,91 (s, 3H) 3,38 (s, 3H) 3,64-3,72 (m, 2H)3,75 (s, 3H) 4,02-4,12 (m, 2H) 5,59 (s, 1H) 6,44 (t, J = 2,0 Hz, 1H) 6,74 (d, J= 2,0 Hz, 2H) 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,31 (t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,60 (d, J = 8,8Hz1 2H) 8,77 (d, J = 4,8 Hz, 2H).
Tempo de retenção de HPLC: 7 minutos (Nome da Coluna: SU-MICHIRAL OA-2500, 4,6 mmcp χ 25 cm, Fabricante: Sumika Chemical A-nalysis Service, Ltd., Fase móvel: 0,05 M de solução de acetato de amônio -metanol, Taxa de eluição: 1 ml / minuto).
Exemplo 7: acetato de (R) e (S)-4-(([3-metóxi-5-(2-metoxietóxi)fenil]-(5- oxo-1-piridazin-3-il-4.5-diidro-1 H- [1,2.4]triazol-3-il)metil)amino)benzamidina.
Fórmula Química 67<formula>formula see original document page 102</formula>
Após adicionar 94 mg de carbonato de potássio e 0,043 ml de 1-bromo-2-metoxietano a uma solução de DMF de 1 ml contendo 100 mg deéster metílico de ácido {2-(3-hidróxi-5-metoxifenil)-2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfaniletilideno}carbâmico (Exemplo(4c)), a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 14 horas. Águafoi adicionada a uma mistura reacional e extração foi realizada com acetatode etila. A camada orgânica foi lavada com água e secada através de PRE-SEP®. O filtrado foi concentrado para fornecer 112 mg de um produto bruto.
A uma solução de DMF de 1 ml do produto bruto obtido foramadicionados 33 mg de cloridrato de 3-hidrazinopiridazina [CAS Nq 117043-87-5] e 0,063 ml de trietilamina, e a mistura foi agitada a 85°C durante 11horas e 30 minutos sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foiem seguida concentrada.
O resíduo foi dissolvido em 0,8 ml de metanol, 0,8 ml de THF e0,1 ml de ácido acético. Em seguida, 100 mg de cianotriboridrato de sódioforam adicionados à solução e a mistura foi agitada em temperatura ambien-te durante 3 horas e 30 minutos. A mistura reacional foi ligeiramente purifi-cada por cromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa (acetoni-trila-água, 0,1% de ácido acético) para fornecer um produto bruto.
A uma solução do produto bruto obtido em 2,4 ml de um solven-te misto de metanol:água:ácido acético = 1:1:1 foram adicionados 100 mg depó de ferro, e a mistura foi agitada a 65°C durante 18 horas e 30 minutossob uma atmosfera de nitrogênio. Após filtrar a mistura reacional, ela foi puri-ficada por cromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa (aceto-nitrila-água, 0,1% de ácido acético) para fornecer acetato de 4-({[3-metóxi-5-(2-metoxietóxi)fenil]-(5-oxo-1 -piridazin-3-il-4,5-diidro-1 H-[1,2,4]triazol-3-il)metil}amino)benzamidina.Espectro de massa (ESI)m/z: 491 (M+H)+O composto foi oticamente resolvido utilizando uma coluna SU-MICHIRAL OA-2500, e o primeiro enantiômero de eluição (4,57 mg) do com-posto do título foi obtido como um sólido amarelo-claro.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,93 (s, 3H) 3,37 (s, 3H) 3,65-3,71 (m, 2H)3,74 (s, 3H) 4,02-4,09 (m, 2H) 5,57 (s, 1H) 6,41 (t, J = 2,4 Hz, 1H) 6,75 (d, J= 2,4 Hz, 2H) 6,85 (d, J = 8,8 Hz1 2H) 7,59 (d, J = 8,8 Hz1 2H) 7,74 (dd, J =4,8, 9,2 Hz, 1H) 8,56 (dd, J = 1,6, 9,2 Hz1 1H) 8,99 (dd, J = 1,6, 4,8 Hz, 1H).
Tempo de retenção de HPLC: 12 minutos.
Exemplo 8: Diacetato de (R) e (S)-4-((r3-(2-dimetilaminoetóxi)-5- metoxifenill-(5-0X0-1-pirimidin-_2-il-4,5-diidro-1 H-[1,2,41triazol-3:inmetil)amino)benzamidina.
Fórmula Química 68
<formula>formula see original document page 103</formula>
Após adicionar 40 mg de 2-dimetilaminoetanol, 120 mg de trife-nilfosfina e 0,200 ml de DEAD (2,2 M, solução de tolueno) a uma solução deTHF de 1 ml contendo 100 mg de éster metílico de ácido {2-(3-hidróxi-5-metoxifenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfaniletilidenojcarbâmico (Exemplo (4c)) a 0°C, a mistura foi agitadaem temperatura ambiente durante 16 horas e 30 minutos. A mistura reacio-nal foi concentrada, e o resíduo foi ligeiramente purificado por cromatografiade coluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecer 55 mg de umproduto bruto.
A uma solução de DMF de 1 ml contendo 55 mg do produto bru-to obtido foram adicionados 12 mg de 2-hidrazinopirimidina e 0,015 ml detrietilamina, e a mistura foi agitada a 85°C durante 11 horas e 30 minutossob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi concentrada, e oresíduo foi dissolvido em 0,8 ml de metanol, 0,8 ml de THF e 0,1 ml de ácidoacético. Em seguida, 100 mg de cianotriboridrato de sódio foram adicionadosà solução e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas e30 minutos. A mistura reacional foi ligeiramente purificada por cromatografialíquida de alto desempenho de fase reversa (acetonitrila-água, 0,1% de áci-do acético) para fornecer um produto bruto.
A uma solução do produto bruto obtido em 2,4 ml de um solven-te misto de metanol:água:ácido acético = 1:1:1 foram adicionados 100 mg depó de ferro, e a mistura foi agitada a 65°C durante 18 horas e 30 minutossob uma atmosfera de nitrogênio. Após filtrar a mistura reacional, ela foi Ii-geiramente purificada por cromatografia líquida de alto desempenho de fasereversa (acetonitrila-água, 0,1% de ácido acético) para fornecer um produtobruto.
O produto bruto obtido foi oticamente resolvido utilizando umacoluna SUMICHIRAL OA-2500, e o primeiro enantiômero de eluição (4,35mg) do composto do título foi obtido como um sólido amarelo-claro.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,92 (s, 6H) 2,49 (s, 6H) 2,96 (dd, J = 5,2,5,6 Hz, 2H) 3,76 (s, 3H) 4,14 (dd, J = 5,2, 5,6 Hz, 2H) 5,58 (s, 1H) 6,47 (t, J =2,0 Hz, 1H) 6,77 (t, J = 2,0 Hz, 2H) 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,30 (t, J = 4,8Hz, 1H) 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,77 (d, J = 4,8 Hz, 2H)
Tempo de retenção de HPLC: 11 minutos.
Exemplo 9:
Acetato de (R) e (SM-(í(3,5-dimetoxifenilH5-oxo-1-pirimidin- 2-il- 4,5-diidro-1H- Í1,2,41triazol-3-il)metil1amino)benzamidina.
(9a) Éster metílico de ácido (2-(3-hidróxi-5-metoxifenil)-2-í4-(5-metil-n.2.4loxadiazol-3-il)fenilimino1-1-metilsulfaniletilideno)carbâmico.
Fórmula Química 69
<formula>formula see original document page 104</formula>
Após adicionar 3,41 g de 4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamina, 6,0 g de MS3A, 1,21 g de Yb(OTf)3 e 4,9 ml de cianeto de tri-metilsilila a uma solução de 6,0 g de 3-metóxi-5-triisopropilsilaniloxibenzaldeído (Exemplo (4a)) em 200 ml de diclorometanosob uma atmosfera de nitrogênio, a mistura foi agitada em temperatura am-biente durante 23 horas e 30 minutos. A mistura reacional foi filtrada, e ofiltrado foi concentrado sob pressão reduzida.
A uma solução do resíduo obtido em 225 ml de um solvente mis-to de metanol:THF = 2:1 foram adicionados 40 ml de uma solução aquosa a20% de sulfeto de amônio, e a mistura foi agitada em temperatura ambientedurante 7 horas. Água foi adicionada a uma mistura reacional e extração foirealizada com acetato de etila. Após lavar a camada orgânica com água esalmoura saturada, ela foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso. Oagente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão redu-zida. O resíduo foi ligeiramente purificado por cromatografia de coluna desílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecer um produto bruto.
A uma solução do produto bruto obtido em 100 ml de diclorome-tano foram adicionados 3,4 g de Me3O+BF4", e a mistura foi agitada em tem-peratura ambiente durante 15 horas e 30 minutos. Hidrogenocarbonato desódio aquoso saturado foi adicionado à mistura reacional, e extração foi rea-lizada com acetato de etila. Após lavar a camada orgânica com água e sal-moura saturada, ela foi secada sobre sulfato de sódio anidroso. O agentedessecante foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida parafornecer um óleo amarelo.
A uma solução do óleo amarelo obtido em 200 ml de toluenoforam adicionados 10,8 ml de 2,4,6-colidina e 5,4 ml de cloroformiato de me-tila, e a mistura foi agitada a 80°C durante 46 horas sob uma atmosfera denitrogênio. A mistura reacional foi filtrada, água foi adicionada ao filtrado, eextração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica foi lavadacom ácido clorídrico a 1N resfriado, água e salmoura saturada, e secadasobre sulfato de sódio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtradofoi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi ligeiramente purificadopor cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano) para for-necer um óleo amarelo (2,22 g).
A uma solução de THF de 20 ml contendo o óleo amarelo obtidoforam adicionados 4,1 ml de TBAF (1,0 M, solução de THF), e a mistura foiagitada a 0°C durante 2 horas. Cloreto de amônio aquoso saturado foi adi-cionado à mistura reacional e extração foi realizada com acetato de etila. Acamada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, e em seguidasecada sobre sulfato de sódio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e ofiltrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado porcromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecero composto do título (1,15 g) como um sólido amarelo.
1H-RMN (CDCI3) Isômero principal:
δ 2,32 (s, 3H) 2,65 (s, 3H) 3,64 (s, 3H) 3,83 (s, 3H) 5,15 (br.s,1H) 6,56 (dd, J = 2,0, 2,4 Hz, 1H) 6,91 (dd, J = 2,0, 2,4 Hz, 1H) 7,02 (dd, J =2,4, 2,4 Hz, 1H) 7,15 (d, J = 8,8 Hz1 2H) 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 2H).(9b) Acetato de (R) e (S)-4-(í(3.5- dimetoxifenil)-(5-oxo-1-pirimidin- 2-N-4.5-diidro-1 H- Γ1,2,41triazol-3-il)metil1amino)benzamidina.
Fórmula Química 70
<formula>formula see original document page 106</formula>
Após adicionar 63 mg de carbonato de potássio e 0,017 ml deiodeto de metila a uma solução de DMF de 1 ml contendo 100 mg de éstermetílico de ácido {2-(3-hidróxi-5-metoxifenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno}carbâmico, a mistura foi agitada em tem-peratura ambiente durante 40 horas. Água foi adicionada a uma mistura rea-cional e extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica foilavada com água e secada através de PRESEP®. O filtrado foi concentradopara fornecer 106 mg de um produto bruto.
Em seguida, 25 mg de 2-hidrazinopirimidina e 0,031 ml de trieti-lamina foram adicionados a uma solução de DMF de 1 ml contendo 106 mgdo produto bruto obtido, e a mistura foi agitada a 85°C durante 14 horas sobuma atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi concentrada, e o resí-duo foi dissolvido em 0,8 ml de metanol, 0,8 ml de THF e 0,05 ml de ácidoacético. Após adicionar 200 mg de cianotriboridrato de sódio à solução, amistura foi agitada em temperatura ambiente durante 19 horas. Água foi adi-cionada a uma mistura reacional e extração foi realizada com acetato de eti-Ia. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada sobresulfato de sódio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi ligeiramente purificado porcromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa (acetonitrila-água,0,1% de ácido acético) para fornecer um produto bruto.
O produto bruto obtido foi oticamente resolvido utilizando a CHI-RALPAK® AD-H (tamanho da coluna: 2 cm<p χ 25 cmL, Fabricante: DaicelChemical Industries, Ltd., Fase móvel: 2-propanol/hexano=2/3, 0,1% de áci-do trifluoroacético, Taxa de eluição: 9 ml / minuto) (tempo de retenção para oprimeiro enantiômero de eluição: 17 min). Trietilamina foi adicionado ao pri-meiro enantiômero de eluição obtido e a mistura foi concentrada sob pressãoreduzida.
A uma solução do resíduo em 2,2 ml de um solvente misto demetanol:água:ácido acético = 0,6:0,6:1 foram adicionados 100 mg de pó deferro, e a mistura foi agitada a 60°C durante 14 horas sob uma atmosfera denitrogênio. Após filtrar a mistura reacional, ela foi purificada por cromatogra-fia líquida de alto desempenho de fase reversa (acetonitrila-água, 0,1% deácido acético), para fornecer um isômero ótico do composto do título (10,84mg) como um sólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,94 (s, 3H) 3,75 (s, 6H) 5,62 (s, 1H) 6,43 (d,J = 1,6 Hz, 1H) 6,72 (s, 2H) 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 7,33 (t, J = 4,8 Hz, 1H)7,60 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 8,77 (d, J = 4,8 Hz, 2H)
Espectro de massa (ESI)m/z: 447 (M+H)+
Exemplo 10:
Acetato de (R) e (S)-4-{[(3-metóxi-5-metoximetilfenil)-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1 H- Í1,2.41triazol-3-il)metil1amino)benzamidina.(10a) (3-metóxi-5-metoximetilfenil)metanol.
Fórmula Química 71<formula>formula see original document page 108</formula>
A uma solução de THF de 50 ml contendo 4 g de 5-metóxi-1,3-benzenodimetanol foram adicionados 951 mg de hidreto de sódio (60% desuspensão oleosa) a 0°C. Após agitar em temperatura ambiente durante 1hora, 3,58 g de cloreto de t-butildimetilsilila foram adicionados e agitação foicontinuada em temperatura ambiente durante 70 minutos. Água foi adiciona-da a uma mistura reacional e extração foi realizada com acetato de etila. Acamada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, e em seguidasecada sobre sulfato de sódio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e ofiltrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado porcromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecerum óleo amarelo-claro (3,74 g).
A uma solução de THF de 10 ml contendo 1 g do óleo amarelo-claro obtido foram adicionados 212 mg de hidreto de sódio (60% de suspen-são oleosa) a 0°C. Após agitar em temperatura ambiente durante 30 minu-tos, 0,5 ml de iodeto de metila foi adicionado e a mistura foi agitada em tem-peratura ambiente durante 2 horas. Água foi adicionada a uma mistura rea-cional e extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica foilavada com água e salmoura saturada, e em seguida secada sobre sulfatode sódio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentra-do sob pressão reduzida.
A uma solução do resíduo em 10 ml de THF foram adicionados4,3 ml de TBAF (1,0 M, solução de THF) a 0°C, e a mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante 17 horas e 30 minutos. Água foi adicionada auma mistura reacional e extração foi realizada com acetato de etila. A cama-da orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, e em seguida secadasobre sulfato de sódio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtradofoi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromato-grafia de coluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecer o com-posto do título (618 mg) como um óleo amarelo-claro.1H-RMN (CDCI3) δ 3,39 (s, 3Η) 3,82 (s, 3Η) 4,43 (s, 2Η) 4,67 (s,2Η) 6,81 (s, 1 Η) 6,85 (s, 1Η) 6,91 (s, 1Η).
(10b) (3-metóxi-5-metoximetilfenilH4-(5-metil- Í1.2.41oxadiazol- 3-ihfenilaminolacetonitrila.
Fórmula Química 72<formula>formula see original document page 109</formula>
A uma solução de 618 mg de (3-metóxi-5-metoximetilfenil)metanol em 15 ml de diclorometano foram adicionados 4,5 gde dióxido de manganês, e a mistura foi agitada em temperatura ambientedurante 23 horas e 30 minutos. A mistura reacional foi filtrada, e o filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida.
A uma solução do resíduo em 10 ml de diclorometano foram adi-cionados 550 mg de 4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamina, 1 g deMS3A, 195 mg de Yb(OTf)3 e 0,79 ml de cianeto de trimetilsilila, e a misturafoi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas sob uma atmosferade nitrogênio. A mistura reacional foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna desílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecer o composto do título (1,25g) como um óleo amarelo-claro.
1H-RMN (CDCI3) δ 2,63 (s, 3H) 3,42 (s, 3H) 3,84 (s, 3H) 4,46 (s,2H) 5,44 (br.s, 1H) 6,82 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 6,96 (s, 1H) 7,02-7,04 (m, 1H)7,15 (s, 1H) 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 2H)
(10c) Éster metílico de ácido (2-(3-metóxi-5-metoximetilfenin-2-[4-(5-metil-n.2.41oxadiazol-3-infenilimino1-1-metilsulfaniletilideno)carbâmico.Fórmula Química 73
<formula>formula see original document page 109</formula>
A uma solução de 1,25 g de (3-metóxi-5-metoximetilfenil)-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]acetonitrila em 30 ml de um solvente(10d) Acetato de 4-{í(3-metóxi-5-metoximetilfenilH5-diidro-1 H- Í1,2.41triazol-3-il)metillamino)benzamidina.
Fórmula Química 74<formula>formula see original document page 111</formula>
Após adicionar 49 mg de 2-hidrazinopirimidina e 0,062 ml de trie-tilamina a uma solução de DMF de 1 ml contendo 210 mg de éster metílicode ácido {2-(3-metóxi-5-metoximetilfenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno}carbâmico., a mistura foi agitada a 85°Cdurante 14 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foiconcentrada, e o resíduo foi dissolvido em 1 ml de metanol, 1 ml de THF e0,1 ml de ácido acético. Após adicionar 250 mg de cianotriboridrato de sódioà solução, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas e30 minutos. A mistura reacional foi ligeiramente purificada por cromatografialíquida de alto desempenho de fase reversa (acetonitrila-água, 0,1% de áci-do acético) para fornecer um produto bruto.
A uma solução do produto bruto obtido em 3 ml de um solventemisto de metanol:água:ácido acético = 1:1:1 foram adicionados 200 mg depó de ferro, e a mistura foi agitada a 65°C durante 13 horas sob uma atmos-fera de nitrogênio. Após filtrar a mistura reacional, ela foi purificada por cro-matografia líquida de alto desempenho de fase reversa (acetonitrila-água,0,1% de ácido acético) para fornecer o composto do título (58,4 mg).
1H-RMN (CD3OD) δ 1,94 (s, 3H) 3,35 (s, 3H) 3,78 (s, 3H) 4,41 (s,2H) 5,67 (s, 1H) 6,76-6,95 (m, 3H) 7,06 (s, 1H) 7,11 (s, 1H) 7,33 (br.s, 1H)7,60 (d, J = 8,0 Hz, 2H) 8,78 (d, J = 3,6 Hz, 2H)
Espectro de massa (ESI)m/z: 461 (M+H)+
(10e) Acetato de (R) e (S)-4-{r(3-metóxi-5-metoximetilfenilH5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H- Γ1,2,41triazol-3-il)metil1amino)benzamidina.
Fórmula Química 75<formula>formula see original document page 112</formula>
Uma coluna SUMICHIRAL OA-2500 foi utilizada para resoluçãoótica de 58,4 mg de acetato de 4-{[(3-metóxi-5-metoximetilfenil)-(5-oxo-1-pirimidin-2-il-4,5-diidro-1 H- [1,2,4]triazol-3-il)metil]amino}benzamidina, e oprimeiro enantiômero de eluição (24,57 mg) do composto do título foi obtidocomo um sólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,91 (s, 3H) 3,33 (s, 3H) 3,76 (s, 3H) 4,39 (s,2H) 5,64 (s, 1H) 6,84 (s, 1H) 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,06 (s, 1H) 7,10 (s,1H) 7,29 (t, J = 5,2 Hz, 1H) 7,58 (d, J = 8,8 Hz1 2H) 8,75 (d, J = 5,2 Hz, 2H)
Tempo de retenção de HPLC: 12 minutos.
Exemplo 11:
Acetato de 4-([(3-fluorometil-5-metoxifenil)-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4,5- diidro-1H-[1.2.4]triazol-3-il)metil]amino)benzamidina.
(11a) Éster dimetílico de ácido 5-triisopropilsilaniloxiisoftálico
Fórmula Química 76
<formula>formula see original document page 112</formula>
Apos adicionar 5,1 g de imidazol e 12,9 ml de clorotriisopropilsi-lano a uma solução de DMF de 100 ml contendo 10,5 g de éster dimetílicode ácido 5-hidroxiisoftálico, a mistura foi agitada em temperatura ambientedurante 15 horas. Água foi adicionada a uma mistura reacional e extração foirealizada com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com ácido clo-rídrico a 1N resfriado, água e salmoura saturada e secada sobre sulfato demagnésio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concen-trado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia decoluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecer o composto dotítulo (21,53 g) como um óleo incolor.1H-RMN (CDCI3) δ 1,10 (d, J = 7,6 Hz, 18Η) 1,26 (sept, J = 7,6Hz, 3H) 3,93 (s, 6H) 7,70 (d, J = 1,2 Hz, 2H) 8,25 (t, J = 1,2 Hz, 1H).(11b) (3-hidroximetil-5-triisopropilsilaniloxifenil)metanol.
Fórmula Química 77
<formula>formula see original document page 113</formula>
A uma solução de THF de 100 ml contendo 21,53 g de éster di-metílico de ácido 5-triisopropilsilaniloxiisoftálico foram adicionados 7,1 g dehidreto de alumínio de lítio a 0°C. Após agitar a 0°C durante 1 hora, a mistu-ra foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas e 30 minutos. Águae hidróxido de sódio aquoso a 1N foram adicionados à mistura reacional quefoi em seguida filtrada através de celite. O filtrado foi extraído com acetatode etila. A camada orgânica foi em seguida lavada com salmoura saturada esecada sobre sulfato de sódio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e ofiltrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado porcromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecero composto do título (13,53 g) como um sólido incolor.
1H-RMN (CDCI3) δ 1,10 (d, J = 7,2 Hz, 18H) 1,29 (sept, J = 7,2Hz, 3H) 4,63 (s, 4H) 6,80 (s, 2H) 6,93 (s, 1H).
(11c) 3-(t-butildimetilsilaniloximetil)-5-triisopropilsilaniloxibenzaldeído.
Fórmula Química 78
<formula>formula see original document page 113</formula>
A uma solução de THF de 50 ml contendo 13,53 g de (3-hidroximetil-5-triisopropilsilaniloxifenil)metanol foi adicionado 1,57 g de hidre-to de sódio (60% de suspensão oleosa) a 0°C. Após agitar em temperaturaambiente durante 15 minutos, 6,6 g de cloreto de t-butildimetilsilila foram a-dicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horase 15 minutos. Água foi adicionada a uma mistura reacional e extração foirealizada com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água esalmoura saturada, e em seguida secada sobre sulfato de sódio anidroso. Oagente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão redu-zida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (ace-tato de etila-heptano) para fornecer um óleo incolor (9,74 g).
1H-RMN (CDCI3) δ 0,09 (s, 6H) 0,94 (s, 9H) 1,10 (d, J = 7,2 Hz,18H) 1,26 (sept, J = 7,2 Hz, 3H) 4,61 (s, 2H) 4,67 (s, 2H) 6,76 (s, 1H) 6,81(s, 1H) 6,84 (s, 1H)
A uma solução de 9,74 g do óleo incolor obtido em 200 ml dediclorometano foram adicionados 28 g de dióxido de manganês, e a misturafoi agitada em temperatura ambiente durante 17 horas. A mistura reacionalfoi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, para fornecer ocomposto do título (8,05 g) como um óleo amarelo-claro.
1H-RMN (CDCI3) δ 0,11 (s, 6H) 0,95 (s, 9H) 1,10 (d, J = 7,6 Hz118H) 1,28 (sept, J = 7,6 Hz, 3H) 4,74 (s, 2H) 7,16 (s, 1H) 7,23 (s, 1H) 7,36(s, 1H) 9,91 (s, 1H)
(11 d) Éster metílico de ácido (2-(3-hidróxi-5-hidroximetilfenil)-2-[4-(5-metil-Γ1.2,41oxadiazol- 3-il)fenilimino1-1 -metilsulfaniletilidenolcarbâmico..
Fórmula Química 79
<formula>formula see original document page 114</formula>
Após adicionar 3,34 g de 4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamina, 10 g de MS3A, 1,18 g de Yb(OTf)3 e 4,8 ml de cianeto de trime-tilsilila a uma solução de 8,05 g de 3-(t-butildimetilsilaniloximetil)-5-triisopropilsilaniloxibenzaldeído em 100 ml de diclorometano sob uma atmos-fera de nitrogênio, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5dias. A mistura reacional foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressãoreduzida. O resíduo foi ligeiramente purificado por cromatografia de colunade sílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecer um sólido amarelo-claro(6,95 g).
A uma solução de 6,95 g do sólido amarelo-claro obtido em 120ml de um solvente misto de metanol:THF = 2:1 foram adicionados 60 ml deuma solução aquosa a 20% de sulfeto de amônio, e a mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante 2 dias. Água foi adicionada a uma misturareacional, que foi em seguida filtrada para fornecer um sólido branco (7,02
9)·
A uma solução de 7,02 g do sólido branco obtido em 100 ml dediclorometano foram adicionados 1,86 g de Me3O+BF4", e a mistura foi agita-da em temperatura ambiente durante 26 horas. Hidrogenocarbonato de só-dio aquoso saturado foi adicionado à mistura reacional e extração foi reali-zada com acetato de etila. Após lavar a camada orgânica com água e sal-moura saturada, ela foi secada sobre sulfato de sódio anidroso. O agentedessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida.
Após adicionar 1,24 g de imidazol e 1,83 g de cloreto de t-butildimetilsilila a uma solução do resíduo em 50 ml de DMF, a mistura foiagitada em temperatura ambiente durante 15 horas. Água foi adicionada auma mistura reacional e extração foi realizada com acetato de etila. A cama-da orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, e em seguida secadasobre sulfato de sódio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtradofoi concentrado sob pressão reduzida.
Após adicionar 8 g de dióxido de manganês a uma solução do20 resíduo em 100 ml de diclorometano, a mistura foi agitada em temperaturaambiente durante 5 horas. A mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi con-centrado sob pressão reduzida.
Após adicionar 5 ml de 2,4,6-colidina e 2,5 ml de cloroformiatode metila a uma solução do resíduo em 100 ml de tolueno, a mistura foi agi-tada a 80°C durante 8 horas e 40 minutos sob uma atmosfera de nitrogênio.A mistura reacional foi filtrada, água foi adicionada ao filtrado, e extração foirealizada com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com ácido clo-rídrico a 1N resfriado, água e salmoura saturada, e secada sobre sulfato desódio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentradosob pressão reduzida. O resíduo foi ligeiramente purificado por cromatogra-fia de coluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecer um óleoamarelo (6,16 g).A uma solução de THF de 100 ml contendo 6,16 g do óleo ama-relo obtido foram adicionados 19 ml de TBAF (1,0 M, solução de THF), e amistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Cloreto deamônio aquoso saturado foi adicionado à mistura reacional e extração foirealizada com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água esalmoura saturada, e em seguida secada sobre sulfato de sódio anidroso. Oagente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão redu-zida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (ace-tato de etila-heptano) para fornecer o composto do título (2,48 g) como umsólido amarelo.
(11e) Éster metílico de ácido (2-(3-hidroximetil-5-metoxifenil)-2-í4-(5-metil-n.2.41oxadiazol-3-il)feniliminol-1-metilsulfaniletilideno)carbâmico.
Fórmula Química 80
<formula>formula see original document page 116</formula>
A uma solução de DMF de 3 ml contendo 700 mg de éster metí-lico de ácido {2-(3-hidróxi-5-hidroximetilfenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno}carbâmico foram adicionados 440 mgde carbonato de potássio e 0,15 ml de iodeto de metila, e a mistura foi agita-da em temperatura ambiente durante 17 horas e 30 minutos. Água foi adi-cionada a uma mistura reacional e extração foi realizada com acetato de eti-la. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, e em se-guida secada sobre sulfato de sódio anidroso. O agente dessecante foi filtra-do e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificadopor cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano) para for-necer o composto do título (544 mg) como um sólido amarelo.
1H-RMN (CDCI3) Isômero principal:
δ 2,34 (s, 3H) 2,66 (s, 3H) 3,62 (s, 3H) 3,88 (s, 3H) 4,73 (d, J =4,4 Hz, 2H) 7,12 (br.s, 1H) 7,17 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,36-7,42 (m, 2H) 8,03 (d,J = 8,8 Hz, 2H).
Éster metílico de ácido (2-(3-fluorometil-5-metoxifenil)-2-[4-(5-metil-[1,2,4]1oxadiazol-3-il)fenilimino1-1-metilsulfaniletilideno)carbâmico.Fórmula Química 81
<formula>formula see original document page 117</formula>
A uma solução de 100 mg de éster metílico de ácido {2-(3-hidroximetil-5-metoxifenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -5 metilsulfaniletilideno}carbâmico. em 1,5 ml de diclorometano foi adicionado0,057 ml de trifluoreto de [bis(2-metoxietil)amino]súlfur a -78°C. Após agitar a-78°C durante 5 minutos, a mistura foi agitada em temperatura ambiente du-rante 1 hora e 25 minutos. Cloreto de amônio aquoso saturado foi adiciona-do à mistura reacional e extração foi realizada com acetato de etila. A cama- da orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, e em seguida secadaatravés de PRESEP®. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi purificadopor cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano) para for-necer o composto do título (59 mg) como um óleo amarelo.(11a) Acetato de 4-(f(3-fluorometil-5-metoxifenin-(5-oxo-1-Dirimidin- 2-ÍI-4.5-diidro-1 H- [1,2,4]triazol-3-il)metil1amino)benzamidina.
Fórmula Química 82
<formula>formula see original document page 117</formula>
Após adicionar 14 mg de 2-hidrazinopirimidina e 0,015 ml de trie-tilamina a uma solução de DMF de 1 ml contendo 59 mg de éster metílico deácido {2-(3-fluorometil-5-metoxifenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno}carbâmico, a mistura foi agitada a 85°Cdurante 22 horas e 30 minutos sob uma atmosfera de nitrogênio. A misturareacional foi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em 0,75 ml de metanol,0,75 ml de THF e 0,05 ml de ácido acético. Após adicionar 100 mg de ciano-triboridrato de sódio à solução, a mistura foi agitada em temperatura ambien-te durante 3 horas e 40 minutos. A mistura reacional foi ligeiramente purifi-cada por cromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa (acetoni-trila-água, 0,1% de ácido acético) para fornecer um produto bruto.
A uma solução do produto bruto obtido em 2,4 ml de um solven-te misto de metanol:água:ácido acético = 1:1:1 foram adicionados 100 mg depó de ferro, e a mistura foi agitada a 65°C durante 15 horas sob uma atmos-fera de nitrogênio. Após filtrar a mistura reacional, ela foi purificada por cro-matografia líquida de alto desempenho de fase reversa (acetonitrila-água,0,1% de ácido acético) para fornecer o composto do título (14,16 mg) comoum sólido amarelo-claro.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,93 (s, 3H) 3,78 (s, 3H) 5,31 (d, J = 47,6Hz, 2H) 5,68 (s, 1H) 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 6,90 (s, 1H) 7,12 (s, 1H) 7,15 (s,1H) 7,31 (t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 8,77 (d, J = 4,8 Hz, 2H)Espectro de massa (ESI)m/z: 449 (M+H)+Exemplo 12:
Trifluoroacetato de (R) e (S)-4-(í(3-hidroximetil-5-metoxifenil)- (5- oxo-1- pi-rimidin-2-il-4.5-diidro-1H- [1,2.41triazol-3-il)metin aminolbenzamidina.(12a) Acetato de 4-lí(3-hidroximetil-5-metoxifenilH5-oxo-1-Dirimidin- 2-il- 4,5-diidro-1 H- Í1,2,41triazol-3-il)metil1amino)benzamidina.Fórmula Química 83
<formula>formula see original document page 118</formula>
Após adicionar 24 mg de 2-hidrazinopirimidina e 0,030 ml de trie-tilamina a uma solução de DMF de 1 ml contendo 100 mg de éster metílicode ácido {2-(3-hidroximetil-5-metoxifenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno}carbâmico (Exemplo (11 e», a mistura foiagitada a 85°C durante 14 horas e 30 minutos sob uma atmosfera de nitro-gênio. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em 1 mlde metanol, 1 ml de THF e 0,050 ml de ácido acético. Após adicionar 100 mgde cianotriboridrato de sódio à mistura reacional, ela foi agitada em tempera-tura ambiente durante 21 horas e 30 minutos. A mistura reacional foi ligeira-mente purificada por cromatografia líquida de alto desempenho de fase re-versa (acetonitrila-água, 0,1% de ácido acético) para fornecer um produtobruto.
A uma solução do produto bruto obtido em 3 ml de um solventemisto de metanol:água:ácido acético = 1:1:1 foram adicionados 150 mg depó de ferro, e a mistura foi agitada a 60°C durante 17 horas sob uma atmos-fera de nitrogênio. Após filtrar a mistura reacional, ela foi purificada por cro-matografia líquida de alto desempenho de fase reversa (acetonitrila-água,0,1% de ácido acético) para fornecer o composto do título (28,50 mg).
1H-RMN (CD3OD) δ 1,95 (s, 3H) 3,78 (s, 3H) 4,58 (s, 2H) 5,68 (s,1H) 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 6,91 (s, 1H) 7,03 (s,1H) 7,13 (s, 1H) 7,35 (t, J =4,8 Hz, 1H) 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,78 (d, J = 4,8 Hz, 2H)
Espectro de massa (ESI)m/z: 447 (M+H)+
(12b) Trifluoroacetato de (R) e (S)-4-(r(3-hidroximetil-5-metoxifenil)-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1 H- Γ1,2.41triazol-3-il)metil1amino)benzamidina.
Fórmula Química 84
<formula>formula see original document page 119</formula>
Após adicionar ácido trifluoroacético a uma suspensão de 28,5mg de acetato de 4-{[(3-hidroximetil-5-metoxifenil)-(5-oxo-1 -pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H- [1,2,4]triazol-3-il)metil]amino}benzamidina em 2,85 ml de DMSO, amistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi oticamente re-solvido utilizando uma coluna SUMICHIRAL OA-2500, e o primeiro enantiô-mero de eluição foi obtido. Este foi dissolvido em um solvente misto de ácidotrifluoroacético:acetonitrila:água = 1:50:50 e concentrado, e o primeiro enan-tiômero de eluição (9,80 mg) do composto do título foi obtido como um sólidobranco.
1H-RMN (CD3OD) δ 3,81 (s, 3H) 4,59 (s, 2H) 5,70 (s, 1H) 6,88 (d,J = 9,2 Hz, 2Η) 6,93 (s, 1Η) 7,03 (s,1H) 7,13 (s, 1H) 7,37 (t, J = 4,8 Hz, 1H)7,62 (d, J = 9,2 Hz, 2H) 8,79 (d, J = 4,8 Hz, 2H)
Tempo de retenção de HPLC: 11 minutos
Exemplo 13:
Bistrifluoroacetato de 4-(([3-(2-dimetilamino-1-metiletóxi)-2-flúor-5- metoxife-nil]- (5-0X0-1 -piridin-2-il-4.5-diidro-1 H-[1,2.4]triazol-3;il)metil)amino)benzamidina e
Bistrifluoroacetato de 4-({[3-(2-dimetilaminopropóxi)-2-flúor-5-metoxifenil]-(5-oxo-1 -piridin-2-il-4-5-diidro-1H- [1,2,4]triazol-3-il)metil)amino)benzamidina.
Fórmula Química 85
<formula>formula see original document page 120</formula>
Fórmula Química 86
<formula>formula see original document page 120</formula>
Após adicionar 217 mg de carbonato de potássio e 124 mg decloridrato de (2-cloropropil)dimetilamina a uma solução de DMF de 3 ml con-tendo 300 mg de éster metílico de ácido [2-(2-flúor-3-hidróxi-5-metoxifenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno]carbâmi-co(Exemplo (3d)), a mistura foi agitada a uma temperatura externa de 80°Cdurante 20 horas e 30 minutos. Em seguida, 20 mg de iodeto de tetrabutila-mônio foram adicionados à mistura reacional e agitação foi continuada namesma temperatura durante 5 horas e 30 minutos. A mistura reacional foiconcentrada, e o resíduo obtido foi ligeiramente purificada por cromatografiade coluna de sílica-gel NAM (clorofórmio-metanol) para fornecer 210 mg deum produto bruto.
Após dissolver 50 mg dos 210 mg de produto bruto obtido em 2ml de DMF, 15 mg de 2-hidrazinopiridina e 0,025 ml de trietilamina foramadicionados à solução e a mistura foi agitada a 80°C durante 10 horas sobuma atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi em seguida concentra-da.
Em seguida, 1 ml de metanol e 0,014 ml de ácido acético foramadicionados para dissolver o resíduo obtido. A esta solução foram adiciona-dos 30 mg de cianotriboridrato de sódio, e a mistura foi agitada em tempera-tura ambiente durante 12 horas. A mistura reacional foi em seguida concen-trada.
Em seguida, 1,5 ml de um solvente misto de metanol:água:ácidoacético = 1:1:1 foram adicionados para dissolver o resíduo obtido. Após adi-cionar 50 mg de pó de ferro à solução, a mistura foi agitada a 60°C durante14 horas e 45 minutos sob uma atmosfera de nitrogênio. Após filtrar a mistu-ra reacional, ela foi purificada por cromatografia líquida de alto desempenhode fase reversa (acetonitrila-água, 0,1% de ácido trifluoroacético), para for-necer uma mistura dos dois compostos títulos (3,98 mg) como um óleo mar-rom-claro.
Espectro de massa (ESI)m/z: 535 (M+H)+Exemplo 14:
Trifluoroacetato de 4-(f(2-flúor-3-metóxi-5-metilfenil)-n-(2-metoxifenil)- 5-oxo-4.5-diidro-1 H- Í1.2,41triazol-3-il1metil)amino)benzamidina.(14a) 2-flúor-5-metil-3-triisopropilsilaniloxibenzaldeído.
Fórmula Química 87
<formula>formula see original document page 121</formula>
Após adicionar 10,4 g de imidazol a uma solução de DMF de200 ml contendo 17,6 g de 2-flúor-5-metilfenol [CAS N5 63762-79-8], a mistu-ra reacional foi resfriada para 0°C. Em seguida, 33,5 ml de clorotriisopropilsi-lano foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente du-rante 13 horas. Água foi adicionada a uma mistura reacional e extração foirealizada com éter dietílico. A camada orgânica foi lavada com água e seca-da sobre sulfato de magnésio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e ofiltrado foi concentrado sob pressão reduzida.
Após adicionar 30 ml de N1N1NllN11N11-PentametiIdietiIenotriaminae 300 ml de THF ao resíduo obtido, a solução foi resfriada para uma tempe-ratura externa de -78°C. Em seguida, 100 ml de n-butil lítio (1,6 M, soluçãode hexano) foram adicionados gota a gota durante um período de 20 minu-tos. Após agitar durante 2 horas a -78°C, 18,3 ml de N-formilmorfolina foramadicionados. A temperatura da mistura reacional foi deixada elevar-se paratemperatura ambiente, e agitação foi continuada durante 13 horas e 20 mi-nutos. Gelo foi adicionado à mistura reacional, que foi em seguida concen-trada sob pressão reduzida. Após adicionar acetato de etila e água ao resí-duo, extração foi realizada duas vezes com acetato de etila e as camadasorgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada. A camadaorgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O agente desse-cante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduofoi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecer o composto do título (36,1 g) como um óleo incolor.
1H-RMN (CDCI3) δ 1,12 (d, J = 7,2 Hz, 18H) 1,24-1,33 (m, 3H)2,31 (s, 3H) 6,99 (dd, J = 2,4, 8,0 Hz1 1H) 7,20 (dd, J = 1,6, 5,6 Hz, 1H)10,30 (s, 1H).
(14b) Éster metílico de ácido {2-(2-flúor-3-hidróxi-5-metilfenil)-2-r4-(5- metil-1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino1-1-metilsulfaniletilideno)carbâmico.
Fórmula Química 88
<formula>formula see original document page 122</formula>
Após adicionar 5,8 g de 4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamina, 10 g de 2-flúor-5-metil-3-triisopropilsilaniloxibenzaldeído, 10 gde MS3A e 8,9 ml de cianeto de trimetilsilila a uma solução de 2,0 g deYb(OTf)3 em 200 ml de diclorometano sob uma atmosfera de nitrogênio, amistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura rea-cional foi filtrada através de celite, e a celite foi lavada com acetato de etila.A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida, acetato de etila ehidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foram adicionados ao resí-duo, e extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica foilavada com salmoura saturada e secada sobre sulfato de magnésio anidro-so. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressãoreduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gelNAM (acetato de etila-heptano) para fornecer um óleo amarelo (13,7 g).
A uma solução de THF de 200 ml contendo 13,7 g do óleo ama-relo obtido foram adicionados 45 ml de uma solução aquosa a 20% de sulfe-to de amônio, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 11horas e 30 minutos. Água foi adicionada a uma mistura reacional e extraçãofoi realizada com acetato de etila. Após lavar a camada orgânica com água esalmoura saturada, ela foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso. Oagente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão redu-zida.
Em seguida, 300 ml de acetonitrila foram adicionados para dis-solver o resíduo obtido. Após adicionar 4,3 g de Me3O+BF4" à solução, a mis-tura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Hidrogenocarbona-to de sódio aquoso saturado foi adicionado à mistura reacional, e extraçãofoi realizada com acetato de etila. Após lavar a camada orgânica com água esalmoura saturada, ela foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso. Oagente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão redu-zida.
Após adicionar 200 ml de diclorometano e 30 g de dióxido demanganês ao resíduo obtido, a mistura foi agitada em temperatura ambientedurante 2 horas e 30 minutos. A mistura reacional foi filtrada, e o filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida.
Em seguida, 200 ml de tolueno foi adicionado para dissolver oresíduo obtido. Após adicionar 12,8 ml de 2,4,6-colidina e 6,4 ml de cloro-formiato de metila à solução, a mistura foi agitada a 85°C durante 24 horassob uma atmosfera de nitrogênio. Água foi adicionada a uma mistura reacio-nal e extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica foi Ia-vada com ácido clorídrico a 1N resfriado, carbonato de hidrogênio de sódiosaturado resfriado, água e salmoura saturada, e secada sobre sulfato demagnésio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concen-trado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia decoluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecer um óleo amarelo(12,2 g).
A uma solução de THF de 200 ml contendo 12,2 g do óleo ama-relo obtido foram adicionados 16,3 ml de TBAF (1,0 M, solução de THF), e amistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e 30 minutos.
Cloreto de amônio aquoso saturado foi adicionado à mistura reacional, e ex-tração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada comsalmoura saturada e secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O agentedessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de
etila-heptano) para fornecer o composto do título (3,59 g, mistura isomérica).1H-RMN (CDCI3) Dois isômeros principais:δ 2,19 (s, 3H) 2,46 (s, 3H) 2,62 (s, 3H) 3,59 (s, 3H) 6,48 (dd, J =1,6, 5,2 Hz1 1H) 6,77-6,80 (m, 1H) 6,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 7,87 (d, J = 8,4Hz, 2H)
δ 2,32 (s, 6H) 2,65 (s, 3H) 3,57 (s, 3H) 6,96-6,99 (m, 1H) 7,12 (d,J = 8,8 Hz, 2H) 7,18-7,19 (m, 1H) 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 2H).(14c) Trifluoroacetato de 4-(((2-flúor-3-metóxi-5-metilfenil)-í1-(2-metoxifenil)-5-oxo-4.5-diidro-1 H- [1.2.41triazol-3-il1metil)amino)benzamidina.
Fórmula Química 89
<formula>formula see original document page 124</formula>
Após adicionar 140 mg de carbonato de potássio e 140 mg deiodometano a uma solução de DMF de 3 ml contendo 220 mg de éster metí-lico de ácido {2-(2-flúor-3-hidróxi-5-metilfenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno}carbâmico, a mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante 17 horas e 15 minutos. Acetato de etila e á-gua foram adicionados à mistura reacional, e extração foi realizada duas ve-zes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadasduas vezes com água e secada utilizando sulfato de magnésio. O agentedessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida.
Metade do resíduo obtido foi dissolvido em 1 ml de DMF, e apósadicionar 38 mg de cloridrato de (2-metoxifenil)hidrazina e 0,070 ml de trieti-Iamina à solução, a mistura foi agitada a 85°C durante 7 horas e 15 minutossob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi em seguida con-centrada.
Em seguida, 1 ml de metanol e 0,090 ml de ácido acético foramadicionados para dissolver o resíduo obtido. A esta solução foram adiciona-dos 100 mg de cianotriboridrato de sódio, e a mistura foi agitada em tempe-ratura ambiente durante 3 horas. A mistura reacional foi em seguida concen-trada.
Em seguida, 3 ml de um solvente misto de metanol:água:ácidoacético = 1:1:1 foram adicionados para dissolver o resíduo obtido. Após adi-cionar 140 mg de pó de ferro à solução, a mistura foi agitada a 55°C durante17 horas e 15 minutos sob uma atmosfera de nitrogênio. Após filtrar a mistu-ra reacional, ela foi purificada por cromatografia líquida de alto desempenhode fase reversa (acetonitrila-água, 0,1% de ácido trifluoroacético) para forne-cer o composto do título (4,15 mg) como um sólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 2,31 (s, 3H) 3,82 (s, 3H) 3,87 (s, 3H) 5,95 (s,1H) 6,83-6,86 (m, 3H) 6,94 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H) 7,02 (dt, J = 0,8, 8,0 Hz,25 1H) 7,14 (dd, J = 1,2, 8,4 Hz, 1H) 7,30 (dd, J = 1,6, 7,6 Hz, 1H) 7,43 (ddd, J= 1,2, 7,2, 8,4 Hz, 1H) 7,62-7,65 (m, 2H)
Espectro de massa (ESI)m/z: 477 (M+H)+
Exemplo 15:
Acetato de (R) e (S)-2-(3-í(4-carbamimidoilfenilamino)-(5-oxo-1- pirimidin-2-il-4,5-diidro-1 H- [1,2,41triazol-3-il)metil]-2-flúor-5- metoxifenóxi)-N,N-dimetilacetamida.
Fórmula Química 90<formula>formula see original document page 126</formula>
Após adicionar 53 mg de carbonato de potássio, 10 mg de iodetode tetrabutilamônio e 53 mg de 2-cloro-N,N-dimetilacetamida a uma soluçãode DMF de 1 ml contendo 100 mg de éster metílico de ácido [2-(2-flúor-3-hidróxi-5-metoxifenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -
metilsulfaniletilideno]carbâmico (Exemplo (3d)), a mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante 26 horas e 30 minutos. Acetato de etila foiadicionado à mistura reacional, PRESEP® foi utilizado para filtração, e o fil-trado foi concentrado.
O resíduo obtido foi dissolvido em 1 ml de DMF, e em seguida22 mg de 2-hidrazinopirimidina e 0,046 ml de trietilamina foram adicionadosà solução e a mistura foi agitada a 85°C durante 12 horas sob uma atmosfe-ra de nitrogênio. A mistura reacional foi em seguida concentrada.
Em seguida, 1 ml de metanol e 0,070 ml de ácido acético foramadicionados para dissolver o resíduo obtido. Após em seguida adicionar 100mg de cianotriboridrato de sódio à solução, ela foi agitada durante a noite emtemperatura ambiente. A mistura reacional foi em seguida concentrada.
Em seguida, 3 ml de um solvente misto de metanol:água:ácidoacético = 1:1:1 foram adicionados para dissolver o resíduo obtido. Após emseguida adicionar 121 mg de pó de ferro à solução, a mistura foi agitada a60°C durante 13 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. Após filtrar a mistu-ra reacional, ela foi ligeiramente purificada por cromatografia líquida de altodesempenho de fase reversa (acetonitrila-água, 0,1% de ácido acético). Oproduto bruto obtido foi oticamente resolvido utilizando uma coluna SUMI-CHIRAL OA-2500, e o primeiro enantiômero de eluição (7,60 mg) do com-posto do título foi obtido como um sólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,91 (s, 3H) 2,96 (s, 3H) 3,08 (s, 3H) 3,69 (s,3H) 4,87 (s, 2H) 5,95 (s, 1H) 6,57 (dd, J = 2,8, 6,8 Hz, 1H) 6,67-6,69 (m, 1H)6,85 (d J = 8,8 Hz, 2H) 7,28-7,30 (m, 1 Η) 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,75 (d, J =4,4 Hz, 2H).
Tempo de retenção de HPLC: 19 minutos.
Exemplo 16:
Acetato de (R) e (S)-4-{r(4-cianometóxi-3-metoxifenil)-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H- Í1,2.41triazol-3-iDmetinamino)benzamidina.(16a) Éster metílico de ácido l2-(4-cianometóxi-3-metoxifenil)-2-[4-(5-metil-Γ1.2.41oxadiazol-3-il)fenilimino1-1 -metilsulfaniletilidenolcarbâmico. .
Fórmula Química 91
<formula>formula see original document page 127</formula>
Após dissolver 520 mg de éster metílico de ácido {2-(4-hidróxi-3-metoxifenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfaniletilidenojcarbâmico (Exemplo (18d» em 5 ml de DMF, 262 mgde carbonato de potássio e 107 μΙ de bromoacetonitrila foram adicionados ea mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. Água foi adicionada a uma mistura reacional e extração foi realizada com acetato deetila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, e emseguida secada sobre sulfato de sódio anidroso. O agente dessecante foifiltrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purifi-cado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano) pa-ra fornecer o composto do título (514 mg, mistura isomérica) como um sólidoamarelo-claro.
1H-RMN (CDCI3) Isômero principal:
δ 2,34 (s, 3H) 2,66 (s, 3H) 3,63 (s, 3H) 3,97 (s, 3H) 4,90 (s, 2H)7,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H) 7,18 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,32 (dd, J = 8,4,2,0 Hz, 1H)7,68 (d, J = 2,0 Hz, 1H) 8,03 (d, J = 8,8 Hz, 2H)(16b) Acetato de 4-(í(4-cianometóxi-3-metoxifenil)-(5-oxo-1-pirimidin- 2-ÍI-4.5-diidro-1 H- Γ1.2.41triazol-3-il)metil1amino)benzamidina.
Fórmula Química 92<formula>formula see original document page 128</formula>
A uma solução de 535 mg de éster metílico de ácido {2-(4-cianometóxi-3-metoxifenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfaniletilidenojcarbâmico em 8 ml de DMF foram adicionados 123 mgde 2-hidrazinopirimidina e 312 μΙ de trietilamina, e a mistura foi agitada a85°C durante 16 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura reacionalfoi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em 6 ml de um solvente misto demetanol:THF = 1:1. Em seguida, 229 μΙ de ácido acético e 357 mg de ciano-triboridrato de sódio foram adicionados à solução e a mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante 3 horas e 30 minutos. Após adicionar acetatode etila à mistura reacional, ela foi filtrada através de uma quantidade pe-quena de sílica-gel NAM, e a sílica-gel foi lavada com acetato de etila-metanol. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi li-geiramente purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NAM (meta-nol-acetato de etila), para fornecer (2-metóxi-4-{[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1H- [1,2,4]triazol-3-il)metil}fenóxi)acetonitrila.
A uma solução deste composto em 9 ml de um solvente misto demetanol:água:ácido acético = 1:1:1 foram adicionados 300 mg de pó de fer-ro, e a mistura foi agitada a 60°C durante 16 horas sob uma atmosfera denitrogênio. Após filtrar a mistura reacional, ela foi purificada por cromatogra-fia líquida de alto desempenho de fase reversa (acetonitrila-água, 0,1% deácido acético) para fornecer 150 mg do composto do título.
1H-RMN (CD3OD) δ 3,87 (s, 3H) 4,95 (s, 2H) 5,72 (s, 1H) 6,88 (d,J = 8,8 Hz, 2H) 7,13 (m, 2H) 7,26 (br.s, 1H) 7,37 (t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,62 (d, J= 8,8 Hz, 2H) 8,80 (d, J = 4,8 Hz, 2H)
Espectro de massa (ESI)m/z: 472 (M+H)+(16c) Acetato de (R) e (S)-4-(í(4-cianometóxi-3-metoxifenilM5-oxo- 1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1H-[1,2.4]triazol-3-il)metil]amino)benzamidina.
Fórmula Química 93
<formula>formula see original document page 129</formula>
Uma coluna SUMICHIRAL OA-2500 foi utilizada para resoluçãoótica de 120 mg de acetato de 4-{[(4-cianometóxi-3-metoxifenil)-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1H- [1,2,4]triazol-3-il)metil]amino}benzamidina, e oprimeiro enantiômero de eluição (40,5 mg) do composto do título foi obtido.
Tempo de retenção de HPLC: 12 minutos.
Exemplo 17:
Acetato de (R) e (S)-4-ir(3-etóxi-4-metoxifenil)-(5-oxo-1 -pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1H-[1.2.4]triazol-3-il)metil1amino)benzamidina.
(17a) (4-metóxi-3-triisopropilsilaniloxifeni)-4-(5-metil- [1.2,4]oxadiazol- 3-il)fenilaminolacetonitrila.
Fórmula Química 94
<formula>formula see original document page 129</formula>
Após adicionar 3,19 g de 4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamina, 10 g de MS3A, 1,56 g de Yb(OTf)3 e 4,84 ml de cianeto de tri-metilsilila a uma solução de 5,6 g de 4-metóxi-3-triisopropilsilaniloxibenzaldeído [CAS N9 179260-96-6] em 98 ml de dicloro-metano sob uma atmosfera de nitrogênio, a mistura foi agitada em tempera-tura ambiente durante 12 horas. A mistura reacional foi filtrada, e o filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatogra-fia de coluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecer um sólidobranco (5,59 g).
(17b) 2-(4-metóxi-3-triisopropilsilaniloxifenil)-2-[4-(5-metil- [1,2.4]oxadiazol- 3-il)fenilamino]tioacetamida.Fórmula Química 95
<formula>formula see original document page 130</formula>
Após adicionar 30,8 ml de uma solução aquosa a 20% de sulfetode amônio a uma solução de 8,92 g de (4-metóxi-3-triisopropilsilaniloxifenil)-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]acetonitrila em 300 ml de um sol-vente misto de metanol:THF = 2:1, a mistura foi agitada em temperatura am-biente durante 15 horas. Água foi adicionada a uma mistura reacional e ex-tração foi realizada com acetato de etila. Após lavar a camada orgânica comsalmoura saturada, ela foi secada sobre sulfato de sódio anidroso. O agentedessecante foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida parafornecer o composto do título (8,59 g) como um produto bruto.
(17c) Éster metílico de ácido (2-(4-metóxi-3-triisopropilsilaniloxifenil)-2-í4- (5-metil- Π .2.41oxadiazol-3-il)fenilimino1-1 -metilsulfaniletilidenolcarbâmico.
Fórmula Química 96
<formula>formula see original document page 130</formula>
Após adicionar 2,35 g de Me3O+BF4" a uma solução de 7,26 g de2-(4-metóxi-3-triisopropilsilaniloxifenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]tioacetamida em 179 ml de diclorometano sob uma atmosferade nitrogênio, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 ho-ras. Hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado à misturareacional, e extração foi realizada com diclorometano. Após lavar a camadaorgânica com salmoura saturada, ela foi secada sobre sulfato de sódio ani-droso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pres-são reduzida.
A uma solução do produto bruto obtido em 300 ml de toluenoforam adicionados 6,4 ml de 2,4,6-colidina e 3,2 ml de cloroformiato de meti-la, e a mistura foi agitada a 85°C durante 16 horas sob uma atmosfera denitrogênio. Após resfriar a mistura reacional, ácido clorídrico diluído foi adi-cionado e extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica foilavada com água e salmoura saturada, e em seguida secada sobre sulfatode sódio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentra-do sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de colu-na de sílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecer o composto do título(3,52 g, mistura isomérica) como um óleo amarelo-claro.
1H-RMN (CDCI3) Isômero principal:δ 1,09 (d, J = 7,2 Hz, 18H) 1,24-1,27 (m, 3H) 2,30 (s, 3H) 2,65 (s3H) 3,60 (s, 3H) 3,87 (s, 3H) 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 1H) 7,16 (d, J = 8,8 Hz1 2H)7,41 (m, 2H) 7,99 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
(17d) Éster metílico de ácido (2-(3-hidróxi-4-metoxifenil)-2-í4-(5-metil-[1,2,41oxadiazol-3-il)fenilimino1-1-metilsulfaniletilideno)carbâmico.
Fórmula Química 97
<formula>formula see original document page 131</formula>
Após dissolver 3,52 g de éster metílico de ácido {2-(4-metóxi-3-triisopropilsilaniloxifenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfaniletilideno}carbâmico. em 50 ml de THF, 6,49 ml de TBAF (1,0 M,solução de THF) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperaturaambiente durante 15 horas. Cloreto de amônio aquoso saturado foi adicio-nado à mistura reacional, e extração foi realizada com acetato de etila. Acamada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso. O agente des-secante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resí-duo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecer o composto do título (1,88 g, mistura isomérica) co-mo um sólido amarelo-claro.
1H-RMN (CDCI3) Isômero principal:δ 2,32 (s, 3H) 2,65 (s, 3H) 3,64 (s, 3H) 3,96 (s, 3H) 5,67 (s, 1H)6,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H) 7,16 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,36 (dd, J = 8,4,2,0 Hz, 1H)7,53 (d, J = 2,0 Hz, 1 Η) 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
(17e) Éster metílico de ácido (2-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-f4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino1-1-metilsülfaniletilideno)carbâmico.
Fórmula Química 98
<formula>formula see original document page 132</formula>
Após dissolver 1,0 g de éster metílico de ácido {2-(3-hidróxi-4-metoxifenil)-2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfaniletilide-nojcarbâmico em 10 ml de DMF, 473 mg de carbonato de potássio e 219 μΙde iodoetano foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura am-biente durante 21 horas. Água foi adicionada a uma mistura reacional e ex-tração foi realizada com acetato de etila. Após lavar a camada orgânica comágua e salmoura saturada, ela foi secada sobre sulfato de sódio anidroso. Oagente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão redu-zida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (ace-tato de etila-heptano) para fornecer o composto do título (983 mg, misturaisomérica) como um sólido amarelo-claro.
1H-RMN (CDCI3) Isômero principal:δ 1,50 (t, J = 6,8 Hz, 3H) 2,32 (s, 3H) 2,65 (s, 3H) 3,62 (s, 3H)3,94 (s, 3H) 4,19 (q, J = 6,8 Hz, 2H) 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H) 7,19 (d, J = 8,8Hz, 2H) 7,30 (dd, J = 8,4,2,4 Hz, 1H) 7,58 (d, J = 2,4 Hz, 1H) 8,02 (d, J = 8,8(17f) 5-((3-etóxi-4-metoxifenil)-f4-(5-metil-f1.2.41oxadiazol-3-il)fenilamino1-metil)-2-pirimidin- 2-il-2.4-diidro-f1.2.41triazol-3-ona.
Fórmula Química 99
<formula>formula see original document page 132</formula>Após adicionar 230 mg de 2-hidrazinopirimidina e 293 μΙ de trieti-
Iamina a uma solução de DMF de 50 ml contendo 983 mg de éster metílicode ácido {2-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno}carbâmico., a mistura foi agitada a 85°Cdurante 10 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foiconcentrada, e o resíduo foi dissolvido em 30 ml de um solvente misto demetanol:THF = 1:1. Após adicionar 420 μΙ de ácido acético e 657 mg de cia-notriboridrato de sódio à mistura reacional, ela foi agitada em temperaturaambiente durante 5 horas. Acetato de etila foi adicionado à mistura reacionalque foi em seguida filtrada através de uma quantidade pequena de sílica-gelNAM, e a sílica-gel foi lavada com acetato de etila-metanol. O filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatogra-fia de coluna de sílica-gel NAM (metanol-acetato de etila) para fornecer ocomposto do título (400 mg) como um sólido amarelo-claro.
1H-RMN (CDCI3) δ 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3H) 2,58 (s, 3H) 3,80 (s,3H) 3,90 (q, J = 7,2 Hz, 2H) 5,77 (d, J = 7,2 Hz, 1H) 6,77 (d, J = 8,8 Hz, 1H)6,83 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,12-7,17 (m, 3H) 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,69 (d, J =4,8 Hz, 2H).
(17g) Acetato de 4-(r(3-etóxi-4-metoxifenilH5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1H- f1,2,41triazol-3-il)metil1amino)benzamidinaFórmula Química 100
[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]metil}-2-pirimidin- 2-il-2,4-diidro-[1,2,4]triazol-3-ona em 3 ml de um solvente misto de metanol:água:ácido acético = 1:1:1foram adicionados 70 mg de pó de ferro, e a mistura foi agitada a 60°C du-rante 14 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. Após filtrar a mistura rea-cional, ela foi purificada por cromatografia líquida de alto desempenho defase reversa (acetonitrila-água, 0,1% de ácido acético), para fornecer 41 mgdo composto do título.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,36 (t, J = 7,2 Hz, 3H) 1,91 (s, 3H) 3,81 (s,3H) 4,05 (q, J = 7,2 Hz, 2H) 5,57 (s, 1H) 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 6,95 (d, J =8,0 Hz, 1H) 7,10 (dd, J = 8,0,2,0 Hz, 1H) 7,14 (d, J = 2,0 Hz1 1H) 7,30 (t, J =4,8 Hz, 1H) 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,77 (d, J = 4,8 Hz1 2H)
Espectro de massa (ESI)m/z: 461 (M+H)+(17h) Acetato de (R) e (S)-4-lí(3-etóxi-4-metoxifenil)-(5-oxo-1- pirimidin-2-il-4.5-diidro-1 H- Γ1 ^^Itriazol-S-iDmetilIaminolbenzamidina.
Fórmula Química 101
<formula>formula see original document page 134</formula>
Uma coluna SUMICHIRAL OA-2500 foi utilizada para resoluçãoótica de 250 mg de acetato de 4-{[(3-etóxi-4-metoxifenil)-(5-oxo-1- pirimidin-2-il-4,5-diidro-1 H- [1,2,4]triazol-3-il)metil]amino}benzamidina, e o primeiroenantiômero de eluição (103 mg) do composto do título foi obtido como umsólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H) 1,91 (s, 3H) 3,80 (s,3H) 4,00 (q, J = 7,2 Hz, 2H) 5,60 (s, 1H) 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 6,95 (d, J =8,0 Hz, 1H) 7,10 (dd, J = 8,0,2,0 Hz, 1H) 7,14 (d, J = 2,0 Hz1 1H) 7,30 (t, J =4,8 Hz, 1H) 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,77 (d, J = 4,8 Hz, 2H)
Tempo de retenção de HPLC: 12 minutos.
Exemplo 18:
Acetato de (R) e (S)-4-ir(4-etóxi-3-metoxifenil)-(5-oxo-1- Dirimidin- 2-N-4.5-diidro-1 H- Í1,2.41triazol-3-il)metinamino)benzamidina.
(18a) (4-t-butildimetilsilanilóxi-3-metoxifenil)-r4-(5-metil- [1.2.41oxadiazol- 3-iDfenilaminolacetonitrila.
Fórmula Química 102<formula>formula see original document page 135</formula>
Após adicionar 3,12 g de 4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamina, 3,3 g de MS3A, 1,11 g de Yb(OTf)3 e 4,75 ml de cianeto de tri-metilsilila a uma solução de 5,0 g de 4-t-butildimetilsilanilóxi-3-metoxibenzaldeído [CAS N9 69404-94-0] em 98 ml de diclorometano sobuma atmosfera de nitrogênio, a mistura foi agitada em temperatura ambientedurante 23 horas. Em seguida, 500 ml de acetato de etila foi adicionado àmistura reacional, a mistura reacional foi filtrada através de celite, e a celitefoi lavada com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas elavadas com água e salmoura saturada, e em seguida secadas sobre sulfatode sódio anidroso. O agente dessecante foi filtrado, e o filtrado foi concen-trado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (8,45 g) comoum produto bruto.
1H-RMN (CDCI3) δ 0,19 (s, 6H) 1,01 (s, 9H) 2,64 (s, 3H) 3,85 (s,3H) 4,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H) 5,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H) 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H)6,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H) 7,03-7,08 (m, 2H) 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 2H).(18b) 2-(4-t-butildimetilsilanilóxi-3-metoxifenil)-2-f4-(5-metil- Í1,2.41oxadiazol-3-il)fenilamino1tioacetamida.Fórmula Química 103
<formula>formula see original document page 135</formula>
Após adicionar 32 ml de uma solução aquosa a 20% de sulfetode amônio a uma solução de 8,45 g de (4-t-butildimetilsilanilóxi-3-metoxifenil)- [4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]acetonitrila em 300ml de um solvente misto de metanol:THF = 2:1, a mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante 23 horas. Água foi adicionada a uma misturareacional e extração foi realizada com acetato de etila. Após lavar a camadaorgânica com salmoura saturada, ela foi secada sobre sulfato de sódio ani-droso. O agente dessecante foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pres-são reduzida para fornecer o composto do título (8,26 g) como um produtobruto.
1H-RMN (CDCI3) δ 0,16 (s, 6H) 0,99 (s, 9H) 2,62 (s, 3H) 3,80 (s,3H) 4,94 (d, J = 2,4 Hz, 1H) 5,10 (d, J = 2,4 Hz, 1H) 6,72 (d, J = 8,8 Hz, 2H)6,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H) 6,90-6,93 (m, 2H) 7,90 (d, J = 8,8 Hz1 2H).
(18c) Éster metílico de ácido (2-(4-t-butildimetilsilanilóxi-3-metoxifenil)-2- Γ4-(5-metil- Í1 ,2,41oxadiazol-3-il)fenilimino1-1 -metilsulfaniletilidenolcarbâmico.
Fórmula Química 104
<formula>formula see original document page 136</formula>
Após adicionar 2,89 g de Me3O+BF4" a uma solução de 8,26 g de2-(4-t-butildimetilsilanilóxi-3-metoxifenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]tioacetamida em 400 ml de diclorometano sob uma atmosferade nitrogênio, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 ho-ras. Hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado à misturareacional, e extração foi realizada com diclorometano. Após lavar a camadaorgânica com salmoura saturada, ela foi secada sobre sulfato de sódio ani-droso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pres-são reduzida.
A uma solução do resíduo em 300 ml de tolueno foram adiciona-dos 8,28 ml de 2,4,6-colidina e 4,15 ml de cloroformiato de metila, e a mistu-ra foi agitada a 80°C durante 14 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. A-pós resfriar a mistura reacional, ácido clorídrico diluído foi adicionado e ex-tração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada comágua e salmoura saturada, e em seguida secada sobre sulfato de sódio ani-droso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pres-são reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecer o composto do título (4,11 g,mistura isomérica) como um óleo amarelo-claro.
1H-RMN (CDCI3) Isômero principal:
δ 0,19 (s, 6H) 1,00 (s, 9H) 2,31 (s, 3H) 2,65 (s, 3H) 3,59 (s, 3H)3,87 (s, 3H) 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 7,18-7,20 (m, 2H) 7,54 (d, J = 2,0 Hz,1H) 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
(18d) Éster metílico de ácido (2-(4-hidróxi-3-metoxifenil)-2-r4-(5-metil-n,2.4loxadiazol-3-il)fenilimino1-1-metilsulfaniletilideno)carbâmico.
Fórmula Química 105
<formula>formula see original document page 137</formula>
Após dissolver 2,62 g de éster metílico de ácido 2-(4-t-butildimetilsilanilóxi-3-metoxifenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno}carbâmico em 52 ml de THF, 4,96 ml deTBAF (1,0 M, solução de THF) foram adicionados e a mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante 2 horas. Cloreto de amônio aquoso saturadofoi adicionado à mistura reacional, e extração foi realizada com acetato deetila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso. O agen-te dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato deetila-heptano) para fornecer o composto do título (1,87 g, mistura isomérica)como um sólido amarelo-claro.
1H-RMN (CDCI3) Isômero principal:
δ 2,31 (s, 3H) 2,65 (s, 3H) 3,62 (s, 3H) 3,97 (s, 3H) 6,93 (d, J =8,0 Hz, 1H) 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 7,23 (br.d, J = 8,0 Hz, 1H) 7,59 (br.s, 1H)8,00 (d, J = 8,4 Hz, 2H)
(18e) Éster metílico de ácido !2-(4-etóxi-3-metoxifenil)-2-í4-(5-metil-n.2.41oxadiazol-3-il)fenilimino1-1-metilsulfaniletilidenolcarbâmico.
Fórmula Química 106<formula>formula see original document page 138</formula>
Após dissolver 500 mg de éster metílico de ácido {2-(4-hidróxi-3-metoxifenil)-2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfaniletilideno}carbâmico em 10 ml de DMF1 314 mg de carbonato depotássio e 118 μΙ de iodoetano foram adicionados e a mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante 6 horas. Água foi adicionada a uma misturareacional e extração foi realizada com acetato de etila. Após lavar a camadaorgânica com água e salmoura saturada, ela foi secada sobre sulfato de só-dio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna desílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecer o composto do título (435mg, mistura isomérica) como um sólido amarelo-claro.
1H-RMN (CDCI3) Isômero principal:
δ 1,51 (t, J = 6,8 Hz, 3H) 2,32 (s, 3H) 2,65 (s, 3H) 3,62 (s, 3H)3,95 (s, 3H) 4,15 (q, J = 6,8 Hz, 2H) 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 1H) 7,19 (d, J = 8,8Hz, 2H) 7,30 (dd, J = 8,8,2,0 Hz, 1H) 7,59 (d, J = 2,0 Hz, 1H) 8,02 (d, J = 8,8Hz, 2H).
(18f) 5-((4-etóxi-3-metoxifenilH4-(5-metil- Í1,2,41oxadiazol- 3-infenilamino1metil)-2-pirimidin- 2-il-2.4-diidro-f1.2.41triazol-3-ona.
Fórmula Química 107
<formula>formula see original document page 138</formula>
Após adicionar 102 mg de 2-hidrazinopirimidina e 129 μΙ de trieti-lamina a uma solução de 435 mg de éster metílico de ácido {2-(4-etóxi-3-metoxifenil)-2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletili-denojcarbâmico em 15 ml de DMF, a mistura foi agitada a 85°C durante 20horas sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi concentrada,e o resíduo foi dissolvido em 20 ml de um solvente misto de metanol:THF =1:1. Em seguida, 186 μΙ de ácido acético e 292 mg de cianotriboridrato desódio foram adicionados à solução e a mistura foi agitada em temperaturaambiente durante 2 horas e 30 minutos. Após adicionar acetato de etila àmistura reacional, ela foi filtrada através de uma quantidade pequena de síli-ca-gel NAM1 e a sílica-gel foi lavada com acetato de etila-metanol. O filtradofoi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por croma-tografia de coluna de sílica-gel NAM (metanol-acetato de etila) para fornecero composto do título (152 mg).
1H-RMN (CD3OD) δ 1,37 (t, J = 7,2 Hz, 3H) 2,57 (s, 3H) 3,83 (s,3H) 4,03 (q, J = 7,2 Hz, 2H) 5,58 (s, 1H) 6,82 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 6,93 (d, J =8,4 Hz, 1H) 7,08 (dd, J = 8,4,2,4 Hz, 1H) 7,17 (d, J = 2,4 Hz, 1H) 7,34 (t, J =4,8 Hz, 1H) 7,76 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,78 (d, J = 4,8 Hz, 2H)(18q) Trifluoroacetato de 4-(r(4-etóxi-3-metoxifenilH5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1 H- Í1,2.41triazol-3-il)metil1amino)benzamidina.
Fórmula Química 108
<formula>formula see original document page 139</formula>
[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]metil}-2-pirimidin- 2-il-2,4-diidro-[1,2,4]triazol- 3-ona em 3 ml de um solvente misto de metanol:água:ácido acético = 1:1:1foram adicionados 30 mg de pó de ferro, e a mistura foi agitada a 55°C du-rante 15 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. Após filtrar a mistura rea-cional, ela foi purificada por cromatografia líquida de alto desempenho defase reversa (acetonitrila-água, 0,1% de ácido trifluoroacético) para fornecer18,3 mg do composto do título.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,36 (t, J = 7,2 Hz, 3H) 3,81 (s, 3H) 4,02 (q,J = 7,2 Hz, 2H) 5,66 (s, 1H) 6,86 (d, J = 7,6 Hz, 1H) 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 2H)
A uma solução de 35 mg de 5-{(4-etóxi-3-metoxifenil)-[4-(5-metil-7,06 (br.d, J = 7,6 Hz, 1H) 7,14 (br.s, 1H) 7,37 (br.s, 1H) 7,59 (d, J = 8,4 Hz,2H) 8,77 (br.s, 2H)
Espectro de massa (ESI)m/z: 461 (M+H)+(18h) Acetato de (R) e (S)-4-{f(4-etóxi-3-metoxifenil)-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H- Í1,2,41triazol-3-il)metil1amino)benzamidina.
Fórmula Química 109
<formula>formula see original document page 140</formula>
Uma coluna SUMICHIRAL QA-2500 foi utilizada para resoluçãoótica de 75 mg de acetato de 4-{[(4-etóxi-3-metoxifenil)-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H- [1,2,4]triazol-3-il)metil]amino}benzamidina (produzido pelomesmo procedimento como no Exemplo (18g), utilizando 0,1% de ácido acé-tico em lugar de 0,1% de ácido trifluoroacético no Exemplo (18g)), e o pri-meiro enantiômero de eluição (20 mg) do composto do título foi obtido comoum sólido branco.
Tempo de retenção de HPLC: 12 minutos.
Exemplo 19:
Acetato de (R) e (S)-4-((f1-(3-aminoDiridin-2-il)-5-oxo-4.5-diidro-1H -f1.2.41triazol-3-il1-(2-metóxi-6-metilpiridin-4-il)metil)amino)benzamidina.(19a) 2-metóxi-6-metilpiridina-4-carbaldeído.
Fórmula Química 110
<formula>formula see original document page 140</formula>
A uma solução de 5,0 g de ácido 2-cloro-6-metilisonicotínico[CAS Nq 25462-85-5] em 50 ml de tolueno foram adicionados 3,9 ml de clo-reto de tionila sob uma atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi agitada du-rante 1 hora sob refluxo. Após resfriar a mistura reacional para 0°C, 30 ml deuma mistura de solvente metanoktolueno = 1:2 foram adicionados a ela a0°C durante um período de 10 minutos. A mistura reacional foi em seguidaagitada durante 1 hora sob refluxo sob uma atmosfera de nitrogênio. Apósresfriar a mistura reacional para 0°C, carbonato de potássio aquoso saturadofoi adicionado a ela e extração foi realizada com acetato de etila. A camadaorgânica foi lavada com salmoura saturada e em seguida secada sobre sul-fato de magnésio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida.
A uma solução do resíduo obtido em 10 ml de dioxano foramadicionados 4,4 g de metóxido de sódio, e a mistura foi agitada durante 2horas sob refluxo sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foiresfriada para 0°C, e em seguida acetato de etila e água gelada foram adi-cionados a ela e extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgâ-nica foi lavada com salmoura saturada e em seguida secada sobre sulfatode magnésio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foi con-centrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia decoluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecer éster metílico deácido 2-metóxi-6-metilisonicotínico (2,5 g) como um óleo amarelo-claro.
A uma solução de 2,5 g deste composto em 30 ml de THF foiadicionado 0,53 g de hidreto de alumínio de lítio a 0°C sob uma atmosferade nitrogênio, e a mistura foi agitada a 0°C durante 30 minutos. Após adicio-nar 0,53 ml de água, 0,53 ml de 15% de hidróxido de sódio aquoso e mais1,5 ml de água à mistura reacional, ela foi agitada em temperatura ambientedurante 30 minutos. A mistura reacional foi filtrada, e o filtrado foi concentra-do sob pressão reduzida para fornecer 2,4 g de um produto bruto de (2-metóxi-6-metil-piridin-4-il)metanol.
A 50 ml de diclorometano contendo 1,67 ml de cloreto de oxalilaforam adicionados gota a gota 1,36 ml de DMSO a -78°C sob uma atmosferade nitrogênio, e a mistura foi agitada a -78°C durante 30 minutos. Em segui-da, 10 ml de uma solução de diclorometano contendo (2-metóxi-6-metil-piridin-4-il)metanol foram adicionados gota a gota, e a mistura foi agitada a -78°C durante 30 minutos. Após em seguida adicionar 6,7 ml de trietilamina àmistura reacional durante um período de 10 minutos, a mistura foi agitadadurante 30 minutos ao mesmo tempo que aumentando a temperatura de -78°C para temperatura ambiente. Água foi adicionada a uma mistura reacio-nal, e extração foi realizada com diclorometano. A camada orgânica foi lava-da com salmoura saturada e em seguida secada sobre sulfato de magnésio5 anidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna desílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecer o composto do título (1,9g) como um óleo amarelo-claro.
10 1H) 9,96 (s, 1H).
(19b) Éster metílico de ácido (2-(2-metóxi-6-metilpiridin-4-il)-2-r4-(5-metil-n.2.41oxadiazol-3-il)fenilimino1-1-metilsulfaniletilideno)carbâmico.Fórmula Química 111
15 il)fenilamina, 2 g de MS3A, 1,15 g de Yb(OTf)3 e 1,65 ml de cianeto de trime-tilsilila a uma solução de 0,93 g de 2-metóxi-6-metilpiridina-4-carbaldeído em20 ml de THF sob uma atmosfera de nitrogênio, a mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante 16 horas. Acetato de etila foi adicionado àmistura reacional que foi em seguida filtrada através de celite, e a celite foi20 lavada com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas e la-vadas com água e salmoura saturada, e em seguida secadas sobre sulfatode sódio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentra-do sob pressão reduzida.
25 metanol:THF = 1:1 foram adicionados 10,5 ml de uma solução aquosa a20% de sulfeto de amônio, e a mistura foi agitada em temperatura ambientedurante 150 minutos. Água foi adicionada a uma mistura reacional, e apósagitar em temperatura ambiente durante 15 minutos, o precipitado foi filtrado.O sólido filtrado foi lavado com água e heptano para fornecer 2-(2-metóxi-6-
H-RMN (CDCI3) δ 2,53 (s, 3H) 3,97 (s, 3H) 6,93 (s, 1H) 7,13 (s,
Após adicionar 1,08 g de 4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-
A uma solução do resíduo em 20 ml de um solvente misto demetilpiridin-4-il)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3- il)fenilimino]tioacetamida(2,3 g) como um sólido branco.
A uma solução de 2,0 g deste composto em 40 ml de acetonitrilaforam adicionados 841 mg de Me3O+BF4" sob uma atmosfera de nitrogênio,e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Hidrogeno-carbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado à mistura reacional, eextração foi realizada com acetato de etila. Após lavar a camada orgânicacom salmoura saturada, ela foi secada sobre sulfato de sódio anidroso. Oagente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão redu-zida.
A uma solução do resíduo obtido em 70 ml de acetato de etilaforam adicionados 7,95 g de dióxido de manganês, e a mistura foi agitadaem temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura reacional foi filtradaatravés de celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida.
A uma solução do resíduo em 50 ml de tolueno foram adiciona-dos 2,15 ml de 2,4,6-colidina e 0,84 ml de cloroformiato de metila, e a mistu-ra foi agitada a 80°C durante 8 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. Apósresfriar a mistura reacional, ácido clorídrico diluído foi adicionado e extraçãofoi realizada com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água esalmoura saturada, e em seguida secada sobre sulfato de sódio anidroso. Oagente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão redu-zida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (ace-tato de etila-heptano) para fornecer o composto do título (1,35 g, mistura i-somérica) como um sólido amarelo-claro.
1H-RMN (CDCI3) Isômero principal:δ 2,34 (s, 3H) 2,51 (s, 3H) 2,65 (s, 3H) 3,65 (s, 3H) 3,95 (s, 3H)6,88 (d, J = 0,8 Hz, 1H) 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,21 (d, J = 0,8 Hz, 1H) 8,02(d, J = 8,8 Hz, 2H)
(19c) Acetato de 4-((H-(3-aminopiridin-2-il)-5-oxo-4.5-diidro-1H-ri,2,41triazol-3-il1-(2-metóxi-6-metilpiridin-4-il)metil)amino)benzamidina.Fórmula Química 112<formula>formula see original document page 144</formula>
Após adicionar 32 mg de (3-nitropiridin-2-il)hidrazina [CAS Nq15367-16-5] e 29 μΙ de trietilamina a uma solução de 90 mg de éster metílicode ácido {2-(2-metóxi-6-metilpiridin-4-il)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno}carbâmico em 3 ml de DMF1 a mistura foiagitada a 85°C durante 16 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. A misturareacional foi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em 2 ml de um solventemisto de metanol:THF = 1:1. Após adicionar 42 μΙ de ácido acético e 64 mgde cianotriboridrato de sódio à mistura reacional, ela foi agitada em tempera-tura ambiente durante 4 horas. Após filtrar a mistura reacional, ela foi purifi-cada por cromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa (acetoni-trila-água, 0,1% de ácido acético) para fornecer 2-(3-nitropiridin-2-il)-5-{(2-metóxi-6-metilpiridin- 4-il)-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]metil}-2,4-diidro- [1,2,4]triazol-3-ona (30 mg).
A uma solução deste composto em 3 ml de um solvente misto de metanol:água:ácido acético = 1:1:1 foram adicionados 80 mg de pó de ferro,e a mistura foi agitada a 55°C durante 14 horas sob uma atmosfera de nitro-gênio. Após filtrar a mistura reacional, ela foi purificada por cromatografialíquida de alto desempenho de fase reversa (acetonitrila-água, 0,1% de áci-do acético), para fornecer 20 mg do composto do título.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,95 (s, 3H) 2,42 (s, 3H) 3,87 (s, 3H) 5,69 (s,1H) 6,77 (s, 1H) 6,85 (d, J = 8,8 Hz1 2H) 6,98 (s, 1H) 7,23 (dd, J = 8,0,4,0 Hz,1H) 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H) 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,82 (d, J = 4,0 Hz, 1H)
Espectro de massa (ESI)m/z: 446 (M+H)+
(19d) Acetato de (R) e (S)-4-an-(3-aminopiridin-2-in-5-oxo-4.5-diidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-(2-metóxi-6-metilpiridin-4-il)metil)amino)benzamidina.
Fórmula Química 113<formula>formula see original document page 145</formula>
Uma coluna SUMICHIRAL OA-2500 foi utilizada para resoluçãoótica de 20 mg de acetato de 4-({[1-(3-aminopiridin-2-il)-5-oxo-4,5-diidro- 1H-[1,2)4]triazol-3-il]-(2-metóxi-6-metilpiridin-4-il)metil}amino)benzamidina, e oprimeiro enantiômero de eluição (7,5 mg) do composto do título foi obtido.
Tempo de retenção de HPLC: 7 minutos.
Exemplo 20:
Acetato de (R) e (S)-4-([(8-metóxi-2,3-diidro-benzon,4]dioxin-6-il)-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1H-[1.2.4]triazol-3-il)metil]aminolbenzamidina.
(20a) 2-(8-metóxi-2.3-diidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-r4-(5-metil-[1.2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]tioacetamida.
Fórmula Química 114
<formula>formula see original document page 145</formula>
Após adicionar 890 mg de 4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamina, 987 mg de 8-metóxi-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina- 6-carbaldeído[CAS N9 75889-54-2], 1 g de MS3A e 1,4 ml de cianeto de trimetilsilila a umasolução de 315 mg de Yb(OTf)3 em 15 ml de THF sob uma atmosfera denitrogênio, a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Amistura reacional foi filtrada através de celite, e a celite foi lavada com 100ml de acetato de etila. A camada orgânica foi concentrada sob pressão re-duzida. Após adicionar 3 ml de uma solução aquosa a 20% de sulfeto deamônio a uma solução do resíduo em 9 ml de um solvente misto de eta-nol:THF = 2:1, a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambien-te. Água foi adicionada a uma mistura reacional e extração foi realizada comacetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésioanidroso. O agente dessecante foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sobpressão reduzida para fornecer o composto do título (1,92 g).
1H-RMN (de-DMSO) δ 2,59 (s, 3H) 3,28 (s, 3H) 3,73 (s, 2H) 4,18(s, 2H) 5,09 (d, J = 6,0 Hz1 1H) 6,64 (d, J = 6,0 Hz, 1H) 6,67 (d, J = 2,0 Hz,1H) 6,72 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 6,80 (d, J = 1,6 Hz1 1H) 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 2H)5 9,49 (br.s, 1H) 9,75 (br.s, 1H).
(20b) Acetato de (R) e (S)-4-M8-metóxi-2.3-diidrobenzoM .41dioxin-6-ilH5-oxo-1-Dirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H- Γ1,2.41triazol-3-il)metinamino)benzamidina.Fórmula Química 115
10 de 2-(8-metóxi-2,3-diidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]tioacetamida em 20 ml de acetonitrila, a mistura foi agitadadurante a noite em temperatura ambiente. Hidrogenocarbonato de sódio a-quoso saturado foi adicionado à mistura reacional e extração foi realizadacom acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magné-15 sio anidroso. O agente dessecante foi filtrado, e o filtrado foi concentradosob pressão reduzida para fornecer éster metílico de ácido 2-(8-metóxi-2,3-diidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]tioacetimídico.
20 deste composto em 100 ml de acetato de etila, a mistura foi agitada durantea noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foi filtrada através decelite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida.
dos 2 ml de 2,4,6-colidina e 1 ml de cloroformiato de metila, e a mistura foi25 agitada a 80°C durante 2 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. Após res-friar a mistura reacional, 1N de ácido clorídrico foi adicionado e extração foirealizada com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato
Após adicionar 750 mg de Me3O+BF4" a uma solução de 1,92 g
Após adicionar 10 g de dióxido de manganês a uma solução
A uma solução do resíduo em 40 ml de tolueno foram adiciona-de magnésio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foi con-centrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia decoluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecer éster metílico deácido {2-(8-metóxi-2,3-diidrobenzo[1,4]dioxin- 6-il)-2-[4-(5-metil-
5 [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfaniletiiideno}carbâmico (343 mg)como um sólido amarelo.
A uma solução de 343 mg deste composto em 4 ml de DMF fo-ram adicionados 68 mg de 2-hidrazinopirimidina e 0,1 ml de trietilamina, e amistura foi agitada durante a noite a 85°C sob uma atmosfera de nitrogênio.10 A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em 5 ml demetanol e 0,5 ml de ácido acético. Após adicionar 0,5 g de cianotriboridratode sódio a esta solução, a mistura foi agitada em temperatura ambiente du-rante 1 hora. Água foi adicionada a uma mistura reacional e extração foi rea-lizada com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de15 magnésio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concen-trado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia decoluna de sílica-gel NAM (metanol-acetato de etila) para fornecer 5-{(8-metóxi-2,3-diidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-[4-(5- metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]metil}-2-pirimidin-2-il-2,4-diidro- [1,2,4]triazol-3-ona (91 mg) co-20 mo um sólido amarelo-claro.
A uma solução de 91 mg deste composto em 3 ml de um solven-te misto de metanol:água:ácido acético = 1:1:1 foram adicionados 100 mg depó de ferro, e a mistura foi agitada durante a noite a 60°C sob uma atmosfe-ra de nitrogênio. Após filtrar a mistura reacional, ela foi purificada por croma-25 tografia líquida de alto desempenho de fase reversa (acetonitrila-água, 0,1%de ácido acético) para fornecer acetato de 4-{[(8-metóxi-2,3-diidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-(5-oxo-1 -pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H-
[1,2,4]triazol-3-il)metil]amino}benzamidina (50 mg).
Espectro de massa (ESI)m/z: 475 (M+H)+30 50 mg deste composto foi oticamente resolvido utilizando uma
coluna SUMICHIRAL OA-2500, e o primeiro enantiômero de eluição (21,4mg) do composto do título foi obtido como um sólido branco.1H-RMN (CD3OD) δ 1,91 (s, 3Η) 3,75 (s, 3Η) 4,16-4,20 (m, 4Η)5,54 (s, 1 Η) 6,68 (d, J = 2,0 Hz, 1 Η) 6,74 (d, J = 2,0 Hz, 1 Η) 6,83 (d, J = 9,2Hz, 2Η) 7,29 (t, J = 4,4 Hz, 1Η) 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,75 (d, J = 4,8 Hz,2H)
Tempo de retenção de HPLC: 26 minutos (Nome da Coluna:SUMICHIRAL OA-2500, 30 mmcp χ 25 cm, Fabricante: Sumika Chemical A-nalysis Service, Ltd., Fase móvel: 0,05 M de solução de acetato de amônio -metanol, Taxa de eluição: 15 ml / minuto)Exemplo 21:
10 Acetato de (R) e (S)-4-{r(8-metóxi-4H-benzon.31dioxin-6-il)-(5-oxo- 1-pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1 H- Γ1.2.41triazol-3-il)metil1amino)benzamidina.(21 a) 4-bromo-2-hidroximetil-6-metoxifenol.Fórmula Química 116
Br
A
1 OH OH
A uma solução de 50 g de 5-bromo-2-hidróxi-3-15 metoxibenzaldeído em 200 ml de um solvente misto de etanol:THF = 1:1 fo-ram adicionados 16,4 g de boroidreto de sódio ao mesmo tempo que resfri-amento em gelo. Após agitar em temperatura ambiente durante 2 horas, 1Nde ácido clorídrico foi adicionado à mistura reacional ao mesmo tempo queresfriamento em gelo. A camada orgânica foi lavada com acetato de etila e20 secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O agente dessecante foi filtra-do, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o com-posto do título (50 g) como um produto bruto.(21b) 6-bromo-8-metóxi-4H-benzo-í1.31dioxina.Fórmula Química 117
Br
25 A uma solução de 50 g de 4-bromo-2-hidroximetil-6-metoxifenol
em 450 ml de DMF foram adicionados 20 g de hidreto de sódio (60% desuspensão oleosa) ao mesmo tempo que resfriamento em gelo, e a misturafoi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Após adicionar 15ml de bromoclorometano e 3,2 g de iodeto de sódio à mistura reacional, elafoi agitada a 80°C durante 6 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. Cloretode amônio aquoso saturado foi adicionado à mistura reacional, e extração foirealizada com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfatode magnésio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foi con-centrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia decoluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecer o composto dotítulo (31,2 g) como um sólido branco.
1H-RMN (CDCI3) δ 3,87 (s, 3H) 4,85 (s, 2H) 5,28 (s, 2H) 6,73 (s,1H) 6,88 (s, 1H).
(21 c) 8-metóxi-4H-benzoM .31dioxina-6-carbaldeído.Fórmula Química 118
<formula>formula see original document page 149</formula>
A uma solução de 31,2 g de 6-bromo-8-metóxi-4H-benzo[1,3]dioxina em 500 ml de THF foram adicionados gota a gota 55 ml den-butil lítio (2,55 M, solução de hexano) a -70°C sob uma atmosfera de nitro-gênio. Após agitar a -72°C durante 30 minutos, 20 ml de N-formilmorfolinaforam adicionados e a temperatura foi elevada de -78°C para 0°C duranteum período de 30 minutos. Cloreto de amônio aquoso saturado foi adiciona-do à mistura reacional, e extração foi realizada com acetato de etila. A ca-mada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O agentedessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato deetila-heptano) para fornecer o composto do título (21,28 g) como um sólidobranco.
1H-RMN (CDCI3) δ 3,95 (s, 3H) 4,95 (s, 2H) 5,37 (s, 2H) 7,13 (dd,J = 0,8,2,0 Hz, 1H) 7,31 (d, J = 2,0 Hz, 1H) 9,82 (s, 1H).(21 d) (8-metóxi-4H-benzof1.31dioxin-6-ilH4-(5-metil- Γ1.2.41oxadiazol- 3-iDfenilaminolacetonitrila.Fórmula Química 119
A uma solução de 3,5 g de Yb(OTf)3 em 250 ml de THF foramadicionados 9,8 g de 4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamina, 10,8 g de 8-metóxi-4H-benzo[1,3]dioxina-6-carbaldeído, 10 g de MS3A e 15 ml de ciane-to de trimetilsilila sob uma atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi agitadadurante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foi filtrada a-través de celite, e a celite foi lavada com 1000 ml de acetato de etila. A ca-mada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o com-posto do título (29,2 g, produto bruto) como um sólido amarelo-claro.
1H-RMN (CDCI3) δ 2,64 (s, 3H) 3,92 (s, 3H) 4,28 (br.s, 1H) 4,92(s, 2H) 5,34 (s, 2H) 5,40 (br.d, J = 6,0 Hz, 1H) 6,80-6,90 (m, 3H) 6,94 (br.s,1H) 7,98 (br.d, J = 7,2 Hz, 2H).
(21 e) 2-(8-metóxi-4H-benzoM .31dioxin-6-il)-2-í4-(5-metil- Γ1.2.41oxadiazol-3-iOfenilaminoltioacetamida.
Fórmula Química 120
<formula>formula see original document page 150</formula>
Após adicionar 90 ml de uma solução aquosa a 20% de sulfetode amônio a uma solução de 29,2 g de um (8-metóxi-4H-benzo[1,3]dioxin- 6-il)-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]acetonitrila cru em 240 ml deum solvente misto de etanol:THF = 2:1, a mistura foi agitada em temperaturaambiente durante 8 horas. Água foi adicionada a uma mistura reacional eextração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica foi secadasobre sulfato de magnésio anidroso. O agente dessecante foi filtrado, e ofiltrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto dotítulo (28,2 g, produto bruto) como um sólido amarelo-claro.
1H-RMN (CDCI3) δ 2,62 (s, 3H) 3,89 (s, 3H) 4,89 (s, 2H) 5,11 (s,1 Η) 5,30 (s, 2Η) 6,69 (d, J = 2,0 Hz, 1 Η) 6,74 (d, J = 8,8 Hz, 2Η) 6,84 (d, J =1,6 Hz, 1 Η) 7,58 (br.d, J = 4,8 Hz1 1H) 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 8,13 (br.d, J =4,8 Hz, 1H).
(21 f) Éster metílico de ácido 2-(8-metóxi-4H-benzoM,31dioxin-6-il)-2- f4-(5-metil- H,2,41oxadiazol-3-i0fenilamino1tioacetimídico.
Fórmula Química 121
<formula>formula see original document page 151</formula>
Após adicionar 10,6 g de Me3O+BF4" a uma solução de 28,2 g deum produto bruto de 2-(8-metóxi-4H-benzo[1,3]dioxin-6-il)-2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]tioacetamida em 100 ml de acetonitrila, a mis-tura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora sob uma atmosferade nitrogênio. Hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionadoà mistura reacional, e extração foi realizada com acetato de etila. A camadaorgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O agente desse-cante foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para for-necer o composto do título (27,2 g, produto bruto) como um sólido amarelo-claro.
1H-RMN (CDCI3) δ 2,35 (s, 3H) 2,61 (s, 3H) 3,89 (s, 3H) 4,88 (s,2H) 4,98 (br.s, 1H) 5,29 (s, 2H) 6,64 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 6,69 (s, 1H) 6,86 (s,1H) 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
(21g) Éster metílico de ácido 2-(8-metóxi-4H-benzoM ,31dioxin-6-iD- 2-Γ4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]tioacetimídico.
Fórmula Química 122
<formula>formula see original document page 151</formula>
Após adicionar 100 g de dióxido de manganês a uma solução de27,2 g do produto bruto de éster metílico de ácido 2-(8-metóxi-4H- ben-zo[1,3]dioxin-6-il)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3 -il)fenilamino]tioacetimídicoem 100 ml de acetato de etila, a mistura foi agitada em temperatura ambien-te durante 1 hora. A mistura reacional foi filtrada através de celite, e o filtradofoi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título(23,8 g, produto bruto) como um sólido marrom.
1H-RMN (CDCI3) δ 2,26 (s, 3H) 2,65 (s, 3H) 3,96 (s, 3H) 4,92 (s,2H) 5,36 (s, 2H) 6,45 (br.s, 1H) 7,02 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,06 (br.s, 1H) 7,52(d, J = 1,6 Hz, 1H) 7,99 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
(21 h) Éster metílico de ácido r2-(8-metóxi-4H-benzoM .31dioxin-6-il)-2-r4- (5-metil- f1,2.41oxadiazol-3-il)fenilimino1-1 -metilsulfaniletilidenolcarbâmico.
Fórmula Química 123
<formula>formula see original document page 152</formula>
A uma solução de 23,8 g do produto bruto de éster metílico deácido 2-(8-metóxi-4H-benzo[1,3]dioxin-6-il)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]tioacetimídico em 100 ml de tolueno foram adicionados 32 ml de2,4,6-colidina e 15 ml de cloroformiato de metila, e a mistura foi agitada a80°C durante 1 hora sob uma atmosfera de nitrogênio. Após resfriar a mistu-ra reacional, 1N de ácido clorídrico foi adicionado e extração foi realizadacom acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magné-sio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna desílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecer o composto do título (12,98g) como um sólido amarelo.
1H-RMN (CDCI3) δ 2,33 (s, 3H) 2,65 (s, 3H) 3,65 (s, 3H) 3,95 (s,3H) 4,91 (s, 2H) 5,36 (s, 2H) 7,00 (d, J = 1,6 Hz, 1H) 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 2H)7,46 (br.s, 1H) 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
(21 i) 5-((8-metóxi-4H-benzori .31dioxin-6-ilH4-(5-metil- Í1.2.41oxadiazol-3-ihfenilaminolmetil)-2-pirimidin- 2-il-2,4-diidro-[1.2.41triazol-3-ona·Fórmula Química 124<formula>formula see original document page 153</formula>
A uma solução de 6,02 g de éster metílico de ácido [2-(8-metóxi-4H- benzo[1,3]dioxin-6-il)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]- 1-metilsulfaniletilideno]carbâmico em 50 ml de DMF foram adicionados 1,24 gde 2-hidrazinopirimidina e 1,9 ml de trietilamina, e a mistura foi agitada du-rante a noite a 85°C sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foiconcentrada, e o resíduo foi dissolvido em 50 ml de metanol e 5 ml de ácidoacético. Após em seguida adicionar 3,4 g de cianotriboridrato de sódio à mis-tura reacional, ela foi agitada em temperatura ambiente. Água foi adicionadaa uma mistura reacional e extração foi realizada com acetato de etila. A ca-mada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O agentedessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NAM (meta-nol-acetato de etila) para fornecer o composto do título (3,317 g) como umsólido amarelo-claro.
1H-RMN (CDCI3) δ 2,59 (s, 3H) 3,72 (s, 3H) 4,69 (q, J = 14,8 Hz,2H) 5,21 (s, 2H) 5,76 (br.d, J = 7,6 Hz1 1H) 6,37 (br.s, 1H) 6,79 (d, J = 8,4Hz, 2H) 6,84 (s, 1H) 7,07 (s, 1H) 7,19 (t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,79 (d, J = 8,8 Hz,2H) 8,68 (d, J = 4,8 Hz1 2H) 11,17 (br.s, 1H).
(21 i) Acetato de 4-(r(8-metóxi-4H-benzori.31dioxin-6-il)-(5-oxo-1-Dirímidin- 2-il-4.5-diidro-1 H- [1,2,41triazol-3-inmetinamino)benzamidina.
Fórmula Química 125
<formula>formula see original document page 153</formula>
A uma solução de 814 mg de 5-{(8-metóxi-4H-benzo[1,3]dioxin-6-il)-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]metil}-2-pirimidin- 2-il-2,4-diidro-[1,2,4]triazol-3-ona em 15 ml de um solvente misto de meta-nol:água:ácido acético = 1:1:1 foi adicionado 1 g de pó de ferro, e a misturafoi agitada durante a noite a 60°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Apósadicionar 7,5 ml de um solvente misto de metanol:água:ácido acético = 1:1:1à mistura reacional, a mistura foi novamente agitada a 60°C durante 5 horas.Após filtrar a mistura reacional, ela foi purificada por cromatografia líquida dealto desempenho de fase reversa (acetonitrila-água, 0,1% de ácido acético)para fornecer o composto do título (476 mg).
1H-RMN (CD3OD) δ 1,93 (s, 3H) 3,79 (s, 3H) 4,82 (m, 2H) 5,21(s, 2H) 5,60 (s, 1H) 6,80 (s, 1H) 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 7,04 (s, 1H) 7,32 (t,J = 4,8 Hz, 1H) 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,76 (d, J = 4,8 Hz, 2H)
Espectro de massa (ESI)m/z: 475 (M+H)+(21 k) Acetato de (R) e (S)-4-(r(8-metóxi-4H-benzon.31dioxin-6-il)-(5-oxo- 1-pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1 H- Γ1.2.41triazol-3-inmetil1amino)benzamidina.
Fórmula Química 126
ótica de 120 mg de acetato de 4-{[(8-metóxi-4H-benzo[1,3]dioxin- 6-il)-(5-oxo-1 -pirimidin-2-il-4,5-diidro-1 H-[1,2,4]triazol-3-il)metil]amino}benzamidina,e o primeiro enantiômero de eluição (47 mg) do composto do título foi obtidocomo um sólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,91 (s, 3H) 3,81 (s, 3H) 4,84 (m, 2H) 5,21(s, 2H) 5,56 (s, 1H) 6,81 (d, J = 1,6 Hz, 1H) 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 7,05 (d, J= 1,6 Hz, 1H) 7,30 (t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,76 (d, J = 4,8Hz, 2H)Tempo de retenção de HPLC: 17 minutos.
Exemplo 22:
Acetato de (R) e (S)-4-(f(3,4-dimetóxi-5-metoximetil-fenil)-(5-oxo- 1-pirimidin-
Uma coluna SUMICHIRAL OA-2500 foi utilizada para resolução2-il-4.5-diidro-1 H- f1.2.41triazol-3-il)metil1amino)benzamidina.(22a) 3.4-dimetóxi-5-triisopropilsilaniloximetilbenzaldeído.
Fórmula Química 127
<formula>formula see original document page 155</formula>
A uma solução de 2,3 g de 5-bromo-2,3-dimetoxibenzaldeído[CAS N- 71295-21 -1 ] em 40 ml de um solvente misto de etanol:THF =1:1 foiadicionado 1 g de boroidreto de sódio ao mesmo tempo que resfriamento emgelo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Emseguida, 1N de ácido clorídrico foi adicionado à mistura reacional e extraçãofoi realizada com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfa-to de magnésio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida.
O resíduo foi dissolvido em 20 ml de DMF1 e em seguida 1,5 gde imidazol e 2,4 ml de clorotriisopropilsilano foram adicionados e a misturafoi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Em seguida, 1N deácido clorídrico foi adicionado à mistura reacional e extração foi realizadacom acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magné-sio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna desílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecer (5-bromo-2,3-dimetoxibenzilóxi)triisopropilsilano (3,616 g) como um óleo.
A uma solução de 3,616 g de (5-bromo-2,3- dimetoxibenziló-xi)triisopropilsilano em 60 ml de THF foram adicionados gota a gota 3,6 mlde n-butil lítio (2,66 M, solução de hexano) a -78°C sob uma atmosfera denitrogênio. Após agitar durante 15 minutos, 2 ml de N-formilmorfolina foramadicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20minutos. Em seguida, 1N de ácido clorídrico foi adicionado à mistura reacio-nal e extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica foi se-cada sobre sulfato de magnésio anidroso. O agente dessecante foi filtrado eo filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado porcromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecero composto do título (2,605 g) como um óleo.
1H-RMN (CDCI3) δ 1,12 (d, J = 6,8 Hz, 18H) 1,17-1,26 (m, 3H)3,91 (s, 3H) 3,92 (s, 3H) 4,88 (s, 2H) 7,37 (d, J = 2,0 Hz, 1H) 7,69 (d, J = 2,0Hz, 1H) 9,89 (s, 1H).
A uma solução deste composto em 45 ml de um solvente misto(22b) Éster metílico de ácido f2-(3-hidroximetil-4,5-dimetoxifenil)-2-r4- (5-metil- Í1.2.4loxadiazol-3-il)fenilimino1-1 -metilsulfaniletilidenolcarbâmico.Fórmula Química 128il)fenilamina, 2,605 g de 3,4-dimetóxi-5-triisopropilsilaniloximetilbenzaldeído,2,2 g de MS3A e 1,5 ml de cianeto de trimetilsilila a uma solução de 460 mgde Yb(OTf)3 em 18 ml de diclorometano sob uma atmosfera de nitrogênio, amistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 dias. A mistura rea-cional foi filtrada através de celite, e a celite foi lavada com acetato de etila.
A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer umproduto bruto de (3,4-dimetóxi-5-triisopropilsilaniloximetilfenil)-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]acetonitrila.
A uma solução de 2,605 g deste composto em 40 ml de dicloro-de etanol:THF = 2:1 foram adicionados 15 ml de uma solução aquosa a 20%de sulfeto de amônio, e a mistura foi agitada durante a noite em temperaturaambiente. Água foi adicionada a uma mistura reacional e extração foi reali-zada com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato demagnésio anidroso. O agente dessecante foi filtrado, e o filtrado foi concen-trado sob pressão reduzida para fornecer um produto bruto de 2-(3,4-dimetóxi-5-triisopropilsilaniloximetilfenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]tioacetamida (3,79 g).
metano foram adicionados 1,3 g de Me3O+BF4", e a mistura foi agitada em
Após adicionar 1,3 g de 4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-temperatura ambiente durante 1 hora. Hidrogenocarbonato de sódio aquososaturado foi adicionado à mistura reacional e extração foi realizada com ace-tato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio ani-droso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pres-são reduzida.
A uma solução do resíduo em 100 ml de diclorometano foramadicionados 6 g de dióxido de manganês, e a mistura foi agitada em tempe-ratura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi filtrada através decelite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida.
A uma solução do resíduo em 50 ml de tolueno foram adiciona-dos 5 ml de 2,4,6-colidina e 2,5 ml de cloroformiato de metila, e a mistura foiagitada durante a noite a 85°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Após res-friar a mistura reacional, 1N de ácido clorídrico foi adicionado e extração foirealizada com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfatode magnésio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foi con-centrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia decoluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecer éster metílico deácido [2-(3,4-dimetóxi-5-triisopropilsilaniloximetil- fenil)-2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenilimino]- 1-metilsulfaniletilideno]carbâmico (2,03 g,mistura isomérica) como um sólido amarelo.
Após dissolver 2,03 g deste composto em 50 ml de THF, 3,7 mlde TBAF (1,0 M, solução de THF) foram adicionados e a mistura foi agitadaem temperatura ambiente durante 15 minutos. Cloreto de amônio aquososaturado foi adicionado à mistura reacional, e extração foi realizada com a-cetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésioanidroso, o agente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna desílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecer o composto do título (1,41g, mistura isomérica) como um sólido amarelo-claro.
Espectro de massa (ESI)m/z: 485 (M+H)+(22c) Éster metílico de ácido r2-(3.4-dimetóxi-5-metoximetilfenin-2-f4- (5-metil-í1.2.41oxadiazol-3-il)fenilimino1-1 -metilsulfaniletilidenolcarbâmico.Fórmula Química 129
<formula>formula see original document page 158</formula>
Após dissolver 322 mg de éster metílico de ácido [2-(3-hidroximetil-4,5-dimetoxifenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3- il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno]carbâmico em 5 ml de diclorometano, 364 mg de 1,8-bis-(dimetilamino)naftaleno e 240 mg de Me3O+BF4" foram adicionados e amistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. Hidrogeno-carbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado à mistura reacional eextração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica foi secadasobre sulfato de magnésio anidroso, o agente dessecante foi filtrado e o fil-trado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado porcromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecero composto do título (169 mg, mistura isomérica) como um sólido amarelo-claro.
1H-RMN (CDCI3) δ 2,33 (s, 3H) 2,65 (s, 3H) 3,40 (s, 3H) 3,62 (s,3H) 3,91 (s, 3H) 3,93 (s, 3H) 4,51 (s, 2H) 7,17 (d, J = 8,0 Hz, 2H) 7,36 (br.d,J = 2,0 Hz, 1H) 7,56 (d, J = 2,4 Hz, 1H) 8,10 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
(22d) Acetato de (R) e (S)-4-(í(3.4-dimetóxi-5-metoximetilfenih- (5-oxo-1-pírimidin- 2-il-4,5-diidro-1H- Γ1.2.41triazol-3-il)metil1 aminolbenzamidina.
Fórmula Química 130
<formula>formula see original document page 158</formula>
A uma solução de 169 mg de éster metílico de ácido [2-(3,4-dimetóxi-5-metoximetilfenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfaniletilideno]carbâmico em 2 ml de DMF foram adicionados 40 mgde 2-hidrazinopirimidina e 50 μΙ de trietilamina, e a mistura foi agitada duran-te a noite a 85°C sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foiconcentrada, e o resíduo foi dissolvido em 3 ml de metanol e 0,3 ml de ácidoacético. Após adicionar 100 mg de cianotriboridrato de sódio à solução, amistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Água foi adi-cionada a uma mistura reacional e extração foi realizada com acetato de eti-la. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso. Oagente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão redu-zida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NAM(metanol-acetato de etila) para fornecer 5-{(3,4-dimetóxi-5-metoximetilfenil)-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]metil}-2-pirimidin- 2-il-2,4-diidro-[1,2,4]triazol-3-ona (89 mg) como um sólido marrom-claro.
A uma solução de 89 mg deste composto em 4,5 ml de um sol-vente misto de metanol:água:ácido acético = 1:1:1 foram adicionados 100mg de pó de ferro, e a mistura foi agitada durante a noite a 60°C sob umaatmosfera de nitrogênio. Após novamente adicionar 150 mg de pó de ferro, amistura foi agitada a 60°C durante 6 horas. Após filtrar a mistura reacional,ela foi purificada por cromatografia líquida de alto desempenho de fase re-versa (acetonitrila-água, 0,1% de ácido acético) para fornecer acetato de 4-{[(3,4-dimetóxi-5-metoximetilfenil)-(5-oxo-1-pirimidin-2-il-4,5-diidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il)metil]amino}benzamidina (38 mg).
Espectro de massa (ESI)m/z: 491 (M+H)+38 mg deste composto foi oticamente resolvido utilizando umacoluna SUMICHIRAL OA-2500, e o primeiro enantiômero de eluição (16,9mg) do composto do título foi obtido como um sólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,91 (s, 3H) 3,35 (s, 3H) 3,77 (s, 3H) 3,84 (s,3H) 4,45 (s, 2H) 5,62 (s, 1H) 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,16 (d, J = 1,6 Hz1 1H)7,20 (d, J = 1,6 Hz, 1H) 7,30 (t, J = 4,4 Hz, 1H) 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,77(d, J = 5,2 Hz, 2H)
Tempo de retenção de HPLC: 13 min
Exemplo 23:
Acetato de 4-(r(5-hidroximetil-3.4-dimetoxifenilH5-oxo-1 -Dirimidin- 2-ΪΙ-4.5-diidro-1 H- Γ1.2,41triazol-3-il)metil1amino)benzamidina.Fórmula Química 131
<formula>formula see original document page 160</formula>
A uma solução de 114 mg de éster metílico de ácido [2-(3-hidroximetil-4,5-dimetoxifenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfaniletilidenojcarbâmico (Exemplo (22b)) em 2 ml de DMF foram adi-cionados 25 mg de 2-hidrazinopirimidina e 35 μl de trietilamina, e a misturafoi agitada durante a noite a 85°C sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistu-ra reacional foi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em 3 ml de metanol e0,3 ml de ácido acético. Após adicionar 200 mg de cianotriboridrato de sódioà solução, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora.
Água foi adicionada a uma mistura reacional e extração foi realizada comacetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésioanidroso, o agente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna desílica-gel NAM (metanol-acetato de etila) para fornecer 5-{(5-hidroximetil-3,4-dimetoxifenil)-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]metil}-2-pirimidin- 2-il-2,4-diidro-[1,2,4]triazol-3-ona (51 mg) como um sólido marrom-claro.
A uma solução de 51 mg deste composto em 3 ml de um solven-te misto de metanol:água:ácido acético = 1:1:1 foram adicionados 50 mg depó de ferro, e a mistura foi agitada durante a noite a 60°C sob uma atmosfe-ra de nitrogênio. Após filtrar a mistura reacional, ela foi purificada por croma-tografia líquida de alto desempenho de fase reversa (acetonitrila-água, 0,1%de ácido acético) para fornecer o composto do título (13,5 mg).
1H-RMN (de-DMSO) δ 1,82 (s, 3H) 3,65 (s, 3H) 3,76 (s, 3H) 4,45(s, 2H) 5,15 (br.s, 1H) 5,36 (d, J = 6,8 Hz1 1H) 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 7,10(t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,15 (s, 1H) 7,26 (d, J = 7,2 Hz, 1H) 7,53 (d, J = 8,8 Hz,2H) 8,62 (d, J = 4,8 Hz, 2H).
Espectro de massa (ESI)m/z: 477 (M+H)+Exemplo 24:
Acetato de (R) e (S)-4-(r(8-metoxicroman-6-il)-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H- Γ1.2.41triazol-3-il)metil1amino)benzamidina.
(24a) Éster metílico de ácido (2-(8-metoxicroman-6-il)-2-f4-(5-metil-[1,2,4] loxadiazol-3-il)feniliminol-1-metilsulfaniletilideno)carbâmico.
Fórmula Química 132
<formula>formula see original document page 161</formula>
Após adicionar 700 mg de 4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamina, 770 mg de 8-metoxicromano-6-carbaldeído [CAS Nq 81258-23 -3], 1 g de MS3A e 1,1 ml de cianeto de trimetilsilila a uma solução de 250 mgde Yb(OTf)3 em 5 ml de diclorometano sob uma atmosfera de nitrogênio, amistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura rea-cional foi filtrada através de celite, e a celite foi lavada com 100 ml de aceta-to de etila. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida parafornecer um produto bruto de (8-metoxicroman-6-il)-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol- 3-il)fenilamino]acetonitrila.
A uma solução deste composto em 12 ml de um solvente mistode etanol:THF = 4:1 foram adicionados 6 ml de uma solução aquosa a 20%de sulfeto de amônio, e a mistura foi agitada a 50°C durante 4 horas. Águafoi adicionada a uma mistura reacional e extração foi realizada com acetatode etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso.
O agente dessecante foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão re-duzida para fornecer 2-(8-metoxicroman-6-il)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]tioacetamida (1,91 g, produto bruto).
A uma solução de 1,91 g deste composto em 10 ml de dicloro-metano foram adicionados 719 mg de Me3O+BF4", e a mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante 1 hora. Hidrogenocarbonato de sódio aquososaturado foi adicionado à mistura reacional e extração foi realizada com ace-tato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio ani-droso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pres-são reduzida.
Após adicionar 10 g de dióxido de manganês a uma solução doresíduo em 10 ml de acetato de etila, a mistura foi agitada em temperaturaambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi con-centrado sob pressão reduzida.
A uma solução do resíduo em 30 ml de tolueno foram adiciona-dos 2,4 ml de 2,4,6-colidina e 1,2 ml de cloroformiato de metila, e a misturafoi agitada a 80°C durante 1 hora sob uma atmosfera de nitrogênio. Apósresfriar a mistura reacional, 1N de ácido clorídrico foi adicionado e extraçãofoi realizada com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfa-to de magnésio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatogra-fia de coluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecer o compos-to do título (960 mg, mistura isomérica) como um sólido amarelo.
Espectro de massa (ESI)m/z: 481 (M+H)+(24b) Acetato de (R) e (S)-4-{í(8-metoxicroman-6-il)-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H- Γ1.2.41triazol-3-il)metil1amino)benzamidina.Fórmula Química 133
<formula>formula see original document page 162</formula>
A uma solução de 281 mg de éster metílico de ácido {2-(8-metoxicroman-6-il)-2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfanil-etilidenojcarbâmico em 2 ml de DMF foram adicionados 58 mgde 2-hidrazinopirimidina e 130 μΙ de trietilamina, e a mistura foi agitada du-rante a noite a 85°C sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foiconcentrada, e o resíduo foi dissolvido em 8,75 ml de um solvente misto demetanokácido acético = 10:1. Após adicionar 265 mg de cianotriboridrato desódio à mistura reacional, a mistura foi agitada em temperatura ambientedurante 1 hora. Água foi adicionada a uma mistura reacional e extração foirealizada com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfatode magnésio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foi con-centrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NAM (metanol-acetato de etila) para fornecer 5-{(8-metoxicroman- 6-il)-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]metil}-2-pirimidin- 2-il-2,4- diidro-[1,2,4]triazol-3-ona.
A uma solução deste composto em 8 ml de um solvente misto demetanol:água:ácido acético = 1:1:1 foram adicionados 265 mg de pó de fer-ro, e a mistura foi agitada durante a noite a 60°C sob uma atmosfera de ni-trogênio. Após filtrar a mistura reacional, ela foi purificada por cromatografialíquida de alto desempenho de fase reversa (acetonitrila-água, 0,1% de áci-do acético) para fornecer acetato de 4-{[(8-metoxicroman-6-il)-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H- [1,2,4]triazol-3-il)metil]amino}benzamidina (88mg).
Espectro de massa (ESI)m/z: 473 (M+H)+88 mg deste composto foi oticamente resolvido utilizando umacoluna SUMICHIRAL OA-2500, e o primeiro enantiômero de eluição (44 mg)do composto do título foi obtido como um sólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,90 (s, 3H) 1,95-1,99 (m, 2H) 2,75 (t, J =6,4 Hz, 2H) 3,78 (s, 3H) 4,16 (t, J = 5,2 Hz, 2H) 5,46 (s, 1H) 6,83 (d, J = 8,8Hz, 2H) 6,85 (d, J = 1,2 Hz, 1H) 6,97 (d, J = 2,4 Hz, 1H) 7,25 (t, J = 5,2 Hz,1H) 7,57 (d, J = 9,2 Hz1 2H) 8,74 (d, J = 5,2 Hz, 2H)
Tempo de retenção de HPLC: 15 minutos.
Exemplo 25:
Acetato de 4-((f3-(1-hidroxietil)-4.5-dimetoxifenil1-(5-oxo-1-Dirimidin- 2-ΪΙ-4.5-diidro-1 H- [1,2,4]triazol-3-il)metil)amino)benzamidina.
(25a) 3,4-dimetóxi-5-(1-triisopropilsilaniloxietil)benzaldeído.
Fórmula Química 134
<formula>formula see original document page 163</formula>A uma solução de 4 g de 5-bromo-2,3-dimetoxibenzaldeído em75 ml de THF foram adicionados gota a gota 20 ml de brometo de metilmag-nésio (0,93 M, solução de THF) sob uma atmosfera de nitrogênio. Após agi-tar em temperatura ambiente durante 1 hora, 1N de ácido clorídrico foi adi-cionado à mistura reacional e extração foi realizada com acetato de etila. Acamada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O agentedessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida.
O resíduo foi dissolvido em DMF, e em seguida imidazol e cloro-triisopropilsilano foram adicionados e a mistura foi agitada em temperaturaambiente durante a noite e a 60°C durante 3 horas. Em seguida, 1N de ácidoclorídrico foi adicionado à mistura reacional e extração foi realizada com ace-tato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio ani-droso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pres-são reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecer [1-(5-bromo-2,3-dimetoxifenil)etóxi]triisopropilsilano (5,423 g) como um óleo.
A uma solução de 5,423 g deste composto em 60 ml de THFforam adicionados gota a gota 5,3 ml de n-butil lítio (2,66 M, solução de he-xano) a -78°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Após agitar durante 15 mi-nutos, 2 ml de N-formilmorfolina foram adicionados e a mistura foi agitadaem temperatura ambiente durante 20 minutos. Em seguida, 1N de ácido clo-rídrico foi adicionado à mistura reacional e extração foi realizada com aceta-to de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro-so. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressãoreduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel(acetato de etila-heptano) para fornecer o composto do título (4,348 g) comoum óleo.
1H-RMN (CDCI3) δ 1,01 (d, J = 7,2 Hz, 9H) 1,05 (d, J = 6,4 Hz,9H) 1,06-1,16 (m, 3H) 1,41 (d, J = 6,0 Hz, 3H) 3,92 (s, 6H) 5,32 (dd, J = 6,4,12,4 Hz, 1H) 7,34 (d, J = 2,0 Hz, 1H) 7,74 (d, J = 2,0 Hz, 1H) 9,88 (s, 1H).
(25b) Éster metílico de ácido (2-í3-(1-hidroxietil)-4,5-dimetoxifenin-2- [4-(5-metil- Γ1.2,41oxadiazol-3-il)fenilimino1-1 -metilsulfaniletilidenolcarbâmico.Fórmula Química 135
<formula>formula see original document page 165</formula>
Após adicionar 0,99 g de 4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamina, 2,607 g de 3,4-dimetóxi-5-(1-triisopropilsilaniloxietil)benzal-deído, 1,7 g de MS3A e 1,6 ml de cianeto de trimetilsilila a uma solução de350 mg de Yb(OTf)3 em 14 ml de diclorometano sob uma atmosfera de ni-trogênio, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 dias. Amistura reacional foi filtrada através de celite, e a celite foi lavada com aceta-to de etila. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida parafornecer um produto bruto de [3,4-dimetóxi-5-(1-triisopropilsilaniloxietil)fenil]-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]acetonitrila.
A uma solução deste composto em 45 ml de um solvente mistode etanol:THF = 2:1 foram adicionados 15 ml de uma solução aquosa a 20%de sulfeto de amônio, e a mistura foi agitada durante a noite em temperaturaambiente. Água foi adicionada a uma mistura reacional e extração foi reali-zada com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato demagnésio anidroso. O agente dessecante foi filtrado, e o filtrado foi concen-trado sob pressão reduzida para fornecer 2-[3,4-dimetóxi-5-(1-triisopropilsila-niloxietil)fenil]-2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]tioacetamida (4,8g, produto bruto).
A uma solução de 4,8 g deste composto em 40 ml de diclorome-tano foi adicionado 1 g de Me3O+BF4-, e a mistura foi agitada em temperatu-ra ambiente durante 1 hora. Hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturadofoi adicionado à mistura reacional e extração foi realizada com acetato deetila. A camada orgânica foi secada com sulfato de magnésio anidroso, oagente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão redu-zida.
A uma solução do resíduo em 154 ml de diclorometano foramadicionados 7 g de dióxido de manganês, e a mistura foi agitada em tempe-ratura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi filtrada através decelite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida.
A uma solução do resíduo em 40 ml de tolueno foram adiciona-dos 2,2 ml de 2,4,6-colidina e 1,1 ml de cloroformiato de metila, e a misturafoi agitada durante a noite a 85°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Apósresfriar a mistura reacional, 1N de ácido clorídrico foi adicionado e extraçãofoi realizada com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfa-to de magnésio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatogra-fia de coluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecer éster metí-Iico de ácido {2-[3,4-dimetóxi-5-(1- triisopropilsilaniloxietil)fenil]-2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]- 1-metilsulfaniletilideno}carbâmico (336 mg,mistura isomérica) como um sólido amarelo.
336 mg deste composto foi dissolvido em 8 ml de THF, e em se-guida 0,65 ml de TBAF (1,0 M, solução de THF) foi adicionado e a misturafoi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos. Cloreto de amônioaquoso saturado foi adicionado à mistura reacional, e extração foi realizadacom acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magné-sio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna desílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecer o composto do título (132mg, mistura isomérica) como um sólido amarelo-claro.
Espectro de massa (ESI)m/z: 499 (M+H)+
(25c) Acetato de 4-({r3-(1-hidroxietin-4.5-dimetoxifenil1-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1 H- Γ1,2.41triazol-3-inmetil)amino)benzamidina.
Fórmula Química 136
<formula>formula see original document page 166</formula>
Após adicionar 22 mg de 2-hidrazinopirimidina e 50 μΙ de trieti-lamina a uma solução de 112 mg de éster metílico de ácido {2-[3-(1-hidroxietil)-4,5-dimetoxifenil]-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfaniletilidenojcarbâmico em 2 ml de DMF1 a mistura foi agitada du-rante a noite a 85°C sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foiconcentrada, e o resíduo foi dissolvido em 3 ml de metanol e 0,3 ml de ácidoacético. Após adicionar 100 mg de cianotriboridrato de sódio à solução, amistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Água foi adi-cionada a uma mistura reacional e extração foi realizada com acetato de eti-la. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso. Oagente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão redu-zida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NAM(metanol-acetato de etila) para fornecer 5-{[3-(1-hidroxietil)-4,5-dimetoxifenil]-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]metil}-2-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1H- [1,2,4]triazol-3-ona (93 mg) como um sólido marrom-claro.
A uma solução de 93 mg deste composto em 3 ml de um solven-te misto de metanol:água:ácido acético = 1:1:1 foram adicionados 100 mg depó de ferro, e a mistura foi agitada durante a noite a 60°C sob uma atmosfe-ra de nitrogênio. Após filtrar a mistura reacional, ela foi purificada por croma-tografia líquida de alto desempenho de fase reversa (acetonitrila-água, 0,1%de ácido acético) para fornecer o composto do título (35,7 mg).
1H-RMN (CD3OD) δ 1,35, 1,40 (cada d, J = 6,4 Hz, total 3H) 1,94(s, 3H) 3,80 (s, 3H) 3,84, 3,86 (cada s, total 3H) 5,14, 5,14 (cada q, J = 6,4Hz, total 1H) 5,64, 5,66 (cada s, total 1H) 6,87, 6,88 (cada d, J = 9,2 Hz, total2H) 7,12, 7,13 (cada d, J = 4,8 Hz, total 1H) 7,26, 7,26 (cada d, J = 4,4 Hz,total 1H) 7,34 (t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,60, 7,61 (cada d, J = 8,4 Hz, total 2H)8,77, 8,78 (cada d, J = 4,8 Hz, total 2H)
Espectro de massa (ESI)m/z: 491 (M+H)+
Exemplo 26:
Acetato de (R) e (S)-4-([3-cianometil-4-5-dimetoxifenil)-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1H-[1.2,4]triazol-3-il)metinamino)benzamidina.
(26a) Éster metílico de ácido (2-(3-cianometil-4.5-dimetoxifenil)-2-[4-(5- metil-[1.2.4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno)carbâmico.Fórmula Química 137
<formula>formula see original document page 168</formula>
Após dissolver 194 mg de éster metílico de ácido [2-(3-hidroximetil- 4,5-dimetoxifenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno]carbâmico (Exemplo (22b)), 315 mg de trifenilfosfina e0,11 ml de cianoidrina de acetona em 4 ml de THF sob uma atmosfera denitrogênio, a solução foi resfriada para -78°C. Em seguida, 0,23 ml de azodi-carboxilato de diisopropila (a seguir, "DIAD") foi adicionado e a mistura foiagitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foiconcentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatogra-fia de coluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecer o compos-to do título (197 mg, mistura isomérica) como um sólido amarelo-claro.
Espectro de massa (ESI)m/z: 494 (M+H)+(26b) Acetato de (R) e (SM-(f(3-cianometil-4.5-dimetoxifenilH5-oxo- 1-pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1 Η-Γ1,2.41triazol-3-iDmetil1amino)benzamidina.
Fórmula Química 138
<formula>formula see original document page 168</formula>
Após adicionar 30 mg de 2-hidrazinopirimidina e 50 μΙ de trieti-Iamina a uma solução de 152 mg de éster metílico de ácido {2-(cianometil-4,5-dimetoxifenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol- 3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilidenojcarbâmico. em 2 ml de DMF, a mistura foi agitada du-rante a noite a 85°C sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foiconcentrada, e o resíduo foi dissolvido em 3 ml de metanol e 0,3 ml de ácidoacético. Após adicionar 100 mg de cianotriboridrato de sódio à solução, amistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Água foi adi-cionada a uma mistura reacional e extração foi realizada com acetato de eti-la. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso. Oagente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão redu-zida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NAM(metanol-acetato de etila) para fornecer (2,3-dimetóxi-5-{[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]- (5-oxo-1 -pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H-[1,2,4]triazol-3-il)metil}fenil)acetonitrila (72 mg) como um sólido marromclaro.
A uma solução de 72 mg deste composto em 3 ml de um solven-te misto de metanol:água:ácido acético = 1:1:1 foram adicionados 100 mg depó de ferro, e a mistura foi agitada durante a noite a 60°C sob uma atmosfe-ra de nitrogênio. Após filtrar a mistura reacional, ela foi purificada por croma-tografia líquida de alto desempenho de fase reversa (acetonitrila-água, 0,1%de ácido acético) para fornecer acetato de 4-{[(3-cianometil-4,5-dimetoxifenil)-(5-oxo-1 -pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1H- [1,2,4]triazol-3-il)metil]amino}benzamidina (48 mg).
Espectro de massa (ESI)m/z: 486 (M+H)+
48 mg deste composto foram oticamente resolvidos utilizandouma coluna SUMICHIRAL OA-2500, e o primeiro enantiômero de eluição(19,3 mg) do composto do título foi obtido como um sólido branco.1H-RMN (CD3OD) δ 1,92 (s, 3H) 3,77 (s, 2H) 3,86 (s, 6H) 5,60 (s,1H) 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,13 (d, J = 2,0 Hz, 1H) 7,24 (d, J = 2,4 Hz, 1H)7,28 (t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,75 (d, J = 4,4 Hz, 2H)
Tempo de retenção de HPLC: 12 minutos
Exemplo 27:
Acetato de (R) e (S)-4-(r(8-etil-4H-benzoí1.3ldioxin-6-ilH5-oxo-1 -pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1 H- Í1.2,41triazol-3-il)metil1amino)benzamidina.(27a) 8-etil-4H-benzoí1.31dioxina-6-carbaldeído.
Fórmula Química 139
<formula>formula see original document page 169</formula>A uma solução de 1,88 g de 5-bromo-3-etil-2-hidroxibenzaldeídoem 40 ml de um solvente misto de etanol:THF = 1:1 foi adicionado 1 g deboroidreto de sódio ao mesmo tempo que resfriamento em gelo. Após agitarem temperatura ambiente durante 2 horas, 1N de ácido clorídrico foi adicio-nado à mistura reacional ao mesmo tempo que resfriamento em gelo. A mis-tura reacional foi extraída com acetato de etila e secada sobre sulfato demagnésio anidroso. O agente dessecante foi filtrado, e o filtrado foi concen-trado sob pressão reduzida para fornecer 4-bromo-8-etil-6-hidroximetilfenolcomo um sólido branco.
Após adicionar 0,83 g de hidreto de sódio (60% de suspensãooleosa) a uma solução de 1,91 g deste composto em 30 ml de DMF aomesmo tempo que resfriamento em gelo, a mistura foi agitada em tempera-tura ambiente durante 30 minutos. Após em seguida adicionar 0,67 ml debromoclorometano e 0,25 g de iodeto de sódio à mistura reacional, ela foiagitada a 80°C durante 6 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. Cloreto deamônio aquoso saturado foi adicionado à mistura reacional, e extração foirealizada com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfatode magnésio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foi con-centrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia decoluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecer 6-bromo-8-etil-4H-benzo[1,3]dioxina (1,50 g).
A uma solução de 1,50 g deste composto em 30 ml de THF fo-ram adicionados gota a gota 4,5 ml de n-butil lítio (1,58 M, solução de hexa-no) a -70°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Após agitar a -70°C durante30 minutos, 1 ml de N-formilmorfolina foi adicionado e a temperatura foi ele-vada de -70°C para 0°C durante um período de 30 minutos. Cloreto de amô-nio aquoso saturado foi adicionado à mistura reacional, e extração foi reali-zada com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato demagnésio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concen-trado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia decoluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecer o composto dotítulo (871 mg).(27b) Éster metílico de ácido r2-(8-etil-4H-benzoM .31dioxin-6-il)-2-r4 -(5-metil-f1.2.41oxadiazol-3-il)feniliminoM-metilsulfaniletilidenolcarbâmico.Fórmula Química 140
Após adicionar 794 mg de 4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamina, 871 mg de 8-etil-4H-benzo[1,3]dioxina-6-carbaldeído, 1 g deMS3A e 1 ml de cianeto de trimetilsilila a uma solução de 281 mg deYb(OTf)3 em 20 ml de diclorometano sob uma atmosfera de nitrogênio, amistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 dias. A mistura rea-cional foi filtrada através de celite, e a celite foi lavada com 100 ml de aceta-to de etila. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida parafornecer (8-etil-4H-benzo[1,3]dioxin-6-il)-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol- 3-il)fenilamino]acetonitrila(produto bruto) como um sólido amarelo-claro.
A uma solução deste composto em 45 ml de um solvente mistode etanol:THF = 2:1 foram adicionados 15 ml de uma solução aquosa a 20%de sulfeto de amônio, e a mistura foi agitada durante a noite em temperaturaambiente. Água foi adicionada a uma mistura reacional e extração foi reali-zada com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato demagnésio anidroso. O agente dessecante foi filtrado, e o filtrado foi concen-trado sob pressão reduzida para fornecer um produto bruto de 2-(8-etil-4H-benzo[1,3]dioxin-6-il)-2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]tioacetamida.
Após adicionar 0,8 g de Me3O+BF4" a uma solução deste com-posto em 30 ml de diclorometano sob uma atmosfera de nitrogênio, a mistu-ra foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Hidrogenocarbonatode sódio aquoso saturado foi adicionado à mistura reacional, e extração foirealizada com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfatode magnésio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foi con-centrado sob pressão reduzida.Após adicionar 4 g de dióxido de manganês a uma solução doresíduo em acetato de etila, a mistura foi agitada em temperatura ambientedurante 1 hora. Em seguida, 8 g de dióxido de manganês foram novamenteadicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 ho-ras. A mistura reacional foi filtrada através de celite, e o filtrado foi concen-trado sob pressão reduzida.
A uma solução do resíduo em 30 ml de tolueno foram adiciona-dos 2 ml de 2,4,6-colidina e 1 ml de cloroformiato de metila, e a mistura foiagitada a 80°C durante 2 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. Após res-friar a mistura reacional, 1N de ácido clorídrico foi adicionado e extração foirealizada com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfatode magnésio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foi con-centrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia decoluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecer o composto dotítulo (773 mg) como um sólido amarelo.
Espectro de massa (ESI)m/z: 481 (M+H)+(27c) Acetato de (R) e (S)-4-(f(8-etil-4H-benzoí1.31dioxin-6-il)-(5-oxo- 1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H- Γ1,2,41triazol-3-il)metinamino)benzamidina.
Fórmula Química 141
<formula>formula see original document page 172</formula>
A uma solução de 101 mg de éster metílico de ácido [2-(8-etil-4H-benzo[1,3]dioxin-6-il)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3- il)fenilimino]-1 -metilsulfaniletilideno]carbâmico em 2 ml de DMF foram adicionados 21 mgde 2-hidrazinopirimidina e 50 μΙ de trietilamina, e a mistura foi agitada duran-te a noite a 85°C sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foiconcentrada, e o resíduo foi dissolvido em 3 ml de metanol e 0,3 ml de ácidoacético. Após adicionar 200 mg de cianotriboridrato de sódio à solução, amistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Água foi adi-cionada a uma mistura reacional e extração foi realizada com acetato de eti-la. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso. Oagente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão redu-zida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NAM(metanol-acetato de etila) para fornecer 5-{(8-etil-4H-benzo[1,3]dioxin-6-il)-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol- 3-il)fenilamino]metil}-2-pirimidin- 2-il-2,4-diidro-[1,2,4]triazol-3-ona.
A uma solução deste composto em 3 ml de um solvente misto demetanol:água:ácido acético = 1:1:1 foram adicionados 70 mg de pó de ferro,e a mistura foi agitada durante a noite a 60°C sob uma atmosfera de nitrogê-nio. Após filtrar a mistura reacional, ela foi purificada por cromatografia líqui-da de alto desempenho de fase reversa (acetonitrila-água, 0,1% de ácidoacético) para fornecer acetato de 4-{[(8-etil-4H-benzo[1,3]dioxin-6-il)-(5-oxo-1 -pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H- [1,2,4]triazol-3-il)metil]amino}benzamidina (26mg).
Espectro de massa (ESI)m/z: 473 (M+H)+
26 mg deste composto foram oticamente resolvidos utilizandouma coluna SUMICHIRAL OA-2500, e o primeiro enantiômero de eluição(9,7 mg) do composto do título foi obtido como um sólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,13 (t, J = 7,6 Hz, 3H) 1,89 (s, 3H) 2,57 (q,J = 7,6 Hz1 2H) 4,82-4,90 (m, 2H) 5,22 (s, 2H) 5,49 (s, 1H) 6,83 (d, J = 8,8Hz, 2H) 7,03 (br.s, 1H) 7,21 (br.s, 1H) 7,25 (t, J = 5,2 Hz, 1H) 7,58 (d, J = 9,2Hz, 2H) 8,74 (d, J = 4,8 Hz, 2H)
Tempo de retenção de HPLC: 12 minutos.
Exemplo 28:
Acetato de (R) e (S)-4-(r(8-etóxi-4H-benzori.31dioxin-6-il)-(5-oxo-1- pirimidin-2-il-4.5-diidro-1 H- Γ1.2.41triazol-3-il)metil1amino)benzamidina.(28a) 8-etóxi-4H-benzof1.31dioxina-6-carbaldeído.
Fórmula Química 142
<formula>formula see original document page 173</formula>Após adicionar 5,59 g de N-bromossuccinimida a uma soluçãode 5,11 g de 3-etóxi-2-hidroxibenzaldeído em 100 ml de acetonitrila, a mistu-ra foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reacionalfoi concentrada, água foi adicionada ao resíduo, e extração foi realizada comacetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésioanidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sobpressão reduzida. O resíduo foi recristalizado utilizando t-butil metil éter-heptano para fornecer 5-bromo-3-etóxi-2-hidroxibenzaldeído (2,53 g).
1H-RMN (CDCI3) δ 1,49 (t, J = 7,2 Hz, 3H) 4,11 (q, J = 7,2 Hz,2H) 7,16 (d, J = 2,4 Hz, 1H) 7,29 (d, J = 2,0 Hz, 1H) 9,84 (s, 1H) 10,91 (s,1H)
A uma solução de 2,53 g deste composto em 40 ml de um sol-vente misto de etanol:THF = 1:1 foi adicionado 1 g de boroidreto de sódio aomesmo tempo que resfriamento em gelo. Após agitar em temperatura ambi-ente durante 3 horas, 1N de ácido clorídrico foi adicionado à mistura reacio-nal ao mesmo tempo que resfriamento em gelo. A camada orgânica foi lava-da com acetato de etila e secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O a-gente dessecante foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzi-da para fornecer 4-bromo-8-etóxi-6-hidroximetilfenol.
A uma solução deste composto em 40 ml de DMF foi adicionado1 g de hidreto de sódio (60% de suspensão oleosa) ao mesmo tempo queresfriamento em gelo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente du-rante 30 minutos. Após em seguida adicionar 1 ml de bromoclorometano e0,25 g de iodeto de sódio à mistura reacional, ela foi agitada a 80°C durante6 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. Cloreto de amônio aquoso satura-do foi adicionado à mistura reacional, e extração foi realizada com acetatode etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso.O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão re-duzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (a-cetato de etila-heptano) para fornecer 6-bromo-8-etóxi-4H-benzo[1,3]dioxina(1,62 g).
A uma solução de 1,62 g deste composto em 30 ml de THF fo-ram adicionados gota a gota 2,8 ml de n-butil lítio (2,62 M, solução de hexa-no) a -70°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Após agitar a -70°C durante30 minutos, 1 ml de N-formilmorfolina foi adicionado e a temperatura foi ele-vada de -70°C para 0°C durante um período de 30 minutos. Cloreto de amô-nio aquoso saturado foi adicionado à mistura reacional, e extração foi reali-zada com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato demagnésio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concen-trado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia decoluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecer o composto dotítulo (773 mg).
(28b) Éster metílico de ácido (2-(8-etóxi-4H-benzoM .31dioxin- 6-il)-2-[4-(5-metil- Γ1,2.41oxadiazol-3-il)fenilimino1-1 -metilsulfaniletilidenolcarbâmico.
Fórmula Química 143
<formula>formula see original document page 175</formula>
A uma solução de 230 mg de Yb(OTf)3 em 20 ml de diclorome-tano foram adicionados 650 mg de 4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamina, 773 mg de 8-etil-4H-benzo[1,3]dioxina-6-carbaldeído, 1 g deMS3A e 0,8 ml de cianeto de trimetilsilila sob uma atmosfera de nitrogênio, ea mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A misturareacional foi filtrada através de celite, e a celite foi lavada com 100 ml de a-cetato de etila. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzidapara fornecer (8-etóxi-4H-benzo[1,3]dioxin-6-il)-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]acetonitrila (produto bruto).
A uma solução deste composto em um solvente misto de eta-nol:THF = 2:1 foi adicionada uma solução aquosa a 20 % de sulfeto de amô-nio, e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Águafoi adicionada a uma mistura reacional e extração foi realizada com acetatode etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso.
O agente dessecante foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão re-duzida para fornecer 2-(8-etóxi-4H-benzo[1,3]dioxin-6-il)-2-[4- (5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]tioacetamida (1,74 g, produto bruto).
Após adicionar 650 mg de Me3O+BF4" a uma solução de 1,7 gdeste composto em 40 ml de diclorometano sob uma atmosfera de nitrogê-nio, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Hidroge-nocarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado à mistura reacional, eextração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica foi secadasobre sulfato de magnésio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e o fil-trado foi concentrado sob pressão reduzida.
Após adicionar dióxido de manganês a uma solução do resíduoem acetato de etila, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1hora. A mistura reacional foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressãoreduzida.
A uma solução do resíduo em tolueno foram adicionados 2,4,6-colidina e cloroformiato de metila, e a mistura foi agitada a 80°C sob umaatmosfera de nitrogênio. Após resfriar a mistura reacional, 1N de ácido clorí-drico foi adicionado e extração foi realizada com acetato de etila. A camadaorgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O agente desse-cante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduofoi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecer o composto do título (1,7 g) como um sólido amarelo.
Espectro de massa (ESI) m/z: 497 (M+H)+(28c) Acetato de (R) e (S)-4-{f(8-etóxi-4H-benzof1.3ldioxin-6-il)- (5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1H- Γ1.2.41triazol-3-il)metin aminolbenzamidina.
Fórmula Química 144
<formula>formula see original document page 176</formula>
A uma solução de 105 mg de éster metílico de ácido {2-(8-etóxi-4H-benzo[1,3]dioxin-6-il)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfaniletilidenojcarbâmico em 2 ml de DMF foram adicionados 20,9 mgde 2-hidrazinopirimidina e 50 μΙ de trietilamina, e a mistura foi agitada duran-te a noite a 85°C sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foiconcentrada, e o resíduo foi dissolvido em 3 ml de metanol e 0,3 ml de ácidoacético. Após adicionar 100 mg de cianotriboridrato de sódio à solução, amistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Água foi adi-cionada a uma mistura reacional e extração foi realizada com acetato de eti-la. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso. Oagente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão redu-zida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NAM(metanol-acetato de etila) para fornecer 5-{(8-etóxi-4H-benzo[1,3]dioxin-6-il)-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]metil}-2-pirimidin- 2-il-2,4-diidro-[1,2,4]triazol-3-ona (46 mg).
A uma solução de 46 mg deste composto em 3 ml de um solven-te misto de metanol:água:ácido acético = 1:1:1 foram adicionados 65 mg depó de ferro, e a mistura foi agitada durante a noite a 60°C sob uma atmosfe-ra de nitrogênio. Após filtrar a mistura reacional, ela foi purificada por croma-tografia líquida de alto desempenho de fase reversa (acetonitrila-água, 0,1%de ácido acético) para fornecer acetato de 4-{[(8-etóxi-4H-benzo[1,3]dioxin-20 6-il)-(5-oxo-1 -pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1H- [1,2,4]triazol-3-
il)metil]amino}benzamidina (26 mg).
Espectro de massa (ESI)m/z: 489 (M+H)+26 mg deste composto foi oticamente resolvido utilizando umacoluna SUMICHIRAL OA-2500, e o primeiro enantiômero de eluição (9,7 mg)do composto do título foi obtido como um sólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,34 (t, J = 6,8 Hz, 3H) 1,91 (s, 3H) 3,97-4,07 (m, 2H) 4,79-4,90 (m, 2H) 5,22 (s, 2H) 5,54 (s, 1H) 6,80 (s, 1H) 6,84 (d,J = 8,8 Hz, 2H) 7,03 (s, 1H) 7,30 (t, J = 5,2 Hz, 1H) 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 2H)8,77 (d, J = 4,8 Hz, 2H)
Tempo de retenção de HPLC: 16 minutos.
Exemplo 29:
Acetato de (R) e (S)-4-((ri-(3-fluoropiridin-2-ih-5-oxo-4.5-diidro-1H-ri,2^1triazol-3-il1-(8-metoxicroman-6-il)metil)amino)benzamidina.(29a) (3-fluoropiridin-2-il)hidrazina.Fórmula Química 145
<formula>formula see original document page 178</formula>
A uma solução de 9,59 g de 2-cloro-3-fluoropiridina em 6 ml deetanol foram adicionados 6 ml de monoidrato de hidrazina, e a mistura foiagitada a 60°C durante 3 dias. A solução foi absorvida em 50 g de NH sílica-gel e purificada por cromatografia de coluna de NH sílica-gel (acetato de eti-la-heptano) para fornecer o composto do título (403 mg) como um sólidoamarelo.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 4,10 (s, 2H) 6,54-6,58 (m, 1H) 7,27-7,32(m, 1H) 7,72 (s, 1H) 7,86 (d, J = 5,2 Hz, 1H)(29b) Acetato de (R) e (S)-4-({n-(3-fluoropiridin-2-il)-5-oxo-4.5-diidro-1H-ri.2.41triazol-3-il1-(8-metoxicroman-6-il)metil)amino)benzamidina.Fórmula Química 146
<formula>formula see original document page 178</formula>
Após adicionar 25 mg de (3-fluoropiridin-2-il)hidrazina e 50 μΙ detrietilamina a uma solução de 100 mg de éster metílico de ácido {2-(8-metoxicroman-6-il)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]- 1-metilsulfaniletilidenojcarbâmico (Exemplo (24a)) em 2 ml de DMF, a misturafoi agitada durante a noite a 85°C sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistu-ra reacional foi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em 3 ml de metanol e0,3 ml de ácido acético. Após adicionar 100 mg de cianotriboridrato de sódioà mistura reacional, ela foi agitada em temperatura ambiente durante 2 ho-ras. Água foi adicionada a uma mistura reacional e extração foi realizadacom acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magné-sio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna desílica-gel NAM (metanol-acetato de etila) para fornecer 2-(3-flúor-piridin-2-il)-5-{(8-metoxicroman-6-il)-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol- 3-il)fenilamino]metil}-2.4-diidro-[1,2,4]triazol-3-ona (60 mg).
A uma solução de 60 mg deste composto em 3 ml de um solven-te misto de metanol:água:ácido acético = 1:1:1 foram adicionados 70 mg depó de ferro, e a mistura foi agitada durante a noite a 60°C sob uma atmosfe-ra de nitrogênio. Após filtrar a mistura reacional, ela foi purificada por croma-tografia líquida de alto desempenho de fase reversa (acetonitrila-água, 0,1%de ácido acético) para fornecer acetato de 4-({[1-(3-fluoropiridin-2-il)-5-oxo-4.5-diidro-1 H- [1,2,4]triazol-3-il]-(8- metoxicroman-6-il)metil}amino)benzamidina. (29 mg).
Espectro de massa (ESI)m/z: 490 (M+H)+
29 mg deste composto foi oticamente resolvido utilizando umacoluna SUMICHIRAL OA-2500, e o primeiro enantiômero de eluição (10,1mg) do composto do título foi obtido como um sólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,92 (s, 3H) 1,94-2,01 (m, 2H) 2,78 (t, J =6,4 Hz, 2H) 3,80 (s, 3H) 4,18 (t, J = 5,2 Hz, 2H) 5,53 (s, 1H) 6,83-6,87 (m,3H) 6,95 (d, J = 2,0 Hz, 1H) 7,53 (sept, J = 4,8 Hz, 1H) 7,60 (d, J = 9,2 Hz12H) 7,81 (dt, J = 1,2, 8,4 Hz, 1H) 8,37 (d, J = 4,4 Hz, 1H)
Tempo de retenção de HPLC: 8 minutos.
Exemplo 30:
Acetato de (R) e (S)-4-(U1-(3-fluoropiridin-2-il)-5-oxo-4.5-diidro-1H-[1.2.41triazol-3-ilH9-metóxi-3.4-diidro-2H-benzofb1M .41dioxepin-7-il)metil)amino)benzamidina.
(30a) 9-metóxi-3.4-diidro-2H-benzoíb1í1.41dioxepin-7-carbaldeído.
Fórmula Química 147
<formula>formula see original document page 179</formula>
Após adicionar 1,5 g de carbonato de potássio e 1,2 g de 1,3-dibromopropano a uma solução de 920 mg de 3,4-diidróxi- 5-metoxibenzaldeído [CAS N9 859785-71-0] em 10 ml de DMF, a mistura foiagitada a 60°C durante 3 horas. Água foi adicionada a uma mistura reacio-nal, e extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica foi se-cada sobre sulfato de magnésio anidroso. O agente dessecante foi filtrado eo filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado porcromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecero composto do título (604 mg) como um óleo.
1H-RMN (CDCI3) δ 2,29 (quint, J = 6,0 Hz1 2H) 3,92 (s, 3H) 4,33(t, J = 5,6 Hz, 2H) 4,45 (t, J = 5,6 Hz, 2H) 7,10-7,11 (m, 1H) 7,12 (br.s, 1H)9,78 (d, J = 1,6 Hz, 1H).
(30b) 2-(9-metóxi-3.4-diidro-2H-benzoíb1f1.41dioxepin-7-il)-2-f4-(5-metil-Í1,2,41oxadiazol-3-i0fenilamino1tioacetamida.Fórmula Química 148
A uma solução de 626 mg de Yb(OTf)3 em 30 ml de diclorome-tano foram adicionados 1,77 g de 4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamina,2,11 g de 9-metóxi-3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-carbaldeído, 2 g deMS3A e 2,6 ml de cianeto de trimetilsilila sob uma atmosfera de nitrogênio, ea mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A misturareacional foi filtrada através de celite, e a celite foi lavada com 100 ml de a- cetato de etila. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida.
A uma solução do resíduo em 100 ml de um solvente misto deetanol:THF = 6:4 foram adicionados 50 ml de uma solução aquosa a 20% desulfeto de amônio, e a mistura foi agitada a 40°C durante 2 horas. Água foiadicionada a uma mistura reacional e extração foi realizada com acetato deetila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso. Oagente dessecante foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão redu-zida para fornecer o composto do título (4,7 g, produto bruto) como um sóli-do amarelo-claro.1H-RMN (de-DMSO) δ 2,02-2,11 (m, 2H) 2,58 (s, 3H) 3,73 (s, 3H)4,01-4,12 (m, 4H) 5,12 (d, J = 6,0 Hz, 1H) 6,67 (d, J = 5,6 Hz, 1H) 6,73 (d, J= 8,8 Hz, 2H) 6,76 (d, J = 2,0 Hz, 1H) 6,92 (s, 1H) 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 2H)9,50 (br.s, 1H) 9,77 (br.s, 1H).
(30c) Éster metílico de ácido l2-(9-metóxi-3.4-diidro-2H- ben-zoíbin .41dioxepin-7-iD-2-f4-(5-metil- [1,2.4loxadiazol-3-il)fenilimino1- 1-metilsulfaniletilidenolcarbâmico.
Fórmula Química 149
<formula>formula see original document page 181</formula>
Após adicionar 1,63 g de Me3O+BF4" a uma solução de 4,7 g de2-(9-metóxi-3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)-2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]tioacetamida em 50 ml de acetonitrila, a mis-tura foi agitada em temperatura ambiente. Hidrogenocarbonato de sódio a-quoso saturado foi adicionado à mistura reacional, e extração foi realizadacom acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magné-sio anidroso. O agente dessecante foi filtrado, e o filtrado foi concentradosob pressão reduzida para fornecer éster metílico de ácido 2-(9-metóxi-3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]tioacetimídico.
A uma solução deste composto em 60 ml de acetato de etila fo-ram adicionados 16 g de dióxido de manganês, e a mistura foi agitada emtemperatura ambiente. A mistura reacional foi filtrada através de celite, e ofiltrado foi concentrado sob pressão reduzida.
A uma solução do resíduo em 50 ml de tolueno foram adiciona-dos 4 ml de 2,4,6-colidina e 2 ml de cloroformiato de metila, e a mistura foiagitada a 80°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Após resfriar a mistura re-acional, 1N de ácido clorídrico foi adicionado e extração foi realizada comacetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésioanidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna desílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecer o composto do título (1,997g) como um sólido amarelo.
1H-RMN (CDCI3) δ 2,26-2,50 (m, 2H) 2,32 (s, 3H) 2,65 (s, 3H)3,65 (s, 3H) 3,92 (s, 3H) 4,29 (t, J = 5,6 Hz, 2H) 4,40 (t, J = 6,0 Hz, 2H) 7,01(d, J = 2,0 Hz1 1H) 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 2H) 7,27 (d, J = 1,6 Hz, 1H) 8,00 (d, J= 8,0 Hz, 2H)
(30d) Acetato de (R) e (S)-4-((n-(3-fluoroDiridin-2-in-5-oxo-4.5-diidro-1H-n,2.41triazol-3-in-(9-metóxi-3,4-diidro-2H-benzofbiri,41dioxepin-7-il)metil)amino)benzamidina.
Fórmula Química 150
<formula>formula see original document page 182</formula>
Após adicionar 28 mg de (3-fluoropiridin-2-il)hidrazina e 50 μΙ detrietilamina a uma solução de 119 mg de éster metílico de ácido {2-(9-metóxi-3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)-2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno}carbâmico em 2 ml deDMF, a mistura foi agitada durante a noite a 85°C sob uma atmosfera denitrogênio. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em3 ml de metanol e 0,3 ml de ácido acético. Após adicionar 100 mg de ciano-triboridrato de sódio à mistura reacional, ela foi agitada em temperatura am-biente durante 1 hora. Água foi adicionada a uma mistura reacional e extra-ção foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobresulfato de magnésio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatogra-fia de coluna de sílica-gel NAM (metanol-acetato de etila) para fornecer 2-(3-fluoropiridin-2-il)-5-{(9-metóxi-3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]metil}-2,4-diidro-[1,2,4]triazol-3-ona.
A uma solução deste composto em 3 ml de um solvente misto demetanol:água:ácido acético = 1:1:1, 100 mg de pó de ferro foram adiciona-dos e a mistura foi agitada durante a noite a 60°C sob uma atmosfera denitrogênio. Após filtrar a mistura reacional, ela foi purificada por cromatogra-fia líquida de alto desempenho de fase reversa (acetonitrila-água, 0,1% deácido acético) para fornecer acetato de 4-({[1 -(3-fluoropiridin-2-il)-5-oxo-4,5-diidro-1 H- [1,2,4]triazol-3-il]-(9-metóxi-3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)metil}amino)benzamidina. (60 mg).
Espectro de massa (ESI)m/z: 506 (M+H)+
60 mg deste composto foram oticamente resolvidos utilizandouma coluna SUMICHIRAL OA-2500, e o primeiro enantiômero de eluição (21mg) do composto do título foi obtido.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,90 (s, 3H) 2,13 (t, J = 5,2 Hz, 2H) 3,77 (s,3H) 4,05-4,15 (m, 4H) 5,54 (s, 1H) 6,79 (d, J = 2,4 Hz, 1H) 6,84 (d, J = 8,8Hz, 2H) 6,89 (d, J = 1,6 Hz, 1H) 7,51 (sept, J = 4,0 Hz, 1H) 7,59 (d, J = 8,815 Hz, 2H) 7,80 (dt, J = 1,2, 9,6 Hz, 1H) 8,36 (d, J = 4,4 Hz, 1H)
Tempo de retenção de HPLC: 9 min
Exemplo 31:
Acetato de (R) e (S)-4-i{[(7-metóxi-2.3-diidrobenzofuran-5-il)-5-oxo-1- pirimi-din- 2-il-4,5-diidro-1H- [1,2,4]triazol-3-il)metil1amino}benzamidina·(31a) Éster metílico de ácido (2-(7-metóxi-2,3-diidrobenzofuran-5-il)-2- [4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino1-1 -metilsulfaniletilidenolcarbâmico.
Fórmula Química 151
<formula>formula see original document page 183</formula>
A uma solução de 426 mg de Yb(OTf)3 em 30 ml de THF foramadicionados 1,2 g de 4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamina, 1,22 g de 7-metóxi-2,3-diidrobenzofuran-5-carbaldeído [CAS N9 363185-46-0], 1 g deMS3A e 1,9 ml de cianeto de trimetilsilila sob uma atmosfera de nitrogênio, ea mistura foi agitada em temperatura ambiente. A mistura reacional foi filtra-da através de celite, e a celite foi lavada com 100 ml de acetato de etila. Acamada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer umproduto bruto de (7-metóxi-2,3-diidrobenzofuran-5-il)-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]acetonitrila.
A uma solução deste composto em 45 ml de um solvente mistode etanol:THF = 2:1 foram adicionados 15 ml de uma solução aquosa a 20%de sulfeto de amônio, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente. Á-gua foi adicionada a uma mistura reacional e extração foi realizada com ace-tato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio ani-droso. O agente dessecante foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pres-são reduzida para fornecer um produto bruto de 2-(7-metóxi-2,3-diidrobenzofuran-5-il)-2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]tioacetamida.
A uma solução deste composto em 50 ml de acetonitrila foi adi-cionado 1,12 g de Me3O+BF4", e a mistura foi agitada em temperatura ambi-ente durante 1 hora. Hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foi adi-cionado à mistura reacional, e extração foi realizada com acetato de etila. Acamada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O agentedessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida.
A uma solução do resíduo em 50 ml de tolueno foram adiciona-dos 2 ml de 2,4,6-colidina e 1 ml de cloroformiato de metila, e a mistura foiagitada a 80°C durante 1 hora sob uma atmosfera de nitrogênio. Após resfri-ar a mistura reacional, 1N de ácido clorídrico foi adicionado e extração foirealizada com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfatode magnésio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foi con-centrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia decoluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecer o composto dotítulo (369 mg, mistura isomérica) como um sólido amarelo.
Espectro de massa (ESI)m/z: 467 (M+H)+
(31b) Acetato de (R) e (S)-4-{[(7-metóxi-2.3-diidrobenzofuran-5-il)-(5-oxo-1-pirimidin-2-il-4,5-diidro-1H-[1.2.4]triazol-3-il)metil]amino)benzamidina
Fórmula Química 152<formula>formula see original document page 185</formula>
Após adicionar 27 mg de 2-hidrazinopirimidina e 50 μΙ de trieti-lamina a uma solução de 128 mg de éster metílico de ácido [2-(7-metóxi-2,3-diidrobenzofuran-5-il)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfaniletilideno]carbâmico em 2 ml de DMF, a mistura foi agitada duran-te a noite a 85°C sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foiconcentrada, e o resíduo foi dissolvido em 3 ml de metanol e 0,3 ml de ácidoacético. Após adicionar 100 mg de cianotriboridrato de sódio à mistura rea-cional, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Águafoi adicionada a uma mistura reacional e extração foi realizada com acetatode etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso.O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão re-duzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gelNAM (metanol-acetato de etila) para fornecer 5-{(7-metóxi-2,3-diidrobenzofuran-5-il)-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]metil}-2-pirimidin- 2-il-2,4-diidro-[1,2,4]triazol-3-ona.
A uma solução deste composto em 3 ml de um solvente misto demetanol:água:ácido acético = 1:1:1 foram adicionados 100 mg de pó de fer-ro, e a mistura foi agitada durante a noite a 60°C sob uma atmosfera de ni-trogênio. Após filtrar a mistura reacional, ela foi purificada por cromatografialíquida de alto desempenho de fase reversa (acetonitrila-água, 0,1% de áci-do acético) para fornecer acetato de 4-{[(7-metóxi-2,3-diidrobenzofuran-5-il)-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H- [1,2,4]triazol-3-il)metil]amino}benzamidina (18,1 mg).
Espectro de massa (ESI)m/z: 459 (M+H)+18,1 mg deste composto foram oticamente resolvidos utilizandouma coluna SUMICHIRAL OA-2500, e o primeiro enantiômero de eluição(7,6 mg) do composto do título foi obtido como um sólido branco.1H-RMN (CD3OD) δ 1,91 (s, 3Η) 3,19 (t, J = 8,4 Hz, 2Η) 3,82 (s,3Η) 4,56 (t, J = 8,8 Hz, 2Η) 5,54 (s, 1Η) 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 2Η) 7,01 (s, 1H)7,03 (s, 1 Η) 7,29 (t, J = 4,8 Hz, 1 Η) 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,76 (d, J = 4,8Hz, 2H)
Tempo de retenção de HPLC: 17 min
Exemplo 32: Acetato de (R) e (S)-4-!f(5-flúor-8-metóxi-4H-benzoH ,31dioxin-6-ΝΗ5-ΟΧΟ-1 -pirimidin-_ 2-il-4.5-diidro-1 H-_f1.2.41triazol-3-il)metil1amino)benzamidina.
(32a) 5-flúor-8-metóxi-4H-benzoí1,31dioxina.
Fórmula Química 153
<formula>formula see original document page 186</formula>
A uma solução de 6,85 g de 6-flúor-2-hidróxi-3-metoxibenzaldeído [CAS N- 457628-15-8] em 200 ml de um solvente mistode etanohTHF = 1:1 foram adicionados 1,52 g de boroidreto de sódio aomesmo tempo que resfriamento em gelo. Após agitar em temperatura ambi-ente durante 30 minutos, 1N de ácido clorídrico foi adicionado à mistura rea-cional ao mesmo tempo que resfriamento em gelo. A mistura reacional foiextraída com acetato de etila e secada sobre sulfato de magnésio anidroso.
O agente dessecante foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão re-duzida para fornecer 3-flúor-2-hidroximetil-6-metoxifenol (6,1 g, produto bruto).
A uma solução de 6,1 g de 3-flúor-2-hidroximetil-6-metoxifenolem 90 ml de DMF foram adicionados 3 g de hidreto de sódio (60% de sus-pensão oleosa) ao mesmo tempo que resfriamento em gelo, e a mistura foiagitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Após adicionar 2,55ml de bromoclorometano e 510 mg de iodeto de sódio à mistura reacional,ela foi agitada a 80°C durante 6 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. Clo-reto de amônio aquoso saturado foi adicionado à mistura reacional, e extra-ção foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobresulfato de magnésio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatogra-fia de coluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecer o compos-to do título (1,086 g).
1H-RMN (CDCI3) δ 3,85 (s, 3H) 4,91 (s, 2H) 5,29 (s, 2H) 6,59 (t, J= 9,2 Hz, 1H) 6,70 (dd, J = 5,2, 9,2 Hz, 1H)(32b) 5-flúor-8-metóxi-4H-benzo[1,3]dioxina-6-carbaldeído.
Fórmula Química 154
<formula>formula see original document page 187</formula>
A uma solução de 1,086 g de 5-flúor-8-metóxi-4H-benzo[1,3]dioxina e 1,28 ml de N1N1N11N1jNn-PentametiIdietiIenotnamina em10 ml de THF foram adicionados gota a gota 2,4 ml de n-butil lítio (2,55 M,solução de hexano) a -74°C. A mistura foi agitada a -74°C durante 1 hora, eem seguida 0,7 ml de N-formilmorfolina foi adicionado. Após agitar em tem-peratura ambiente durante 1 hora, 1N de ácido clorídrico foi adicionado a elaao mesmo tempo que resfriamento em gelo, e a mistura foi extraída comacetato de etila e secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O agentedessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato deetila-heptano) para fornecer o composto do título (153 mg) como um óleo.
1H-RMN (CDCI3) δ 3,91 (s, 3H) 4,95 (s, 2H) 5,36 (s, 2H) 7,22 (d,J = 6,4 Hz, 1H) 10,21 (s, 1H)32c) Éster metílico de ácido (2-(5-flúor-8-metóxi-4H-benzo[1,3]dioxin-6-il)-2-r4-(5-metil- Γ1.2.41oxadiazol-3-il)fenilimino1-1 -metilsulfaniletilidenolcarbâmico.
Fórmula Química 155
<formula>formula see original document page 187</formula>
A uma solução de 45 mg de Yb(OTf)3 em 3 ml de THF foramadicionados 126 mg de 4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamina, 153 mgde 5-flúor-8-metóxi-4H-benzo[1,3]dioxina-6-carbaldeído, 0,2 g de MS3A e192 μl de cianeto de trimetilsilila sob uma atmosfera de nitrogênio, e a mistu-ra foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacionalfoi filtrada através de celite, e a celite foi lavada com THF. A camada orgâni-ca foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer (5-flúor-8-metóxi-4H-benzo[1,3]dioxin-6-il)-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]acetonitrila(produto bruto).
A uma solução deste composto em 9 ml de um solvente misto deetanol:THF = 2:1 foram adicionados 3 ml de uma solução aquosa a 20% desulfeto de amônio, e a mistura foi agitada a 50°C durante 6 horas. Água foiadicionada a uma mistura reacional e extração foi realizada com acetato deetila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso. Oagente dessecante foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão redu-zida para fornecer 2-(5-flúor-8-metóxi-4H-benzo[1,3]dioxin-6-il)-2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]tioacetamida (310 mg, produto bruto).
A uma solução de 310 mg deste composto em 4 ml de acetonitri-la foram adicionados 120 mg de Me3O+BF4", e a mistura foi agitada em tem-peratura ambiente durante 30 minutos. Hidrogenocarbonato de sódio aquososaturado foi adicionado à mistura reacional, e extração foi realizada com a-cetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésioanidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sobpressão reduzida.
A uma solução do resíduo em 2 ml de acetato de etila foram adi-cionados 1,5 g de dióxido de manganês, e a mistura foi agitada em tempera-tura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi filtrada, e o filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida.
A uma solução do resíduo em 4 ml de tolueno foram adicionados0,8 ml de 2,4,6-colidina e 0,4 ml de cloroformiato de metila, e a mistura foiagitada a 80°C durante 1 hora sob uma atmosfera de nitrogênio. Após resfri-ar a mistura reacional, 1N de ácido clorídrico foi adicionado e extração foirealizada com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfatode magnésio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foi con-centrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia decoluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecer o composto dotítulo (213 mg, mistura isomérica) como um sólido amarelo.1H-RMN (CDCI3) Dois isômeros principais:δ 2,32 (s, 3H) 2,65 (s, 3H) 3,63 (s, 3H) 3,93 (s, 3H) 4,92 (s, 2H)5,34 (s, 2H) 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 7,39 (d, J = 6,4 Hz, 1H) 8,01 (d, J = 8,8Hz, 2H)
δ 2,48 (s, 3H) 2,63 (s, 3H) 3,61 (s, 3H) 3,63 (s, 3H) 4,77 (s, 2H)5,25 (s, 2H) 6,42 (d, J = 6,4 Hz, 1H) 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 7,91 (d, J = 8,8Hz, 2H)
(32d) Acetato de (R) e (S)-4-(f(5-flúor-8-metóxi-4H-benzon .31dioxin-6-ilH5-oxo-1 -pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1 H- Í1,2,41triazol-3-il)metil1amino)benzamidina.Fórmula Química 156
<formula>formula see original document page 189</formula>
Após adicionar 21 mg de 2-hidrazinopirimidina e 50 μΙ de trieti-lamina a uma solução de 105 mg de éster metílico de ácido {2-(5-flúor-8-metóxi-4H-benzo[1,3]dioxin-6-il)-2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno}carbâmico em 2 ml de DMF, a mistura foiagitada durante a noite a 85°C sob uma atmosfera de nitrogênio. A misturareacional foi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em 3 ml de metanol e0,3 ml de ácido acético. Após adicionar 100 mg de cianotriboridrato de sódioà mistura reacional, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1hora. Água foi adicionada a uma mistura reacional e extração foi realizadacom acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magné-sio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna desílica-gel NAM (metanol-acetato de etila) para fornecer 5-{(5-flúor-8-metóxi-4H-benzo[1,3]dioxin-6-il)-[4- (5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]metil}-2-pirimidin- 2-il-2,4-diidro- [1,2,4]triazol-3-ona (74 mg) como um sólido marrom-claro.
A uma solução de 74 mg deste composto em 3,5 ml de um sol-vente misto de metanol:água:ácido acético = 1:1:1,5 foram adicionados 100mg de pó de ferro, e a mistura foi agitada durante a noite a 60°C sob umaatmosfera de nitrogênio. Após filtrar a mistura reacional, ela foi purificada porcromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa (acetonitrila-água,0,1% de ácido acético) para fornecer acetato de 4-{[(5-flúor-8-metóxi-4H-benzo[1,3]dioxin-6-il)-(5-oxo-1 -pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H- [1,2,4]triazol-3-il)metil]amino}benzamidina (47 mg).
Espectro de massa (ESI)m/z: 493 (M+H)+
47 mg deste composto foram oticamente resolvidos utilizandouma coluna SUMICHIRAL OA-2500, e o primeiro enantiômero de eluição(16,5 mg) do composto do título foi obtido como um sólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,92 (s, 3H) 3,75 (s, 3H) 4,92 (m, 2H) 5,23(d, J = 1,6 Hz, 2H) 5,87 (s, 1H) 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,03 (d, J = 7,2 Hz,1H) 7,29 (t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,75 (d, J = 4,8 Hz, 2H)Tempo de retenção de HPLC: 17 min
Exemplo 33:
Acetato de (R) e (SM-(f(5-flúor-8-metoxicroman-6-ilH5-oxo-1 -pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1 H- Γ1.2.41triazol-3-il)metil1aminolbenzamidina.(33a) 3-flúor-2-(3-hidroxipropil)-6-metoxifenol.
Fórmula Química 157
<formula>formula see original document page 190</formula>
A uma solução de 4,46 g de 6-flúor-2-hidróxi-3-metoxibenzaldeído em 50 ml de diclorometano foram adicionados 10 g deéster etílico de ácido (trifenil fosforanilideno)acético ao mesmo tempo queresfriamento em gelo. Após agitar em temperatura ambiente durante 30 mi-nutos, a mistura reacional foi despejada em uma coluna de sílica-gel e elui-ção foi realizada com heptano-acetato de etila=3:1. O eluato foi concentradosob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 100 ml de acetato de etila,1g de 10% de paládio-carbono foi adicionado, e a mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante 7 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. Amistura reacional foi filtrada através de celite, e o filtrado foi concentrado sobpressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 100 ml de THF, e em seguida2 g de boroidreto de lítio foram adicionados ao mesmo tempo que resfria-mento em gelo e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambi-ente. Após adicionar 1N de ácido clorídrico à mistura reacional ao mesmotempo que resfriamento em gelo, extração foi realizada com acetato de etila.
A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O agentedessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato deetila-heptano) para fornecer o composto do título (4,78 g) como um sólido.
1H-RMN (CDCI3) δ 1,85 (sept, J = 6,8 Hz, 2H) 2,80 (dt, J = 1,6,6,8 Hz, 2H) 3,59 (t, J = 6,0 Hz, 2H) 3,86 (s, 3H) 6,54 (t, J = 9,2 Hz, 1H) 6,64(dd, J = 4,8, 8,8 Hz, 1H)
(33b) 5-flúor-8-metoxicromano
Fórmula Química 158
<formula>formula see original document page 191</formula>
Após dissolver 4,78 g de 3-flúor-2-(3-hidroxipropil)-6-metoxifenole 9,4 g de trifenilfosfina em 70 ml de THF sob uma atmosfera de nitrogênio,a solução foi resfriada para -74°C. Em seguida, 7 ml de DIAD foram adicio-nados à mistura reacional, e a temperatura foi deixada elevar-se para tempe-ratura ambiente antes da agitação durante a noite. A mistura reacional foiconcentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecer o composto do título (3,6 g) co-mo um óleo.
(33c) 5-flúor-8-metoxicromano-6-carbaldeído.
Fórmula Química 159
<formula>formula see original document page 191</formula>
A uma solução de 3,6 g de 5-flúor-8-metoxicromano e 4,2 ml deN,N,N',N',N"-PentametiIdietiIenotnamina em 130 ml de THF foram adiciona-dos gota a gota 8 ml de n-butil lítio (2,55 M1 solução de hexano) a -7A°C. A-pós agitar a -74°C durante 1 hora, N-formilmorfolina foi adicionado. Apósnovamente agitar em temperatura ambiente durante 1 hora, 1N de ácido clo-rídrico foi adicionado à mistura reacional ao mesmo tempo que resfriamentoem gelo, e a mistura foi extraída com acetato de etila e secada sobre sulfatode magnésio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foi con-centrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia decoluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecer o composto dotítulo (1,50 g) como um sólido branco.
1H-RMN (CDCI3) δ 2,03-2,10 (m, 2H) 2,80 (t, J = 6,4 Hz, 2H) 3,90(s, 3H) 4,36 (t, J = 5,2 Hz, 2H) 7,16 (d, J = 6,4 Hz, 1H) 10,24 (s, 1H)
(33d) Éster metílico de ácido [2-(5-flúor-8-metoxicroman-6-il)-2-[4-(5-metil-[1.2.4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno]carbâmico.
Fórmula Química 160
<formula>formula see original document page 192</formula>
Após adicionar 940 mg de 4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol- 3-il)fenilamina, 1,125 g de 5-flúor-8-metoxicromano-6-carbaldeído, 1 g deMS3A e 1,43 ml de cianeto de trimetilsilila a uma solução de 330 mg deYb(OTf)3 em 20 ml de THF sob uma atmosfera de nitrogênio, a mistura foiagitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foifiltrada através de celite, e a celite foi lavada com acetato de etila. A camadaorgânica foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer (5-flúor-8-metoxicroman-6-il)-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol- 3-il)fenilamino]acetonitrila(produto bruto).
1H-RMN (CDCI3) δ 2,00-2,09 (m, 2H) 2,64 (s, 3H) 2,78 (t, J = 6,4Hz, 2H) 3,90 (s, 3H) 4,30 (t, J = 4,8 Hz, 2H) 5,58 (d, J = 6,4 Hz, 1H) 6,84 (d,J = 8,4 Hz, 2H) 6,89 (d, J = 6,8 Hz, 1H) 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 2H)
A uma solução deste composto em 45 ml de um solvente mistode etanol:THF = 2:1 foram adicionados 15 ml de uma solução aquosa a 20%de sulfeto de amônio, e a mistura foi agitada durante a noite em temperaturaambiente. Água foi adicionada a uma mistura reacional e extração foi reali-zada com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato demagnésio anidroso. O agente dessecante foi filtrado, e o filtrado foi concen-trado sob pressão reduzida para fornecer 2-(5-flúor-8-metoxicroman-6-il)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)-2-fenilamino]tioacetamida (produto bruto).
1H-RMN (de-DMSO) δ 1,85-1,93 (m, 2H) 2,59 (s, 3H) 2,66 (t, J =6,0 Hz, 2H) 3,69 (s, 3H) 4,12 (t, J = 6,0 Hz, 2H) 5,38 (d, J = 6,4 Hz, 1H) 6,70-6,81 (m, 3H) 6,95 (d, J = 6,8 Hz, 1H) 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 9,50 (s, 1H)9,89 (s, 1H)
A uma solução deste composto em 40 ml de acetonitrila foramadicionados 900 mg de Me3O+BF4", e a mistura foi agitada em temperaturaambiente durante 1 hora. Hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foiadicionado à mistura reacional e extração foi realizada com acetato de etila.
A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O agentedessecante foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida parafornecer éster metílico de ácido 2-(5-flúor-8-metoxicroman-6-il)-2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-2-fenilamino]tioacetamida (produto bruto).
1H-RMN (CDCI3) δ 1,90-2,06 (m, 2H) 2,35 (s, 3H) 2,61 (s, 3H)2,79 (t, J = 6,4 Hz, 2H) 3,80 (s, 3H) 4,26 (t, J = 5,2 Hz1 2H) 5,36 (br.s, 2H)6,64-6,70 (m, 3H) 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 2H)
A uma solução deste composto em 50 ml de acetato de etila fo-ram adicionados 10 g de dióxido de manganês, e a mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi filtrada, e ofiltrado foi concentrado sob pressão reduzida.
A uma solução do resíduo em 40 ml de tolueno foram adiciona-dos 4 ml de 2,4,6-colidina e 2 ml de cloroformiato de metila, e a mistura foiagitada a 80°C durante 1 hora sob uma atmosfera de nitrogênio. Após resfri-ar a mistura reacional, 1N de ácido clorídrico foi adicionado e extração foirealizada com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfatode magnésio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foi con-centrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia decoluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecer o composto dotítulo (1,09 g, mistura isomérica) como um sólido amarelo.1H-RMN (CDCI3) Dois isômeros principais:
δ 2,01-2,06 (m, 2H) 2,33 (s, 3H) 2,65 (s, 3H) 2,76 (t, J = 6,4 Hz,2H) 3,58 (s, 3H) 3,91 (s, 3H) 4,32 (t, J = 4,8 Hz1 2H) 7,30 (d, J = 7,2 Hz, 1H)7,09 (d, J = 8,0 Hz, 2H) 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 2H)
δ 1,93-2,00 (m, 2H) 2,48 (s, 3H) 2,63 (s, 3H) 2,61-2,64 (m, 2H)3,58 (s, 3H) 3,62 (s, 3H) 4,23 (t, J = 4,8 Hz, 2H) 6,30 (d, J = 6,0 Hz, 1H) 6,84(d, J = 8,4 Hz, 2H) 7,90 (d, J = 8,0 Hz, 2H)
(33e) Acetato de (R) e (S)-4-(r(5-flúor-8-metoxicroman-6-il)-(5-oxo-1-Dirimidin- 2-il-4,5-diidro-1H- f1.2.41triazol-3-il)metil1amino)benzamidina .
Fórmula Química 161
<formula>formula see original document page 194</formula>
Após adicionar 23 mg de 2-hidrazinopirimidina e 35 μΙ de trieti-lamina a uma solução de 113 mg de éster metílico de ácido [2-(5-flúor-8-metoxicroman-6-il)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfaniletilideno]carbâmico em 2 ml de DMF, a mistura foi agitada duran-te a noite a 85°C sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foiconcentrada, e o resíduo foi dissolvido em 5 ml de metanol e 0,5 ml de ácidoacético. Após adicionar 100 mg de cianotriboridrato de sódio à mistura rea-cional, ela foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Água foi adi-cionada a uma mistura reacional e extração foi realizada com acetato de eti-la. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso. Oagente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão redu-zida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NAM(metanol-acetato de etila) para fornecer 5-{(5-flúor-8-metoxicroman-6-il)-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]metil}-2-pirimidin- 2-il-2,4-diidro-[1,2,4]triazol-3-ona (82 mg) como um sólido marrom-claro.
1H-RMN (CDCI3) δ 1,94-2,00 (m, 2H) 2,58 (s, 3H) 2,71 (t, J = 6,4Hz, 2H) 3,60 (s, 3H) 4,21 (t, J = 4,4 Hz1 2H) 6,00 (br.s, 2H) 6,78 (d, J = 8,8Hz, 2H) 6,94 (d, J = 6,8 Hz, 1H) 7,15 (t, J = 4,4 Hz1 1H) 7,80 (d, J = 8,8 Hz,2H) 8,70 (d, J = 4,8 Hz, 2H) 10,57 (br.s, 1H)
A uma solução de 82 mg deste composto em 3,5 ml de um sol-vente misto de metanol:água:ácido acético = 1:1:1,5 foram adicionados 100mg de pó de ferro, e a mistura foi agitada durante a noite a 60°C sob umaatmosfera de nitrogênio. Após filtrar a mistura reacional, ela foi purificada porcromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa (acetonitrila-água,0,1% de ácido acético) para fornecer acetato de 4-{[(5-flúor-8-metoxicroman-6-il)-(5-oxo-1 -pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H- [1,2,4]triazol-3-il)metil]amino}benzamidina (47 mg).
Espectro de massa (ESI)m/z: 491 (M+H)+
47 mg deste composto foram oticamente resolvidos utilizandouma coluna SUMICHIRAL OA-2500, e o primeiro enantiômero de eluição(17,0 mg) do composto do título foi obtido como um sólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,92 (s, 3H) 1,96-2,00 (m, 2H) 2,76 (t, J =6,4 Hz, 2H) 3,72 (s, 3H) 4,18 (t, J = 5,6 Hz, 2H) 5,88 (s, 1H) 6,85 (d, J = 9,2Hz, 2H) 6,93 (d, J = 7,2 Hz, 1H) 7,30 (t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,60 (d, J = 9,2 Hz,2H) 8,75 (d, J = 4,4 Hz, 2H)
Tempo de retenção de HPLC: 15 min
Exemplo 34:
Acetato de (R) e (S)-4-((ri-(3-aminopiridin-2-il)-5-oxo-4.5-diidro-1H-f1.2.41triazol-3-il1-(9-metóxi-3,4-diidro-2H-benzoíb1í1.41oxepin-7-il)metil)amino)benzamidina.
(34a)_5-((9-metóxi-3.4-diidro-2H-benzolM1.41dioxepin-7-ilH4-(5-metil-[1,2,41oxadiazol-3-il)fenilamino1metil1-2-(3-nitropiridin-2-il)-2.4-_diidro-Γ1.2.41triazol-3-ona·
Fórmula Química 162<formula>formula see original document page 196</formula>
Após adicionar 37,3 mg de (3-nitropiridin-2-il)hidrazina e 37 μΙ detrietilamina a uma solução de 109 mg de éster metílico de ácido [2-(9-metóxi-3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno]carbâmico (Exemplo (30c)) em 5 ml deDMF sob uma atmosfera de nitrogênio, a mistura foi aquecida a 85°C duran-te 20 horas. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, o re-síduo foi dissolvido em 20 ml de um solvente misto de metanol:THF = 1:1, 83mg de cianotriboridrato de sódio e 32 μΙ de ácido acético foram adicionadose a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. Apósadicionar 100 ml de acetato de etila e 50 ml de água, filtração foi realizadacom celite. A camada aquosa foi extraída com 50 ml de acetato de etila, eem seguida as camadas orgânicas foram combinadas e secadas sobre sul-fato de magnésio anidroso, o agente dessecante foi filtrado e o filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatogra-fia de coluna de sílica-gel NAM (metanol-acetato de etila (1:40)) para forne-cer o composto do título (59 mg) como um sólido amarelo-claro.
1H-RMN (CDCI3) δ 2,18 (quint, J = 5,9 Hz, 2H) 2,60 (s,3H) 3,58(s, 3H) 4,44 (t, J = 5,9 Hz, 2H) 4,57 (t, J = 5,9 Hz, 2H) 5,52 (s,1H) 6,72 (d, J= 2,3 Hz, 1H) 6,75 (d, J = 2,3 Hz, 1H) 6,75 (d, J = 8,2 Hz, 2H) 7,53 (dd, J =7,6,5,3 Hz, 1H) 7,75 (d, J = 8,2 Hz, 2H) 8,36 (dd, J = 7,6,0,9 Hz, 1H) 8,52(dd, J = 5,3,0,9 Hz, 1H)
(34b) trifluoroacetato de 4-((í1-(3-aminopiridin-2-il)-5-oxo-4.5-diidro-1H-[1,2,4]triazol-3-in-(9-metóxi-3,4-diidro-2H-benzorbin.4ldioxepin-7-ihmetil)amino)benzamidina.
Fórmula Química 163<formula>formula see original document page 197</formula>
A uma solução de 59 mg de 5-{(9-metóxi-3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]metil]-2-(3-nitropiridin-2-il)-2,4-diidro-[1,2,4]triazol-3-ona em 4,5 ml de um solventemisto de metanol:água:ácido acético = 1:1:1 foram adicionados 69 mg de póde ferro, e a mistura foi agitada a 55°C durante 15 horas sob uma atmosferade nitrogênio. Após filtrar a mistura reacional, ela foi purificada por cromato-grafia líquida de alto desempenho de fase reversa (acetonitrila-água, 0,1%de ácido trifluoroacético) para fornecer o composto do título (22 mg) comoum sólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 2,16 (quint, J = 5,8 Hz, 2H) 3,83 (s, 3H) 4,15(q, J = 5,8 Hz,4H) 5,65 (s, 1H) 6,80 (d, J = 2,1 Hz, 1H) 6,87 (d, J = 8,8 Hz,2H) 6,88 (d, J = 2,1 Hz, 1H) 7,31 (dd, J = 8,0,5,5 Hz, 1H) 7,44 (d, J = 8,0 Hz,1H) 7,64 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,84 (d, J = 5,5 Hz, 1H)
(34c) Acetato de (R) e (S)-4-((ri-(3-aminopiridin-2-il)-5-oxo-4.5-diidro-1H-f1.2.41triazol-3-il1-(9-metóxi-3.4-diidro-2H-benzofbiri.41dioxepin-7-il)metil)amino)benzamidina.
Fórmula Química 164
<formula>formula see original document page 197</formula>
Uma coluna SUMICHIRAL OA-2500 foi utilizada para resoluçãoótica de 22 mg de trifluoroacetato de 4-({[1-(3-aminopiridin-2-il)-5-oxo-4,5-diidro-1 H- [1,2,4]triazol-3-il]-(9-metóxi-3,4-diidro-2H- benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)metil}amino)benzamidina, e o primeiro enantiômero de eluição (5,9 mg) docomposto do título foi obtido como um sólido branco.1H-RMN (CD3OD) δ 1,93 (s,3H) 2,16 (quint, J = 5,8 Hz, 2H) 3,82(s,3H) 4,15 (q, J = 5,8 Hz,4H) 5,59 (s, 1H) 6,81 (d, J = 2,3 Hz, 1H) 6,86 (d, J= 8,8 Hz, 2H) 6,89 (d, J = 2,3 Hz1 1H) 7,22 (dd, J = 8,4,4,9 Hz, 1H) 7,33 (dd,J = 8,4,1,9 Hz, 1H) 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,83 (dd, J = 4,9,1,9 Hz, 1H)
Exemplo 35:
Acetato de (R) e (S)-4-(([1-(3-aminopiridin-2-il)-5-oxo-4.5-diidro-1H-ri.2^1triazol-3-il1-(3-etóxi-4-metoxifenil)metil)amino)benzamidina.(35a) trif Iuoroacetato de 4-((í1-(3-aminopiridin-2-il)-5-oxo-4,5-diidro-1H-10 f1,2^ltriazol-3-N1-(3-etóxi-4-metoxifenil)metil)amino)benzamidina.Fórmula Química 165
trietilamina a uma solução de 105 mg de éster metílico de ácido {2-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1- metilsulfanileti-lidenojcarbâmico (Exemplo (17e)) em 3 ml de DMF, a mistura foi agitada a85°C durante 16 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura reacionalfoi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em 4 ml de um solvente misto demetanohTHF = 1:1. Após adicionar 46 μΙ de ácido acético e 71 mg de ciano-triboridrato de sódio à solução, a mistura foi agitada em temperatura ambien-te durante 6 horas. Após filtrar a mistura reacional, ela foi purificada por cro-matografia líquida de alto desempenho de fase reversa (acetonitrila-água,0,1% de ácido acético) para fornecer 59 mg de 5-{(3-etóxi-4-metoxifenil)-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol- 3-il)fenilamino]metil]-2-(3-nitropiridin-2-il)-2,4-diidro-[1,2,4]triazol-3-ona.
A uma solução deste composto em 3 ml de um solvente misto demetanol:água:ácido acético = 1:1:1 foram adicionados 30 mg de pó de ferro,e a mistura foi agitada a 55°C durante 20 horas sob uma atmosfera de nitro-
Tempo de retenção de HPLC: 8 minutos.gênio. Após filtrar a mistura reacional, ela foi purificada por cromatografialíquida de alto desempenho de fase reversa (acetonitrila-água, 0,1% de áci-do trifluoroacético) para fornecer o composto do título (13 mg) como um sóli-do branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,38 (t, J = 7,8 Hz, 3H) 3,83 (s, 3H) 4,03-4,10 (m, 2H) 5,66 (s, 1H) 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 6,99 (d, J = 8,2 Hz, 1H)7,09 (dd, J = 8,2,1,3 Hz, 1H) 7,12 (d, J = 1,3 Hz, 1H) 7,27 (dd, J = 8,4,4,7 Hz11H) 7,39 (dd, J = 8,4,1,6 Hz, 1H) 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 7,83 (dd, J =4,7,1,6 Hz, 1H).
(35b) Acetato de (R) e (S)-4-ari-(3-aminopiridin-2-il)-5-oxo-4.5-diidro-1H-f1.2.41triazol-3-il1-(3-etóxi-4-metoxifenil)metil)amino)benzamidina.
Fórmula Química 166
<formula>formula see original document page 199</formula>
Uma coluna SUMICHIRAL OA-2500 foi utilizada para resoluçãoótica de 13 mg de trifluoroacetato de 4-({[1-(3-aminopiridin-2-il)-5-oxo-4,5-15 diidro-1 H- [1,2,4]triazol-3-il]-(3-etóxi-4-metoxifenil)metil}amino)}benzamidina,e o primeiro enantiômero de eluição (2,2 mg) do composto do título foi obtidocomo um sólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,37 (t, J = 7,8 Hz, 3H) 1,91 (s, 3H) 3,83 (s,3H) 4,03-4,10 (m, 2H) 5,58 (s, 1H) 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 6,95 (d, J = 8,4Hz, 1H) 7,09 (dd, J = 8,4,1,3 Hz, 1H) 7,13 (d, J = 1,3 Hz, 1H) 7,21 (dd, J =8,3,4,4 Hz, 1H) 7,33 (dd, J = 8,3,1,6 Hz, 1H) 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,83(dd, J = 4,4,1,6 Hz, 1H)
Tempo de retenção de HPLC: 7 minExemplo 36:
Acetato de ácido (R) e (S)-2-{3-í(4-carbamimidoilfenilamino)- (3.4-dimetoxifenil)metill-5-oxo-4,5-diidro-ri,2.41triazol-1-il)benzóico.
(36a)_(3,4-dimetoxifenilH4-(5-metil-_Γ1.2.41oxadiazol-_3:infenilaminolacetonitrila.
Fórmula Química 167
<formula>formula see original document page 200</formula>
Após adicionar 0,887 g de 4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamina, 0,831 g de 3,4-dimetoxibenzaldeído, 1 g de MS3A e 1 ml decianeto de trimetilsilila a uma solução de 0,31 g de Yb(OTf)3 em 20 ml dediclorometano sob uma atmosfera de nitrogênio, a mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante 22 horas. Após em seguida adicionar 200 mlde acetato de etila à mistura reacional, ela foi filtrada através de celite e acelite foi lavada com 200 ml de acetato de etila. As camadas orgânicas fo-ram combinadas e lavadas com água e salmoura saturada, e em seguidasecadas sobre sulfato de magnésio anidroso. O agente dessecante foi filtra-do e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificadopor cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano) para for-necer o composto do título (1,75 g) como um sólido amarelo-claro.
1H-RMN (CDCI3) δ 2,63 (s, 3H) 3,91 (s, 3H) 3,92 (s, 3H) 4,30 (d,J = 5,5 Hz, 1H) 5,44 (d, J = 5,5 Hz, 1H) 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 6,93 (d, J =7,8 Hz, 1H) 7,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H) 7,18 (dd, J = 7,8,2,0 Hz, 1H) 7,98 (d, J =8,8 Hz, 2H)
(36b) 2-(3,4-dimetoxifenil)-2-í4-(5-metil- Γ1.2,41oxadiazol- 3-iOfenilaminoltioacetamida.
Fórmula Química 168
<formula>formula see original document page 200</formula>
A uma solução de 1,25 g de (3,4-dimetoxifenil)-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]acetonitrila em 120 ml de um solvente mistode etanol:THF = 2:1 foram adicionados 10 ml de uma solução aquosa a 20%de sulfeto de amônio, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente du-rante 60 horas. Em seguida, 500 ml de acetato de etila e 400 ml de águaforam adicionados à solução reacional, e a camada orgânica foi lavada duasvezes com 300 ml de água e uma vez com 300 ml de salmoura saturada, efoi em seguida secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O agente desse-cante foi filtrado, e após concentrar o filtrado sob pressão reduzida, 10 ml det-butil metil éter foram adicionados ao resíduo antes da filtração. O sólido foilavado com 10 ml de t-butil metil éter para fornecer o composto do título(1,34 g) como um sólido branco.
1H-RMN (CDCI3) δ 2,63 (s, 3H) 3,88 (s, 3H) 3,89 (s, 3H) 4,95(br.s, 1H) 5,15 (s , 1H) 6,72 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 6,88 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 6,96(d, J = 2,0 Hz, 1H) 7,04 (dd, J = 7,8,2,0 Hz, 1H) 7,57 (br.s, 1H) 7,90 (d, J =8,8 Hz, 2H) 8,10 (br.s, 1H).
(36c) Éster metílico de ácido 2-(3,4-dimetoxifenil)-2-r4-(5-metil-Γ1.2.41oxadiazol-3-il)fenilamino1tioacetimídico.Fórmula Química 169
<formula>formula see original document page 201</formula>
Após adicionar 170 mg de Me3O+BF4" a uma solução de 385 mgde 2-(3,4-dimetoxifenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol- 3-il)fenilamino]tioacetamida em 30 ml de diclorometano sob uma atmosfera denitrogênio, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas.Em seguida, 200 ml de acetato de etila e 100 ml de uma solução de carbo-nato de hidrogênio de sódio aquosa a 5 % foram adicionados à mistura rea-cional. A camada orgânica foi lavada 100 ml de salmoura saturada e secadasobre sulfato de magnésio anidroso. O agente dessecante foi filtrado, e ofiltrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto dotítulo (371 mg, produto bruto).
1H-RMN (CDCI3) δ 2,30 (br.s, 3H) 2,61 (s, 3H) 3,88 (s, 6H) 5,1(br.s, 1H) 6,66 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 6,87 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 6,90-7,05 (br.s,2H) 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H).(36d) Éster metílico de ácido r2-(3,4-dimetoxifenin-2-f4-(5-metil-[1,2,41oxadiazol-3-il)fenilimino1-1-metilsulfaniletilideno1carbâmico.
<formula>formula see original document page 202</formula>
A uma solução de 0,784 g de éster metílico de ácido 2-(3,4-dimetoxifenil)-2-[4-(5-metil- [ 1,2,4]oxadiazol- 3-il)fenilamino]tioacetimídicoem 21,1 ml de tolueno foram adicionados 0,393 ml de 2,4,6-colidina e 0,304 ml de cloroformiato de metila sob uma atmosfera de nitrogênio, e a misturafoi agitada a 80°C durante 15 horas. Após resfriar a mistura reacional, 150ml de acetato de etila e 50 ml de água foram adicionados e o pH foi ajustadopara 4 com algumas gotas de ácido sulfúrico. A camada orgânica foi lavadacom 50 ml de água e 50 ml de salmoura saturada, e secada sobre sulfato demagnésio anidroso. O agente dessecante foi filtrado, e o filtrado foi concen-trado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia decoluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecer o composto dotítulo (0,436 g) como um sólido amarelo-claro.
1H-RMN (CDCI3) δ 2,35 (s, 3H) 2,66 (s, 3H) 3,64 (s, 3H) 3,95 (s,3H) 3,96 (s, 3H) 6,90 (d, J = 7,8 Hz1 1H) 7,09 (dd, J = 8,8 Hz, 2H) 7,31 (dd, J= 7,8,2,0 Hz, 1H) 7,61 (d, J = 2,0 Hz, 1H) 8,03 (d, J = 8,8 Hz, 2H)(36e) ácido 2-(3-f(3.4-dimetoxifenilH4-(5-metil- [1.2.41oxadiazol- 3-infenilimino1metil)-5-oxo-4,5-diidro-ri,2.41triazol-1-il)benzóico.
Fórmula Química 170
Após adicionar 38 mg de cloridrato de ácido 2-hidrazinobenzóicoe 0,056 ml de trietilamina a uma solução de 91 mg de éster metílico de ácido[2-(3,4-dimetoxifenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]- 1-metilsulfaniletilideno]carbâmico em 5 ml de DMF, a mistura foi agitada a90°C durante 20 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. Após resfriar a mis-tura reacional para temperatura ambiente, 30 ml de água foram adicionados,ácido clorídrico foi adicionado (para ajuste para pH 3-4), e extração foi reali-zada com 50 ml de acetato de etila. A camada orgânica foi lavada duas ve-zes com 30 ml de água e uma vez com 30 ml de salmoura saturada, e emseguida secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O agente dessecantefoi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NAM (metanol-diclorometano) para fornecer o composto do título (34 mg) como um sólidoamarelo-claro.
1H-RMN (CD3OD) δ 2,63 (s, 3H) 3,58 (s, 3H) 3,79 (s, 3H) 6,85-6,88 (m, 2H) 6,92 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,03 (dd, J = 7,8,2,0 Hz, 1H) 7,54 (t, J =7,5 Hz1 1H) 7,59 (d, J = 7,5 Hz, 1H) 7,68 (t, J = 7,5 Hz, 1H) 7,90 (d, J = 8,8Hz1 2HJ 7,99 (d, J = 7,5 Hz, 1H)
Espectro de massa (ESI)m/z: 527 (M+H)+
(36f) ácido 2-(3-((3.4-dimetoxifenilH4-(5-metil- Γ1,2.41oxadiazol- 3-il)fenilamino1metil)-5-oxo-4,5-diidro-f1.2,41triazol-1-il)benzóico.
Fórmula Química 171
<formula>formula see original document page 203</formula>
Após adicionar 16,3 mg de cianotriboridrato de sódio e 0,0074 mlde ácido acético a uma solução de 34 mg de ácido 2-(3-{(3,4-dimetoxifenil)-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]metil}-5-oxo- 4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1-il)benzóico em 6 ml de um solvente misto de metanohTHF =2:1, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. Emseguida, 0,1 ml de 5N de ácido clorídrico foi adicionado à mistura reacional ea mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos, após oque 10 ml de acetato de etila e 5 ml de água foram adicionados e filtração foirealizada com celite. A camada aquosa foi extraída com 10 ml de acetato deetila, e as camadas orgânicas foram combinadas e secadas sobre sulfato demagnésio anidroso. O agente dessecante foi filtrado, e o filtrado foi concen-trado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia decoluna de sílica-gel NAM (metanol-diclorometano) para fornecer o compostodo título (25 mg) como um sólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 2,59 (s, 3H) 3,83 (s, 3H) 3,86 (s, 3H) 5,58 (s,1H) 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 6,98 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 7,09 (dd, J = 7,8,2,0 Hz,1H) 7,15 (d, J = 2,0 Hz, 1H) 7,52 (t, J = 7,5 Hz, 1H) 7,53 (d, J = 7,5 Hz1 1H)7,65 (t, J = 7,5 Hz, 1H) 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,96 (d, J = 7,5 Hz, 1H).
(36a) Acetato de ácido (R) e (S)-2-(3-[(4-carbamimidoilfenilamino-[3,4- di-metoxifenil]metil]-5-oxo-4,5-diidro-[1,2.4]triazol-1-il)benzóico.
Fórmula Química 172
<formula>formula see original document page 204</formula>
A uma solução de 25 mg de ácido 2-(3-{(3,4-dimetoxifenil)-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]metil}-5- oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1 -15 il)benzóico em 6 ml de um solvente misto de metanol:água:ácido acético =1:1:1 foram adicionados 26 mg de pó de ferro sob uma atmosfera de nitro-gênio, e a mistura foi agitada a 45°C durante 15 horas e a 55°C durante 6horas. Após filtrar a mistura reacional, ela foi purificada por cromatografialíquida de alto desempenho de fase reversa (acetonitrila-água, 0,1% de áci-do trifluoroacético) para fornecer 14 mg de trifluoroacetato de ácido 2-{3-[(4-carbamimidoilfenilamino)-(3,4- dimetoxifenil)metil]-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1-il]benzóico.
Espectro de massa (ESI)m/z: 527 (M+H)+
Uma porção de 10 mg deste composto foi oticamente resolvidautilizando uma coluna SUMICHIRAL OA-2500, e o primeiro enantiômero deeluição (1,3 mg) do composto do título foi obtido como um sólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,95 (s, 3H) 3,83 (s, 3H) 3,85 (s, 3H) 5,57 (s,1 Η) 6,88 (d, J = 9,0 Hz, 2Η) 6,98 (d, J = 8,2 Hz, 1 Η) 7,10 (dd, J = 8,2,2,1 Hz,1 Η) 7,16 (d, J = 2,1 Hz, 1H) 7,35-7,45 (m, 3H) 7,61 (d, J = 9,0 Hz, 2H) 7,71(dd, J = 7,7,2,0 Hz, 1H).
Exemplo 37:
Acetato de ácido (R) e (S)-2-(3-f(4-carbamimidoil-3-fluorofenilamino)-(3,4-dimetoxifenil)metil1-5-oxo-4.5-diidro-H.2.41triazol-1-il)benzóico.(37a) Éster metílico de ácido f2-(4-ciano-3-fluorofenilimino)-2-(3.4-dimetoxifenil)-1 - metilsulfaniletilidenolcarbàmico.
Fórmula Química 173
<formula>formula see original document page 205</formula>
53312-80-4], 500 mg de MS3A, 493 mg de Yb(OTf)3 e 1,1 ml de cianeto detrimetilsilila a uma solução de 795 mg de 3,4-dimetoxibenzaldeído em 20 mlde THF sob uma atmosfera de nitrogênio, a mistura foi agitada em tempera-tura ambiente durante 14 horas. A mistura reacional foi filtrada através decelite, e a celite foi lavada com acetato de etila. A camada orgânica foi con-centrada sob pressão reduzida para fornecer um produto bruto de 4-{[ciano-(3,4-dimetoxifenil)metil]amino}-2-fluorobenzonitrila.
de metanol:THF = 1:1 foram adicionados 6,8 ml de uma solução aquosa a20% de sulfeto de amônio, e a mistura foi agitada em temperatura ambientedurante 6 horas. Água foi adicionada a uma mistura reacional e extração foirealizada com acetato de etila. Após lavar a camada orgânica com água esalmoura saturada, ela foi secada sobre sulfato de sódio anidroso. O agentedessecante foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida parafornecer um produto bruto de 2-(4-ciano-3-fluorofenilamino)-2- (3,4-dimetoxifenil)tioacetamida.
Tempo de retenção de HPLC: 14 minutos.
Após adicionar 541 mg de 2-flúor-4-aminobenzonitrila [CAS N!
A uma solução deste composto em 40 ml de um solvente misto
A uma solução deste composto em 20 ml de acetonitrila foramadicionados 618 mg de Me3O+BF4", e a mistura foi agitada em temperaturaambiente durante 30 minutos. Hidrogenocarbonato de sódio aquoso satura-do foi adicionado à mistura reacional, e extração foi realizada com acetatode etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada so-5 bre sulfato de magnésio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtra-do foi concentrado sob pressão reduzida.
Após adicionar 3,46 g de dióxido de manganês a uma soluçãodo resíduo em 20 ml de acetato de etila, a mistura foi agitada em temperatu-ra ambiente durante 35 minutos. A mistura reacional foi filtrada através de10 celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida.
Após adicionar 1,57 ml de 2,4,6-colidina e 0,62 ml de cloroformi-ato de metila a uma solução do resíduo em 30 ml de tolueno, a mistura foiagitada a 80°C durante 4 horas e 30 minutos sob uma atmosfera de nitrogê-nio. Após resfriar a mistura reacional, 0,5N de ácido clorídrico foi adicionado15 e extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica foi lavadacom salmoura saturada e secada sobre sulfato de magnésio anidroso. Oagente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão redu-zida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (ace-tato de etila-heptano) para fornecer o composto do título (1,3 g, mistura iso-20 mérica) como um sólido amarelo-claro.
1H-RMN (CDCI3) Isômero principal:
δ 2,37 (s, 3H) 3,62 (s, 3H) 3,95 (s, 3H) 3,96 (s, 3H) 6,88 (d, J =8,4 Hz, 1H) 6,96-7,00 (m, 2H) 7,27 (m, 1H) 7,54 (t, J = 8,0 Hz, 2H).(37b) ácido 2-(3-í(4-ciano-3-fluorofenilamino)-(3.4-dimetoxifenil)metin- 5-oxo-25 4.5-diidro-n .2.41triazol-1 -iljbenzóico.Fórmula Química 174
Ηνρ
N-N
,o';''"
1 I.
Após adicionar 55 mg de cloridrato de ácido 2-hidrazinobenzóicoe 101 μΙ de trietilamina a uma solução de 120 mg de éster metílico de ácido[2-(4-ciano-3-fluorofenilimino)-2-(3,4-dimetoxifenil)-1-metilsulfaniletilideno]carbâmico em 3 ml de DMF1 a mistura foi agitada a85°C durante 16 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura reacionalfoi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em 3 ml de um solvente misto demetanol:THF = 1:1. Após adicionar 58 μΙ de ácido acético e 91 mg de ciano-triboridrato de sódio à solução, a mistura foi agitada em temperatura ambien-te durante 15 horas. Acetato de etila foi em seguida adicionado à misturareacional. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico diluído e sal-moura saturada e em seguida secada sobre sulfato de magnésio anidroso. Oagente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão redu-zida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NAM(metanol-acetato de etila) para fornecer o composto do título (100 mg) comoum sólido amarelo-claro.
1H-RMN (CD3OD) δ 3,75 (s, 3H) 3,78 (s, 3H) 5,43 (s, 1H) 6,30 (d,J = 11,2 Hz, 1H) 6,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H) 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H) 6,9^,94(m, 2H) 7,21 (t, J = 8,0 Hz, 1H) 7,50-7,57 (m, 2H) 7,69 (t, J = 7,2 Hz, 1H)7,88 (d, J = 7,6 Hz, 1H).
(37c) Acetato de ácido (R) e (S)-2-{3-í(4-carbamimidoil-3-fluorofenilamino) -(3,4-dimetoxifenil)metil1-5-oxo-4.5-diidro-í1,2,41triazol-1-il)benzóico.Fórmula Química 175
trietilamina a uma solução de 175 mg de ácido 2-{3-[(4-ciano- 3-fluorofenilamino)-(3,4-dimetoxifenil)metil]-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1-il}benzóico em 10 ml de etanol, a mistura foi agitada a 75°C durante 23 ho-ras sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi concentrada, eo resíduo foi dissolvido em 3 ml de ácido acético. Após adicionar 0,2 ml de
Após adicionar 131 mg de cloreto de hidroxilamônio e 367 μΙ deanidrido acético e 50 mg de paládio-carbono à solução, a mistura foi agitadadurante 2 horas e 30 minutos sob uma atmosfera de hidrogênio. A misturareacional foi filtrada através de celite, e o filtrado foi concentrado sob pres-são reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida de alto de-sempenho de fase reversa (acetonitrila-água, 0,1% de ácido trifluoroacético)para fornecer 70 mg de trifluoroacetato de ácido 2-{3-[(4-carbamimidoil-3-fluorofenilamino)- (3,4-dimetoxifenil)metil]-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1 -iljbenzóico como um sólido amarelo-claro.
Espectro de massa (ESI)m/z: 507 (M+H)+
Uma porção de 60 mg deste composto foi oticamente resolvidautilizando uma coluna SUMICHIRAL OA-2500, e o primeiro enantiômero deeluição (19,5 mg) do composto do título foi obtido como um sólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 3,82 (s, 3H) 3,85 (s, 3H) 5,58 (s, 1H) 6,59(dd, J = 14,4, 2,0 Hz, 1H) 6,72 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H) 6,98 (d, J = 8,0 Hz,15 1H) 7,09 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H) 7,14 (d, J = 2,0 Hz, 1H) 7,35-7,50 (m, 4H)7,71 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H)
Tempo de retenção de HPLC: 17 minutos (Nome da Coluna:SUMICHIRAL OA-2500, 30 mmcp χ 25 cm, Fabricante: Sumika Chemical A-nalysis Service, Ltd., Fase móvel: 0,05 M de solução de acetato de amônio -20 metanol, Taxa de eluição: 20 ml / minuto)Exemplo 38:
Acetato de ácido (R) e (S)-2-(3-í(4-carbamimidoilfenilamino)-(2-metóxi-6-metilpiridin-4-il)metin-5-oxo-4.5-diidro-f1.2,41triazol-1-il)benzóico.Fórmula Química 176
25 Após adicionar 39 mg de cloridrato de ácido 2-hidrazinobenzóico
e 57 μΙ de trietilamina a uma solução de 90 mg de 2-(2-metóxi-6-metilpiridin-4-il)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]tioacetamida (Exemplo(19b)) em 3 ml de DMF, a mistura foi agitada a 85°C durante 16 horas sobuma atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi concentrada, e o resí-duo foi dissolvido em 2 ml de um solvente misto de metanol:THF = 1:1. Apósadicionar 41 μΙ de ácido acético e 64 mg de cianotriboridrato de sódio à mis-tura reacional, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 ho-ras. Após filtrar a mistura reacional, ela foi purificada por cromatografia líqui-da de alto desempenho de fase reversa (acetonitrila-água, 0,1% de ácidoacético) para fornecer ácido 2-(3{(2-metóxi-6-metilpiridin-4-il)-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]metil}-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1 -iljbenzóico (35 mg).
A uma solução deste composto em 2,4 ml de um solvente mistode metanol:água:ácido acético = 1:1:1 foram adicionados 40 mg de pó deferro, e a mistura foi agitada a 55°C durante 16 horas sob uma atmosfera denitrogênio. Após filtrar a mistura reacional, ela foi purificada por cromatogra-fia líquida de alto desempenho de fase reversa (acetonitrila-água, 0,1% deácido acético) para fornecer 15 mg de acetato de ácido 2-{3[(4-carbamimidoilfenilamino)-(2-metóxi-6-metilpiridin- 4-il)metil]-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1 -iljbenzóico.
1H-RMN (de-DMSO) δ 2,37 (s, 3H) 3,81 (s, 3H) 5,45 (br.s, 1H)6,74 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 6,79 (s, 1H) 7,01 (s, 1H) 7,29-7,35 (m, 3H) 7,45 (d, J= 8,4 Hz, 2H) 7,64 (d, J = 7,2 Hz, 1H) 8,34 (br.s, 2H)
Espectro de massa (ESI)m/z: 474 (M+H)+
15 mg deste composto foram oticamente resolvidos utilizandouma coluna SUMICHIRAL OA-2500, e o primeiro enantiômero de eluição(6,1 mg) do composto do título foi obtido.
Tempo de retenção de HPLC: 13 minutos.
Exemplo 39:
Acetato de (R) e (S)-4-(í(2-metóxi-6-metil-piridin-4-il)-(5-oxo-1 -pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1 H- Π ^^Itriazol-S-iDmetilIaminolbenzamidina.
Fórmula Química 177<formula>formula see original document page 210</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos (17f) -(17g), exceto que éster metílico de ácido 2-(2-metóxi-6-metilpiridin-4-il)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]- 1-metilsulfaniletilideno}carbâmico
(Exemplo (19b)) foi usado em lugar de éster metílico de ácido 2-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfaniletilidenojcarbâmico. no Exemplo (17f), para fornecer acetato de4-{[(2-metóxi-6-metil-piridin-4- il)-(5-oxo-1 -pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H-[1,2,4]triazol-3-il)metil] aminojbenzamidina.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,94 (s, 3H) 2,40 (s, 3H) 3,86 (s, 3H) 5,65 (s,1H) 6,77 (s, 1H) 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 6,98 (s, 1H) 7,32 (t, J = 5,2 Hz, 1H)7,61 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 8,78 (d, J = 5,2 Hz, 2H)
Espectro de massa (ESI)m/z: 432 (M+H)+
Uma porção de 6,0 mg deste composto foi oticamente resolvidautilizando uma coluna SUMICHIRAL OA-2500, e o primeiro enantiômero deeluição (2,2 mg) do composto do título foi obtido.
Tempo de retenção de HPLC: 14 min
Exemplo 40:
Acetato de (R) e (SM-(í(4-flúor-7-metóxi-2.3-diidrobenzofuran-5-il)- (5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H- Γ1.2.41triazol-3-il)metil1 aminolbenzamidina.(40a) 4-flúor-7-metóxi-2.3-diidrobenzofurano.
Fórmula Química 178
<formula>formula see original document page 210</formula>
A uma suspensão de 50 g de brometo de metiltrifenilfosfônio em300 ml de tolueno foram adicionados 45 ml de n-butil lítio (2,55 M, soluçãode hexano) ao mesmo tempo que resfriamento em gelo sob uma atmosferade nitrogênio. Após agitar em temperatura ambiente durante 2 horas, a mis-tura reacional foi deixada descansar. Uma porção de 150 ml do sobrenadan-te foi adicionada gota a gota a uma solução de 5,00 g de 6-flúor-2-hidróxi-3-metoxibenzaldeído [CAS N9 457628-15-8] em 90 ml de tolueno ao mesmotempo que resfriamento em gelo. Após agitar a mistura em temperatura am-biente durante 1 hora, cloreto de amônio aquoso saturado foi adicionado àmistura reacional. A mistura reacional foi extraída com acetato de etila, acamada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O agentedessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato deetila-heptano) para fornecer 3-flúor-6-metóxi-2-vinilfenol (4,33 g) como umsólido.
Este composto foi dissolvido em 20 ml de DMF, e em seguida3,00 g de imidazol e 5,50 g de clorotriisopropilsilano foram adicionados e amistura foi agitada durante a noite a 50°C. Água foi adicionada a uma mistu-ra reacional e extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânicafoi secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O agente dessecante foi fil-trado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purifi-cado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano) pa-ra fornecer (3-flúor-6-metóxi-2-vinilfenóxi)triisopropilsilano (3,35 g) como umóleo.
A uma solução deste composto em 20 ml de THF foram adicio-nados 10 ml de complexo de borano-tetraidrofurano (1,0 M, solução de THF)ao mesmo tempo que resfriamento em gelo. Após agitar durante a noite emtemperatura ambiente, 10 ml de hidrogenocarbonato de sódio aquoso satu- rado e 10 ml de 30% de água de peróxido de hidrogênio foram adicionados àmistura reacional ao mesmo tempo que resfriamento em gelo, e a mistura foiagitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Água foi adicionada auma mistura reacional e extração foi realizada com acetato de etila. A cama-da orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O agente des-30 secante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida.
O resíduo foi dissolvido em 20 ml de THF, e em seguida 20 mlde TBAF (1,0 M, solução de THF) foram adicionados e a mistura foi agitadaem temperatura ambiente durante 1 hora. Cloreto de amônio aquoso satura-do foi adicionado à mistura reacional, e extração foi realizada com acetatode etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso.O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão re-duzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (a-cetato de etila-heptano) para fornecer 3-flúor-2-(2-hidroxietil)- 6-metoxifenol(1,09 g) como um óleo.
Este composto e 2,10 g de trifenilfosfina foram dissolvidos em 20ml de THF, e a mistura foi resfriada para -74°C. Em seguida, 1,8 ml de DIADforam adicionados à mistura reacional, e a temperatura foi deixada elevar-separa temperatura ambiente antes da agitação durante a noite. A mistura rea-cional foi concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia de colunade sílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecer o composto do título(802 mg) como um óleo.1H-RMN (CDCI3) δ 3,27 (t, J = 8,8 Hz, 2H) 3,84 (s, 3H) 4,67 (t, J
= 8,8 Hz, 2H) 6,49 (t, J = 8,8 Hz, 1H) 6,66 (dd, J = 4,4, 8,8 Hz, 1H)(40b) 4-flúor-7-metóxi-2.3-diidrobenzofuran-5-carbaldeído.Fórmula Química 179
<formula>formula see original document page 212</formula>
A uma solução de 665 mg de 4-flúor-7-metóxi- 2,3-diidrobenzofurano e 740 mg de N1N1N11N11Nn-PentametiIdietiIenotriamina em15 ml de THF foram adicionados gota a gota 1,66 ml de n-butil lítio (2,55 M,solução de hexano) a -74°C. A mistura foi agitada a -74°C durante 1 hora, eem seguida 500 μΙ de N-formilmorfolina foram adicionados. Após novamenteagitar em temperatura ambiente durante 1 hora, 1N de ácido clorídrico foiadicionado à mistura reacional ao mesmo tempo que resfriamento em gelo,e a mistura foi extraída com acetato de etila e secada sobre sulfato de mag-nésio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentradosob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de colunade sílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecer o composto do título(321 mg) como um óleo.
1H-RMN (CDCI3) δ 3,34 (t, J = 9,2 Hz, 2H) 3,89 (s, 3H) 4,83 (t, J= 9,2 Hz, 2H) 7,24 (d, J = 5,6 Hz, 1H) 10,18 (s, 1H).
(40c) Éster metílico de ácido (2-(4-flúor-7-metóxi-2.3-diidrobenzofuran- 5-il)-2-í4-(5-metil- f1.2.41oxadiazol-3-il)fenilimino1-1- metilsulfaniletilide-nolcarbâmico.
Fórmula Química 180
<formula>formula see original document page 213</formula>
Após adicionar 287 mg de 4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamina [CAS Nq 10185-68-9], 321 mg de 4-flúor-7-metóxi-2,3-diidrobenzofuran- 5-carbaldeído, 300 mg de MS3A e 0,44 ml de cianeto detrimetilsilila a uma solução de 102 mg de Yb(OTf)3 em 5 ml de THF sob umaatmosfera de nitrogênio, a mistura foi agitada durante a noite em temperatu-ra ambiente. A mistura reacional foi filtrada através de celite, e a celite foilavada com acetato de etila. A camada orgânica foi concentrada sob pressãoreduzida para fornecer (4-flúor-7-metóxi-2,3-diidrobenzofuran-5-il)-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]acetonitrila (produto bruto).
A uma solução deste composto em 150 ml de um solvente mistode etanol:THF = 2:1 foram adicionados 50 ml de uma solução aquosa a 20%de sulfeto de amônio, e a mistura foi agitada a 50°C durante 2 horas. Águafoi adicionada a uma mistura reacional e extração foi realizada com acetatode etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso.O agente dessecante foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão re-duzida para fornecer 2-(4-flúor-7-metóxi-2,3-diidrobenzofuran- 5-il)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]tioacetamida (700 mg, produto bruto).
A uma solução deste composto em 20 ml de diclorometano fo-ram adicionados 300 mg de Me3O+BF4", e a mistura foi agitada em tempera-tura ambiente durante 3 horas. Hidrogenocarbonato de sódio aquoso satura-do foi adicionado à mistura reacional e extração foi realizada com acetato deetila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso. Oagente dessecante foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão redu-zida para fornecer éster metílico de ácido 2-(4-flúor-7-metóxi-2,3 -diidrobenzofuran-5-il)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]tioacetamida (produto bruto).
A uma solução deste composto em 20 ml de acetato de etila fo-ram adicionados 3 g de dióxido de manganês, e a mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi filtrada, e ofiltrado foi concentrado sob pressão reduzida.
A uma solução do resíduo em 10 ml de tolueno foram adiciona-dos 1 ml de 2,4,6-colidina e 500 μΙ de cloroformiato de metila, e a mistura foiagitada a 80°C durante 1 hora sob uma atmosfera de nitrogênio. Após resfri-ar a mistura reacional, 1N de ácido clorídrico foi adicionado e extração foirealizada com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfatode magnésio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foi con-centrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia decoluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecer o composto dotítulo (595 mg, mistura isomérica) como um sólido amarelo.
1H-RMN (CDCI3) Dois isômeros principais:
δ 2,32 (s, 3H) 2,65 (s, 3H) 3,31 (t, J = 9,2 Hz, 2H) 3,63 (s, 3H)3,90 (s, 3H) 4,78 (t, J = 8,8 Hz, 2H) 7,37 (d, J = 5,2 Hz, 1H) 7,10 (d, J = 8,8Hz, 2H) 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 2H)
δ 2,48 (s, 3H) 2,63 (s, 3H) 3,17 (t, J = 9,2 Hz, 2H) 3,60 (s, 3H)3,63 (s, 3H) 4,67 (t, J = 8,8 Hz, 2H) 6,41 (d, J = 5,2 Hz, 1H) 6,84 (d, J = 8,8Hz, 2H) 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 2H)
(40d) Acetato de (R) e (S)-4-!r(4-flúor-7-metóxi-2.3-diidrobenzofuran- 5-NH5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1H- Γ1,2,41triazol-3-il)metil1 ami-nolbenzamidina.
Fórmula Química 181<formula>formula see original document page 215</formula>
Após adicionar 22 mg de 2-hidrazinopirimidina e 50 ul de trieti-Iamina a uma solução de 105 mg de éster metílico de ácido {2-(4-flúor-7-metóxi-2,3-diidrobenzofuran-5-il)-2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno}carbâmico em 2 ml de DMF, a mistura foiagitada durante a noite a 85°C sob uma atmosfera de nitrogênio. A misturareacional foi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em 5 ml de metanol e0,5 ml dé ácido acético. Após adicionar 100 mg de cianotriboridrato de sódioà mistura reacional, ela foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora.Água foi adicionada a uma mistura reacional e extração foi realizada comacetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésioanidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna desílica-gel (metanol-acetato de etila) para fornecer 5-{(4-flúor-7-metóxi-2,3-diidrobenzofuran-5-il)- [4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]metil}-2-pirimidin- 2-il-2,4-diidro- [1,2,4]triazol-3-ona (76 mg) como um sólido marrom-claro.
A uma solução deste composto em 3,0 ml de um solvente mistode metanol:água:ácido acético = 1:1:1 foram adicionados 86 mg de pó deferro, e a mistura foi agitada durante a noite a 60°C sob uma atmosfera denitrogênio. Após filtrar a mistura reacional, ela foi purificada por cromatogra-fia líquida de alto desempenho de fase reversa (acetonitrila-água, 0,1% deácido acético) para fornecer acetato de 4-{[(4-flúor-7-metóxi-2,3-diidrobenzofuran-5-il)-(5-oxo-1 -pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H- [1,2,4]triazol-3-il)metil]amino}benzamidina (44 mg).
Espectro de massa (ESI)m/z: 477 (M+H)+
44 mg deste composto foram oticamente resolvidos utilizandouma coluna SUMICHIRAL OA-2500, e o primeiro enantiômero de eluição(16,5 mg) do composto do título foi obtido como um sólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,91 (s, 3H) 3,22 (t, J = 8,8 Hz, 2H) 3,69 (s,3H) 4,61 (t, J = 8,8 Hz, 2H) 5,88 (s, 1H) 6,84 (d, J = 9,2 Hz, 2H) 6,93 (d, J =6,4 Hz, 1H) 7,28 (t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,59 (d, J = 9,2 Hz, 2H) 8,72 (d, J = 4,8Hz, 2H)
Tempo de retenção de HPLC: 11 minutosExemplo 41:
Acetato de (R) e (S)-4-(í(5-flúor-8-metóxi-2,3-diidrobenzoH .41dioxin-6-il)-(5-oxo-1 -pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H- f1.2.41triazol-3-iOmetil1amino)benzamidina.41a) 4-bromo-3-flúor-6-metoxibenzeno-1.2-diol.Fórmula Química 182
<formula>formula see original document page 216</formula>
Após adicionar 3,11 g de N-bromossuccinimida a uma soluçãode 2,98 g de 6-flúor-2-hidróxi-3-metoxibenzaldeído [CAS N9 457628-15-8]em 15 ml de acetonitrila, a mistura foi agitada durante a noite em temperatu-ra ambiente. Água foi adicionada a uma mistura reacional e extração foi rea-lizada com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato demagnésio anidroso. O agente dessecante foi filtrado, e o filtrado foi concen-trado sob pressão reduzida para fornecer 3,13 g de 5-bromo-6-flúor-2-hidróxi-3-metoxibenzaldeído (produto bruto).
A uma solução deste composto em 60 ml de clorofórmio foramadicionados 4,00 g de 60% de ácido metacloroperbenzóico, e a mistura foiagitada a 50°C durante 2 horas. A mistura reacional foi concentrada, o resí-duo foi dissolvido em 20 ml de metanol, 5 ml de 5N de hidróxido de sódioaquoso foram adicionados e a mistura foi agitada durante a noite em tempe-ratura ambiente. Após adicionar 1N de ácido clorídrico para tornar a misturareacional acídica, os cristais precipitados foram filtrados. O filtrado foi extraí-do com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato demagnésio anidroso. O agente dessecante foi filtrado, e o filtrado foi concen-trado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (1,82 g, pro-duto bruto).(41 b) 6-bromo-5-flúor-8-metóxi-2.3-diidrobenzoí1,41dioxina.
Fórmula Química 183
<formula>formula see original document page 217</formula>
Após adicionar 830 mg de 1,2-dibromoetano e 1,4 g de carbona-to de potássio a uma solução de 880 mg de 4-bromo-3-flúor-6-metoxibenzeno-1,2-diol em 10 ml de DMF, a mistura foi agitada a 80°C du-rante 6 horas. Em seguida, 1N de ácido clorídrico foi adicionado à misturareacional e a mistura reacional foi extraída com acetato de etila. A camadaorgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O agente desse-cante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduofoi purificado por cromatografia de coluna de NH sílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecer o composto do título (549 mg) como um sólido.
1H-RMN (CDCI3) δ 3,84 (s, 3H) 4,32-4,38 (m, 4H) 6,60 (d, J = 5,6Hz, 1H).
(41 c) 5-flúor-8-metóxi-2,3-diidrobenzof1.41dioxina-6-carbaldeído.
Fórmula Química 184
<formula>formula see original document page 217</formula>
A uma solução de 549 mg de 6-bromo-5-flúor-8-metóxi-2,3-diidrobenzo[1,4]dioxina em 15 ml de THF foi adicionado gota a gota 0,86 mlde n-butil lítio (2,55 M, solução de hexano) a -70°C sob uma atmosfera denitrogênio. Após agitar a -72°C durante 30 minutos, 0,3 ml de N-formilmorfolina foi adicionado e a temperatura foi elevada de -78°C para 0°Cdurante um período de 30 minutos. Cloreto de amônio aquoso saturado foiadicionado à mistura reacional, e extração foi realizada com acetato de etila.
A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O agentedessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato deetila-heptano) para fornecer o composto do título (247 mg) como um sólido.1H-RMN (CDCI3) δ 3,90 (s, 3Η) 4,35-4,38 (m, 2Η) 4,43-4,45 (m,2Η) 6,92 (d, J = 5,6 Hz, 1 Η) 10,24 (s, 1 Η).
(41 d) Éster metílico de ácido r2-(5-flúor-8-metóxi-2.3-diidrobenzof1.41dioxin-
A uma solução de 71 mg de Yb(OTf)3 em 4 ml de THF foramadicionados 204 mg de 4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamina, 247 mgde 5-flúor-8-metóxi-2,3-diidrobenzo[1,4]dioxina-6-carbaldeído, 250 mg de10 MS3A e 0,30 ml de cianeto de trimetilsilila sob uma atmosfera de nitrogênio,e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A misturareacional foi filtrada através de celite, e a celite foi lavada com acetato deetila. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer(5-flúor-8-metóxi-2,3-diidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-15 3-il)fenilamino]acetonitrila (produto bruto).
A uma solução deste composto em 12 ml de um solvente mistode etanol:THF = 2:1 foram adicionados 4 ml de uma solução aquosa a 20%de sulfeto de amônio, e a mistura foi agitada a 50°C durante 4 horas. Águafoi adicionada a uma mistura reacional e extração foi realizada com acetato20 de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso.O agente dessecante foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão re-duzida para fornecer 2-(5-flúor-8-metóxi-2,3-diidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]tioacetamida (produto bruto).
A uma solução deste composto em 7 ml de acetonitrila foram25 adicionados 220 mg de Me3O+BF4", e a mistura foi agitada em temperaturaambiente durante 0,5 hora. Hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturadofoi adicionado à mistura reacional e extração foi realizada com acetato deetila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O
6-in-2-f4-(5-metil-
Γ1.2.41oxadiazol-3-il)fenilimino1-1 -
5 metilsulfaniletilidenolcarbâmicoFórmula Química 185agente dessecante foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão redu-zida para fornecer éster metílico de ácido 2-(5-flúor-8-metóxi-2,3-diidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]tioacetamida (produto bruto).
A uma solução deste composto em 10 ml de acetato de etila fo-ram adicionados 3 g de dióxido de manganês, e a mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi filtrada, e ofiltrado foi concentrado sob pressão reduzida.
A uma solução do resíduo em 5 ml de tolueno foram adicionados0,6 ml de 2,4,6-colidina e 0,3 ml de cloroformiato de metila, e a mistura foiagitada a 80°C durante 1 hora sob uma atmosfera de nitrogênio. Após resfri-ar a mistura reacional, 1N de ácido clorídrico foi adicionado e extração foirealizada com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfatode magnésio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foi con-centrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia decoluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecer o composto dotítulo (266 mg, mistura isomérica) como um sólido amarelo.
Espectro de massa (ESI)m/z: 501 (M+H)+
(41 e) Acetato de (R) e (S)-4-(r(5-flúor-8-metóxi-2.3-diidrobenzon.41dioxin- 6-ilH5-oxo-1 -Pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1H- Í1.2.41triazol-3-il)metil1 ami-nolbenzamidina.
Fórmula Química 186
<formula>formula see original document page 219</formula>
Após adicionar 21 mg de 2-hidrazinopirimidina e 50 ul de trieti-Iamina a uma solução de 105 mg de éster metílico de ácido [2-(5-flúor-8-metóxi-2,3-diidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno]carbâmico em 2 ml de DMF, a mistura foiagitada durante a noite a 85°C sob uma atmosfera de nitrogênio. A misturareacional foi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em 3 ml de metanol e0,3 ml de ácido acético. Após adicionar 200 mg de cianotriboridrato de sódioà mistura reacional, ela foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora.Água foi adicionada a uma mistura reacional e extração foi realizada com5 acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésioanidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna desílica-gel NAM (metanol-acetato de etila) para fornecer 5-{(5-flúor-8-metóxi-2,3-diidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-
10 il)fenilamino]metil}-2-pirimidin- 2-il-2,4-diidro-[1,2,4]triazol-3-ona (58 mg) co-mo um sólido marrom-claro.
A uma solução deste composto em 3,0 ml de um solvente mistode metanol:água:ácido acético = 1:1:1 foram adicionados 70 mg de pó deferro, e a mistura foi agitada durante a noite a 60°C sob uma atmosfera de15 nitrogênio. Após filtrar a mistura reacional, ela foi purificada por cromatogra-fia líquida de alto desempenho de fase reversa (acetonitrila-água, 0,1% deácido acético) para fornecer acetato de 4-{[(5-flúor-8-metóxi-2,3-diidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-(5-oxo-1 -pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H-
[1,2,4]triazol-3-il)metil]amino}benzamidina (32 mg).20 Espectro de massa (ESI)m/z: 493 (M+H)+
32 mg deste composto foram oticamente resolvidos utilizandouma coluna SUMICHIRAL OA-2500, e o primeiro enantiômero de eluição(11,4 mg) do composto do título foi obtido como um sólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,91 (s, 3H) 3,69 (s, 3H) 4,21-4,35 (m, 4H)25 5,91 (s, 1H) 6,65 (d, J = 6,0 Hz, 1H) 6,85 (d, J = 9,2 Hz, 2H) 7,31 (t, J = 4,8Hz, 1H) 7,61 (d, J = 9,2 Hz, 2H) 8,76 (d, J = 4,8 Hz, 2H)
Tempo de retenção de HPLC: 17 minExemplo 42:
Acetato de (R) e (S)-4-(f(6-flúor-9-metóxi-3.4-diidro-2H- ben-30 zoíblM .41dioxepin-7-ilH5-oxo-1 -pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1 H- Í1.2.41triazol-3-ihmetinaminolbenzamidina.
(42a^ 7-bromo-6-flúor-9-metóxi-3.4-diidro-2H-benzoíb1í1.41dioxepina.Fórmula Química 187
<formula>formula see original document page 221</formula>
Após adicionar 830 mg de 1,3-dibromopropano e 1,4 g de car-bonato de potássio a uma solução de 880 mg de 4-bromo-3-flúor-6-metoxibenzeno-1,2-diol (Exemplo (41a)) em 10 ml de DMF1 a mistura foi agi-tada a 80°C durante 6 horas. Após adicionar 1N de ácido clorídrico à misturareacional, a mistura reacional foi extraída com acetato de etila. A camadaorgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O agente desse-cante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduofoi purificado por cromatografia de coluna de NH sílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecer o composto do título (548 mg) como um sólido.
1H-RMN (CDCI3) δ 2,26 (Sept, J = 5,6 Hz, 2H) 3,82 (s, 3H) 4,32(dd, J = 4,8, 10,4 Hz1 4H) 6,09 (d, J = 6,0 Hz, 1H).
(42b) 6-flúor-9-metóxi-3,4-diidro-2H-benzo[b1f1,41dioxepin-7-carbaldeído.
Fórmula Química 188
<formula>formula see original document page 221</formula>
A uma solução de 548 mg de 7-bromo-6-flúor-9-metóxi-3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepina em 15 ml de THF foi adicionado gota a gota0,81 ml de n-butil lítio (2,55 M, solução de hexano) a -70°C sob uma atmos-fera de nitrogênio. Após agitar a -72°C durante 30 minutos, 0,3 ml de N-formilmorfolina foi adicionado e a temperatura foi elevada de -78°C para 0°Cdurante um período de 30 minutos. Cloreto de amônio aquoso saturado foiadicionado à mistura reacional, e extração foi realizada com acetato de etila.A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O agentedessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato deetila-heptano) para fornecer o composto do título (239 mg) como um sólido.1H-RMN (CDCI3) δ 2,33 (Sept, J = 6,0 Hz, 2H) 3,87 (s, 3H) 4,40(t, J = 6,0 Hz1 2Η) 4,48 (t, J = 6,0 Hz, 2Η) 6,98 (d, J = 5,6 Hz, 1Η) 10,24 (s, 1H)
(42c) Éster metílico de ácido r2-(6-flúor-9-metóxi-3.4-diidro-2H-benzoíblM ,41dioxepin-7-il)-2-r4-(5-metil- f1.2.41oxadiazol-3-il)feniliminoM -metilsulfaniletilidenolcarbâmico.
Fórmula Química 189
<formula>formula see original document page 222</formula>
Após adicionar 185 mg de 4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol- 3-il)fenilamina, 239 mg de 6-flúor-9-metóxi-3,4-diidro-2H- ben-zo[b][1,4]dioxepin-7-carbaldeído, 250 mg de MS3A e 0,28 ml de cianeto detrimetilsilila a uma solução de 65 mg de Yb(OTf)3 em 4 ml de THF sob umaatmosfera de nitrogênio, a mistura foi agitada durante a noite em temperatu-ra ambiente. A mistura reacional foi filtrada através de celite, e a celite foilavada com acetato de etila. A camada orgânica foi concentrada sob pressãoreduzida para fornecer (6-flúor-9-metóxi-3,4-diidro-2H- benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3- il)fenilamino]acetonitrila (produto bruto).
A uma solução deste composto em 12 ml de um solvente mistode etanokTHF = 2:1 foram adicionados 4 ml de uma solução aquosa a 20%de sulfeto de amônio, e a mistura foi agitada a 50°C durante 4 horas. Águafoi adicionada a uma mistura reacional e extração foi realizada com acetatode etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso.
O agente dessecante foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão re-duzida para fornecer 2-(6-flúor-9-metóxi-3,4-diidro-2H- benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol- 3-il)fenilamino]tioacetamida (produto bruto).
A uma solução deste composto em 7 ml de acetonitrila foramadicionados 220 mg de Me3O+BF4", e a mistura foi agitada em temperaturaambiente durante 0,5 hora. Hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturadofoi adicionado à mistura reacional e extração foi realizada com acetato deetila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso. Oagente dessecante foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão redu-zida para fornecer éster metílico de ácido 2-(6-flúor-9-metóxi-3,4- diidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)-2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilaminojtioacetamida (produto bruto).
A uma solução deste composto em 10 ml de acetato de etila fo-ram adicionados 3 g de dióxido de manganês, e a mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi filtrada, e ofiltrado foi concentrado sob pressão reduzida.
A uma solução do resíduo em 5 ml de tolueno foram adicionados0,6 ml de 2,4,6-colidina e 0,3 ml de cloroformiato de metila, e a mistura foiagitada a 80°C durante 1 hora sob uma atmosfera de nitrogênio. Após resfri-ar a mistura reacional, 1N de ácido clorídrico foi adicionado e extração foirealizada com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfatode magnésio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foi con-centrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia decoluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecer o composto dotítulo (297 mg, mistura isomérica) como um sólido amarelo.
Espectro de massa (ESI)m/z: 515 (M+H)+
(42d) Acetato de (R) e (S)-4-(f(6-flúor-9-metóxi-3.4-diidro-2H- ben-zo[b][1,4]dioxepin-7-il]5-oxo-1 -pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1H- [1,2,4]triazol-3-il)metil]amino}benzamidina.
Fórmula Química 190
<formula>formula see original document page 223</formula>
Após adicionar 20 mg de 2-hidrazinopirimidina e 50 ul de trieti-lamina a uma solução de 103 mg de éster metílico de ácido [2-(6-flúor-9-metóxi-3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)-2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno]carbâmico em 2 ml deDMF, a mistura foi agitada durante a noite a 85°C sob uma atmosfera denitrogênio. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em3 ml de metanol e 0,3 ml de ácido acético. Após adicionar 200 mg de ciano-triboridrato de sódio à mistura reacional, ela foi agitada em temperatura am-biente durante 1 hora. Água foi adicionada a uma mistura reacional e extra-ção foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobresulfato de magnésio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatogra-fia de coluna de sílica-gel NAM (metanol-acetato de etila) para fornecer 5-{(6-flúor-9-metóxi-3,4-diidro-2H- benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)-[4-(5-metil-
[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino] metil}-2-pirimidin- 2-il-2,4-diidro-[1,2,4]triazol-3-ona (67 mg) como um sólido marrom-claro.
A uma solução deste composto em 3,0 ml de um solvente mistode metanol:água:ácido acético = 1:1:1 foram adicionados 70 mg de pó deferro, e a mistura foi agitada durante a noite a 60°C sob uma atmosfera denitrogênio. Após filtrar a mistura reacional, ela foi purificada por cromatogra-fia líquida de alto desempenho de fase reversa (acetonitrila-água, 0,1% deácido acético), para fornecer acetato de 4-{[(6-flúor-9-metóxi-3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)-(5-oxo-1 -pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H- [1,2,4]triazol-3-il)metil]amino}benzamidina (35 mg).
Espectro de massa (ESI)m/z: 507 (M+H)+35 mg deste composto foram oticamente resolvidos utilizandouma coluna SUMICHIRAL OA-2500, e o primeiro enantiômero de eluição(11,1 mg) do composto do título foi obtido como um sólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,91 (s, 3H) 2,16-2,22 (m, 2H) 3,71 (s, 3H)4,09-4,27 (m, 4H) 5,92 (s, 1H) 6,81 (d, J = 6,4 Hz, 1H) 6,85 (d, J = 9,2 Hz,2H) 7,30 (t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,61 (d, J = 9,2 Hz, 2H) 8,76 (d, J = 4,8 Hz, 2H)
Tempo de retenção de HPLC: 15 min
Exemplo 43:Diacetato de (R) e (S)-4-(([3-metil-5-(1-metilpiperidin-4-ilóxi)fenil1- (5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1 H- Γ1.2.41triazol-3-il)metil) amino)benzamidina.(43a) 3-metil-5-triisopropilsilaniloxibenzaldeído.Fórmula Química 191
<formula>formula see original document page 225</formula>
Após adicionar 1,11 g de imidazol a uma solução de 2,02 g de 3-hidróxi-5-metilbenzaldeído [CAS Nq 60549-26-0] em 20 ml de DMF, a mistu-ra reacional foi resfriada para 0°C. Em seguida, 3,56 ml de clorotriisopropilsi-lano foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente du-rante 19 horas e 10 minutos. Água foi adicionada a uma mistura reacional, eextração foi realizada duas vezes com éter dietílico. A camada orgânica foilavada duas vezes com água e em seguida secada sobre sulfato de magné-sio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna desílica-gel (hexano-éter dietílico) para fornecer o composto do título (3,86 g)como um óleo amarelo.
1H-RMN (CDCI3) δ 1,12 (d, J = 7,6 Hz, 18H) 1,24-1,33 (m, 3H)2,39 (s, 3H) 6,97 (s, 1H) 7,16 (s, 1H) 7,27 (s, 1H) 9,90 (s, 1H).
(43b) Éster metílico de ácido (2-(3-hidróxi-5-metilfenil)-2-í4-(5-metil-n.2.41oxadiazol-3-il)fenilimino1-1-metilsulfaniletilideno)carbâmico.
Fórmula Química 192
<formula>formula see original document page 225</formula>
A uma solução de 819 mg de Yb(OTf)3 em 80 ml de diclorome-tano foram adicionados 2,43 g de 4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamina,3,86 g de 3-metil-5-triisopropilsilaniloxibenzaldeído, 3,8 g de MS3A e 3,67 mlde cianeto de trimetilsilila sob uma atmosfera de nitrogênio, e a mistura foiagitada em temperatura ambiente durante 19 horas. A mistura reacional foifiltrada através de celite, e a celite foi lavada com acetato de etila. A camadaorgânica foi concentrada sob pressão reduzida, acetato de etila e hidrogeno-carbonato de sódio aquoso saturado foram adicionados ao resíduo, e extra-ção foi realizada com acetato de etila. Após lavar a camada orgânica comágua e salmoura saturada, ela foi secada sobre sulfato de magnésio anidro-so. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressãoreduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel(heptano-acetato de etila) para fornecer um sólido pegajoso branco (4,05 g).
A uma solução de 4,05 g do sólido pegajoso branco obtido em100 ml de etanol foram adicionados 14,5 ml de uma solução aquosa a 20%de sulfeto de amônio, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente du-rante 14 horas e 30 minutos. Água foi adicionada a uma mistura reacional, eextração foi realizada duas vezes com acetato de etila. Após lavar a camadaorgânica com água e salmoura saturada, ela foi secada sobre sulfato demagnésio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concen-trado sob pressão reduzida.
Em seguida, 100 ml de diclorometano foram adicionados ao re-síduo obtido para dissolução.. Após adicionar 1,38 g de Me3O+BF4" à solu-ção, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Hidro-genocarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado à mistura reacionale extração foi realizada com diclorometano. A camada orgânica foi lavadacom água e em seguida secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O a-gente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida.
A uma solução do resíduo obtido em 80 ml de tolueno foram adi-cionados 3,93 ml de 2,4,6-colidina e 1,97 ml de cloroformiato de metila, e amistura foi agitada a 85°C durante 5 horas sob uma atmosfera de nitrogênio.
Água foi adicionada a uma mistura reacional e extração foi realizada comacetato de etila. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico a 0,5 Nresfriado, água, hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e salmourasaturada, e em seguida secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O agen-te dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (heptano-acetato de etila) para fornecer um óleo amarelo (1,9 g).
A uma solução de 1,9 g do óleo amarelo obtido em 20 ml deTHF foram adicionados 3,6 ml de TBAF (1,0 M, solução de THF), e a misturafoi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Após adicionar cloretode amônio aquoso saturado à mistura reacional, o solvente foi destilado sobpressão reduzida. Água foi adicionada ao resíduo e extração foi realizadacom acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada esecada sobre sulfato de magnésio anidroso. O agente dessecante foi filtradoe o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado porcromatografia de coluna de sílica-gel (heptano-acetato de etila) para fornecero composto do título (1,1 g, mistura isomérica).
1H-RMN (CDCI3) Isômero principal:
δ 2,32 (s, 3H) 2,35 (s, 3H) 2,65 (s, 3H) 3,62 (s, 3H) 5,14 (br.s,1H) 6,83 (br.s, 1H) 7,15-7,17 (m, 3H) 7,23 (br.s, 1H) 8,00-8,03 (m, 2H).(43c) Diacetato de (R) e (SM-((r3-metil-5-(1-metilpiperidin-4- ilóxi)fenil1-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H- Γ1.2.41triazol-3-il)metil) ami-no)benzamidina.
Fórmula Química 193
<formula>formula see original document page 227</formula>
Após adicionar 32,6 mg de 1 -metilpiperidin-4-ol e 93 mg de trife-nilfosfina a uma solução de 100 mg de éster metílico de ácido {2-(3-hidróxi-5-metilfenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1- metilsulfaniletili-denojcarbâmico em 1 ml de THF, a mistura foi agitada durante 35 minutosao mesmo tempo que resfriamento em gelo. Após adicionar 0,100 ml de Dl-AD à mistura reacional e agitar durante 30 minutos ao mesmo tempo queresfriamento em gelo, a mistura foi agitada em temperatura ambiente duran-te 3 horas. A mistura reacional foi concentrada e o resíduo foi ligeiramentepurificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NAM (acetato de etila-metanol) para fornecer 78 mg de um produto bruto.
A uma solução de 78 mg do produto bruto obtido em 2 ml deDMF foram adicionados 14,8 mg de 2-hidrazinopirimidina e 0,031 ml de trieti-lamina, e a mistura foi agitada a 85°C durante 10 horas sob uma atmosferade nitrogênio. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo obtido foi dissolvido em 2 ml de metanol, 1 ml de THFe 0,070 ml de ácido acético. Após adicionar 100 mg de cianotriboridrato desódio à mistura reacional, ela foi agitada em temperatura ambiente durante 3horas. A mistura reacional foi ligeiramente purificada por cromatografia líqui-da de alto desempenho de fase reversa (acetonitrila-água, 0,1% de ácidoacético) para fornecer um produto bruto.
A uma solução do produto bruto obtido em 1,8 ml de um solven-te misto de metanol:água:ácido acético = 1:1:1 foram adicionados 80 mg depó de ferro, e a mistura foi agitada a 60°C durante 10 horas sob uma atmos-fera de nitrogênio. Após filtrar a mistura reacional, ela foi purificada por cro-matografia líquida de alto desempenho de fase reversa (acetonitrila-água,0,1 % de ácido acético).
O produto obtido foi oticamente resolvido utilizando uma colunaSUMICHIRAL OA-2500, e o primeiro enantiômero de eluição (3,16 mg) docomposto do título foi obtido como um sólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,88 (br.s, 2H) 1,92 (s, 6H) 2,02 (br.s, 2H)2,30 (s, 3H) 2,51 (s, 3H) 2,71 (br.s, 2H) 2,94 (br.s, 2H) 4,50 (br.s, 1H) 5,58(s, 1H) 6,73 (br.s, 1H) 6,85 (d, J = 9,2 Hz, 2H) 6,96 (br.s, 1H) 6,98 (br.s, 1H)7,31 (t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,60 (d, J = 9,2 Hz, 2H) 8,77 (d, J = 4,8 Hz, 2H)
Tempo de retenção de HPLC: 7 minutos (Nome da Coluna: SU-MICHIRAL OA-2500, 30 mmcp χ 25 cm, Fabricante: Sumika Chemical Analy-sis Service, Ltd., Fase móvel: 0,05 M de solução de acetato de amônio - me-tanol, Taxa de eluição: 40 ml / minuto).
Exemplo 44:
Acetato de (R) e (S)-2-l3-f(4-carbamimidoilfenilamino)-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1 H- Í1.2.41triazol-3-il)metil1-5-metilfenóxil- N.N-dimetilacetamida.
Fórmula Química 194
<formula>formula see original document page 228</formula><formula>formula see original document page 229</formula>
A uma solução de 100 mg de éster metílico de ácido {2-(3-hidróxi-5-metilfenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]- 1-metilsulfaniletilidenojcarbâmico (Exemplo (43b)) em 2 ml de DMF foram adi-cionados 65 mg de carbonato de potássio, 18 mg de iodeto de tetrabutila-mônio e 0,049 ml de 2-cloro-N,N-dimetilacetamida, e a mistura foi agitadaem temperatura ambiente durante 6 horas e 30 minutos. Acetato de etila eágua foram adicionados à mistura reacional, e extração foi realizada trêsvezes com acetato de etila. A camada orgânica foi filtrada através de PRE-SEP® e o filtrado foi concentrado.
A uma solução do resíduo obtido em 2 ml de DMF foram adicio-nados 23,4 mg de 2-hidrazinopirimidina e 0,050 ml de trietilamina, e a mistu-ra foi agitada a 85°C durante 10 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. Amistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo obtido foi dissolvido em 2 ml de metanol, 1 ml de THFe 0,070 ml de ácido acético. Após adicionar 100 mg de cianotriboridrato desódio à mistura reacional ela foi agitada em temperatura ambiente durante 3horas. A mistura reacional foi ligeiramente purificada por cromatografia líqui-da de alto desempenho de fase reversa (acetonitrila-água, 0,1% de ácidoacético) para fornecer um produto bruto.
A uma solução do produto bruto obtido em 1,8 ml de um solven-te misto de metanol:água:ácido acético = 1:1:1 foram adicionados 80 mg depó de ferro, e a mistura foi agitada a 60°C durante 10 horas sob uma atmos-fera de nitrogênio. Após filtrar a mistura reacional, ela foi purificada por cro-matografia líquida de alto desempenho de fase reversa (acetonitrila-água,0,1 % de ácido acético).
O produto obtido foi oticamente resolvido utilizando uma colunaSUMICHIRAL OA-2500, e o primeiro enantiômero de eluição (1,4 mg) docomposto do título foi obtido como um sólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,91 (s, 3H) 2,30 (s, 3H) 2,92 (s, 3H) 3,05 (s,3H) 4,77 (s, 2H) 5,57 (s, 1H) 6,74 (s, 1H) 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 6,94 (s,1H) 7,00 (s, 1H) 7,30 (t, J = 4,4 Hz, 1H) 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,77 (d, J =4,4 Hz, 2H).
Tempo de retenção de HPLC: 9 minutos (Nome da Coluna: SU-MICHIRAL OA-2500, 30 mm(p χ 25 cm, Fabricante: Sumika Chemical Analy-sis Service, Ltd., Fase móvel: 0,05 M de solução de acetato de amônio - me-tanol, Taxa de eluição: 40 ml / minuto).
Exemplo 45
(1) Acetato de 4-f((R) e (SH5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1H-Γ1.2.41triazol-3-il)-(3-í(S)-(tetraidrofuran-3-il)óxi1-5-vinilfenil)_me-tiDaminolbenzamidina e
(2) Acetato de 4-f((R) e (SH3-etinil-5-í(SHtetraidrofuran- 3-il)óxi1fenilH5-oxo-1-pirimidin-_2-il-4.5-diidro-1H-_Γ1.2,41triazol-_3:
il)metil)amino1benzamidina.
(45a) 3-etinil-5-triisopropilsilaniloxibenzaldeído.
Fórmula Química 195
<formula>formula see original document page 230</formula>
A uma solução de 2,0 g de 3-etinil-5-hidroxibenzaldeído [CAS N9871345-34-5] em 20 ml de DMF foram adicionados 1,87 g de imidazol e 4,4ml de clorotriisopropilsilano. A mistura foi agitada durante a noite em tempe-ratura ambiente. Água foi adicionada a uma mistura reacional e extração foirealizada com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com ácido clo-rídrico a 1N resfriado, água e salmoura saturada, e secada sobre sulfato demagnésio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concen-trado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia decoluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecer o composto dotítulo (3,92 g) como um óleo amarelo-claro.
1H-RMN (CDCI3) δ 1,11 (d, J = 6,8 Hz, 18H) 1,23-1,32 (m, 3H)3,13 (s, 1 Η) 7,21-7,23 (m, 1Η) 7,34 (d, J = 1,2 Hz, 1Η) 7,55 (dd, J = 1,2,1,6Hz1 1 Η) 9,90 (s, 1H).
(45b) Éster metílico de ácido (2-(3-etinil-5-hidroxifenil)-2-[4-(5-metil-[1.2.4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno)carbâmico.
Fórmula Química 196
<formula>formula see original document page 231</formula>
Após adicionar 2,51 g de 4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamina, 8 g de MS3A, 806 mg de Yb(OTf)3 e 4,9 ml de cianeto de trime-tilsilila a uma solução de 3,92 g de 3-etinil-5-triisopropilsilaniloxibenzaldeídoem 100 ml de diclorometano sob uma atmosfera de nitrogênio, a mistura foiagitada em temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura reacional foifiltrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi puri-ficado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano)para fornecer um sólido amarelo-claro (6,06 g).
A uma solução de 6,06 g do sólido amarelo-claro obtido em 150ml de um solvente misto de metanol:THF = 2:1 foram adicionados 100 ml deuma solução aquosa a 20% de sulfeto de amônio, e a mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante 25 horas e 30 minutos. A mistura reacional foiconcentrada sob pressão reduzida. Água foi adicionada ao resíduo e extra-ção foi realizada com acetato de etila. Após lavar a camada orgânica comágua e salmoura saturada, ela foi secada sobre sulfato de sódio anidroso. Oagente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão redu-zida.
A uma solução do resíduo em 20 ml de DMF foram adicionados383 mg de imidazol e 1,2 ml de clorotriisopropilsilano. A mistura foi agitadaem temperatura ambiente durante 2 horas. Água foi adicionada a uma mistu-ra reacional e extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânicafoi lavada com água e salmoura saturada, e em seguida secada sobre sulfa-to de sódio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concen-trado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia decoluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecer um sólido ama-relo-claro (5,58 g).
A uma solução de 5,58 g do sólido amarelo-claro obtido em 50ml de acetonitrila foram adicionados 1,74 g de Me3O+BF4", e a mistura foiagitada a O0C durante 10 minutos. Hidrogenocarbonato de sódio aquoso sa-turado foi adicionado à mistura reacional, e extração foi realizada com aceta-to de etila. Após lavar a camada orgânica com água e salmoura saturada,ela foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O agente dessecante foifiltrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer umóleo amarelo (5,87 g).
A uma solução de 5,87 g do óleo amarelo obtido em 100 ml deacetato de etila foram adicionados 15 g de dióxido de manganês, e a misturafoi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foifiltrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer umóleo laranja (5,6 g).
A uma solução de 5,6 g do óleo laranja obtido em 60 ml de tolu-eno foram adicionados 4,84 ml de 2,4,6-colidina e 2,42 ml de cloroformiatode metila, e a mistura foi agitada a 80°C durante 1 hora e 30 minutos sobuma atmosfera de nitrogênio. Água foi adicionada a uma mistura reacional eextração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica foi lavadacom ácido clorídrico a 1N resfriado, água e salmoura saturada e em seguidasecada sobre sulfato de magnésio anidroso. O agente dessecante foi filtradoe o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado porcromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecerum óleo amarelo (4,71 g).
A uma solução de 4,71 g do óleo amarelo obtido em 60 ml deTHF foram adicionados 8,77 ml de TBAF (1,0 M, solução de THF), e a mistu-ra foi agitada a O0C durante 1 hora. Cloreto de amônio aquoso saturado foiadicionado à mistura reacional e extração foi realizada com acetato de etila.A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada e secada so-bre sulfato de magnésio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtra-do foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por croma-tografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecer ocomposto do título (3,28 g) como um sólido amarelo.1H-RMN (CDCI3) Isômero principal:
δ 2,32 (s, 3H) 2,66 (s, 3H) 3,10 (s, 1H) 3,65 (s, 3H) 7,12 (dd, J =1,2,2,4 Hz, 1H) 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,38 (dd, J = 1,6,2,4 Hz, 1H) 7,51 (d,J = 1,2,1,6 Hz, 1H) 8,03 (d, J = 8,8 Hz, 2H)
(45c) Acetato de 4-í((R) e (S)-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1H-Γ1.2.41triazol-3-iD-{3-f(SHtetraidrofuran-3-iDóxi1-5-ViniIfeniDmetiDaminoIbenzamidina (45C-1) eAcetato de 4-í((R) e (SH3-etinil-5-r(SHtetraidrofuran-3-iDóxi1fenilH5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1H- f1.2.41triazol-3-iDmetiDamino1benzamidina (45C-2}
Fórmula Química 197
<formula>formula see original document page 233</formula>
Fórmula Química 198
<formula>formula see original document page 233</formula>
Após adicionar 0,0744 ml de (R)-(-)-3-hidroxitetraidrofurano, 121mg de trifenilfosfina e 0,0891 ml de azodicarboxilato de diisopropila a umasolução de 100 mg de éster metílico de ácido {2-(3-etinil-5-hidroxifenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno}carbâmico em1 ml de THF a 0°C, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante16 horas e 30 minutos. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foiligeiramente purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato deetila-heptano) para fornecer 116 mg de um produto bruto.
A uma solução de 105 mg do produto bruto obtido em 1 ml deDMF foram adicionados 23 mg de 2-hidrazinopirimidina e 0,029 ml de trieti-lamina, e a mistura foi agitada a 85°C durante 19 horas sob uma atmosferade nitrogênio. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi dissolvidoem 0,8 ml de metanol, 0,8 ml de THF e 0,08 ml de ácido acético. Após adi-cionar 100 mg de cianotriboridrato de sódio à solução, a mistura foi agitadaem temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reacional foi ligeira-mente purificada por cromatografia líquida de alto desempenho de fase re-versa (acetonitrila-água, 0,1% de ácido acético) para fornecer um produtobruto.
A uma solução do produto bruto obtido em 3 ml de um solventemisto de metanol:água:ácido acético = 1:1:1 foram adicionados 100 mg depó de ferro, e a mistura foi agitada a 65°C durante 47 horas sob uma atmos-fera de nitrogênio. Após filtrar a mistura reacional, ela foi purificada por cro-matografia líquida de alto desempenho de fase reversa (acetonitrila-água,0,1% de ácido acético) para fornecer acetato de 4-[((5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H- [1,2,4]triazol-3-il)-{3-[(S)- (tetraidrofuran-3-il)óxi]-5-vinilfenil}metil)amino]benzamidina e acetato de 4-[({3-etinil-5-[(S)-(tetraidrofuran-3-il)óxi]fenil}-(5-oxo-1 -pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H-
[1,2,4]triazol-3-il)metil)amino]benzamidina.
Espectro de massa (ESI)m/z: 499 (M+H)+
Espectro de massa (ESI)m/z: 497 (M+H)+O acetato de 4-[((5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H-[1,2,4]triazol-3-il)-{3-[(S)-(tetraidrofuran-3-il)óxi]-5-vinilfenil}metil)amino]benzamidina foi oticamente resolvido utilizando umacoluna SUMICHIRAL OA-2500, e o primeiro enantiômero de eluição (2,05mg) do composto do título (45C-1) foi obtido como um sólido amarelo-claro.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,91 (s, 3H) 1,99-2,08 (m, 1H) 2,14-2,25 (m,1H) 3,78-3,98 (m, 4H) 4,98-5,05 (m, 1H) 5,24 (dd, J = 0,8,10,8 Hz, 1H) 5,62(s, 1H) 5,79 (dd, J = 0,8,17,6 Hz, 1H) 6,69 (dd, J = 10,8,17,6 Hz, 1H) 6,86 (d,30 J = 8,8 Hz, 2H) 6,89-6,92 (m, 1H) 6,98-7,03 (m, 1H) 7,25 (br.s, 1H) 7,30 (t, J= 4,8 Hz, 1H) 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,77 (d, J = 4,8 Hz, 2H)
Tempo de retenção de HPLC: 14 minutos.O acetato de 4-[({3-etinil-5-[(S)-(tetraidrofuran-3-il)óxi]fenil}-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1H- [1,2,4]triazol-3-il)metil) amino]benzamidinafoi oticamente resolvido utilizando uma coluna SUMICHIRAL OA-2500, e oprimeiro enantiômero de eluição (1,43 mg) do composto do título (45C-2) foiobtido como um sólido amarelo-claro.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,92 (s, 3H) 1,97-2,07 (m, 1H) 2,14-2,26 (m,1H) 3,50 (s, 1H) 3,79-3,97 (m, 4H) 4,97-5,03 (m, 1H) 5,62 (s, 1H) 6,85 (d, J =9,2 Hz, 2H) 6,92-6,93 (m, 1H) 7,12-7,13 (m, 1H) 7,27 (br.s, 1H) 7,30 (t, J = 4,8Hz, 1H) 7,61 (d, J = 9,2 Hz, 2H) 8,77 (d, J = 4,8 Hz, 2H)
Tempo de retenção de HPLC: 15 minutos.
Exemplo 46:
Acetato de (R) e (S)-4-({[3-(2-hidroxietóxi)-5-vinilfenil1-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1H- [1,2,4]triazol-3-il)metil)amino)benzamidina.
Fórmula Química 199
<formula>formula see original document page 235</formula>
Após adicionar 200 mg de carbonato de potássio e 0,1 ml de 2-(2-bromoetóxi)tetraidro-2H-pirano a uma solução de 80 mg de éster metílicode ácido {2-(3-etinil-5-hidroxifenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno}carbâmico (Exemplo (45b)) em 1 ml deDMF, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 14 horas. Águafoi adicionada a uma mistura reacional e extração foi realizada com acetatode etila. A camada orgânica foi lavada com água e secada através de PRE-SEP®. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi purificado por cromatografiade coluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecer 95 mg de umóleo amarelo.
A uma solução de 95 mg do óleo amarelo obtido em 1 ml deDMF foram adicionados 19 mg de 2-hidrazinopirimidina e 0,024 ml de trieti-lamina, e a mistura foi agitada a 85°C durante 16 horas sob uma atmosferade nitrogênio. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi dissolvidoem 1 ml de metanol, 1 ml de THF e 0,1 ml de ácido acético. Após adicionar100 mg de cianotriboridrato de sódio à solução, a mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reacional foi ligeiramentepurificada por cromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa (a-cetonitrila-água, 0,1 % de ácido acético) para fornecer um produto bruto.
A uma solução do produto bruto obtido em 3 ml de um solventemisto de metanol:água:ácido acético = 1:1:1 foram adicionados 100 mg depó de ferro, e a mistura foi agitada a 60°C durante 2 dias sob uma atmosferade nitrogênio. Após filtrar a mistura reacional, ela foi purificada por cromato-grafia líquida de alto desempenho de fase reversa (acetonitrila-água, 0,1%de ácido acético) para fornecer 5,63 mg de acetato de 4-({[3-(2-hidroxietóxi)-5-vinilfenil]-(5-oxo-1 -pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H- [1,2,4]triazol-3-il)metil}amino)benzamidina.
Espectro de massa (ESI)m/z: 473 (M+H)+
Este composto foi oticamente resolvido utilizando uma colunaSUMICHIRAL OA-2500, e o primeiro enantiômero de eluição (1,99 mg) docomposto do título foi obtido como um sólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,91 (s, 3H) 3,84 (t, J = 4,8 Hz, 2H) 4,04 (m,2H) 5,23 (dd, J = 0,8,10,8 Hz, 1H) 5,59 (s, 1H) 5,78 (dd, J = 0,8,17,6 Hz1 1H)6,69 (dd, J = 10,8,17,6 Hz, 1H) 6,85 (d, J = 9,2 Hz, 2H) 6,92-6,99 (m, 1H)7,03-7,10 (m, 1H) 7,24 (s, 1H) 7,27 (t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,59 (d, J = 9,2 Hz,2H) 8,76 (d, J = 4,8 Hz, 2H).
Tempo de retenção de HPLC: 15 minutos (Nome da Coluna:SUMICHIRAL OA-2500, 30 mm(p χ 25 cm, Fabricante: Sumika Chemical A-nalysis Service, Ltd., Fase móvel: 0,05 M de solução de acetato de amônio -metanol, Taxa de eluição: 20 ml / minuto).
Exemplo 47:
Acetato de (R) e (S)-4-ir(3-hidróxi-5-vinilfenil)-(5-oxo-1 -pirimidin- 2-H-4.5-diidro-1 H- Γ1,2,41triazol-3-il)metil1amino)benzamidina.
Fórmula Química 200<formula>formula see original document page 237</formula>
Após adicionar 11 mg de 2-hidrazinopirimidina e 0,014 ml de trie-tilamina a uma solução de 43 mg de éster metílico de ácido {2-(3-etinil-5-hidroxifenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]- 1-metilsulfaniletilidenojcarbâmico (Exemplo (45b)) em 1 ml de DMF1 a misturafoi agitada a 85°C durante 16 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. A mis-tura reacional foi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em 1 ml de metanol,1 ml de THF e 0,1 ml de ácido acético. Após adicionar 100 mg de cianotribo-ridrato de sódio à solução, a mistura foi agitada em temperatura ambientedurante 3 horas. A mistura reacional foi ligeiramente purificada por cromato-grafia líquida de alto desempenho de fase reversa (acetonitrila-água, 0,1%de ácido acético) para fornecer um produto bruto.
A uma solução do produto bruto obtido em 3 ml de um solventemisto de metanol:água:ácido acético = 1:1:1 foram adicionados 100 mg depó de ferro, e a mistura foi agitada a 60°C durante 2 dias sob uma atmosferade nitrogênio. Após filtrar a mistura reacional, ela foi purificada por cromato-grafia líquida de alto desempenho de fase reversa (acetonitrila-água, 0,1%de ácido acético) para fornecer 6,05 mg de acetato de 4-{[(3-hidróxi-5-vinilfenil)-(5-oxo-1 -pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H- [1,2,4]triazol-3-il)metil]amino}benzamidina.
Espectro de massa (ESI)m/z: 429 (M+H)+
Este composto foi oticamente resolvido utilizando uma colunaSUMICHIRAL OA-2500, e o primeiro enantiômero de eluição (2,13 mg) docomposto do título foi obtido como um sólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,91 (s, 3H) 5,20 (d, J = 11,2 Hz, 1H) 5,56(s, 1H) 5,74 (d, J = 17,6 Hz1 1H) 6,65 (dd, J = 11,2,17,6 Hz1 1 Η) β,δ^,βδ (m,4H) 7,11 (s, 1H) 7,29 (br.s, 1H) 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,77 (d, J = 4,8 Hz, 2H)
Tempo de retenção de HPLC: 11 minutos (Nome da Coluna:SUMICHIRAL ΟΑ-2500, 30 mmφ χ 25 cm, Fabricante: Sumika Chemical A-nalysis Service, Ltd., Fase móvel: 0,05 M de solução de acetato de amônio -metanol, Taxa de eluição: 30 ml / minuto).
Exemplo 48:
Acetato de 4-!f(2-flúor-4.5-dimetoxifenilH5-oxo-1-pirimidin- 2-H-4.5- diidro-1H- Γ1.2.41triazol-3-il)metil1amino)-N-metilbenzamidina.(48a) 4-(r(2-flúor-4.5-dimetoxifenilM5-oxo-1 -pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1 H-[1,2,41triazol-3-il)metil1amino)tiobenzamida.
Fórmula Química 201
<formula>formula see original document page 238</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos (2a)-(2g), exceto que 2-flúor-3,4-dimetoxibenzaldeído e 2-hidrazinopirimidina fo-ram utilizados em lugar de respectivamente 2-flúor-3,5-dimetoxibenzaldeídono Exemplo (2a) e (1-oxipiridin-2-il)hidrazina no Exemplo (2f), para fornecero composto do título.
1H-RMN (de-DMSO) δ 3,70 (s, 3H) 3,77 (s, 3H) 6,31 (d, J = 6,9Hz, 1H) 6,68 (d, J = 8,9 Hz, 2H) 6,96 (d, J = 11,5 Hz, 1H) 7,15 (d, J = 6,5 Hz,1H) 7,02 (d, J = 6,9 Hz, 1H) 7,37 (t, J = 4,9 Hz, 1H) 7,83 (d, J = 8,9 Hz, 2H)8,79 (d, J = 4,9 Hz, 2H) 9,05 (s, 1H) 9,34 (s, 1H) 12,24 (s, 1H).(48b) Acetato de 4-(r(2-flúor-4.5-dimetoxifenil)-(5-oxo-1 -pirimidin- 2-N-4.5-diidro-1 H- Γ1.2.41triazol-3-il)metil1amino)-N-metilbenzamidina.
Fórmula Química 202
<formula>formula see original document page 238</formula>
Após adicionar 24,4 mg de MeaO+BF4" a uma solução de 72,2mg de 4-{{(2-flúor-4,5-dimetoxifenil)-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H-[1,2,4]triazol-3-il)metil]amino}tiobenzamida em 10 ml de acetonitrila sob umaatmosfera de nitrogênio, a mistura foi agitada em temperatura ambiente du-rante 3 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo foidissolvido em 2 ml de acetonitrila e 2 ml de 2-propanol, e 15,2 mg de clori-drato de metilamina e 31,4 μΙ de trietilamina foram adicionados. A misturareacional foi agitada a 85°C durante 16 horas sob uma atmosfera de nitrogê-nio e em seguida resfriada. O solvente foi concentrado, e o resíduo foi purifi-cado por cromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa (acetoni-trila-água, 0,1% de ácido acético) para fornecer o composto do título (10,9mg) como um sólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,95 (s, 3H) 3,03 (s, 3H) 3,75 (s, 3H) 3,82 (s,3H) 5,93 (s, 1H) 6,85 (d, J = 11,2 Hz, 1H) 6,87 (d, J = 9,0 Hz1 2H) 7,08 (d, J= 6,6 Hz, 1H) 7,35 (t, J = 4,6 Hz, 1H) 7,55 (d, J = 9,0 Hz, 2H) 8,78 (d, J = 4,6Hz, 2H).
Exemplo 49:
Acetato de 4-(í(2-flúor-4,5-dimetoxifenilH5-oxo-1 -pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1H- M .2.41triazol-3-ihmetil1amino)-N. N-dimetilbenzamidina.
Fórmula Química 203
<formula>formula see original document page 239</formula>
exceto que cloridrato de dimetilamina foi usado em lugar do cloridrato demetilamina, para fornecer o composto do título como um sólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,95 (s, 3H) 3,13 (s, 3H) 3,22 (s, 3H) 3,77 (s,3H) 3,83 (s, 3H) 5,92 (s, 1H) 6,86 (d, J = 11,6 Hz, 1H) 6,89 (d, J = 8,9 Hz,2H) 7,08 (d, J = 6,8 Hz, 1H) 7,35 (t, J = 4,6 Hz, 1H) 7,37 (d, J = 9,0 Hz, 2H)8,78 (d, J = 4,6 Hz, 2H).Exemplo 50:
20
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (48b),Diacetato de (R) e (S)-4-((ri-(2-aminopirídin-3-in-5-oxo-4,5-diidro-1H-f1.2.41triazol-3-il1-r2-flúor-3-(2-fluoroetóxi)-5-metoxifenil1metil)_ami-no)benzamidina.
(50a) bistrifluoroacetato de 4-(in-(2-aminopiridin-3-il)-5-oxo-4.5-diidro-1H-ri,2,41triazol-3-il1-r2-flúor-3-(2-fluoroetóxi)-5-metoxifenillmetil)_ami-no)benzamidina.
Fórmula Química 204
<formula>formula see original document page 240</formula>
0 mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos (3f)-(3g), exceto que (2-nitropiridin-3-il)hidrazina [CAS Ne 57115-43-2] foi usadoem lugar de 2-hidrazinopirimidina no Exemplo (3f), para fornecer o compostodo título como um sólido marrom.
1H-RMN (CD3OD) δ 3,73 (s, 3H) 4,25 (m, 1H) 4,34 (m, 1H) 4,67(m, 1H) 4,79 (m, 1H) 6,03 (s, 1H) 6,62 (dd, J = 5,2,3,1 Hz, 1H) 6,69 (dd, J =7,0,3,1 Hz, 1H) 6,75 (dd, J = 8,1,5,4 Hz, 1H) 6,87 (d, J = 8,9 Hz, 2H) 7,64 (d,J = 8,9 Hz, 2H) 7,66 (dd, J = 8,1,1,0 Hz, 1H) 7,96 (dd, J = 5,4,1,0 Hz, 1H).(50b) Diacetato de (R) e (S)-4-((n-(2-aminopiridin-3-il)-5-oxo-4.5-diidro- 1H-
í1,2,41triazol-3-il1-í2-flúor-3-(2-fluoroetóxi)-5-metoxifeninmetil)_ami-no)benzamidina.
Fórmula Química 205
<formula>formula see original document page 240</formula>
Uma coluna SUMICHIRAL OA-2500 foi utilizada para resoluçãoótica de 28 mg de bistrifluoroacetato de 4-({[1-(2-aminopiridin-3-il)-5- oxo-4,5-diidro-1 H- [1,2,4]triazol-3-il]-[2-flúor-3-(2-fluoroetóxi)- 5-metoxifenil]metil}amino)benzamidina, e o primeiro enantiômero de eluição(11,7 mg) do composto do título foi obtido como um sólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,93 (s, 6H) 3,72 (s, 3H) 4,25 (m, 1H) 4,33(m, 1H) 4,67 (m, 1H) 4,78 (m,1H) 5,99 (s, 1H) 6,63 (dd, J = 5,4,3,2 Hz, 1H)6,66 (dd, J = 7,3,3,2 Hz, 1H) 6,75 (dd, J = 8,0,5,1 Hz, 1H) 6,85 (d, J = 8,9 Hz,2H) 7,63 (d, J = 8,9 Hz, 2H) 7,66 (dd, J = 8,0,1,4 Hz, 1H) 7,94 (dd, J =5,1,1,4 Hz1 1H)
Tempo de retenção de HPLC: 12 minutos (Nome da Coluna:SUMICHIRAL OA-2500, 30 mmcp χ 25 cm, Fabricante: Sumika Chemical A-nalysis Service, Ltd., Fase móvel: 0,05 M de solução de acetato de amônio -metanol, Taxa de eluição: 15 ml / minuto).Exemplo 51:
Trifluoroacetato de 4-((Γ1 -(6-aminopiridin-2-iD-5-oxo-4,5-diidro-1 H-
15
20
25
30
5
10
Í1.2.41triazol-3-il1-[2-flúor-3-(2-fluoroetóxi)-5-metoxifenil1metil)amino)benzamidina.
(51a) cloridrato de éster metílico de ácido 6-hidrazinopiridina-2-carboxílico.Fórmula Química 206
A uma solução de 1,7 g de éster metílico de ácido 6-bromopiridina-2-carboxílico [CAS N5 26218-75-7] em 10 ml de tolueno foramadicionados 522 mg de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, 288 mg detris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0), 2,56 g de carbonato de césio e 1,04 gde carbazinato de t-butila sob uma atmosfera de nitrogênio, e a mistura foiagitada ao mesmo tempo que aquecendo a IOO0C durante 20 horas. A mis-tura reacional foi resfriada e o solvente foi concentrado sob pressão reduzi-da, e em seguida 40 ml de uma solução a 10 % de cloreto de hidrogênio emmetanol foram adicionados e a mistura reacional foi agitada em temperaturaambiente durante 20 horas e sob refluxo durante 10 horas. Após resfriar amistura reacional, o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. Em se-guida, 60 ml de água e 30 ml de acetato de etila foram adicionados ao resí-duo e a mistura foi filtrada. A camada orgânica foi extraída com 30 ml de 1Nde ácido clorídrico, e as camadas aquosas foram combinadas e tornadasalcalinas com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 5N. A solução foiextraída duas vezes com 250 ml de acetato de etila, e em seguida as cama-das orgânicas foram combinadas e secadas sobre sulfato de magnésio ani-droso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pres-são reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila, e uma solução a4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila foi adicionada. O sólido foifiltrado e secado sob pressão reduzida para fornecer 458 mg do compostodo título como um sólido marrom.
1H-RMN (CD3OD) δ 3,98 (s, 3H) 7,11 (dd, J = 8,5,1,0 Hz, 1H)7,72 (dd, J = 7,5,1,0 Hz, 1H) 7,88 (dd, J = 8,5,7,5 Hz, 1H).
(51b) Éster metílico de ácido 6-(3-(í2-flúor-3-(2-fluoroetóxi)- 5-metoxifenin-4-(5-metil- Γ1.2.41oxadiazol-3-il)fenilaminolmetil)-5- oxo-4,5-diidro-1H-Í1,2,41triazol-1 -il)piridina-2-carboxílico.Fórmula Química 207
o
15 O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (3f), ex-
ceto que cloridrato de éster metílico de ácido 6-hidrazinopiridina-2-carboxílico foi usado em lugar de 2-hidrazinopirimidina, para fornecer o com-posto do título como um sólido marrom.
1H-RMN (CD3OD) δ 2,57 (s, 3H) 3,71 (s, 3H) 3,95 (s, 3H) 4,2220 (m, 1H) 4,29 (m, 1H) 4,66 (m, 1H) 4,77 (m, 1H) 5,94 (s, 1H) 6,62-6,67 (m, 2H)6,80 (d, J = 8,9 Hz, 2H) 7,77 (d, J = 8,9 Hz, 2H) 7,98 (dd, J = 8,1,1,2 Hz, 1H)8,05 (t, J = 8,1 Hz, 1H) 8,23 (dd, J = 8,1,1,2 Hz, 1H)
(51c) ácido 6-(3-(f2-flúor-3-(2-fluoroetóxi)-5-metoxifenil1-4-(5-metil-Π .2.41oxadiazol-3-il)fenilamino1metil)-5-oxo-4,5-diidro-1 H- M .2.41triazol-1 -25 il)piridina-2-carboxílico.Fórmula Química 208<formula>formula see original document page 243</formula>
Após dissolver 167 mg de éster metílico de ácido 6-(3-{[2-flúor-
3-(2-fluoroetóxi)-5-metoxifenil]-4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]metil}-5-oxo-4,5-diidro-1 H- [1,2,4]triazol-1-il)piridina-2-carboxílico em 2 ml deTHF e 4 ml de metanol, 0,56 ml de uma solução aquosa de hidróxido de só-io a 5N foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite em temperatu-ra ambiente. Após adicionar ácido acético e concentrar a mistura sob pres-são reduzida, o resíduo foi dissolvido em metanol e purificado por cromato-grafia líquida de alto desempenho de fase reversa (acetonitrila-água, 0,1%de ácido trifluoroacético) para fornecer o composto do título (81 mg) como um sólido amarelo-claro.
1H-RMN (CD3OD) δ 2,58 (s, 3H) 3,74 (s, 3H) 4,25 (m, 1H) 4,33(m, 1H) 4,77 (m, 1H) 4,89 (m, 1H) 5,98 (s, 1H) 6,68-6,70 (m, 2H) 6,83 (d, J =8,9 Hz, 2H) 7,80 (d, J = 8,9 Hz, 2H) 8,05 (dd, J = 7,8,0,9 Hz, 1H) 8,08 (t, J =7,8 Hz, 1H) 8,32 (dd, J = 7,8,0,9 Hz, 1H).(51 d) 2-(6-aminopiridin-2-il)-5-(í2-flúor-3-(2-fluoroetóxi)- 5-metoxifenin-f4-(5-metil- Γ1,2,41oxadiazol-3-il)fenilamino1metil)- 2.4-diidro-[1.2,41triazol-3-ona.Fórmula Química 209
<formula>formula see original document page 243</formula>
Após adicionar 0,041 ml de trietilamina e 0,063 ml de difenilfos-forilazida a uma solução de 81 mg de ácido 6-(3-{[2-flúor-3-(2-fluoroetóxi)-5-metoxifenil]-4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]metil}-5-oxo-4,5-diidro-1H- [1,2,4]triazol-1-il)piridina-2-carboxílico em 4 ml de 1,4-dioxano, a misturafoi aquecida a 80°C durante 20 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. Amistura reacional foi em seguida resfriada e filtrada. Ela foi purificada porcromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa (acetonitrila-água,0,1% de ácido trifluoroacético) para fornecer o composto do título (33 mg)como um sólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 2,59 (s, 3H) 3,75 (s, 3H) 4,25 (m, 1H) 4,33(m, 1H) 4,67 (m, 1H) 4,79 (m, 1H) 5,98 (s, 1H) 6,66-6,73 (m, 3H) 6,83 (d, J =9,0 Hz, 2H) 7,30 (dd, J = 8,3,1,1 Hz1 1H) 7,81 (d, J = 9,0 Hz, 2H) 7,87 (t, J =8,3 Hz, 1H).
(51 e) trif Iuoroacetato de 4-({n-(6-aminopiridin-2-il)-5-oxo-4.5-diidro-1H-í1,2,41triazol-3-il1-í2-flúor-3-(2-fluoroetóxi)-5-metoxifenillmetil)_ami-no)benzamidina.
Fórmula Química 210
<formula>formula see original document page 244</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (1g),exceto que 33 mg de 2-(6-aminopiridin-2-il)-5-{[2-flúor-3-(2-fluoroetóxi)- 5-metoxifenil]-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]metil}- 2,4-diidro-[1,2,4]triazol-3-ona foi usado em lugar de ácido 2-(3-{(2-flúor-4,5-dimetoxifenil)-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3- il)fenilamino]metil}-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1-il)benzóico, para fornecer o composto do título (11 mg)como um sólido marrom.
1H-RMN (CD3OD) δ 3,74 (s, 3H) 4,25 (m, 1H) 4,32 (m, 1H) 4,67(m, 1H) 4,79 (m, 1H) 6,04 (s, 1H) 6,6^,64 (m, 2H) 6,72 (dd, J = 6,8,3,3 Hz,1H) 6,87 (d, J = 9,0 Hz, 2H) 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 1H) 7,65 (d, J = 9,0 Hz, 2H)7,78 (t, J = 8,0 Hz1 1H)
Exemplo 52:
Diacetato de (R) e (S)-4-({[1-(3-aminopiridin-2-il)-5-oxo-4.5-diidro-1H-í1.2.41triazol-3-in-(4-flúor-7-metóxi-2,3-diidrobenzofuran-5-il)metil)amino)benzamidina.
Fórmula Química 211<formula>formula see original document page 245</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (40d),exceto que (3-nitropiridin-2-il)hidrazina foi usado em lugar de 2-hidrazinopirimidina, para fornecer o primeiro enantiômero de eluição docomposto do título.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,93 (s, 6H) 3,27 (t, J = 9,2 Hz, 2H) 3,75 (s,3H) 4,66 (t, J = 9,2 Hz, 2H) 5,91 (s, 1H) 6,86 (d, J = 9,0 Hz, 2H) 6,95 (d, J =6,1 Hz, 1H) 7,21 (dd, J = 8,0,4,8 Hz1 1H) 7,33 (dd, J = 8,0,1,3 Hz, 1H) 7,62(d, J = 9,0 Hz, 2H) 7,81 (dd, J = 4,8,1,3 Hz, 1H).
Tempo de retenção de HPLC: 12 minutos (Nome da Coluna:SUMICHIRAL OA-2500, 30 mmcp χ 25 cm, Fabricante: Sumika Chemical A-nalysis Service, Ltd., Fase móvel: 0,05 M de solução de acetato de amônio -metanol, Taxa de eluição: 15 ml / minuto).
Exemplo 53:
Acetato de (R) e (S)-4-([(4-fluorometóxi-3-metoxifenil)-(5-oxo-1-il)irimidin- 2-il-4,5-diidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il)metinamino)benzamidina.
Fórmula Química 212
<formula>formula see original document page 245</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos (16a)-(16b) exceto que éster fluorometílico de ácido tolueno-4-sulfônico foi usadoem lugar de bromoacetonitrila no Exemplo (16a), para fornecer acetato de 4-{[(4-fluorometóxi-3-metoxifenil)-(5-oxo-1-pirimidin-2-il-4,5-diidro-1 H-[1,2,4]triazol-3-il)metil]amino}benzamidina.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,93 (s, 3H) 3,83 (s, 3H) 5,64 (s, 1H) 5,66 (d,J = 54,4 Hz, 2Η) 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 1 Η) 7,29 (d, J =8,4 Hz, 1 Η) 7,31-7,34 (m, 2H) 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,77 (d, J = 4,8 Hz,2H)
Espectro de massa (ESI)m/z: 465 (M+H)+
Uma porção de 13 mg deste composto foi oticamente resolvidautilizando uma coluna SUMICHIRAL OA-2500, e o primeiro enantiômero deeluição (5,3 mg) do composto do título foi obtido como um sólido branco.
Tempo de retenção de HPLC: 13 minExemplo 54:Acetato de (R) e (S)-4-(r(2,6-dimetoxipiridin-4-il)-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H- Γ1,2,41triazol-3-il)metil1amino)benzamidina.Fórmula Química 213
<formula>formula see original document page 246</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos (17f)-(17g), exceto que éster metílico de ácido 2-(2,6-dimetoxipiridin-4-il)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]- 1-metilsulfaniletilideno}carbâmico (E-xemplo (55a)) foi usado em lugar de éster metílico de ácido 2-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfaniletilidenojcarbâmico. no Exemplo (17f), para fornecer acetato de4-{[(2,6-dimetoxipiridin-4-il)- (5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H-[1,2,4]triazol-3-il)metil] aminojbenzamidina.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,93 (s, 3H) 3,86 (s, 6H) 5,62 (s, 1H) 6,50 (s,2H) 6,84 (d, J = 8,8 Hz1 2H) 7,32 (t, J = 5,2 Hz, 1H) 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 2H)8,77 (d, J = 5,2 Hz, 2H).
Espectro de massa (ESI)m/z: 448 (M+H)+Uma porção de 9,4 mg deste composto foi oticamente resolvidautilizando uma coluna SUMICHIRAL OA-2500, e o primeiro enantiômero deeluição (3,6 mg) do composto do título foi obtido como um sólido branco.Tempo de retenção de HPLC: 16 minutos.
Exemplo 55:
Acetato de (R) e (S)-4-(iri-(3-aminoDiridin-2-in-5-oxo-4.5-diidro-1H-ri.2.41triazol-3-in-(2.6-dimetoxipiridin-4-ihmetil)amino)benzamidina.(55a) Éster metílico de ácido 2-(2.6-dimetoxipiridin-4-il)-2-r4-(5-metil-n.2.41oxadiazol-3-il)feniliminoM-metilsulfaniletilideno)carbâmico.
Fórmula Química 214
<formula>formula see original document page 247</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (19b),exceto que 2,6-dimetoxipiridina-4-carbaldeído [CAS Nq 52606-0i-6] foi usadoem lugar de 2-metóxi-6-metilpiridina-4-carbaldeído, para fornecer o compos-to do título.
1H-RMN (CDCI3) Isômero principal:
δ 2,34 (s, 3H) 2,65 (s, 3H) 3,68 (s, 3H) 3,96 (s, 6H) 6,75 (s, 2H)7,13 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
(55b) Acetato de (R) e (S)-4-({f1-(3-aminopiridin-2-il)-5-oxo-4.5-diidro-1H-f1.2.41triazol-3-il1-(2,6-dimetoxipiridin-4-il)metil)amino)benzamidina.
Fórmula Química 215
<formula>formula see original document page 247</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (19c),exceto que éster metílico de ácido 2-(2,6-dimetoxipiridin-4-il)-2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno}carbâmico. foi usadoem lugar de éster metílico de ácido 2-(2-metóxi-6-metilpiridin-4-il)-2- [4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1- metilsulfaniletilidenojcarbâmico, parafornecer acetato de 4-({[1-(3-aminopiridin-2-il)-5-oxo-4,5-diidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il]- (2,6-dimetoxipiridin-4-il)metil}amino)benzamidina.1H-RMN (CD3OD) δ 1,93 (s, 3Η) 3,88 (s, 6Η) 5,65 (s, 1 Η) 6,50 (s,2Η) 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 2Η) 7,22 (dd, J = 8,0,4,8 Hz, 1Η) 7,32 (dd, J =8,0,1,2 Hz, 1 Η) 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,82 (dd, J = 4,8,1,2 Hz, 1 Η).
Espectro de massa (ESI)m/z: 462 (M+H)+
Uma porção de 20 mg deste composto foi oticamente resolvidautilizando uma coluna SUMICHIRAL OA-2500, e o primeiro enantiômero deeluição (7,5 mg) do composto do título foi obtido.
Tempo de retenção de HPLC: 7 minutos.
Exemplo 56:
Acetato de (R) e (S)-4-(f(2,6-dimetoxipiridin-4-il)-n-(3-fluoropiridin-2-il)- 5-oxo-4,5-diidro-1 H- Γ1.2.41triazol-3-il)metil1amino)benzamidina.
Fórmula Química 216
<formula>formula see original document page 248</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (19c),exceto que éster metílico de ácido {2-(2,6-dimetoxipiridin-4-il)-2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno}carbâmico. e (3-fluoropiridin-2-il)hidrazina foram utilizados em lugar de respectivamente éstermetílico de ácido {2-(2-metóxi-6-metilpiridin-4-il)-2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfaniletilidenojcarbâmico. e (3-nitropiridin-2-il)hidrazina, para fornecer acetato de 4-{[(2,6-dimetoxipiridin-4-il)-[1 -(3-fluoropiridin-2-il)-5-oxo-4,5-diidro-1 H-[1,2,4]triazol-3-il)metil]amino}benzamidina.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,96 (s, 3H) 3,89 (s, 6H) 5,66 (s, 1H) 6,49 (s,2H) 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 7,55 (br.s, 1H) 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 7,82 (br.t,J = 8,8 Hz, 1H) 8,37 (br.s, 1H).
Espectro de massa (ESI)m/z: 465 (M+H)+
Uma porção de 21 mg deste composto foi oticamente resolvidautilizando uma coluna SUMICHIRAL OA-2500, e o primeiro enantiômero deeluição (5,4 mg) do composto do título foi obtido.Tempo de retenção de HPLC: 8 min
Exemplo 57:
Acetato de 4-((ri-(3-aminopiridin-2-il)-5-oxo-4.5-diidro-1H- Í1.2.41triazol-3- il(8-metóxi-4H-benzon.31dioxin-6-il)metil)amino)benzamidina.
Fórmula Química 217
<formula>formula see original document page 249</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (19c),exceto que éster metílico de ácido [2-(8-metóxi-4H-benzo[1,3]dioxin-6-il)- 2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1- metilsulfaniletilideno]carbâmico(Exemplo (21 h)) foi usado em lugar de éster metílico de ácido {2-(2-metóxi-6-metilpiridin-4-il)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfaniletilidenojcarbâmico, para fornecer o composto do título.1H-RMN (CD3OD) δ 1,95 (s, 3H) 3,83 (s, 3H) 4,86 (m, 2H) 5,24(s, 2H) 5,64 (s, 1H) 6,81 (d, J = 1,6 Hz, 1H) 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,04 (d, J= 1,6 Hz, 1H) 7,23 (dd, J = 8,0,4,4 Hz, 1H) 7,34 (dd, J = 8,0,1,6 Hz, 1H) 7,62(d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,83 (dd, J = 4,4,1,2 Hz, 1H).
Espectro de massa (ESI)m/z: 489 (M+H)+
Exemplo 58:
Acetato de 4-f((R) e (SH3-metil-5-r(SHtetraidrofuran- 3-il)óxilfenill- (5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1H- Γ1.2,41triazol-3-il) metil) aminolbenzamidina.
Fórmula Química 218
<formula>formula see original document page 249</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (43c),exceto que (R)-(-)-3-hidroxitetraidrofurano foi usado em lugar de 1-metilpiperidin-4-ol, para fornecer o primeiro enantiômero de eluição do com-posto do título como um sólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,92 (s, 3H) 1,97-2,03 (m, 1H) 2,11 -2,21 (m,1H) 2,29 (s, 3H) 3,77 - 3,93 (m, 4H) 4,94 - 4,96 (m, 1H) 5,61 (s, 1H) 6,66 (s,1H) 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 6,88 (s, 1H) 6,97 (s, 1H) 7,31 (t, J = 4,8 Hz, 1H)7,59 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,77 (d, J = 4,8 Hz, 2H)
Exemplo 59:
Acetato de 4-í((R) e (SH3-metil-5-r(RHtetraidrofuran- 3-il)óxi1fenil)- (5-oxo-l-pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1H- Γ1.2.41triazol-3-i0metiD aminolbenzamidina.
Fórmula Química 219
<formula>formula see original document page 250</formula>
exceto que (S)-(+)-3-hidroxitetraidrofurano foi usado em lugar de 1-metilpiperidin-4-ol, para fornecer o primeiro enantiômero de eluição do com-posto do título como um sólido branco.
1H) 2,29 (s, 3H) 3,78-3,91 (m, 4H) 4,93-4,96 (m, 1H) 5,61 (s, 1H) 6,66 (s,1H) 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 6,87 (s, 1H) 6,97 (s, 1H) 7,32 (t, J = 4,8 Hz, 1H)7,59 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,77 (d, J = 4,8 Hz, 2H)
Tempo de retenção de HPLC: 12 minutos.Exemplo 60:
Acetato de (R) e (S)-4-({f3-metil-5-(tetraidropiran-4-ilóxi)fenil1-(5- oxo-1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H- Í1.2,41triazol-3-il)metil) amino)benzamidina.Fórmula Química 220
Tempo de retenção de HPLC: 13 minutos
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (43c),H-RMN (CD3OD) δ 1,92 (s, 3H) 2,01-2,08 (m, 1H) 2,13-2,23 (mO mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (43c),exceto que tetraidropiran-4-ol foi usado em lugar de 1 -metilpiperidin-4-ol,para fornecer o primeiro enantiômero de eluição do composto do título comoum sólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,58-1,69 (m, 2H) 1,89-2,00 (m, 2H) 1,92 (s,3H) 2,29 (s, 3H) 3,48-3,55 (m, 2H) 3,84-3,91 (m, 2H) 4,49-4,55 (m, 1H) 5,61(s, 1H) 6,72 (s, 1H) 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 6,96 (s, 2H) 7,32 (t, J = 4,8 Hz,1H) 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,77 (d, J = 4,8 Hz, 2H)
Tempo de retenção de HPLC: 12 minutos
Exemplo 61:
Acetato de (R) e (S)-4-((r3-(2-fluoroetóxi)-5-metoxifenill-(5-oxo-1 -Pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1 H- [1 .2.41tríazol-3-il)metil)amino)benzamidina.
Fórmula Química 221
<formula>formula see original document page 251</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos (6a)-(6b), exceto que 1-flúor-2-iodoetano foi usado em lugar de 1-bromo-2-metoxietano no Exemplo (6a), para fornecer o primeiro enantiômero de elui-ção do composto do título.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,91 (s, 3H) 3,74 (s, 3H) 4,10-4,20 (m,2H)4,58-4,72 (m, 2H) 5,60 (s, 1H) 6,44 (t, J = 2,0 Hz, 1H) 6,75 (d, J = 2,0 Hz,2H) 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,30 (t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 2H)8,76 (d, J = 4,8 Hz, 2H)
Tempo de retenção de HPLC: 13 min
Exemplo 62:
Acetato de (R) e (S)-2-(3-[(4-carbamimidoilfenilamino)-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1 H-_Π .2.41triazol-3-il)metil1-5-metoxifenóxi)- N.N-dimetilacetamida.
Fórmula Química 222O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos (6a)-(6b), exceto que 2-cloro-N,N-dimetilacetamida foi usado em lugar de 1-bromo-2-metoxietano no Exemplo (6a), para fornecer o primeiro enantiômerode eluição do composto do título.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,92 (s, 3H) 2,91 (s, 3H) 3,02 (s, 3H) 3,74 (s,3H) 4,68-4,78 (m,2H) 5,62 (s, 1H) 6,47 (t, J = 2,0 Hz, 1H) 6,74 (d, J = 2,0 Hz,1H) 6,76 (d, J = 2,0 Hz, 1H) 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,31 (t, J = 4,8 Hz, 1H)7,59 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,77 (d, J = 4,8 Hz, 2H)
Tempo de retenção de HPLC: 15 minutos.Exemplo 63:
Acetato de (R) e (S)-4-((r3-metóxi-5-(tetraidropiran-4-ilóxi)fenin-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1 H- Γ1.2.41triazol-3-il)metil)amino)benzamidina·Fórmula Química 223
O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos (4d)-(4e), exceto que tetraidropiran-4-ol foi usado em lugar de (R)-(-)-3-hidroxitetraidrofurano no Exemplo (4d), para fornecer o primeiro enantiômerode eluição do composto do título.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,54-1,73 (m, 2H) 1,80-2,03 (m, 5H) 3,44-3,60 (m, 2H) 3,74 (s, 3H) 3,80-3,95 (m,2H) 4,43-4,58 (m, 1H) 5,60 (s, 1H)6,43 (s, 1H) 6,73 (s, 1H) 6,75 (s, 1H) 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,30 (br.s, 1H)7,59 (d, J = 8,8 Hz1 2H) 8,76 (d, J = 4,8 Hz, 2H)
Tempo de retenção de HPLC: 14 minExemplo 64:Acetato de (R) e (S)-4-(U3-(2-fluoroetóxi)-5-metoxifenill-(5-oxo-1-piridazin-3-il-4.5-diidro-1 H- f1,2,41triazol-3-il)metil)amino)benzamidina.
Fórmula Química 224
<formula>formula see original document page 253</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo 7, exce-to que 1-flúor-2-iodoetano foi usado em lugar de 1-bromo-2-metoxietano,para fornecer o primeiro enantiômero de eluição do composto do título.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,92 (s, 3H) 3,75 (s, 3H) 4,10 - 4,23 (m,2H)4,58 - 4,75 (m, 2H) 5,57 (s, 1H) 6,43 (t, J = 2,0 Hz, 1H) 6,77 (d, J = 2,0 Hz,2H) 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,74 (dd, J = 4,8, 9,2 Hz,1H) 8,56 (dd, J = 1,2, 9,2 Hz, 1H) 8,99 (dd, J = 1,2, 4,8 Hz, 1H).
Tempo de retenção de HPLC: 12 minutos
Exemplo 65:
Acetato de (R) e (S)-4-(r(3-etóxi-5-metoxifenil)-(5-oxo-1-piridazin- 3-il-4,5-diidro-1 H- Í1.2.41triazol-3-il)metinamino)benzamidina.
Fórmula Química 225
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo 7, exce-to que bromoetano foi usado em lugar de 1 -bromo-2-metoxietano, para for-necer o primeiro enantiômero de eluição do composto do título.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,33 (t, J = 7,2 Hz1 3H) 1,91 (s, 3H) 3,75 (s,3H) 3,99 (q, J = 7,2 Hz, 2H) 5,56 (s, 1H) 6,38 (dd, J = 2,0, 2,4 Hz1 1H) 6,73(br.s, 2H) 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,59 (d, J = 8,8 Hz1 2H) 7,74 (dd, J = 4,8,8,8 Hz, 1H) 8,56 (d, J = 8,8 Hz1 1H) 8,99 (dd, J = 4,8 Hz, 1H)
Tempo de retenção de HPLC: 8 minutos (Nome da Coluna: SU-MICHIRAL ΟΑ-2500, 4,6 mm(p χ 25 cm, Fabricante: Sumika Chemical A-nalysis Service, Ltd., Fase móvel: 0,05 M de solução de acetato de amônio -metanol, Taxa de eluição: 1 ml / minuto)Exemplo 66:
Acetato de (R) e (S)-4-(r(2-flúor-3.5-dimetoxifenil)-(5-oxo-1-pirimidin- 2-N-4.5-diidro-1 H- Γ1,2,41triazol-3-il)metil1amino)benzamidinaFórmula Química 226
(3h), exceto que iodeto de metila foi usado em lugar de 1-flúor-2-iodoetanono Exemplo (3e), para fornecer o primeiro enantiômero de eluição do com-posto do título.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,93 (s, 3H) 3,72 (s, 3H) 3,85 (s, 3H) 5,94 (s,1H) 6,57-6,66 (m, 2H) 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,29 (t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,61(d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,75 (d, J = 4,8 Hz, 2H)Tempo de retenção de HPLC: 13 minExemplo 67:
Acetato de (R) e (S)-4-(r(2-flúor-3.4,5-trimetoxifenil)-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H- Γ1,2.41triazol-3-il)metil1amino)benzamidina(67a) 2-flúor-4.5-dimetóxi-3-triisopropilsilaniloxibenzaldeídoFórmula Química 227
O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos (3a)-(3b), exceto que 4-flúor-1,2-dimetoxibenzeno foi usado em lugar de 1 -flúor-4-metoxibenzeno no Exemplo (3a), para fornecer o composto do título.
1H-RMN (CDCI3) δ 1,11 (d, J = 7,2 Hz, 18H) 1,32 (sept, J = 7,2
Hz, 3H) 3,86 (s, 3H) 3,90 (s, 3H) 6,95 (d, J = 5,6 Hz, 1H) 10,25 (s, 1H)
O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos (3e)-(67b) Éster metílico de ácido (2-(2-flúor-3-hidróxi-4,5-dimetoxifenil)-2-r4-(5-metil- Π ,2.41oxadiazol-3-il)feniliminoM -metilsulfaniletilidenolcarbâmico.Fórmula Química 228
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (9a),exceto que 2-flúor-4,5-dimetóxi-3-triisopropilsilaniloxibenzaldeído foi usadoem lugar de 3-metóxi-5-triisopropilsilaniloxibenzaldeído, para fornecer ocomposto do título.
1H-RMN (CDCI3) Dois isômeros principais:δ 2,34 (s, 3H) 2,66 (s, 3H) 3,63 (s, 3H) 3,91 (s, 3H) 4,01 (s, 3H)5,62 (br.s, 1H) 7,07 (d, J = 6,4 Hz, 1H) 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 8,03 (d, J =8,4 Hz, 2H)
δ 2,47 (s, 3H) 2,63 (s, 3H) 3,63 (s, 3H) 3,66 (s, 3H) 3,92 (s, 3H)5,50 (br.s, 1H) 6,15 (d, J = 5,2 Hz, 1H) 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 7,91 (d, J =8,4 Hz, 2H)
(67c) Acetato de (R) e (S)-4-(f(2-flúor-3,4,5-trimetoxifenil)-(5-oxo-1-pirimidin-2-il-4.5-diidro-1 H- Í1.2,41triazol-3-il)metil1amino)benzamidina .
Fórmula Química 229
(3h), exceto que éster metílico de ácido {2-(2-flúor-3-hidróxi-4,5- dimetoxife-nil)-2- [4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1- metilsulfaniletilide-nojcarbâmico e iodeto de metila foram utilizados em lugar de respectivamen-te éster metílico de ácido [2-(2-flúor-3-hidróxi-5- metoxifenil)-2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenilimino]-1- metilsulfaniletilideno]carbâmico no Exem-
O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos (3e)-pio (3e) e 1 -flúor-2-iodoetano no Exemplo (3e), para fornecer o primeiro e-nantiômero de eluição do composto do título.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,92 (s, 3H) 3,74 (s, 3H) 3,81 (s, 3H) 3,91 (s,3H) 5,93 (s, 1H) 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 6,90 (d, J = 6,8 Hz1 1H) 7,30 (t, J =4,8 Hz1 1H) 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,75 (d, J = 4,8 Hz, 2H).
Tempo de retenção de HPLC: 13 minutos.
Exemplo 68:
Acetato de (R) e (S)-4-((r2-flúor-3-(2-fluoroetóxi)-5-etoxifenill-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H- Γ1,2,41triazol-3-il)metil)amino)benzamidina.
(68a) 5-etóxi-2-flúor-3-triisopropilsilaniloxibenzaldeído
Fórmula Química 230
<formula>formula see original document page 256</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos (3a)-(3b), exceto que 1-etóxi-4-fluorobenzeno foi usado em lugar de 1 -flúor-4-metoxibenzeno no Exemplo (3a), para fornecer o composto do título.
1H-RMN (CDCI3) δ 1,11 (d, J = 7,2 Hz, 18H) 1,30 (sept, J = 7,2Hz, 3H) 1,40 (t, J = 6,8 Hz, 3H) 3,99 (q, J = 6,8 Hz, 2H) 6,75 (dd, J = 3,2, 7,2Hz1 1H) 6,84 (dd, J = 3,2, 4,4 Hz, 1H) 10,30 (s, 1H).
(68b) Éster metílico de ácido {2-(5-etóxi-2-flúor-3-hidroxifenil)-2-í4-(5-metil-[1,2,41oxadiazol-3-il)fenilimino1-1-metilsulfaniletilideno)carbâmico.
Fórmula Química 231
<formula>formula see original document page 256</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos (3c)-(3d), exceto que 5-etóxi-2-flúor-3-triisopropilsilaniloxibenzaldeído foi usadoem lugar de 2-flúor-5-metóxi-3-triisopropilsilaniloxibenzaldeído no Exemplo(3c), para fornecer o composto do título.
1H-RMN (CDCI3) Dois isômeros principais:δ 1,31 (t, J = 6,8 Hz, 3Η) 2,46 (s, 3Η) 2,60 (s, 3Η) 3,62 (s, 3Η)3,83 (q, J = 6,8 Hz, 2Η) 5,22 (br.s, 1H) 6,18 (dd, J = 3,2, 4,4 Hz, 1H) 6,52(dd, J = 3,2, 7,2 Hz, 1H) 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 7,89 (d, J = 8,4 Hz, 2H)
δ 1,39 (t, J = 7,2 Hz, 3H) 2,32 (s, 3H) 2,65 (s, 3H) 3,60 (s, 3H)5 4,02 (q, J = 7,2 Hz, 2H) 5,35 (br.s, 1H) 6,72 (dd, J = 3,2, 7,2 Hz, 1H) 6,91(dd, J = 3,2, 4,8 Hz, 1H) 7,12 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 2H)(68c) Acetato de (R) e (S)-4-((r5-etóxi-2-flúor-3-(2-fluoroetóxi)fenil1-(5-oxo-1-Dirimidin- 2-il-4.5-diidro-1 H- Í1,2^1triazol-3-il)metil)amino)benzamidina.
Fórmula Química 232
<formula>formula see original document page 257</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos (6a)-(6b), exceto que éster metílico de ácido {2-(5-etóxi-2-flúor-3-hidroxifenil)-2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenilimino]-1 -metilsulfaniletilideno}carbâmico. e1-flúor-2-iodoetano foram utilizados em lugar de respectivamente éster metí-lico de ácido {2-(3-hidróxi-5-metoxifenil)-2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol- 3- il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno}carbâmico no Exemplo (6a) e 1-bromo-2-metoxietano no Exemplo (6a), para fornecer o primeiro enantiômero de elui-ção do composto do título.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,28 (t, J = 6,8 Hz, 3H) 1,91 (s, 3H) 3,91 (q,J = 6,8 Hz, 2H) 4,17-4,32 (m, 2H) 4,62-4,80 (m, 2H) 5,94 (s, 1H) 6,60 (dd, J= 2,8,6,8 Hz, 1H) 6,65 (dd, J = 2,8,4,8 Hz, 1H) 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,29(t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,75 (d, J = 4,8 Hz1 2H)
Tempo de retenção de HPLC: 13 min
Exemplo 69:
Acetato de (R) e (S)-4-([(5-etóxi-2-flúor-3-metoxifenin-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H- [1 ^^Itriazol-S-iDmetinaminojbenzamidina.Fórmula Química 233<formula>formula see original document page 258</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos (6a)-(6b), exceto que éster metílico de ácido {2-(5-etóxi-2-flúor-3-hidroxifenil)- 2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]- 1-metilsulfaniletilideno}carbâmico(Exemplo (68b)) e iodeto de metila foram utilizados em lugar de respectiva-mente éster metílico de ácido {2-(3-hidróxi- 5-metoxifenil)-2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]- 1-metilsulfaniletilideno}carbâmico no Exem-plo (6a) e 1-bromo-2-metoxietano no Exemplo (6a), para fornecer o primeiroenantiômero de eluição do composto do título.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H) 1,91 (s, 3H) 3,83 (s,3H) 3,91 (q, J = 7,2 Hz, 2H) 5,94 (s, 1H) 6,54-6,64 (m, 2H) 6,85 (d, J = 8,8Hz, 2H) 7,29 (t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,75 (d, J = 4,8 Hz12H)
Tempo de retenção de HPLC: 13 minutos.Exemplo 70:
4-(((R) e acetato de (SH5-etóxi-2-flúor-3-(2-fluoroetóxnfenill-(5-oxo- 1-piridazin-3-il-4.5-diidro-1 H- Γ1.2.41triazol-3-il)metil)amino)benzamidina.Fórmula Química 234
<formula>formula see original document page 258</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo 7, exce-to que éster metílico de ácido {2-(5-etóxi-2-flúor-3-hidroxifenil)-2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenilimino]-1 -metilsulfaniletilidenojcarbâmico (Exemplo(68b)) e 1-flúor-2-iodoetano foram utilizados em lugar de respectivamenteéster metílico de ácido {2-(3-hidróxi-5-metoxifenil)-2-[4-(5- metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno}carbâmico. e 1-bromo-2-metoxietano, para fornecer o primeiro enantiômero de eluição do compostodo título.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H) 1,92 (s, 3H) 3,91 (q,J = 7,2 Hz, 2H) 4,18-4,32 (m, 2H) 4,63-4,81 (m, 2H) 5,95 (s, 1H) 6,58 (dd, J= 2,8, 6,8 Hz, 1H) 6,66 (dd, J = 2,8, 5,2 Hz, 1H) 6,86 (d, J = 9,2 Hz, 2H) 7,60(d, J = 9,2 Hz, 2H) 7,74 (dd, J = 4,8, 8,8 Hz, 1H) 8,54 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz,1H) 8,99 (dd, J = 1,2, 4,8 Hz, 1H)
Tempo de retenção de HPLC: 7 minutos (Nome da Coluna: SU-MICHIRAL OA-2500, 4,6 mm<p χ 25 cm, Fabricante: Sumika Chemical A-nalysis Service, Ltd., Fase móvel: 0,05 M de solução de acetato de amônio -metanol, Taxa de eluição: 1 ml / minuto).
Exemplo 71: Acetato de (R) e (SM-(r(5-etóxi-2-flúor-3-metoxifenilH5-oxo-1-piridazin-3-il-4,5-diidro-1 H- Γ1.2.41triazol-3-il)metinamino)benzamidina·
Fórmula Química 235
<formula>formula see original document page 259</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo 7, exce-to que éster metílico de ácido {2-(5-etóxi-2-flúor-3-hidroxifenil)-2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfaniletilidenojcarbâmico (Exemplo(68b)) e iodeto de metila foram utilizados em lugar de respectivamente éstermetílico de ácido {2-(3-hidróxi-5-metoxifenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno}carbâmico e 1 -bromo-2-metoxietano, pa-ra fornecer o primeiro enantiômero de eluição do composto do título.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,28 (t, J = 6,8 Hz, 3H) 1,92 (s, 3H) 3,83 (s,3H) 3,91 (q, J = 6,8 Hz, 2H) 5,94 (s, 1H) 6,56 (dd, J = 2,8,7,2 Hz1 1H) 6,61(dd, J = 2,8,4,4 Hz, 1H) 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,74(dd, J = 4,8,9,2 Hz, 1H) 8,54 (dd, J = 1,2,9,2 Hz, 1H) 8,99 (dd, J = 1,2,4,8 Hz,1H)
Tempo de retenção de HPLC: 7 minutos (Nome da Coluna: SU-MICHIRAL OA-2500, 4,6 mm(p χ 25 cm, Fabricante: Sumika Chemical A-nalysis Service, Ltd., Fase móvel: 0,05 M de solução de acetato de amônio -metanol, Taxa de eluição: 1 ml / minuto).
Exemplo 72:
Acetato de (R) e (S)-4-((í3-(2-fluoroetoximetil)-5-metoxifenil1- (5-oxo- 1-pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1H- Γ1.2.41triazol-3-il)metil)amino)benzamidina.
(72a) [3-(2-fluoroetoximetil)-5-metoxifenil]metanol.
Fórmula Química 236
<formula>formula see original document page 260</formula>
A uma solução de 1 g de 5-metóxi-1,3-benzenodimetanol em 10ml de DMF foram adicionados 238 mg de hidreto de sódio (60% de suspen-são oleosa) a 0°C. Após agitar em temperatura ambiente durante 30 minu-tos, 1,04 g de 1-flúor-2-iodoetano foram adicionados e a mistura foi agitadaem temperatura ambiente durante 22 horas. Água foi adicionada a uma mis-tura reacional e extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgâ-nica foi lavada com água e salmoura saturada, e em seguida secada sobresulfato de sódio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatogra-fia de coluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecer o compos-to do título (145 mg) como um óleo incolor.
(72b) [3-(2-fluoroetoximetil)-5-metoxifenil]-[4-(5-metil- [1.2.4]oxadiazol- 3-il)fenilaminolacetonitrila.
Fórmula Química 237
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (10b),exceto que [3-(2-fluoroetoximetil)-5-metoxifenil]metanol foi usado em lugarde (3-metóxi-5-metoximetilfenil)metanol, para fornecer o composto do título.
1H-RMN (CDCI3) δ 2,62 (s, 3H) 3,71-3,83 (m, 2H) 3,85 (s, 3H)4,54 - 4,68 (m, 2H) 4,61 (s, 2H) 5,45 (br.s, 1H) 6,83 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,00(s, 1 Η) 7,05 (s, 1 Η) 7,17 (s, 1 Η) 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 2Η).(72c) Acetato de (R) e (S)-4-(!r3-(2-fluoroetoximetil)-5-metoxifenin-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1 H- Γ1.2,41triazol-3-il)metil)amino)benzamidina.
Fórmula Química 238
<formula>formula see original document page 261</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos (10c)-
(10e), exceto que [3-(2-fluoroetoximetil)-5-metoxifenil]-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]acetonitrila foi usado em lugar de (3-metóxi-5-metoximetilfenil)-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]acetonitrila noExemplo (10c), para fornecer o primeiro enantiômero de eluição do compos-10 to do título.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,91 (s, 3H) 3,62-3,74 (m, 2H) 3,78 (s, 3H)4,42-4,61 (m, 2H) 4,53 (s, 2H) 5,62 (s, 1H) 6,85 (d J = 8,8 Hz, 2H) 6,88 (s,1H) 7,02-7,09 (m, 1H) 7,13 (s,1 H) 7,29 (t, J = 4,8 Hz1 1H) 7,59 (d, J = 8,8 Hz,2H) 8,76 (d, J = 4,8 Hz, 2H).15 Tempo de retenção de HPLC: 13 minutos.
Exemplo 73:
Trifluoroacetato de (R) e (S)-4-(r(3-metóxi-5-metoximetilfenil)-(5-oxo- 1-piridazin-3-il-4,5-diidro-1 H- [1 ^^Itriazol-S-iDmetilIaminolbenzamidina.(73a) Acetato de 4-(f(3-metóxi-5-metoximetilfenil)-(5-oxo-1-Piridazin- 3-H-4.5-20 diidro-1 H- Í1.2.41triazol-3-il)metil1amino)benzamidina.Fórmula Química 239
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (1 Od),exceto que cloridrato de 3-hidrazinopiridazina foi usado em lugar de 2-hidrazinopirimidina, para fornecer o composto do título.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,95 (s, 3H) 3,35 (s, 3H) 3,78 (s, 3H) 4,41 (s,2H) 5,70 (s, 1H) 6,82-6,94 (m, 3H) 7,07 (s, 1H) 7,12 (s,1H) 7,60 (d, J = 8,8Hz, 2H) 7,77 (dd, J = 4,8, 9,2 Hz, 1H) 8,49 (dd, J = 1,2, 9,2 Hz, 1H) 9,04 (dd,J = 1,2, 4,8 Hz, 1H)
Espectro de massa (ESI)m/z: 461 (M+H)+(73b) Trifluoroacetato de (R) e (S)-4-(r(3-metóxi-5-metoximetilfenil)-(5- oxo-1-piridazin-3-il-4,5-diidro-1 H- Γ1,2,41triazol-3-il)metil1 aminolbenzamidina.Fórmula Química 240
^OH
o
10 O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (12b),
exceto que acetato de 4-{[(3-metóxi-5-metoximetilfenil)-(5-oxo-1-piridazin-3-il-4,5-diidro-1 H- [1,2,4]triazol-3-il)metil]amíno}benzamidina foi usado em lugarde acetato de 4-{[(3-hidroximetil-5-metoxifenil)-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H- [1,2,4]triazol-3-il)metil]amino}benzamidina, para fornecer o primei-15 ro enantiômero de eluição do composto do título.
1H-RMN (CD3OD) δ 3,38 (s, 3H) 3,80 (s, 3H) 4,44 (s, 2H) 5,75 (s,1H) 6,89 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 6,91 (s, 1H) 7,07 (s, 1H) 7,12 (s, 1H) 7,62 (d, J =8,8 Hz, 2H) 7,81 (dd, J = 4,4, 8,8 Hz, 1H) 8,44 (d, J = 8,8 Hz, 1H) 9,08 (d, J =4,4 Hz, 1H)
20 Tempo de retenção de HPLC: 12 minutos.
Exemplo 74:
Acetato de (R) e (S)-4-((í3-etil-5-(2-fluoroetóxi)fenil1-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-
25
(74a) Ester metílico de ácido (2-(3-etil-5-hidroxifenil)-2í1.2,41oxadiazol-3-il)fenilimino1-1-metilsulfaniletilideno)carbâmico.Fórmula Química 241<formula>formula see original document page 263</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos (4a)-(4c), exceto que 3-etil-5-hidroxibenzaldeído CAS N9 532966-64-6 foi usadoem lugar de 3-hidróxi-5-metoxibenzaldeído no Exemplo (4a), para fornecer ocomposto do título.
1H-RMN (CDCI3) Isômero principal:1,24 (t, J = 7,6 Hz, 3H) 2,33 (s, 3H) 2,60-2,70 (m, 5H) 3,61 (s,3H) 5,00 (br.s, 1H) 6,84-6,88 (m, 1H) 7,14-7,19 (m, 3H) 7,23 (br.s, 1H) 8,01(d, J = 8,8 Hz, 2H).
(74b) Acetato de (R) e (S)-4-((r3-etil-5-(2-fluoroetóxi)fenil1-(5-oxo-1-Pirimidin-2-il-4.5-diidro-1 H- Γ1,2,41triazol-3-il)metil)amino)benzamidina.
Fórmula Química 242
<formula>formula see original document page 263</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos (6a)-(6b), exceto que éster metílico de ácido {2-(3-etil-5-hidroxifenil)-2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfaniletilideno}carbâmico e 1 -flúor-2-iodoetano foram utilizados em lugar de respectivamente éster metílico deácido {2-(3-hidróxi-5-metoxifenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno}carbâmico no Exemplo (6a) e 1-bromo-2-metoxietano, para fornecer o primeiro enantiômero de eluição do compostodo título.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,17 (t, J = 7,6 Hz, 3H) 1,91 (s, 3H) 2,58 (q,J = 7,6 Hz, 2H) 4,08-4,25 (m,2H) 4,55-4,78 (m, 2H) 5,62 (s, 1H) 6,74 (s, 1H)6,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 6,97 (s, 1H) 7,01 (s, 1H) 7,29 (t, J = 5,2 Hz, 1H) 7,59(d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,76 (d, J = 5,2 Hz1 2H)
Tempo de retenção de HPLC: 11 minutos.Exemplo 75:
Acetato de (R) e (S)-4-!f(3-etil-5-metoxifenilH5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H- Í1.2.41triazol-3-il)metil1amino)benzamidina.
Fórmula Química 243
<formula>formula see original document page 264</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos (6a)-(6b), exceto que éster metílico de ácido {2-(3-etil-5-hidroxifenil)-2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfaniletilideno}carbâmico (Exemplo(74a)) e iodeto de metila foram utilizados em lugar de respectivamente éstermetílico de ácido {2-(3-hidróxi-5-metoxifenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-10 il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno}carbâmico no Exemplo (6a) e 1-bromo-2-metoxietano no Exemplo (6a), para fornecer o primeiro enantiômero de elui-ção do composto do título.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,19 (t, J = 7,6 Hz, 3H) 1,92 (s, 3H) 2,60 (q,J = 7,6 Hz, 2H) 3,75 (s, 3H) 5,62 (s, 1H) 6,72 (s, 1H) 6,86 (d, J = 9,2 Hz, 2H)15 6,94 (s, 1H) 6,98 (s, 1H) 7,32 (t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,60 (d, J = 9,2 Hz1 2H) 8,77(d, J = 4,8 Hz, 2H)
Tempo de retenção de HPLC: 11 minutos.
Exemplo 76:
Trifluoroacetato de (R) e (S)-4-((í3-etil-5-(2-metoxietóxi)fenil1-(5-oxo- 1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H- f1.2.41triazol-3-il)metillamino)benzamidina.
(76a) Acetato de 4-((r3-etil-5-(2-metoxietóxi)fenin-(5-oxo-1-pirimidin- 2-N-4.5-diidro-1 H- Í1,2,41triazol-3-il)metil)amino)benzamidina.
Fórmula Química 244
<formula>formula see original document page 264</formula>O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (6a),exceto que éster metílico de ácido {2-(3-etil-5-hidroxifenil)-2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfaniletilideno}carbâmico (Exemplo(74a)) foi usado em lugar de éster metílico de ácido {2-(3-hidróxi-5-metoxifenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]- 1-
metilsulfaniletilideno}carbâmico., para fornecer o composto do título.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H) 1,96 (s, 3H) 2,61 (q,J = 7,6 Hz, 2H) 3,38 (s, 3H) 3,65-3,75 (m,2H) 4,02-4,15 (m, 2H) 5,66 (s, 1H)6,78 (s, 1H) 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 6,96 (s, 1H) 6,99 (s, 1H) 7,36 (t, J = 4,8Hz, 1H) 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,78 (d, J = 4,8 Hz, 2H)Espectro de massa (ESI)m/z: 489 (M+H)+(76b) Trifluoroacetato de (R) e (S)-4-((r3-etil-5-(2-metoxietóxi)fenilH5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H- Γ1,2.41triazol-3-il)metil)amino)benzamidina.Fórmula Química 245
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (12b),exceto que acetato de 4-({[3-etil-5-(2-metoxietóxi)fenil]-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H- [1,2,4]triazol-3-il)metil}amino)benzamidina. foi usado em lu-gar de acetato de 4-{[(3-hidroximetil-5-metoxifenil)-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H- [1,2,4]triazol-3-il)metil]amino}benzamidina, para fornecer o20 primeiro enantiômero de eluição do composto do título.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3H) 2,63 (q, J = 7,6 Hz,2H) 3,39 (s, 3H) 3,63 - 3,77 (m,2H) 4,03-4,17 (m, 2H) 5,67 (s, 1H) 6,79 (s,1H) 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 6,96 (s, 1H) 7,00 (s, 1H) 7,37 (t, J = 4,8 Hz, 1H)7,62 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,79 (d, J = 4,8 Hz, 2H)25 Tempo de retenção de HPLC: 11 minutos.
Exemplo 77:
Acetato de 4-(í(3-cianometóxi-5-etilfenilH5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1H- M .2.41triazol-3-il)metinamino)benzamidina.Fórmula Química 246
<formula>formula see original document page 266</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (6a),exceto que éster metílico de ácido {2-(3-etil-5-hidroxifenil)-2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfaniletilideno}carbâmico (Exemplo(74a)) e bromoacetonitrila foram utilizados em lugar de respectivamente és-ter metílico de ácido {2-(3-hidróxi-5-metoxifenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadia-zol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfaniletilidenojcarbâmico. e 1 -bromo-2-metoxietano, para fornecer o composto do título.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H) 1,92 (s, 3H) 2,65 (q,10 J = 7,6 Hz, 2H) 4,96 (s, 2H) 5,63 (s, 1H) 6,77-6,93 (m, 3H) 7,06 (s, 1H) 7,13(s, 1H) 7,31 (t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,77 (d, J = 4,8 Hz,2H)
Espectro de massa (ESI)m/z: 470 (M+H)+Exemplo 78:
Trifluoroacetato de (R) e (S)-4-((r3-etóxi-5-(2-fluoroetóxi)fenil1-(5-oxo- 1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H- f1.2,41triazol-3-il)metil)amino)benzamidina.(78a) Éster metílico de ácido (2-(3-etóxi-5-hidroxifenil)-2-r4-(5-metil-n,2,41oxadiazol-3-il)fenilimino1-1-metilsulfaniletilideno)carbâmico.Fórmula Química 247
<formula>formula see original document page 266</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos (4a)-(4c), exceto que 3-etóxi-5-hidroxibenzaldeído foi usado em lugar de 3-hidróxi-5-metoxibenzaldeído no Exemplo (4a), para fornecer o composto dotítulo.
1H-RMN (CDCI3) Isômero principal:δ 1,41 (t, J = 6,8 Hz, 3Η) 2,32 (s, 3Η) 2,65 (s, 3Η) 3,65 (s, 3Η)4,06 (q, J = 6,8 Hz, 2Η) 6,56 (t, J = 2,4 Hz, 1Η) 6,92 (dd, J = 1,6, 2,4 Hz, 1H)7,01 (t, J = 1,6 Hz, 1 Η) 7,16 (d, J = 8,8 Hz1 2H) 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 2H)
(78b) Acetato de 4-((í3-etóxi-5-(2-fluoroetóxi)fenill-(5-oxo-1-pirimidin- 2-H-4.5-diidro-1 H- Γ1.2,41triazol-3-il)metil)amino)benzamidina.
Fórmula Química 248
<formula>formula see original document page 267</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (6a),exceto que éster metílico de ácido {2-(3-etóxi-5-hidroxifenil)-2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfaniletilidenojcarbâmico. e 1 -flúor-2-iodoetano foram utilizados em lugar de respectivamente éster metílico deácido {2-(3-hidróxi-5-metoxifenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfaniletilidenojcarbâmico. e 1 -bromo-2-metoxietano,para fornecer o composto do título.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3H) 1,93 (s, 3H) 3,97 (q,J = 7,2 Hz, 2H) 4,06-4,25 (m,2H) 4,56-4,77 (m, 2H) 5,61 (s, 1H) 6,44 (dd, J =2,0, 2,4 Hz, 1H) 6,68-6,78 (m, 2H) 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,32 (t, J = 4,8 Hz,1H) 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,78 (d, J = 4,8 Hz, 2H)
Espectro de massa (ESI)m/z: 493 (M+H)+
(78c) Trifluoroacetato de (R) e (S)-4-(ir3-etóxi-5-(2-fluoroetóxi)fenil1-(5-oxo-1 -pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1 H- [1.2,41triazol-3-il)metil)amino)benzamidina.
Fórmula Química 249
<formula>formula see original document page 267</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (12b),exceto que acetato de 4-({[3-etóxi-5-(2-fluoroetóxi)fenil]-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H- [1,2,4]triazol-3-il)metil}amino)benzamidina. foi usado em lu-gar de acetato de 4-{[(3-hidroximetil-5-metoxifenil)-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1H- [1,2,4]triazol-3-il)metil]amino}benzamidina, para fornecer oprimeiro enantiômero de eluição do composto do título.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,36 (t, J = 6,8 Hz, 3H) 4,02 (q, J = 6,8 Hz,2H) 4,12-4,29 (m,2H) 4,60-4,80 (m, 2H) 5,65 (s, 1H) 6,50 (dd, J = 2,0, 2,4Hz, 1H) 6,70-6,79 (m, 2H) 6,88 (d, J = 8,8 Hz1 2H) 7,38 (t, J = 4,8 Hz, 1H)7,62 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,80 (d, J = 4,8 Hz, 2H)
Tempo de retenção de HPLC: 12 minutos
Exemplo 79:
Trifluoroacetato de (R) e (S)-4-(r(3.5-dietoxifenilH5-oxo-1-pirimidin- 2-H-4.5-diidro-1 H- Γ1.2.41triazol-3-iDmetillamino)benzamidina.
(79a) Acetato de 4-(í(3,5-dietoxifenilH5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1H-Itriazol-S-iOmetilIaminoIbenzamidina.
Fórmula Química 250
<formula>formula see original document page 268</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (6a),exceto que éster metílico de ácido {2-(3-etóxi-5-hidroxifenil)-2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfaniletilidenojcarbâmico (Exemplo(78a)) e bromoetano foram utilizados em lugar de respectivamente éster me-tílico de ácido {2-(3-hidróxi-5-metoxifenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfaniletilideno}carbâmico. e 1 -bromo-2-metoxietano,para fornecer o composto do título.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,34 (t, J = 7,2 Hz, 6H) 1,93 (s, 3H) 3,98 (q,J = 7,2 Hz, 4H) 5,59 (s, 1H) 6,41 (t, J = 2,0 Hz, 1H) 6,69 (d, J = 2,0 Hz1 2H)6,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,34 (t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,78(d, J = 4,8 Hz, 2H)Espectro de massa (ESI)m/z: 475 (M+H)
(79b) Trifluoroacetato de (R) e (S)-4-fr(3.5-dietoxifenilH5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1 H- H.2,41triazol-3-il)metinamino)benzamidina.
Fórmula Química 251
<formula>formula see original document page 269</formula>
exceto que acetato de 4-{[(3,5-dietoxifenil)-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1H- [1,2,4]triazol-3-il)metil]amino}benzamidina foi usado em lugar de acetatode 4-{[(3-hidroximetil-5-metoxifenil)-(5-oxo-1 -pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H-[1,2,4]triazol-3-il)metil]amino}benzamidina, para fornecer o primeiro enantiô-mero de eluição do composto do título.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,36 (t, J = 6,8 Hz, 6H) 4,01 (q, J = 6,8 Hz,4H) 5,63 (s, 1H) 6,44 (t, J = 2,0 Hz, 1H) 6,68 (d, J = 2,0 Hz, 2H) 6,87 (d, J =8,8 Hz, 2H) 7,38 (t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,80 (d, J = 4,8Hz, 2H)
Exemplo 80:
Acetato de (R) e (S)-4-((r3-etóxi-5-(2-fluoroetóxi)fenil1-(5-oxo-1-piridazin-3-il-4.5-diidro-1 H- Í1,2,41triazol-3-il)metil)amino)benzamidina.Fórmula Química 252
<formula>formula see original document page 269</formula>
to que éster metílico de ácido {2-(3-etóxi-5-hidroxifenil)-2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfaniletilidenojcarbâmico (ExemploTempo de retenção de HPLC: 12 minutos(78a)) e 1-flúor-2-iodoetano foram utilizados em lugar de respectivamenteéster metílico de ácido {2-(3-hidróxi-5-metoxifenil)-2-[4-(5- metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno}carbâmico. e 1-bromo-2-metoxietano, para fornecer o primeiro enantiômero de eluição do compostodo título.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,24 (t, J = 6,8 Hz, 3H) 1,84 (s, 3H) 3,89 (q,J = 6,8 Hz, 2H) 4,00-4,17 (m,2H) 4,47-4,69 (m, 2H) 5,50 (s, 1H) 6,33 (dd, J =2,0, 2,4 Hz, 1H) 6,62-6,70 (m, 2H) 6,78 (d, J = 9,2 Hz1 2H) 7,51 (d, J = 9,2 Hz,2H) 7,66 (dd, J = 4,8, 9,2 Hz1 1H) 8,47 (dd, J = 1,6, 9,2 Hz, 1H) 8,92 (dd, J =1,6, 4,8 Hz, 1H)
Tempo de retenção de HPLC: 12 minutos.
Exemplo 81:
Acetato de (R) e (S)-4-(([4-(2-fluoroetóxi)-3-metoxifenil]-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1 H- [1,2,4]triazòl-3-il)metil)amino)benzamidina.
Fórmula Química 253
O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos (6a)-(6b), exceto que éster metílico de ácido {2-(4-hidróxi-3-metoxifenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]-1 -metilsulfaniletilidenojcarbâmico.(18d) e 1-flúor-2-iodoetano foram utilizados em lugar de respectivamenteéster metílico de ácido {2-(3-hidróxi-5-metoxifenil)-2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol- 3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno}carbâmico. no Exem-plo (6a) e 1-bromo-2-metoxietano no Exemplo (6a), para fornecer o primeiroenantiômero de eluição do composto do título. 1H-RMN (CD3OD) δ 1,90 (s,3H) 3,82 (s, 3H) 4,12-4,27 (m, 2H) 4,58-4,79 (m, 2H) 5,87 (s, 1H) 6,85 (d, J =8,8 Hz, 2H) 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H) 7,08 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H) 7,20 (d, J =2,0 Hz, 1H) 7,27 (t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,76 (d, J = 4,8 Hz, 2H)Tempo de retenção de HPLC: 8 minutos (Nome da Coluna: SU-MICHIRAL OA-2500, 4,6 mm9 χ 25 cm, Fabricante: Sumika Chemical A-nalysis Service, Ltd., Fase móvel: 0,05 M de solução de acetato de amônio -metanol, Taxa de eluição: 1 ml / minuto).
Exemplo 82:
Acetato de (R) e (S)-4-(((3,7-dimetóxi-2,3-diidrobenzofuran-5-il)-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H- Γ1,2,41triazol-3-il)metil)amino)benzamidina.(82a) 7-metóxi-3-triisopropilsilanilóxi-2,3-diidrobenzofuran-5-carbaldeído.
Fórmula Química 254
<formula>formula see original document page 271</formula>
Após adicionar 4,3 g de carbonato de potássio e 2,35 ml debromoacetato de metila a uma solução de 5,39 g de éster metílico de ácido5-bromo-2-hidróxi-3-metoxibenzóico em 40 ml de DMF, a mistura foi agitadadurante um dia em temperatura ambiente. Água foi adicionada a uma mistu-ra reacional e extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânicafoi lavada com água e salmoura saturada e em seguida secada sobre sulfatode magnésio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foi con-centrado sob pressão reduzida. A uma solução de 4,41 g do resíduo em 60ml de um solvente misto de metanokágua = 1:1 foram adicionados 12 ml deuma solução aquosa de hidróxido de sódio a 5N, e a mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante 21 horas. Água foi adicionada a uma misturareacional, e filtração foi realizada para fornecer um sólido amarelo-claro(3,75 g). Após adicionar 3 ml de ácido acético e 1,51 g de acetato de sódio auma solução do sólido amarelo-claro obtido em 26 ml de anidrido acético, amistura foi aquecida ao refluxo durante 6 horas. Água foi adicionada a umamistura reacional e extração foi realizada com acetato de etila. A camadaorgânica foi lavada com água e salmoura saturada e em seguida secadasobre sulfato de magnésio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e o fil-trado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado porcromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecerum sólido amarelo-claro (2,26 g).
A uma solução do sólido amarelo-claro obtido em 20 ml de me-tanol foram adicionados 7,5 ml de água e 5 ml de 1N de ácido clorídrico, e amistura foi agitada a 75°C durante 10 horas. Água foi adicionada a uma mis-5 tura reacional, e filtração foi realizada para fornecer 5-bromo-7-metóxi-benzofuran-3-ona como um sólido marrom-claro (1,78 g).
1H-RMN (CDCI3) δ 3,96 (s, 3H) 4,71 (s, 2H) 7,19 (d, J = 1,2 Hz11H) 7,39 (d, J = 1,2 Hz, 1H)
A uma solução do sólido marrom-claro obtido em 30 ml de me·10 tanol foram adicionados 554 mg de boroidreto de sódio a 0°C, e a mistura foiagitada durante 3 horas e 30 minutos. Cloreto de amônio aquoso saturadofoi adicionado à mistura reacional e extração foi realizada com acetato deetila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, e emseguida secada sobre sulfato de sódio anidroso. O agente dessecante foi15 filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida.
A uma solução do resíduo em 30 ml de DMF foram adicionados956 mg de imidazol e 2,7 ml de clorotriisopropilsilano, e a mistura foi agitadaem temperatura ambiente durante 2 dias. Água foi adicionada a uma misturareacional e extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica20 foi lavada com ácido clorídrico a 1N resfriado, água, hidrogenocarbonato desódio aquoso saturado, água e salmoura saturada, e em seguida secadasobre sulfato de sódio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtradofoi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromato-grafia de coluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecer 2,59 g25 de um sólido amarelo-claro.
A uma solução do sólido amarelo-claro obtido em 30 ml de THFforam adicionados 2,71 ml de n-butil lítio (2,62 M, solução de hexano) a -78°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Após agitar durante 3 horas, 0,843ml de N-formilmorfolina foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura30 ambiente durante 2 horas e 30 minutos. Cloreto de amônio aquoso saturadofoi adicionado à mistura reacional e extração foi realizada com acetato deetila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada e em se-guida secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O agente dessecante foifiltrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purifi-cado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano) pa-ra fornecer o composto do título (1,83 g) como um óleo amarelo-claro.
1H-RMN (CDCI3) δ 0,95-1,25 (m, 21H) 3,95 (s, 3H) 4,55 (dd, J =3,6, 10,4 Hz, 1H) 4,72 (dd, J = 6,8, 10,4 Hz, 1H) 5,66 (dd, J = 3,6, 6,8 Hz,1H) 7,40 (d, J = 1,2 Hz, 1H) 7,51 (d, J = 1,2 Hz, 1H) 9,85 (s, 1H).(82b) Éster metílico de ácido (2-(3-hidróxi-7-metóxi-2.3-diidrobenzofuran-5-il)-2-í4-(5-metil-í1,2,4loxadiazol-3-il)feniliminol-1 -metilsulfaniletilidenolcarbâmico.
Fórmula Química 255
<formula>formula see original document page 273</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos (4b)-(4c), exceto que 7-metóxi-3-triisopropilsilanilóxi-2,3-diidrobenzofuran-5- car-baldeído foi usado em lugar de 3-metóxi-5-triisopropilsilaniloxibenzaldeído no
Exemplo (4b), para fornecer o composto do título.
1H-RMN (CDCI3) Isômero principal:
δ 2,34 (s, 3H) 2,66 (s, 3H) 3,64 (s, 3H) 3,97 (s, 3H) 4,62 (dd, J =2,4, 10,8 Hz, 1H) 4,71 (dd, J = 6,4, 10,8 Hz, 1H) 5,45 (dt, J = 2,4, 6,4 Hz, 1H)7,17 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,45 (d, J = 1,6 Hz, 1H) 7,60 (d, J = 1,6 Hz, 1H) 8,02(d, J = 8,8 Hz, 2H).
(82c) Éster metílico de ácido (2-(3.7-dimetóxi-2.3-diidrobenzofuran-5-il)-2-í4-(5-metil- Π .2,41oxadiazol-3-il)fenilimino1-1 -metilsulfaniletilidenolcarbâmico.Fórmula Química 256
Após adicionar 201 mg de 1,8-bis-(dimetilamino)naftaleno e 138mg de tetrafluoroborato de trimetiloxônio a uma solução de 150 mg de éstermetílico de ácido {2-(3-hidróxi-7-metóxi-2,3-diidrobenzofuran-5-il)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno}carbâmico em 3ml de acetonitrila a 0°C, a mistura foi agitada durante 2 horas. Hidrogeno-carbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado à mistura reacional, eextração foi realizada com acetato de etila. Após lavar a camada orgânicacom água e salmoura saturada, ela foi secada sobre sulfato de magnésioanidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna desílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecer o composto do título (80 mg) como um óleo amarelo.
(82d) Acetato de (R) e (SM-(((3,7-dimetóxi-2.3-diidrobenzofuran-5-ilH5-oxo-1 -pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1 H- Í1.2.41triazol-3-il)metil)amino)benzamidina.
Fórmula Química 257
<formula>formula see original document page 274</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos (10d)-(10e), exceto que éster metílico de ácido {2-(3,7-dimetóxi-2,3-diidrobenzofuran-5-il)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfaniletilidenojcarbâmico. foi usado em lugar de éster metílico de áci-do {2-(3-metóxi-5-metoximetilfenil)-2-[4-(5- metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno}carbâmico. no Exemplo (1 Od), para for-necer o primeiro enantiômero de eluição do composto do título.
1H-RMN (CD3OD) mistura de isômeroδ 1,91 (s, 3H) 3,28, 3,34 (cada s, total 3H) 3,84, 3,85 (cada s,total 3H) 4,45 (dd, J = 6,4, 10,8 Hz, 1H) 4,54, 4,55 (cada dd, J = 2,4, 10,8 Hz1total 1H) 4,99 (dd, J = 2,4, 6,4 Hz, 1H) 5,61 (s, 1H) 6,87 (d, J = 8,8 Hz1 2H)7,13-7,28 (m, 2H) 7,30 (t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,77 (d, J =4,8 Hz, 2H)
Tempo de retenção de HPLC: 16 minutos.Exemplo 83:
Acetato de 4-([(3-etóxi-5-metoximetilfenil)-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il)metil]amino)benzamidina
(83a) Éster metílico de ácido l2-(3-etóxi-5-hidroximetilfenil)-2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno)carbâmico.
Fórmula Química 258
<formula>formula see original document page 275</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (11 e),exceto que bromoetano foi usado em lugar de iodeto de metila, para fornecero composto do título.
1H-RMN (CDCl3) Isômero principal:
δ 1,43 (t, J = 7,2 Hz, 3H) 2,34 (s, 3H) 2,66 (s, 3H) 3,62 (s, 3H)4,10 (q, J = 7,2 Hz, 2H) 4,72 (s, 2H) 7,10 (br.s, 1H) 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 2H)7,36 (br.t, J = 2,0 Hz, 1H) 7,39 (s, 1H) 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
(83b) Éster metílico de ácido (2-(3-etóxi-5-metoximetilfenil)-2-[4-(5-metil-[1.2.4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilidenolcarbâmico.
Fórmula Química 259
<formula>formula see original document page 275</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (82c),exceto que éster metílico de ácido {2-(3-etóxi-5-hidroximetilfenil)-2-[4- (5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno}carbâmico. foiusado em lugar de éster metílico de ácido {2-(3-hidróxi-7-metóxi-2,3- diidro-benzofuran-5-il)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1- metilsulfani-letilidenojcarbâmico., para fornecer o composto do título.
(83c) Acetato de 4-([(3-etóxi-5-metoximetilfenil)-(5-oxo-1-pirimidin-2-il-4,5-diidro-1 H- [1,2,4]-triazol-S-il)metilIaminoIbenzamidina.
Fórmula Química 260<formula>formula see original document page 276</formula>
o mesmo procedimento foi realizado como no exemplo (10d),exceto que éster metílico de ácido {2-(3-etóxi-5-metoximetilfenil)-2-[4-(5- me-til- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno}carbâmico. foi usa-do em lugar de éster metílico de ácido {2-(3-metóxi-5-metoximetilfenil)- 2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1- metilsulfaniletilidenojcarbâmico,para fornecer o composto do título.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,33 (t, J = 6,8 Hz, 3H) 1,92 (s, 3H) 3,33 (s,3H) 4,00 (q, J = 6,8 Hz1 2H) 4,39 (s, 2H) 5,65 (s, 1H) 6,83 (s, 1H) 6,86 (d, J =8,8 Hz, 2H) 7,04 (s, 1H) 7,09 (s,1H) 7,31 (t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,59 (d, J = 8,8Hz, 2H) 8,77 (d, J = 4,8 Hz, 2H)
Espectro de massa (ESI)m/z: 475 (M+H)+Exemplo 84:Acetato de 4-(r(3-etóxi-5-fluorometilfenilM5-oxo-1 -pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1H- Í1,2,41triazol-3-il)metil1amino)benzamidina.Fórmula Química 261
<formula>formula see original document page 276</formula>
o mesmo procedimento foi realizado como nos exemplos (11f)-(11g), exceto que éster metílico de ácido {2-(3-etóxi-5- hidroximetilfenil)- 2-[4(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 - metilsulfaniletilideno}carbâmico(Exemplo (83a)) foi usado em lugar de éster metílico de ácido {2-(3-hidroximetil-5-metoxifenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilidenojcarbâmico. no Exemplo (11 f), para fornecer o compostodo título.1H-RMN (CD3OD) δ 1,37 (t, J = 6,8 Hz, 3Η) 1,97 (s, 3Η) 4,06 (q,J = 6,8 Hz, 2Η) 5,35 (d, J = 47,6 Hz, 2H) 5,72 (s, 1 Η) 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H)6,94 (s, 1H) 7,11 (s, 1H) 7,15 (s, 1H) 7,37 (t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,62 (d, J = 8,8Hz, 2H) 8,80 (d, J = 4,8 Hz, 2H)
Espectro de massa (ESI)m/z: 463 (M+H)+
Exemplo 85:
Acetato de 4-(f(R) e (S)-(3-alilóxi-5-metoximetilfenil)-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H- M,2,41triazol-3-il)metil1aminolbenzamidina.(85a) Éster metílico de ácido l2-(3-alilóxi-5-hidroximetilfenil)-2-r4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino1-1-metilsulfaniletilideno)carbâmico.
Fórmula Química 262
<formula>formula see original document page 277</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (11e),exceto que brometo de alila foi usado em lugar de iodeto de metila, para for-necer o composto do título.
(85b) Éster metílico de ácido (2-(3-alilóxi-5-metoximetilfenil)-2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino1-1-metilsulfaniletilideno)carbãmico.
Fórmula Química 263
<formula>formula see original document page 277</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (82c),exceto que éster metílico de ácido {2-(3-alilóxi-5-hidroximetilfenil)-2-[4- (5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno}carbâmico. foiusado em lugar de éster metílico de ácido {2-(3-hidróxi-7-metóxi- 2,3-diidrobenzofuran-5-il)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]- 1-metilsulfaniletilidenojcarbâmico., para fornecer o composto do título.(85c) Acetato de 4-([(R) e (S)-(3-alilóxi-5-metoximetilfenil)-(5-oxo- 1-pirimidin-2-il-4.5-diidro-1 H- f1.2,41triazol-3-iBmetil1amino)benzamidina.Fórmula Química 264
O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos (10d)-(10e), exceto que éster metílico de ácido {2-(3-alilóxi-5- metoximetilfenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]- 1-metilsulfaniletilideno}carbâmicofoi usado em lugar de éster metílico de ácido {2-(3-metóxi-5-metoximetilfenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol- 3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilidenojcarbâmico. no Exemplo (1 Od), para fornecer o primeiroenantiômero de eluição do composto do título.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,90 (s, 3H) 3,34 (s, 3H) 4,40 (s, 2H) 4,53(ddd, J = 1,6, 1,6, 5,2 Hz, 2H) 5,20 (tdd, J = 1,6, 1,6, 10,8 Hz, 1H) 5,36 (tdd,J = 1,6, 1,6, 17,2 Hz, 1H) 5,58 (s, 1H) 6,01 (tdd, J = 5,2, 10,8, 17,2 Hz, 1H)6,84 (s, 1H) 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,08 (s, 1H) 7,12 (s, 1H) 7,26 (t, J = 4,8Hz, 1H) 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,75 (d, J = 4,8 Hz, 2H).
Tempo de retenção de HPLC: 6 minutos (Nome da Coluna: SU-MICHIRAL OA-2500, 4,6 mm(p χ 25 cm, Fabricante: Sumika Chemical A-nalysis Service, Ltd., Fase móvel: 0,05 M de solução de acetato de amônio -metanol, Taxa de eluição: 1 ml / minuto).Exemplo 86:
Acetato de 4-(f(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1H- f1,2,41triazol-3-ilH3,4.5-trimetoxifenil)metil1amino)benzamidina.
(86a) Éster metílico de ácido (2-(4-hidróxi-3.5-dimetoxifenil)-2-r4-(5-metil-[1.2.41oxadiazol-3-il)fenilimino1-1-metilsulfaniletilideno)carbâmico.Fórmula Química 265O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (9a),exceto que 4-(t-butildimetilsilanilóxi)-3,5-dimetoxibenzaldeído [CAS N-106852-80-6] foi usado em lugar de 3-metóxi-5-triisopropilsilaniloxibenzal-deído, para fornecer o composto do título.
1H-RMN (CDCI3) Isômero principal:
δ 2,32 (s, 3H) 2,65 (s, 3H) 3,63 (s, 3H) 3,94 (s, 6H) 5,89 (s, 1H)7,15 (s, 2H) 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
(86b) Acetato de 4-(r(5-oxo-1-Pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1H- Γ1,2.41triazol-3-il)-(3,4.5-trimetoxifenil)metinamino)benzamidina.
Fórmula Química 266
<formula>formula see original document page 279</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (6a),exceto que éster metílico de ácido {2-(4-hidróxi-3,5-dimetoxifenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfaniletilidenojcarbâmico. eiodeto de metila foram utilizados em lugar de respectivamente éster metílicode ácido {2-(3-hidróxi-5-metoxifenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfaniletilideno}carbâmico. e 1 -bromo-2-metoxietano,para fornecer o composto do título.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,93 (s, 3H) 3,73 (s, 3H) 3,80 (s, 6H) 5,64 (s,1H) 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 6,90 (s, 2H) 7,34 (t, J = 5,2 Hz, 1H) 7,61 (d, J =8,8 Hz, 2H) 8,78 (d, J = 5,2 Hz, 2H)
Espectro de massa (ESI)m/z: 477 (M+H)+
Exemplo 87:
Acetato de 4-((í3.5-dimetóxi-4-(2-metoxietóxi)fenil1-í1- (2-metoxifenih- 5-oxo-4.5-diidro-1 H- Í12.41triazol-3-il1metil)amino)benzamidina.
Fórmula Química 267<formula>formula see original document page 280</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (6a),exceto que éster metílico de ácido {2-(4-hidróxi-3,5-dimetoxifenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno}carbâmico (E-xemplo (86a)) e cloridrato de 2-metoxifenilhidrazina foram utilizados em lugarde respectivamente éster metílico de ácido {2-(3-hidróxi-5-metoxifenil)-2-[4-(5- metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno}carbâmico. e2-hidrazinopirimidina, para fornecer o composto do título.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,91 (s, 3H) 3,39 (s, 3H) 3,62-3,69 (m, 2H)3,81 (s, 3H) 3,84 (s, 6H) 4,01-4,09 (m, 2H) 5,62 (s, 1H) 6,86 (s, 2H) 6,87 (d,J = 8,8 Hz, 2H) 7,03 (ddd, J = 1,2, 7,6, 8,0 Hz, 1H) 7,15 (dd, J = 1,2, 8,4 Hz,1H) 7,31 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H) 7,44 (ddd, J = 2,0, 7,6, 8,4 Hz, 1H) 7,64 (d,J = 8,8 Hz, 2H)
Espectro de massa (ESI)m/z: 549 (M+H)+Exemplo 88:
Trifluoroacetato de 4-(f (R) e (SH5-oxo-1-piridazin-3-il-4.5-diidro-1H-Γ1 ^^Itriazol-S-iD-O^.S-trimetoxifeniDmetilIaminoIbenzamidina.(88a) Éster metílico de ácido (2-(3-hidróxi-4.5-dimetoxifenil)-2-r4-(5-metil-n.2.41oxadiazol-3-il)fenilimino1-1-metilsulfaniletilideno)carbâmico.Fórmula Química 268
(4c), exceto que 3-hidróxi-4,5-dimetoxibenzaldeído foi usado em lugar de 3-hidróxi-5-metoxibenzaldeído no Exemplo (4a), para fornecer o composto dotítulo.
O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos (4a)-1H-RMN (CDCI3) Isômero principal:
δ 2,32 (s, 3H) 2,65 (s, 3H) 3,65 (s, 3H) 3,93 (s, 3H) 3,97 (s, 3H)5,82 (s, 1H) 7,00 (d, J = 2,0 Hz, 1H) 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,19 (d, J = 2,0Hz, 1H) 8,00 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
(88b) Acetato de 4-([(5-oxo-1-piridazin-3-il-4.5-diidro-1H- Γ1.2.41triazol-3-il)-(3,4.5-trimetoxifenil)metinamino)benzamidina
Fórmula Química 269
<formula>formula see original document page 281</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (6a)exceto que éster metílico de ácido {2-(3-hidróxi-4,5-dimetoxifenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno}carbâmico, iode-to de metila e cloridrato de 3-hidrazinopiridazina foram utilizados em lugar derespectivamente éster metílico de ácido {2-(3-hidróxi-5-metoxifenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno}carbâmico., 1-bromo-2-metoxietano e 2-hidrazinopirimidina, para fornecer o composto dotítulo.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,95 (s, 3H) 3,73 (s, 3H) 3,83 (s, 6H) 5,65 (s,1H) 6,89 (d, J = 9,2 Hz, 2H) 6,91 (s, 2H) 7,62 (d, J = 9,2 Hz, 2H) 7,78 (dd, J= 4,8, 8,8 Hz, 1H) 8,51 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H) 9,04 (dd, J = 1,6, 4,8 Hz, 1H)
Espectro de massa (ESI)m/z: 477 (M+H)+
(88c) 4-(í(R) e trifluoroacetato de (S)-(5-oxo-1-piridazin-3-il-4,5-diidro-1H-ri.2.41triazol-3-il)-(3.4.5-trimetoxifenil)metil1amino)benzamidina.
Fórmula Química 270
<formula>formula see original document page 281</formula>O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (12b),exceto que acetato de 4-{[(5-oxo-1-piridazin-3-il-4,5-diidro-1H- [1,2,4]triazol-3-il)-(3,4,5-trimetoxifenil)metil]amino}benzamidina foi usado em lugar de ace-tato de 4-{[(3-hidroximetil-5-metoxifenil)-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il)metil]amino}benzamidina, para fornecer o primeiro enantiô-mero de eluição do composto do título.
1H-RMN (CD3OD) δ 3,75 (s, 3H) 3,85 (s, 6H) 5,70 (s, 1H) 6,90 (s,2H) 6,91 (d, J = 8,8 Hz1 2H) 7,63 (d, J = 8,8 Hz1 2H) 7,81 (dd, J = 4,8, 9,2 Hz11H) 8,45 (d, J = 9,2 Hz, 1H) 9,08 (d, J = 4,8 Hz, 1H)
Tempo de retenção de HPLC: 11 minutos
Exemplo 89:
Acetato de 4-(í(F0 e (SH3-(2-fluoroetóxi)-4,5-dimetoxifenilH5-oxo-1-piridazin-3-il-4.5-diidro-1 H- Γ1,2.41triazol-3-il)metil1amino)benzamidina.
Fórmula Química 271
<formula>formula see original document page 282</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo 7, exce-to que éster metílico de ácido {2-(3-hidróxi-4,5-dimetoxifenil)-2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfaniletilidenojcarbâmico (Exemplo(88a)) e 1-flúor-2-iodoetano foram utilizados em lugar de respectivamenteéster metílico de ácido {2-(3-hidróxi-5-metoxifenil)-2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno}carbâmico. e 1-bromo-2-metoxietano, para fornecer o primeiro enantiômero de eluição do compostodo título.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,92 (s, 3H) 3,75 (s, 3H) 3,82 (s, 3H) 4,12-4,32 (m, 2H) 4,58-4,78 (m, 2H) 5,58 (s, 1H) 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 6,90 (d,2J = 2,0 Hz, 1H) 6,93 (d, J = 2,0 Hz, 1H) 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,75 (dd, J =4,8, 9,2 Hz, 1H) 8,56 (dd, J = 1,6, 9,2 Hz, 1H) 9,00 (dd, J = 1,6, 4,8 Hz, 1H)
Tempo de retenção de HPLC: 6 minutos (Nome da Coluna: SU-MICHIRAL ΟΑ-2500, 4,6 mmcp χ 25 cm, Fabricante: Sumika Chemical A-nalysis Service, Ltd., Fase móvel: 0,05 M de solução de acetato de amônio -metanol, Taxa de eluição: 1 ml / minuto).
Exemplo 90:
Acetato de 4-(f(3-etoxifenil)-(5-oxo-1 -pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1H-n,2.41triazol-3-il)metil1amino)benzamidina.
(90a) Éster metílico de ácido (2-(3-hidroxifenil)-2-r4-(5-metil- Γ1.2.41oxadiazol-3-il)fenilimino1-1-metilsulfaniletilideno)carbâmico.
Fórmula Química 272
<formula>formula see original document page 283</formula>
(4c), exceto que 3-hidroxibenzaldeído foi usado em lugar de 3-hidróxi-5-metoxibenzaldeído no Exemplo (4a), para fornecer o composto do título.
1H-RMN (CDCI3) Isômero principal:
δ 2,33 (s, 3H) 2,65 (s, 3H) 3,61 (s, 3H) 5,61 (br.s, 1H) 6,96-7,05(m, 1H) 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 7,28 (m, 3H) 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 2H)
(90b) Acetato de 4-(r(3-etoxifenil)-(5-oxo-1 -pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1 H-Γ1.2,41triazol-3-il)metil1amino)benzamidina
Fórmula Química 273
<formula>formula see original document page 283</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos (4a)-exceto que éster metílico de ácido {2-(3-hidroxifenil)-2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol- 3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno}carbâmico e bromoe-tano foram utilizados em lugar de respectivamente éster metílico de ácido {2-(3-hidróxi-5-metoxifenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3- il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno}carbâmico e 1 -bromo-2-metoxietano, para fornecer ocomposto do título.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,34 (t, J = 6,8 Hz, 3H) 1,94 (s, 3H) 4,00 (q,J = 6,8 Hz, 2H) 5,66 (s, 1H) 6,80-6,95 (m, 3H) 7,03-7,18 (m, 2H) 7,27 (t, J =8,4 Hz, 1H) 7,32 (t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 8,76 (d, J = 4,8
Exemplo 91:
Trifluoroacetato de 4-((f2-flúor-3-(2-fluoroetóxi)-5-metilfenin- Í1-(2- metoxife-nil)-5-oxo-4.5-diidro-1 H- f1,2,41triazol-3-il1metil) amino)benzamidina.Fórmula Química 274<formula>formula see original document page 284</formula>
exceto que 1 -flúor-2-iodoetano foi usado em lugar de iodometano, para for-necer o composto do título como um sólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 2,30 (s, 3H) 3,81 (s, 3H) 4,23-4,32 (m, 2H)4,66-4,80 (m, 2H) 5,96 (s, 1H) 6,84-6,89 (m, 3H) 6,95 (dd, J = 1,6,7,6 Hz,1H) 7,02 (dt, J = 1,2,7,6 Hz, 1H) 7,13 (dd, J = 1,2,8,4 Hz, 1H) 7,30 (dd, J =1,6,7,6 Hz, 1H) 7,43 (ddd, J = 1,6,7,6,8,4 Hz, 1H) 7,62-7,65 (m, 2H)
Espectro de massa (ESI)m/z: 509 (M+H)+Exemplo 92:
Acetato de 4-(í(R) e (SH2-flúor-5-metóxi-3-(2-metoxietóxi)fenil1- (5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1H- Í1,2,41triazol-3-il)metil1 aminolbenzamidina.Fórmula Química 275
5 Hz, 2H)
Espectro de massa (ESI)m/z: 431 (M+H)
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (14c),
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo 15, ex-ceto que 1-bromo-2-metoxietano foi usado em lugar de 2-cloro- N1N-dimetilacetamida, para fornecer o primeiro enantiômero de eluição do com-posto do título como um sólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,91 (s, 3H) 3,42 (s, 3H) 3,71 (s, 3H) 3,74-3,76 (m, 2H) 4,15-4,17 (m, 2H) 5,92 (s, 1H) 6,60-6,62 (m, 1H) 6,65-6,67 (m,1H) 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,27 (t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H)8,75 (d, J = 4,8 Hz, 2H).
Espectro de massa (ESI)m/z: 509 (M+H)+ (massa da mistura racêmica)
Tempo de retenção de HPLC: 15 minutos.
Exemplo 93:
Acetato de 4-(í(F0 e (SH3-metóxi-5-metilfenilM5-oxo-1-pirimidin- 2-H-4.5-diidro-1 H- Γ1.2,41triazol-3-il)metil1amino)benzamidina.
Fórmula Química 276
<formula>formula see original document page 285</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos (3e)-(3h), exceto que éster metílico de ácido {2-(3-hidróxi-5-metilfenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfaniletilidenojcarbâmico (E-xemplo (43b)) e iodometano foram utilizados em lugar de respectivamenteéster metílico de ácido [2-(2-flúor-3-hidróxi-5-metoxifenil)-2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno]carbâmico no Exemplo(3e) e 1-flúor-2-iodoetano no Exemplo (3e), para fornecer o primeiro enanti-ômero de eluição do composto do título como um sólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,91 (s, 3H) 2,29 (s, 3H) 3,75 (s, 3H) 5,57 (s,1H) 6,69 (br.s, 1H) 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 6,92 (br.s, 1H) 6,95 (br.s, 1H)7,30 (t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,77 (d, J = 4,8 Hz, 2H)
Tempo de retenção de HPLC: 12 minutos.
Exemplo 94:
Acetato de 4-(í(R) e (S)-í3-(2-metoxietóxi)-5-metilfenin-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1 H- f1,2.41triazol-3-il)metil1amino)benzamidina.
Fórmula Química 277
<formula>formula see original document page 286</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos (3e)-(3h), exceto que éster metílico de ácido {2-(3-hidróxi-5-metilfenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno}carbâmico (E-xemplo (43b)) e 1-bromo-2-metoxietano foram utilizados em lugar de respec-tivamente éster metílico de ácido [2-(2-flúor-3-hidróxi-5-metoxifenil)- 2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]- 1-metilsulfaniletilideno]carbâmico noExemplo (3e) e 1-flúor-2-iodoetano no Exemplo (3e), para fornecer o primei-ro enantiômero de eluição do composto do título como um sólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,90 (s, 3H) 2,29 (s, 3H) 3,38 (s, 3H) 3,67 -3,70 (m, 2H) 4,05-4,07 (m, 2H) 5,56 (s, 1H) 6,70 (br.s, 1H) 6,84 (d, J = 8,8Hz, 2H) 6,94 (br.s, 1H) 6,97 (br.s, 1H) 7,27 (t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,59 (d, J = 8,8Hz, 2H) 8,76 (d, J = 4,8 Hz, 2H)
Tempo de retenção de HPLC: 12 minutos.
Exemplo 95:
Acetato de 4-(((R) e (SH8-metóxi-4H-benzori.31dioxin-6-ilH1-(2- metoxife-nil)-5-oxo-4,5-diidro-1H- [1,2,41triazol-3-il1metil)amino)benzamidina.
Fórmula Química 278
<formula>formula see original document page 286</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos (21i)-(21 k), exceto que cloridrato de (2-metoxifenil)hidrazina foi usado em lugar de2-hidrazinopirimidina no Exemplo (21i), para fornecer o primeiro enantiômerode eluição do composto do título como um sólido branco.1H-RMN (CD3OD) δ 1,89 (s, 3Η) 3,79 (s, 3Η) 3,80 (s, 3Η) 4,84 (s,2Η) 5,23 (s, 2Η) 5,55 (s, 1 Η) 6,78 (d, J = 1,2 Hz, 1 Η) 6,84 (d, J = 8,8 Hz1 2Η)7,00-7,04 (m, 2Η) 7,13 (dd, J = 1,2, 7,6 Hz, 1H) 7,30 (dd, J = 1,2, 7,6 Hz, 1H)7,42 (m, 1H) 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 2H)
Tempo de retenção de HPLC: 15 minutos (Nome da Coluna:SUMICHIRAL OA-2500, 20 mmcp χ 25 cm, Fabricante: Sumika Chemical A-nalysis Service, Ltd., Fase móvel: 0,05 M de solução de acetato de amônio -metanol, Taxa de eluição: 5 ml / minuto).
Exemplo 96:
Acetato de 4-{[(R) e (S)-(5-etóxi-2-fluorofenil)-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il)metil1amino)benzamidina.
(96a) Éster metílico de ácido (2-[2-flúor-5-hidroxifenil1-2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino1-1-metilsulfaniletilideno)carbâmico.
Fórmula Química 279
<formula>formula see original document page 287</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos (4b)-(4c), exceto que 5-(t-butildimetilsilanilóxi)-2-fluorobenzaldeído [CAS N5113984-67-1] foi usado em lugar de 3-metóxi-5-triisopropilsilaniloxibenzaldeído no Exemplo (4b), para fornecer o compostodo título (mistura isomérica) como um sólido amarelo.
1H-RMN (CDCI3) Dois isômeros principais:ô 2,31 (s, 3H) 2,65 (s,3H) 3,58 (s, 3H) 6,75-6,83 (m, 1H) 6,96-7,00 (m, 1H) 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 2H)7,32-7,35 (m, 1H) 8,00 (d, J = 8,0 Hz, 2H)
δ 2,45 (s, 3H) 2,61 (s, 3H) 3,61 (s, 3H) 6,56-6,61 (m, 1H) 6,75-6,83 (m, 3H) 6,96-7,00 (m, 1H) 7,85 (d, J = 8,0 Hz1 2H)
(96b) Acetato de 4-(f(R) e (S)-5-etóxi-2-fluorofenil-(5-oxo-1 -pirimidin-2-il-4.5-diidro-1H-[1,2.4]triazol-3-il)metil1amino)benzamidina
Fórmula Química 280<formula>formula see original document page 288</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos (3e)-(3h), exceto que éster metílico de ácido {2-[2-flúor-5-hidroxifenil]-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno}carbâmico. eiodoetano foram utilizados em lugar de respectivamente éster metílico deácido [2-(2-flúor-3-hidróxi-5-metoxifenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno]carbâmico no Exemplo (3e) e 1 -flúor-2-iodoetano no Exemplo (3e), para fornecer o primeiro enantiômero de eluiçãodo composto do título como um sólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,27 (t, J = 6,8 Hz, 3H) 1,90 (s, 3H) 3,90 (q,J = 6,8 Hz1 2H) 5,90 (s, 1H) 6,79-6,85 (m, 1H) 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,02(t, J = 9,2 Hz, 1H) 7,08 (dd, J = 3,2, 6,0 Hz1 1H) 7,26 (t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,59(d, J = 8,8 Hz1 2H) 8,73 (d, J = 4,8 Hz, 2H)
Tempo de retenção de HPLC: 12 minutos
Exemplo 97:
Acetato de 4-if(R) e (SH8-metil-4H-benzon.3ldioxin-6-ih-(5-oxo-1-Pirimidin-2-il-4.5-diidro-1 H- Í1.2,41triazol-3-il)metil1amino)benzamidina(97a) 6-bromo-8-metil-4H-benzof1.31dioxina
Fórmula Química 281
<formula>formula see original document page 288</formula>
A uma solução de 10 g de ácido 2-hidróxi-3-metilbenzóico em200 ml de DMF foram adicionados 11,7 g de N-bromosucinimida em tempe-ratura ambiente. Após a mistura reacional ser agitada durante 23 horas, á-gua foi adicionada, e extração foi realizada duas vezes com acetato de etila.As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magné-sio anidroso. O agente dessecante foi filtrado, e o filtrado foi concentradosob pressão reduzida para fornecer um produto bruto (14,7 g).
Uma porção de 5 g dos 14,7 g de produto bruto obtido foi dissol-vida em 80 ml de THF, e a mistura foi resfriada e agitada em uma temperatu-ra externa de 0°C. A esta solução foram adicionados 22 ml de complexo deborano-THF (1M, solução de THF) durante um período de 30 minutos. Apósagitar a mistura reacional em temperatura ambiente durante 8 horas, ela foinovamente resfriada para uma temperatura externa de 0°C, e 4,2 ml decomplexo de borano-sulfeto de metila (10 M, solução de sulfeto de metila)foram adicionados durante um período de 15 minutos. A mistura reacional foiagitada em temperatura ambiente durante 18 horas e 45 minutos, e em se-guida 5 ml de água foram cuidadosamente adicionados e a mistura foi agita-da em temperatura ambiente durante 30 minutos. Após adicionar cloreto deamônio aquoso saturado à solução, ela foi concentrada sob pressão reduzi-da. Acetato de etila foi adicionado ao resíduo e extração foi realizada comacetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e emseguida secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O agente dessecantefoi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtidofoi ligeiramente purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetatode etila-heptano) para fornecer um produto bruto (3,17 g). Uma porção de1,5 g de 3,17 g do produto bruto obtido foi lentamente adicionada a uma so-lução de 830 mg de hidreto de sódio (60% de suspensão oleosa) em 50 mlde DMF que foi resfriada e agitada a uma temperatura externa de 0°C. Amistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, eem seguida 0,51 ml de clorobromometano e 210 mg de iodeto de sódio fo-ram adicionados em temperatura ambiente. A mistura reacional foi aquecidaem uma temperatura externa de 80°C, agitada durante a noite, e em seguidaresfriada por ar. Após adicionar cuidadosamente água, extração foi realizadaduas vezes com t-butil metil éter. As camadas orgânicas combinadas foramlavadas com água e salmoura saturada, e em seguida secadas sobre sulfatode magnésio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foi con-centrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia decoluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecer o composto dotítulo (1,3 g) como um sólido amarelo-claro.
1H-RMN (CDCI3) δ 2,17 (s, 3H) 4,85 (s, 2H) 5,24 (s, 2H) 6,92-6,94(m, 1H) 7,13-7,15 (m, 1H).
(97b) 8-metil-4H-benzoM,31dioxina-6-carbaldeído
Fórmula Química 282
<formula>formula see original document page 290</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (21c),exceto que 6-bromo-8-metil-4H-benzo[1,3]dioxina foi usado em lugar de 6-bromo-8-metóxi-4H-benzo[1,3]dioxina, para fornecer o composto do títulocomo um sólido amarelo-claro.
1H-RMN (CDCI3) δ 2,26 (s, 3H) 4,94 (s, 2H) 5,34 (s, 2H) 7,37(br.s, 1H) 7,57 (br.s, 1H) 9,83 (s, 1H)
(97c) Acetato de 4-(í(R) e (SH8-metil-4H-benzoM .3ldioxin-6-il)-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H- f1,2,41triazol-3-il)metil1aminolbenzamidina
Fórmula Química 283
<formula>formula see original document page 290</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos (21 d)-(21 k), exceto que 8-metil-4H-benzo[1,3]dioxina-6-carbaldeído foi usado emlugar de 8-metóxi-4H-benzo[1,3]dioxina-6-carbaldeído no Exemplo (21 d),para fornecer o primeiro enantiômero de eluição do composto do título comoum sólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,91 (s, 3H) 2,13 (s, 3H) 4,80 (s, 2H) 5,21 (s,2H) 5,53 (s, 1H) 6,83 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,01 (br.s, 1H) 7,19 (br.s, 1H) 7,29(t, J = 4,4 Hz, 1H) 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,75 (d, J = 4,4 Hz, 2H)
Tempo de retenção de HPLC: 13 minutos.
Exemplo 98:Acetato de 4-(f(R) e (S)-r2-flúor-3,5-bis-(2-fluoroetóxi)fenill-(5-oxo-1-pirimidin-2-il-4.5-diidro-1 H- Í1,2.41triazol-3-il)metinamino)benzamidina.(98a) 1 -flúor-4-(2-fluoroetóxi)benzenoFórmula Química 284
<formula>formula see original document page 291</formula>
Após adicionar 7,34 g de carbonato de potássio e 8,31 g de 1-flúor-2-iodoetano a uma solução de 4,5 g de 4-fluorofenol em 50 ml de DMF1a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 27 horas. Água foiadicionada a uma mistura reacional, e extração foi realizada com éter dietíli-co. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada sobresulfato de magnésio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cro-matografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecer ocomposto do título (4,6 g) como um líquido incolor.
1H-RMN (CDCI3) δ 4,13-4,22 (m, 2H) 4,67-4,81 (m, 2H) 6,84-6,90(m, 2H) 6,95-7,01 (m, 2H)(98b) 2-flúor-5-(2-fluoroetóxi)-3-triisopropilsilaniloxibenzaldeídoFórmula Química 285
<formula>formula see original document page 291</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos (3a)-(3b), exceto que 1-flúor-4-(2-fluoroetóxi)benzeno foi usado em lugar de 1-flúor-4-metoxibenzeno no Exemplo (3a), para fornecer o composto do títulocomo um óleo incolor.
1H-RMN (CDCI3) δ 1,11 (d, J = 7,2 Hz, 18H) 1,24-1,34 (m, 3H)4,14 - 4,23 (m, 2H) 4,68-4,81 (m, 2H) 6,8i-6,87 (m, 2H) 10,32 (s, 1H)(98c) Éster metílico de ácido (2-r2-flúor-3-hidróxi-5-(2-fluoroetóxi)fenin-2-r4-(5-metil- Í1.2.41oxadiazol-3-il)fenilimino1-1 -metilsulfaniletilidenolcarbâmico.Fórmula Química 286<formula>formula see original document page 292</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos (3c)-(3d), exceto que 2-flúor-5-(2-fluoroetóxi)-3-triisopropilsilaniloxibenzaldeído foiusado em lugar de 2-flúor-5-metóxi-3-triisopropilsilaniloxibenzaldeído no E-xemplo (3c), para fornecer o composto do título (mistura isomérica).
1H-RMN (CDCI3) Dois isômeros principais:δ 2,34 (s, 3H) 2,66 (s, 3H) 3,61 (s, 3H) 4,17-4,28 (m, 2H) 4,67-4,81 (m, 2H) 5,34 (d, J = 5,2 Hz, 1H) 6,79 (dd, J = 3,2, 6,4 Hz, 1H) 6,96 (dd,J = 3,2, 4,8 Hz, 1H) 7,08-7,13 (m, 2H) 8,01 -8,05 (m, 2H)δ 2,47 (s, 3H) 2,63 (s, 3H) 3,63 (s, 3H) 3,99-4,08 (m, 2H) 4,59-4,74 (m, 2H) 5,20 (d, J = 4,0 Hz, 1H) 6,24 (dd, J = 3,2, 4,0 Hz, 1H) 6,58 (dd,J = 3,2, 7,2 Hz, 1H) 6,8i-6,85 (m, 2H) 7,88-7,92 (m, 2H)(98d) Acetato de 4-(í(R) e (SH2-flúor-3.5-bis-(2-fluoroetóxi)fenilH5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1 H- Γ1.2,41triazol-3-il)metinamino)benzamidina
Fórmula Química 287
<formula>formula see original document page 292</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos (3e)-(3h), exceto que éster metílico de ácido {2-[2-flúor-3-hidróxi-5-(2-fluoroetóxi)fenil]-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfaniletilideno}carbâmico. foi usado em lugar de éster metílico de áci-do [2-(2-flúor-3-hidróxi-5-metóxi-fenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno]carbâmico no Exemplo (3e), para fornecero primeiro enantiômero de eluição do composto do título como um sólidobranco.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,91 (s, 3H) 4,06-4,32 (m, 4H) 4,55-4,80 (m,4H) 5,93 (s, 1H) 6,67-6,72 (m, 2H) 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,25-7,30 (m, 1H)7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,75 (d, J = 4,4 Hz, 2H)
Tempo de retenção de HPLC: 13 min
Exemplo 99:
Acetato de 4-(í(R) e (3)-ί3-(2,2^ίΐΙυοΓθθίόχίν2-ίΙύθΓ-5^6ΐοχίί6ηίΙ1-(5-οχο-1-pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1 H- Í1,2.41triazol-3-il)metinamino)benzamidina
Fórmula Química 288
<formula>formula see original document page 293</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos (3e)-(3h), exceto que 1,1-difluoro-2-iodoetano foi usado em lugar de 1 -flúor-2-iodoetano no Exemplo (3e), para fornecer o primeiro enantiômero de eluiçãodo composto do título como um sólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,91 (s, 3H) 3,71 (s, 3H) 4,29 (dt, J = 4,0,13,6 Hz, 2H) 5,96 (s, 1H) 6,18 (tt, J = 4,0, 54,8 Hz1 1H) 6,67 (dd, J = 2,8, 6,8Hz, 1H) 6,72 (d, J = 2,8, 4,8 Hz, 1H) 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,31 (t, J = 4,8Hz, 1H) 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,76 (d, J = 4,8 Hz, 2H)
Tempo de retenção de HPLC: 12 minutosExemplo 100:
Acetato de 4-(f(R) e (SH2-flúor-3-(2-fluoroetóxi)-5-metoxifenil1-(5-oxo-1-pirazin-2-il-4.5-diidro-1 H- Π .2.41triazol-3-il)metinamino)benzamidina
Fórmula Química 289
<formula>formula see original document page 293</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos (3f)-(3h), exceto que 2-hidrazinopirazina [CAS Ne 54608-52-5] foi usado em lugarde 2-hidrazinopirimidina no Exemplo (3f), para fornecer o primeiro enantiô-mero de eluição do composto do título como um sólido branco.1H-RMN (CD3OD) δ 1,92 (s, 3Η) 3,70 (s, 3Η) 4,21-4,31 (m, 2Η)4,65-4,79 (m, 2Η) 5,93 (s, 1Η) 6,61 (dd, J = 2,8, 6,8 Hz, 1Η) 6,69 (d, J = 2,8,4,8 Hz, 1 Η) 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 2Η) 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,37 (d, J = 2,4Hz, 1 Η) 8,45 (s, 1 Η) 9,44 (s, 1 Η)
Tempo de retenção de HPLC: 25 minutos (Nome da Coluna:SUMICHIRAL OA-2500, 20 mmcp χ 25 cm, Fabricante: Sumika Chemical A-nalysis Service, Ltd., Fase móvel: 0,05 M de solução de acetato de amônio -metanol, Taxa de eluição: 5 ml / minuto)
Exemplo 101:
Acetato de 4-(í(R) e (SH2-flúor-4.5-dimetoxifenilH5-oxo-1-pirazin-2-il-4.5-diidro-1H- [1,2.41triazol-3-il)metillamino)benzamidina
Fórmula Química 290
<formula>formula see original document page 294</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos(119a)-(119b), exceto que 2-hidrazinopirazina [CAS Nq 54608-52-5] foi usa-do em lugar de cloridrato de 3-hidrazinopiridazina no Exemplo (119a), parafornecer o primeiro enantiômero de eluição do composto do título como umsólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,92 (s, 3H) 3,74 (s, 3H) 3,81 (s, 3H) 5,90 (s,1H) 6,82 (d, J = 11,6 Hz, 1H) 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,11 (d, J = 6,8 Hz, 1H)7,60 (d, J = 8,8 Hz1 2H) 8,39 (d, J = 2,8 Hz, 1H) 8,46 (m, 1H) 9,41 (d, J = 1,2Hz, 1H)
Tempo de retenção de HPLC: 27 minutos (Nome da Coluna:SUMICHIRAL OA-2500, 20 mmcp χ 25 cm, Fabricante: Sumika Chemical A-nalysis Service, Ltd., Fase móvel: 0,05 M de solução de acetato de amônio -metanol, Taxa de eluição: 5 ml / minuto)
Exemplo 102:
Acetato de 4-(í(R) e (SH8-metóxi-4H-benzoí1,31dioxin-6-ilH5-oxo-1-pirazin-2-il-4.5-diidro-1H-[1,2,41triazol-3-il)metil]amino)benzamidina
Fórmula Química 291
<formula>formula see original document page 295</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos (21 i)-(21 k), exceto que 2-hidrazinopirazina foi usado em lugar de 2-hidrazinopirimidina no Exemplo (21 i), para fornecer o primeiro enantiômerode eluição do composto do título como um sólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,92 (s, 3H) 3,82 (s, 3H) 4,86 (s, 2H) 5,22 (s,2H) 5,53 (s, 1H) 6,82 (s, 1H) 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,06 (s, 1H) 7,59 (d, J =8,8 Hz, 2H) 8,38 (d, J = 2,4 Hz, 1H) 8,47 (s, 1H) 9,45 (s, 1H)
Tempo de retenção de HPLC: 16 minExemplo 103:
Acetato de 4-{[(R) e (S)-(2-flúor-3-fluorometóxi-5-metoxifenil)-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1H- [1,2,4]triazol-3-il]metil]amino)benzamidina
Fórmula Química 292
<formula>formula see original document page 295</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos (3e)-(3h), exceto que éster fluorometílico de ácido tolueno-4-sulfônico [CAS No114435-86-8] foi usado em lugar de 1-flúor-2-iodoetano no Exemplo (3e),para fornecer o primeiro enantiômero de eluição do composto do título comoum sólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,91 (s, 3H) 3,72 (s, 3H) 5,75 (d, J = 54,0Hz, 2H) 5,93 (s, 1H) 6,76 (dd, J = 2,8, 6,4 Hz, 1H) 6,82-6,86 (m, 1H) 6,85 (d, J= 8,8 Hz, 2H) 7,27 (t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,75 (d, J = 4,8Hz, 2Η)
Tempo de retenção de HPLC: 14 min
Exemplo 104:
Acetato de 4-(í(R) e (S)-(3-fluorometóxi-5-metoxifenilH5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H- Í1.2.41triazol-3-il)metinaminolbenzamidina
Fórmula Química 293
<formula>formula see original document page 296</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos (6a)-(6b), exceto que éster fluorometílico de ácido tolueno-4-sulfônico foi usadoem lugar de 1 -bromo-2-metoxietano no Exemplo (6a), para fornecer o primei-ro enantiômero de eluição do composto do título como um sólido branco.1H-RMN (CD3OD) δ 1,92 (s, 3H) 3,77 (s, 3H) 5,61 (s, 1H) 5,71 (d,J = 54,4 Hz, 2H) 6,59 (t, J = 2,4 Hz, 1H) 6,86 (d, J = 9,2 Hz1 2H) 6,89-6,90(m, 2H) 7,30 (t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,60 (d, J = 9,2 Hz, 2H) 8,77 (d, J = 4,8 Hz,2H)
Tempo de retenção de HPLC: 14 minutos.
Exemplo 105: Trifluoroacetato de 2-(3-[(4-carbamimidoil-fenilamino)-(4-dimetilcarbamoilmetóxi-3-metoxifenil)metil1-5-oxo-4,5-diidro-1 H- Γ1,2.41triazol-1-il)benzamida(105a) Éster metílico de ácido (2-(4-dimetilcarbamoilmetóxi-3-metoxifenil)-2- [4-(5-metil- Í1,2,4loxadiazol-3-il)fenilimino1-1 -metilsulfaniletilidenolcarbâmico.
Fórmula Química 294
<formula>formula see original document page 296</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (18e),exceto que 2-cloro-N,N-dimetilacetamida foi usado em lugar de iodoetano noExemplo (18e), para fornecer o composto do título.
(105b) trifluoroacetato de ácido 2-(3-[(4-carbamimidoil-fenilamino)-(4-dimetilcarbamoilmetóxi-3-metóxi-fenil)metil]-5-oxo-4-5-diidro-1H-[1.2.4]triazol-1 -illbenzóico
Fórmula Química 295
<formula>formula see original document page 297</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (16b),exceto que éster metílico de ácido {2-(4-dimetilcarbamoilmetóxi-3-metilsulfaniletilideno}carbâmico. foi usado em lugar de éster metílico de áci-do {2-(4-cianometóxi-3-metoxifenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno}carbâmico., para fornecer o composto dotítulo.
Espectro de massa (ESI)m/z: 560 (M+H)+
(105c) trifluoroacetato de 2-(3-[(4-carbamimidoil-fenilamino)-(4-dimetilcarbamoilmetóxi-3-metóxi-fenil)metin-5-oxo-4,5-diidro-1H-[1.2.4]triazol-1-il]benzamida
Fórmula Química 296
<formula>formula see original document page 297</formula>
Após adicionar 20,4 mg de reagente BOP1 5,3 mg de 1-hidroxibenzotriazol, 20,5 μl de Ν,Ν-diisopropiletilamina e 3,1 mg de cloretode amônio a uma solução de 11,5 mg de trifluoroacetato de ácido 2-{3-[(4-carbamimidoil-fenilamino)-(4-dimetilcarbamoilmetóxi-3-metóxi-fenil)metil]-5-oxo-4,5-diidro-1 H- [1,2,4]triazol-1-il}benzóico em 1 ml de DMF, a mistura foiagitada em temperatura ambiente durante 22 horas. Após filtrar a misturareacional, ela foi purificada por cromatografia líquida de alto desempenho defase reversa (acetonitrila-água, 0,1% de ácido trifluoroacético) para fornecer4,3 mg do composto do título.
1H-RMN (CD3OD) δ 2,96 (s, 3H) 3,09 (s, 3H) 3,87 (s, 3H) 4,81 (s,2H) 5,63 (s, 1H) 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H) 7,10 (dd, J= 8,4, 2,4 Hz, 1H) 7,17 (d, J = 2,4 Hz, 1H) 7,44-7,68 (m, 5H) 8,28 (br.s, 1H)8,79 (br.s, 1H).
Espectro de massa (ESI)m/z: 559 (M+H)+
Exemplo 106:
Trifluoroacetato de ácido 2-(3í(4-carbamimidoilfenilamino)-fenil-metil1-5-oxo-4.5-diidro-1 H- H.2.41triazol-1 -illbenzóico.
Fórmula Química 297
<formula>formula see original document page 298</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos (1a)-(1g), exceto que benzaldeído foi usado em lugar de 2-flúor-4,5-dimetoxibenzaldeído no Exemplo (1a), para fornecer o composto do título.
1H-RMN (CD3OD) δ 5,72 (s, 1H) 6,88 (d, J = 8,8 Hz1 2H) 7,26-7,34 (m, 8H) 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,95 (d, J = 8,0,1,6 Hz, 1H).
Exemplo 107:
Trifluoroacetato de 4-((n-(2-aminofenil)-5-oxo-4.5-diidro-1H- Γ1.2,41triazol-3-il1-(2-flúor-4.5-dimetoxifenil)metil)amino)benzamidina.
Fórmula Química 298O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos(135h)-(135i), exceto que ácido 2-(3-{(2-flúor-4,5-dimetoxifenil)-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]metil}-5-oxo-4,5-diidro-1 H- [1,2,4]triazol-1 -il)benzóico (Exemplo (1f)) foi usado em lugar de ácido 2-(3-{(3-dimetilcarbamoilmetóxi-5-etil-2-fluorofenil)-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]metil}-5-oxo-4,5-diidro-1H- [1,2,4]triazol-1-il)benzóico no Exem-plo (135h), para fornecer 2-(2-aminofenil)-5-{(2-flúor-4,5-dimetoxifenil)-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]metil}-2,4-diidro-[1,2,4]triazol-3-ona.
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (1 g),exceto que este composto foi usado em lugar de ácido 2-(3-{(2-flúor-4,5-dimetoxifenil)-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]metil}-5-oxo-4,5-diidro-1 H- [1,2,4]triazol-1 -il)benzóico, para fornecer o composto do título.
1H-RMN (CD3OD) δ 3,78 (s, 3H) 3,84 (s, 3H) 5,98 (s, 1H) 6,85-7,37 (m, 6H) 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,64 (d, J = 8,8 Hz, 2H)
Espectro de massa (ESI)m/z: 478 (M+H)+
Exemplo 108:
Acetato de éster metílico de ácido (R) e (S)-2-(3-[(4-carbamimidoilfenilamino)-(2-flúor-4.5-dimetoxifeninmetin-5-oxo-4,5-diidro-Π .2.41triazol-1 -illbenzóico.
(108a) trifluoroacetato de éster metílico de ácido 2-{3-[(4-carbamimidoilfenilamino)-(2-flúor-4,5-dimetoxifenil)metil1-5-oxo-4.5-diidro-f1.2.41triazol-1 -illbenzóico
Fórmula Química 299
<formula>formula see original document page 299</formula>
A uma solução de 150 mg de ácido 2-(3-{(2-flúor-4,5-dimetoxifenil)-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]metil}-5-oxo-4,5-diidro-1 H- [1,2,4]triazol-1-il)benzóico (Exemplo (1f)) em 4,5 ml de um solven-te misto de THF:metanol = 2:1 foram adicionados 150 μΙ de trimetilsilildiazo-metano (2,0 Μ, solução de hexano) em um banho de gelo sob uma atmosfe-ra de nitrogênio, e a mistura foi agitada durante 14 horas ao mesmo tempoque aumentando a temperatura para temperatura ambiente. Em seguida, 70μΙ de trimetilsilildiazometano (2,0 M, solução de hexano) foram adicionadosem um banho de gelo e a mistura foi agitada durante 90 minutos. Após adi-cionar 5 gotas de ácido acético, a mistura reacional foi concentrada sobpressão reduzida. A uma solução do resíduo em 4,5 ml de um solvente mistode metanol:água:ácido acético = 1:1:1 foram adicionados 100 mg de pó deferro, e a mistura foi agitada durante a noite a 60°C sob uma atmosfera denitrogênio. Após filtrar a mistura reacional, ela foi purificada por cromatogra-fia líquida de alto desempenho de fase reversa (acetonitrila-água, 0,1% deácido trifluoroacético) para fornecer 46 mg do composto do título.
1H-RMN (CD3OD) δ 3,76 (s, 3H) 3,85 (s, 3H) 3,88 (s, 3H) 5,99 (s,1H) 6,92 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 6,93 (m, 1H) 7,10 (d, J = 6,8 Hz, 1H) 7,68 (d, J =8,8 Hz, 2H) 7,52-7,70 (m, 3H) 7,90 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H)
Espectro de massa (ESI)m/z: 521 (M+H)
(108b) Acetato de éster metílico de ácido (R) e (S)-2-(3-í(4-carbamimidoilfenilamino)-(2-flúor-4,5-dimetoxifenil)metin-5-oxo-4.5-diidro-Γ1.2.41triazol-1 -illbenzóico.
Fórmula Química 300
<formula>formula see original document page 300</formula>
Uma CHIRALPAK™ AD (tamanho da coluna: 2 cmcp χ 25 cm,Fabricante: Daicel Chemical Industries, Ltd., Fase móvel: 2-propanol/hexano=1/4, 0,1% de ácido trifluoroacético, Taxa de eluição: 9 ml /minuto) foi utilizada para resolução ótica de 12 mg de trifluoroacetato de és-ter metílico de ácido 2-{3-[(4-carbamimidoilfenilamino)-(2-flúor-4,5-dimetoxifenil)metil]-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1-il}benzóico (tempo de re-tenção para o primeiro enantiômero de eluição: 30 min, tempo de retençãopara o segundo enantiômero de eluição: 50 min). Trietilamina foi adicionadaao segundo enantiômero de eluição obtido e a mistura foi concentrada sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida de altodesempenho de fase reversa (acetonitrila-água, 0,1% de ácido acético) parafornecer o segundo enantiômero de eluição (4,7 mg) do composto do título.
Exemplo 109:
Acetato de (R) e (S)-2-(3-í(4-carbamimidoilfenilaminoH2-flúor-4,5-dimetoxifenil)metil1-5-oxo-4.5-diidro-1 H- Í1,2.41triazol-1 -illbenzamida.(109a) trifluoroacetato de 2-(3-r(4-carbamimidoilfenilamino)-(2-flúor-4,5-dimetoxifenil)metil1-5-oxo-4,5-diidro-1 H- Í1,2.41triazol-1 -illbenzamida
Fórmula Química 301
<formula>formula see original document page 301</formula>
Após adicionar 152 mg de reagente BOP, 39,5 mg de 1-hidroxibenzotriazol, 153 μΙ de Ν,Ν-diisopropiletilamina e 23,5 mg de cloretode amônio a uma solução de 80 mg de ácido 2-(3-{(2-flúor-4,5-dimetoxifenil)-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]metil}-5-oxo-4,5-diidro-1 H-[1,2,4]triazol-1-il)benzóico (Exemplo (1f)) em 3 ml de DMF, a mistura foi agi-tada em temperatura ambiente durante 17 horas. Água foi adicionada a umamistura reacional, extração foi realizada com acetato de etila, e a camadaorgânica foi concentrada sob pressão reduzida. A uma solução do resíduoem 4,5 ml de um solvente misto de metanol:água:ácido acético = 1:1:1 foramadicionados 80 mg de pó de ferro, e a mistura foi agitada a 55°C durante 14horas sob uma atmosfera de nitrogênio. Após filtrar a mistura reacional, elafoi purificada por cromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa(acetonitrila-água, 0,1% de ácido trifluoroacético) para fornecer 41 mg do composto do título.
1H-RMN (CD3OD) δ 3,84 (s, 3H) 3,87 (s, 3H) 5,97 (s, 1H) 6,90 (d,J = 11,6 Hz, 1H) 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,10 (d, J = 6,8 Hz, 1H) 7,68 (d, J =8,8 Hz, 2Η) 7,47-7,70 (m, 4Η)
Espectro de massa (ESI)m/z: 506 (M+H)+(109b) Acetato de (R) e (S)-2-(3-r(4-carbamimidoilfenilamino)-(2-flúor-4,5-dimetoxifenil)metin-5-oxo-4.5-diidro-1 H- Γ1,2.41triazol-1-il)benzamidaFórmula Química 302
<formula>formula see original document page 302</formula>
Uma coluna SUMICHIRAL OA-2500 foi utilizada para resoluçãoótica de 58 mg de trifluoroacetato de 2-{3-[(4-carbamimidoilfenilamino)-(2-flúor-4,5-dimetoxifenil)metil]-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1-il}benzamida, e oprimeiro enantiômero de eluição (13,1 mg) do composto do título foi obtidocomo um sólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,90 (s, 3H) 3,79 (s, 3H) 3,83 (s, 3H) 5,89 (s,1H) 6,84 (d, J = 11,6 Hz, 1H) 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,07 (d, J = 6,8 Hz, 1H)7,62 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,44-7,68 (m, 4H)
Tempo de retenção de HPLC: 10 minutos (Nome da Coluna:SUMICHIRAL OA-2500, 30 mmcp χ 25 cm, Fabricante: Sumika Chemical A-nalysis Service, Ltd., Fase móvel: 0,05 M de solução de acetato de amônio -metanol, Taxa de eluição: 15 ml / minuto)Exemplo 110:
Acetato de (R) e (S)-2-(3-í(4-carbamimidoilfenilamino)-(3,4-dimetoxifenil)metin-5-oxo-4.5-diidro-1 H- Γ1,2.41triazol-1 -iDbenzamidaFórmula Química 303
<formula>formula see original document page 302</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos(109a)-(109b), exceto que ácido 2-(3-{(3,4-dimetoxifenil)-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]metil}-5-oxo-4,5-diidro-1 H- [1,2,4]triazol-1 -il)benzóico (Exemplo (36f)) foi usado em lugar de ácido 2-(3-{(2-flúor-4,5-dimetoxifenil)-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]metil}-5-oxo-4,5-diidro-1 H- [1,2,4]triazol-1-il)benzóico no Exemplo (109a), para fornecer oprimeiro enantiômero de eluição do composto do título.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,90 (s, 3H) 3,83 (s, 3H) 3,85 (s, 3H) 5,60 (s,1H) 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H) 7,09 (dd, J = 8,4,2,4 Hz,1H) 7,14 (d, J = 2,4 Hz, 1H) 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,46-7,68 (m, 4H)
Tempo de retenção de HPLC: 10 minutos (Nome da Coluna:SUMICHIRAL OA-2500, 30 mmcp χ 25 cm, Fabricante: Sumika Chemical A-nalysis Service, Ltd., Fase móvel: 0,05 M de solução de acetato de amônio -metanol, Taxa de eluição: 15 ml / minuto)
Exemplo 111:
Acetato de 4-!í(R) e (SH2-flúor-4.5-dimetoxifenilH5-oxo-1 -Pirimidin- 2-ÍI-4.5-diidro-1 H- f1.2.41triazol-3-il)metil1amino)benzamidina
Fórmula Química 304
<formula>formula see original document page 303</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos (17f)-(17g), exceto que éster metílico de ácido [2-(2-flúor-4,5-dimetoxifenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno]carbâmico (E-xemplo (1f)) foi usado em lugar do éster metílico de ácido {2-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfaniletilidenojcarbâmico. no Exemplo (17f), para fornecer 5-{(2-flúor-4,5-dimetoxifenil)-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]metil}-2-pirimidin- 2-il-2,4-diidro-[1,2,4]triazol-3-ona.
Uma porção de 40 mg deste composto foi oticamente resolvidautilizando uma CHIRALPAK™ AD-H (tamanho da coluna: 2 cmcp χ 25 cm,Fabricante: Daicel Chemical Industries, Ltd., Fase móvel: 2-propanol/hexano=2/3, 0,1% de ácido trifluoroacético, Taxa de eluição: 9 ml /minuto) (tempo de retenção para o primeiro enantiômero de eluição: 19 min,tempo de retenção para o segundo enantiômero de eluição: 21 min). Trieti-lamina foi adicionada ao primeiro enantiômero de eluição obtido e a misturafoi concentrada sob pressão reduzida.
A uma solução do resíduo em 2,4 ml de um solvente misto demetanol:água:ácido acético = 1:1:1 foram adicionados 20 mg de pó de ferro,e a mistura foi agitada a 60°C durante 14 horas sob uma atmosfera de nitro-gênio. Após filtrar a mistura reacional, ela foi purificada por cromatografialíquida de alto desempenho de fase reversa (acetonitrila-água, 0,1% de áci-do acético) para fornecer um isômero ótico (1,94 mg) do composto do título.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,93 (s, 3H) 3,75 (s, 3H) 3,82 (s, 3H) 5,95 (s,1H) 6,82-6,89 (m, 3H) 7,07 (d, J = 6,8 Hz1 1H) 7,63 (t, J = 5,2 Hz, 1H) 7,6215 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,78 (d, J = 5,2 Hz1 2H)
Espectro de massa (ESI)m/z: 465 (M+H)Exemplo 112:
Acetato de 4-(((4-metóxi-3.5-dimetilfenil)-í1 -(2-metoxifenil)-5-oxo-4,5-diidro-1H- Π .2.41triazol-3-il1metil)amino)benzamidina.20 Fórmula Química 305
O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos (1a)-(1 g), exceto que 3,5-dimetil-4-metoxibenzaldeído [CAS Nq 39250-90-3] foiusado em lugar de 2-flúor-4,5-dimetoxibenzaldeído no Exemplo (1a), e clori-drato de 2-metoxifenilhidrazina foi usado em lugar de cloridrato de ácido 2-25 hidrazinobenzóico no Exemplo (1e).
1H-RMN (CD3OD) δ 1,93 (s, 3H) 2,29 (s, 6H) 3,71 (s, 3H) 3,81 (s,3H) 5,55 (s, 1H) 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,61 (td, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H) 7,14(dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1Η) 7,17 (s, 2Η) 7,31 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1Η) 7,43 (ddd,J = 8,4, 7,6, 2,0 Hz, 1 Η) 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 2Η)
Espectro de massa (ESI)m/z: 473 (M+H)+Exemplo 113:
5 Acetato de (R) e (S)-4-(r(2-flúor-5-(2-fluoroetóxi)-4-metoxifenil)-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H- Í1.2.41triazol-3-il)metil1amino)benzamidinaFórmula Química 306
(17g), exceto que éster metílico de ácido {2-(2-flúor-5-hidróxi-4-metoxifenil)-10 2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfaniletilideno}-
carbâmico (Exemplo (120c)) e 1-flúor-2-iodoetano foram utilizados em lugarde respectivamente éster metílico de ácido {2-(3-hidróxi-4-metoxifenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno}carbâmico. noExemplo (17e) e iodoetano no Exemplo (17e), para fornecer o primeiro enan-15 tiômero de eluição do composto do título.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,92 (s, 3H) 3,81 (s, 3H) 4,10 (dm, J = 28,8Hz, 2H) 4,60 (dm, J = 47,6 Hz, 2H) 5,91 (s, 1H) 6,83 (d, J = 11,6 Hz, 1H)6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,13 (d, J = 7,2 Hz, 1H) 7,30 (t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,60(d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,75 (d, J = 4,8 Hz, 2H)
Exemplo 114:
Trifluoroacetato de 4-(f(4-cianometóxi-3-etoxifenil)-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-
O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos (17e)-
20
Espectro de massa (ESI)m/z: 497 (M+H)
(114a) Ester metílico de ácido l2-(4-hidróxi-3-etoxifenil)-225 í1.2.41oxadiazol-3-il)fenilimino1-1-metilsulfaniletilideno)carbâmico.Fórmula Química 307<formula>formula see original document page 306</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos (18a)-(18d), exceto que 4-t-butildimetilsilanilóxi-3-etoxibenzaldeído [CAS N9581800-64-8] foi usado em lugar de 4-t-butildimetilsilanilóxi-3-metoxibenzaldeído no Exemplo (18a), para fornecer o composto do título.(114b) Trifluoroacetato de 4-(r(4-cianometóxi-3-etoxifenil)-(5-oxo-1-pirimidin-2-il-4.5-diidro-1 H- Γ1.2,41triazol-3-il)metil1amino)benzamidina.Fórmula Química 308
(16b), exceto que éster metílico de ácido {2-(4-hidróxi-3-etoxifenil)- 2-[4-(5-10 metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]-1- metilsulfaniletilidenojcarbâmico foiusado em lugar de éster metílico de ácido {2-(4-hidróxi-3-metoxifenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]-1-metilsulfaniletilideno}carbâmico. noExemplo (16a), para fornecer o composto do título.
15 2H) 4,96 (s, 2H) 5,71 (s, 1H) 6,88 (d, J = 9,2 Hz, 2H) 7,13 (br.s, 2H) 7,24(br.s, 1H) 7,38 (t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,62 (d, J = 9,2 Hz, 2H) 8,80 (d, J = 4,8 Hz12H).
Exemplo 115:
20 Acetato de (R) e (S)-4-(r(5-etóxi-2-flúor-4-metoxifenil)-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1 H- [1,2.41triazol-3-il)metil1amino)benzamidina.(115a) 5-etóxi-2-flúor-4-metoxibenzaldeído.Fórmula Química 309
O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos (16a)-
H-RMN (CD3OD) δ 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3H) 4,10 (q, J = 7,2 Hz,
Espectro de massa (ESI)m/z: 486 (M+H)<formula>formula see original document page 307</formula>
adicionados 11,2 ml de n-butil lítio (2,71 M1 solução de hexano) a -78°C sobuma atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi agitada a -40°C durante 30 mi-nutos. A esta solução foi adicionada gota a gota uma solução de 6,5 g de 2-bromo-5-etóxi-4-metoxibenzaldeído [CAS N9 56517 - 30-7] em 40 ml de THFa -78°C, e a mistura foi agitada a -78°C durante 1 hora. Após novamenteadicionar 14,8 ml de n-butil lítio (2,71 M, solução de hexano) a -78°C, a mis-tura foi agitada a -78°C durante 40 minutos, e em seguida uma solução de15,8 g de N-fluorobenzenosulfonamida em 40 ml de THF foi adicionada gotaa gota a -78°C e a mistura foi agitada durante a noite ao mesmo tempo queaumentando a temperatura para temperatura ambiente. Cloreto de amônioaquoso saturado foi adicionado à mistura reacional e extração foi realizadacom acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmourasaturada e em seguida secada sobre sulfato de sódio anidroso. O agentedessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato deetila-heptano) para fornecer o composto do título (3,33 g) como um sólidoamarelo-claro.
1H-RMN (CDCI3) δ 1,47 (t, J = 7,2 Hz, 3H) 3,94 (s, 3H) 4,11 (q, J= 7,2 Hz, 2H) 6,63 (d, J = 11,6 Hz, 1H) 7,26 (d, J = 6,4 Hz, 1H) 10,29 (s, 1H)(115b) trifluoroacetato de 4-(r(5-etóxi-2-flúor-4-metoxifenil)-(5-oxo-1-pirimidin-2-il-4.5-diidro-1 H- [1.2.41triazol-3-il)metillamino)benzamidinaFórmula Química 310O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos (1a)-(1 d), exceto que 5-etóxi-2-flúor-4-metoxibenzaldeído foi usado em lugar do2-flúor-4,5-dimetoxibenzaldeído no Exemplo (1a), para fornecer éster metíli-co de ácido {2-(5-etóxi-2-flúor-4-metoxifenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfanil-etilideno}carbâmico..
5 O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (16b),
exceto que este composto foi usado em lugar de éster metílico de ácido {2-(4-cianometóxi-3-metoxifenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfaniletilidenojcarbâmico no Exemplo (16b), para fornecer o compostodo título.
10 1H-RMN (CD3OD) δ 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H) 3,83 (s, 3H) 3,99 (q,
J = 7,2 Hz1 2H) 5,95 (s, 1H) 6,86 (d, J = 9,6 Hz, 1H) 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H)7,04 (d, J = 7,2 Hz, 1H) 7,38 (t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,79(d, J = 4,8 Hz, 2H).
Espectro de massa (ESI)m/z: 479 (M+H)+15 (115c) Acetato de (R) e (SM-(r(5-etóxi-2-flúor-4-metoxifenil)-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1 H- Γ1.2,41triazol-3-il)metinamino)benzamidina.Fórmula Química 311
Uma coluna SUMICHIRAL OA-2500 foi utilizada para resoluçãoótica de 12 mg de acetato de 4-{[(5-etóxi-2-flúor-4-metoxifenil)-(5-oxo-1-20 pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1H- [1,2,4]triazol-3-il)metil]amino}benzamidina, e oprimeiro enantiômero de eluição (5,1 mg) do composto do título foi obtido.
Tempo de retenção de HPLC: 13 minExemplo 116:
Acetato de (R) e (S)-4-(r(3-flúor-4.5-dimetoxifenil)-(5-oxo-1 -pirimidin- 2-H-4.5-25 diidro-1 H- Γ1.2,41triazol-3-il)metinamino)benzamidina.
(116a) 3-flúor-5-metóxi-4-triisopropilsilanilóxi-benzaldeído.Fórmula Química 312<formula>formula see original document page 309</formula>
Após adicionar 0,52 g de imidazol e 1,49 ml de clorotriisopropilsi-Iano a uma solução de 1,0 g de 3-flúor-5-metóxi-4-hidroxibenzaldeído [CASN- 79418-78-3] em 15 ml de DMF, a mistura foi agitada em temperatura am-biente durante 17 horas. Água foi adicionada a uma mistura reacional e ex-tração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada comácido clorídrico diluído e salmoura saturada, e em seguida secada sobre sul-fato de sódio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foi con-centrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia decoluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecer o composto dotítulo (1,67 g) como um óleo incolor.
1H-RMN (CDCI3) δ 1,09 (d, J = 7,6 Hz, 18H) 1,30 (m, 3H) 3,89 (s,3H) 7,21-7,25 (m, 2H) 9,80 (d, J = 1,2 Hz, 1H).
(116b) Acetato de (R) e (S)-4-(f(3-flúor-4.5-dimetoxifenil)-(5-oxo-1-pirimidin-2-il-4,5-diidro-1 H- [1,2.41triazol-3-il)metil1amino)benzamidina.
Fórmula Química 313
<formula>formula see original document page 309</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos (18a)-(18h), exceto que 3-flúor-5-metóxi-4-triisopropilsilaniloxibenzaldeído e iodo-metano foram utilizados em lugar de respectivamente 4-t-butildimetilsilanilóxi-3-metoxibenzaldeído no Exemplo (18a) e iodoetano noExemplo (18e), para fornecer o primeiro enantiômero de eluição do compos-to do título.
Tempo de retenção de HPLC: 12 minutos.
Exemplo 117:Acetato de (R) e (S)-4-(lí3-(2-fluoroetóxi)-4-metoxifenil1-(5-oxo-1-pirimidin- 2-
O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos (16a)-5 (16c), exceto que éster metílico de ácido {2-(3-hidróxi-4-metoxifenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno}carbâmico (E-xemplo (17d» e 1-flúor-2-iodoetano foram utilizados em lugar de respectiva-mente éster metílico de ácido {2-(4-hidróxi-3-metoxifenil)-2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno}carbâmico. no Exem-10 pio (16a) e iodoetano no Exemplo (16a), para fornecer o primeiro enantiôme-ro de eluição do composto do título.
1H-RMN (CD3OD) δ 3,73 (s, 3H) 4,13 (m, 2H) 4,59 (m, 2H) 5,56(s, 1H) 6,76 (d, J = 9,2 Hz, 2H) 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H) 7,02 (dd, J = 8,4,2,0Hz, 1H) 7,07 (d, J = 2,0 Hz, 1H) 7,26 (t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,51 (d, J = 9,2 Hz,15 2H) 8,68 (d, J = 4,8 Hz, 2H) (mistura racêmica, dados de trifluoroacetato)
Espectro de massa (ESI)m/z: 479 (M+H)+ (dados para mistura
racêmica)
Tempo de retenção de HPLC: 13 minutos.Exemplo 118:
20 Acetato de (R) e (S)-4-(f(3-alilóxi-4-metoxifenilM5-oxo-1-pirimidin- 2-N-4.5-diidro-1 H- Γ1.2.41triazol-3-il)metinamino)benzamidina.
(118a) Acetato de 4-{f(3-alilóxi-4-metoxifenil)-(5-oxo-1-pirimidin- 2-N-4.5-diidro-1 H- f1.2.41triazol-3-il)metinamino)benzamidina.Fórmula Química 315
\O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos (17e)-
(17g), exceto que brometo de alila foi usado em lugar de iodoetano no E-xemplo (17e), para fornecer o composto do título.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,93 (s, 3H) 3,82 (s, 3H) 4,54 (d, J = 5,2 Hz,5 2H) 5,17 (dd, J = 10,4, 1,6 Hz, 1H) 5,33 (dd, J = 17,2, 1,6 Hz, 1H) 5,62 (s,1H) 6,00 (m, 1H) 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H) 7,10 (dd, J= 8,4, 2,0 Hz, 1H) 7,15 (d, J = 2,0 Hz, 1H) 7,34 (t, J = 5,2 Hz, 1H) 7,60 (d, J =8,8 Hz, 2H) 8,78 (d, J = 5,2 Hz, 2H)
Espectro de massa (ESI)m/z: 473 (M+H)+10 (118b) Acetato de (R) e (S)-4-{r(3-alilóxi-4-metoxifenil)-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1 H- Í1 .2,41triazol-3-il)metil1amino)benzamidina·Fórmula Química 316
ótica de 11,0 mg de acetato de 4-{[(3-alilóxi-4-metoxifenil)-(5-oxo-1-pirimidin-15 2-il-4,5-diidro-1H- [1,2,4]triazol-3-il)metil]amino}benzamidina, e o primeiroenantiômero de eluição (3,9 mg) do composto do título foi obtido como umsólido branco.
Exemplo 119:
20 Acetato de (R) e (S)-4-(r(2-flúor-4.5-dimetoxifenil)-(5-oxo-1-piridazin- 3-ΪΙ-4.5-diidro-1 H- Í1.2.41triazol-3-il)metil1amino)benzamidina.
(119a) Acetato de 4-{r(2-flúor-4,5-dimetoxifenil)-(5-oxo-1-Piridazin- 3-ÍI-4.5-
Uma coluna SUMICHIRAL OA-2500 foi utilizada para resolução
Tempo de retenção de HPLC: 13 minutos.diidro-1 H- [1,2,41triazol-3-il)metinamino)benzamidina.
Fórmula Química 317
<formula>formula see original document page 312</formula>
A uma solução de 98 mg de éster metílico de ácido [2-(2-flúor-4,5-dimetoxifenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfaniletilideno]carbâmico (Exemplo (1d)) em 3 ml de DMF foram adi-cionados 30,5 mg de cloridrato de 3-hidrazinopiridazina [CAS N9 117043-87-5] e 29 μl de trietilamina, e a mistura foi agitada a 85°C durante 18 horas sobuma atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi concentrada, e o resí-duo foi dissolvido em 3 ml de um solvente misto de metanol:THF = 1:1. Apósadicionar 44 μΙ de ácido acético e 65 mg de cianotriboridrato de sódio à mis-tura reacional, ela foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas. A-pós filtrar a mistura reacional, ela foi purificada por cromatografia líquida dealto desempenho de fase reversa (acetonitrila-água, 0,1% de ácido trifluoro-acético) para fornecer 5-{(2-flúor-4,5-dimetoxifenil)-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]metil}-2-piridazin-3-il-2,4-diidro-[1,2,4]triazol-3-ona (60 mg).
A uma solução deste composto em 3 ml de um solvente misto demetanol:água:ácido acético = 1:1:1 foram adicionados 80 mg de pó de ferro,e a mistura foi agitada a 55°C durante 15 horas sob uma atmosfera de nitro-gênio. Após filtrar a mistura reacional, ela foi purificada por cromatografialíquida de alto desempenho de fase reversa (acetonitrila-água, 0,1% de áci-do acético) para fornecer 39 mg do composto do título.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,97 (s, 3H) 3,76 (s, 3H) 3,82 (s, 3H) 5,98 (s,1H) 6,84-6,90 (m, 3H) 7,08 (d, J = 7,2 Hz, 1H) 7,63 (d, J = 8,8 Hz,2H) 7,80(dd, J = 8,8, 4,8 Hz, 1H) 8,45 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H) 9,06 (dd, J = 4,8, 1,6Hz, 1H).
Espectro de massa (ESI)m/z: 465 (M+H)+(119b) Acetato de (R) e (S)-4-{r(2-flúor-4.5-dimetoxifenil)-(5-oxo-1-piridazin-3-il-4.5-diidro-1 H- f1,2.41triazol-3-il)metinamino)benzamidinaFórmula Química 318
5 ótica de 39 mg de acetato de 4-{[(2-flúor-4,5-dimetoxifenil)-(5-oxo-1 -piridazin-3-il-4,5-diidro-1 H- [1,2,4]triazol-3-il)metil]amino}benzamidina, e o primeiroenantiômero de eluição (13,1 mg) do composto do título foi obtido.
Exemplo 120:
10 Acetato de (R) e (S)-4-lí(3-alilóxi-2-flúor-4-metoxifenil)-(5-oxo-1-Pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H- Γ1.2,41triazol-3-il)metil1amino)benzamidina(120a) 2-bromo-4-metóxi-5-triisoDropilsilaniloxibenzaldeídoFórmula Química 319
15 2,32 ml de bromo a uma solução de 10 g de 4-metóxi-3-triisopropilsilaniloxibenzaldeído [CAS N5 179260-96-6] em 200 ml de cloro-fórmio a 0°C, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 ho-ras. Sulfeto de sódio aquoso saturado foi em seguida adicionada à misturareacional, e extração foi realizada com diclorometano. A camada orgânica foi20 lavada com salmoura saturada e secada sobre sulfato de sódio anidroso. Oagente dessecante foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão redu-zida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (ace-tato de etila-heptano) para fornecer o composto do título (11,7 g) como um
Uma coluna SUMICHIRAL OA-2500 foi utilizada para resolução
Tempo de retenção de HPLC: 13 min
Após adicionar 10,9 g de carbonato de hidrogênio de sódio eFórmula Química 320
A uma solução de 2,01 ml de morfolina em !adicionados 8,69 ml de n-butil lítio (2,66 M1 solução de \uma atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi agitada a -nutos. Uma solução de 2-bromo-4-metóxi-5-triisopropilí10 em 15 ml de THF foi em seguida adicionada gota a gotafoi novamente agitada a -78°C durante 40 minutos. Apó:nar 11,1 ml de n-butil lítio (2,66 M, solução de hexano) aagitada a -78°C durante 40 minutos, e em seguida uma sN-fluorobenzenosulfonamida em 40 ml de THF foi adicioi15 78°C e a mistura reacional foi agitada durante a noite acaumentando a temperatura para temperatura ambiente.,ido foi adicionado à mistura reacional, e extração foi realilico. A camada orgânica foi lavada com hidrogenocarbonsaturado, água e salmoura saturada e em seguida secc20 sódio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrsob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por crorrde sílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecer o(2,96 g) como um sólido amarelo-claro.
1H-RMN (CDCI3) δ 1,09 (d, J = 7,2 Hz, 18h25 3,87 (s, 3H) 6,59 (d, J = 11,6 Hz, 1H) 7,27 (d, J = 6,8 Hz,
metil- Γ1.2.41oxadiazoFórmula Química 321O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos (17a)-(17d), exceto que 2-flúor-4-metóxi-5-triisopropilsilaniloxibenzaldeído foi usa-do em lugar do 4-metóxi-3-triisopropilsilaniloxibenzaldeído no Exemplo (17a),para fornecer o composto do título.
(120d) Acetato de (R) e (SM-lí(3-alilóxi-2-flúor-4-metoxifenilH5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1 H- Γ1.2.41triazol-3-il)metinamino)benzamidinaFórmula Química 322
O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos (17e)-(17g), exceto que éster metílico de ácido {2-(2-flúor-5-hidróxi-4-metoxifenil)-10 2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfaniletilidenojcarbâ-
mico. e brometo de alila foram utilizados em lugar de respectivamente éstermetílico de ácido {2-(3-hidróxi-4-metoxifenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno}carbâmico. no Exemplo (17e) e iodoeta-no no Exemplo (17e), para fornecer acetato de 4-{[(3-alilóxi-2-flúor-4-15 metoxifenil)-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H- [1,2,4]triazol-3-il)metil]amino}benzamidina.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,93 (s, 3H) 3,82 (s, 3H) 4,46 (d, J = 5,6 Hz,2H) 5,11 (dd, J = 10,8, 1,6 Hz, 1H) 5,27 (dd, J = 17,6, 1,6 Hz, 1H) 5,92 (s,1H) 5,95 (m, 1H) 6,83 (d, J = 11,6 Hz, 1H) 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,08 (d, J20 = 7,2 Hz, 1H) 7,33 (t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,77 (d, J = 4,8Hz, 2H)
Espectro de massa (ESI)m/z: 491 (M+H)+
Uma porção de 84 mg deste composto foi oticamente resolvidautilizando uma coluna SUMICHIRAL OA-2500, e o primeiro enantiômero deeluição (31,4 mg) do composto do título foi obtido.
Exemplo 121:
Acetato de (R) e (S)-4-|[(3-etóxi-4-metoxifenil)-(5-oxo-1-piridazin-3-il-4,5-diidro-1 H- Í1,2,41triazol-3-il)metil1amino)benzamidinaFórmula Química 323
(119a)-(119b) exceto que éster metílico de ácido {2-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfaniletilidenojcarbâmico(Exemplo (17e)) foi usado em lugar de éster metílico de ácido [2-(2-flúor-4,5-
metilsulfaniletilideno]carbâmico no Exemplo (119a), para fornecer o primeiroenantiômero de eluição do composto do título.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,34 (t, J = 6,8 Hz, 3H) 1,93 (s, 3H) 3,79 (s,3H) 4,01 (q, J = 6,8 Hz, 2H) 5,64 (s, 1H) 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 6,91 (d, J =8,4 Hz, 1H) 7,08 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H) 7,14 (d, J = 2,0 Hz, 1H) 7,59 (d, J =8,8 Hz, 2H) 7,76 (dd, J = 9,2, 4,8 Hz, 1H) 8,45 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H) 9,03(dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H) (dados para mistura racêmica)
Espectro de massa (ESI)m/z: 461 (M+H)+ (dados para mistura
racêmica)
Tempo de retenção de HPLC: 12 minutosExemplo 122: Acetato de ácido (R) e (S)-2-(3f(4-carbamimidoilfenilamino)-(5-etóxi-2-flúor-4-metoxifenil)metin-5-oxo-4.5-diidro-n.2,41triazol-1-il)benzóico
Tempo de retenção de HPLC: 12 minutos
dimetoxifenil)-2-[4-(5-metil-
[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -
Fórmula Química 324<formula>formula see original document page 317</formula>
Após adicionar 16 mg de cloridrato de ácido 2-hidrazinobenzóicoe 25 μΙ de trietilamina a uma solução de 85 mg de éster metílico de ácido {2-(5-etóxi-2-flúor-4-metoxifenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfanil-etilidenojcarbâmico (veja Exemplo (115b)) em 3 ml de DMF, amistura foi agitada a 90°C durante 14 horas sob uma atmosfera de nitrogê-nio. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em 3 mlde um solvente misto de metanol:THF = 2:1. Após adicionar 35 μΙ de ácidoacético e 55 mg de cianotriboridrato de sódio à mistura reacional, ela foi agi-tada em temperatura ambiente durante 6 horas. Após filtrar a mistura reacio-nal, ela foi purificada por cromatografia líquida de alto desempenho de fasereversa (acetonitrila-água, 0,1% de ácido trifluoroacético) para fornecer ácido2-(3-{(5-etóxi-2-flúor-4-metoxifenil)-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]metil}-5-oxo-4,5-diidro-1H- [1,2,4]triazol-1-il)benzóico (30 mg).
A uma solução deste composto em 3 ml de um solvente misto demetanol:água:ácido acético = 1:1:1 foram adicionados 30 mg de pó de ferro,e a mistura foi agitada a 60°C durante 12 horas sob uma atmosfera de nitro-gênio. Após filtrar a mistura reacional, ela foi purificada por cromatografialíquida de alto desempenho de fase reversa (acetonitrila-água, 0,1% de áci-do trifluoroacético) para fornecer 6,0 mg de trifluoroacetato de ácido 2-{3[(4-carbamimidoilfenilamino)-(5-etóxi-2-flúor-4-metoxifenil)metil]-5-oxo-4,5-diidro-1 H- [1,2,4]triazol-1 -il}benzóico.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,34 (t, J = 7,2 Hz, 3H) 3,84 (s, 3H) 3,98 (q,J = 7,2 Hz, 2H) 5,93 (s, 1H) 6,85 (d, J = 12 Hz, 1H) 6,87 (d, J = 8,8 Hz1 2H)7,03 (d, J = 7,2 Hz, 1H) 7,46-7,74 (m, 3H) 7,64 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,97 (dd, J=8,0, 1,2 Hz, 1H)
Espectro de massa (ESI)m/z: 521 (M+H)+6 mg deste composto foram oticamente resolvidos utilizandouma coluna SUMICHIRAL OA-2500, e o primeiro enantiômero de eluição(1,9 mg) do composto do título foi obtido.
Exemplo 123:
Acetato de (R) e (S)-4-((n-(3-fluoropiridin-2-il)-5-oxo-4.5-diidro-1H-ri,2,41triazol-3-il1-(7-metóxi-2.3-diidrobenzofuran-5-il)metil)amino)benzamidina.Fórmula Química 325
exceto que éster metílico de ácido {2-(7-metóxi-2,3-diidro-benzofuran-5-il)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfaniletilidenojcarbâmico(Exemplo (31a)) foi usado em lugar de éster metílico de ácido {2-(9-metóxi-3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno}carbâmico., para fornecer o primeiro e-nantiômero de eluição do composto do título.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,91 (s, 3H) 3,20 (t, J = 8,4 Hz, 2H) 3,83 (s,3H) 4,57 (t, J = 8,4 Hz, 2H) 5,55 (s, 1H) 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,01 (d, J =9,6 Hz, 2H) 7,49-7,54 (m, 1H) 7,60 (d, J = 9,2 Hz, 2H) 7,80 (t, J = 10,0 Hz,1H) 8,36 (d, J = 4,8 Hz, 1H)
Espectro de massa (ESI)m/z: 494 (M+H)+ (dados para mistura
racêmica)
Tempo de retenção de HPLC: 9 minExemplo 124:
Acetato de 4-(((2-flúor-4.5-dimetoxifenil)-í1 -(3-metoxipiridin-2-il)-5-oxo-4.5-diidro-1 H- Γ1.2.41triazol-3-inmetil)amino)benzamidina·
Tempo de retenção de HPLC: 12 minutos
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (30d)
Fórmula Química 326O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos (1e)-(1g), exceto que (3-metoxipiridin-2-il)hidrazina foi usado em lugar de cloridra-to de ácido 2-hidrazinobenzóico no Exemplo (1e), para fornecer o compostodo título.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,96 (s, 3H) 3,77 (s, 3H) 3,83 (s, 3H) 3,87 (s,3H) 5,94 (s, 1H) 6,85 (d, J = 4,0 Hz, 1H) 6,86 (d, J = 9,2 Hz, 2H) 7,05 (d, J =7,2 Hz, 1H) 7,53 (dd, J = 4,8, 8,4 Hz, 1H) 7,63 (d, J = 9,2 Hz, 2H) 7,68 (dd, J= 1,2, 8,4 Hz, 1H) 8,10 (dd, J = 1,2, 4,8 Hz, 1H)
Espectro de massa (ESI)m/z: 494 (M+H)+10 Exemplo 125:
Acetato de 4-(((2-flúor-4.5-dimetoxifenilH1 -(3-fluoropiridin-2-il)-5-oxo-4,5-diidro-1 H- [1,2,41triazol-3-il1metil)amino)benzamidina.Fórmula Química 327
O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos (1e)-15 (1 g), exceto que (3-fluoropiridin-2-il)hidrazina foi usado em lugar de cloridratode ácido 2-hidrazinobenzóico no Exemplo (1e), para fornecer o composto dotítulo.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,92 (s, 3H) 3,74 (s, 3H) 3,81 (s, 3H) 5,93 (s,1H) 6,83 (d, J = 11,6 Hz, 1H) 6,85 (d, J = 9,2 Hz, 2H) 7,09 (d, J = 7,2 Hz, 1H)20 7,51-7,56 (m, 1H) 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,82 (ddd, J = 1,2, 8,4, 10,8 Hz11H) 8,36 (d, J = 4,4 Hz, 1H)
Espectro de massa (ESI)m/z: 482 (M+H)+Exemplo 126: acetato de 2-(4-((4-carbamimidoilfenilaminoH1-(3-metoxipiridin-2-il)-5-oxo-4.5-diidro-1 H- f1.2,41triazol-3-inmetil)-2-etoxifenóxi)-N-metil-acetamida
(126a) Éster metílico de ácido {2-(3-etóxi-4-hidroxifenil)-2-r4-(5-metil-5 [1.2^1oxadiazol-3-il)fenilimino1-1-metilsulfaniletilideno)carbâmico.Fórmula Química 328
O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos (18a)-(18d), exceto que 4-t-butildimetilsilanilóxi-3-etoxibenzaldeído [CAS Nq581800-64-8] foi usado em lugar de 4-t-butildimetilsilanilóxi-3-10 metoxibenzaldeído no Exemplo (18a), para fornecer o composto do título.
(126b) Éster metílico de ácido (2-(3-etóxi-4-metilcarbamoilmetoxifenil)-2-r4-(5-metil- Γ1,2,41oxadiazol-3-il)fenilimino1-1 -metilsulfaniletilidenolcarbâmico.Fórmula Química 329
H
Após adicionar 200 mg de carbonato de potássio e 78 mg de 2-15 bromo-N-metil-acetamida a uma solução de 154 mg de éster metílico de áci-do {2-(3-etóxi-4-hidroxifenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfaniletilideno}carbâmico em 1 ml de acetona, a mistura foi agitadadurante a noite em temperatura ambiente. Água foi adicionada a uma mistu-ra reacional, extração foi realizada com acetato de etila, e a camada orgâni-20 ca foi lavada com 0,5N de ácido clorídrico e salmoura saturada naquela or-dem. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso. Oagente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão redu-zida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (ace-tato de etila-heptano) para fornecer o composto do título (161 mg) como umsólido amarelo.
Espectro de massa (ESI)m/z: 526 (M+H)+(126c) Acetato de 2-(4-((4-carbamimidoil-fenilamino)-[1-(3-metóxi-piridin-2-il)-5-0X0-4.5-diidro-1 H- Γ1.2.41triazol-3-il1metil)-2-etóxi-fenóxi)-N-metil-acetamidaFórmula Química 330
<formula>formula see original document page 321</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos (21 i)-(21 j), exceto que éster metílico de ácido {2-(3-etóxi-4-metilcarbamoilmetoxifenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfaniletilidenojcarbâmico. e (3-metóxi-piridin-2-il)hidrazina foram utili- zados em lugar de respectivamente éster metílico de ácido {2-(8-metóxi-4H-benzo[1,3]dioxin-6-il)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenilimino]-1 -metilsulfaniletilidenojcarbâmico. no Exemplo (21 i) e 2-hidrazinopirimidina no
Exemplo (21 i), para fornecer o composto do título.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,41 (t, J = 6,8 Hz, 3H) 1,96 (s, 3H) 2,81 (s,3H) 3,86 (s, 3H) 4,08-4,15 (m, 2H) 4,50 (s, 2H) 5,66 (s, 1H) 6,86 (d, J = 8,8Hz, 2H) 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H) 7,07 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H) 7,19 (d, J = 2,0Hz, 1H) 7,53 (dd, J = 4,8, 8,4 Hz1 1H) 7,62 (d, J = 8,8 Hz1 2H) 7,68 (dd, J =1,6, 8,4 Hz, 1H) 8,10 (dd, J = 1,2, 4,8 Hz, 1H)
Espectro de massa (ESI)m/z: 547 (M+H)+20 Exemplo 127: acetato de 2-(4-l(4-carbamimidoilfenilamino)-f1-(3-metilpiridin-2-il)-5-oxo-4.5-diidro-1H-f1.2.41triazol-3-illmetil)-2-etoxifenóxi)-N-metilacetamida
Fórmula Química 331<formula>formula see original document page 322</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos (21 i)-(21j), exceto que éster metílico de ácido {2-(3-etóxi-4-metilcarbamoilmetoxifenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfaniletilideno}carbâmico (Exemplo (126a)) e (3-metilpiridin-2-il)hidrazina foram utilizados em lugar de respectivamente éster metílico deácido {2-(8-metóxi-4H-benzo[1,3]dioxin-6-il)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno}carbâmico no Exemplo (21 i) e 2-hidrazinopirimidina no Exemplo (21 i), para fornecer o composto do título.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3H) 1,98 (s, 3H) 2,27 (s,3H) 2,81 (s, 3H) 4,08-4,14 (m, 2H) 4,50 (s, 2H) 5,69 (s, 1H) 6,87 (d, J = 8,8Hz, 2H) 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H) 7,08 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H) 7,20 (d, J = 2,0Hz, 1H) 7,41-7,47 (m, 1H) 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,87 (d, J = 7,6 Hz, 1H)8,38 (br.s, 1H)
Espectro de massa (ESI)m/z: 531 (M+H)+
Exemplo 128:
Acetato de 4-({[3-etóxi-4-(2-metoxietóxi)fenil]-il-(3-metilpiridin-2-il)-5-oxo-4,5-diidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il]metil)amino)benzamidina.
(128a) Éster metílico de ácido (2-[3-etóxi-4-(2-metoxietóxi)fenil]-2-[4-(5-metil-[1.2.4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno)carbâmico.
Fórmula Química 332
<formula>formula see original document page 322</formula>
Após adicionar 200 mg de carbonato de potássio, 10 mg de io-deto de tetrabutilamônio e 200 mg de 1 -bromo-2-metoxietano a uma soluçãode éster metílico de ácido {2-(3-etóxi-4-hidroxifenil)-2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfaniletilidenojcarbâmico (Exemplo126a) em 1 ml de DMF, a mistura foi agitada durante a noite em temperaturaambiente. Água foi adicionada a uma mistura reacional, extração foi realiza-da com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com 0,5 N de ácidoclorídrico e salmoura saturada naquela ordem. A camada orgânica foi seca-da sobre sulfato de magnésio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e ofiltrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado porcromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecero composto do título (193 mg) como um sólido amarelo.
Espectro de massa (ESI)m/z: 513 (M+H)+
(128b) Acetato de 4-((r3-etóxi-4-(2-metoxietóxi)fenil1-n-(3-metil-Diridin-2-il)-5-oxo-4.5-diidro-1 H- Γ1.2,41triazol-3-il1metil)amino)benzamidina.
Fórmula Química 333
<formula>formula see original document page 323</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos (21 i)-(21j), exceto que éster metílico de ácido {2-(3-etóxi-4-(2-metoxietóxi)fenil]-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfaniletilideno}carbâmicoe (3-metilpiridin-2-il)hidrazina foram utilizados em lugar de respectivamenteéster metílico de ácido {2-(8-metóxi-4H-benzo[1,3]dioxin-6-il)-2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno}carbâmico no Exemplo(21 i) e 2-hidrazinopirimidina no Exemplo (21 i), para fornecer o composto dotítulo.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,37 (t, J = 6,8 Hz, 3H) 1,90 (s, 3H) 2,26 (s,3H) 3,41 (s, 3H) 3,71-3,77 (m, 2H) 4,06-4,11 (m, 2H) 4,12-4,14 (m, 2H) 5,60(s, 1H) 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 6,98 (d, J = 8,0 Hz1 1H) 7,06 (dd, J = 2,0, 8,0Hz, 1H) 7,14 (d, J = 1,6 Hz, 1H) 7,42 (dd, J = 5,2, 7,6 Hz, 1H) 7,61 (d, J = 8,8Hz, 2H) 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H) 8,36 (d, J = 4,8 Hz, 1H)
Espectro de massa (ESI)m/z: 518 (M+H)Exemplo 129: Acetato de (R) e (S)-4-((r3,4-dimetóxi-5-(2-metoxietil)-fenilH5-oxo-1 -pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1 H- Γ1,2.41triazol-3-il)metil)amino)benzamidina.(129a) 5-bromo-1,2-dimetóxi-3-(2-metoxietil)benzenoFórmula Química 334
Após dissolver 3 g de 2-alil-4-bromo-6-metóxi-fenol [CAS N9352019-92-2] em 10 ml de DMF, 1,3 g de imidazol e 2 g de clorotriisopropilsi-Iano foram adicionados e a mistura foi agitada a 50°C durante 4 horas. Emseguida, 1N de ácido clorídrico foi adicionado à mistura reacional e extraçãofoi realizada com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfa-10 to de magnésio anidroso. O agente dessecante foi filtrado, e o filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida para fornecer (2-alil-4-bromo-6-metoxifenóxi)triisopropilsilano.
Gás de ozônio foi soprado em uma solução deste composto em140 ml de um solvente misto de diclorometano:metanol = 1:1 durante 40 mi-15 nutos a -78°C. Após soprar gás de oxigênio durante 5 minutos para removero ozônio dissolvido, 2 g de boroidreto de sódio foram adicionados. Após agi-tar a mistura em temperatura ambiente durante 2 horas, cloreto de amônioaquoso saturado foi adicionado à mistura reacional ao mesmo tempo queresfriamento em gelo. A mistura reacional foi extraída com acetato de etila e20 secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O agente dessecante foi filtra-do, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 2-(5-bromo-3-metóxi-2-triisopropilsilaniloxifenil)etanol (3,808 g) como um óleo.
Após dissolver 2,2 g deste composto em 20 ml de THF1J ml deTBAF (1,0 M, solução de THF) foram adicionados e a mistura foi agitada em25 temperatura ambiente. Cloreto de amônio aquoso saturado foi adicionado àmistura reacional, e extração foi realizada com acetato de etila. A camadaorgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O agente desse-cante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduofoi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecer 4-bromo-2-(2-hidroxietil)-6-metoxifenol como um ó-leo.
A uma solução deste composto em 30 ml de t-butil metil éter fo-ram adicionados 20 ml de 40% de hidróxido de sódio aquoso, 200 mg de5 iodeto de tetrabutilamônio e 5 ml de iodometano, e a mistura foi agitada a50°C durante 5 horas e em temperatura ambiente durante 48 horas. Água foiadicionada a uma mistura reacional, e extração foi realizada com t-butil metiléter. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso. Oagente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão redu-10 zida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (ace-tato de etila-heptano) para fornecer o composto do título (493 mg) como umóleo.
1H-RMN (CDCI3) δ 2,86 (t, J = 7,2 Hz1 2H) 3,35 (s, 3H) 3,55 (t, J= 7,2 Hz, 2H) 3,79 (s, 3H) 3,83 (s, 3H) 6,89 (d, J = 2,0 Hz, 1Ή) 6,95 (d, J =15 2,0 Hz, 1H)
(129b) 3,4-dimetóxi-5-(2-metoxietil)benzaldeídoFórmula Química 335
A uma solução de 1,3 g de 5-bromo-1,2-dimetóxi-3-(2-metóxi-etil)benzeno em 20 ml de THF foram adicionados gota a gota 2 ml de n-butil20 lítio (2,66 M, solução de hexano) a -70°C sob uma atmosfera de nitrogênio.Após agitar a -70°C durante 30 minutos, 0,7 ml de N-formilmorfolina foi adi-cionado e a temperatura foi elevada de -70°C para 0°C durante um períodode 30 minutos. Cloreto de amônio aquoso saturado foi adicionado à misturareacional, e extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica25 foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O agente dessecante foi fil-trado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purifi-cado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano) pa-ra fornecer o composto do título (806 mg) como um óleo.
1H-RMN (CDCI3) δ 2,97 (t, J = 6,4 Hz, 2H) 3,36 (s, 3H) 3,61 (t, J= 6,8 Hz, 2Η) 3,91 (s, 3Η) 3,92 (s, 3Η) 7,33 (d, J = 2,0 Hz, 1H) 7,35 (d, J =2,0 Hz, 1H), 9,86 (s, 1H)
(129c) Éster metílico de ácido{2-[3,4-dimetóxi-5-(2-metoxietil)fenil1-2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfaniletilidenolcarbâmico.
Fórmula Química 336
<formula>formula see original document page 326</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos (21 d)-(21 h), exceto que 3,4-dimetóxi-5-(2-metoxietil)benzaldeído foi usado em lu-gar de 8-metóxi-4H-benzo[1,3]dioxina-6-carbaldeído no Exemplo (21 d), parafornecer o composto do título.
Espectro de massa (ESI)m/z: 513 (M+H)+
(129d) Acetato de 4-({[3,4-dimetóxi-5-(2-metoxietil)fenil]-(5-oxo-1-Dirimidin- 2-il-4,5-diidro-1H- [1,2,4]triazol-3-il)metil}amino)benzamidina.
<formula>formula see original document page 326</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos (21 i)-(21 j), exceto que éster metílico de ácido {2-[3,4-dimetóxi-5-(2-metoxietil)fenil]-2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilidenojcarbâmico foi usado em lugar de éster metílico de ácido{2-(8-metóxi-4H-benzo[1,3]dioxin-6-il)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno}carbâmico no Exemplo (21 i), para forne-cer o composto do título.
1H-RMN (de-DMSO) δ 1,73 (s, 3H) 2,73 (t, J = 6,8 Hz, 2H) 3,18(s, 3H) 3,43 (t, J = 6,8 Hz, 2H) 3,66 (s, 3H) 3,74 (s, 3H) 5,28 (d, J = 6,8 Hz,1H) 6,83 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 6,97 (s, 1H) 7,08 (t, J = 4,4 Hz, 1H) 7,12 (s, 1H)7,20 (d, J = 6,8 Hz, 1H) 7,55 (d, J = 8,8 Hz1 2H) 8,61 (d, J = 4,8 Hz, 2H)Espectro de massa (ESI)m/z: 505 (M+H)+(129e) Acetato de (R) e (S)-4-((r3.4-dimetóxi-5-(2-metoxietil)-fenin-(5-oxo-1-Dirimidin- 2-il-4.5-diidro-1 H- Γ1.2,41triazol-3-il)metil)amino)benzamidina.Fórmula Química 337
Uma coluna SUMICHIRAL OA-2500 foi utilizada para resoluçãoótica de 63 mg de acetato de 4-({[3,4-dimetóxi-5-(metoxietil)fenil]-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H- [1 ,2,4]triazol-3-il)metil}amino)benzamidina, e oprimeiro enantiômero de eluição (26,7 mg) do composto do título foi obtidocomo um sólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,91 (s, 3H) 2,85 (t, J = 6,8 Hz, 2H) 3,28 (s,3H) 3,55 (t, J = 6,8 Hz, 2H) 3,77 (s, 3H) 3,83 (s, 3H) 5,78 (s, 1H) 6,85 (d, J =8,8 Hz, 2H) 7,00 (d, J = 1,6 Hz, 1H) 7,09 (t, J = 1,6 Hz, 1H) 7,30 (t, J = 4,8Hz, 1H) 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,76 (d, J = 4,8 Hz, 2H)Tempo de retenção de HPLC: 11 minutos15 Exemplo 130:
Acetato de (R) e (S)-4-(f(4-metóxi-8.9-diidro-5.7-dioxa-benzociclohepten-2-
il)-(5-oxo-1-pirimidin-_2-il-4.5-diidro-1H-_Π .2.41triazol-3-
il)metil1amino)benzamidina
(130a) 2-bromo-4-metóxi-8.9-diidro-5.7-dioxabenzociclohepteno20 Fórmula Química 338
Br
O
Após dissolver 3 g de 2-alil-4-bromo-6-metoxifenol em 10 ml deDMF, 1,3 g de imidazol e 2 g de clorotriisopropilsilano foram adicionados e amistura foi agitada a 50°C durante 4 horas. Em seguida, 1N de ácido clorí-drico foi adicionado à mistura reacional e extração foi realizada com acetatode etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso.O agente dessecante foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão re-duzida para fornecer (2-alil-4-bromo-6-metoxifenóxi)triisopropilsilano.
Gás de ozônio foi soprado em uma solução deste composto em140 ml de um solvente misto de diclorometano:metanol = 1:1 durante 40 mi-nutos a -78°C. Após soprar gás de oxigênio durante 5 minutos para removero ozônio dissolvido, 2 g de boroidreto de sódio foram adicionados. Após agi-tar a mistura em temperatura ambiente durante 2 horas, cloreto de amônioaquoso saturado foi adicionado à mistura reacional ao mesmo tempo queresfriamento em gelo. A mistura reacional foi extraída com acetato de etila esecada sobre sulfato de magnésio anidroso. O agente dessecante foi filtra-do, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 2-(5-cbromo-3-metóxi-2-triisopropilsilaniloxifenil)etanol (3,808 g) como um óleo.
Após dissolver 1,6 g deste composto em 10 ml de THF, 5 ml deTBAF (1,0 M, solução de THF) foram adicionados e a mistura foi agitada emtemperatura ambiente. Cloreto de amônio aquoso saturado foi adicionado àmistura reacional, e extração foi realizada com acetato de etila. A camadaorgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O agente desse-cante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduofoi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila-hèptano) para fornecer 4-bromo-2-(2-hidroxietil)-6-metoxifenol como um ó-leo.
A uma solução de 898 mg de 4-bromo-2-(2-hidroxietil)-6-metoxifenol em 10 ml de DMF foi adicionado 1 g de bistrimetilsililamida desódio ao mesmo tempo que resfriamento em gelo, e a mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante 30 minutos. Após adicionar 1 ml de bromoclo-rometano à mistura reacional, ela foi agitada a 80°C durante 20 horas sobuma atmosfera de nitrogênio. Cloreto de amônio aquoso saturado foi adicio-nado à mistura reacional, e extração foi realizada com acetato de etila. Acamada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O agentedessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato deetila-heptano) para fornecer o composto do título (420 mg) como um óleo.
1H-RMN (CDCI3) δ 2,96-2,99 (m, 2H) 3,78-3,82 (m, 2H) 3,84 (s,3H) 5,04 (s, 2H) 6,89 (d, J = 2,0 Hz, 1H) 6,92 (d, J = 2,0 Hz, 1H)(130b) 4-metóxi-8.9-diidro-5.7-dioxabenzociclohepteno-2-carbaldeído
Fórmula Química 339
dioxa-benzociclohepteno em 10 ml de THF foi adicionado gota a gota 0,7 mlde n-butil lítio (2,66 M, solução de hexano) a -70°C sob uma atmosfera denitrogênio. Após agitar a -70°C durante 10 minutos, 0,5 ml de N-10 formilmorfolina foi adicionado e a temperatura foi elevada de -70°C para 0°Cdurante um período de 30 minutos. Cloreto de amônio aquoso saturado foiadicionado à mistura reacional, e extração foi realizada com acetato de etila.A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O agentedessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O15 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato deetila-heptano) para fornecer o composto do título (235 mg) como um óleo.
1H-RMN (CDCI3) δ 3,11 (t, J = 5,2 Hz, 2H) 3,87 - 3,89 (m, 2H)3,92 (s, 3H) 5,12 (s, 2H) 7,27 (d, J = 2,0 Hz, 1H) 7,33 (d, J = 2,0 Hz, 1H) 9,86(s, 1H)
20 (130c) Acetato de (R) e (S)-4-ir(4-metóxi-8,9-diidro-5,7-dioxa-benzociclohepten-2-il)-(5-oxo-1-Pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H- Í1.2.41triazol-3-il)metinamino)benzamidinaFórmula Química 340
A uma solução de 420 mg de 2-bromo-4-metóxi-8,9-diidro-5,7-
Hl
O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos (21 d)-(21 k), exceto que 4-metóxi-8,9-diidro-5,7-dioxa-benzociclohepteno-2-carbaldeído foi usado em lugar de 8-metóxi-4H-benzo[1,3]dioxina-6-carbaldeído no Exemplo (21 d), para fornecer o primeiro enantiômero de elui-ção do composto do título.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,92 (s, 3H) 2,97 (t, J = 4,0 Hz, 2H) 3,77 (dd,J = 3,6, 6,0 Hz1 2H) 3,81 (s, 3H) 4,95 (s, 2H) 5,59 (s, 1H) 6,85 (d, J = 8,8 Hz,2H) 6,98 (d, J = 2,0 Hz, 1H) 7,11 (d, J = 2,0 Hz1 1H) 7,31 (t, J = 5,2 Hz, 1H)7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,76 (d, J = 5,2 Hz, 2H)
Tempo de retenção de HPLC: 13 min
Exemplo 131:
Acetato de (R) e (S)-4-(f(3-cianometil-4-flúor-5-metoxifenil)-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1 H- Γ1.2.41triazol-3-il)metil1amino)benzamidina
(131a) 4-flúor-3-metóxi-5-triisopropilsilaniloximetilbenzaldeído
Fórmula Química 341
<formula>formula see original document page 330</formula>
Após dissolver 9,17 g de (4-flúor-3-metoxifenil)metanol [CAS Nq128495-45-4] em 100 ml de DMF, 5 g de imidazol e 17 g de t-butil-clorodifenilsilano foram adicionados e a mistura foi agitada durante a noiteem temperatura ambiente. Em seguida, 1N de ácido clorídrico foi adicionadoà mistura reacional, e extração foi realizada com acetato de etila. A camadaorgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O agente desse-cante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduofoi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecer t-butil-(4-flúor-3-metoxibenzilóxi)difenilsilano comoum óleo.
A uma solução de 20,4 g deste composto e 9,4 g deNjN1Nl1N11N11-PentametiIdietiIenotNamina em 60 ml de THF foram adicionadosgota a gota 20 ml de n-butil lítio (2,66 M, solução de hexano) a -78°C sobuma atmosfera de nitrogênio. Após agitar durante 15 minutos, 6,5 ml de N-formilmorfolina foram adicionados e a mistura foi agitada em temperaturaambiente durante 20 minutos. Em seguida, 1N de ácido clorídrico foi adicio-nado à mistura reacional e extração foi realizada com acetato de etila. A ca-mada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O agentedessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato deetila-heptano) para fornecer 5-(t-butil-difenilsilaniloximetil)-2-flúor-3-metóxi-benzaldeído como um óleo.
1H-RMN (CDCI3) δ 1,10 (s, 9H) 3,86 (s, 3H) 4,75 (s, 2H) 7,23-7,27 (m, 2H) 7,35-7,45 (m, 6H) 7,64-7,66 (m, 4H) 10,33 (s, 1H)
A uma solução deste composto em 150 ml de um solvente mistode etanol:THF = 1:1 foram adicionados 2 g de boroidreto de sódio ao mesmotempo que resfriamento em gelo. Após agitar durante a noite em temperatu-ra ambiente, 1N de ácido clorídrico foi adicionado à mistura reacional aomesmo tempo que resfriamento em gelo. A mistura reacional foi extraídacom acetato de etila e secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O agentedessecante foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida parafornecer [5-(t-butil-difenilsilaniloximetil)-2-flúor-3-metoxifenil]metanol (18,7 g)como um óleo.
1H-RMN (CDCI3) δ 1,10 (s, 9H) 3,21 (s, 1H) 3,84 (s, 3H) 4,71 (s,20 4H) 6,85 (d, J = 4,8 Hz, 1H) 6,94 (d, J = 8,6 Hz, 1H) 7,35-7,44 (m, 6H) 7,65-7,68 (m, 4H)
Este composto foi dissolvido em 10 ml de DMF, e em seguida 1g de imidazol e 1 g de clorotriisopropilsilano foram adicionados e a misturafoi agitada em temperatura ambiente durante 2 dias. Em seguida, 1N de áci-25 do clorídrico foi adicionado à mistura reacional e extração foi realizada comacetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésioanidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sobpressão reduzida.
Após dissolver o resíduo em 200 ml de THF, 7,1 ml de hidróxido30 de tetrabutilamônio (40%, solução aquosa) foram adicionados e a mistura foiagitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Extração foi realizadacom t-butil metil éter. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magné-sio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna desílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecer (4-flúor-3-metóxi-5-triisopropilsilaniloximetil-fenil)-metanol (2,435 g) como um óleo.
Após dissolver este composto em 30 ml de diclorometano, foramadicionados 2 g de MS3A, 1,3 g de N-metilmorfolina-N-óxido e 130 mg deperrutenato de tetrabutilamônio naquela ordem e a mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi purificada porcromatografia de sílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecer o com-posto do título (2,103 g).
(131b) Éster metílico de ácido (2-(4-flúor-3-hidroximetil-5-metoxifenil)-2-í4-(5-metil- Γ1.2.41oxadiazol-3-il)fenilimino1-1 -metilsulfaniletilidenolcarbãmico.Fórmula Química 342
<formula>formula see original document page 332</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (22b),exceto que 4-flúor-3-metóxi-5-triisopropilsilaniloximetilbenzaldeído foi usadoem lugar de 3,4-dimetóxi-5-triisopropilsilaniloximetilbenzaldeído, para forne-cer o composto do título.
Espectro de massa (ESI)m/z: 473 (M+H)+(131c) Éster metílico de ácido (2-(4-flúor-3-cianometil-5-metoxifenil)-2-f4-(5-metil- Γ1,2,41oxadiazol-3-il)fenilimino1-1 -metilsulfaniletilidenolcarbâmico.Fórmula Química 343
<formula>formula see original document page 332</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (26a),exceto que éster metílico de ácido {2-(4-flúor-3-hidroximetil-5-metoxifenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfaniletilidenojcarbâmicofoi usado em lugar de éster metílico de ácido {2-(3,4-dimetóxi-5-hidroximetilfenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfaniletilidenojcarbâmico, para fornecer o composto do título.
Espectro de massa (ESI)m/z: 482 (M+H)+
(131 d) Acetato de (R) e (S)-4-(r(3-cianometil-4-flúor-5-metoxifenil)-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1 H- H.2.41triazol-3-il)metinamino)benzamidina
Fórmula Química 344
<formula>formula see original document page 333</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos (21 i)-(21 k), exceto que éster metílico de ácido {2-(4-flúor-3-cianometil-5-metoxifenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfaniletilidenojcarbâmico foi usado em lugar de éster metílico de ácido{2-(8-metóxi-4H-benzo[1,3]dioxin-6-il)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno}carbâmico no Exemplo (21 i), para forne-cer o primeiro enantiômero de eluição do composto do título.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,92 (s, 3H) 3,88 (m, 5H) 5,62 (s, 1H) 6,85(d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,19 (dd, J = 2,0, 5,2 Hz1 1H) 7,27 (t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,33(dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 1H) 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,76 (d, J = 4,8 Hz, 2H)
Tempo de retenção de HPLC: 13 min
Exemplo 132:
Acetato de (R) e (S)-4-(((3-etóxi-4-metoxifenil)-ri-(3-flúor-piridin-2-il)-5-oxo-4,5-diidro-1 H- [1,2,41triazol-3-inmetil)amino)benzamidina
Fórmula Química 345
<formula>formula see original document page 333</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (30d),exceto que éster metílico de ácido {2-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]-1 -metilsulfaniletilidenojcarbâmico (Exemplo(17e)) foi usado em lugar de éster metílico de ácido {2-(9-metóxi-3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -5 metilsulfaniletilideno}carbâmico, para fornecer o primeiro enantiômero deeluição do composto do título.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,38 (t, J = 6,8 Hz, 3H) 1,92 (s, 3H) 3,82 (s,3H) 4,05 (q, J = 6,8 Hz, 2H) 5,60 (s, 1H) 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 6,96 (d, J =8,4 Hz, 1H) 7,07 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H) 7,12 (d, J = 1,6 Hz1 1H) 7,53 (quint,10 J = 4,8 Hz, 1H) 7,60 (d, J = 8,8 Hz1 2H) 7,82 (dt, J = 1,2, 8,4 Hz, 1H) 8,37 (d,J = 4,4 Hz, 1H)
Tempo de retenção de HPLC: 8 minExemplo 133:
Acetato de (R) e (S)-4-af1-(3-fluoropiridin-2-il)-5-oxo-4.5-diidro-1H-15 Γ.1.2.41triazol-3-il1-(8-metóxi-4H-benzoM .31dioxin-6-il)metil)amino)benzamidina.Fórmula Química 346
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (30d),exceto que éster metílico de ácido {2-(8-metóxi-4H-benzo[1,3]dioxin-6-il)-2-20 [4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno}carbâmico(Exemplo (21 h)) foi usado em lugar de éster metílico de ácido {2-(9-metóxi-3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno}carbâmico, para fornecer o primeiro e-nantiômero de eluição do composto do título.25 1H-RMN (CD3OD) δ 1,88 (s, 3H) 3,81 (s, 3H) 4,85 (m, 2H) 5,23
(s, 2H) 5,56 (s, 1H) 6,80 (d, J = 2,0 Hz, 1H) 6,84 (d, J = 8,8 Hz1 2H) 7,04 (d, J= 2,0 Hz, 1H) 7,50-7,55 (m, 1H) 7,60 (d, J = 8,8 Hz1 2H) 7,81 (dt, J = 1,2, 8,4Hz1 1Η) 8,37 (d, J = 4,4 Hz, 1Η)
Tempo de retenção de HPLC: 8 minExemplo 134:
Acetato de 4-an-(3-bromopiridin-2-il)-5-oxo-4.5-diidro-1H- Γ1.2.41triazol-3-il1-
(2-flúor-4.5-dimetoxifenil)metil)amino)benzamidina.
Fórmula Química 347
g), exceto que (3-bromopiridin-2-il)hidrazina foi usado em lugar de cloridratode ácido 2-hidrazinobenzóico no Exemplo (1e), para fornecer o composto dotítulo.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,92 (s, 3H) 3,77 (s, 3H) 3,82 (s, 3H) 5,91 (s,1H) 6,85 (d, J = 11,2 Hz, 1H) 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,07 (d, J = 7,2 Hz, 1H)7,43 (dd, J = 4,8, 8,0 Hz, 1H) 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,23 (dd, J = 1,6, 8,0Hz, 1H) 8,52 (dd, J = 1,6, 4,8 Hz, 1H)
Espectro de massa (ESI)m/z: 542 (M+H)+Exemplo 135:
Trifluoroacetato de éster metílico de ácido (2-(3-í(4-carbamimidoilfenilamino)-
(3-dimetilcarbamoilmetóxi-5-etil-2-fluorofenil)metin-5-oxo-4.5-diidro-1H-
Í1.2.41triazol-1 -il)fenil)carbâmico
(135a) 5-etil-2-fIuorofenol
Fórmula Química 348
Ν,Ν,Ν'Ν'-tetrametiletilenodiamina em 500 ml de THF foi resfriada para -75°Csob uma atmosfera de nitrogênio, e em seguida 126 ml de s-butil lítio(0,99M, solução de cicloexano) foi adicionado e a mistura foi agitada durante2 horas. Após em seguida adicionar 28 ml de borato de trimetila, a mistura
O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos (1e)-(1
Uma solução de 15,5 g de 4-etilfluorobenzeno e 14,6 g dereacional foi aquecida para temperatura ambiente e 14,4 ml de ácido acéticoforam adicionados. Após agitar durante 30 minutos, a mistura reacional foiresfriada para O0C1 e em seguida 28,4 ml de 30% de peróxido de hidrogênioaquoso foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente5 durante 18 horas. Em seguida, 500 ml de sulfeto de sódio aquoso saturadoforam adicionados à mistura reacional e extração foi realizada com 1 litro deéter dietílico. A camada orgânica foi lavada com 500 ml de água e 500 ml decloreto de sódio aquoso saturado naquela ordem e secada sobre sulfato demagnésio anidroso, o agente dessecante foi filtrado, e o filtrado foi concen-10 trado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à destilação para forne-cer o composto do título (16,35 g) como um líquido incolor (ponto de ebuli-ção: 76-80°C, 17 mmHg).
1H-RMN (CDCI3) δ 1,30 (t, J = 7,7 Hz, 3H) 2,57 (q, J = 7,7 Hz,2H) 6,65 (ddd, J = 8,5, 4,7, 2,1 Hz, 1H) 6,83 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H) 6,9515 (dd, J = 10,6, 8,5 Hz, 1H)
(135b) t-butil-(5-etil-2-fluorofenóxi)dimetilsilanoFórmula Química 349
Após adicionar 9,16 g de imidazol e 19,4 g de t-butildimetilclorosilano a uma solução de 16,4 g de 5-etil-2-fluorofenol em 4020 ml de DMF, a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante18 horas. Após em seguida adicionar 500 ml de éter dietílico e 500 ml deágua à mistura reacional, a camada orgânica foi lavada duas vezes com 100ml de água e uma vez com 100 ml de cloreto de sódio aquoso saturado na-quela ordem e em seguida secada sobre sulfato de magnésio anidroso, o25 agente dessecante foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão redu-zida. O resíduo foi submetido à destilação para fornecer o composto do título(25,38 g) como um líquido incolor (ponto de ebulição: 133-135°C, 20 mmHg).
1H-RMN (CDCI3) δ 0,19 (s, 6H) 1,01 (s, 9H) 1,38 (t, J = 7,7 Hz,3H) 2,55 (q, J = 7,7 Hz, 2H) 6,67 (ddd, J = 8,3, 4,3, 2,2 Hz, 1H) 6,72 (dd, J =30 8,3, 2,2 Hz, 1H) 6,94 (dd, J = 10,8, 8,3 Hz, 1H)(135c) 3-(t-butildimetilsilanilóxi)-5-etil-2-fluorobenzaldeídoFórmula Química 350
Uma solução de 12,7 g de t-butil-(5-etil-2-fluorofenóxi)dimetilsilano e 7,5 g de Ν,Ν,Ν'Ν'-tetrametiletilenodiamina em5 250 ml de THF foi resfriada para -75°C sob uma atmosfera de nitrogênio, eem seguida 55,6 ml de s-butil lítio (0,99 M, solução de cicloexano) foi adicio-nado e a mistura foi agitada durante 2 horas. Após adicionar 7,74 ml de DMFe agitar a -75°C durante 1 hora, a temperatura foi deixada elevar-se paratemperatura ambiente. Em seguida, 500 ml de éter dietílico e 500 ml de um10 cloreto de amônio aquoso a 5% foram adicionados à mistura reacional, acamada orgânica foi lavada duas vezes com 500 ml de água e uma vez com500 ml de cloreto de sódio aquoso saturado naquela ordem, e a camada a-quosa foi extraída com 100 ml de éter dietílico. As camadas orgânicas foramcombinadas e secadas sobre sulfato de magnésio anidroso, o agente desse-15 cante foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduofoi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecer o composto do título (12,6 g) como um sólido branco.
1H-RMN (CDCI3) δ 0,24 (s, 6H) 1,01 (s, 9H) 1,24 (t, J = 7,7 Hz,3H) 2,60 (q, J = 7,7 Hz, 2H) 6,99 (dd, J = 10,0, 2,2 Hz, 1H) 7,25 (dd, J = 4,8,20 2,2 Hz1 1H) 10,30 (s, 1H)
(135d) Éster metílico de ácido (2-r3-(t-butildimetilsilanilóxi)-5-etil-2-
fluorofenin-2-f4-(5-metil-_[1.2.4loxadiazol-3-il)fenilimino1-1 -
metilsulfaniletilideno)carbâmico.Fórmula Química 351
25 O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos (1a)-
(1 d), exceto que 3-(t-butildimetilsilanilóxi)-5-etil-2-fluorobenzaldeído foi usadoem lugar de 2-flúor-4,5-dimetoxibenzaldeído no Exemplo (1 a), para fornecero composto do título (0,76 g) como um óleo amarelo-claro.1H-RMN (CDCI3) Dois isômeros principais:δ 0,20 (s, 6H) 0,98 (s, 9H) 1,10 (t, J = 7,8 Hz, 3H) 2,49 (s, 3H)5 2,50 (q, J = 7,8 Hz1 2H) 2,64 (s, 3H) 3,63 (s, 3H) 6,55 (dd, J = 5,6, 2,3 Hz,1H) 6,71 (d, J = 8,3, 2,3 Hz, 1H) 6,83 (d, J = 8,3 Hz, 2H) 7,88 (d, J = 8,3 Hz,2H)
δ 0,19 (s, 6H) 0,97 (s, 9H) 1,10 (t, J = 7,8 Hz, 3H) 2,36 (s, 3H)2,50 (q, J = 7,8 Hz, 2H) 2,68 (s, 3H) 3,57 (s, 3H) 6,43 (dd, J = 5,6, 2,3 Hz,10 1H) 6,92 (d, J = 8,3, 2,3 Hz, 1H) 7,16 (d, J = 8,3 Hz, 2H) 8,04 (d, J = 8,3 Hz,2H)
(135e) Éster metílico de ácido (2-(5-etil-2-flúor-3-hidroxifenin-2-r4-(5-metil-Γ1.2.41oxadiazol-3-il)fenilimino1-1-metilsulfaniletilideno)carbâmico.Fórmula Química 352
15 A uma solução de 0,76 g de éster metílico de ácido {2-[3-(t-
butildimetilsilanilóxi)-5-etil-2-fluorofenil]-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno}carbâmico em 30 ml de THF foram adi-cionados 1,6 ml de TBAF (1,0 M, solução de THF) sob uma atmosfera denitrogênio. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante20 4 horas, e em seguida 200 ml de acetato de etila e 100 ml de água foramadicionados. A camada orgânica foi lavada duas vezes com 100 ml de águae uma vez com 100 ml de cloreto de sódio aquoso saturado naquela ordeme secada sobre sulfato de magnésio anidroso, o agente dessecante foi filtra-do, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado25 por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano) para for-necer o composto do título (0,41 g) como um sólido branco.1H-RMN (CDCI3) Dois isômeros principais:δ 1,26 (t, J = 7,8 Hz, 3H) 2,46 (s, 3H) 2,48 (q, J = 7,8 Hz, 2H)2,63 (s, 3H) 3,58 (s, 3H) 6,48 (dd, J = 5,6, 2,1 Hz, 1H) 6,81 (d, J = 8,1, 2,1Hz, 1 Η) 6,82 (d, J = 8,3 Hz, 2Η) 7,89 (d, J = 8,3 Hz, 2H)
δ 1,24 (t, J = 7,8 Hz, 3H) 2,34 (s, 3H) 2,65 (q, J = 7,8 Hz1 2H)2,66 (s, 3H) 3,58 (s, 3H) 7,02 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H) 7,14 (d, J = 8,3 Hz,2H) 7,16 (dd, J = 6,2, 2,2 Hz, 1H) 8,03 (d, J = 8,3 Hz, 2H)(135f) Éster metílico de ácido l2-(3-dimetilcarbamoilmetóxi-5-etil-2-
fluorofenil)-2-í4-(5-metil-_Γ1.2,4loxadiazol-3-il)fenilimino1-1 -
metilsulfaniletilidenolcarbâmico.Fórmula Química 353
Após adicionar 0,163 g de carbonato de potássio e 0,14 ml de 2-10 cloro-N,N-dimetilacetamida a uma solução de 0,41 g de éster metílico deácido {2-(5-etil-2-flúor-3-hidroxifenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno}carbâmico. em 15 ml de DMF1 a misturareacional foi agitada em temperatura ambiente durante 60 horas, e em se-guida 200 ml de acetato de etila e 100 ml de água foram adicionados. A ca-15 mada orgânica foi lavada duas vezes com 100 ml de água e uma vez com100 ml de cloreto de sódio aquoso saturado naquela ordem, e secada sobresulfato de magnésio anidroso. O agente dessecante foi filtrado, e o filtradofoi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromato-grafia de coluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecer o com-20 posto do título (0,41 g) como um sólido amarelo-claro.
1H-RMN (CDCI3) Dois isômeros principais:δ 1,26 (t, J = 7,8 Hz, 3H) 2,46 (s, 3H) 2,48 (q, J = 7,8 Hz, 2H)2,63 (s, 3H) 2,91 (s, 3H) 2,96 (s, 3H) 3,58 (s, 3H) 4,64 (s, 2H) 6,57 (dd, J =5,6, 2,1 Hz, 1H) 6,82 (d, J = 8,3 Hz, 2H) 6,87 (dd, J = 8,1, 2,1 Hz, 1H) 7,8825 (d, J = 8,3 Hz, 2H)
δ 1,24 (t, J = 7,8 Hz, 3H) 2,34 (s, 3H) 2,65 (q, J = 7,8 Hz, 2H)2,67 (s, 3H) 2,99 (s, 3H) 3,12 (s, 3H) 3,56 (s, 3H) 4,78 (s, 2H) 7,07 (dd, J =8,2, 2,2 Hz, 1H) 7,14 (d, J = 8,3 Hz, 2H) 7,33 (dd, J = 6,2, 2,2 Hz, 1H) 8,04(d, J = 8,3 Hz, 2H)(135α) ácido 2-(3-((3-dimetilcarbamoilmetóxi-5-etil-2-fluorofenil)-f4-(5-metil-f1.2,41oxadiazol-3-il)fenilamino1metil)-5-oxo-4.5-diidro-1 H- [1.2.41triazol-1 -iDbenzóico
Fórmula Química 354
<formula>formula see original document page 340</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (2f), ex-
ceto que 0,409 g de éster metílico de ácido {2-(3-dimetilcarbamoilmetóxi-5-etil-2-fluorofenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -
metilsulfaniletilidenojcarbâmico e 0,160 g de cloridrato de ácido 2-hidrazinobenzóico foram utilizados em lugar de respectivamente éster metíli-10 co de ácido [2-(4-cianofenilimino)-2-(2-flúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metilsulfaniletilideno]carbâmico e (1-oxipiridin-2-il)hidrazina, para fornecer ocomposto do título (0,280 g) como um sólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,17 (t, J = 7,7 Hz, 3H) 2,58 (q, J = 7,7 Hz,2H) 2,59 (s, 3H) 2,95 (s, 3H) 3,07 (s, 3H) 4,89 (s, 2H) 5,93 (s, 1H) 6,81 (d, J15 = 8,4 Hz, 2H) 6,89 (dd, J = 8,0, 2,2 Hz, 1H) 6,98 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H)7,48 (td, J = 7,3, 1,5 Hz, 1H) 7,49 (ddd, J = 7,6, 1,5, 0,8 Hz, 1H) 7,63 (ddd, J= 7,6, 7,3, 1,8 Hz, 1H) 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 7,95 (ddd, J = 7,3, 1,8, 0,8 Hz,1H).
(135h) Éster t-butílico de ácido í2-(3-((3-dimetilcarbamoilmetóxi-5-etil-2-20 fluorofenilH4-(5-metil- f1.2.41oxadiazol-3-il)fenilamino1metil)-5-oxo-4,5-diidro-1H- Γ1.2,41triazol-1 -iDfenincarbâmico.Fórmula Química 355
oUma solução de 0,320 g de ácido 2-(3-{(3-dimetilcarbamoilmetóxi-5-etil-2-fluorofenil)-[4-(5-metil- [1 ^^loxadiazol-S-ilJfenilaminoJmetilJ-S-oxo^.õ-diidro-IH- [1,2,4]triazol-1-il)benzóico , 0,098 mlde trietilamina e 0,151 ml de difenilfosforilazida em 10 ml de t-butanol foi agi-tada sob uma atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente durante 20horas e em seguida a 70°C durante 36 horas. Após adicionar 100 ml de ace-tato de etila e 50 ml de água à mistura reacional, a camada orgânica foi se-cada sobre sulfato de magnésio anidroso, o agente dessecante foi filtrado eo filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado porcromatografia de coluna de sílica-gel (metanol-acetato de etila) para fornecero composto do título (0,135 g) como um sólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,17 (t, J = 7,7 Hz, 3H) 1,48 (s, 9H) 2,59 (q,J = 7,7 Hz, 2H) 2,60 (s, 3H) 2,96 (s, 3H) 3,09 (s, 3H) 4,90 (s, 2H) 5,98 (s, 1H)6,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 6,90 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H) 6,98 (dd, J = 5,7, 2,2Hz, 1H) 7,18 (td, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H) 7,35 (td, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H) 7,40 (dd, J= 8,0, 1,7 Hz, 1H) 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 7,79 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H)(135i) 2-(3-(í1 -(2-aminofenin-5-oxo-4.5-diidro-1 Η-Γ1.2.41triazol-3-in-r4-(5-metil-f1,2,41oxadiazol-3-il)fenilamino1metil}-5-etil-2-fluorofenóxi-N,N-dimetilacetamida
Fórmula Química 356
<formula>formula see original document page 341</formula>
Após adicionar 2 ml de ácido trifluoroacético a uma solução de0,135 g de éster t-butílico de ácido [2-(3-{(3-dimetilcarbamoilmetóxi-5-etil-2-fluorofenil)-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]metil}-5-oxo-4,5-diidro-1H- [1,2,4]triazol-1-il)fenil]carbâmico em 10 ml de diclorometano, a misturareacional foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas, e o solventefoi removido sob pressão reduzida. Em seguida, 50 ml de acetato de etila e 5ml de carbonato de potássio aquoso a 5 % foram adicionados ao resíduo, ea camada orgânica foi lavada com 20 ml de água e 20 ml de cloreto de sódioaquoso saturado naquela ordem. A camada aquosa foi extraída com 50 mlde acetato de etila, e em seguida as camadas orgânicas foram combinadase secadas sobre sulfato de magnésio anidroso, o agente dessecante foi fil-trado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, o composto do título(0,100 g) foi obtido como um sólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,17 (t, J = 7,7 Hz1 3H) 2,58 (q, J = 7,7 Hz,2H) 2,59 (s, 3H) 2,96 (s, 3H) 3,09 (s, 3H) 4,90 (s, 2H) 5,96 (s, 1H) 6,75 (td, J= 7,8, 1,5 Hz, 1H) 6,81 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 6,87 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H) 6,8910 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H) 6,98 (td, J = 5,6, 2,2 Hz, 1H) 7,13 (td, J = 7,8, 1,5Hz1 1H) 7,22 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H) 7,79 (d, J = 8,5 Hz, 2H)(135i) trifluoroacetato de éster metílico de ácido (2-(3- [4-(carbamimidoilfenilamino)-(3-dimetilcarbamoilmetóxi-5-etil-2-fluorofenil)metill-5-0X0-4,5-diidro-1 H- Í1.2,41triazol-1 -illfenincarbâmico15 Fórmula Química 357
diidro-1 H- [1,2,4]triazol-1 -il]-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]metil}-5-etil-2-fluorofenóxi-N,N-dimetilacetamida em 6 ml de diclorometano foi res-friada para 0°C, e em seguida 12 μΙ de 2,4,6-colidina e 6 μΙ de cloroformiato20 de metila foram adicionados e a mistura reacional foi agitada em temperatu-ra ambiente durante 15 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzi-da, o resíduo foi dissolvido em 2 ml de metanol, 2 ml de água e 2 ml de áci-do acético, 50 mg de pó de ferro foram adicionados, e a mistura foi aquecidaa 60°C durante 20 horas. Após filtrar a mistura reacional, ela foi purificada25 por cromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa (acetonitrila-água, 0,1% de ácido trifluoroacético) para fornecer o composto do título(0,015 g) como um sólido branco.
o
Uma solução de 36 mg de 2-(3-{[1-(2-aminofenil)-5-oxo-4,5-1H-RMN (CD3OD) δ 1,18 (t, J = 7,8 Hz, 3Η) 2,59 (q, J = 7,8 Hz,2Η) 2,98 (s, 3H) 3,10 (s, 3H) 3,69 (s, 3H) 4,91 (s, 2H) 6,03 (s, 1H) 6,87 (d, J= 8,4 Hz, 2H) 6,90 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H) 6,93 (dd, J = 6,3, 1,2 Hz1 1H)7,19 (td, J = 8,2, 1,4 Hz, 1H) 7,36 (td, J = 8,2, 1,4 Hz, 1H) 7,43 (dd, J = 8,2,5 1,4 Hz, 1H) 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 7,66 (dd, J = 8,2, 1,4 Hz, 1H)Exemplo 136:
Acetato de (R) e (S)-4-((ri-(3-aminopiridin-2-il)-5-oxo-4.5-diidro-1H-ri.2.41triazol-3-il1-r2-flúor-3-(2-fluoroetóxi)-5-metoxifenil1metil)amino)benzamidina.10 (136a) Éster metílico de ácido (2-(4-cianofenilimino)-2-r2-flúor-3-(2-fluoroetóxi)-5-metoxifenil1-1-metilsulfaniletilideno)carbâmico.Fórmula Química 358
O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos (2a)-(2e), exceto que 2,16 g de 2-flúor-3-(2-fluoroetóxi)-5-metoxibenzaldeído foi15 usado em lugar de 2-flúor-3,5-dimetoxibenzaldeído no Exemplo (2a), parafornecer o composto do título como um sólido branco.
1H-RMN (CDCI3) Dois isômeros:
δ 2,34 e 2,47 (s, 3H) 3,61 e 3,64 (s, 3H) 3,67 e 3,82 (s, 3H) 4,14e 4,20 (m, 1H) 4,25 e 4,31 (m, 1H) 4,64 e 4,71 (m, 1H) 4,76 e 4,83 (m, 1H)20 6,20 e 6,99 (t, J = 3,6 Hz, 1H) 6,54 e 6,73 (dd, J = 6,3, 3,6 Hz, 1H) 6,82 e7,09 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 7,50 e 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 2H)(136b) trifIuoroacetato de 4-(ff1-(3-aminopiridin-2-ll)-5-oxo-4.5-diidro-1H-Í1.2.41triazol-3-il1-[2-flúor-3-(2-fluoroetóxi)-5-metoxifenil1metil)amino)benzamidina.25 Fórmula Química 359O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos (2f)-(2h), exceto que éster metílico de ácido {2-(4-cianofenilimino)-2-[2-flúor-3-(2-fluoroetóxi)-5-metoxifenil]-1 -metilsulfaniletilideno}carbâmico. e (3-nitropiridin-2-il)hidrazina [CAS Nq 15367-16-5] foram utilizados em lugar de respectiva-mente éster metílico de ácido [2-(4-cianofenilimino)-2-(2-flúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metilsulfaniletilideno]carbâmico no Exemplo (2f) e (1-oxipiridin-2-il)hidrazina no Exemplo (2f), para fornecer o composto do título.
1H-RMN (CD3OD) δ 3,74 (s, 3H) 4,25 (m, 1H) 4,32 (m, 1H) 4,67(m, 1H) 4,79 (m, 1H) 6,05 (s, 1H) 6,65 (dd, J = 5,3, 2,1 Hz, 1H) 6,69 (dd, J =7,0, 2,1 Hz, 1H) 6,88 (d, J = 8,7 Hz, 2H) 7,29 (dd, J = 8,0, 5,9 Hz, 1H) 7,41(dd, J = 8,0, 1,3 Hz, 1H) 7,65 (d, J = 8,7 Hz, 2H) 7,84 (dd, J = 5,9, 1,3 Hz,1H)
(136c) Acetato de (R) e (S)-4-({n-(3-aminopiridin-2-il)-5-oxo-4.5-diidro-1H-n.2,41triazol-3-in-í2-flúor-3-(2-fluoroetóxi)-5-15 metoxifenil1metil)amino)benzamidina.Fórmula Química 360
o
Uma coluna SUMICHIRAL OA-2500 foi utilizada para resoluçãoótica de 18 mg de trifluoroacetato de 4-({[1-(3-aminopiridin-2-il)-5-oxo-4,5-diidro-1 H- [1,2,4]triazol-3-il]-[2-flúor-3-(2-fluoroetóxi)-5-
20 metoxifenil]metil}amino)benzamidina, e o primeiro enantiômero de eluição(5,9 mg) do composto do título foi obtido como um sólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,91 (s, 3H) 3,72 (s, 3H) 4,23 (m, 1H) 4,30(m, 1H) 4,67 (m, 1H) 4,79 (m, 1H) 5,97 (s, 1H) 6,63 (dd, J = 7,1, 2,4 Hz1 1H)6,68 (dd, J = 4,8, 2,4 Hz, 1H) 6,85 (d, J = 8,7 Hz, 2H) 7,20 (dd, J = 8,1, 4,725 Hz, 1H) 7,32 (dd, 8,1, 1,2 Hz, 1H) 7,61 (d, J = 8,7 Hz, 2H) 7,81 (dd, 4,7, 1,2Hz, 1H)
Tempo de retenção de HPLC: 7 minExemplo 137:Acetato de (R) e (S)-4-((ri-(3-aminopiridin-2-il)-5-oxo-4.5-diidro-1H-Π .2.41tríazol-3-in-(2-flúor-3, 5-dimetoxifenil)metil)amino)benzamidina.(137a) trifluoroacetato de 4-((n-(3-aminopiridin-2-il)-5-oxo-4.5-diidro-1H-Í1.2.41triazol-3-il1-(2-flúor-3. 5-dimetoxifenil)metil)amino)benzamidina.5 Fórmula Química 361
O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos (2f)-(2h), exceto que (3-nitropiridin-2-il)hidrazina foi usado em lugar de (1-oxipiridin-2-il)hidrazina no Exemplo (2f), para fornecer o composto do título.
1H-RMN (CD3OD) δ 3,74 (s, 3H) 3,86 (s, 3H) 6,04 (s, 1H) 6,5910 (dd, J = 5,2, 2,4 Hz, 1H) 6,66 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 1H) 6,87 (d, J = 8,7 Hz,2H) 7,29 (dd, J = 8,0, 5,6 Hz, 1H) 7,41 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H) 7,64 (d, J =8,7 Hz, 2H) 7,84 (dd, J = 5,6, 1,2 Hz, 1H)
(137b) Trifluoroacetato de (R) e (S)-4-((f1-(3-aminopiridin-2-il)-5-oxo-4,5-
diidro-1 H- _Í1.2.41triazol-3-ill-(2-flúor-3,_5:
15 dimetoxifenil)metil)amino)benzamidina.Fórmula Química 362
Uma coluna SUMICHIRAL OA-2500 foi utilizada para resoluçãoótica de 8 mg de trifluoroacetato de 4-({[1-(3-aminopiridin-2-il)-5-oxo-4,5-diidro-1 H- [1,2,4]triazol-3-il]-(2-flúor-3,5-dimetoxifenil) me-
20 til}amino)benzamidina, e o primeiro enantiômero de eluição (2,8 mg) docomposto do título foi obtido como um sólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 3,74 (s, 3H) 3,86 (s, 3H) 6,04 (s, 1H) 6,59(dd, J = 5,2, 2,4 Hz, 1H) 6,66 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 1H) 6,87 (d, J = 8,7 Hz,2Η) 7,29 (dd, J = 8,0, 5,6 Hz1 1Η) 7,41 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1Η) 7,64 (d, J =8,7 Hz, 2H) 7,84 (dd, J = 5,6, 1,2 Hz, 1 Η)
Tempo de retenção de HPLC: 7 minExemplo 138: trifluoroacetato de 4-((f1-(3-aminopiridin-2-il)-5-oxo-4.5-diidro-1H- Í1.2.41triazol-3-ilH2-flúor-4, 5-dimetoxifenil)metil)amino)benzamidina.(138a) 5-{(2-flúor-4, 5-dimetoxifenil)-[4-(5-metil- Í1.2.41oxadiazol-3-il)fenilamino1metil)-2-(3-nitropiridin-2-il)-2,4-diidro-1 H- Γ1.2.41triazol-3-onaFórmula Química 363
ceto que (3-nitropiridin-2-il)hidrazina e 182 mg de éster metílico de ácido {2-(2-flúor-4,5-dimetoxifenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metanosulfaniletilidenojcarbâmico (Exemplo (1d)) foram utilizados em lugarde respectivamente éster metílico de ácido (1-oxipiridin-2-il)hidrazina e [2-(4-cianofenilimino)-2-(2-flúor-3,5-dimetoxifenil)-1-
metilsulfaniletilideno]carbâmico, para fornecer o composto do título (104 mg).
1H-RMN (CD3OD) δ 2,59 (s, 3H) 3,81 (s, 3H) 3,84 (s, 3H) 5,93 (s,1H) 6,83 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 6,85 (d, J = 10,4 Hz, 1H) 7,07 (d, J = 7,6 Hz, 1H)7,65 (dd, J = 8,1, 4,5 Hz, 1H) 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,49 (dd, J = 8,1, 1,3Hz, 1H) 8,77 (dd, J = 4,5, 1,3 Hz, 1H)
(138b) trifluoroacetato de 4-((í1-(3-aminopiridin-2-il)-5-oxo-4.5-diidro-1H-Í1,2,41triazol-3-in-(2-flúor-4, 5-dimetoxifenil)metil)amino)benzamidina.Fórmula Química 364
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (2f), ex-O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (1g),exceto que 104 mg de 5-{(2-flúor-4, 5-dimetoxifenil)-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]metil}-2-(3-nitropiridin-2-il)-2,4-diidro-1H-[1,2,4]triazol-3-ona foi usado em lugar de ácido 2-(3-{(2-flúor-4,5-dimetoxifenil)-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]metil}-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1-il)benzóico , para fornecer o composto do título (34mg).
1H-RMN (CD3OD) δ 3,73 (s, 3H) 3,81 (s, 3H) 5,98 (s, 1H) 6,86 (d,J = 11,4 Hz, 1H) 6,87 (d, J = 8,6 Hz, 2H) 7,05 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 7,60 (br.s,1H) 7,83 (br.s, 1H) 7,64 (d, J = 8,6 Hz, 2H) 7,85 (br.s, 1H) 8,38 (br.s, 2H)8,79 (br.s, 2H)
Exemplo 139: bistrifluoroacetato de 4-(in-(2-aminofenin-5-oxo-4.5-diidro-1H-Γ1.2.41triazol-3-il1-í3-(2-dimetilaminoetóxi)-5-etil-2-fluorofenil1metil)amino)benzamidina.
(139a) Éster metílico de ácido (2-r3-(2-dimetilaminoetóxi)-5-etil-2-fluorofenil1-
2-í4-(5-metil-_Γ1.2.41oxadiazol-3-il)fenilimino1-1 -
metilsulfaniletilidenolcarbâmico.Fórmula Química 365
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (135f),exceto que cloridrato de (2-cloroetil)dimetilamina foi usado em lugar de 2-cloro-N,N-dimetilacetamida, para fornecer o composto do título.
δ 1,08 (t, J = 7,8 Hz, 3H) 2,32 (s, 6H) 2,38 (s, 3H) 2,49 (q, J = 7,8Hz, 2H) 2,61 (s, 3H) 2,70 (d, J = 5,5 Hz, 2H) 3,59 (s, 3H) 4,02 (d, J = 5,5 Hz,2H) 6,46 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H) 6,75 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1H) 6,81 (d, J =8,6 Hz, 2H) 7,86 (d, J = 8,6 Hz, 2H)
δ 1,23 (t, J = 7,8 Hz, 3H) 2,34 (s, 3H) 2,58 (s, 6H) 2,63 (q, J = 7,8Hz, 2H) 2,66 (s, 3H) 2,79 (d, J = 5,5 Hz, 2H) 3,56 (s, 3H) 4,14 (d, J = 5,5 Hz,2H) 6,96 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1H) 7,12 (d, J = 8,6 Hz, 2H) 7,28 (dd, J = 5,5,
H-RMN (CDCI3) Dois isômeros:2,2 Hz1 1 Η) 8,01 (d, J = 8,6 Hz1 2Η)
Π 39b) trifluoroacetato de ácido 2-(3-(r3-(2-dimetilaminoetóxi)-5-etil-2-fluorofenill-r4-(5-metil- ri,2,41oxadiazol-3-il)fenilamino1metil)-5-oxo-4.5-diidro-1H- Γ1.2.41triazol-1 -iDbenzóico5 Fórmula Química 366
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (2f), ex-ceto que cloridrato de ácido 2-hidrazinobenzóico e 505 mg de éster metílicode ácido {2-[3-(2-dimetilaminoetóxi)-5-etil-2-fluorofenil]-2-[4-(5-metíl-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno}carbâmico. foram utili-10 zados respectivamente em lugar de éster metílico de ácido (1 -oxipiridin-2-il)hidrazina e [2-(4-cianofenilimino)-2-(2-flúor-3,5-dimetoxifenil)-1 -metilsulfaniletilideno]carbâmico, para fornecer o composto do título (433 mg).
1H-RMN (CD3OD) δ 1,19 (t, J = 7,7 Hz1 3H) 2,60 (s, 3H) 2,62 (q,J = 7,7 Hz, 2H) 3,00 (s, 6H) 3,62 (t, J = 5,8 Hz, 2H) 4,43 (t, J = 5,8 Hz, 2H)15 5,95 (s, 1H) 6,82 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,03 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H) 7,07 (dd, J= 5,7, 1,5 Hz, 1H) 7,48 (dd, J = 7,3, 1,0 Hz, 1H) 7,50 (td, J = 7,3, 1,0 Hz, 1H)7,64 (td, J = 7,3, 1,0 Hz1 1H) 7,79 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,95 (dd, J = 7,3, 1,0Hz, 1H)
(139c) trifluoroacetato de 2-(2-aminofenil)-5-lf3-(2-dimetilaminoetóxi)-5-etil-2-20 fluorofenin-í4-(5-metil- Í1.2,41oxadiazol-3-il)-fenilamino1-metil)-2.4-diidro-1 H-Γ1.2.41triazol-3-onaFórmula Química 367
r- —
O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos(135h)-(135i), exceto que ácido 2-(3-{[3-(2-dimetilaminoetóxi)-5-etil-2-fluorofenil]-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]metil}-5-oxo-4,5-diidro-1H- [1,2,4]triazol-1-il)benzóico foi usado em lugar de ácido 2-(3-{(3-dimetilcarbamoilmetóxi-5-etil-2-fluorofenil)-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-5 il)fenilamino]metil}-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1-il)benzóico no Exemplo(135h), para fornecer o composto do título.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,20 (t, J = 7,5 Hz, 3H) 2,60 (s, 3H) 2,63 (q,J = 7,5 Hz, 2H) 3,00 (s, 6H) 3,62 (t, J = 5,2 Hz, 2H) 4,43 (t, J = 5,2 Hz, 2H)5,99 (s, 1H) 6,81 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 6,82 (t, J = 7,5 Hz, 1H) 6,95 (d, J = 8,310 Hz, 1H) 7,02-7,07 (m, 2H) 7,18 (t, J = 7,5 Hz, 1H) 7,25 (d, J = 7,5 Hz, 1H) 7,78(d, J = 8,8 Hz, 2H)
(139d) bistrifluoroacetato de 4-ari-(2-aminofenil)-5-oxo-4.5-diidro-1H-ri.2.41tríazol-3-il1-r3-(2-dimetilaminoetóxi)-5-etil-2-fluorofenillmetil)amino)benzamidina.15 Fórmula Química 368
o
"OH
o ^
OHH,N
NH
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (1g),exceto que 13,2 mg de trifluoroacetato de 2-(2-aminofenil)-5-{[3-(2-dimetilaminoetóxi)-5-etil-2-fluorofenil]-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-
il)fenilamino]metil}-2,4-diidro-1 H- [1,2,4]triazol-3-ona foi usado em lugar de20 ácido 2-(3-{(2-flúor-4,5-dimetoxifenil)-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]metil}-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1-il)benzóico , para fornecer4,7 mg do composto do título como um óleo incolor.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,20 (t, J = 7,8 Hz, 3H) 2,63 (q, J = 7,8 Hz,2H) 3,01 (s, 6H) 3,64 (t, J = 5,6 Hz, 2H) 4,44 (t, J = 5,6 Hz, 2H) 6,05 (s, 1H)25 6,88 (d, J = 8,7 Hz, 2H) 6,93 (t, J = 7,5 Hz, 1H) 7,04 (d, J = 7,5 Hz, 1H) 7,05(dd, J = 5,4, 2,2 Hz, 1H) 7,07 (dd, J = 7,8, 2,2 Hz, 1H) 7,22 (t, J = 7,5 Hz, 1H)7,29 (d, J = 7,5 Hz, 1H) 7,65 (d, J = 8,7 Hz, 2H)Exemplo 140:Bistrifluoroacetato de 4-((r3-(2-dimetilaminoetóxi)-5-etil-2-fluorofenil1-(5-oxo-1 -piridin-2-il-4.5-diidro-1 H- [1.2,41triazol-3-il)metil)amino)benzamidina.
(140a) trifluoroacetato de 5-(í3-(2-dimetilaminoetóxi)-5-etil-2-fluorofenin-r4-(5-metil-_í1,2^1oxadiazol-3-il)fenilamino1metil)-2-piridin-2-il-2,4-diidro-1H-[1.2.41triazol-3-ona
Fórmula Química 369
<formula>formula see original document page 350</formula>
0 mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (2f), ex-ceto que (piridin-2-il)hidrazina e 30 mg de éster metílico de ácido 2-[3-(2-dimetilaminoetóxi)-5-etil-2-fluorofenil]-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno}carbâmico (Exemplo (139a)) foram utili-zados em lugar de respectivamente éster metílico de ácido (1 -oxipiridin-2-il)hidrazina e [2-(4-cianofenilimino)-2-(2-flúor-3,5-dimetoxifenil)-1 -metilsulfaniletilideno]carbâmico, para fornecer o composto do título (20 mg)como um sólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,19 (t, J = 7,7 Hz, 3H) 2,59 (s, 3H) 2,61 (q,J = 7,7 Hz, 2H) 3,01 (s, 6H) 3,63 (d, J = 5,1 Hz, 2H) 4,42 (d, J = 5,1 Hz1 2H)5,98 (s, 1H) 6,81 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,02 (dd, J = 7,7, 2,1 Hz, 1H) 7,06 (dd, J= 6,5, 2,1 Hz, 1H) 7,31 (dd, J = 7,9, 5,1 Hz, 1H) 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,95(t, J = 7,9 Hz, 1H) 8,06 (d, J = 7,9 Hz, 1H) 8,42 (d, J = 5,1 Hz, 1H)
(140b) bistrifluoroacetato de 4-((í3-(2-dimetilaminoetóxi)-5-etil-2-fluorofenil1-(5-0X0-1 -piridin-2-il-4,5-diidro-1 H- Γ1.2,41triazol-3-il)metil)amino)benzamidina.
Fórmula Química 370
<formula>formula see original document page 350</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (1 g),exceto que 20 mg de trifluoroacetato de 5-{[3-(2-dimetilaminoetóxi)-5-etil-2-fluorofenil]-[4-(5-metil- [1 ^,^oxadiazol-S-iOfenilaminolmetilJ^-piridin^-il^^-diidro-1 H- [1,2,4]triazol-3-ona foi usado em lugar de ácido 2-(3-{(2-flúor-4,5-dimetoxifenil)-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]metil}-5-oxo-4,5-5 diidro-[1,2,4]triazol-1 -il)benzóico, para fornecer o composto do título (6,5 mg)como um óleo incolor.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,22 (t, J = 7,7 Hz, 3H) 2,65 (q, J = 7,7 Hz,2H) 3,01 (s, 6H) 3,63 (d, J = 5,3 Hz, 2H) 4,44 (d, J = 5,3 Hz, 2H) 6,01 (s, 1H)6,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,05 (dd, J = 6,0, 2,1 Hz, 1H) 7,07 (dd, J = 7,6, 2,110 Hz1 1H) 7,31 (dd, J = 7,6, 5,0 Hz, 1H) 7,65 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,94 (t, J = 7,6Hz1 1H) 8,05 (d, J = 7,6 Hz, 1H) 8,43 (d, J = 5,0 Hz1 1H)Exemplo 141:
Bistrifluoroacetato de 4-(!í3-(2-dimetilamino-1 -metiletóxi)-5-etil-2-fluorofenil1-
15
20
25
(5-0X0-1 -piridin-2-il-4,5-diidro-1 H- Γ1.2,41triazol-3-il)metil)amino)benzamidina.(141a) Éster metílico de ácido {2-í3-(2-dimetilamino-1-metiletóxi)-5-etil-2-
fluorofenil1-2-r4-(5-metil-_Π .2.41oxadiazol-3-il)fenilimino1-1 -
metilsulfaniletilidenolcarbãmico.Fórmula Química 371
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (135f),exceto que cloridrato de (2-cloropropil)dimetilamina foi usado em lugar de 2-cloro-N.N-dimetilacetamida, para fornecer o composto do título (41 mg) co-mo um óleo amarelo-claro.
1H-RMN (CDCI3) Dois isômeros:
δ 1,17 (t, J = 7,6 Hz, 3H) 1,23 (d, J = 6,3 Hz, 3H) 2,24 (s, 6H)2,30-2,61 (m, 2H) 2,46 (s, 3H) 2,47 (q, J = 7,6 Hz, 2H) 2,61 (s, 3H) 3,59 (s,3H) 4,51 (sext, J = 6,3 Hz, 1H) 6,52 (dd, J = 5,1, 2,1 Hz, 1H) 6,82 (d, J = 8,8Hz, 2H) 6,83 (dd, J = 7,6, 2,1 Hz, 1H) 7,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H)
δ 1,24 (t, J = 7,6 Hz, 3H) 1,31 (d, J = 6,3 Hz1 3H) 2,30-2,61 (m,2H) 2,31 (s, 3H) 2,33 (s, 6H) 2,64 (q, J = 7,6 Hz1 2H) 2,65 (s, 3H) 3,55 (s,3Η) 4,32 (sext, J = 6,3 Hz, 1H) 7,02 (dd, J = 7,6, 2,1 Hz, 1H) 7,15 (d, J = 8,8Hz, 2H) 7,29 (dd, J = 5,1, 2,1 Hz, 1H) 8,02 (d, J = 8,8 Hz1 2H)(141b) trifluoroacetato de 5-!f3-(2-dimetilamino-1-metiletóxi)-5-etil-2-fluorofenilH4-(5-metil- n,2,41oxadiazol-3-il)-fenilamino1metil)-2-piridin-2-il-2,4-diidro-1 H- Í1,2,41triazol-3-ona
Fórmula Química 372
<formula>formula see original document page 352</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (2f), ex-ceto que (piridin-2-il)hidrazina e 26 mg de éster metílico de ácido {2-[3-(2-dimetilamino-1 -metiletóxi)-5-etil-2-fluorofenil]-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfaniletilideno}carbâmico foram utilizados em lugar derespectivamente (1-oxipiridin-2-il)hidrazina e éster metílico de ácido [2-(4-cianofenilimino)-2-(2-flúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metilsulfaniletilideno]carbâmico, para fornecer o composto do título (18 mg)como um sólido branco.
1H-RMN (CD3OD) Dois isômeros:δ 1,20 e 1,21 (t, J = 7,8 Hz, 3H) 1,31 e 1,32 (d, J = 6,4 Hz, 3H)2,60 (s, 3H) 2,63 (q, J = 7,8 Hz, 2H) 3,00 (s, 6H) 3,40 (dd, J = 13,7, 3,1 Hz,1H) 3,53 (dd, J = 13,7, 10,0 Hz, 1H) 4,94 (m, 1H) 5,98 e 5,99 (s, 1H) 6,81 e6,82 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,01 (d, J = 7,6 Hz, 1H) 7,03 (d, J = 5,5 Hz, 1H) 7,31(ddd, J = 7,7, 5,3, 0,8 Hz, 1H) 7,79 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,95 (td, J = 7,7, 1,3Hz, 1H) 8,06 (dd, J = 7,7, 0,8 Hz, 1H) 8,44 (dd, J = 5,3, 1,3 Hz, 1H)(141c) bistrifluoroacetato de 4-((r3-(2-dimetilamino-1-metiletóxi)-5-etil-2-fluorofenil1-(5-oxo-1 -piridin-2-il-4,5-diidro-1 H-_f1,2.41triazol-3-il)metil)amino)benzamidina.
Fórmula Química 373<formula>formula see original document page 353</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (1g),exceto que 15,2 mg de trifluoroacetato de 5-{[3-(2-dimetilamino-1-metiletóxi)-5-etil-2-fluorofenil]-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]metil}-2-piridin-2-il-2,4-diidro-1 H- [1,2,4]triazol-3-ona foram usados em lugar de ácido 2-(3-{(2-flúor-4,5-dimetoxifenil)-[4-(5-metil-[1I2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]metil}-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1-il)benzóico , para fornecer o composto do título(8,18 mg) como um óleo incolor.
1H-RMN (CD3OD) Dois isômeros:δ 1,20 e 1,21 (t, J = 7,8 Hz, 3H) 1,31 e 1,32 (d, J = 6,4 Hz, 3H)2,64 e 2,65 (q, J = 7,8 Hz, 2H) 3,00 (s, 6H) 3,42 (dd, J = 13,6, 2,4 Hz, 1H)3,54 (dd, J = 13,6, 10,2 Hz, 1H) 4,94 (m, 1H) 6,02 e 6,03 (s, 1H) 6,88 e 6,89(d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,01 -7,04 (m, 2H) 7,32 (ddd, J = 7,4, 5,2, 1,0 Hz, 1H) 7,65(d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,95 (td, J = 7,4, 1,3 Hz, 1H) 8,05 (dd, J = 7,4, 1,0 Hz, 1H)8,44 (dd, J = 5,2, 1,3 Hz, 1H)Exemplo 142:
Bistrifluoroacetato de ácido 2-(3{(4-carbamimidoil-fenilamino)-r3-(3-dimetilamino-2.2-dimetilpropóxi)-5-etil-2-fluorofenillmetil)-5-oxo-4.5-diidro-1H-Γ1.2.41triazol-1 -illbenzóico(142a) Éster metílico de ácido (2-í3-(3-dimetilamino-2.2-dimetilpropóxi)-5-etil-2-fluorofenil1-2-f4-(5-metil-_Í1,2.41oxadiazol-3-il)fenilimino1-1 -metilsulfaniletilidenolcarbãmico.Fórmula Química 374
<formula>formula see original document page 353</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (135f),exceto que (3-cloro-2,2-dimetilpropil)dimetilamina foi usado em lugar de 2-cloro-N,N-dimetilacetamida , para fornecer o composto do título.
1H-RMN (CDCI3) δ 0,94 (s, 6H) 1,07 (t, J = 7,8 Hz, 3H) 2,27 (s,6H) 2,29 (s, 2H) 2,34 (s, 3H) 2,55 (q, J = 7,8 Hz, 2H) 2,63 (s, 3H) 3,57 (s,3H) 3,75 (s, 2H) 6,43 (dd, J = 5,4, 1,8 Hz, 1H) 6,76 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H)6,82 (d, J = 8,9 Hz, 2H) 7,87 (d, J = 8,9 Hz, 2H)
(142b) trifluoroacetato de ácido 2-(3-(r3-(3-dimetilamino-2.2-dimetilpropóxi-5-etil-2-fluorofenilH4-(5-metil- Γ1.2,41oxadiazol-3-il)fenilamino1metil)-5-oxo-4,5-diidro-1 H- Γ1.2.4ltriazol-1 -iPbenzóico
Fórmula Química 375
<formula>formula see original document page 354</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (2f), ex-ceto que cloridrato de ácido 2-hidrazinobenzóico e 35 mg de éster metílicode ácido {2-[3-(3-dimetilamino-2,2-dimetilpropóxi)-5-etil-2-fluorofenil]-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfaniletilidenojcarbâmico foramutilizados em lugar de respectivamente (1-oxipiridin-2-il)hidrazina e éster me-tílico de ácido [2-(4-cianofenilimino)-2-(2-flúor-3,5- dimetoxifenil)- 1-metilsulfaniletilideno]carbâmico, para fornecer o composto do título (33 mg)como um óleo incolor.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,20 (t, J = 7,8 Hz, 3H) 1,24 (s, 3H) 1,25 (s,3H) 2,60 (s, 3H) 2,63 (q, J = 7,8 Hz, 2H) 2,99 (s, 6H) 3,35 (s, 2H) 4,00 (s,2H) 5,95 (s, 1H) 6,81 (d, J = 9,0 Hz, 2H) 7,00 (d, J = 7,5 Hz, 1H) 7,02 (d, J =5,0 Hz, 1H) 7,48 (d, J = 7,6 Hz, 1H) 7,49 (t, J = 7,6 Hz, 1H) 7,63 (td, J = 7,6,1,2 Hz, 1H) 7,89 (d, J = 9,0 Hz, 2H) 7,94 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H)(142c) bistrifluoroacetato de ácido 2-(3((4-carbamimidoilfenilamino)-f3-(3-dimetilamino-2.2-dimetilpropóxi)-5-etil-2-fluorofenil1metil)-5-oxo-4,5-diidro-1H-[1,2,4]triazol-1 -iPbenzóico
Fórmula Química 376O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (1 g),exceto que 33 mg de trifluoroacetato de ácido (3-{[3-(3-dimetilamino-2,2-dimetilpropóxi-5-etil-2-fluorofenil)-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]metil}-5-oxo-4,5-diidro-1H- [1,2,4]triazol-1-il)benzóico foram u-sados em lugar de ácido 2-(3-{(2-flúor-4,5-dimetoxifenil)-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]metil}-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1 -il)benzóico , para fornecer o composto do título (12 mg) como um óleo branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,20 (t, J = 7,8 Hz, 3H) 1,22 (s, 3H) 1,24 (s,3H) 2,61 (q, J = 7,8 Hz, 2H) 2,97 (s, 6H) 3,30 (s, 2H) 3,96 (s, 2H) 5,97 (s,1H) 6,85 (d, J = 8,7 Hz, 2H) 6,98 (d, J = 5,0 Hz, 1H) 7,01 (d, J = 7,3 Hz, 1H)7,45 (d, J = 7,6 Hz, 1H) 7,48 (t, J = 7,6 Hz, 1H) 7,62 (t, J = 7,6 Hz, 1H) 7,63(d, J = 8,7 Hz, 2H) 7,93 (d, J = 7,6 Hz, 1H)
Exemplo 143:
Acetato de (R) e (S)-2-flúor-4-(r(2-flúor-4.5-dimetoxifenil)-(5-oxo-1-pirimidin-2-il-4.5-diidro-1H- [1.2.41triazol-3-il)metil1amino)benzamidina(143a) Éster metílico de ácido (2-[4-ciano-3-fluorofenilimino1-2-(2-flúor-4.5-dimetoxifenil)-1-metilsulfaniletilideno)carbâmico.
Fórmula Química 377
<formula>formula see original document page 355</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (37a),exceto que 2-flúor-4,5-dimetoxibenzaldeído foi usado em lugar de 3,4-dimetoxibenzaldeído, para fornecer o composto do título.
1H-RMN (CDCI3) δ 2,36 (s, 3H) 3,63 (s, 3H) 3,92 (s, 3H) 3,94 (s,3Η) 6,60 (m, 1Η) 6,62 (d, J = 12,4 Hz, 1H) 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 1H) 7,38 (d, J= 6,8 Hz, 1H) 7,54 (t, J = 7,2 Hz, 1H)
Espectro de massa (ESI)m/z: 434 (M+H)+
(143b) 2-flúor-4-{f(2-flúor-4.5-dimetoxifenil)-(5-oxo-1 -pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1H- H ,2.41triazol-3-il)metinamino)benzonitrila
Fórmula Química 378
<formula>formula see original document page 356</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (17f),exceto que éster metílico de ácido {2-[4-ciano-3-fluorofenilimino]-2-(2-flúor-4,5-dimetoxifenil)-1-metilsulfaniletilideno}carbâmico. foi usado em lugar deéster metílico de ácido {2-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno}carbâmico., para for-necer o composto do título.
1H-RMN (CD3OD) δ 3,77 (s, 3H) 3,84 (s, 3H) 5,91 (s, 1H) 6,57(dd, J = 12,4, 2,0 Hz, 1H) 6,63 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H) 6,87 (d, J = 11,6 Hz,1H) 7,00 (d, J = 7,2 Hz, 1H) 7,37 (t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,42 (dd, J = 8,8, 7,6 Hz,1H) 8,79 (d, J = 4,8 Hz, 2H)
(143c) Acetato de (R) e (S)-2-flúor-4-{r(2-flúor-4.5-dimetoxifenil)-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1 H- Γ1.2.41triazol-3-il)metil1amino)benzamidina
Fórmula Química 379
<formula>formula see original document page 356</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos (2g)-(2h), exceto que [2-flúor-4-{[(2-flúor-4,5-dimetoxifenil)-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1H- [1,2,4]triazol-3-il)metil]amino}benzonitrila e 0,1% de ácido acé-tico foram utilizados em lugar de respectivamente 4-({(2-flúor-3,5-dimetoxifenil)-[5-oxo-1 -(1 -oxipiridin-2-il)-4,5-diidro-1 H- [1,2,4]triazol-3-il]metil}amino)benzonitrila no Exemplo (2g) e 0,1% de ácido trifluoroacéticono Exemplo (2h), para fornecer acetato de 2-flúor-4-{[(2-flúor-4,5-dimetoxifenil)-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1H- [1,2,4]triazol-3-il)metil]amino}benzamidina.
1H-RMN (CD3OD) δ 3,67 (s, 3H) 3,73 (s, 3H) 5,78 (s, 1H) 6,50(dd, J = 14,4, 2,4 Hz, 1H) 6,61 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H) 6,75 (d, J = 11,6 Hz,1H) 7,01 (d, J = 6,8 Hz, 1H) 7,22 (t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,37 (t, J = 8,4 Hz, 1H)8,68 (d, J = 4,8 Hz, 2H)
Espectro de massa (ESI)m/z: 483 (M+H)+
Uma porção de 3,5 mg deste composto foi oticamente resolvidautilizando uma coluna SUMICHIRAL OA-2500, e o primeiro enantiômero deeluição (1,0 mg) do composto do título foi obtido.
Tempo de retenção de HPLC: 15 minutos.
Exemplo 144:
Acetato de (R) e (S)-4-{r(4-cianometóxi-3-metoxifenil)-(5-oxo-1-piridazin-3-il-4.5-diidro-1 H- Í1.2,41triazol-3-il)metil1amino)benzamidina
<formula>formula see original document page 357</formula>
Fórmula Química 380
O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos(119a)-(119b), exceto que éster metílico de ácido {2-(4-cianometóxi-3-metoxifenil)-2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilidenojcarbâmico (Exemplo (16a)) foi usado em lugar de éster metílico de áci-do {2-(2-flúor-4,5-dimetoxifenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfaniletilidenojcarbâmico no Exemplo (119a), para fornecer o primei-ro enantiômero de eluição do composto do título.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,93 (s, 3H) 3,84 (s, 3H) 4,91 (s, 2H) 5,65 (s,1 Η) 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 2Η) 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 1 Η) 7,13 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz,1 Η) 7,28 (d, J = 2,0 Hz, 1 Η) 7,60 (d, J = 8,8 Hz1 2H) 7,75 (dd, J = 9,2, 4,8 Hz,1 Η) 8,53 (dd, J = 9,2, 1,2 Hz1 1 Η) 9,01 (dd, J = 4,8, 1,2 Hz, 1 Η)Tempo de retenção de HPLC: 12 minutos
Exemplo 145:
Acetato de (R) e (S)-4-(r(2-flúor-3.5-dimetoxifenil)-(5-oxo-1-piridazin-3-il-4.5-diidro-1 H- Γ1.2.41triazol-3-inmetinamino)benzamidina.
Fórmula Química 381
<formula>formula see original document page 358</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos (3e)-(3g), exceto que iodeto de metila e cloridrato de 3-hidrazinopiridazina foramutilizados em lugar de respectivamente 1 -flúor-2-iodoetano no Exemplo (3e)e 2-hidrazinopirimidina no Exemplo (3f), para fornecer acetato de 4-{[(2-flúor-3,5-dimetoxifenil)-(5-oxo-1 -piridazin-3-il-4,5-diidro-1 H- [1,2,4]triazol-3-il)metil]amino}benzamidina.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,93 (s, 3H) 3,71 (s, 3H) 3,84 (s, 3H) 5,97 (s,1H) 6,59-6,64 (m, 2H) 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,76(dd, J = 8,8, 4,8 Hz, 1H) 8,50 (dd, J = 8,8, 1,2 Hz, 1H) 9,01 (dd, J = 4,8, 1,2Hz, 1H)
Espectro de massa (ESI)m/z: 465 (M+H)+
Uma porção de 5,5 mg deste composto foi oticamente resolvidautilizando uma coluna SUMICHIRAL OA-2500, e o primeiro enantiômero deeluição (2,4 mg) do composto do título foi obtido.
Tempo de retenção de HPLC: 14 minutos.
Exemplo 146:
Acetato de (R) e (S)-4-(r(3-cianometil-4-flúor-5-metoxifenil)-(5-oxo-1-piridazin-3-il-4.5-diidro-1 H- Γ1.2,41triazol-3-il)metil1amino)benzamidinaFórmula Química 382<formula>formula see original document page 359</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (119a)exceto que éster metílico de ácido {2-(4-flúor-3-cianometil-5-metoxifenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfaniletilideno}carbâmico(Exemplo (131c)) foi usado em lugar de éster metílico de ácido {2-(2-flúor-4,5-dimetoxifenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfaniletilideno}carbâmico., para fornecer acetato de 4-{[(3-cianometil-4-flúor-5-metoxifenil)-(5-oxo-1 -piridazin-3-il-4,5-diidro-1 H- [1,2,4]triazol-3-il)metil]amino}benzamidina.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,94 (s, 3H) 3,85 (s, 3H) 3,86 (s, 2H) 5,72 (s,1H) 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,20 (dd, J = 6,0, 2,0 Hz, 1H) 7,33 (dd, J = 7,6,2,0 Hz, 1H) 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,77 (dd, J = 9,2, 4,8 Hz, 1H) 8,52 (dd, J= 9,2, 1,6 Hz, 1H) 9,03 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H)
Espectro de massa (ESI)m/z: 474 (M+H)+
Uma porção de 12 mg deste composto foi oticamente resolvidautilizando uma coluna SUMICHIRAL OA-2500, e o primeiro enantiômero deeluição (4,5 mg) do composto do título foi obtido.
Tempo de retenção de HPLC: 10 min
Exemplo 147:
Acetato de 4-U(9-metóxi-3.4-diidro-2H-benzorb1H .41dioxepin-7-il)-(5-oxo-1-piridazin-3-il-4,5-diidro-1H- [1,2,41triazol-3-il)metillamino)benzamidina
Fórmula Química 383
<formula>formula see original document page 359</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (119a),exceto que éster metílico de ácido {2-(9-metóxi-3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfaniletilidenojcarbâmico (Exemplo (30c)) foi usado em lugar de éstermetílico de ácido {2-(2-flúor-4,5-dimetoxifenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfanil-etilideno}carbâmico., para fornecer o compostodo título.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,94 (s, 3H) 2,13 (m, 2H) 3,79 (s, 3H) 4,11(m, 4H) 5,61 (s, 1H) 6,81 (d, J = 2,0 Hz, 1H) 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 6,91 (d,J = 2,0 Hz, 1H) 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,77 (dd, J = 9,2, 5,2 Hz1 1H) 8,49(dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H) 9,03 (dd, J = 5,2, 1,6 Hz, 1H)
Espectro de massa (ESI)m/z: 489 (M+H)+
Exemplo 148:
Acetato de (R) e (SHf(3-cianometóxi-2-flúor-5-metoxifenilH5-oxo-1-piridazin-3-il-4.5-diidro-1 H- Í1,2.4ΊΐΠ3ζοΙ-3-ίΙ^6ΐΗ^ιηο^6ηζ3η^ιη3
Fórmula Química 384
<formula>formula see original document page 360</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (16a),exceto que éster metílico de ácido {2-(2-flúor-3-hidróxi-5-metoxifenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno}carbâmico (E-xemplo (3d)) foi usado em lugar de éster metílico de ácido {2-(4-hidróxi-3-metoxifenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilidenojcarbâmico, para fornecer éster metílico de ácido {2-(3-cianometóxi-2-flúor-5-metoxifenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno}carbâmico.
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (119a),exceto que este composto foi usado em lugar de éster metílico de ácido {2-(2-flúor-4,5-dimetoxifenil)-2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilidenojcarbâmico, para fornecer acetato de {[(3-cianometóxi-2-flúor-5-metoxifenil)-(5-oxo-1 -piridazin-3-il-4,5-diidro-1 H-[1,2,4]triazol-3-il)metil]amino}benzamidina.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,95 (s, 3H) 3,73 (s, 3H) 5,05 (s, 2H) 6,02 (s,1H) 6,76-6,79 (m, 2H) 6,87 (d, J = 9,2 Hz1 2H) 7,63 (d, J = 9,2 Hz, 2H) 7,77(dd, J = 9,2, 4,8 Hz, 1H) 8,47 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H) 9,03 (dd, J = 4,8, 1,6Hz1 1H).
Espectro de massa (ESI)m/z: 490 (M+H)+Uma porção de 14 mg deste composto foi oticamente resolvidautilizando uma coluna SUMICHIRAL OA-2500, e o primeiro enantiômero deeluição (5,1 mg) do composto do título foi obtido.
Tempo de retenção de HPLC: 10 minExemplo 149:
Acetato de (R) e (S)-4-(r(3.4-dimetoxifenil)-(5-oxo-1-Diridazin-3-il-4.5-diidro-1H- Γ1,2,41triazol-3-il)metinamino)benzamidinaFórmula Química 385
<formula>formula see original document page 361</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (119a),exceto que éster metílico de ácido {2-(3,4-dimetoxifenil)-2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfaniletilidenojcarbâmico (Exemplo(36d)) foi usado em lugar de éster metílico de ácido {2-(2-flúor-4,5-dimetoxifenil)-2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfanileti-lidenojcarbâmico, para fornecer acetato de 4-{[(3,4-dimetoxifenil)-(5-oxo-1-piridazin-3-il-4,5-diidro-1 H- [1,2,4]triazol-3-il)metil]amino}benzamidina.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,93 (s, 3H) 3,79 (s, 3H) 3,80 (s, 3H) 5,65 (s,1H) 6,87 (d, J = 9,2 Hz, 2H) 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H) 7,08 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz,1H) 7,16 (d, J = 2,0 Hz, 1H) 7,59 (d, J = 9,2 Hz, 2H) 7,76 (dd, J = 9,2, 4,8 Hz11H) 8,47 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H) 9,03 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H)Espectro de massa (ESI)m/z: 447 (M+H)+Uma porção de 13 mg deste composto foi oticamente resolvidautilizando uma coluna SUMICHIRAL OA-2500, e o primeiro enantiômero deeluição (2,7 mg) do composto do título foi obtido.
Tempo de retenção de HPLC: 14 minutos.
Exemplo 150:
Acetato de (R) e (S)-4-(r(8-metóxi-4H-benzoH ,31dioxin-6-il)-(5-oxo-1 -piridazin-3-il-4,5-diidro-1 H- Γ1.2.41triazol-3-il)metil1amino)benzamidina
Fórmula Química 386
<formula>formula see original document page 362</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos(119a)-(119b), exceto que éster metílico de ácido {2-(8-metóxi-4H-benzo[1,3]dioxin-6-il)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfaniletilidenojcarbâmico (Exemplo (21 h)) foi usado em lugar de éstermetílico de ácido {2-(2-flúor-4,5-dimetoxifenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno}carbâmico no Exemplo (119a), parafornecer o primeiro enantiômero de eluição do composto do título.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,92 (s, 3H) 3,81 (s, 3H) 4,84 (d, J = 2,4 Hz,2H) 5,21 (s, 2H) 5,54 (s, 1H) 6,82-6,90 (m, 3H) 7,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H) 7,58(d, J = 9,2 Hz, 2H) 7,73 (dd, J = 9,2, 4,8 Hz, 1H) 8,55 (dd, J = 9,2, 1,2 Hz,1H) 8,98 (dd, J = 4,8, 1,2 Hz, 1H)
Tempo de retenção de HPLC: 16 minutos.
Acetato de (R) e (S)-4-{f(2-flúor-3-(2-fluoroetóxi)-5-metoxifenil)-(fpiridazin-3-il-4,5-diidro-1 H- Í1,2,4ttriazol-3-il)metil1amino)benzamidina
Fórmula Química 387<formula>formula see original document page 363</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos(119a)-(119b), exceto que éster metílico de ácido {2-[2-flúor-3-(2-fluoroetóxi)-5-metoxifenil]-2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno}carbâmico (Exemplo (3e)) foi usado em lugar de éstermetílico de ácido {2-(2-flúor-4,5-dimetoxifenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno}carbâmico no Exemplo (119a), parafornecer o primeiro enantiômero de eluição do composto do título.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,94 (s, 3H) 3,70 (s, 3H) 4,22-4,29 (m, 2H)4,66-4,77 (m, 2H) 6,00 (s, 1H) 6,62.6,67 (m, 2H) 6,86 (d, J = 8,0 Hz1 2H) 7,61(d, J = 8,0 Hz, 2H) 7,76 (dd, J = 8,8, 4,0 Hz, 1H) 8,47 (d, J = 8,8 Hz, 1H) 9,03(d, J = 4,0 Hz, 1H) (dados para mistura racêmica)
Tempo de retenção de HPLC: 13 minutos.
Exemplo 152:
Acetato de éster metílico de ácido (R) e (S)-3-(3-í(4-carbamimidoilfenilamino)-(8-metóxi-4H-benzon.31dioxin-6-il)metil1-5-oxo-4.5-diidroH ,2,41triazol-1 -il)tiofeno-2-carboxílico
(152a) Acetato de éster metílico de ácido 3-(3-r(4-carbamimidoilfenilamino)-(8-metóxi-4H-benzoM .31dioxin-6-inmetill-5-oxo-4.5-diidrori .2.41triazol-1 -il)tiofeno-2-carboxílico
Fórmula Química 388
<formula>formula see original document page 363</formula>
Após adicionar 32 mg de éster metílico de ácido 3-hidrazinotiofeno-2-carboxílico [CAS Nq 75681-13-9] e 0,030 ml de trietilaminaa uma solução de 90 mg de éster metílico de ácido {2-(8-metóxi-4H-benzo[1,3]dioxin-6-il)-2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfaniletilidenojcarbâmico (Exemplo (21 h)) em 1 ml de DMF1 a misturafoi agitada a 85°C durante 20 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. A mis-tura reacional foi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em 0,8 ml de meta-nol, 0,8 ml de THF e 0,1 ml de ácido acético. Após adicionar 100 mg de cia-notriboridrato de sódio à solução, a mistura foi agitada em temperatura am-biente durante 18 horas e 30 minutos. A mistura reacional foi ligeiramentepurificada por cromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa (a-cetonitrila-água, 0,1 % de ácido acético) para fornecer um produto bruto.
A uma solução do produto bruto obtido em 3 ml de um solventemisto de metanol:água:ácido acético = 1:1:1 foram adicionados 100 mg depó de ferro, e a mistura foi agitada a 65°C durante 16 horas sob uma atmos-fera de nitrogênio. Após filtrar a mistura reacional, ela foi purificada por cro-matografia líquida de alto desempenho de fase reversa (acetonitrila-água,0,1% de ácido acético) para fornecer 27,99 mg do composto do título comoum sólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,93 (s, 3H) 3,75 (s, 3H) 3,83 (s, 3H) 4,86 (s,2H) 5,24 (s, 2H) 5,61 (s, 1H) 6,81 (d, J = 1,6 Hz, 1H) 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H)20 7,03 (d, J = 1,6 Hz, 1H) 7,20 (d, J = 4,8 Hz, 1H) 7,63 (d, J = 8,8 Hz1 2H) 7,76(d, J = 4,8 Hz, 1H)
Espectro de massa (ESI)m/z: 537 (M+H)(152b) Acetato de éster metílico de ácido (R) e (S)-3-!3-f(4-carbamimidoilfenilamino)-(8-metóxi-4H-benzoí1.31dioxin-6-il)metil1-5-oxo-4.5-diidrof 1.2,4ltriazol-1 -il)tiofeno-2-carboxílico
Fórmula Química 389
<formula>formula see original document page 364</formula>
Uma coluna SUMICHIRAL OA-2500 foi utilizada para resoluçãoótica de 27,99 mg de acetato de éster metílico de ácido 3-{3-[(4-carbamimidoilfenilamino)-(8-metóxi-4H-benzo[1,3]dioxin-6-il)metil]-5-oxo-4,5-diidro[1,2,4]triazol-1 -il}tiofeno-2-carboxílico, e o primeiro enantiômero de elu-ição (10,25 mg) do composto do título foi obtido como um sólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,91 (s, 3H) 3,75 (s, 3H) 3,84 (s, 3H) 4,87 (s,2H) 5,24 (s, 2H) 5,58 (s, 1H) 6,81 (d, J = 1,2 Hz, 1H) 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H)7,03 (br.s, 1H) 7,20 (d, J = 5,6 Hz, 1H) 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,76 (d, J =5,2 Hz, 1H)
Tempo de retenção de HPLC: 9 minutos (Nome da Coluna: SU-MICHIRAL OA-2500, 30 mmcp χ 25 cm, Fabricante: Sumika Chemical Analy-sis Service, Ltd., Fase móvel: 0,05 M de solução de acetato de amônio - me-tanol, Taxa de eluição: 20 ml / minuto)
Exemplo 153:
Acetato de (R) e (S)-4-({[2-flúor-3-(2-hidroxietóxi)-5-metoxifenil]-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il)metil)amino)benzamidina.
(153a) Acetato de 4-((f2-flúor-3-(2-hidroxietóxi)-5-metoxifenil1-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1H-[1.2.4]triazol-3-il)metil)amino)benzamidina.
Fórmula Química 390
<formula>formula see original document page 365</formula>
Após adicionar 200 mg de carbonato de potássio e 0,1 ml de 2-(2-bromoetóxi)tetraidro-2H-pirano a uma solução de 80 mg de éster metílicode ácido [2-(2-flúor-3-hidróxi-5-metoxifenil)-2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno]carbâmico (Exemplo (3d)) em 1 ml deDMF, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 14 horas. Águafoi adicionada a uma mistura reacional e extração foi realizada com acetatode etila. A camada orgânica foi lavada com água e secada através de PRE-SEP®. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi purificado por cromatografiade coluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecer 69 mg de umóleo amarelo.
A uma solução de 69 mg do óleo amarelo obtido em 1 ml deDMF foram adicionados 13 mg de 2-hidrazinopirimidina e 0,016 ml de trieti-lamina, e a mistura foi agitada a 85°C durante 16 horas sob uma atmosferade nitrogênio. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi dissolvidoem 1 ml de metanol, 1 ml de THF e 0,1 ml de ácido acético. Após adicionar100 mg de cianotriboridrato de sódio à solução, a mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reacional foi ligeiramentepurificada por cromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa (a-cetonitrila-água, 0,1% de ácido acético) para fornecer um produto bruto. Auma solução do produto bruto obtido em 3 ml de um solvente misto de me-tanol:água:ácido acético = 1:1:1 foram adicionados 100 mg de pó de ferro, ea mistura foi agitada a 60°C durante 2 dias sob uma atmosfera de nitrogênio.
Após filtrar a mistura reacional, ela foi purificada por cromatografia líquida dealto desempenho de fase reversa (acetonitrila-água, 0,1% de ácido acético)para fornecer o composto do título (13,89 mg).
1H-RMN (CD3OD) δ 1,94 (s, 3H) 3,71 (s, 3H) 3,88 (t, J = 4,8 Hz,2H) 4,10 (t, J = 4,8 Hz, 2H) 5,99 (s, 1H) 6,55-6,72 (m, 2H) 6,86 (d, J = 8,8Hz, 2H) 7,34 (t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,77 (d, J = 4,8 Hz, 2H).
Espectro de massa (ESI)m/z: 495 (M+H)+
(153b) Acetato de (R) e (S)-4-((í2-flúor-3-(2-hidroxietóxi)-5-metoxifenill-(5-OXO-1 -pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1 H- Γ1,2.41triazol-3-inmetillamino)benzamidina.
Fórmula Química 391
<formula>formula see original document page 366</formula>
Uma coluna SUMICHIRAL OA-2500 foi utilizada para resoluçãoótica de 13,89 mg de acetato de 4-({[2-flúor-3-(2-hidroxietóxi)-5-metoxifenil]-(5-oxo-l-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H- [1,2,4]triazol-3-il)metil}amino)benzamidina, e o primeiro enantiômero de eluição (5,89 mg)do composto do título foi obtido como um sólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,91 (s, 3H) 3,71 (s, 3H) 3,82-3,94 (m, 2H)4,02-4,16 (m, 2H) 5,95 (s, 1H) 6,57-6,70 (m, 2H) 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H)7,30 (t, J = 5,2 Hz, 1H) 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,76 (d, J = 5,2 Hz, 2H).
Tempo de retenção de HPLC: 8 minutos (Nome da Coluna: SU-MICHIRAL OA-2500, 30 mm(p χ 25 cm, Fabricante: Sumika Chemical Analy-sis Service, Ltd., Fase móvel: 0,05 M de solução de acetato de amônio - me-tanol, Taxa de eluição: 40 ml / minuto)
Exemplo 154:
Acetato de (R) e (S)-4-a(2-flúor-3.5-dimetoxifenilH5-oxo-1-(3-oxo-3.4-diidropirazin-2-il)1-4.5-diidro-1 H- Γ1.2.41triazol-3-inmetil)amino)benzamidina
(154a) (3-t-butoxipirazin-2-il)hidrazina
Fórmula Química 392
<formula>formula see original document page 367</formula>
A uma solução de 5,64 g de diisopropilamina em 100 ml de THFforam adicionados 21,1 ml de n-butil lítio (2,55M, η-solução de hexano) a -75°C sob uma atmosfera de nitrogênio, e após agitar a mistura durante 30minutos, uma solução de 6,78 g de 3-t-butoxipirazina [CAS N9 70090-30-1]em 30 ml de THF foi adicionada gota a gota. Após agitar na mesma tempe-ratura durante 4 horas, uma solução de 17,9 g de iodo em 100 ml de THF foiadicionada gota a gota e a mistura foi agitada durante a noite em temperatu-ra ambiente. Em seguida, 800 ml de sulfeto de sódio aquoso saturado e 800ml de acetato de etila foram adicionados, e a camada orgânica foi lavadacom 300 ml de cloreto de sódio aquoso saturado e secada sobre sulfato demagnésio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concen-trado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia decoluna de sílica-gel (heptano-acetato de etila) para fornecer 2-t-butóxi-3-iodopirazina (0,77 g) como um óleo amarelo.
Este composto foi dissolvido em 10 ml de THF, e em seguida 1ml de monoidrato de hidrazina foi adicionado e a mistura foi aquecida ao re-fluxo durante 5 dias. Em seguida, 200 ml de acetato de etila e 50 ml de águaforam adicionados, e a camada orgânica foi lavada com 50 ml de água e 50ml de cloreto de sódio aquoso saturado naquela ordem e em seguida secadasobre sulfato de magnésio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e o fil-trado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado porcromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecero composto do título (0,28 g) como um sólido de cor ouro.
1H-RMN (CDCI3) δ 1,59 (s, 9H) 3,87 (br.s, 2H) 6,22 (br.s, 1H)7,33 (d, J = 3,3 Hz, 1H) 7,56 (d, J = 3,3 Hz, 1H)
(154b) 3-(3-((2-flúor-3,5-dimetoxifenilH4-(5-metil- Í1.2.41oxadiazol-3-il)fenilamino1metil)-5-oxo-4.5-diidro-1 H- Í1.2.41triazol-1 -il)-1 H-pirazin-2-ona
Fórmula Química 393
<formula>formula see original document page 368</formula>
Após adicionar 2 ml de ácido trifluoroacético a uma solução de139 mg de (3-t-butoxipirazin-2-il)hidrazina em 2 ml de diclorometano, a mis-tura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Em seguida, 50ml de tolueno foram adicionados, a mistura foi concentrada sob pressão re-duzida, e em seguida 50 ml de metanol foram adicionados e a mistura foiconcentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 20 ml deDMF. O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos (3e)-(3f),exceto que iodeto de metila e a anteriormente mencionada solução de DMFde 4 ml foram utilizados em lugar de respectivamente 1-flúor-2-iodoetano noExemplo (3e) e 2-hidrazinopirimidina no Exemplo (3f), para fornecer o com-posto do título (34 mg) como um sólido amarelo.
1H-RMN (CD3OD) δ 2,59 (s, 3H) 3,73 (s, 3H) 3,85 (s, 3H) 5,94 (s,1H) 6,61 (s, 1H) 6,63 (s, 1H) 6,79 (d, J = 9,1 Hz, 2H) 7,38 (d, J = 3,6 Hz, 1H)7,50 (d, J = 3,6 Hz, 1H) 7,78 (d, J = 9,1 Hz, 2H).
(154c) Acetato de (R) e (S)-4-a(2-flúor-3,5-dimetoxifenilH5-oxo-1-(3-oxo-3,4-diidropirazin-2-il)1-4,5-diidro-1 H- [1,2,4]triazol-3-il]metil}amino)benzamidina.
Fórmula Química 394
<formula>formula see original document page 369</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos (3g)-(3h), exceto que 3-(3-{(2-flúor-3,5-dimetoxifenil)-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]-metil}-5-oxo-4,5-diidro-1 H- [1,2,4]triazol-1 -il)-1 H-pirazin-2-onafoi usado em lugar de 5-{[2-flúor-3-(2-fluoroetóxi)-5-metoxifenil]-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]metil}-2-pirimidin- 2-il-2,4-diidro-[1,2,4]triazol-3-ona no Exemplo (3g), para fornecer o primeiro enantiômero de eluição docomposto do título como um sólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,95 (s, 3H) 3,72 (s, 3H) 3,85 (s, 3H) 5,92 (s,1H) 6,59-6,64 (m, 2H) 6,83 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,50 (br.s, 1H) 7,61 (d, J = 8,8Hz, 2H) 7,70 (br.s, 1H).
Exemplo 155:
Acetato de ácido (R) e (S)-3-(3-f(4-carbamimidoilfenilaminoH3.4- dimetoxi-fenil)metil1-5-oxo-4,5-diidroí1.2,41triazol-1-il)tiofeno-2-carboxílico
Fórmula Química 395
<formula>formula see original document page 369</formula>
Após adicionar 30 mg de éster metílico de ácido 3-hidrazinotiofeno-2-carboxílico e 25 μΙ de trietilamina a uma solução de 80 mgde éster metílico de ácido {2-(3,4-dimetoxifenil)-2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno}carbâmico (Exemplo(36d)) em 3 ml de DMF, a mistura foi agitada a 85°C durante 18 horas sobuma atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi concentrada, e o resí-duo foi dissolvido em 2 ml de metanol e 2 ml de THF. Após adicionar 35 μΙde ácido acético e 56 mg de cianotriboridrato de sódio à solução, a misturafoi agitada em temperatura ambiente durante 15 horas. Em seguida, 2 ml deuma solução de hidróxido de sódio a 1N aquosa foram adicionados à misturareacional, e agitação foi continuada em temperatura ambiente durante 2 ho-ras. Após adicionar 2 ml de 1N de ácido clorídrico à mistura reacional, extra-ção foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada comsalmoura saturada e secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O agentedessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NAM (meta-nol-acetato de etila) para fornecer 70 mg de ácido 3-(3-{(3,4-dimetoxifenil)-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]metil}-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1-il)tiofeno-2-carboxílico .
A uma solução deste composto em 3 ml de um solvente misto demetanol:água:ácido acético = 1:1:1 foram adicionados 70 mg de pó de ferro,e a mistura foi agitada a 60°C durante 16 horas sob uma atmosfera de nitro-gênio. Após filtrar a mistura reacional, ela foi purificada por cromatografialíquida de alto desempenho de fase reversa (acetonitrila-água, 0,1% de áci-do trifluoroacético) para fornecer 40 mg de trifluoroacetato de ácido 3-{3-[(4-carbamimidoilfenilamino)-(3,4-dimetoxifenil)metil]-5-oxo-4,5-diidro[1,2,4]triazol-1 -il}tiofeno-2-carboxílico.
Espectro de massa (ESI)m/z: 495 (M+H)+40 mg deste composto foram oticamente resolvidos utilizandouma coluna SUMICHIRAL OA-2500, e o primeiro enantiômero de eluição(17,25 mg) do composto do título foi obtido como um sólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,95 (s, 3H) 3,83 (s, 3H) 3,85 (s, 3H) 5,55 (s,1H) 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H) 7,07-7,09 (m, 2H) 7,15(d, J = 2,0 Hz, 1H) 7,43 (d, J = 5,2 Hz, 1H) 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 2H)
Tempo de retenção de HPLC: 19 minutos (Nome da Coluna:SUMICHIRAL OA-2500, 30 mmtp χ 25 cm, Fabricante: Sumika Chemical A-nalysis Service, Ltd., Fase móvel: 0,05 M de solução de acetato de amônio -metanol, Taxa de eluição: 20 ml / minuto)Exemplo 156:
Acetato de (R) e (S)-4-([(9-metóxi-3.4-diidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)-(5-OXO-1-pirimidin-2-il-4,5-diidro-1H-[1.2.4]triazol-3-il)metillamino)benzamidina
Fórmula Química 396
<formula>formula see original document page 371</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (30d),exceto que 2-hidrazinopirimidina foi usado em lugar de (3-fluoropiridin-2-il)hidrazina, para fornecer o primeiro enantiômero de eluição do composto dotítulo.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,93 (s, 3H) 2,12-2,19 (m, 2H) 3,81 (s, 3H)4,10-4,15 (m, 4H) 5,54 (s, 1H) 6,80 (d, J = 1,6 Hz, 1H) 6,85 (d, J = 8,8 Hz,2H) 6,90 (d, J = 2,4 Hz, 1H) 7,31 (t, J = 5,2 Hz, 1H) 7,60 (d, J = 9,2 Hz, 2H)8,77 (d, J = 5,2 Hz, 2H)
Espectro de massa (ESI)m/z: 489 (M+H)+ (dados para mistura racêmica)
Tempo de retenção de HPLC: 15 min
Exemplo 157: acetato de ácido 5-{3-[(4-carbamimidoilfenilamino)-(2-flúor-4,5-dimetoxifenil)metil1-5-oxo-4.5-diidro-[1.2.4]triazol-1 -il)-1H-pirazol-4-carboxílico
(157a) Éster etílico de ácido 3-(N'-t-butoxicarbonilhidrazino)-1H-pirazol-4-carboxílico
Fórmula Química 397
<formula>formula see original document page 371</formula>Após adicionar 10 ml de uma solução aquosa contendo 6,66 gde nitrito de sódio e 100 ml de uma solução de ácido clorídrico a 35% con-tendo 64,3 g de diidrato de cloreto estanoso naquela ordem a 65 ml de umasolução de ácido clorídrico a 35 % contendo 15,7 g de éster etílico de ácido3-amino-1H-pirazol-4-carboxílico ao mesmo tempo que resfriamento em ge-lo, a mistura foi agitada durante 2 horas. O precipitado foi filtrado e dissolvidoem 150 ml de água. Após em seguida adicionar 300 ml de diclorometano, amistura foi ajustada para alcalinidade com carbonato de potássio, e em se-guida 33,1 g de dicarbonato de di-t-butila foram adicionados e a mistura foiagitada durante 60 horas em temperatura ambiente. A solução foi separada,a solução aquosa foi extraída duas vezes com 200 ml de diclorometano, e ascamadas orgânicas foram combinadas e secadas sobre sulfato de magnésioanidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna desílica-gel (heptano-acetato de etila) para fornecer o composto do título (4,35g) como um sólido branco.
1H-RMN (CDCI3) δ 1,34 (t, J = 7,3 Hz, 3H) 1,43 (s, 9H) 1,67 (br.s,2H) 4,29 (q, J = 7,3 Hz, 2H) 6,92 (br.s, 1H) 7,79 (s, 1H).
(157b) biscloridrato de éster etílico de ácido 3-hidrazino-1 H-pirazol-4-carboxílico.
Fórmula Química 398
<formula>formula see original document page 372</formula>
Após adicionar 25 ml de ácido trifluoroacético a uma solução de3,30 g de éster etílico de ácido 3-(N'-t-butoxicarbonilhidrazino)-1 H-pirazol-4-carboxílico em 50 ml de diclorometano, a mistura foi agitada durante 2 horasem temperatura ambiente. Em seguida, 100 ml de tolueno foram adicionadose o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido emuma pequena quantidade de metanol, e após adicionar uma solução a 4Ncontendo ácido clorídrico em acetato de etila até a solução tornar-se acídica,o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com 50ml de t-butil metil éter, e o sólido foi filtrado e secado sob pressão reduzidapara fornecer o composto do título (3,30 g) como um sólido branco.
1H-RMN (de-DMSO) δ 1,25 (t, J = 7,3 Hz1 3H) 4,19 (q, J = 7,3 Hz,2H) 8,18 (br.s, 1H) 8,23 (s, 1H) 9,90 (br.s, 4H) 12,55 (br.s, 1H).
(157c) Éster etílico de ácido 5-(3-((2-flúor-4.5-dimetoxifenilH4-(5-metil-Γ1,2,41oxadiazol-3-il)fenilamino1metil)-5-oxo-4.5-diidro-n .2,41triazol-1 -il)-1 H-pirazol-4-carboxílico
Fórmula Química 399
<formula>formula see original document page 373</formula>
Uma solução de 0,140 g de éster etílico de ácido 3-hidrazino-1H-pirazol-4-carboxílico , 0,236 g de éster metílico de ácido [2-(2-flúor-4,5-dimetoxifenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno]carbâmico (Exemplo 1d) e 0,209 ml de trietilamina em 6ml de DMF foi aquecida a 85°C durante 15 horas sob uma atmosfera de ni-trogênio. Após resfriar a mistura reacional para temperatura ambiente, o sol-vente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em 7 ml demetanol, e em seguida 0,251 g de cianotriboridrato de sódio, 0,086 ml deácido acético e 0,5 g de MS3A foram adicionados e a mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante 20 horas. Em seguida, 100 ml de acetato deetila e 50 ml de água foram adicionados, e a camada orgânica foi lavadacom 50 ml de água e 50 ml de salmoura saturada naquela ordem e em se-guida secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O agente dessecante foifiltrado, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purifi-cado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila-metanol) pa-ra fornecer o composto do título (0,152 g) como um sólido verde claro.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,16 (t, J = 7,4 Hz, 3H) 2,58 (s, 3H) 3,78 (s,3Η) 3,82 (s, 3Η) 4,11-4,18 (m, 2Η) 5,94 (s, 1Η) 6,82 (d, J = 9,0 Hz, 2H) 6,85(d, J = 8,2 Hz, 1 Η) 7,10 (d, J = 5,9 Hz, 1H) 7,79 (d, J = 9,0 Hz, 2H) 8,24 (s,1H)
(157d) Acetato de éster etílico de ácido 5-(3-r(4-carbamimidoilfenilaminoM2-flúor-4,5-dimetoxifenil)metil1-5-oxo-4.5-diidro-M ,2,41triazol-1 -ilH H-pirazol-4-carboxílico
Fórmula Química 400
<formula>formula see original document page 374</formula>
A uma solução de 0,152 g de éster etílico de ácido 5-(3-{(2-flúor-4,5-dimetoxifenil)-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]metil}-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1 -il)-1 H-pirazol-4-carboxílico em 15 ml de um solventemisto de metanol:água:ácido acético = 1:1:1 foi adicionado 0,150 g de pó deferro, e a mistura foi aquecida e agitada a 60°C durante 20 horas. Após filtrara mistura reacional, ela foi purificada por cromatografia líquida de alto de-sempenho de fase reversa (acetonitrila-água, 0,1% de ácido acético) parafornecer 0,091 g do composto do título.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,19 (t, J = 7,4 Hz, 3H) 1,97 (s, 3H) 3,80 (s,3H) 3,84 (s, 3H) 4,17 (m, 2H) 5,93 (s, 1H) 6,87 (d, J = 8,7 Hz, 2H) 6,88 (d, J= 10,3 Hz, 1H) 7,08 (d, J = 6,9 Hz, 1H) 7,63 (d, J = 8,7 Hz, 2H) 8,25 (s, 1H)(157e) Acetato de ácido 5-(3-í(4-carbamimidoilfenilamino)-(2-flúor-4.5-dimetoxifenil)metil1-5-oxo-4,5-diidro-í1,2,41triazol-1 -ilH H-pirazol-4-carboxílico .Fórmula Química 401<formula>formula see original document page 375</formula>
Após adicionar 0,056 ml de trietilamina, 0,0015 g de 4-dimetilaminopiridina e 71 mg de dicarbonato de di-t-butila a uma solução de0,068 g de acetato de éster etílico de ácido 5-{3-[(4-carbamimidoilfenilamino)-(2-flúor-4,5-dimetoxifenil)metil]-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1 -il}-1 H-pirazol-4-carboxílico em 4 ml de acetonitrila, a misturafoi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos. O solvente foi re-movido sob pressão reduzida, e em seguida 1 ml de metanol e 1 ml de umasolução aquosa de hidróxido de sódio a 5N foram adicionados e a mistura foinovamente agitada em temperatura ambiente durante 6 horas. Em seguida,2 ml de ácido acético, 1 ml de água e 1 ml de metanol foram adicionados àmistura reacional, que foi em seguida agitada e aquecida a 50°C durante 15horas. Após resfriar, purificação foi realizada por cromatografia líquida dealto desempenho de fase reversa (acetonitrila-água, 0,1% de ácido acético)para fornecer 0,034 g do composto do título.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,98 (s, 3H) 3,79 (s, 3H) 3,83 (s, 3H) 5,94 (s,1H) 6,86 (d, J = 10,6 Hz, 1H) 6,86 (d, J = 9,1 Hz, 2H) 7,04 (d, J = 6,8 Hz, 1H)7,64 (d, J = 9,1 Hz, 2H) 8,23 (s, 1H)
Exemplo 158:
Acetato de 4-(((F0 e (SH3-(3-hidroxipropóxi)-5-metoxifenil1-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1 H- f1.2,41triazol-3-inmetil)amino)benzamidina.
Fórmula Química 402
<formula>formula see original document page 375</formula>Após adicionar 200 mg de carbonato de potássio e 0,1 ml de (3-bromopropóxi)-t-butildimetilsilano a uma solução de 100 mg de éster metílicode ácido {2-(3-hidróxi-5-metoxifenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno}carbâmico (Exemplo 4c) em 1 ml deDMF, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 17 horas. Águafoi adicionada a uma mistura reacional e extração foi realizada com acetatode etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada na-quela ordem, e secada através de PRESEP®. O filtrado foi concentrado parafornecer um óleo amarelo (123 mg).
A uma solução de 123 mg do óleo amarelo obtido em 1 ml deDMF foram adicionados 22 mg de 2-hidrazinopirimidina e 0,028 ml de trieti-lamina, e a mistura foi agitada a 85°C durante 12 horas sob uma atmosferade nitrogênio. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi dissolvidoem 1,5 ml de metanol e 0,1 ml de ácido acético. Após adicionar 100 mg decianotriboridrato de sódio à solução, a mistura foi agitada em temperaturaambiente durante 3 dias. A mistura reacional foi ligeiramente purificada porcromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa (acetonitrila-água,0,1% de ácido acético) para fornecer um produto bruto de 5-({3-[3-(t-butildimetilsilanilóxi)propóxi]-5-metoxifenil}-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]metil)-2-pirimidin- 2-il-2,4-diidro-[1,2,4]triazol-3-ona.
A uma solução do produto bruto obtido em 3 ml de um solventemisto de metanol:água:ácido acético = 1:1:1 foram adicionados 100 mg depó de ferro, e a mistura foi agitada a 60°C durante 18 horas sob uma atmos-fera de nitrogênio. Após filtrar a mistura reacional, ela foi purificada por cro-matografia líquida de alto desempenho de fase reversa (acetonitrila-água,0,1% de ácido acético) para fornecer acetato de 4-({[3-(3-hidroxipropóxi)-5-metoxifenil]-(5-oxo-1 -pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H- [1,2,4]triazol-3-il)metil}amino)benzamidina.
Espectro de massa (ESI)m/z: 491 (M+H)+
Este composto foi oticamente resolvido utilizando uma colunaSUMICHIRAL OA-2500, e o primeiro enantiômero de eluição (7,65 mg) docomposto do título foi obtido como um sólido branco.1H-RMN (CD3OD) δ 1,92 (s, 3Η) 3,23 - 3,37 (m, 2Η) 3,63 - 3,81(m, 5Η) 4,04 (t, J = 6,0 Hz, 2Η) 5,60 (s, 1 Η) 6,45 (s, 1 Η) 6,72 (s, 2Η) 6,86 (d,J = 8,4 Hz1 2Η) 7,34 (t, J = 4,4 Hz, 1 Η) 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 2Η) 8,78 (d, J =4,4 Hz, 2Η)
Tempo de retenção de HPLC: 7 minutos (Nome da Coluna: SU-MICHIRAL OA-2500, 30 mmcp χ 25 cm, Fabricante: Sumika Chemical Analy-sis Service, Ltd., Fase móvel: 0,05 M de solução de acetato de amônio - me-tanol, Taxa de eluição: 40 ml / minuto).
Exemplo 159:
Acetato de 4-(((R) e (SH3-(2-hidroxietóxi)-4.5-dimetoxifenilH5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1 H- Γ1.2,41triazol-3-il)metil)amino)benzamidina.(159a) Éster metílico de ácido (2-(3-hidróxi-4.5-dimetoxifenin-2-r4-(5-metil-[1.2.41oxadiazol-3-il)fenilimino1-1-metilsulfaniletilideno)carbâmico.
Fórmula Química 403
<formula>formula see original document page 377</formula>
A uma solução de 3,2 g de 3-hidróxi-4,5-dimetoxibenzaldeído em50 ml de DMF foram adicionados 1,49 g de imidazol e 4,5 ml de clorotriiso-propilsilano. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 21 ho-ras e 30 minutos. Água foi adicionada a uma mistura reacional e extração foirealizada com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com ácido clo-rídrico a 1N resfriado, água, hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado,água e salmoura saturada naquela ordem, e secada sobre sulfato de mag-nésio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentradosob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de colunade sílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecer 3,4-dimetóxi-5-triisopropilsilaniloxibenzaldeído (6,08 g) como um óleo amarelo-claro.
A uma solução de 6,08 g do óleo amarelo-claro obtido em 200ml de diclorometano foram adicionados 3,14 g de 4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamina, 6 g de MS3A, 1,12 g de Yb(OTf)3 e 4,5 ml decianeto de trimetilsilila sob uma atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi agi-tada em temperatura ambiente durante 15 horas e 30 minutos. A misturareacional foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O re-síduo foi ligeiramente purificado por cromatografia de coluna de NH sílica-gel(acetato de etila) para fornecer um produto bruto de (3,4-dimetóxi-5-triisopropilsilaniloxifenil)-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]acetonitrila.
A uma solução do produto bruto obtido em 225 ml de um solven-te misto de metanol:THF = 2:1 foram adicionados 40 ml de uma solução a-quosa a 20% de sulfeto de amônio, e a mistura foi agitada em temperaturaambiente durante 7 horas. Água foi adicionada a uma mistura reacional eextração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica foi lavadacom água e salmoura saturada naquela ordem e secada sobre sulfato demagnésio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concen-trado sob pressão reduzida. O resíduo foi ligeiramente purificado por croma-tografia de coluna de sílica-gel (heptano-acetato de etila) para fornecer umproduto bruto de 2-(3,4-dimetóxi-5-triisopropilsilaniloxifenil)-2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]tioacetamida.
A uma solução do produto bruto obtido em 70 ml de diclorome-tano foram adicionados 2,2 g de Me3O+BF4", e a mistura foi agitada em tem-peratura ambiente durante 16 horas e 30 minutos. Hidrogenocarbonato desódio aquoso saturado foi adicionado à mistura reacional, e extração foi rea-lizada com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com água e sal-moura saturada naquela ordem e secada sobre sulfato de sódio anidroso. Oagente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida.
A uma solução do resíduo em 100 ml de tolueno foram adiciona-dos 4,6 ml de 2,4,6-colidina e 2,3 ml de cloroformiato de metila, e a misturafoi agitada a 80°C durante 19 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. Águafoi adicionada a uma mistura reacional e extração foi realizada com acetatode etila. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico a 1N resfriado,água, hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado, água e salmoura satu-rada naquela ordem e secada sobre sulfato de sódio anidroso. O agentedessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Oresíduo foi ligeiramente purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel(heptano-acetato de etila) para fornecer éster metílico de ácido {2-(3,4-dimetóxi-5-triisopropilsilaniloxifenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazoi-3-il)fenilamino]-1-metilsulfaniletilideno}carbâmico (2,53 g) como um óleo amarelo.
A uma solução de 2,53 g do óleo amarelo obtido em 20 ml deTHF foram adicionados 4,2 ml de TBAF (1,0 M, solução de THF), e a misturafoi agitada a 0°C durante 2 horas. Cloreto de amônio aquoso saturado foiadicionado à mistura reacional e extração foi realizada com acetato de etila.A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada naquela ordeme secada sobre sulfato de sódio anidroso. O agente dessecante foi filtrado eo filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado porcromatografia de coluna de sílica-gel (heptano-acetato de etila) para fornecero composto do título (1,22 g) como um sólido amarelo.
1H-RMN (CDCI3) Isômero principal:
δ 2,32 (s, 3H) 2,65 (s, 3H) 3,65 (s, 3H) 3,93 (s, 3H) 3,97 (s, 3H)5,82 (s, 1H) 7,00 (d, J = 2,0 Hz, 1H) 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,19 (d, J = 2,0Hz, 1H) 8,00 (d, J = 8,8 Hz, 2H)
(159b) Acetato de 4-«(R) e (SH3-(2-hidroxietóxi)-4.5-dimetoxifenilH5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H- [1 ,2,4]triazol-3-il)metillamino)benzamidina.
Fórmula Química 404
<formula>formula see original document page 379</formula>
Após adicionar 300 mg de carbonato de potássio e 0,1 ml de 2-(2-bromoetóxi)tetraidro-2H-pirano a uma solução de 100 mg de éster metíli-co de ácido {2-(3-hidróxi-4,5-dimetoxifenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno}carbâmico em 1 ml de DMF, a mistura foiagitada em temperatura ambiente durante 20 horas. Água foi adicionada auma mistura reacional e extração foi realizada com acetato de etila. A cama-da orgânica foi lavada com água e salmoura saturada naquela ordem, e se-cada através de PRESEP®. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi purifi-cado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano) pa-ra fornecer éster metílico de ácido (2-{3,4-dimetóxi-5-[2-(tetraidropiran-2-ilóxi)etóxi]fenil}-2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]-1-metilsulfaniletilideno)carbâmico (80 mg) como um óleo amarelo.
A uma solução de 80 mg do óleo amarelo obtido em 1 ml deDMF foram adicionados 15 mg de 2-hidrazinopirimidina e 0,019 ml de trieti-lamina, e a mistura foi agitada a 85°C durante 12 horas sob uma atmosferade nitrogênio. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi dissolvidoem 1,5 ml de metanol e 0,1 ml de ácido acético. Após adicionar 100 mg decianotriboridrato de sódio à solução, a mistura foi agitada em temperaturaambiente durante 3 dias. A mistura reacional foi ligeiramente purificada porcromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa (acetonitrila-água,0,1% de ácido acético) para fornecer um produto bruto de 5-({3,4-dimetóxi-5-[2-(tetraidropiran-2-ilóxi)etóxi]fenil}-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]metÍI)-2-pirimidin- 2-il-2,4-diidro-[1,2,4]triazol-3-ona.
A uma solução do produto bruto obtido em 3 ml de um solventemisto de metanol:água:ácido acético = 1:1:1 foram adicionados 100 mg depó de ferro, e a mistura foi agitada a 60°C durante 18 horas sob uma atmos-fera de nitrogênio. Após filtrar a mistura reacional, ela foi purificada por cro-matografia líquida de alto desempenho de fase reversa (acetonitrila-água,0,1% de ácido acético) para fornecer acetato de 4-({[3-(2-hidroxietóxi)-4,5-dimetoxifenil]-(5-oxo-1 -pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H- [1,2,4]triazol-3-il)metil}amino)benzamidina.
Espectro de massa (ESI)m/z: 507 (M+H)+
Este composto foi oticamente resolvido utilizando uma colunaSUMICHIRAL OA-2500, e o primeiro enantiômero de eluição (7,23 mg) docomposto do título foi obtido como um sólido amarelo-claro.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,92 (s, 3H) 3,77 (s, 3H) 3,82 (s, 3H) 3,84 (t,J = 4,8 Hz, 2Η) 3,97-4,12 (m, 2Η) 5,60 (s, 1Η) 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 6,90(s,2H) 7,31 (t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,77 (d, J = 4,8 Hz1 2H)
Tempo de retenção de HPLC: 7 minutos (Nome da Coluna: SU-MICHIRAL OA-2500, 30 mmcp χ 25 cm, Fabricante: Sumika Chemical Analy-sis Service, Ltd., Fase móvel: 0,05 M de solução de acetato de amônio - me-tanol, Taxa de eluição: 40 ml / minuto)
Exemplo 160: Acetato de 4-(í(R) e (SH5-etóxi-6-metoxipiridin-3-ilH5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1 H- Γ1.2.41triazol-3-il)metil1amino)benzamidina
(160a) Éster metílico de ácido (2-(5-etóxi-6-metoxipiridin-3-il)-2-[4-(5-metil-f1.2.41oxadiazol-3-il)fenilimino1-1-metilsulfaniletilideno)carbâmico.
Fórmula Química 405
<formula>formula see original document page 381</formula>
Após adicionar 7,5 g de carbonato de potássio e 6 ml de iodetode etila a uma solução de 3,9 g de 2-cloropiridin-3-ol em 60 ml de DMF1 amistura foi agitada a 80°C durante 1 hora e 30 minutos. Água foi adicionadaa uma mistura reacional e extração foi realizada com acetato de etila. A ca-mada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada naquela ordem eem seguida secada sobre sulfato de magnésio anidroso O agente dessecan-te foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Após adicio-nar uma solução de metóxido de sódio-metanol a 28% ao resíduo e agitar a80°C durante 3 horas, a mistura foi novamente agitada a 100°C durante 3horas. Água foi adicionada a uma mistura reacional e extração foi realizadacom acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmourasaturada naquela ordem e em seguida secada sobre sulfato de magnésioanidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna desílica-gel (heptano-acetato de etila) para fornecer 3-etóxi-2-metoxipiridina(4,1 g) como um óleo incolor.A uma solução de 4,1 g do óleo incolor obtido e 4,25 g de aceta-to de sódio em 40 ml de ácido acético foi adicionada uma solução de 2,83 mlde bromo em 10 ml de ácido acético a 10°C. A mistura reacional foi agitadaa 10°C durante 1 hora, e em seguida em temperatura ambiente durante 3horas. A mistura reacional foi despejada em água gelada e neutralizada comuma solução de hidróxido de sódio aquosa a 5N. Ela foi em seguida extraídacom acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmourasaturada naquela ordem e em seguida secada sobre sulfato de magnésioanidroso. O agente dessecante foi filtrado e o. filtrado foi concentrado sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna desílica-gel (heptano-acetato de etila) para fornecer 5-bromo-3-etóxi-2-metoxipiridina (5,28 g) como um óleo amarelo-claro.
A uma solução de 5,28 g de óleo amarelo-claro em 80 ml deTHF foram adicionados gota a gota 9,07 ml de n-butil lítio (2,64 M, soluçãode hexano) a -78°C durante um período de 20 minutos. Após agitar a -78°Cdurante 3 horas, 4,59 ml de N-formilmorfolina foram adicionados. Após no-vamente agitar a -78°C durante 20 minutos, a temperatura foi lentamentedeixada elevar-se para temperatura ambiente. Cloreto de amônio aquososaturado foi adicionado à mistura reacional e extração foi realizada com ace-tato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e em se-guida secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O agente dessecante foifiltrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purifi-cado por cromatografia de coluna de sílica-gel (heptano-acetato de etila) pa-ra fornecer 5-etóxi-6-metoxipiridina-3-carbaldeído (2,23 g) como um óleoamarelo-claro.
Após adicionar 533 mg de 4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamina, 1,5 g de MS3A e 171 mg de Yb(OTf)3 a uma solução de 500mg do óleo amarelo-claro obtido em 10 ml de THF sob uma atmosfera denitrogênio, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, eem seguida 0,69 ml de cianeto de trimetilsilila foi adicionado e a mistura foiagitada em temperatura ambiente durante 1 dia. A mistura reacional foi fil-trada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida.A uma solução do resíduo em 20 ml de um solvente misto demetanol:THF = 3:1 foram adicionados 20 ml de uma solução aquosa a 20%de sulfeto de amônio, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente du-rante 1 dia. Água foi adicionada a uma mistura reacional e filtração foi reali-zada para fornecer 2-(5-etóxi-6-metoxipiridin-3-il)-2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]tioacetamida (1,06 g) como um sólido branco.
A uma solução de 1,06 g do sólido branco obtido em 20 ml deacetonitrila foram adicionados 431 mg de Me3O+BF4", e a mistura foi agitadaem temperatura ambiente durante 1 hora e 30 minutos. Hidrogenocarbonatode sódio aquoso saturado foi adicionado à mistura reacional, e extração foirealizada com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água esalmoura saturada naquela ordem e em seguida secada sobre sulfato demagnésio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concen-trado sob pressão reduzida.
A uma solução do resíduo em 20 ml de acetato de etila foramadicionados 2,5 g de dióxido de manganês, e a mistura foi agitada em tem-peratura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi filtrada, e o filtradofoi concentrado sob pressão reduzida.
A uma solução do resíduo em 20 ml de tolueno foram adiciona-dos 1,22 ml de 2,4,6-colidina e 0,61 ml de cloroformiato de metila, e a mistu-ra foi agitada a 80°C durante 3 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. Áci-do clorídrico a 1N resfriado foi adicionado à mistura reacional e extração foirealizada com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água esalmoura saturada naquela ordem e em seguida secada sobre sulfato demagnésio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concen-trado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia decoluna de sílica-gel (heptano-acetato de etila) para fornecer o composto dotítulo (750 mg) como um sólido amarelo.
Espectro de massa (ESI)m/z: 470 (M+H)+
(160b) Acetato de 4-(f(R) e (SH5-etóxi-6-metoxipiridin-3-ilH5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1 H- Γ1.2.41triazol-3-il)metinamino)benzamidina
Fórmula Química 406<formula>formula see original document page 384</formula>
Após adicionar 23,5 mg de 2-hidrazinopirimidina e 0,030 ml detrietilamina a uma solução de 100 mg de éster metílico de ácido {2-(5-etóxi-6-metoxipiridin-3-il)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfaniletilidenojcarbâmico em 1 ml de DMF1 a mistura foi agitada a85°C durante 21 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura reacionalfoi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em 2,0 ml de metanol e 0,1 ml deácido acético. Após adicionar 100 mg de cianotriboridrato de sódio à solu-ção, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 23 horas. A mis-tura reacional foi ligeiramente purificada por cromatografia líquida de altodesempenho de fase reversa (acetonitrila-água, 0,1% de ácido acético) parafornecer um produto bruto de 5-{(5-etóxi-6-metoxipiridin-3-il)-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]metil}-2-pirimidin- 2-il-2,4-diidro-[1,2,4]triazol-3-ona.
A uma solução do produto bruto obtido em 3 ml de um solventemisto de metanol:água:ácido acético = 1:1:1 foram adicionados 100 mg depó de ferro, e a mistura foi agitada a 60°C durante 11 horas e 30 minutossob uma atmosfera de nitrogênio. Após filtrar a mistura reacional, ela foi puri-ficada por cromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa (aceto-nitrila-água, 0,1% de ácido acético) para fornecer acetato de 4-{[(5-etóxi-6-metoxipiridin-3-il)-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1H- [1,2,4]triazol-3-il)metil]amino}benzamidina.
Espectro de massa (ESI)m/z: 462 (M+H)+
Este composto foi oticamente resolvido utilizando uma colunaSUMICHIRAL OA-2500, e o primeiro enantiômero de eluição (5,37 mg) docomposto do título foi obtido como um sólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,33 (t, J = 5,8 Hz1 3H) 1,92 (s, 3H) 3,91 (s,3H) 3,99 (q, J = 5,8 Hz, 2H) 5,69 (s, 1H) 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 7,30 (d, J =4,8 Hz, 1 Η) 7,38 (s, 1Η) 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 2Η) 7,83 (s, 1H) 8,76 (d, J = 4,8Hz, 2H)
Tempo de retenção de HPLC: 12 minutos (Nome da Coluna:
SUMICHIRAL OA-2500, 30 mmcp χ 25 cm, Fabricante: Sumika Chemical A-nalysis Service, Ltd., Fase móvel: 0,05 M de solução de acetato de amônio -metanol, Taxa de eluição: 30 ml / minuto)Exemplo 161:
Acetato de (R) e (S)-4-([(4-flúor-7-metóxi-2.3-diidrobenzofuran-5-il-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1H- [1.2.4 ]triazol-3-il)metil1amino)benzamidina
(161a) 4-flúor-7-metóxi-2.3-diidrobenzofuran-5-carbaldeído
Fórmula Química 407
<formula>formula see original document page 385</formula>
A uma suspensão de 50 g de brometo de metiltrifenilfosfônio em300 ml de tolueno foram adicionados gota a gota 45 ml de n-butil lítio (2,55M, solução de hexano) a 0°C sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foiagitada em temperatura ambiente durante 2 horas e deixada descansar. Emseguida, 150 ml do sobrenadante foram adicionados a uma solução de 5 gde 6-flúor-2-hidróxi-3-metoxibenzaldeído [CAS Ne 457628-15-8] em 90 ml detolueno. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, 1Nde ácido clorídrico foi adicionado à mistura reacional, e extração foi realizadacom acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magné-sio anidroso e filtrada, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificadopor cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano) para for-necer 3-flúor-6-metóxi-2-vinilfenol (4,33 g).
Após dissolver 4,33 g deste composto em 20 ml de DMF, foramadicionados 3 g de imidazol e 5,5 g de clorotriisopropilsilano, e a mistura foiagitada durante a noite a 50°C. Acetato de etila foi adicionado à mistura rea-cional, e lavagem foi realizada com água. A camada orgânica foi secada so-bre sulfato de magnésio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtra-do foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por croma-tografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecer (3-flúor-6-metóxi-2-vinilfenóxi)triisopropilsilano (3,35 g).
Após dissolver 3,35 g deste composto em 20 ml de THF, foramadicionados gota a gota 10 ml de complexo de borano-tetraidrofurano (1M,solução de THF) ao mesmo tempo que resfriamento em gelo. A mistura foiagitada durante a noite em temperatura ambiente, e em seguida 10 ml dehidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e 10 ml de 30% de peróxidode hidrogênio aquoso foram adicionados e a mistura foi agitada em tempera-tura ambiente durante 4 horas. A mistura reacional foi extraída com acetatode etila, a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso efiltrada, e o filtrado foi concentrado.
O resíduo foi dissolvido em 20 ml de THF, e em seguida 20 mlde TBAF (1M, solução de THF) foram adicionados e a mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante 1 hora. Acetato de etila foi adicionado à mis-tura reacional, e lavagem foi realizada com água. A camada orgânica foi se-cada sobre sulfato de magnésio anidroso. O agente dessecante foi filtrado eo filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado porcromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecer3-flúor-2-(2-hidroxietil)-6-metoxifenol (1,01 g).
Após dissolver 1,01 g deste composto em 20 ml de THF, 2,1 gde trifenilfosfina foram adicionados e a mistura foi resfriada para -70°C. Emseguida, 1,6 ml de diisopropilazodicarboxilato foram adicionados e a misturafoi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foiconcentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecer 4-flúor-7-metóxi-2,3-diidrobenzofurano (802 mg).
A uma solução de 665 mg deste composto e 740 mg deN,N,N',N,,N"-pentametildietilenotriamina em 15 ml de THF foram adicionadosgota a gota 1,66 ml de n-butil lítio (2,55 M, solução de hexano) a -74°C. Apósagitar a -70°C durante 1 hora, 0,5 ml de N-formilmorfolina foi adicionado. Atemperatura da mistura reacional foi lentamente deixada elevar-se para 6°C.Em seguida, 1N de ácido clorídrico foi adicionado à mistura reacional aomesmo tempo que resfriamento em gelo, e em seguida ela foi extraída comuma mistura de hexano e t-butil metil éter e secada sobre sulfato de magné-sio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna desílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecer o composto do título (321mg) como um óleo.
1H-RMN (CDCI3) δ 3,34 (t, J = 8,8 Hz, 2H) 3,89 (s, 3H) 4,82 (t, J= 8,8 Hz, 2H) 7,24 (d, J = 5,6 Hz, 1H) 10,18 (s, 1H)
(161b) Éster metílico de ácido r2-(4-cianofenilimino)-2-(4-flúor-7-metóxi-2.3-diidrobenzofuran-5-il)-1-metilsulfaniletilideno1carbâmico
Fórmula Química 408
<formula>formula see original document page 387</formula>
Após adicionar 966 mg de 4-aminobenzonitrila, 1 g de MS3A,507 mg de Yb(OTf)3 e 2 ml de cianeto de trimetilsilila a uma solução de 1,6 gde 4-flúor-7-metóxi-2,3-diidrobenzofuran-5-carbaldeído em 25 ml de THF sobuma atmosfera de nitrogênio, a mistura foi agitada em temperatura ambientedurante 14 horas. A mistura reacional foi filtrada através de celite, e a celitefoi lavada com acetato de etila. A camada orgânica foi concentrada sobpressão reduzida.
A uma solução do resíduo em 30 ml de um solvente misto deetanol:THF = 2:1 foram adicionados 10 ml de uma solução aquosa a 20% desulfeto de amônio, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante6 horas. Água foi adicionada a uma mistura reacional e extração foi realizadacom acetato de etila. Após lavar a camada orgânica com água e salmourasaturada, ela foi secada sobre sulfato de sódio anidroso. O agente desse-cante foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para for-necer um produto bruto de 2-(4-cianofenilamino)-2-(4-flúor-7-metóxi-2,3-diidrobenzofuran-5-il)tioacetamida.
A uma solução deste composto em 10 ml de acetonitrila foi adi-cionado 1 g de Me3O+BF4", e a mistura foi agitada em temperatura ambientedurante 30 minutos. Hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foi adi-cionado à mistura reacional, e extração foi realizada com acetato de etila.Após lavar a camada orgânica com salmoura saturada, ela foi secada sobresulfato de magnésio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida.
A uma solução do resíduo em 30 ml de acetato de etila foramadicionados 1,5 g de dióxido de manganês, e a mistura foi agitada em tem-peratura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi filtrada através decelite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida.
Após em seguida adicionar 4 ml de 2,4,6-colidina e 2 ml de clo-roformiato de metila a uma solução do resíduo em 50 ml de tolueno, a mistu-ra foi agitada a 80°C durante 1 hora sob uma atmosfera de nitrogênio. Apósresfriar a mistura reacional, 0,5 N de ácido clorídrico foi adicionado e extra-ção foi realizada com acetato de etila. Após lavar a camada orgânica comsalmoura saturada, ela foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso. Oagente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão redu-zida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (ace-tato de etila-heptano) para fornecer o composto do título (1,68 g, mistura i-somérica) como um sólido amarelo-claro.
1H-RMN (CDCI3) Dois isômeros principais:δ 2,33 (s, 3H) 3,31 (t, J = 8,8 Hz, 2H) 3,63 (s, 3H) 3,90 (s, 3H)4,79 (t, J = 8,8 Hz, 2H) 6,82 (d, J = 7,2 Hz, 1H) 7,07 (d, J = 8,0 Hz, 2H) 7,59(d, J = 8,0 Hz, 2H)
δ 2,48 (s, 3H) 3,17 (t, J = 7,6 Hz, 2H) 3,61 (s, 3H) 3,69 (s, 3H)4,70 (t, J = 7,6 Hz, 2H) 6,43 (d, J = 5,6 Hz, 1H) 7,33 (d, J = 5,6 Hz, 2H) 7,51(d, J = 8,8 Hz, 2H).
(161c) Acetato de (R) e (S)-4-([(4-flúor-7-metóxi-2.3-diidrobenzofuran-5-il)-(5-OXO-1 -pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H- [1.2.41triazol-3-il)metil1amino)benzamidinaFórmula Química 409Após adicionar 144 mg de 2-hidrazinopirimidina e 900 μΙ de trieti-Iamina a uma solução de 624 mg de éster metílico de ácido [2-(4-cianofenilimino)-2-(4-flúor-7-metóxi-2,3-diidrobenzofuran-5-il)-1-metilsulfaniletilideno]carbâmico em 12 ml de DMF1 a mistura foi agitada du-rante a noite a 85°C sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foiconcentrada, e o resíduo foi dissolvido em 6,6 ml de um solvente misto demetanol:ácido acético = 10:1 . Após adicionar 1 g de cianotriboridrato de só-dio à solução, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora.Acetato de etila foi adicionado à mistura reacional. A camada orgânica foilavada com ácido clorídrico diluído e salmoura saturada e em seguida seca-da sobre sulfato de magnésio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e ofiltrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado porcromatografia de coluna de sílica-gel NAM (metanol-acetato de etila) parafornecer 4-{[(4-flúor-7-metóxi-2,3-diidrobenzofuran-5-il)-(5-oxo-1 -pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H- [1,2,4]triazol-3-il)metil]amino}benzonitrila (414 mg) como umsólido amarelo-claro.
A uma solução de 414 mg deste composto em 9 ml de piridinaforam adicionados 1,2 ml de trietilamina e 9 ml de uma solução aquosa a20% de sulfeto de amônio, e a mistura foi agitada durante a noite a 60°C sobuma atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi concentrada, e o resí-duo foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho de fase re-versa (acetonitrila-água, 0,1% de ácido acético) para fornecer 4-{[(4-flúor-7-metóxi-2,3-diidrobenzofuran-5-il)-(5-oxo-1 -pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H-
[1,2,4]triazol-3-il)metil]amino}tiobenzamida (207 mg) como um sólido amare-lo-claro.
A uma suspensão de 207 mg deste composto em 10 ml de ace-tonitrila foram adicionados 68,2 mg de Me3O+BF4', e a mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante 15 minutos. Após adicionar 5 ml de isopropa-nol e 0,1 ml de 1,1,3,3-tetrametildisilazano à mistura reacional, ela foi agita-da a 60°C durante 36 horas. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduofoi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa(acetonitrila-água, 0,1% de ácido acético) para fornecer acetato de 4-{[(4-flúor-7-metóxi-2,3-diidrobenzofuran-5-il)-(5-oxo-1 -pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H-[1,2,4]triazol-3-il)metil]amino}benzamidina (173 mg).
Uma coluna SUMICHIRAL OA-2500 foi utilizada para resoluçãoótica de 173 mg deste composto, e o primeiro enantiômero de eluição (71mg) do composto do título foi obtido como um sólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,92 (s, 3H) 3,27 (t, J = 8,8 Hz, 2H) 3,76 (s,3H) 4,66 (t, J = 8,8 Hz, 2H) 5,88 (s, 1H) 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 6,97 (d, J =5,6 Hz, 1H) 7,31 (t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,62 (d, J = 8,8 Hz1 2H) 8,77 (d, J = 4,8Hz1 2H)
Tempo de retenção de HPLC: 28 minutos.
Exemplo 162:
Ácido (R) e (S)-4-(3-r(4-carbamimidoilfenilamino)-(2-flúor-4.5-dimetoxifenil)metin-5-oxo-4.5-diidroí1.2.41triazol-1-il)tiazol-5-carboxílico.
(162a) Éster metílico de ácido 4-amino-2-metanossulfoniltiazol-5-carboxílico.
Fórmula Química 410
<formula>formula see original document page 390</formula>
Após adicionar 45,2 g de éster metílico de ácido 4-amino-2-metilsulfaniltiazol-5-carboxílico [CAS N2 60093-05-2] a 2 litros de um solven-te misto de água:metanol = 1:1 em temperatura ambiente, 408 g de Oxone®foram adicionados em pequenas porções durante um período de 30 minutoscom agitação. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 24horas, e em seguida vertida em uma mistura de 10 litros de acetato de etila e10 litros de água. Após lavar a camada orgânica com 5 litros de salmourasaturada, ela foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O agente des-secante foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida parafornecer o composto do título (37,6 g) como um sólido branco.1H-RMN (CDCI3) δ 3,29 (s, 3Η) 3,90 (s, 3Η) 6,00 (br.s, 2Η)(162b) Éster metílico de ácido 4-aminotiazol-5-carboxílicoFórmula Química 411
<formula>formula see original document page 391</formula>
A uma solução de 37,6 g de éster metílico de ácido 4-amino-2- metanossulfoniltiazol-5-carboxílico em 1 litro de um solvente misto de meta-nol:THF = 1:1 em temperatura ambiente foram adicionados 15 g de boroidre-to de sódio em pequenas porções durante um período de 10 horas. A mistu-ra reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 40 horas, e emseguida vertida em uma mistura de 6 litros de acetato de etila e 3 litros de água. A camada orgânica foi lavada com 3 litros de água e 3 litros de sal-moura saturada, e a camada aquosa foi extraída novamente com acetato deetila. As camadas orgânicas foram combinadas e secadas sobre sulfato demagnésio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concen-trado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia decoluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecer o composto dotítulo (15,3 g) como um sólido amarelo-claro.
1H-RMN (CDCI3) δ 3,85 (s, 3H) 5,87 (br.s, 2H) 8,54 (s, 1H)(162c) Éster metílico de ácido 4-hidrazinotiazol-5-carboxílico
Fórmula Química 412
<formula>formula see original document page 391</formula>
A uma solução de éster metílico de ácido 4-aminotiazol-5-carboxílico (15,3 g) em ácido clorídrico concentrado (90 ml) foi adicionadagota a gota uma solução aquosa (10 ml) contendo nitrito de sódio (7,32 g) a0-10°C. A mistura foi em seguida agitada a 0°C durante 30 minutos. A estamistura foi adicionada gota a gota uma solução de ácido clorídrico concen-trado (100 ml) contendo cloreto estanoso (73,2 g) a 0-10°C, e a mistura foiagitada na mesma temperatura durante 2 horas. A mistura foi filtrada, e ofiltrado foi cuidadosamente adicionado a uma suspensão de carbonato depotássio e celite em acetato de etila (3 litros) com agitação, com adição re-gular de carbonato de potássio para prevenir solução acídica. Após adicionara substância filtrada a uma solução desta mistura em acetato de etila, ela foitornada básica com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 5N. A mis-tura foi deixada descansar, e em seguida a maior parte do sobrenadante(camada orgânica A) foi separada. A suspensão restante foi filtrada atravésde celite e o filtrado foi separado em camada orgânica B e camada aquosaA. Acetato de etila (500 ml) e sulfato de magnésio anidroso foram adiciona-dos à substância filtrada, e a mistura foi agitada e em seguida filtrada. Ca-mada aquosa A foi novamente extraída com o filtrado resultante. Lavagemda substância filtrada e re-extração de camada aquosa A foram repetidas 4vezes da mesma maneira. Camada orgânica A e camada orgânica B foramcombinadas com a camada orgânica obtida, e a mistura foi secada sobresulfato de magnésio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatogra-fia de coluna de sílica-gel (acetato de etila-metanol) para fornecer o compos-to do título (11,6 g) como um sólido amarelo-claro.
1H-RMN (CDCI3) δ 3,83 (s, 3H) 4,14 (br.s, 2H) 7,55 (br.s, 1H)8,61 (s, 1H)
(162d) Ácido (R) e (S)-4-(3-r(4-carbamimidoilfenilamino)-(2-flúor-4.5-dimetoxifeninmetil1-5-oxo-4.5-diidron.2,41triazol-1-il)tiazol-5-carboxílicoFórmula Química 413
<formula>formula see original document page 392</formula>
Após adicionar 115 mg de éster metílico de ácido 4-hidrazinotiazol-5-carboxílico e 93 μΙ de trietilamina a uma solução de 315 mgde éster metílico de ácido [2-(2-flúor-3,4-dimetoxifenil)-2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfaniletilideno]carbâmico (Exemplo1d) em 50 ml de DMF, a mistura foi agitada a 85°C durante 24 horas sobuma atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi em seguida concentrada.
O resíduo foi dissolvido em 5 ml de THF1 e em seguida 534 μΙ de5N de hidróxido de sódio aquoso foram adicionados e a mistura foi agitadaem temperatura ambiente durante 14 horas. Após adicionar 10 ml de água e700 μΙ de 5N de ácido clorídrico à mistura reacional, ela foi extraída com a-cetato de etila. Após lavar a camada orgânica com salmoura saturada, ela foisecada sobre sulfato de magnésio anidroso. O agente dessecante foi filtradoe o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida.
A uma solução do resíduo em 9 ml de um solvente misto de me-tanol:água:ácido acético = 1:1:1 foram adicionados 300 mg de pó de ferro, ea mistura foi agitada a 60°C durante 20 horas sob uma atmosfera de nitro-gênio. Após filtrar a mistura reacional, ela foi purificada por cromatografialíquida de alto desempenho de fase reversa (acetonitrila-água, 0,1% de áci-do trifluoroacético) para fornecer 150 mg de trifluoroacetato de ácido 4-{3-[(4-carbamimidoilfenilamino)-(2-flúor-4,5-dimetoxifenil)metil]-5-oxo-4,5-diidro[1,2,4]triazol-1 -il}tiazol-5-carboxílico.
Espectro de massa (ESI)m/z: 514 (M+H)+
Este composto foi oticamente resolvido utilizando uma colunaSUMICHIRAL OA-2500, e o primeiro enantiômero de eluição (50 mg) docomposto do título foi obtido como um sólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 3,78 (s, 3H) 3,83 (s, 3H) 5,91 (s, 1H) 6,82-6,87 (m, 3H) 7,07 (d, J = 7,2 Hz, 1H) 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,89 (s, 1H)
Tempo de retenção de HPLC: 24 minutos (Nome da Coluna:SUMICHIRAL OA-2500, 30 mmcp χ 25 cm, Fabricante: Sumika Chemical A-nalysis Service, Ltd., Fase móvel: 0,5 mM de solução de acetato de amônio-metanol, Taxa de eluição: 25 ml / minuto).
Exemplo 163:
Ácido (R) e (S)-4-(3-((4-carbamimidoilfenilamino)-2-flúor-3-(3-hidroxipropóxi)-5-metoxifenil]metil]-5-oxo-4.5-diidro-[1,2.4]triazol-1-il)tiazol-5-carboxílico
(163a) 2-(4-cianofenilamino)-2-(2-flúor-5-metóxi-3- triisopropilsilaniloxife-niDtioacetamida.
Fórmula Química 414
<formula>formula see original document page 394</formula>
Após adicionar 18 g de 4-aminobenzonitrila, 50 g de MS3A, 6,65g de Yb(OTf)3 e 28,6 ml de cianeto de trimetilsilila a uma solução de 50,04 gde 2-flúor-5-metóxi-3-triisopropilsilaniloxibenzaldeído (Exemplo 3b) em 300ml de THF sob uma atmosfera de nitrogênio, a mistura foi agitada em tempe-ratura ambiente durante 4 horas. A mistura reacional foi filtrada através decelite, e a celite foi lavada com acetato de etila. A camada orgânica foi con-centrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila,e a camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada e em seguidasecada sobre sulfato de sódio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e ofiltrado foi concentrado sob pressão reduzida. O sólido obtido foi suspensoem acetato de etila-heptano (1:2) e o sólido foi filtrado para fornecer 4-{[ciano-(2-flúor-5-metóxi-3- triisopropilsilaniloxifenil)metil]amino}benzonitrila(59,32 g).
A uma solução de 59,32 g deste composto em 690 ml de umsolvente misto de metanol:THF = 2:1 foram adicionados 230 ml de uma so-lução aquosa a 20% de sulfeto de amônio, a mistura foi agitada em tempera-tura ambiente durante 6 horas. Após adicionar acetato de etila (1000 ml) eágua (1000 ml) à mistura reacional, extração foi realizada com acetato deetila, e a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada sobresulfato de magnésio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida.
O resíduo foi dissolvido em 200 ml de DMF, e em seguida 6,3 gde imidazol e 15,1 g de clorotriisopropilsilano foram adicionados e a misturafoi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas. A mistura reacional foidiluída com acetato de etila, lavada com água e salmoura saturada e secadasobre sulfato de magnésio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e o fil-trado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado porcromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecero composto do título (57,97 g) como um sólido amarelo-claro.
1H-RMN (CDCI3) δ 1,10-1,16 (m, 18H) 1,25-1,35 (m, 3H) 3,67 (s,3H) 5,42 (d, J = 4,8 Hz, 1H) 6,03 (d, J = 4,8 Hz, 1H) 6,43-6,48 (m, 2H) 6,55(d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,34-7,38 (m, 1H) 7,38 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,42-7,46 (m,1H).
(163b) Éster metílico de ácido r2-(4-cianofenilimino)-2-(2-flúor-3-hidróxi-5-metoxifenil)-1-metilsulfaniletilideno1carbámico.
Fórmula Química 415
<formula>formula see original document page 395</formula>
A uma suspensão de 57,96 g de 2-(4-cianofenilamino)-2-(2-flúor-5-metóxi-3-triisopropilsilaniloxifenil)tioacetamida em 200 ml de acetonitrilaforam adicionados 18,5 g de Me3O+BF4", e a mistura foi agitada em tempera-tura ambiente durante 3 horas. Após adicionar 2,1 g de Me3O+BF4" à misturareacional, ela foi novamente agitada em temperatura ambiente durante 1hora. Hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado à misturareacional, e extração foi realizada com acetato de etila. Após lavar a camadaorgânica com salmoura saturada, ela foi secada sobre sulfato de magnésioanidroso. O agente dessecante foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sobpressão reduzida para fornecer éster metílico de ácido 2-(4-cianofenilamino)-2-(2-flúor-5-metóxi-3-triisopropilsilaniloxifenil)tioacetimídico (produto bruto).
O produto bruto foi dissolvido em 500 ml de acetato de etila, 112g de dióxido de manganês foram adicionados e a mistura foi agitada em tem-peratura ambiente durante 4 horas. A mistura reacional foi filtrada e o filtradofoi concentrado sob pressão reduzida.
Após dissolver o resíduo em 500 ml de tolueno, 39 ml de 2,4,6-colidina e 23 ml de cloroformiato de metila foram adicionados, e a mistura foiagitada a 80°C durante 4 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. Após res-friar a mistura reacional, 1N de ácido clorídrico foi adicionado e extração foirealizada com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfatode magnésio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foi con-centrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia decoluna de sílica-gel (heptano-acetato de etila) para fornecer éster metílico deácido [2-(4-cianofenilimino)-2-(2-flúor-5-metóxi-3-triisopropilsilaniloxifenil)-1-metilsulfaniletilideno]carbâmico (45,78 g) como um sólido amarelo.
Após dissolver 45,78 g deste composto em 400 ml de THF, 90ml de TBAF (1,0 M, solução de THF) foram adicionados e a mistura foi agi-tada em temperatura ambiente durante 1 hora. Cloreto de amônio aquososaturado foi adicionado à mistura reacional, e extração foi realizada com a-cetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésioanidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna desílica-gel (heptano-acetato de etila) para fornecer o composto do título (27,83g, mistura isomérica) como um sólido amarelo-claro.
1H-RMN (CDCI3) Dois isômeros principais:δ 2,34 (s, 3H) 3,62 (s, 3H) 3,67 (s, 3H) 5,37 (d, J = 4,8 Hz1 1H)6,88-6,91 (m, 1H) 6,56 (dd, J = 3,2, 7,2 Hz, 1H) 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 7,50(d, J = 8,4 Hz, 2H)
δ 2,48 (s, 3H) 3,61 (s, 3H) 3,80 (s, 3H) 5,26 (d, J = 3,6 Hz, 1H)6,17-6,19 (m, 1H) 6,75 (dd, J = 2,8, 6,8 Hz, 1H) 6,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 7,61(d, J = 8,4 Hz, 2H)
(163c) Éster metílico de ácido (2-(3-r3-(t-butildimetilsilanilóxi)propóxi1-2-flúor-5-metoxifenil)-2-(4-cianofenilimino)-1-metilsulfaniletilideno)carbâmicoFórmula Química 416
<formula>formula see original document page 396</formula>
Após adicionar 0,489 g de carbonato de césio e 0,348 ml de (3-bromopropóxi)-t-butildimetilsilano a uma solução de 0,401 g de éster metílicode ácido [2-(4-cianofenilimino)-2-(2-flúor-3-hidróxi-5-metoxifenil)-1 -metilsulfaniletilideno]carbâmico em 10 ml de DMF, a mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante 24 horas. Em seguida, 50 ml de água foramadicionados à mistura reacional e extração foi realizada com 100 ml de ace-tato de etila. A camada orgânica foi lavada com 50 ml de água e 50 ml desalmoura saturada naquela ordem e em seguida secada sobre sulfato demagnésio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concen-trado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia decoluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecer 0,517 g do com-posto do título.
1H-RMN (CDCI3) Dois isômeros principais:δ 0,01 e 0,04 (s, 6H) 0,87 e 0,90 (s, 9H) 1,94 e 2,01 (quint, J =6,0 Hz, 2H) 2,34 e 2,46 (s, 3H) 3,60 e 3,63 (s, 3H) 3,66 e 3,81 (s, 3H) 3,74 e3,79 (t, J = 6,0 Hz, 2H) 4,01 e 4,10 (t, J = 6,0 Hz, 2H) 6,11 e 6,89 (t, J = 3,4Hz, 1H) 6,52 e 6,61 (dd, J = 6,7,3,4 Hz1 1H) 6,81 e 7,08 (d, J = 8,5 Hz, 2H)7,47 e 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 2H).
(163d) Ácido (R) e (S)-4-(3-((4-carbamimidoilfenilamino)-í2-flúor-3-(3-hidroxipropóxi)-5-metoxifenil1metil)-5-oxo-4.5-diidro-ri.2.41triazol-1-il)tiazol-5-carboxílico
Fórmula Química 417
<formula>formula see original document page 397</formula>
Após adicionar 172 mg de éster metílico de ácido 4-hidrazinotiazol-5-carboxílico (Exemplo 162c) e 138 μΙ de trietilamina a umasolução de 517 mg de éster metílico de ácido (2-{3-[3-(t-butildimetilsilanilóxi)propóxi]-2-flúor-5-metoxifenil}-2-(4-cianofenilimino)-1-metilsulfaniletilideno)carbâmico em 15 ml de DMF, a mistura foi agitada a85°C durante 24 horas sob uma atmosfera de nitrogênio.
A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em30 ml de um solvente misto de metanol:THF = 2:1. Após adicionar 181 μΙ deácido acético e 566 mg de cianotriboridrato de sódio à solução, a mistura foiagitada em temperatura ambiente durante 20 horas. Em seguida, 100 ml deágua foram adicionados à mistura reacional e extração foi realizada com 200ml de acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com 100 ml de água e100 ml de salmoura saturada naquela ordem e em seguida secada sobresulfato de magnésio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida.
O resíduo foi dissolvido em 20 ml de metanol, e em seguida 4 mlde 5N de hidróxido de sódio aquoso foram adicionados e a mistura foi agita-da em temperatura ambiente durante 5 horas. Ácido acético foi adicionado àmistura reacional, que foi em seguida concentrada sob pressão reduzida. Oresíduo foi dissolvido em 10 ml de metanol, e em seguida 138 μΙ de trietila-mina e 313 mg de cloreto de hidroxilamônio foram adicionados e a misturafoi aquecida a 60°C durante 20 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. A-pós resfriar, 10 ml de ácido acético, 10 ml de água e 1,01 g de pó de ferroforam adicionados à mistura reacional, e aquecimento foi continuado a 60°Cdurante 20 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. Após resfriar a misturareacional, ela foi filtrada através de celite e purificada por cromatografia lí-quida de alto desempenho de fase reversa (acetonitrila-água, 0,1% de ácidotrifluoroacético) para fornecer trifluoroacetato de ácido 4-(3-{(4-carbamimidoilfenilamino)-[2-flúor-3-(3-hidroxipropóxi)-5-metoxifenil]metil}-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1 -il)tiazol-5-carboxílico.
Este composto foi oticamente resolvido utilizando uma colunaSUMICHIRAL OA-2500, e o primeiro enantiômero de eluição (10,2 mg) docomposto do título foi obtido como um sólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 2,00 (quint, 6,3 Hz1 2H) 3,74 (s, 3H) 3,75 (t,J = 6,3 Hz, 2H) 4,13 (t, J = 6,3 Hz, 2H) 5,94 (s, 1H) 6,52 (dd, J = 6,7,3,0, 1H)6,56 (dd, J = 5,5, 3,0, 1H) 6,75 (d, J = 8,9 Hz, 2H) 7,64 (d, J = 8,9 Hz, 2H)8,88 (s, 1H)
Tempo de retenção de HPLC: 16 minutos (Nome da Coluna:SUMICHIRAL OA-2500, 30 mmcp χ 25 cm, Fabricante: Sumika Chemical A-nalysis Service, Ltd., Fase móvel: 0,5 mM de solução de acetato de amônio-metanol, Taxa de eluição: 30 ml / minuto)
Exemplo 164:Amida de ácido (R) e (S)-4-(3-f(4-carbamimidoilfenilamino)-(5-flúor-8-metóxi-4H-benzof 1.31dioxin-6-il)metil1-5-oxo-4,5-diidro-ri .2.4ltriazol-1 -il)tiazol-5-carboxílico
(164a) amida de ácido 4-{3-r(5-flúor-8-metóxi-4H-benzon.31dioxin-6-il)-(4-tiocarbamoilfenilamino)metil1-5-oxo-4,5-diidro-n.2,41triazol-1-il)tiazol-5-carboxílico
Fórmula Química 418
<formula>formula see original document page 399</formula>
A uma solução de 235 mg de éster metílico de ácido 4-{3-[(4-cianofenilamino)-(5-flúor-8-metóxi-4H-benzo[1,3]dioxin-6-il)metil]-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1-il}tiazol-5-carboxílico (Exemplo 165b) em 4 ml de piridi-na foram adicionados 0,2 ml de trietilamina e 4 ml de uma solução aquosa a20% de sulfeto de amônio, e a mistura foi agitada durante a noite a 60°C sobuma atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi concentrada, e o resí-duo foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho de fase re-versa (acetonitrila-água, 0,1 % de ácido acético) para fornecer o composto dotítulo (109 mg) como um sólido amarelo-claro.
Espectro de massa (ESI)m/z: 558 (M+H)+
(164b) Amida de ácido (R) e (S)-4-(3-r(4-carbamimidoilfenilamino)-(5-flúor-8-metóxi-4H-benzon ,31dioxin-6-il)metil1-5-oxo-4,5-diidro-í1,2,41triazol-1 -il)tiazol-5-carboxílico
Fórmula Química 419
<formula>formula see original document page 399</formula>
Após adicionar 33 mg de Me3O+BF4" a uma suspensão de 109mg de amida de ácido 4-{3-[(5-flúor-8-metóxi-4H-benzo[1,3]dioxin-6-il)-(4-tiocarbamoilfenilamino)metil]-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1-il}tiazol-5-carboxílico em 1 ml de acetonitrila, a mistura foi agitada em temperatura am-biente durante 30 minutos. Em seguida, 4 ml de isopropanol e 0,055 ml de1,1,3,3-tetrametildisilazano foram adicionados à mistura reacional, que foiem seguida agitada durante a noite a 60°C. A mistura reacional foi concen-trada, e o resíduo foi purificado por cromatografia líquida de alto desempe-nho de fase reversa (acetonitrila-água, 0,1% de ácido acético) para forneceramida de ácido 4-{3-[(4-carbamimidoilfenilamino)-(5-flúor-8-metóxi-4H-benzo[1,3]dioxin-6-il)metil]-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1 -il}tiazol-5-carboxílico (36 mg).
Uma coluna SUMICHIRAL OA-2500 foi utilizada para resoluçãoótica de 36 mg deste composto, e o primeiro enantiômero de eluição (12,26mg) do composto do título foi obtido como um sólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 3,75 (s, 3H) 4,81-4,92 (m, 2H) 5,23 (s, 2H)5,79 (s, 1H) 6,79 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,03 (d, J = 6,8 Hz, 1H) 7,58 (d, J = 8,8Hz, 2H) 9,01 (s, 1H)
Tempo de retenção de HPLC: 12 minutos (Nome da Coluna:SUMICHIRAL OA-2500, 30 mmtp χ 25 cm, Fabricante: Sumika Chemical A-nalysis Service, Ltd., Fase móvel: 0,5 mM de solução de acetato de amônio-metanol, Taxa de eluição: 20 ml / minuto)
Exemplo 165:
Ácido (R) e (S)-4-(3-í(4-carbamimidoilfenilamino)-(5-flúor-8-metóxi-4H-benzo[1,3]dioxin-6-il)metil1-5-oxo-4.5-diidro-[1,2.4]triazol-1-il)tiazol-5-carboxílico
(165a) Éster metílico de ácido [2-(4-cianofenilimino)-2-(5-flúor-8-metóxi-4H-benzo[1,3]dioxin-6-il)-1-metilsulfaniletilidenolcarbámico
Fórmula Química 420A uma solução de 931 mg de 5-flúor-8-metóxi-4H-benzo-[1,3]dioxina-6-carbaldeído (Exemplo 32b) em 20 ml de THF foram adiciona-dos 520 mg de 4-aminobenzonitrila, 1 g de MS3A, 270 mg de Yb(OTf)3 e 1ml de cianeto de trimetilsilila, e a mistura foi agitada durante a noite em tem-peratura ambiente. A mistura reacional foi filtrada através de celite, e a celitefoi lavada com acetato de etila. A camada orgânica foi concentrada sobpressão reduzida.
A uma solução do resíduo em 15 ml de um solvente misto demetanol:THF = 2:1 foram adicionados 5 ml de uma solução aquosa a 20%de sulfeto de amônio, e a mistura foi agitada durante a noite em temperaturaambiente. Água foi adicionada a uma mistura reacional e extração foi reali-zada com acetato de etila. Após lavar a camada orgânica com água e sal-moura saturada, ela foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O agen-te dessecante foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzidapara fornecer um produto bruto de 2-(4-cianofenilamino)-2-(5-flúor-8-metóxi-4H-benzo[1,3]dioxin-6-il)tioacetamida (1,31 g).
A uma solução deste composto em 10 ml de acetonitrila foramadicionados 545 mg de Me3O+BF4", e a mistura foi agitada em temperaturaambiente durante 30 minutos. Hidrogenocarbonato de sódio aquoso satura-do foi adicionado à mistura reacional, e extração foi realizada com acetatode etila. Após lavar a camada orgânica com salmoura saturada, ela foi seca-da sobre sulfato de magnésio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e ofiltrado foi concentrado sob pressão reduzida.
A uma solução do resíduo em 15 ml de acetato de etila foramadicionados 2,8 g de dióxido de manganês, e a mistura foi agitada em tem-peratura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi filtrada através decelite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida.
Após em seguida adicionar 0,93 ml de 2,4,6-colidina e 0,54 mlde cloroformiato de metila a uma solução do resíduo em 10 ml de tolueno, amistura foi agitada a 80°C durante 1 hora sob uma atmosfera de nitrogênio.Após resfriar a mistura reacional, 0,5 N de ácido clorídrico foi adicionado eextração foi realizada com acetato de etila. Após lavar a camada orgânicacom salmoura saturada, ela foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso.O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão re-duzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (a-cetato de etila-heptano) para fornecer o composto do título (0,89 g, misturaisomérica) como um sólido amarelo-claro.
1H-RMN (CDCI3) Dois isômeros principais:δ 2,34 (s, 3H) 3,64 (s, 3H) 3,92 (s, 3H) 4,91 (s, 2H) 5,34 (s, 2H)6,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H) 7,06 (d, J = 8,0 Hz, 2H) 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 2H)
δ 2,49 (s, 3H) 3,62 (s, 3H) 3,70 (s, 3H) 4,75 (s, 2H) 5,27 (s, 2H)6,45 (d, J = 5,6 Hz, 1H) 7,35 (d, J = 6,4 Hz, 2H) 7,52 (d, J = 6,4 Hz, 2H)
(165b) Éster metílico de ácido 4-(3-f(4-cianofenilaminoH5-flúor-8-metóxi-4H-benzoM ,31dioxin-6-il)metin-5-oxo-4.5-diidro-M .2.41triazol-1 -il)tiazol-5-carboxílico
Fórmula Química 421
<formula>formula see original document page 402</formula>
Após adicionar 93 mg de éster metílico de ácido 4-hidrazinotiazol-5-carboxílico (Exemplo 162c) e 150 μΙ de trietilamina a umasolução de 252 mg de éster metílico de ácido [2-(4-cianofenilimino)-2-(5-flúor-8-metóxi-4H-benzo[1,3]dioxin-6-il)-1 -metilsulfaniletilidenojcarbâmico em5 ml de DMF, a mistura foi agitada durante a noite a 85°C sob uma atmosfe-ra de nitrogênio. A mistura reacional foi em seguida concentrada.
O resíduo foi dissolvido em 8,8 ml de um solvente misto deTHF:metanol:ácido acético = 5:5:1. Após adicionar 1 g de cianotriboridratode sódio à solução, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1hora. Acetato de etila foi adicionado à mistura reacional. Após lavar a cama-da orgânica com água e salmoura saturada, ela foi secada sobre sulfato demagnésio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concen-trado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia decoluna de sílica-gel NAM (metanol-acetato de etila) para fornecer o compos-to do título (239 mg) como um sólido amarelo-claro.
1H-RMN (CD3OD) δ 3,79 (s, 3H) 3,82 (s, 3H) 4,93 (s, 2H) 5,26 (s,2H) 5,90 (s, 1H) 6,80 (d, J = 9,2 Hz, 2H) 6,98 (d, J = 6,8 Hz, 1H) 7,46 (d, J =9,2 Hz, 2H) 9,16 (s, 1H)
(165c) trifluoroacetato de ácido 4-l3-í(4-carbamimidoilfenilaminoH5-flúor-8-metóxi-4H-benzoM ,31dioxin-6-il)metil1-5-oxo-4,5-diidro-M .2.41triazol-1 -il)tiazol-5-carboxílico.
Fórmula Química 422
<formula>formula see original document page 403</formula>
A uma solução de 135 mg de éster metílico de ácido 4-{3-[(4-cianofenilamino)-(5-flúor-8-metóxi-4H-benzo[1,3]dioxin-6-il)metil]-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1-il}tiazol-5-carboxílico em 2 ml de metanol foi adicionado0,5 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 5N, e a mistura foiagitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Após adicionar 0,45 ml de5N de ácido clorídrico e 1 ml de 1N de ácido clorídrico à mistura reacional,extração foi realizada com acetato de etila. Após lavar a camada orgânicacom salmoura saturada, ela foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso.
O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão re-duzida.
A uma solução do resíduo em 2 ml de piridina foram adicionados0,1 ml de trietilamina e 2 ml de uma solução aquosa a 20% de sulfeto deamônio, e a mistura foi agitada durante a noite a 60°C sob uma atmosfera denitrogênio. A mistura reacional foi concentrada, ácido acético foi adicionadoao resíduo e a mistura foi novamente concentrada. Esta foi purificada porcromatografia de coluna de sílica-gel NAM (metanol-acetato de etila) parafornecer ácido 4-{3-[(5-flúor-8-metóxi-4H-benzo[1,3]dioxin-6-il)-(4-tiocarbamoilfenilamino)metil]-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1-il}tiazol-5-carboxílico (106 mg) como um sólido amarelo-claro.
A uma suspensão de 106 mg deste composto em 1 ml de aceto-nitrila foram adicionados 31 mg de Me3O+BF4", e a mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante 30 minutos. Após adicionar 2 ml de isopropa-nol e 0,075 ml de 1,1,3,3-tetrametildissilazano à mistura reacional, ela foiagitada a 60°C durante 36 horas. A mistura reacional foi concentrada, e oresíduo foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho de fasereversa (acetonitrila-água, 0,1% de ácido trifluoroacético) para fornecer ocomposto do título (65 mg).
Espectro de massa (ESI)m/z: 542 (M+H)+(165d) Ácido (R) e (S)-4-l3-r(4-carbamimidoilfenilaminoH5-flúor-8-metóxi-4H-benzoí1,31dioxin-6-il)metil1-5-oxo-4.5-diidro-í1.2,4ltriazol-1 -il)tiazol-5-carboxílico
Fórmula Química 423
<formula>formula see original document page 404</formula>
Uma coluna SUMICHIRAL OA-2500 foi utilizada para resoluçãoótica de 65 mg de trifluoroacetato de ácido 4-{3-[(4-carbamimidoilfenilamino)-(5-flúor-8-metóxi-4H-benzo[1,3]dioxin-6-il)metil]-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1 -il}tiazol-5-carboxílico, e o primeiro enantiômero de eluição(19,86 mg) do composto do título foi obtido como um sólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 3,79 (s, 3H) 4,80-4,87 (m, 2H) 5,25 (s, 2H)5,88 (s, 1H) 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,01 (d, J = 6,4 Hz, 1H) 7,62 (d, J = 8,8Hz, 2H) 8,87 (s, 1H)
Tempo de retenção de HPLC: 29 minutos (Nome da Coluna:SUMICHIRAL OA-2500, 30 mmcp χ 25 cm, Fabricante: Sumika Chemical A-nalysis Service, Ltd., Fase móvel: 0,5 mM de solução de acetato de amônio-metanol, Taxa de eluição: 30 ml / minuto)Exemplo 166:Ácido (R) e (S)-4-{3-í(4-carbamimidoilfenilamino)-(8-metóxi-4H-benzoH .31dioxin-6-il)metin-5-oxo-4,5-diidro-n .2,41triazol-1 -il)tiazol-5-carboxílico
(166a) Éster metílico de ácido 4-(3-((8-metóxi-4H-benzori,31dioxin-6-il)-r4-(5-metil- [1.2.41oxadiazol-3-il)fenilamino1metil)-5-oxo-4,5-diidro-f1,2.41triazol-1 -il)tiazol-5-carboxílico
Fórmula Química 424
<formula>formula see original document page 405</formula>
A uma solução de 300 mg de éster metílico de ácido [2-(8-metóxi-4H-benzo[1,3]dioxin-6-il)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno]carbâmico (Exemplo 21 h) em 7,5 ml deTHF foram adicionados 110,4 mg de éster metílico de ácido A-hidrazinotiazol-5-carboxílico (Exemplo 162c) e 180 μΙ de trietilamina, e a mis-tura foi agitada durante a noite a 60°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Amistura reacional foi concentrada, o resíduo foi dissolvido em 5 ml de DMF10,15 ml de trietilamina foi adicionado e a mistura foi agitada a 80°C durante 6horas. A mistura reacional foi em seguida concentrada.
O resíduo foi dissolvido em 8,8 ml de um solvente misto deTHF:metanol:ácido acético = 5:5:1. Após adicionar 1 g de cianotriboridratode sódio à solução, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1hora. Acetato de etila foi adicionado à mistura reacional. Após lavar a cama-da orgânica com água e salmoura saturada, ela foi secada sobre sulfato demagnésio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concen-trado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia decoluna de sílica-gel NAM (metanol-acetato de etila) para fornecer o compos-to do título (290 mg) como um sólido amarelo-claro.
Espectro de massa (ESI)m/z: 578 (M+H)+
(166b) trifIuoroacetato de ácido 4-(3-r(4-carbamimidoilfenilamino)-(8-metóxi-4H-benzoí1.31dioxin-6-il)metil1-5-oxo-4.5-diidro-n .2.41triazol-1 -il)tiazol-5-carboxílico
Fórmula Química 425
<formula>formula see original document page 406</formula>
Após dissolver 290 mg de éster metílico de ácido 4-(3-{(8-metóxi-4H-benzo[1,3]dioxin-6-il)-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]metil}-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1-il)tiazol-5-carboxílico em 3ml de metanol, 1 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 5N foiadicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 0,5 hora.
Após em seguida adicionar 0,95 ml de 5N de ácido clorídrico, 3ml de ácido acético, 1 ml de água e 300 mg de pó de ferro à mistura reacio-nal, ela foi agitada durante a noite a 60°C. Em seguida, 1 ml de ácido acéticofoi adicionado à mistura reacional e agitação foi continuada a 60°C durante 6horas. Após resfriar para temperatura ambiente, 0,4 ml de ácido trifluoroacé-tico foi adicionado à mistura reacional. Após filtrar a mistura reacional, ela foipurificada por cromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa (a-cetonitrila-água, 0,1% de ácido trifluoroacético) para fornecer 175 mg docomposto do título como um sólido branco.
Espectro de massa (ESI)m/z: 524 (M+H)
(166c) Ácido (R) e (S)-4-(3-í(4-carbamimidoilfenilamino)-(8-metóxi-4H-benzoM .31dioxin-6-il)metil1-5-oxo-4.5-diidro-í1.2,41triazol-1 -il)tiazol-5-carboxílico
Fórmula Química 426Uma coluna SUMICHIRAL OA-2500 foi utilizada para resoluçãoótica de 70 mg de trifluoroacetato de ácido 4-{3-[(4-carbamimidoilfenilamino)-(8-metóxi-4H-benzo[1,3]dioxin-6-il)metil]-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1 -il}tiazol-5-carboxílico, e o primeiro enantiômero de eluição (21,51 mg) docomposto do título foi obtido como um sólido branco.
1H-RMN (CDgOD) δ 3,85 (s. 3H) 4,82-4,90 (m. 2H) 5.24 (s. 2H) 5.54 (s, 1H)6.81 (s, 1H) 6,85 (d, J = 8.8 Hz, 2H) 7,04 (s, 1H) 7.61 (d. J = 8.8 Hz, 2H) 8,87(s.1H)
Tempo de retenção de HPLC: 26 minutos (Nome da Coluna:SUMICHIRAL OA-2500, 30 mmcp χ 25 cm, Fabricante: Sumika Chemical A-nalysis Service, Ltd., Fase móvel: 0,5 mM de solução de acetato de amônio-metanol, Taxa de eluição: 30 ml / minuto)
Exemplo 167:
Ácido (R) e (S)-4-(3-((4-carbamimidoilfenilamino)-[2-flúor-3-(2-hidroxietóxi)-5-metoxifenil]metil)-5-oxo-4.5-diidro[1.2,4]triazol-1-il)tiazol-5-carboxílico
Fórmula Química 427
<formula>formula see original document page 407</formula>
Após adicionar 313 mg de carbonato de potássio e 222 μl de 2-(2-bromoetóxi)tetraidro-2H-pirano a uma solução de 520 mg de éster metíli-co de ácido [2-(2-flúor-3-hidróxi-5-metoxifenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno]carbâmico (Exemplo 3d) em 10 ml deDMF, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 29 horas. Águafoi adicionada a uma mistura reacional e extração foi realizada com acetatode etila. Após lavar a camada orgânica com água e salmoura saturada, elafoi secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O agente dessecante foi fil-trado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida.
Após dissolver 280 mg do resíduo obtido em 10 ml de DMF1 83mg de éster metílico de ácido 4-hidrazinotiazol-5-carboxílico (Exemplo 162c)e 67 μΙ de trietilamina foram adicionados à solução e a mistura foi agitada a85°C durante 24 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura reacionalfoi em seguida concentrada.
O resíduo foi dissolvido em 5 ml de THF1 e em seguida 479 μΙ de5N de hidróxido de sódio aquoso foram adicionados e a mistura foi agitadaem temperatura ambiente durante 16 horas. Após adicionar 10 ml de água e500 μΙ de 5N de ácido clorídrico à mistura reacional, ela foi extraída com a-cetato de etila. Após lavar a camada orgânica com salmoura saturada, ela foisecada sobre sulfato de magnésio anidroso. O agente dessecante foi filtradoe o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida.
A uma solução do resíduo em 9 ml de um solvente misto de me-tanol:água:ácido acético = 1:1:1 foram adicionados 300 mg de pó de ferro, ea mistura foi agitada a 60°C durante 24 horas sob uma atmosfera de nitro-gênio. Após filtrar a mistura reacional, ela foi purificada por cromatografialíquida de alto desempenho de fase reversa (acetonitrila-água, 0,1% de áci-do trifluoroacético) para fornecer 80 mg de trifluoroacetato de ácido 4-(3-{(4-carbamimidoilfenilamino)-[2-flúor-3-(2-hidroxietóxi)-5-metoxifenil]metil}-5-oxo-4,5-diidro[1,2,4]triazol-1 -il)tiazol-5-carboxílico.
Espectro de massa (ESI)m/z: 544 (M+H)+Este composto foi oticamente resolvido utilizando uma colunaSUMICHIRAL OA-2500, e o primeiro enantiômero de eluição (10 mg) docomposto do título foi obtido como um sólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 3,74 (s, 3H) 3,88 (dd, J = 5,2, 4,4 Hz, 2H)4,10 (dd, J = 5,2, 4,4 Hz, 2H) 5,95 (s, 1H) 6,62-6,68 (m, 2H) 6,85 (d, J = 9,2Hz, 2H) 7,63 (d, J = 9,2 Hz, 2H) 8,90 (s, 1H)
Tempo de retenção de HPLC: 20 minutos (Nome da Coluna:SUMICHIRAL OA-2500, 30 mm<p χ 25 cm, Fabricante: Sumika Chemical A-nalysis Service, Ltd., Fase móvel: 0,5 mM de solução de acetato de amônio-metanol, Taxa de eluição: 30 ml / minuto)Exemplo 168:
Ácido (R) e (S)-3-(3-r(4-carbamimidoilfenilamino)-(5-flúor-8-metóxi-2,3-diidrobenzoíl .41dioxin-6-il)metil1-5-oxo-4,5-diidro-n ,2,41triazol-1 -illtiofeno-2-carboxílico
(168a) Éster metílico de ácido í2-(4-cianofenilimino)-2-(5-flúor-8-metóxi-2,3-diidrobenzofl .41dioxin-6-il)-1-metilsulfaniletilideno1carbâmicoFórmula Química 428
<formula>formula see original document page 409</formula>
Após adicionar 17 ml de cianeto de trimetilsilila a uma suspen-são de 17,4 g de 5-flúor-8-metóxi-2,3-diidrobenzo[1,4]dioxina-6-carbaldeído(Exemplo 41c), 9,68 g de 4-aminobenzonitrila, 17 g de MS3A, 5 g deYb(OTf)3 em 400 ml de THF1 a mistura foi agitada em temperatura ambientedurante 14 horas. A mistura reacional foi filtrada através de celite, e a celitefoi lavada com acetato de etila. A camada orgânica foi concentrada sobpressão reduzida. O resíduo foi lavado com um solvente misto de acetato deetila e heptano para fornecer 4-{[ciano-(5-flúor-8-metóxi-2,3-diidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)metil]amino}benzonitrila (28,01 g).
A uma solução de 28 g deste composto em 375 ml de um sol-vente misto de metanol:THF = 2:1 foram adicionados 250 ml de uma soluçãoaquosa a 20% de sulfeto de amônio, e a mistura foi agitada durante a noiteem temperatura ambiente. Em seguida, 500 ml de água foram adicionados àmistura reacional e o sólido precipitado foi filtrado. O sólido foi lavado comágua e secado para fornecer 2-(4-cianofenilamino)-2-(5-flúor-8-metóxi-2,3-diidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)tioacetamida (28g).
1H-RMN (CDCI3) δ 3,90 (s, 3H) 4,36 (d, J = 8,8 Hz, 4H) 4,46 (d, J= 6,0 Hz, 1H) 5,57 (d, J = 4,4 Hz, 1H) 6,64 (d, J = 4,4 Hz, 1H) 6,77 (d, J = 7,2Hz, 2H) 7,55 (d, J = 7,2 Hz1 2H)A uma solução de 1,02 g deste composto em 10 ml de acetonitri-Ia foi adicionado 0,426 g de Me3O+BF4", e a mistura foi agitada em tempera-tura ambiente durante 30 minutos. Hidrogenocarbonato de sódio aquoso sa-turado foi adicionado à mistura reacional, e extração foi realizada com aceta- to de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e em se-guida secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O agente dessecante foifiltrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida.
A uma solução do resíduo em 10 ml de acetato de etila foramadicionados 2 g de dióxido de manganês, e a mistura foi agitada em tempe- ratura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi filtrada através decelite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida.
Após em seguida adicionar 0,73 ml de 2,4,6-colidina e 0,42 mlde cloroformiato de metila a uma solução do resíduo em 10 ml de tolueno, amistura foi agitada a 80°C durante 1 hora sob uma atmosfera de nitrogênio. Após resfriar a mistura reacional, 0,5 N de ácido clorídrico foi adicionado eextração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica foi lavadacom salmoura saturada e em seguida secada sobre sulfato de magnésioanidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sobpressão reduzida. O resíduo foi designado como "Resíduo 1".
Em seguida, 5,03 g de 2-(4-cianofenilamino)-2-(5-flúor-8-metóxi-2,3-diidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)tioacetamida foram utilizados para a síntesede seguimento. Aqui, o procedimento reacional foi o mesmo como descritoacima, porém os reagentes utilizados foram 2,1 g de Me3O+BF4", 10 g dedióxido de manganês, 3,6 ml de 2,4,6-colidina e 2,1 ml de cloroformiato de metila.
O resíduo obtido foi combinado com "Resíduo 1" e purificado porcromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecero composto do título (3,08 g, mistura isomérica) como um sólido amarelo-claro.
1H-RMN (CDCI3) Dois isômeros principais:δ 2,34 (s, 3H) 3,65 (s, 3H) 3,91 (s, 3H) 4,27-4,29 (m, 2H) 4,32-4,37 (m, 2H) 6,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H) 7,02-7,08 (m, 2H) 7,59 (d, J = 8,0 Hz,2Η)
δ 2,48 (s, 3Η) 3,65 (s, 3Η) 3,72 (s, 3Η) 4,32-4,37 (m, 2Η) 4,40-4,44 (m, 2Η) 6,17 (d, J = 4,8 Hz, 1Η) 7,02-7,08 (m, 2Η) 7,50 (d, J = 8,0 Hz,2H)(168b) Éster metílico de ácido 3-(3-í(4-cianofenilamino)-(5-flúor-8-metóxi-2,3-diidrobenzoíl ,41dioxin-6-il)metil1-5-oxo-4.5-diidro-n .2.41triazol-1 -il)tiofeno-2-carboxílico
Fórmula Química 429
<formula>formula see original document page 411</formula>
A uma solução de 2 g de éster metílico de ácido [2-(4-cianofenilimino)-2-(5-flúor-8-metóxi-2,3-diidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-1 -metilsulfaniletilideno]carbâmico em 24 ml de DMF foram adicionados 720 mgde éster metílico de ácido 3-hidrazinotiofeno-2-carboxílico e 1,2 ml de trieti-lamina, e a mistura foi agitada durante a noite a 85°C sob uma atmosfera denitrogênio.
A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em21 ml de um solvente misto de metanol:THF:ácido acético = 10:10:1. Apósadicionar 2 g de cianotriboridrato de sódio à solução, a mistura foi agitadadurante a noite em temperatura ambiente. Acetato de etila foi em seguidaadicionado à mistura reacional. A camada orgânica foi lavada com ácido clo-rídrico diluído e salmoura saturada e em seguida secada sobre sulfato demagnésio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concen-trado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia decoluna de sílica-gel NAM (metanol-acetato de etila) para fornecer o compos-to do título (1,72 g) como um sólido amarelo-claro.
(168c) trifluoroacetato de ácido 3-(3-í(4-carbamimidoilfenilamino)-(5-flúor-8-metóxi-2,3-diidrobenzon .41dioxin-6-il)metin-5-oxo-4,5-diidro-í1.2.4ltriazol-1 -il)tiofeno-2-carboxílicoFórmula Química 430
<formula>formula see original document page 412</formula>
A uma solução de 472 mg de éster metílico de ácido 3-{3-[(4-cianofenilamino)-(5-flúor-8-metóxi-2,3-diidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)metil]-5-oxo^.õ-diidro-tl^^^riazol-l-iljtiofeno^-carboxílico em 10 ml de etanol fo-ram adicionados 488 mg de cloreto de hidroxilamônio e 1,22 ml de trietilami-na, e a mistura foi agitada durante a noite a 68°C sob uma atmosfera de ni-trogênio.
A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em10 ml de ácido acético. Após adicionar 1 ml de anidrido acético e 500 mg de10% de paládio-carbono (hidroso) à solução, a mistura foi agitada durante 3horas sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura reacional foi filtrada atra-vés de celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foidissolvido em 4 ml de metanol e 7 ml de uma solução aquosa de hidróxidode sódio a 5N, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1hora. Após adicionar 2,5 ml de ácido trifluoroacético, a solução foi purificadapor cromatografia de coluna de sílica-gel de fase reversa (acetonitrila-água,0,1% de ácido trifluoroacético) para fornecer o composto do título (350 mg)como um sólido amarelo-claro.
Espectro de massa (ESI)m/z: 541 (M+H)+
(168d) Ácido (R) e (S)-3-(3-í(4-carbam^midoilfenilaminol·(5-flúor-8-metóxi-2.3-diidrobenzoí1.41dioxin-6-il)metin-5-oxo-4.5-diidro-M .2.41triazol-1 -il)tiofeno-2-carboxílico.
Fórmula Química 431<formula>formula see original document page 413</formula>
Uma coluna SUMICHIRAL OA-2500 foi utilizada para resoluçãoótica de 120 mg de trifluoroacetato de ácido 3-{3-[(4-carbamimidoilfenilamino)-(5-flúor-8-metóxi-2,3-diidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)metil]-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1-il}tiofeno-2-carboxílico, e o primeiroenantiômero de eluição (38,5 mg) do composto do título foi obtido como umsólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 3,76 (s, 3H) 4,29 (s, 4H) 5,87 (s, 1H) 6,65 (d,J = 6,0 Hz, 1H) 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,09 (d, J = 5,2 Hz, 1H) 7,44 (d, J =5,2 Hz, 1H) 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
Tempo de retenção de HPLC: 21 minutos (Nome da Coluna:SUMICHIRAL OA-2500, 30 mm<p χ 25 cm, Fabricante: Sumika Chemical A-nalysis Service, Ltd., Fase móvel: 0,05 M de solução de acetato de amônio -metanol, Taxa de eluição: 20 ml / minuto).
Exemplo 169:
Acetato de ácido 3-(3-r(R) e (S)-(4-carbamimidoilfenilamino)-(5.6-dimetoxipiridin-3-inmetil1-5-oxo-4.5-diidro-ri.2.41triazol-1-il)tiofeno-2-carboxílico
(69a) Éster metílico de ácido (2-(5.6-dimetoxipiridin-3-ih-2-r4-(5-metil-í1.2.41oxadiazol-3-il)fenilimino1-1-metilsulfaniletilideno)carbãmico.
Fórmula Química 432
<formula>formula see original document page 413</formula>
A uma solução de 1,0 g de 5,6-dimetoxipiridina-3-carbaldeído[CAS N5 52605-99-9] em 10 ml de THF foram adicionados 1,15 g de 4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamina, 5 g de MS3A e 371 mg de Yb(OTf)3sob uma atmosfera de nitrogênio, e após agitar em temperatura ambientedurante 2 horas, 4,5 ml de cianeto de trimetilsilila foram adicionados e a mis-tura foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas e 30 minutos. Amistura reacional foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzi-da. Um solvente misto de diclorometano, heptano e acetato de etila foi adi-cionado e a mistura foi filtrada para fornecer (5,6-dimetoxipiridin-3-il)-[4-(5-metil[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]acetonitrila (2,19 g) como um sólidobranco.
1H-RMN (CDCI3) δ 2,64 (s, 3H) 3,93 (s, 3H) 4,06 (s, 3H) 4,28 (d,J = 8,0 Hz, 1H) 5,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H) 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,20 (d, J =2,0 Hz, 1H) 7,95-8,05 (m, 3H)
A uma solução de 2,19 g do sólido branco obtido em 40 ml deum solvente misto de metanol:THF = 3:1 foram adicionados 40 ml de umasolução aquosa a 20% de sulfeto de amônio, e a mistura foi agitada em tem-peratura ambiente durante 8 horas. Após adicionar água à mistura reacional,ela foi filtrada para fornecer 2-(5,6-dimetoxipiridin-3-il)-2-[4-(5-metil[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]tioacetamida (2,18 g) como um sólidobranco.
A uma solução de 2,18 g do sólido branco obtido em 20 ml deacetonitrila foram adicionados 920 mg de Me3O+BF4", e a mistura foi agitadaem temperatura ambiente durante 30 minutos. Hidrogenocarbonato de sódioaquoso saturado foi adicionado à mistura reacional, e extração foi realizadacom acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmourasaturada naquela ordem e em seguida secada sobre sulfato de magnésioanidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sobpressão reduzida.
Após adicionar 6 g de dióxido de manganês a uma solução doresíduo em 80 ml de acetato de etila, a mistura foi agitada em temperaturaambiente durante 30 minutos. A mistura reacional foi filtrada, e o filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida.
Após em seguida adicionar 1,86 ml de 2,4,6-colidina e 0,87 mlde cloroformiato de metila a uma solução do resíduo em 20 ml de tolueno, amistura foi agitada a 80°C durante 1 hora sob uma atmosfera de nitrogênio.Água foi adicionada a uma mistura reacional e extração foi realizada comacetato de etila. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico a 0,5 Nresfriado, água, hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado, água e sal-moura saturada naquela ordem, e em seguida secada sobre sulfato de mag-nésio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentradosob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de colunade sílica-gel (heptano-acetato de etila) para fornecer o composto do título(1,36 g) como um sólido amarelo.
1H-RMN (CDCI3) Isômero principal:δ 2,34 (s, 3H) 2,66 (s, 3H) 3,67 (s, 3H) 3,97 (s, 3H) 4,09 (s, 3H)7,16 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,74 (d, J = 2,0 Hz, 1H) 7,98-8,07 (m, 3H)
(169b) Acetato de ácido 3-(3-í(R) e (S)-(4-carbamimidoilfenilamino)-(5.6-dimetoxipiridin-3-il)metin-5-oxo-4,5-diidro-ri.2.41triazol-1-il)tiofeno-2-carboxílico
Fórmula Química 433
<formula>formula see original document page 415</formula>
Após adicionar 38 mg de éster metílico de ácido 3-hidrazinotiofeno-2-carboxílico e 0,030 ml de trietilamina a uma solução de100 mg de éster metílico de ácido {2-(5,6-dimetoxipiridin-3-il)-2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno}carbâmico em 1 ml deDMF, a mistura foi agitada a 90°C durante 12 horas sob uma atmosfera denitrogênio. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em1,5 ml de metanol e 0,1 ml de ácido acético. Após adicionar 100 mg de cia-notriboridrato de sódio à solução, a mistura foi agitada em temperatura am-biente durante 3 horas. Em seguida, 1,0 ml de uma solução aquosa de hi-dróxido de sódio a 5N foi adicionado e a mistura foi agitada em temperaturaambiente durante 2 horas. Após em seguida adicionar 0,3 ml de ácido acéti-co, a mistura reacional foi ligeiramente purificada por cromatografia líquidade alto desempenho de fase reversa (acetonitrila-água, 0,1% de ácido acéti-co) para fornecer um produto bruto de ácido 3-(3-{(5,6-dimetoxipiridin-3-il)-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]metil}-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1-il)tiofeno-2-carboxílico.
A uma solução deste composto em 3 ml de um solvente misto demetanol:água:ácido acético = 1:1:1 foram adicionados 100 mg de pó de fer-ro, e a mistura foi agitada a 60°C durante 12 horas sob uma atmosfera denitrogênio. Após filtrar a mistura reacional, ela foi purificada por cromatogra-fia líquida de alto desempenho de fase reversa (acetonitrila-água, 0,1% deácido trifluoroacético) para fornecer trifIuoroacetato de ácido 3-{3-[(4-carbamimidoilfenilamino)-(5,6-dimetoxipiridin-3-il)metil]-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1 -il}tiofeno-2-carboxílico.
Espectro de massa (ESI)m/z: 496 (M+H)+
Este composto foi oticamente resolvido utilizando uma colunaSUMICHIRAL OA-2500, e o primeiro enantiômero de eluição (16,55 mg) docomposto do título foi obtido como um sólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,93 (s, 3H) 3,84 (s, 3H) 3,92 (s, 3H) 5,68 (s,1H) 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,07 (d, J = 5,2 Hz, 1H) 7,41 (d, J = 2,0 Hz, 1H)7,43 (d, J = 5,2 Hz1 1H) 7,61 (d, J = 8,8 Hz1 2H) 7,83 (d, J = 2,0 Hz, 1H)
Tempo de retenção de HPLC: 16 minutos (Nome da Coluna:SUMICHIRAL OA-2500, 30 mmcp χ 25 cm, Fabricante: Sumilka Chemical A-nalysis Service, Ltd., Fase móvel: 0,05 M de solução de acetato de amônio -metanol, Taxa de eluição: 25 ml / minuto)
Exemplo 170:
Ácido 3-13-[(R) e (S)-(4-carbamimidoilfenilamino)-(4.5-dimietoxipiridin- 2-il)metil1-5-oxo-4.5-diidro-[1.2,4]triazol-1-il]tiofeno-2-carboxílico
(170a) Éster metílico de ácido (2-(4.5-dimetoxipiridin-2-il]-2-[4-(5-metil-[1.2.4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno)carbámico.
Fórmula Química 434<formula>formula see original document page 417</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (19b),exceto que 4,5-dimetoxipiridina-2-carbaldeído [CAS Nq 62885-51-2] foi usa-do em lugar de 2-metóxi-6-metilpiridina-4-carbaldeído, para fornecer o com-posto do título.
1H-RMN (CD3OD) Isômero principal:
δ 2,36 (s, 3H) 2,66 (s, 3H) 3,68 (s, 3H) 4,00 (s, 3H) 4,02 (s, 3H)7,19 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,81 (s, 1H) 8,04 (d, J = 8,8 Hz1 2H) 8,18 (s, 1 H)
(170b) Ácido 3-Ι3-Γ (R) e (S)-(4-carbamimidoilfenilamino)-(4.5 dimetoxipiridin-2-il)metin-5-oxo-4.5-diidro-M .2.41triazol-1 -illtiofeno 2-carboxílico
Fórmula Química 435
<formula>formula see original document page 417</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo 155, ex-ceto que éster metílico de ácido {2-(4,5-dimetoxipiridin-2-il)-2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno}carbâmico. foi usadoem lugar de éster metílico de ácido {2-(3,4-dimetoxifenil)-2-[4-(5- metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno}carbâmico., para for-necer trifIuoroacetato de ácido 3-{3-[(4-carbamimidoilfenilamino)- (4,5-dimetoxipiridin-2-il)metil]-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1 -iljtiofeno- 2-carboxílico.
Espectro de massa (ESI)m/z: 496 (M+H)+
Uma porção de 20 mg deste composto foi oticamente resolvidoutilizando uma coluna SUMICHIRAL OA-2500, e o primeiro enantiômero deeluição (3,68 mg) do composto do título foi obtido.
1H-RMN (CD3OD) δ 3,90 (s, 3H) 3,91 (s, 3H) 5,66 (s, 1H) 6,92 (d,J = 8,8 Hz, 2Η) 7,09 (d, J = 5,2 Hz, 1 Η) 7,25 (s, 1 Η) 7,43 (d, J = 5,2 Hz, 1 Η)7,64 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,13 (s, 1 Η)
Tempo de retenção de HPLC: 20 minutos (Nome da Coluna:SUMICHIRAL OA-2500, 30 mm(p χ 25 cm, Fabricante: Sumika Chemical A-nalysis Service, Ltd., Fase móvel: 0,05 M de solução de acetato de amônio -metanol, Taxa de eluição: 20 ml / minuto)
Exemplo 171:
Ácido (R) e (S)-3-l3-f(4-carbamimidoilfenilamino)-(2-flúor-4,5-dimetoxifenil)metin-5-oxo-4,5-diidro[1.2.41triazol-1-il)tiofeno-2-carboxílico
Fórmula Química 436
<formula>formula see original document page 418</formula>
Após adicionar 566 mg de éster metílico de ácido 3-hidrazinotiofeno-2-carboxílico e 457 μΙ de trietilamina a uma solução de 1,55g de éster metílico de ácido [2-(2-flúor-4,5-dimetoxifenil)-2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfaniletilideno]carbâmico (Exemplo15 1 d) em 50 ml de DMF, a mistura foi agitada a 85°C durante 23 horas sobuma atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi em seguida concentra-da.
Uma porção de 400 mg do resíduo foi dissolvida em 10 ml demetanol, 708 μΙ de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 5N foramadicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 24horas. Após em seguida adicionar 800 μΙ de 5N de ácido clorídrico e água àmistura reacional, extração foi realizada com acetato de etila. A camada or-gânica foi lavada com salmoura saturada e em seguida secada sobre sulfatode magnésio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foi con-centrado sob pressão reduzida.
A uma solução do resíduo em 12 ml de um solvente misto demetanol:água:ácido acético = 1:1:1 foram adicionados 400 mg de pó de fer-ro, e a mistura foi agitada a 60°C durante 16 horas sob uma atmosfera denitrogênio. Após filtrar a mistura reacional, ela foi purificada por cromatogra-fia líquida de alto desempenho de fase reversa (acetonitrila-água, 0,1% deácido trifluoroacético) para fornecer 110 mg de trifluoroacetato de ácido 3-{3-[(4-carbamimidoilfenilamino)-(2-flúor- 4,5-dimetoxifenil)metil]-5-oxo-4,5-diidro[1,2,4]triazol-1-il}tiofeno- 2-carboxílico.
Espectro de massa (ESI)m/z: 513 (M+H)+
Este composto foi oticamente resolvido utilizando uma colunaSUMICHIRAL OA-2500, e o primeiro enantiômero de eluição (30,02 mg) docomposto do título foi obtido como um sólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 3,78 (s, 3H) 3,82 (s, 3H) 5,88 (s, 1H) 6,82-6,87 (m, 3H) 7,08 (d, J = 7,2 Hz, 2H) 7,42 (d, J = 5,2 Hz, 1H) 7,62 (d, J = 8,8Hz, 2H)
Tempo de retenção de HPLC: 16 minutos (Nome da Coluna:SUMICHIRAL OA-2500, 30 mmcp χ 25 cm, Fabricante: Sumika Chemical A-nalysis Service, Ltd., Fase móvel: 0,5 mM de solução de acetato de amônio-metanol, Taxa de eluição: 35 ml / minuto).Exemplo 172:
Acetato de (R) e (S)-4-((í2-flúor-3-(2-hidroxietóxi)-5-metoxifenil1-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1 H- Γ1.2,41triazol-3-il)metil)amino)benzamidina.(172a) Éster metílico de ácido (2-(2-flúor-5-metóxi-3-í2-(tetraidropiran-2-ilóxi)etóxi1fenil)-2-í4-(5-metil-_f1.2.41oxadiazol-3-il)feniliminol-1 -metilsulfaniletilideno)carbámico.formula Quimica 437
<formula>formula see original document page 419</formula>
Após adicionar 200 mg de carbonato de potássio e 0,1 ml de 2-(2-bromoetóxi)tetraidro-2H-pirano a uma solução de 80 mg de éster metílicode ácido [2-(2-flúor-3-hidróxi-5-metoxifenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno]carbâmico (Exemplo 3d) em 1 ml deDMF, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 14 horas. Aguafoi adicionada a uma mistura reacional e extração foi realizada com acetatode etila. A camada orgânica foi lavada com água e secada através de PRE-SEP®. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi purificado por cromatografiade coluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecer o compostodo título (69 mg) como um óleo amarelo.
1H-RMN (CDCI3) δ 1,40-1,90 (m, 6H) 2,32 e 2,46 (s, 3H) 2,62 e2,65 (s, 3H) 3,42-4,28 (m, 12H) 4,65 e 4,71 (br.t, J = 3,2 Hz, 1H) 6,10-6,17 e6,95-7,01 (m, 1H) 6,54 e 6,75 (dd, J = 2,8, 6,8 Hz, 1H) 6,84 e 7,11 (d, J = 8,4Hz, 2H) 7,89 e 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 2H)
Espectro de massa (ESI)m/z: 587 (M+H)+
(172b) Acetato de 4-((f2-flúor-3-(2-hidroxietóxi)-5-metoxifenil1-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H- Γ1,2.41triazol-3-il)metil)amino)benzamidina.
Fórmula Química 438
<formula>formula see original document page 420</formula>
Após adicionar 13 mg de 2-hidrazinopirimidina e 0,016 ml de trie-tilamina a uma solução de 69 mg de éster metílico de ácido (2-{2-flúor-5-metóxi-3-[2-(tetraidropiran-2-ilóxi)etóxi]fenil}-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno)carbâmico em 1 ml de DMF, a mistura foiagitada a 85°C durante 16 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. A misturareacional foi concentrada para fornecer um produto bruto de 5-({2-flúor-5-metóxi-3-[2-(tetraidropiran-2-ilóxi)etóxi]fenil}- [4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]metil)-2-pirimidin- 2-il-2,4-diidro- [1,2,4]triazol-3-ona.
Espectro de massa (ESI)m/z: 639 (M+Na)+
Este composto foi dissolvido em 1 ml de metanol, 1 ml de THF e0,1 ml de ácido acético. Após adicionar 100 mg de cianotriboridrato de sódioà solução, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Amistura reacional foi ligeiramente purificada por cromatografia líquida de altodesempenho de fase reversa (acetonitrila-água, 0,1% de ácido acético) parafornecer um produto bruto de 5-({2-flúor-5-metóxi-3-[2-(tetraidropiran-2-ilóxi)etóxi]fenil}-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]metil)-pirimidin-2-il-2,4-diidro-[1,2,4]triazol-3-ona.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,40-1,90 (π, 6H) 2,59 (s, 3H) 3,43-4,30 (m,9H) 4,70 (br.s, 1H) 5,96 (s, 1H) 6,62-6,75 (m, 2H) 6,82 (d, J = 8,8 Hz, 2H)7,36 (t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,79 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,79 (d, J = 4,8 Hz, 2H)
Espectro de massa (ESI)m/z: 641 (M+Na)+
A uma solução deste composto em 3 ml de um solvente misto demetanol:água:ácido acético = 1:1:1 foram adicionados 100 mg de pó de fer-ro, e a mistura foi agitada a 60°C durante 2 dias sob uma atmosfera de nitro-gênio. Após filtrar a mistura reacional, ela foi purificada por cromatografialíquida de alto desempenho de fase reversa (acetonitrila-água, 0,1% de áci-do acético) para fornecer o composto do título (13,89 mg).
1H-RMN (CD3OD) δ 1,94 (s, 3H) 3,71 (s, 3H) 3,88 (t, J = 4,8 Hz12H) 4,10 (t, J = 4,8 Hz, 2H) 5,99 (s, 1H) 6,55-6,72 (m, 2H) 6,86 (d, J = 8,8Hz, 2H) 7,34 (t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,77 (d, J = 4,8 Hz,2H)
Espectro de massa (ESI)m/z: 495 (M+H)+
(172c) Éster etílico de ácido {[4-(([2-flúor-3-(2-hidroxietóxi)-5-metoxifenil]-(5-oxo-1-pirimidin-2-il-4.5-diidro-1H-[1.2.4]triazol-3-il)metil)amino)feniniminometil)carbâmico ou éster etílico de ácido (1-amino-1-[4-((í2-flúor-3-(2-hidroxietóxi)-5-metoxifenil1-(5-oxo-1 -pirimidin-2-[1-4,5-diidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il)metiliamino)feninmetilideno)carbâmico.
A uma solução de 500 mg de acetato de 4-({[2-flúor-3-(2-hidroxietóxi)-5-metoxifenil]-(5-oxo-1 -pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H- [1,2,4]triazol-3-il)metil}amino)benzamidina. em 8 ml de DMF foram adicionados 280 mg de4-nitrofenilcarbonato de etila [CAS N9 6132-45-2] e 0,75 ml de trietilamina, ea mistura foi agitada a 50°C durante 4 horas e 30 minutos. Após adicionar 1ml de ácido acético à mistura reacional, ela foi concentrada sob pressão re-duzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NAM (metanol-acetato de etila) para fornecer o composto do título (474mg).
1H-RMN (CD3OD) δ 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H) 3,78 (s, 3H) 3,88 (t, J= 4,8 Hz, 2H) 4,11 (t, J = 4,8 Hz, 2H) 4,18 (q, J = 7,2 Hz, 2H) 5,98 (s, 1H)6,64 (dd, J = 3,2, 4,8 Hz, 1H) 6,67 (dd, J = 3,2, 6,8 Hz, 1H) 6,80 (d, J = 8,8Hz, 2H) 7,36 (t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,70 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,78 (d, J = 4,8 Hz, 2H)
(172d) Éster etílico de ácido (R) e (SHr4-(fr2-flúor-3-(2-hidroxietóxi)-5-metoxifenil1-(5-oxo-1 -pirimidin-_2-il-4.5-diidro-1H-_Γ1.2.41triazol-3-inmetil)amino)fenil1iminometil)carbâmico. , ou éster etílico de ácido (R) e (S)-{1 -amino-1 -r4-(ir2-flúor-3-(2-hidroxietóxi)-5-metoxifenil1-(5-oxo-1 -pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1 H- Í1.2,41triazol-3-inmetil)amino)fenil1metilideno)carbâmico.
Uma coluna SUMICHIRAL OA-2500 foi utilizada para resoluçãoótica de 40 mg deste composto obtido no Exemplo (172c), e o primeiro enan-tiômero de eluição (17,6 mg) do composto do título foi obtido.
Tempo de retenção de HPLC: 21 minutos (Nome da Coluna:SUMICHIRAL OA-2500, 30 mmcp χ 25 cm, Fabricante: Sumika Chemical A-nalysis Service, Ltd., Fase móvel: 0,05 M de solução de acetato de amônio -metanol, Taxa de eluição: 30 ml / minuto)
(172e) Acetato de (R) ou (S)-4-((r2-flúor-3-(2-hidroxietóxi)-5-metoxifenil1-(5-OXO-1 -pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H- Í1.2.41triazol-3-il)metil)amino)benzamidina.
Fórmula Química 439
<formula>formula see original document page 422</formula>
A uma solução de 17,6 mg do primeiro enantiômero de eluição,composto obtido no Exemplo (172d) em 0,5 ml de metanol foi adicionado 0,5ml de uma solução de 2N de hidróxido de sódio aquoso, e a mistura foi agi-tada em temperatura ambiente durante 1 hora. Após adicionar 0,5 ml de 2Nde ácido clorídrico à mistura reacional, ela foi purificada por cromatografialíquida de alto desempenho de fase reversa (acetonitrila-água, 0,1% de áci-do acético) para fornecer o composto do título (6,7 mg) como um sólidobranco.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,93 (s, 3H) 3,71 (s, 3H) 3,88 (t, J = 4,8 Hz,2H) 4,09 (t, J = 4,8 Hz, 2H) 5,97 (s, 1H) 6,63-6,66 (m, 2H) 6,86 (d, J = 8,8Hz, 2H) 7,32 (t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,77 (d, J = 4,8 Hz,2H)
Tempo de retenção de HPLC: 8 minutos (Nome da Coluna: SU-MICHIRAL OA-2500, 4,6 mmcp χ 25 cm, Fabricante: Sumika Chemical A-nalysis Service, Ltd., Fase móvel: 0,05 M de solução de acetato de amônio -metanol, Taxa de eluição: 1 ml / minuto)
Exemplo 173:
Ácido 2-Ι3-Γ (R) e (SH4-carbamimidoil-3-fluorofenilamino)-(2-metóxi-6-metilpiridin-4-il)metil1-5-oxo-4,5-diidro-í1.2,41triazol-1-il)benzóico
Fórmula Química 440
<formula>formula see original document page 423</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos (37a)-(37c), exceto que 2-metóxi-6-metilpiridina-4-carbaldeído (Exemplo (19a)) foiusado em lugar de 3,4-dimetoxibenzaldeído no Exemplo (37a), para fornecero composto do título.
Espectro de massa (ESI)m/z: 492 (M+H)+
1H-RMN (CD3OD) δ 2,43 (s, 3H) 3,88 (s, 3H) 5,64 (s, 1H) 6,60(dd, J = 14,4,2,4 Hz, 1H) 6,69 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H) 6,76 (s, 1H) 6,98 (s,1H) 7,35-7,52 (m, 4H) 7,70 (dd, J = 7,2, 1,6 Hz, 1H)
Tempo de retenção de HPLC: 13 minutos (Nome da Coluna:SUMICHIRAL OA-2500, 30 mmcp χ 25 cm, Fabricante: Sumika Chemical A-nalysis Service, Ltd., Fase móvel: 0,05 M de solução de acetato de amônio -metanol, Taxa de eluição: 25 ml / minuto)
Exemplo 174:
Acetato de (R) e (S)-4-((í1-(6-aminopiridin-2-il)-5-oxo-4.5-diidro-1H-[1,2,41triazol-3-il1-í2-flúor-3-(2-fluoroetóxi)-5-metoxifenil1metil)amino)benzamidina.
(174a) cloridrato de éster metílico de ácido 6-hidrazinopiridina-2-carboxílico
Fórmula Química 441
<formula>formula see original document page 424</formula>
Uma solução de 2,12 g de éster metílico de ácido 6-bromopiridina-2-carboxílico, 0,65 g de 1,1'-bis-(difenilfosfino)ferroceno, 0,358g de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0), 3,19 g de carbonato de césio e1,29 g de carbazato de t-butila em 15 ml de tolueno foi agitada a IOO0C du-rante 20 horas sob uma atmosfera de nitrogênio.
O solvente foi concentrado sob pressão reduzida, 40 ml de umasolução a 10 % de cloreto de hidrogênio em metanol foram adicionados aoresíduo, e a mistura foi aquecida ao refluxo durante 20 horas. Após resfriar,a mistura reacional foi ligeiramente purificada por cromatografia líquida dealto desempenho de fase reversa (acetonitrila-água, 0,1% de ácido trifluoro-acético) para fornecer o composto do título (0,48 g) como um sólido amarelo.
1H-RMN (CD3OD) δ 3,98 (s, 3H) 4,90 (br.s, 4H) 7,11 (d, J = 7,5Hz, 1H) 7,72 (d, J = 7,7 Hz, 1H) 7,88 (dd, J = 7,7, 7,5 Hz, 1H)(174b) Éster metílico de ácido 6-(3-(r2-flúor-3-(2-fluoroetóxi)-5-metoxifenil1-[4-(5-metil-[1,2,41oxadiazol-3-il)fenilamino1metil)-5-oxo-4.5-diidro-[1,2,41triazol-1 -il)piridina-2-carboxílico.
Fórmula Química 442
<formula>formula see original document page 424</formula>
Após adicionar 149 mg de cloridrato de éster metílico de ácido 6-hidrazinopiridina-2-carboxílico e 92 μΙ de trietilamina a uma solução de 255mg de éster metílico de ácido {2-[2-flúor-3-(2-fluoroetóxi)-5-metoxifenil]-2-[4-25 (5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno}carbâmico(Exemplo (3e)) em 5 ml de DMF, a mistura foi agitada a 85°C durante 24horas sob uma atmosfera de nitrogênio.
A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em10 ml de metanol. Após adicionar 87 μΙ de ácido acético e 317 mg de ciano-triboridrato de sódio à solução, a mistura foi agitada em temperatura ambien-te durante 20 horas. Água foi adicionada a uma mistura reacional e extraçãofoi realizada com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com sal-moura saturada e em seguida secada sobre sulfato de magnésio anidroso. Oagente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão redu-zida. Purificação foi em seguida realizada por cromatografia líquida de altodesempenho de fase reversa (acetonitrila-água, 0,1% de ácido trifluoroacéti-co) para fornecer o composto do título (167 mg) como um sólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 2,57 (s, 3H) 3,72 (s, 3H) 3,94 (s, 3H) 4,22(m, 1H) 4,28 (m, 1H) 4,65 (m, 1H) 4,78 (m, 1H) 5,98 (s, 1H) 6,61 (m, 1H)6,65 (m, 1H) 6,80 (d, J = 9,0 Hz, 2H) 7,77 (d, J = 9,0 Hz, 2H) 7,98 (dd, J =7,8, 1,0 Hz, 1H) 8,05 (t, J = 7,8 Hz, 1H) 8,23 (dd, J = 7,8, 1,0 Hz, 1H)
(174c) ácido 6-(3-(f2-flúor-3-(2-fluoroetóxi)-5-metoxifenil1-í4-(5-metil-Γ1.2.41oxadiazol-3-il)fenilamino1metil)-5-oxo-4,5-diidro-ri .2.41triazol-1 -il)piridina-2-carboxílico
Fórmula Química 443
<formula>formula see original document page 425</formula>
Após dissolver 167 mg de éster metílico de ácido 6-(3-{[2-flúor-3-(2-fluoroetóxi)-5-metoxifenil]-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]metil}-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1 -il)piridina-2-carboxílico em6 ml de um solvente misto de metanol:THF = 2:1, foram adicionados 562 μΙde uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 5N e a mistura foi agitadaem temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi ajustada para ací-dica com ácido acético e em seguida concentrada sob pressão reduzida. Oresíduo foi dissolvido em metanol, e a solução foi filtrada através de celite eem seguida purificada por cromatografia líquida de alto desempenho de fasereversa (acetonitrila-água, 0,1% de ácido trifluoroacético) para fornecer ocomposto do título (81 mg) como um sólido amarelo-claro.
1H-RMN (CD3OD) δ 2,59 (s, 3H) 3,74 (s, 3H) 4,25 (m, 1H) 4,32(m, 1H) 4,67 (m, 1H) 4,79 (m, 1H) 5,98 (s, 1H) 6,68 (s, 1H) 6,69 (s, 1H) 6,83(d, J = 8,9 Hz, 2H) 7,80 (d, J = 8,9 Hz, 2H) 8,05 (dd, J = 7,4, 1,0 Hz1 1H) 8,07(t, J = 7,4 Hz, 1H) 8,32 (dd, J = 7,4, 1,0 Hz, 1H)
(174d) 2-(6-aminopiridin-2-il)-5-(f2-flúor-3-(2-fluoroetóxi)-5-metoxifenil1-r4- (5-metil-n.2,41oxadiazol-3-il)fenilamino1metil)-2,4-diidro-[1.2.41triazol-3-ona
Fórmula Química 444
<formula>formula see original document page 426</formula>
Após adicionar 41 μΙ de trietilamina e 63 μΙ de difenilfosforilazidaa uma solução de 81 mg de ácido 6-(3-{[2-flúor-3-(2-fluoroetóxi)-5-metoxifenil]-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]metil}-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1-il)piridina-2-carboxílico em 4 ml de 1,4-dioxano sobuma atmosfera de nitrogênio, a mistura foi aquecida durante 20 horas a80°C. Após resfriar, a mistura reacional foi filtrada e purificada por cromato-grafia líquida de alto desempenho de fase reversa (acetonitrila-água, 0,1%de ácido trifluoroacético) para fornecer o composto do título (33 mg) comoum sólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 2,59 (s, 3H) 3,75 (s, 3H) 4,25 (m, 1H) 4,33(m, 1H) 4,67 (m, 1H) 4,79 (m, 1H) 5,98 (s, 1H) 6,67 (d, J = 8,3 Hz, 1H) 6,68(dd, J = 5,1, 3,1 Hz, 1H) 6,72 (dd, 6,5, 3,1 Hz, 1H) 6,83 (d, J = 8,9 Hz, 2H)7,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H) 7,81 (d, J = 8,9 Hz, 2H) 7,87 (t, J = 8,3 Hz1 1H)
(174e) trifluoroacetato de 4-({í1-(6-aminopiridin-2-il)-5-oxo-4.5-diidro-1H-Γ1.2,41triazol-3-il1-í2-flúor-3-(2-fluoroetóxi)-5-metoxifeninmetil)amino)benzamidina.
Fórmula Química 445<formula>formula see original document page 427</formula>
A uma solução de 33 mg de 2-(6-aminopiridin-2-il)-5-{[2-flúor-3-(2-fluoroetóxi)-5-metoxifenil]-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]metil}-2I4-diidro-[1,2,4]triazol-3-ona em 3 ml de um solventemisto de metanol:água:ácido acético = 1:1:1 foram adicionados 34 mg de póde ferro, e a mistura foi agitada a 60°C durante 20 horas sob uma atmosferade nitrogênio. Após filtrar a mistura reacional, ela foi purificada por cromato-grafia líquida de alto desempenho de fase reversa (acetonitrila-água, 0,1%de ácido trifluoroacético) para fornecer o composto do título (11 mg) comoum sólido marrom-claro.
1H-RMN (CD3OD) δ 3,74 (s, 3H) 4,25 (m, 1H) 4,32 (m, 1H) 4,67(m, 1H) 4,79 (m, 1H) 6,04 (s, 1H) 6,61 (d, J = 8,2 Hz, 1H) 6,63 (dd, J = 5,1,3,1 Hz, 1H) 6,71 (dd, 6,6, 3,1 Hz, 1H) 6,88 (d, J = 8,9 Hz, 2H) 7,24 (d, J = 8,2Hz, 1H) 7,65 (d, J = 8,9 Hz, 2H) 7,78 (t, J = 8,2 Hz, 1H)
(174f) Acetato de (R) e (S)-4-((ri-(6-aminopiridin-2-in-5-oxo-4.5-diidro-1H-Γ1.2.41triazol-3-il1-f2-flúor-3-(2-fluoroetóxi)-5-metoxifenil1metil)amino)benzamidina.
Fórmula Química 446
<formula>formula see original document page 427</formula>
11 mg de trifluoroacetato de 4-({[1-(6-aminopiridin-2-il)-5-oxo-4,5-diidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-[2-flúor-3-(2-fluoroetóxi)-5-metoxifenil]metil}amino)benzamidina. Foram oticamente resolvidos utilizandouma coluna SUMICHIRAL OA-2500, e o primeiro enantiômero de eluição (3mg) do composto do título foi obtido como um sólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,90 (s, 3H) 3,71 (s, 3H) 4,23 (m, 1H) 4,31(m, 1 Η) 4,66 (m, 1Η) 4,78 (m, 1Η) 5,93 (s, 1Η) 6,38 (d, J = 8,0 Hz, 1Η) 6,63(dd, J = 6,8, 3,1 Hz, 1H) 6,68 (dd, 5,1, 3,1 Hz, 1H) 6,85 (d, J = 8,9 Hz, 2H)7,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H) 7,48 (t, J = 8,0 Hz, 1H) 7,61 (d, J = 8,9 Hz, 2H)
Tempo de retenção de HPLC: 8 minutos (Nome da Coluna: SU-MICHIRAL OA-2500, 20 mm<p χ 25 cm, Fabricante: Sumika Chemical Analy-sis Service, Ltd., Fase móvel: 0,05 M de solução de acetato de amônio - me-tanol, Taxa de eluição: 10 ml / minuto)Exemplo 175:
Acetato de éster etílico de ácido 5-(3-r(4-carbamimidoilfenilaminoM5-flúor-8-metóxi-2,3-diidrobenzoM .41dioxin-6-il)metill-5-oxo-4,5-diidro-í1.2,41triazol-1 -il)-1 H-pirazol-4-carboxílico
(175a) Éster etílico de ácido 5-(3-i(5-flúor-8-metóxi-2,3-diidrobenzofl ,41dioxin-6-ilH4-(5-metil- M.2.41oxadiazol-3-infenilamino1metil)-5-0X0-4.5-diidro-M ,2,41triazol-1 -iD-1 H-pirazol-4-carboxílicoFórmula Química 447
<formula>formula see original document page 428</formula>
3-hidrazino-1H-pirazol-4-carboxílico (Exemplo (157b)), 106 mg de éster metí-Iico de ácido [2-(5-flúor-8-metóxi-2,3-diidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfaniletilideno]carbâmico (Exemplo41 d) e 88 μΙ de trietilamina em 5 ml de DMF foi aquecida a 85°C durante 15horas sob uma atmosfera de nitrogênio com agitação. Após resfriar a misturareacional para temperatura ambiente, o solvente foi removido sob pressãoreduzida. O resíduo foi dissolvido em 8 ml de metanol, e em seguida 133 mgde cianotriboridrato de sódio, 49 μΙ de ácido acético e 0,5 g de MS3A foramadicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20horas. Em seguida, 100 ml de acetato de etila e 50 ml de água foram adicio-nados, e a camada orgânica foi lavada com 50 ml de água e 50 ml de sal-moura saturada naquela ordem e em seguida secada sobre sulfato de mag-nésio anidroso. O agente dessecante foi filtrado, o filtrado foi concentradosob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de colunade sílica-gel (acetato de etila-metanol) para fornecer o composto do título (68mg) como um sólido verde claro.
Espectro de massa (ESI)m/z: 615 (M+H)+
(175b) Acetato de éster etílico de ácido 5-{3-[(4-carbamimidoilfenilamino)-(5-flúor-8-metóxi-2.3-diidrobenzon.41dioxin-6-il)metil1-5-oxo-4.5-diidro-Γ1.2.41triazol-1 -ill-1 H-pirazol-4-carboxílico
Fórmula Química 448
<formula>formula see original document page 429</formula>
A uma solução de 68 mg de éster etílico de ácido 5-(3-{(5-flúor-8-metóxi-2,3-diidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]metil}-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1 -il)-1 H-pirazol-4-carboxílicoem 6 ml de um solvente misto de metanol:água:ácido acético = 1:1:1 foramadicionados 68 mg de pó de ferro, e a mistura foi agitada a 62,5°C durante40 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. Após resfriar, a mistura reacionalfoi filtrada através de celite e purificada por cromatografia líquida de alto de-sempenho de fase reversa (acetonitrila-água, 0,1% de ácido acético). ocomposto do título (16,0 mg) foi obtido como um sólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,20 (t, J = 7,3 Hz, 3H) 1,97 (s, 3H) 3,79 (s,3H) 4,14 - 4,21 (m, 2H) 4,30 (s, 4H) 5,93 (s, 1H) 6,66 (d, J = 6,6 Hz, 1H) 6,87(d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,65 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,26 (s, 1H)
Exemplo 176: Ácido (R) e (S)-2-(3-f(4-carbamimidoilfenilaminoH6-flúor-9-metóxi-3.4-diidro-2H-benzorb1í1.41dioxepin-7-il)metin-5-oxo-4.5-diidro-[1,2,4]triazol-1 -iljnicotínico
(176a) Éster metílico de ácido r2-(4-cianofenilimino)-2-(5-flúor-9-metóxi-3,4-diidro-2H-benzofbiri.41dioxeDin-7-in-1-metilsulfaniletilideno1carbâmicoFórmula Química 449
<formula>formula see original document page 430</formula>
A uma solução de 1,294 g de 6-flúor-9-metóxi-3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-carbaldeído (Exemplo 42b), 680 mg de A- aminobenzonitrila, 1,3 g de MS3A e 355 mg de Yb(OTf)3 em 20 ml de THFforam adicionados 1,2 ml de cianeto de trimetilsilila, e a mistura foi agitadadurante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foi filtrada a-través de celite, e a celite foi lavada com acetato de etila. A camada orgânicafoi concentrada sob pressão reduzida.
A uma solução deste composto em 15 ml de um solvente mistode metanol:THF = 2:1 foram adicionados 5 ml de uma solução aquosa a20% de sulfeto de amônio, e a mistura foi agitada em temperatura ambientedurante 4 horas. Água foi adicionada a uma mistura reacional e extração foirealizada com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmourasaturada e em seguida secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O agen-te dessecante foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzidapara fornecer 2-(4-cianofenilamino)-2-(6-flúor-9-metóxi-3,4-diidrobenzo[b][1,4]dioxepin-7-il)tioacetamida.
A uma solução deste composto em 20 ml de acetonitrila foi adi-cionado 1 g de Me3O+BF4", e a mistura foi agitada em temperatura ambientedurante 30 minutos. Hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foi adi-cionado à mistura reacional, e extração foi realizada com acetato de etila. Acamada orgânica foi lavada com salmoura saturada e em seguida secadasobre sulfato de magnésio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e o fil-trado foi concentrado sob pressão reduzida.
Após adicionar 6 g de dióxido de manganês a uma solução doresíduo em 10 ml de acetato de etila, a mistura foi agitada em temperaturaambiente durante 45 minutos. A mistura reacional foi filtrada através de celi-te, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida.
A uma solução do resíduo em 20 ml de tolueno foram adiciona-dos 3 ml de 2,4,6-colidina e 1,5 ml de cloroformiato de metila, e a mistura foiagitada a 80°C durante 30 minutos sob uma atmosfera de nitrogênio. Apósresfriar a mistura reacional, 0,5 N de ácido clorídrico foi adicionado e extra-ção foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada comsalmoura saturada e em seguida secada sobre sulfato de magnésio anidro-so. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressãoreduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel(acetato de etila-heptano) para fornecer o composto do título (1,263 g, mistu-ra isomérica) como um sólido amarelo-claro.
1H-RMN (CDCI3) Dois isômeros principais:δ 2,31-2,34 (m, 2H) 2,34 (s, 3H) 3,63 (s, 3H) 3,88 (s, 3H) 4,36 (t,J = 5,6 Hz, 2H) 4,45 (t,J=5,6 Hz, 2H) 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 7,10 (d, J = 5,6Hz, 1H) 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 2H)
52,23-2,27 (m, 2H) 2,48 (s, 3H) 3,63 (s, 3H) 3,69 (s, 3H) 4,26 (t,J = 5,6 Hz, 2H) 4,32-4,38 (m, 2H) 6,23 (d, J = 5,6 Hz, 1H) 6,81 (d, J = 8,4 Hz,2H) 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 2H)
(176b) ácido 2-{3-í(4-cianofenilamino)-(6-flúor-9-metóxi-3.4-diidro-2H-benzoíbin .41dioxepin-7-il)metin-5-oxo-4,5-diidro-H .2.41triazol-1 -illnicotínicoFórmula Química 450
<formula>formula see original document page 431</formula>
Após adicionar 84 mg de ácido 2-hidrazinonicotínico e 153 μΙ detrietilamina a uma solução de 229 mg de éster metílico de ácido [2-(4-cianofenilimino)-2-(6-flúor-9-metóxi-3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)-1-metilsulfaniletilideno]carbâmico em 15 ml de THF, a mistura foi aquecidadurante 48 horas a 60°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Após resfriar, amistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 8ml de DMF, e em seguida 153 μΙ de trietilamina foram adicionados e a mistu-ra foi aquecida durante 24 horas a 85°C sob uma atmosfera de nitrogênio.Após resfriar, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo foi em seguida dissolvido em 10 ml de metanol. Apósadicionar 144 μl de ácido acético e 251 mg de cianotriboridrato de sódio àsolução, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas.Em seguida, 50 ml de água foram adicionados à mistura reacional e extra-ção foi realizada com 200 ml de acetato de etila. A camada orgânica foi la-vada com 50 ml de água e 50 ml de salmoura saturada naquela ordem e emseguida secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O agente dessecantefoi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NAM (metanol-acetatode etila) para fornecer o composto do título (146 mg) como um sólido amare-lo-claro.
1H-RMN (CD3OD) δ 2,18-2,25 (m, 2H) 3,77 (s, 3H) 4,13-4,28 (m,4H) 5,93 (s, 1H) 6,78 (d, J = 6,6 Hz, 1H) 6,80 (d, J = 8,9 Hz, 2H) 7,45 (d, J =8,9 Hz, 2H) 7,56 (dd, J = 7,9, 4,7 Hz,1H) 8,49 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H) 8,66(dd, J = 4,7, 1,8 Hz, 1H)
(176c) ácido 2-(3-((6-flúor-9-metóxi-3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7- il)-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]metil]-5-oxo-4.5-diidro-[1.2.4]triazol-1-il)nicotínico.
Fórmula Química 451
<formula>formula see original document page 432</formula>
Após adicionar 114 mg de cloreto de hidroxilamônio e 267 μl detrietilamina a uma solução de 146 mg de ácido 2-{3-[(4-cianofenilamino)-(6-flúor-9-metóxi-3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)metil]-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1-il}nicotínico em 10 ml de metanol, a mistura foi aquecida du-rante 28 horas a 60°C. Após resfriar a mistura reacional, ela foi purificadapor cromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa (acetonitrila-água, 0,1% de ácido acético) para fornecer o composto do título (61 mg)como um sólido amarelo-claro.
1H-RMN (CD3OD) δ 2,18-2,25 (m, 2H) 3,77 (s, 3H) 4,13-4,28 (m,4H) 5,96 (s, 1H) 6,77 (d, J = 6,1 Hz, 1H) 6,87 (d, J = 9,1 Hz, 2H) 7,51 (d, J =9,1 Hz, 2H) 7,59 (dd, J = 8,1, 4,3 Hz, 1H) 8,41 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H) 8,68(dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 1H).
(176d) Ácido (R) e (S)-2-(3-í(4-carbamimidoilfenilamino)-(6-flúor-9-metóxi-3.4-diidro-2H-benzoíb1f1.4ldioxepin-7-il)metill-5-oxo-4.5-diidro-n.2.41triazol-1-il)nicotínico.
Fórmula Química 452
<formula>formula see original document page 433</formula>
A uma solução de 61 mg de ácido 2-(3-{(6-flúor-9-metóxi-3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]metil}-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1-il)nicotínico em 6 ml de um solvente misto de metanol:água:ácido acético =1:1:1 foram adicionados 60 mg de pó de ferro, e a mistura foi agitada a 60°Cdurante 30 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. Em resfriamento, a mis-tura reacional foi filtrada através de celite e purificada por cromatografia lí-quida de alto desempenho de fase reversa (acetonitrila-água, 0,1% de ácido trifluoroacético) para fornecer ácido 2-{3-[(4-carbamimidoilfenilamino)-(6-flúor-9-metóxi-3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)metil]-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1 -iljnicotínico.
Espectro de massa (ESI)m/z: 550 (M+H)+
Este composto foi oticamente resolvido utilizando uma colunaSUMICHIRAL OA-2500, e o primeiro enantiômero de eluição (9,6 mg) docomposto do título foi obtido como um sólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 2,17-2,25 (m, 2H) 3,78 (s, 3H) 4,10-4,30 (m,4Η) 5,96 (s, 1 Η) 6,79 (d, J = 6,2 Hz, 1 Η) 6,86 (d, J = 9,0 Hz, 2Η) 7,54 (dd, J= 8,3, 4,3 Hz, 1 Η) 7,65 (d, J = 9,0 Hz, 2H) 8,30 (dd, J = 8,3, 1,3 Hz, 1 Η) 8,66(dd, J = 4,3, 1,3 Hz, 1H)
Tempo de retenção de HPLC: 24 minutos (Nome da Coluna:SUMiCHIRAL OA-2500, 30 mmcp χ 25 cm, Fabricante: Sumika Chemical A-nalysis Service, Ltd., Fase móvel: 0,5 mM de solução de acetato de amônio-metanol, Taxa de eluição: 20 ml / minuto).
Exemplo 177:
Acetato de ácido 5-(3-((4-carbamimidoilfenilaminoH2-flúor-3-(3-hidroxipropóxi)-5-metoxifeninmetil)-5-oxo-4.5-diidro-f1.2.41triazol-1 -ilH H-pirazol-4-carboxílico.
(177a) Éster metílico de ácido (2-(3-í3-(t-butildimetilsilanilóxi)Dropóxi1-2-flúor-5-metoxifenil)-2-r4-(5-metil-_Γ1.2.41oxadiazol-3-il)fenilimino1-1 -metilsulfaniletilideno)carbâmico.
Fórmula Química 453
<formula>formula see original document page 434</formula>
Após adicionar 313 mg de carbonato de césio e 0,257 ml de (3-bromopropóxi)-t-butildimetilsilano a uma solução de 339 mg de éster metílicode ácido [2-(2-flúor-3-hidróxi-5-metoxifenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno]carbâmico (Exemplo (3d)) em 8 ml deDMF, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 horas. Emseguida, 100 ml de água foram adicionados à mistura reacional e extraçãofoi realizada com 300 ml de acetato de etila. A camada orgânica foi lavadacom 50 ml de água e 50 ml de salmoura saturada naquela ordem e em se-guida secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O agente dessecante foifiltrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purifi-cado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano) pa-ra fornecer o composto do título (413 mg).
1H-RMN (CDCI3) Dois isômeros principais:
δ 0,01 (s, 6H) 0,87 (s, 9H) 1,95 (quint, J = 6,6 Hz, 2H) 2,57 (s,3Η) 2,64 (s, 3Η) 3,65 (s, 3Η) 3,66 (s, 3Η) 3,75 (t, J = 6,6 Hz, 2Η) 4,03 (t, J =6,6 Hz, 2Η) 6,12 (dd, J = 4,5, 3,6 Hz, 1Η) 6,51 (dd, J = 6,9, 3,6 Hz, 1Η) 6,86(d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,91 (d, J = 8,5 Hz, 2H)
δ 0,06 (s, 6H) 0,92 (s, 9H) 2,04 (quint, J = 6,6 Hz, 2H) 2,35 (s,3H) 2,67 (s, 3H) 3,52 (s, 3H) 3,83 (t, J = 6,6 Hz1 2H) 3,85 (s, 3H) 4,13 (t, J =6,6 Hz, 2H) 6,72 (dd, J = 7,1, 3,5 Hz1 1H) 6,97 (dd, J = 4,5, 3,5 Hz, 1H) 7,13(d, J = 8,7 Hz, 2H) 8,04 (d, J = 8,7 Hz, 2H)
(177b) Éster etílico de ácido 5-[3-({3-[3-(t-butildimetilsilanilóxi)propóxil-2-flúor-5-metoxifeni}[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]metil)-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1 -il]-1H-pirazol-4-carboxílico e éster etílico de ácido 5-(3-{[2-flúor-3-(3-hidroxipropóxi)-5-metoxifenil]-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]metil)-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1 -il)-1 H-pirazol-4-carboxílico
Fórmula Química 454
<formula>formula see original document page 435</formula>
Uma solução de 87 mg de biscloridrato de éster etílico de ácido3-hidrazino-1H-pirazol-4-carboxílico (Exemplo (157b)), 206 mg de éster metí-Iico de ácido (2-{3-[3-(t-butildimetilsilanilóxi)propóxi]-2-flúor-5-metoxifenil}-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfaniletilideno)carbâmicoe 0,160 ml de trietilamina em 10 ml de DMF foi agitada a 85°C durante 15horas sob uma atmosfera de nitrogênio. O solvente foi concentrado sobpressão reduzida.
O resíduo foi dissolvido em 7 ml de metanol, e em seguida 205mg de cianotriboridrato de sódio, 0,113 ml de ácido acético e 0,5 g de MS3Aforam adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante20 horas. Em seguida, 100 ml de acetato de etila e 50 ml de água foram adi-cionados, e a camada orgânica foi lavada com 50 ml de água e 50 ml desalmoura saturada naquela ordem e em seguida secada sobre sulfato demagnésio anidroso. O agente dessecante foi filtrado, o filtrado foi concentra-do sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de co-luna de sílica-gel NAM (acetato de etila-metanol) para fornecer o compostodo título (53 mg, 64 mg, respectivamente).
1H-RMN (CD3OD) δ 0,01 (s, 6H) 0,84 (s, 9H) 1,14 (t, J = 7,5 Hz,3H) 1,95 (quint, J = 6,5 Hz, 2H) 2,55 (s, 3H) 3,60 (s, 3H) 3,71 (t, J = 6,5 Hz,2H) 4,04 - 4,15 (m, 4H) 5,90 (s, 1H) 6,59 (dd, J = 7,2, 2,9 Hz, 1H) 6,62 (dd, J= 5,4, 2,9 Hz, 1H) 6,79 (d, J = 9,0 Hz, 2H) 7,77 (d, J = 9,0 Hz, 2H) 8,21 (s,1H)
1H-RMN (CD3OD) δ 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3H) 1,97 (quint, J = 6,5Hz, 2H) 2,55 (s, 3H) 3,70 (s, 3H) 3,71 (t, J = 6,5 Hz, 2H) 4,06-4,15 (m, 4H)5,88 (s, 1H) 6,60 (s, 1H) 6,61 (s, 1H) 6,78 (d, J = 9,0 Hz, 2H) 7,75 (d, J = 9,0Hz, 2H) 8,21 (s, 1H).
(177c) trifluoroacetato de éster etílico de ácido 5-(3-((4-carbamimidoilfenilamino)-í2-flúor-3-(3-hidroxiproDÓxi)-5-metoxifenil1metil)-5-oxo-4,5-diidro-n .2.41triazol-1 -il)-1 H-pirazol-4-carboxílicoFórmula Química 455
<formula>formula see original document page 436</formula>
A uma solução de 53 mg de éster etílico de ácido 5-[3-({3-[3-(t-butildimetilsilanilóxi)propóxi]-2-flúor-5-metoxifenil}-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]metil)-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1 -il]-1 H-pirazol-4-carboxílico e 64 mg de éster etílico de ácido 5-(3-{[2-flúor-3-(3-hidroxipropóxi)-5-metoxifenil]-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]metil}-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1 -il)-1 H-pirazol-4-carboxílicoem 6 ml de um solvente misto de metanol:água:ácido acético = 1:1:1 foramadicionados 150 mg de pó de ferro, e a mistura foi agitada a 62,5°C durante20 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. Após resfriar, a mistura reacionalfoi filtrada através de celite e purificada por cromatografia líquida de alto de-sempenho de fase reversa (acetonitrila-água, 0,1% de ácido trifluoroacético).o composto do título (54,9 mg) foi obtido como um sólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,17 (t, J = 7,1 Hz, 3H) 1,99 (quint, J = 6,2Hz, 2H) 3,74 (t, J = 6,2 Hz, 2H) 3,75 (s, 3H) 4,14 (t, J = 6,2 Hz, 2H) 4,15-4,20(m, 2H) 5,88 (s, 1H) 6,61 (dd, J = 4,9, 2,9 Hz, 1H) 6,67 (dd, J = 6,8, 2,9 Hz,1H) 6,87 (d, J = 9,0 Hz, 2H) 7,64 (d, J = 9,0 Hz, 2H) 8,25 (s, 1H)
(177d) ácido 5-(3-((4-carbamimidoilfenilamino)-f2-flúor-3-(3-hidroxipropóxi)-5-metoxifenil1metil)-5-oxo-4,5-diidro-n .2.41triazol-1-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico.
Fórmula Química 456
<formula>formula see original document page 437</formula>
Após adicionar 38 μΙ de trietilamina, 0,3 mg de 4-dimetilaminopiridina e 46 mg de dicarbonato de di-t-butila a uma solução de55 mg de trifluoroacetato de éster etílico de ácido 5-(3-{(4-carbamimidoilfenilamino)-[2-flúor-3-(3-hidroxipropóxi)-5-metoxifenil]metil}-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1 -il)-1 H-pirazol-4-carboxílico em 6 ml de um sol-vente misto de acetonitrila:DMF = 2:1, a mistura foi agitada em temperaturaambiente durante 15 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida, eem seguida 1 ml de metanol e 1 ml de uma solução de hidróxido de sódioaquoso a 1N foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura am-biente durante 8 horas. Após adicionar 5 ml de um solvente misto de meta-nol:água:ácido acético = 1:1:1 à mistura reacional, ela foi agitada e aquecidaa 50°C durante 15 horas. A mistura foi resfriada e em seguida diretamentepurificada por cromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa (a-cetonitrila-água, 0,1% de ácido acético) para fornecer 16 mg do composto dotítulo.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,99 (quint, J = 6,2 Hz, 2H) 3,71 (s, 3H) 3,74(t, J = 6,2 Hz, 2H) 4,12 (t, J = 6,2 Hz, 2H) 5,93 (s, 1H) 6,61 (dd, J = 4,9,2,9Hz, 1H) 6,63 (dd, J = 6,7, 2,9 Hz, 1H) 6,83 (d, J = 9,0 Hz, 2H) 7,61 (d, J = 9,0Hz, 2H) 8,03 (s, 1H).
Exemplo 178: Ácido (R) e (S)-2-(3-{(4-carbamimidoilfenilaminoH2-flúor-4-(2-hidroxietóxi)-5-metoxifenil1metil)-5-oxo-4.5-diidro-ri.2^1triazol-1-il)benzó(178a) 4-(t-butildimetilsilanilóxi)-2-flúor-5-metoxibenzaldeído
Fórmula Química 457
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (4a),exceto que 2-flúor-4-hidróxi-5-metoxibenzaldeído [CAS N9 79418-77-2] e t-butilclorodimetilsilano foram utilizados em lugar de respectivamente 3-hidróxi-5-metoxibenzaldeído e clorotriisopropilsilano, para fornecer o com-posto do título como um óleo incolor.
1H-RMN (CDCI3) δ 0,15 (s, 6H) 0,99 (s, 9H) 3,87 (s, 3H) 6,60 (d,J = 11,6 Hz, 1H) 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H) 10,17 (s, 1H)(178b) Éster metílico de ácido (2-(2-flúor-4-hidróxi-5-metoxifenil)-2-f4-(5-metil- Í1,2,41oxadiazol-3-il)fenilimino1-1 -metilsulfaniletilidenolcarbâmico.
Fórmula Química 458
<formula>formula see original document page 438</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos (4b)-(4c), exceto que 4-(t-butildimetilsilanilóxi)-2-flúor-5-metoxibenzaldeído foiusado em lugar de 3-metóxi-5-triisopropilsilaniloxibenzaldeído no Exemplo(4b), para fornecer o composto do título como um sólido amarelo.
1H-RMN (CDCI3) Dois isômeros principais:
δ 2,31 (s, 3H) 2,62 (s, 3H) 3,61 (s, 3H) 3,84 (s, 3H) 5,32 (s, 1H)6,44 (d, J = 10,0 Hz1 1H) 6,67 (d, J = 6,4 Hz, 1H) 7,07-7,10 (m, 2H) 7,86-7,89(m, 2H)
δ 2,46 (s, 3H) 2,65 (s, 3H) 3,61 (s, 3H) 3,94 (s, 3H) 5,39 (s, 1H)6,61 (d, J = 11,6 Hz, 1H) 6,8i-6,83 (m, 2H) 7,46 (d, J = 7,2 Hz1 1H) 7,98-8,01(m, 2H)
(178c) Éster metílico de ácido (2-(4-r2-(t-butildimetilsilanilóxi)etóxi1-2-flúor-5-metoxifenil)-2-r4-(5-metil-n.2.41oxadiazol-3-il)fenilimino1-1-metilsulfaniletilideno)carbâmicoFórmula Química 459
<formula>formula see original document page 439</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (3e),exceto que éster metílico de ácido {2-(2-flúor-4-hidróxi-5-metoxifenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno}carbâmico. e (2-bromoetóxi)-t-butildimetilsilano foram utilizados em lugar de respectivamenteéster metílico de ácido [2-(2-flúor-3-hidróxi-5-metoxifenil)-2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno]carbâmico e 1 -flúor-2-iodoetano, para fornecer o composto do título como um sólido amarelo.
1H-RMN (CDCI3) Dois isômeros principais:δ 0,05 (s, 6H) 0,88 (s, 9H) 2,47 (s, 3H) 2,62 (s, 3H) 3,59 (s, 3H)3,79 (s, 3H) 3,82-3,86 (m, 4H) 6,46 (d, J = 10,8 Hz, 1H) 6,58 (d, J = 8,0 Hz,1H) 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 2H)
δ 0,09 (s, 6H) 0,89 (s, 9H) 2,32 (s, 3H) 2,65 (s, 3H) 3,61 (s, 3H)3,90 (s, 3H) 4,00 (t, J = 5,2 Hz, 2H) 4,13 (t, J = 5,2 Hz, 2H) 6,60 (d, J = 12,4Hz, 1H) 7,10 (d,J=8,4 Hz, 2H) 7,49 (d, J = 7,2 Hz, 1H) 8,01 (d, J = 8,4 Hz,2H)
(178d) Ácido (R) e (SV2-(3-((4-carbamimidoilfenilaminoH2-flúor-4-(2-hidroxietóxi)-5-metoxifeninmetil)-5-oxo-4.5-d^Fórmula Química 460
<formula>formula see original document page 439</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos (3f)-(3h), exceto que éster metílico de ácido (2-{4-[2-(t-butildimetilsilanilóxi)etóxi]-2-flúor-5-metoxifenil}-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfaniletilideno)carbâmico e cloridrato de ácido 2-hidrazinobenzóicoforam utilizados em lugar de respectivamente éster metílico de ácido {2-[2-flúor-3-(2-fluoroetóxi)-5-metoxifenil]-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-
il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno}carbâmico no Exemplo (3f) e 2-hidrazinopirimidina no Exemplo (3f), para fornecer o composto do título comoum sólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 3,78-3,84 (m, 2H) 3,82 (s, 3H) 3,96-4,12 (m,2H) 5,89 (s, 1H) 6,80-6,88 (m, 3H) 7,13 (d, J = 7,2 Hz, 1H) 7,34-7,46 (m, 3H)7,54-7,62 (m, 2H) 7,70 (d, J = 7,2 Hz, 1H)
Tempo de retenção de HPLC: 16 minutos (Nome da Coluna:
SUMICHIRAL OA-2500, 30 mmcp χ 25 cm, Fabricante: Sumika Chemical A-nalysis Service, Ltd., Fase móvel: 0,05 M de solução de acetato de amônio -metanol, Taxa de eluição: 20 ml / minuto)Exemplo 179:
Ácido (R) e (S)-4-(3-f(4-carbamimidoilfenilamino)-(8-etil-4H-benzon,31dioxin-6-il)metil1-5-oxo-4.5-diidro-n,2,41triazol-1-il)tiazol-5-carboxílico(179a) Éster metílico de ácido 4-(3-((8-etil-4H-benzoM .31dioxin-6-ilH4-(5-metil- n.2,41oxadiazol-3-il)fenilamino1metil)-5-oxo-4.5-diidro-ri .2.41triazol-1 -il)tiazol-5-carboxílicoFórmula Química 461
<formula>formula see original document page 440</formula>
Após adicionar 71 mg de éster metílico de ácido A-hidrazinotiazol-5-carboxílico (Exemplo (162c)) e 300 μΙ de trietilamina a umasolução de 198 mg de éster metílico de ácido [2-(8-etil-4H-benzo[1,3]dioxin-6-il)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfaniletilideno]carbâmico (Exemplo (27b)) em 6 ml de THF, a misturafoi agitada durante a noite a 60°C sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistu-ra reacional foi em seguida concentrada. O resíduo foi dissolvido em 6 ml deDMF1 e em seguida 0,3 ml de trietilamina foi adicionado e a mistura foi agita-da a 80°C durante 6 horas.
A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em2,2 ml de um solvente misto de THF:metanol:ácido acético = 5:5:1. Após a -dicionar 0,2 g de cianotriboridrato de sódio à solução, a mistura foi agitadaem temperatura ambiente durante 4 horas. Acetato de etila foi adicionado àmistura reacional. Após lavar a camada orgânica com água e salmoura satu-rada, ela foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O agente desse-cante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduofoi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NAM (metanol-acetato de etila) para fornecer o composto do título (179 mg) como um sólidoamarelo-claro.
Espectro de massa (ESI)m/z: 576 (M+H)+(179b) trifluoroacetato de ácido 4-(3-í(4-carbamimidoilfenilamino)-(8-etil-4H-benzoH .31dioxin-6-il)metil1-5-oxo-4.5-diidro-í1,2.41triazol-1 -illtiazol-5-carboxílico
Fórmula Química 462
<formula>formula see original document page 441</formula>
Após dissolver 179 mg de éster metílico de ácido 4-(3-{(8-etil-4H-benzo[1,3]dioxin-6-il)-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]metil}-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1-il)tiazol-5-carboxílico em 2 ml de metanol, foiadicionado 0,5 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 5N e amistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Após adicionar0,5 ml de 5N de ácido clorídrico à mistura reacional, extração foi realizadacom acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magné-sio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sobpressão reduzida.
O resíduo foi dissolvido em 1 ml de metanol, 1,3 ml de ácido a-cético e 1 ml de água, e em seguida 200 mg de pó de ferro foram adiciona-dos e a mistura foi agitada a 60°C durante 20 horas. Após adicionar 0,4 mlde ácido trifluoroacético à mistura reacional, ela foi filtrada e em seguida pu-rificada por cromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa (ace-tonitrila-água, 0,1% de ácido trifluoroacético) para fornecer 143 mg do com-posto do título como um sólido branco.
Espectro de massa (ESI)m/z: 522 (M+H)+
(179c) Ácido (R) e (S)-4-(3-r(4-carbamimidoilfenilamino)-(8-etil-4H-benzoH .31dioxin-6-il)metill-5-oxo-4.5-diidro-í1.2.41triazol-1 -il)tiazol-5-carboxílico
Fórmula Química 463
<formula>formula see original document page 442</formula>
Uma coluna SUMICHIRAL OA-2500 foi utilizada para resoluçãoótica de 143 mg de trifluoroacetato de ácido 4-{3-[(4-carbamimidoilfenilamino)-(8-etil-4H-benzo[1,3]dioxin-6-il)metil]-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1-il}tiazol-5-carboxílico, e o primeiro enantiômero de elui-ção (30,36 mg) do composto do título foi obtido como um sólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,18 (t, J = 7,2 Hz, 3H) 2,61 (q, J = 7,2 Hz,2H) 4,85-4,89 (m, 2H) 5,25 (s, 2H) 5,53 (s, 1H) 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,03(s, 1H) 7,21 (s, 1H) 7,61 (d, J = 8,8 Hz1 2H) 8,88 (s, 1H)
Tempo de retenção de HPLC: 17 minutos (Nome da Coluna:SUMICHIRAL OA-2500, 30 mm<p χ 25 cm, Fabricante: Sumika Chemical A-nalysis Service, Ltd., Fase móvel: 0,5 mM de solução de acetato de amônio-metanol, Taxa de eluição: 30 ml / minuto)
Exemplo 180: Ácido (R) e (S)-4-(3-í(4-carbamimidoilfenilamino)-(9-metóxi-3,4-diidro-2H-benzorb1f1.41dioxepin-7-il)metil1-5-oxo-4,5-diidro-n.2.41triazol-1 -il)tiazol-5-carboxílico(180a) Éster metílico de ácido 4-(3-((9-metóxi-3,4-diidro-2H-benzoíblM .41dioxepin-7-il)-r4-(5-metil- Í1.2,41oxadiazol-3-il)fenilamino1metil)-5-0X0-4,5-diidro-n ,2.41triazol-1 -iOtiazol-5-carboxílicoFórmula Química 464
<formula>formula see original document page 443</formula>
Após adicionar 55 mg de éster metílico de ácido 4-hidrazinotiazol-5-carboxílico (Exemplo (162c)) e 300 μΙ de trietilamina a umasolução de 160 mg de éster metílico de ácido {2-(9-metóxi-3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfaniletilidenojcarbâmico (Exemplo 30c) em 5 ml de THF1 a mistura foiagitada durante a noite a 60°C sob uma atmosfera de nitrogênio. A misturareacional foi em seguida concentrada. O resíduo foi dissolvido em 5 ml deDMF1 e em seguida 0,3 ml de trietilamina foi adicionado e a mistura foi agita-da a 80°C durante 6 horas.
A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em2,2 ml de um solvente misto de THF:metanol:ácido acético = 5:5:1. Após a-dicionar 0,2 g de cianotriboridrato de sódio à solução, a mistura foi agitadaem temperatura ambiente durante 4 horas. Acetato de etila foi adicionado àmistura reacional. Após lavar a camada orgânica com água e salmoura satu-rada, ela foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O agente desse-cante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduofoi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NAM (metanol-acetato de etila) para fornecer o composto do título (135 mg) como um sólidoamarelo-claro.
Espectro de massa (ESI)m/z: 592 (M+H)+(180b) trifIuoroacetato de ácido 4-{3-í(4-carbamimidoilfenilamino)-(9-metóxi-3.4-diidro-2H-benzorb1[1,41dioxepin-7-il)metil1-5-oxo-4,5-diidro-n.2,41triazol-1 -il)tiazol-5-carboxílicoFórmula Química 465<formula>formula see original document page 444</formula>
Após dissolver 135 mg de éster metílico de ácido 4-(3-{(9-metóxi-3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]metil}-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1 -il)tiazol-5-carboxílico em2 ml de metanol, 0,5 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 5Nfoi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1hora. Após adicionar 0,5 ml de 5N de ácido clorídrico à mistura reacional,extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica foi secadasobre sulfato de magnésio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e o fil-trado foi concentrado sob pressão reduzida.
O resíduo foi dissolvido em 1 ml de metanol, 1,3 ml de ácido a-cético e 1 ml de água, e em seguida 150 mg de pó de ferro foram adiciona-dos e a mistura foi agitada a 60°C durante 20 horas. Após adicionar 0,4 mlde ácido trifluoroacético à mistura reacional, ela foi filtrada e em seguida pu-rificada por cromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa (ace-tonitrila-água, 0,1% de ácido trifluoroacético) para fornecer 109 mg do com-posto do título como um sólido branco.
Espectro de massa (ESI)m/z: 538 (M+H)+(180c) Ácido (R) e (S)-4-(3-r(4-carbamimidoilfenilamino)-(9-metóxi-3.4-diidro-2H-benzorbin ,41dioxepin-7-il)metil1-5-oxo-4.5-diidro-M .2,41triazol-1 -il)tiazol-5-carboxílicoFórmula Química 466
<formula>formula see original document page 444</formula>
Uma coluna SUMICHIRAL OA-2500 foi utilizada para resoluçãoótica de 109 mg de trifluoroacetato de ácido 4-{3-[(4-carbamimidoilfenilamino)-(9-metóxi-3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)metil]-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1-il}tiazol-5-carboxílico, e o primeiroenantiômero de eluição (30,53 mg) do composto do título foi obtido como umsólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 2,11-2,20 (m, 2H) 3,83 (s, 3H) 4,10-4,19 (m,4H) 5,52 (s, 1H) 6,80 (d, J = 2,0 Hz, 1H) 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 6,89 (d, J =2,0 Hz, 1H) 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,88 (s, 1H)
Tempo de retenção de HPLC: 22 minutos (Nome da Coluna:
SUMICHIRAL OA-2500, 30 mmcp χ 25 cm, Fabricante: Sumika Chemical A-nalysis Service, Ltd., Fase móvel: 0,5 mM de solução de acetato de amônio-metanol, Taxa de eluição: 30 ml / minuto)
Exemplo 181: acetato de 4-(lí2-flúor-3-(2-hidroxietóxi)-5-metoxifenilH5-oxo-1 -pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1 H- Γ1,2.41triazol-3-il)metil)amino)benzamidina.(181a) Éster metílico de ácido (2-(3-r2-(t-butildimetilsilanilóxi)etóxi1-2-flúor-5-metoxifenil)-2-(4-cianofenilimino)-1-metilsulfaniletilideno)carbâmico
Fórmula Química 467
<formula>formula see original document page 445</formula>
Após adicionar 1,8 g de carbonato de potássio e 3 g de (2-bromoetóxi)-t-butildimetilsilano a uma solução de 3,45 g de éster metílico deácido[2-(4-cianofenilimino)-2-(2-flúor-3-hidróxi-5-metoxifenil)-1-metilsulfaniletilideno]carbâmico (Exemplo (163b)) em 10 ml de DMF, a mistu-ra foi agitada a 50°C durante 5 horas. Água foi adicionada a uma misturareacional e extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânicafoi lavada com água e secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O agente25 dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (heptano-acetato de etila) para fornecer o composto do título (3,73 g, mistura isoméri-ca) como um sólido amarelo-claro.1H-RMN (CDCI3) Dois isômeros principais:δ 0,05 (s, 6H) 0,88 (s, 9H) 2,47 (s, 3H) 3,64 (s, 3H) 3,67 (s, 3H)3,92 (t, J = 4,8 Hz, 2H) 3,98 (t, J = 4,8 Hz, 2H) 6,13-6,17 (m, 1H) 6,53 (dd, J= 2,8, 6,8 Hz, 1H) 6,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H)
δ 0,10 (s, 6H) 0,90 (s, 9H) 2,33 (s, 3H) 3,60 (s, 3H) 3,81 (s, 3H)3,98 (t, J = 4,8 Hz, 2H) 4,08 (t, J = 4,8 Hz, 2H) 6,74 (dd, J = 2,8, 6,8 Hz, 1H)6,90-6,94 (m, 1H) 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 2H)
Espectro de massa (ESI)m/z: 560 (M+H)+(181 b) 4-[((3-í2-(t-butildimetilsilanilóxi)etóxil-2-flúor-5-metoxifenil)-(5-oxo-1 -pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H- Í1,2,41triazol-3-il)metil)amino1benzonitrilaFórmula Química 468
<formula>formula see original document page 446</formula>
Após adicionar 600 mg de 2-hidrazinopirimidina e 1,5 ml de trieti-Iamina a uma solução de 3,2 g de éster metílico de ácido (2-{3-[2-(t-butildimetilsilanilóxi)etóxi]-2-flúor-5-metoxifenil}-2-(4-cianofenilimino)metilsulfaniletilideno)carbâmico em 30 ml de THF, a mistura foi agitada du-rante a noite a 60°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Em seguida, 30 ml demetanol e 4,5 ml de ácido acético foram adicionados à mistura reacional.Após em seguida adicionar 3 g de cianotriboridrato de sódio à solução, amistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. Acetato deetila foi adicionado à mistura reacional. Após lavar a camada orgânica comágua e salmoura saturada, ela foi secada sobre sulfato de magnésio anidro-so. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressãoreduzida para fornecer o composto do título (3,4 g, produto bruto) como umsólido amarelo-claro.
1H-RMN (CD3OD) δ 0,08 (s, 6H) 0,87 (s, 9H) 3,65 (s, 3H) 3,94 -4,01 (m, 2H) 4,07-4,12 (m, 2H) 5,95 (s, 1H) 6,61 (dd, J = 2,8, 4,8 Hz1 1H)6,67 (dd, J = 2,8, 6,8 Hz, 1H) 6,80 (d, J = 9,2 Hz, 2H) 7,36 (t, J = 4,8 Hz, 1H)7,45 (d, J = 9,2 Hz, 2H) 8,78 (d, J = 4,8 Hz, 2H)
Espectro de massa (ESI)m/z: 592 (M+H)+(181 c) 4-((r2-flúor-3-(2-hidroxietóxi)-5-metoxifenil1-(5-oxo-1 -pirimidin- 2-ÍI-4.5-diidro-1 H- Γ1,2.41triazol-3-il)metil)amino)benzonitrila
Fórmula Química 469
<formula>formula see original document page 447</formula>
Após dissolver 3,4 g de 4-[({3-[2-(t-butildimetilsilanilóxi)etóxi]-2-flúor-5-metoxifenil}-(5-oxo-1 -pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H- [1,2,4]triazol-3-il)metil)amino]benzonitrila em 100 ml de ácido acético, 5 ml de água foramadicionados e a mistura foi agitada durante a noite a 50°C. A mistura reacio-nal foi concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna desílica-gel NAM (metanol-acetato de etila) para fornecer o composto do título(2,25 g) como um sólido amarelo-claro.
1H-RMN (CD3OD) δ 3,73 (s, 3H) 3,88 (t, J = 4,8 Hz, 2H) 4,11 (t, J= 4,8 Hz, 2H) 5,95 (s, 1H) 6,61 (dd, J = 2,8, 4,8 Hz, 1H) 6,68 (dd, J = 2,8, 6,8Hz, 1H) 6,80 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,36 (t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,45 (d, J = 8,8 Hz,2H) 8,78 (d, J = 4,8 Hz, 2H)
Espectro de massa (ESI)m/z: 478 (M+H)+(181 d) Acetato de 4-((r2-flúor-3-(2-hidroxietóxi)-5-metoxifenin-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1 H- f1.2,41triazol-3-il)metil)amino)benzamidina.
Fórmula Química 470
<formula>formula see original document page 19</formula>
A uma solução de 2,25 g de 4-({[2-flúor-3-(2-hidroxietóxi)-5-metoxifenil]-(5-oxo-1 -pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H- [1,2,4]triazol-3-il)metil}amino)benzonitrila em 30 ml de piridina foram adicionados 1,5 ml detrietilamina e 30 ml de uma solução aquosa a 20% de sulfeto de amônio, e amistura foi agitada durante a noite a 60°C sob uma atmosfera de nitrogênio.A mistura reacional foi concentrada, ácido acético foi adicionado ao resíduo,e a mistura foi novamente concentrada.
O resíduo foi lavado com um solvente misto de acetato de etila-metanol para fornecer 4-({[2-flúor-3-(2-hidroxietóxi)-5-metoxifenil]-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H- [1,2,4]triazol-3-il)metil}amino)tiobenzamida (2,00g) como um sólido amarelo-claro.
Após suspender 2 g deste composto em 25 ml de acetonitrila,652 mg de Me3O+BF4" foram adicionados e a mistura foi agitada em tempe-ratura ambiente durante 30 minutos. Em seguida, 315 mg de Me3O+BF4" fo-ram novamente adicionados e agitação foi continuada durante 30 minutos.Em seguida, 20 ml de isopropanol e 0,83 ml de 1,1,3,3-tetrametildissilazanoforam adicionados à mistura reacional, que foi em seguida agitada durante anoite a 60°C. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi purificadopor cromatografia de sílica-gel de fase reversa (acetonitrila-água, 0,1% deácido acético) para fornecer o composto do título (1,128 g).
1H-RMN (CD3OD) δ 1,91 (s, 3H) 3,71 (s, 3H) 3,82-3,94 (m, 2H)4,02-4,16 (m, 2H) 5,95 (s, 1H) 6,57-6,70 (m, 2H) 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H)7,30 (t, J = 5,2 Hz, 1H) 7,61 (d, J = 8,8 Hz1 2H) 8,76 (d, J = 5,2 Hz, 2H)Espectro de massa (ESI)m/z: 495 (M+H)+Exemplo 182:
Trifluoroacetato de ácido 4-(3-((4-carbamimidoilfenilamino)-r2-flúor-3-(2-hidroxietóxi)-5-metoxifeninmetil)-5-oxo-4.5-diidron.2.41triazol-1-iMtiazol-5-carboxílico(182a) Éster metílico de ácido (2-(4-cianofenilimino)-2-r2-flúor-3-(2-hidroxietóxi)-5-metoxifenill-1-metilsulfaniletilideno)carbâmico.Fórmula Química 471
<formula>formula see original document page 448</formula>
Após adicionar 0,09 ml de ácido acético e 1,3 ml de TBAF (1,0Μ, solução de THF) a uma solução de 616 mg de éster metílico de ácido (2-{3-[2-(t-butildimetilsilanilóxi)etóxi]-2-flúor-5-metoxifenN}-2-(4-cianofenilimi1-metilsulfaniletilideno)carbâmico (Exemplo (181a)) em 5 ml de THF, a mis-tura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Cloreto de amônioaquoso saturado foi adicionado à mistura reacional, e extração foi realizadacom acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magné-sio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna desílica-gel (heptano-acetato de etila) para fornecer o composto do título (394mg, mistura isomérica) como um sólido amarelo-claro.
1H-RMN (CDCI3) Dois isômeros principais:
δ 2,47 (s, 3H) 3,64 (s, 3H) 3,67 (s, 3H) 3,90-3,96 (m, 2H) 4,13 (t,J = 4,4 Hz, 2H) 6,16 (t, J = 3,2 Hz, 1H) 6,54 (dd, J = 3,2, 6,4 Hz, 1H) 6,82 (d,J = 8,4 Hz, 2H) 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 2H)
δ 2,34 (s, 3H) 3,61 (s, 3H) 3,82 (s, 3H) 3,96-4,01 (m, 2H) 4,04 (t,J = 4,4 Hz, 2H) 6,73 (dd, J = 3,2, 6,4 Hz, 1H) 6,97 (t, J = 3,2 Hz, 1H) 7,09 (d,J = 8,4 Hz, 2H) 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H)
(182b) Éster metílico de ácido 4-(3-((4-cianofenilamino)-f2-flúor-3-(2-hidroxietóxi)-5-metoxifenil1metil)-5-oxo-4.5-diidro-ri,2.41triazol-1-intiazol-5-carboxílico
Fórmula Química 472
<formula>formula see original document page 449</formula>
Após adicionar 153 mg de éster metílico de ácido 4-hidrazinotiazol-5-carboxílico (Exemplo (162c)) e 600 μΙ de trietilamina a umasolução de 394 mg de éster metílico de ácido {2-(4-cianofenilimino)-2-[2-flúor-3-(2-hidroxietóxi)-5-metoxifenil]-1 -metilsulfaniletilidenojcarbâmico em 6ml de THF, a mistura foi agitada a 60°C durante 4 horas sob uma atmosferade nitrogênio. A mistura reacional foi concentrada, o resíduo foi dissolvidoem 5 ml de DMF, 600 μΙ de trietilamina foram adicionados e a mistura foi agi-tada durante a noite a 85°C.
A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em10 ml de um solvente misto de metanol:THF = 1:1. Após adicionar 500 μΙ deácido acético e 700 mg de cianotriboridrato de sódio à solução, a mistura foiagitada em temperatura ambiente durante 19 horas. Água foi adicionada auma mistura reacional e extração foi realizada com acetato de etila. A cama-da orgânica foi lavada com salmoura saturada e em seguida secada sobresulfato de magnésio anidroso. O agente dessecante foi filtrado e o filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatogra-fia de coluna de sílica-gel NAM (metanol-acetato de etila) para fornecer ocomposto do título (375 mg).
1H-RMN (CD3OD) δ 3,74 (s, 3H) 3,82 (s, 3H) 3,88 (t, J = 4,8 Hz,2H) 4,10 (t, J = 4,8 Hz, 2H) 5,95 (s, 1H) 6,60-6,62 (m, 1H) 6,66-6,70 (m, 1H)6,80 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 9,15 (s, 1H)(182c) trifluoroacetato de ácido 4-(3-l(4-carbamimidoilfenilamino)-r2-flúor-3-(2-hidroxietóxi)-5-metoxifenil1metil)-5-oxo-4.5-diidron.2,41triazol-1-il)tiazol-5-carboxílico
Fórmula Química 473
Após dissolver 375 mg de éster metílico de ácido 4-(3-{(4-cianofenilamino)-[2-flúor-3-(2-hidroxietóxi)-5-metoxifenil]metil}-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1-il)tiazol-5-carboxílico em 10 ml de THF, 694 μΙ de umasolução aquosa de hidróxido de sódio a 5N foram adicionados e a mistura foiagitada em temperatura ambiente durante 5 horas. Após novamente adicio-nar 800 μl de 5N de ácido clorídrico e água à mistura reacional, extração foirealizada com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmourasaturada e em seguida secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O agen-te dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida.
A uma solução do resíduo em 8 ml de etanol foram adicionados241 mg de cloreto de hidroxilamônio e 677 μl de trietilamina, e a mistura foiagitada a 70°C durante 18 horas sob uma atmosfera de nitrogênio.
A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em10 ml de ácido acético. Após adicionar 0,5 ml de anidrido acético e 100 mgde 10% de paládio-carbono (hidroso) à solução, a mistura foi agitada durante2 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura reacional foi filtradaatravés de celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resí-duo foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho de fase re-versa (acetonitrila-água, 0,1% de ácido trifluoroacético) para fornecer o com-posto do título (260 mg).
Espectro de massa (ESI)m/z: 544 (M+H)+
1H-RMN (CD3OD) δ 3,74 (s, 3H) 3,88 (br.s, 2H) 4,10 (br.s, 2H)6,00 (s, 1H) 6,59-6,61 (br.s, 1H) 6,68 (br.d, J = 6,8 Hz, 1H) 6,86 (d, J = 8,4Hz, 2H) 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 8,28 (br.s, 1H) 8,80 (br.s, 1H) 9,13 (s, 1H)
Exemplo 183:
Ácido 2-Ι3-Γ (R) e (S)-(4-carbamimidoil-3-hidroxifenilaminoH3,4-dimetoxifenil)metin-5-oxo-4.5-diidro-n.2,41triazol-1-il)benzóico
(183a) ácido 2-(3-r(3-benzilóxi-4-cianofenilamino)-(3.4-dimetoxifenil)metil1-5-oxo-4.5-diidro-í1.2.41triazol-1 -illbenzóico
Fórmula Química 474
<formula>formula see original document page 451</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos (37a)-(37b), exceto que 2-benzilóxi-4-aminobenzonitrila [CAS Nq 284044 - 40-2] foiusado em lugar de 2-flúor-4-aminobenzonitrila no Exemplo (37a), para forne-cer o composto do título.
1H-RMN (de-DMSO) δ 3,76 (s, 3H) 3,77 (s, 3H) 5,11 (d, J = 3,6Hz, 2Η) 5,63 (d, J = 6,4 Hz, 1 Η) 6,43 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz1 1 Η) 6,59 (d, J = 1,6Hz, 1 Η) 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1 Η) 7,05 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1 Η) 7,16 (d, J = 2,0Hz, 1 Η) 7,30-7,47 (m, 9H) 7,62 (td, J = 7,6, 1,6 Hz, 1 Η) 7,78 (dd, J = 8,4, 2,0Hz, 1 Η)
(183b) Ácido 2-Ι3-Γ (R) e (S)-(4-carbamimidoil-3-hidroxifenilamino)-(3.4-dimetoxifenil)metill-5-oxo-4,5-diidro-n,2.41triazol-1-illbenzóicoFórmula Química 475
<formula>formula see original document page 452</formula>
Após adicionar 72 mg de cloreto de hidroxilamônio e 203 μΙ detrietilamina a uma solução de 120 mg de ácido 2-{3-[(3-benzilóxi-4-cianofenilamino)-(3,4-dimetoxifenil)metil]-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1 -
iljbenzóico em 3 ml de etanol, a mistura foi agitada a 70°C durante 36 horassob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi em seguida con-centrada.
O resíduo foi dissolvido em 4 ml de ácido acético. Após adicionar0,4 ml de anidrido acético e 25 mg de 10% de paládio-carbono (hidroso) aesta solução, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 9 horassob uma atmosfera de hidrogênio. Em seguida, 25 mg de 10% de paládio-carbono (hidroso) foram adicionados à mistura reacional, e a mistura foi agi-tada em temperatura ambiente durante 19 horas sob uma atmosfera de hi-drogênio. A mistura reacional foi filtrada através de celite, e o filtrado foi con-centrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografialíquida de alto desempenho de fase reversa (acetonitrila-água, 0,1% de áci-do trifluoroacético) para fornecer 30 mg de trifluoroacetato de ácido 2-{3-[(4-carbamimidoil-3-hidroxifenilamino)-(3,4-dimetoxifenil)metil]-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1 -il}benzóico como um sólido amarelo-claro.
Espectro de massa (ESI)m/z: 505 (M+H)+
Este composto foi oticamente resolvido utilizando uma colunaSUMICHIRAL OA-2500, e ο primeiro enantiômero de eluição (1,59 mg) docomposto do título foi obtido como um sólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 3,84 (s, 3H) 3,88 (s, 3H) 5,39 (s, 1H) 6,44(dd, J = 9,2, 2,0 Hz, 1H) 6,75 (br.s, 1H) 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H) 7,05 (dd, J =8,4, 2,4 Hz, 1H) 7,22 (d, J = 2,4 Hz, 1H) 7,39-7,47 (m, 4H) 7,68 (m, 1H)
Tempo de retenção de HPLC: 23 minutos (Nome da Coluna:
SUMICHIRAL OA-2500, 30 mmcp χ 25 cm, Fabricante: Sumika Chemical A-nalysis Service, Ltd., Fase móvel: 0,05 M de solução de acetato de amônio -metanol, Taxa de eluição: 20 ml / minuto)
Exemplo 184: Acetato de (R) e (S)-4-(((2-flúor-4.5-dimetoxifenilH1-(3-fluoropiridin-2-il)-5-oxo-4.5-diidro-1H-ri.2.4ltriazol-3-il1metil)amino)benza-midina.
Fórmula Química 476
<formula>formula see original document page 453</formula>
76 mg de acetato de 4-({(2-flúor-4,5-dimetoxifenil)-[1-(3-fluoropiridin-2-il)-5-oxo-4,5-diidro-1 H- [1,2,4]triazol-3-il]metil}amino)benzamidina. (Exemplo 125) foram oticamente resolvidos utili-zando uma coluna SUMICHIRAL OA-2500, e o primeiro enantiômero de elu-ição (33,78 mg) do composto do título foi obtido como um sólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,91 (s, 3H) 3,69 (s, 3H) 3,80 (s, 3H) 5,94 (s,1H) 6,81 (d, J = 11,2 Hz, 1H) 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,08 (d, J = 7,2 Hz, 1H)7,51 (Sept, J = 4,0 Hz, 1H) 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,80 (t, J = 8,4 Hz, 1H)8,35 (d, J = 4,8 Hz, 1H)
Tempo de retenção de HPLC: 12 minutos
Exemplo 185:
Ácido 4-(3-[ (R) e (S)-(4-Carbamimidoilfenilamino)-(5-etóxi-6-metoxipiridin-3-il)metil1-5-oxo-4.5-diidro-í1.2.41triazol-1-il)tiazol-5-carboxílico.(185a) Éster etílico de ácido 4-Amino-2-metanossulfoniltiazol-5-carboxílicoFórmula Química 477
<formula>formula see original document page 454</formula>
Após adicionar 41,8 g de éster etílico de ácido 4-amino-2-metilsulfaniltiazol-5-carboxílico [CAS N- 39736-29-3] a 3 litros de um solven-te misto de água:metanol = 1:1 em temperatura ambiente, 352 g de Oxone®foram adicionados a ele em pequenas porções durante um período de 15minutos com agitação. A mistura foi agitada em temperatura ambiente du-rante 16 horas e em seguida vertida em uma mistura de 8 litros de acetatode etila e 5 litros de água. A camada orgânica foi lavada com 5 litros de águae 3 litros de salmoura saturada e em seguida secada sobre sulfato de mag-nésio anidroso. O agente dessecante foi removido por filtração, e o filtradofoi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título(34,5 g) como um sólido amarelo-claro.
1H-RMN (CDCI3) δ 1,36 (t, J = 7,5 Hz,3H) 3,29 (s, 3H) 4,34(q,J=7,5 Hz, 2H) 6,00 (br.s, 2H).
(185b) Éster etílico de ácido 4-Aminotiazol-5-carboxílico.Fórmula Química 478
<formula>formula see original document page 454</formula>
A 1 litro de uma solução de solvente misto de metanol:THF = 1:1contendo 34,5 g de éster etílico de ácido 4-amino-2-metanossulfoniltiazol-5-carboxílico , 10,4 g de boroidreto de sódio foram adicionados em pequenasporções durante um período de 20 minutos em temperatura ambiente. A mis-tura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, e emseguida foi despejada em 8 litros de acetato de etila e 4 litros de água. Acamada orgânica foi lavada com 3 litros de água e 3 litros de salmoura satu-rada, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila novamente. Ascamadas orgânicas foram combinadas e secadas sobre sulfato de magnésioanidroso. O agente dessecante foi removido por filtração, e o filtrado foi con-centrado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (19,3 g)como um sólido amarelo-claro.1H-RMN (CDCI3) δ 1,37 (t, J = 7,5 Hz, 3Η) 4,30 (t, J = 7,5 Hz, 2Η)5,87 (br.s, 2Η) 8,54 (s, 1H)
(185c) Éster etílico de ácido 4-Hidrazinotiazol-5-carboxílico
Fórmula Química 479
<formula>formula see original document page 455</formula>
A 100 ml de uma solução de ácido clorídrico concentrado con-tendo 19,3 g de éster etílico de ácido 4-aminotiazol-5-carboxílico, 12 ml deuma solução aquosa de 8,5 g de nitrito de sódio foram adicionados gota agota a 0 a 5°C. Esta mistura foi agitada a 0°C durante 30 minutos, e em se-guida 120 ml de uma solução de ácido clorídrico concentrado contendo 84,9g de cloreto estanoso foram adicionados gota a gota a ela a 0 a 10°C. A mis-tura foi novamente agitada na mesma temperatura durante 2 horas e emseguida agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A misturareacional foi filtrada, e o filtrado foi cuidadosamente adicionado a 2 litros deuma uma suspensão de acetato de etila contendo 500 g de carbonato depotássio e 100 g de celite com agitação. Além disso, a substância filtrada foiadicionada a esta suspensão de acetato de etila, e em seguida a suspensãofoi tornada básica com 150 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódioa 5 Ν. A mistura foi deixada descansar, e em seguida a maioria do sobrena-dante (camada orgânica A: 1,5 litros) foi coletada. A suspensão restante foifiltrada através de celite, e a celite foi lavada com 1 litro de acetato de etila e500 ml de água. O filtrado foi separado em camada orgânica B e camadaaquosa A. Acetato de etila (1 litro) e sulfato de magnésio anidroso foram adi-cionados à substância filtrada, e a mistura foi agitada e em seguida filtrada.
Camada aquosa A foi reextraída com o filtrado resultante. Lavagem da subs-tância filtrada e reextração da camada aquosa A foram repetidas 4 vezes damesma maneira. Camada orgânica A e camada orgânica B foram combina-das com as camadas orgânicas obtidas, e a mistura foi secada sobre sulfatode magnésio anidroso. O agente dessecante foi removido por filtração, e ofiltrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado porcromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila-metanol) para fornecero composto do título (11,9 g) como um sólido amarelo-claro.
1H-RMN (CDCI3) δ 1,35 (t, J = 7,5 Hz, 3H) 4,14 (br.s, 2H) 4,30 (q,J = 7,5 Hz, 2H) 7,55 (br.s, 1H) 8,60 (s, 1H)
(185d) Éster etílico de ácido 4-(3-((5-etóxi-6-metoxipiridin-3-il)-[4-(5-metil-n.2.41oxadiazol-3-il)fenilamino1metil)-5-oxo-4.5-diidro-n,2,41triazol-_I1il)tiazol-5-carboxílico.
Fórmula Química 480
<formula>formula see original document page 456</formula>
A 4 ml de uma solução de DMF contendo 117 mg de éster meti-Iico de ácido {2-(5-etóxi-6-metoxipiridin-3-il)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno}carbâmico (Exemplo 160a), 52 mg deéster etílico de ácido 4-hidrazinotiazol-5-carboxílico e 0,038 ml de trietilaminaforam adicionados. A mistura foi agitada a 85°C durante 16 horas sob umaatmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi concentrada. O resíduo foidissolvido em 10 ml de metanol e 0,05 ml de ácido acético, e em seguida125 mg de cianotriboridrato de sódio foram novamente adicionados a ele. Amistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 horas, e em segui-da 100 ml de acetato de etila e 50 ml de água foram adicionados a ela. Acamada orgânica foi lavada com 50 ml de água e em seguida com 50 ml desalmoura saturada e em seguida secada sobre sulfato de magnésio anidro-so. O agente dessecante foi removido por filtração, e o filtrado foi concentra-do sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de colu-na de sílica-gel NAM (metanol-acetato de etila) para fornecer o composto dotítulo (65 mg).
1H-RMN (CDCI3) δ 1,22 (t, J = 7,3 Hz, 3H) 1,40 (t, J = 6,8 Hz, 3H)2,59 (s, 3H) 3,94 (s, 3H) 4,08 (q, J = 7,3 Hz, 2H) 4,25 (q, J = 6,8 Hz, 2H) 5,69(s, 1H) 6,85 (d, J = 9,2 Hz, 2H) 7,38 (s, 1H) 7,80 (d, J = 9,2 Hz, 2H) 7,84 (s,1H) 9,16 (s, 1H).(185e) Ácido 4-13-í (R) e (S)-(4-CarbamimidoilfenilaminoH5-etóxi-6-metoxipiridin-3-il)metil1-5-oxo-4.5-diidro-f1,2,41triazol-1-il)tiazol-5-carboxílico
Fórmula Química 481
<formula>formula see original document page 457</formula>
A 2 ml de uma solução de metanol contendo 64 mg de éster etí-Iico de ácido 4-(3-{(5-etóxi-6-metoxipiridin-3-il)-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]metil}-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1 -il)tiazol-5-carboxílico, 500μΙ de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 5 N foram adicionados. Amistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas, e 6 ml de umsolvente misto de metanol:água:ácido acético = 1:1:1 e 62 mg de pó de ferroforam adicionados a ela. A mistura foi agitada a 60°C durante 15 horas sobuma atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi filtrada e em seguida foipurificada por cromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa (a-cetonitrila-água, 0,1% de ácido trifluoroacético) para fornecer trifluoroacetatode ácido 4-{3-[(4-carbamimidoilfenilamino)-(5-etóxi-6-metoxipiridin-3-il)metil]-5-0X0-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1 -il}tiazol-5-carboxílico.
Este composto foi oticamente resolvido utilizando uma colunaSUMICHIRAL OA-2500, e o primeiro enantiômero de eluição (10,3 mg) docomposto do título foi obtido como um sólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,39 (t, J = 7,2 Hz, 3H) 3,94 (s, 3H) 4,09 (q,J = 7,2 Hz, 2H) 5,78 (s, 1H) 6,88 (d, J = 8,9 Hz, 2H) 7,36 (d, J = 1,2 Hz, 1H)7,64 (d, J = 8,9 Hz, 2H) 7,83 (d, J = 1,2 Hz, 1H) 8,90 (s, 1H)
Tempo de retenção de HPLC: 27 minutos (Nome da Coluna:SUMICHIRAL OA-2500, 30 mm<j> χ 25 cm, Fabricante: Sumika Chemical A-nalysis Service, Ltd., Fase móvel: 0,5 mM de solução de acetato de amônio-metanol, Taxa de eluição: 30 ml / minuto)
Exemplo 186:
Acetato de 4-(í(R) e (SH1-(3-Aminopiridin-2-il)-5-oxo-4.5-diidro-1H-[1.2.4]triazol-3-ilH5,6-dimetoxipiridin-3-il)m^(186a)_5-1(5.6-dimetoxipiridin-3-il)-í4-(5-metil-_Γ1.2.41oxadiazol-3-il)fenilamino1metill-2-(3-nitropiridin-2-il)-2.4-diidro-ri.2,41tria^Fórmula Química 482
<formula>formula see original document page 458</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (34a)exceto que éster metílico de ácido {2-(5,6-dimetoxipiridin-3-il)-2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfaniletilideno}carbâmico (Exemplo(169a)) foi usado em lugar de éster metílico de ácido [2-(9-metóxi-3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno]carbâmico, para fornecer o composto do título.
1H-RMN (CD3OD) δ 2,58 (s, 3H) 3,97 (s, 3H) 4,05 (s, 3H) 5,73 (s,1H) 6,85 (d, J = 8,9 Hz, 2H) 7,39 (d, J = 1,5 Hz1 1H) 7,65 (dd, J = 7,5, 3,4 Hz,1H) 7,80 (d, J = 8,9 Hz, 2H) 7,85 (d, J = 1,5 Hz, 1H) 8,48 (dd, J = 7,5, 0,8 Hz,1H) 8,77 (dd, J = 3,4, 0,8 Hz, 1H).15 (186b) Acetato de 4-{f(R) e (S)-[1-(3-Aminopiridin-2-il)-5-oxo-4.5-diidro-1H-í1.2.41triazol-3-il1-(5,6-dimetoxipiridin-3-il)metinamino)benzamidinaFórmula Química 483
<formula>formula see original document page 458</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (34a),exceto que 5-{(5,6-dimetoxipiridin-3-il)-[4-(5-metil- [1,2,4]triazol-3-il)fenilamino]metil}-2-(3-nitropiridin-2-il)-2,4-diidro-[1,2,4]triazol-3-ona foi usa-do em lugar de 5-{(9-metóxi-3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]metil]-2-(3-nitropiridin-2-il)-2,4-diidro-[1,2,4]triazol-3-ona, para fornecer trifluoroacetato de 4-{[[1-(3-Aminopiridin-2-il)-5-oxo-4,5-diidro-1 H-[1,2,4]triazol-3-il]-(5,6-dimetoxipiridin-3-il)metil]amino}benzamidina.
Este composto foi oticamente resolvido utilizando uma colunaSUMICHIRAL OA-2500, e o primeiro enantiômero de eluição (16,0 mg) docomposto do título foi obtido como um sólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,91 (s, 3H) 3,84 (s, 3H) 3,93 (s, 3H) 5,67 (s,1H) 6,88 (d, J = 8,9 Hz, 2H) 7,21 (dd, J = 7,9,4,5 Hz, 1H) 7,33 (dd, J = 7,9,1,3 Hz, 1H) 7,40 (d, J = 1,5 Hz1 1H) 7,62 (d, J = 8,9 Hz, 2H) 7,83 (dd, J = 4,5,1,3 Hz, 1H) 7,84 (d, J = 1,5 Hz, 1H)
Tempo de retenção de HPLC: 8 minutos (Nome da Coluna: SU-MICHIRAL OA-2500, 30 mmφ χ 25 cm, Fabricante: Sumika Chemical Analy-sis Service, Ltd., Fase móvel: 0,5 mM de solução de acetato de amônio-metanol, Taxa de eluição: 20 ml / minuto)
Exemplo 187:
Ácido 5-{3-[(R) ou (S)-(4-Carbamimidoilfenilamino)2-flúor-4,5-dimetoxifenil)metil1-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1-il}-3H-imidazol-4-carboxílico.
(187a) Éster etílico de ácido 3-Benzil-5-(N'-t-butoxicarbonilhidrazino)-3H-imidazol-4-carboxílico.
Fórmula Química 484
<formula>formula see original document page 459</formula>
Uma solução aquosa (2 ml) de nitrito de sódio (869 mg) foi adi-cionada gota a gota a 10 ml de uma solução de ácido clorídrico a 35 % con-tendo 2,94 g de éster etílico de ácido 5-amino-3-benzil-3H-imidazol-4-carboxílico [CAS N- 169616-29-9] a 0 a 5°C. Esta solução de mistura foi agi-tada a O0C durante 30 minutos, e em seguida 10 ml de solução de ácido clo-rídrico concentrado contendo 9,1 g de cloreto estanoso foram adicionadosgota a gota a ela a 0 a 10°C. A mistura foi novamente agitada na mesmatemperatura durante 2 horas. O precipitado foi coletado por filtração e lavadocom uma pequena quantidade de água. A este sólido, 100 ml de água e 100ml de diclorometano foram adicionados. A mistura resultante foi tornada bá-sica com carbonato de potássio, e em seguida 3,9 g de dicarbonato de di-t-butila foram adicionados a ela. A mistura foi agitada em temperatura ambien-te durante 48 horas, e 400 ml de acetato de etila e 200 ml de água foramadicionados. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraídacom 200 ml de acetato de etila duas vezes. As camadas orgânicas foramcombinadas e secadas sobre sulfato de magnésio anidroso. O agente des-secante foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressãoreduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel(metanol-acetato de etila) para fornecer o composto do título (3,71 g) comoum sólido branco.
1H-RMN (CDCI3) δ 1,33 (t, J = 7,6 Hz1 3H) 1,49 (s, 9H) 4,28 (q, J= 7,6 Hz, 2H) 5,37 (s, 2H) 6,59 (br.s, 1H) 7,15 (m, 2H) 7,27-7,35 (m, 3H)
(187b) Éster etílico de ácido S-Benzil-S-hidrazino-SH-imidazol-carboxílico
Fórmula Química 485
<formula>formula see original document page 460</formula>
A 50 ml de uma solução de diclorometano contendo 3,7 g deéster etílico de ácido 3-benzil-5-(N'-t-butoxicarbonilhidrazino)-3H-imidazol-4-carboxílico, 20 ml de ácido trifluoroacético foram adicionados. A mistura re-sultante foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas, e 100 ml detolueno foram adicionados a ela. A mistura foi concentrada sob pressão re-duzida. O resíduo foi dissolvido em 400 ml de acetato de etila, e a soluçãofoi lavada com 200 ml de uma solução de hidróxido de sódio a 2 Ν. A cama-da aquosa foi extraída com 200 ml de acetato de etila, e as camadas orgâni-cas foram combinadas e secadas sobre sulfato de magnésio anidroso. Oagente dessecante foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna desílica-gel (metanol-acetato de etila) para fornecer o composto do título (1,65g) como um sólido amarelo-claro.
1H-RMN (CDCI3) δ 1,34 (t, J = 7,2 Hz, 3H) 4,22 (q, J = 7,2 Hz,2Η) 5,39 (s, 2Η) 6,50 (br.s, 1H) 7,15 (d, J = 7,7 Hz1 2H) 7,28-7,36 (m, 3H)(187c) Éster etílico de ácido 3-Benzil-5-(3-f(F0 e (SH4-cianofenilaminoH2-flúor-4,5-dimetoxifenil)metil1-5-oxo-4.5-diidro-ri,2,4ltriazol-1-il)-3H-imcarboxílico
Fórmula Química 486
<formula>formula see original document page 461</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (2a) a(2e), exceto que 2-flúor-4,5-dimetoxibenzaldeído foi usado em lugar de 2-flúor-3,5-dimetoxibenzaldeído no Exemplo (2a), para fornecer éster metílicode ácido[2-(4-Cianofenilimino)-2-(2-flúor-4,5-dimetoxifenil)-1-metilsulfaniletilideno]carbâmico .
A 8 ml de uma solução de DMF contendo 415 mg deste compos-to, 286 mg de éster etílico de ácido 3-benzil-5-hidrazino-3H-imidazol-4-carboxílico e 0,153 ml de trietilamina foram adicionados. A mistura resultantefoi agitada a 85°C durante 16 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. A mis-tura reacional foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em 15 ml de metanole 0,23 ml de ácido acético, e em seguida 628 mg de cianotriboridrato de só-dio foram adicionados a ele. A mistura foi agitada em temperatura ambientedurante 15 horas, e em seguida 100 ml de acetato de etila e 50 ml de águaforam adicionados a ela. A camada orgânica foi lavada com 20 ml de água eem seguida com 20 ml de salmoura saturada e foi secada sobre sulfato demagnésio anidroso. O agente dessecante foi removido por filtração, e o fil-trado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado porcromatografia de coluna de sílica-gel NAM (metanol-acetato de etila) parafornecer éster etílico de ácido 3-benzil-5-{3-[(4-cianofenilamino)-(2-flúor-4,5-dimetoxifenil)metil]-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1-il}-3H-imidazol-4-carboxílico (153 mg).
Este composto foi oticamente resolvido utilizando uma colunaCHIRALPAK AD-H , e o primeiro enantiômero de eluição (46 mg) do com-posto do título foi obtido como um sólido amarelo-claro.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,01 (t, J = 7,6 Hz1 3H) 3,76 (s, 3H) 3,83 (s,3H) 4,10 (m, 2H) 5,59 (s, 2H) 5,87 (s, 1H) 6,79 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 6,85 (d, J= 10,2 Hz, 1H) 7,06 (d, J = 7,4 Hz, 1H) 7,22 (br.d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,26-7,34(m, 3H) 7,44 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,01 (s, 1H)
Tempo de retenção de HPLC: 23 minutos (Nome da Coluna:CHIRALPAK AD-H, 20 ιτιηιφ χ 25 cm, Fabricante: Daicel Chemical Industri-es, Ltd., Fase móvel: acetato de etila/heptano = 1/1, Taxa de eluição: 10 ml /minuto)
(187d) Ácido 3-benzil-5-(3-((R) ou (S)-(2-flúor-4.5-dimetoxifenil)-f(4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino1-metil)-5-oxo-4.5-diidro-ri,2.41triazol-1-il)-3H-imidazol-4-carboxílico
Fórmula Química 487
<formula>formula see original document page 462</formula>
A 3 ml de uma solução de metanol contendo 45 mg de 3-benzil-5-{(R) ou éster etílico de ácido (S)-3-[(4-cianofenilamino)-(2-flúor-4,5-dimetoxifenil)metil]-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1-il}-3H-imidazol-4-carboxílico (Exemplo (187c)), 0,4 ml de uma solução de hidróxido de sódio a5 N foi adicionado. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambientedurante 5 horas, e em seguida 0,4 ml de 5 N de ácido clorídrico foi adiciona-do a ela. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo foi dissolvido em 3 ml de metanol, e 52 mg de cloretode hidroxilamônio e 0,126 ml de trietilamina foram adicionados a ele. A mis-tura foi agitada a 65°C durante 16 horas sob uma atmosfera de nitrogênio.Após a adição das mesmas quantidades dos reagentes, a mistura foi nova-mente agitada a 65°C durante 24 horas. Após resfriar, a mistura reacional foipurificada por cromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa (a-cetonitrila-água, 0,1% de ácido trifluoroacético) para fornecer o composto dotítulo (34 mg) como um sólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 3,76 (s, 3H) 3,81 (s, 3H) 5,65 (d, J = 14,9Hz1 1H) 5,70 (d, J = 14,9 Hz, 1H) 5,84 (s, 1H) 6,79 (d, J = 9,1 Hz1 2H) 6,82(d, J = 11,2 Hz, 1H) 7,05 (d, J = 7,1 Hz, 1H) 7,23-7,31 (m, 5H) 7,45 (d, J =9,1 Hz, 2H) 7,74 (s, 1H).
(187e) Ácido 5-l3-[(R) ou (S)-(4-Carbamimidoilfenilamino)-(2-flúor-4,5-dimetoxifenil)metil1-5-oxo-4.5-diidro-n.2.41triazol-1-il)-3H-imidazol-4-carboxílico
Fórmula Química 488
<formula>formula see original document page 463</formula>
A 6 ml de uma solução de etanol contendo 30 mg de ácido 3-benzil-5-(3-{(R) ou (S)-(2-flúor-4,5-dimetoxifenil)-[(4-(N- hidroxicarbamimido-il)fenilamino]-metil}-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1-il)-3H-imidazol-4-carboxílico (Exemplo (187d)), 10 mg de 5% de pó de paládio carbono e 94mg de formiato de amônio foram adicionados. A mistura resultante foi agita-da a 80°C durante 60 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. Após resfriar,a mistura reacional foi purificada por cromatografia líquida de alto desempe-nho de fase reversa (acetonitrila-água, 0,1% de ácido acético) para fornecero composto do título (0,36 mg) como um sólido marrom.
1H-RMN (CD3OD) δ 3,77 (s, 3H) 3,85 (s, 3H) 5,88 (s, 1H) 6,85(m, 3H) 7,07 (d, J = 7,0 Hz, 1H) 7,62 (m, 3H).
Exemplo 188:
Ácido 4-Ι3-Γ (R) e (SH4-carbamimidoilfenilaminoH5-flúor-8-metóxi-2,3-diidrobenzofl ,41dioxin-6-il)metin-5-oxo-4,5-diidro-f1.2.41triazol-1 -il)tiazol-5-carboxílico.
(188a) 4-(5-Trifluorometil-f1.2,41oxadiazol-3-il)fenilamina.Fórmula Química 489
<formula>formula see original document page 464</formula>
A 500 ml de uma solução de diclorometano contendo 10,2 g deéster t-butílico de ácido [4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenil]carbâmico (Tetrahe-dron Lett. 2003, 44, 8697), 8,8 ml de diisopropiletilamina e 8,6 ml de anidridotrifluoroacético foram adicionados a 0°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Amistura resultante foi agitada durante 20 horas, e em seguida 500 ml de ace-tato de etila e 500 ml de água foram adicionados a ela. A camada orgânicafoi lavada com 200 ml de água e em seguida com 200 ml de salmoura satu-rada e secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O agente dessecante foiremovido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato deetila-heptano) para fornecer éster t-butílico de ácido [4-(5-trifluorometil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenil]carbâmico (9,6 g).
1H-RMN (CDCI3) δ 1,55 (s, 9H) 6,66 (s, 1H) 7,54 (d, J = 8,5 Hz,2H) 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 2H)
A 30 ml de uma solução de diclorometano contendo 9,6 g destecomposto, 30 ml de ácido trifluoroacético foram adicionados. A mistura resul-tante foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas, e em seguida500 ml de acetato de etila e 300 ml de uma solução aquosa de carbonato dehidrogênio de sódio saturada foram adicionados a ela. A camada orgânicafoi lavada com 300 ml de água e secada sobre sulfato de magnésio anidro-so. O agente dessecante foi removido por filtração, e o filtrado foi concentra-do sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (6,8 g) como umsólido rosa.
1H-RMN (CDCI3) δ 6,75 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,90 (d, J = 8,5 Hz,2H)(188b) Éster metílico de ácido í2-(5-Flúor-8-metóxi-2.3-diidrobenzon .41dioxin-6-il)-2-r4-(5-trifluorometil-[1,2,]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno]carbamiico.
Fórmula Química 490
<formula>formula see original document page 465</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (41 d),exceto que 4-(5-trifluorometil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamina foi usado emlugar de 4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamina, para fornecer o compostodo título como um composto amarelo-claro.
1H-RMN (CDCI3) Isômero principal:δ 2,34 (s, 3H) 3,65 (s, 3H) 3,93 (s, 3H) 4,36 (m,2H) 4,44 (m, 2H)6,89 (d,J=9,2 Hz,1H) 7,10 (d, J = 8,9 Hz, 2H) 8,09 (d, J = 8,9 Hz, 2H)(188c) Éster etílico de ácido 4-(3-((5-Flúor-8-metóxi-2.3-diidrobenzori,41dioxin-6-in-r4-(5-trifluorometil-n,2.41oxadiazol-3-il)fenilamino1metil)-5-oxo-4,5-diidro-í1,2.41triazol-1-ilHiazol-5-carboxílico.
Fórmula Química 491
<formula>formula see original document page 465</formula>
A 5 ml de uma solução de DMF contendo 113 mg de éster meti-lico de ácido [2-(5-flúor-8-metóxi-2,3-diidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-2-[4- (5-trifluorometil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfaniletilideno]carbâmico, 40 mg de éster etílico de ácido 4-hidrazinotiazol-5-carboxílico (Exemplo (185c)) e 0,030 ml de trietilamina fo-ram adicionados. A mistura resultante foi agitada a 85°C durante 16 horassob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi concentrada sobpressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 5 ml de metanol e 0,035 ml deácido acético, e 103 mg de cianotriboridrato de sódio foram adicionados aele. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 horas, e emseguida 100 ml de acetato de etila e 50 ml de água foram adicionados a ela.
A camada orgânica foi lavada com 50 ml de água e em seguida com 50 mlde salmoura saturada e foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso. Oagente dessecante foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna desílica-gel (metanol-acetato de etila) para fornecer o composto do título (57 mg).
1H-RMN (CD3OD) δ 1,25 (t, J = 7,3 Hz, 3H) 3,78 (s, 3H) 4,27 (q,J = 7,3 Hz, 2H) 4,29 (s, 4H) 5,93 (s, 1H) 6,68 (d, J = 5,5 Hz, 1H) 6,86 (d, J =8,9 Hz, 2H) 7,89 (d, J = 8,9 Hz, 2H) 9,15 (s, 1H).
(188d) Ácido 4-(3-Γ (R) e (SH4-carbamimidoilfenilaminoH5-flúor-8-metóxi-2.3-diidrobenzoM ,41dioxin-6-il)metin-5-oxo-4.5-diidro-M .2,41triazol-1 -iDtiazol-5-carboxílico.
Fórmula Química 492
<formula>formula see original document page 466</formula>
A 2 ml de uma solução de metanol contendo 57 mg de éster etí-Iico de ácido 4-(3-{(5-flúor-8-metóxi-2,3-diidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)- [4-(5-trifluorometil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]metil}-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1-il)tiazol-5-carboxílico, 0,2 ml de uma solução aquosa de hi-dróxido de sódio a 5 N foi adicionado. A mistura resultante foi agitada emtemperatura ambiente durante 18 horas, e em seguida 2 ml de metanol, 2 mlde ácido acético, e 38 mg de pó de ferro foram adicionados a ela. A misturafoi agitada a 60°C durante 18 horas e em seguida a 65°C durante 6 horas,sob uma atmosfera de nitrogênio. Após resfriar, a mistura reacional foi purifi-cada por cromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa (acetoni-trila-água, 0,1% de ácido acético) para fornecer ácido 4-{3-[(4-carbamimidoilfenilamino)-(5-flúor-8-metóxi-2,3-diidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)metil]-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1-il}tiazol-5-carboxílico.Este composto foi oticamente resolvido utilizando uma colunaSUMICHIRAL OA-2500, e o primeiro enantiômero de eluição (2,9 mg) docomposto do título foi obtido como um sólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 3,77 (s, 3H) 4,29 (s, 4H) 5,85 (s, 1H) 6,66 (d,J = 6,4 Hz, 1H) 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 8,86 (s, 1H)Tempo de retenção de HPLC: 29 minutos (Nome da Coluna:
SUMICHIRAL OA-2500, 30 ηΊηιφ χ 25 cm, Fabricante: Sumika Chemical A-nalysis Service, Ltd., Fase móvel: 0,5 mM de solução de acetato de amônio-metanol, Taxa de eluição: 30 ml / minuto).
Exemplo 189:
Ácido 5-(3-r(4-Carbamimidoilfenilamino)-(5-flúor-8-metoxicroman- 6-iOmetill-5-ΟΧΟ-4.5-diidro-H ,2,41triazol-1 -ilH H-pirazol-4-carboxílico.
(189a) Éster metílico de ácido r2-(5-Flúor-8-metoxicroman-6-il)-2-r4-(5-trifluorometil-í1,2,41oxadiazol-3-il)fenilimino1-1 -metilsulfaniletilidenolcarbâmico.
Fórmula Química 493
<formula>formula see original document page 467</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (33d),exceto que 4-(5-trifluorometil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamina (Exemplo(188a)) foi usado em lugar de 4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamina, pa-ra fornecer o composto do título como um sólido amarelo-claro.
1H-RMN (CDCI3) Isômero principal:
δ 2,05 (m, 2H) 2,34 (s, 3H) 2,77 (t, J = 6,8 Hz, 2H) 3,64 (s, 3H)3,92 (s, 3H) 4,34 (t, J = 5,5 Hz, 2H) 7,14 (d, J = 8,6 Hz, 2H) 8,08 (d, J = 8,6 Hz, 2H)
(189b) Éster etílico de ácido 5-(3-{(5-Flúor-8-metoxicroman-6-il)-r4-(5-trifluorometil-f1.2.41oxadiazol-3-il)fenilamino1metil)-5-oxo-4,5-diidro-Γ1.2.41triazol-1 -il)-1 H-pirazol-4-carboxílico
Fórmula Química 494<formula>formula see original document page 468</formula>
A 5 ml de uma solução de DMF contendo 160 mg de éster metí-Iico de ácido [2-(5-flúor-8-metoxicroman-6-il)-2-[4-(5-trifluorometil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno]carbâmico, 87 mg debiscloridrato de éster etílico de ácido 3-hidrazino-1H-pirazol-4-carboxílico(Exemplo (157b)) e 0,124 ml de trietilamina foram adicionados. A misturaresultante foi agitada a 85°C durante 16 horas sob uma atmosfera de nitro-gênio. A mistura reacional foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em 8 mlde metanol e 0,068 ml de ácido acético, e em seguida 187 mg de cianotribo-ridrato de sódio foram adicionados a ele. A mistura foi agitada em temperatu-ra ambiente durante 15 horas, e em seguida 100 ml de acetato de etila e 50ml de água foram adicionados a ela. A camada orgânica foi lavada com 50ml de água e em seguida com 50 ml de salmoura saturada e foi secada so-bre sulfato de magnésio anidroso. O agente dessecante foi removido porfiltração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi puri-ficado por cromatografia de coluna de sílica-gel NAM (metanol-acetato deetila) para fornecer o composto do título (39 mg).
1H-RMN (CD3OD) δ 1,25 (t, J = 7,3 Hz, 3H) 1,97 (quint, J = 6,7Hz, 2H) 2,75 (t, J = 6,7 Hz, 2H) 3,66 (s, 3H) 4,12-4,19 (m, 4H) 5,88 (s, 1H)6,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 6,94 (d, J = 6,3 Hz, 1H) 7,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,24(s, 1H)
(189c) ácido 5-(3-í(4-Carbamimidoilfenilamino)-(5-flúor-8-metoxicroman- 6-inmetin-5-oxo-4.5-diidro-M ,2.41triazol-1 -il)-1 H-pirazol-4-carboxílico.Fórmula Química 495<formula>formula see original document page 469</formula>
Pó de ferro (64 mg) foi adicionado a 6 ml de uma solução de sol-vente misto de metanol:água:ácido acético = 1:1:1 contendo 74 mg de ésteretílico de ácido 5-(3-{(5-flúor-8-metoxicroman-6-il)-[4-(5- trifluorometil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]metil}-5-oxo-4,5-diidro- [1,2,4]triazol-1 -il)-1 H-pirazol-4-carboxílico. A mistura resultante foi agitada a 60°C durante 20 ho-ras sob uma atmosfera de nitrogênio. Após filtração, a mistura reacional foipurificada por cromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa (a-cetonitrila-água, 0,1% de ácido acético) para fornecer 22 mg de éster etílicode ácido 5-{3-[(4-carbamimidoilfenilamino)-(5-flúor-8-metoxicroman-6-il)metil]-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1 -il}-1 H-pirazol-4-carboxílico.
A uma solução de 22 mg deste composto em 1 ml de acetonitrilae 0,5 ml de DMF, 0,016 ml de trietilamina, 0,3 mg de 4-dimetilaminopiridina,e 0,091 ml de uma solução de acetonitrila de 1M de dicarbonato de di-t-butilaforam adicionados. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambientedurante 15 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. Ao resíduo,1 ml de metanol e 1 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 5 Nforam adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 8horas, e em seguida 2 ml de ácido acético, 1 ml de água, e 1 ml de metanolforam adicionados a esta mistura reacional. A mistura foi agitada a 50°C du-rante 15 horas. A mistura reacional foi resfriada e em seguida purificada porcromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa (acetonitrila-água,0,1% de ácido acético) para fornecer o composto do título (7 mg).
1H-RMN (CD3OD) δ 2,00 (m, 2H) 2,76 (t, J = 6,6 Hz, 2H) 3,75 (s,3H) 4,18 (t, J = 5,6 Hz, 2H) 5,86 (s, 1H) 6,84 (d, J = 8,6 Hz, 2H) 6,91 (d, J =6,5 Hz, 1H) 7,62 (d, J = 8,6 Hz, 2H) 7,99 (s,1 H).
Exemplo 190:
Ácido 4-(3-[ (R) e (S)-(4-Carbamimidoilfenilamino)-(5-flúor-8-metoxicroman-6-inmetil1-5-oxo-4.5-diidro-í1.2,41triazol-1-il)tiazol-5-carboxílico.
(190a) Éster etílico de ácido 4-(3-l(5-Flúor-8-metoxicroman-6-il)-f4-(5-trifluorometil-f1,2.4loxadiazol-3-il)fenilamino1metil)-5-oxo-4,5-diidro-[1.2.41triazol-1 -iDtiazol-5-carboxílico.
Fórmula Química 496
<formula>formula see original document page 470</formula>
A 4 ml de uma solução de DMF contendo 111 mg de éster meti-Iico de ácido [2-(5-flúor-8-metoxicroman-6-il)-2-[4-(5-trifluorometil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfaniletilideno]carbâmico (Exemplo(189a)), 37 mg de éster etílico de ácido 4-hidrazinotiazol-5-carboxílico (E-xemplo (185c)) e 0,031 ml de trietilamina foram adicionados. A mistura resul-tante foi agitada a 85°C durante 20 horas sob uma atmosfera de nitrogênio.
A mistura reacional foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em 4 ml de me-tanol e 0,032 ml de ácido acético, e em seguida 83 mg de cianotriboridratode sódio foram adicionados a ele. A mistura foi agitada em temperatura am-biente durante 15 horas, e em seguida 100 ml de acetato de etila e 50 ml deágua foram adicionados a ela. A camada orgânica foi lavada com 50 ml deágua e em seguida com 50 ml de salmoura saturada e foi secada sobre sul-fato de magnésio anidroso. O agente dessecante foi removido por filtração, eo filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado porcromatografia de coluna de sílica-gel NAM (metanol-acetato de etila) parafornecer o composto do título (74 mg).
1H-RMN (CD3OD) 1,24 (t, J = 7,3 Hz, 3H) 2,00 (tt, J = 7,0,5,6 Hz,2H) 2,78 (t, J = 7,0 Hz, 2H) 3,77 (s, 3H) 4,20 (t, J = 5,6 Hz, 2H) 4,25 (q, J =7,3 Hz, 2H) 5,91 (s, 1H) 6,85 (d, J = 9,0 Hz, 2H) 6,94 (d, J = 7,3 Hz, 1H) 7,87(d, J = 9,0 Hz, 2H) 9,15 (s, 1H).
(190b) trifluoroacetato de ácido 4-(3-í(4-Carbamimidoilfenilamino)-(5-flúor-8-metoxicroman-6-il)metin-5-oxo-4.5-diidro-f1,2,41triazol-1-il)tiazol-5-carboxílico.
Fórmula Química 497
<formula>formula see original document page 471</formula>
A 2 ml de uma solução de metanol contendo 74 mg de éster etí-Iico de ácido 4-(3-{(5-flúor-8-metoxicroman-6-il)-[4-(5-trifluorometil-[1loxadiazol-S-iOfenilaminolmetilJ-õ-oxo^.õ-diidro^l ,2,4]triazol-1 -il)tiazol-5-carboxílico, 0,5 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 5 N foiadicionado. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente duran-te 18 horas, e em seguida 2 ml de ácido acético, 1,5 ml de água, e 74 mg depó de ferro foram adicionados a ela. A mistura foi agitada a 60°C durante 15horas sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi filtrada e puri-ficada por cromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa (aceto-nitrila-água, 0,1% de ácido trifluoroacético) para fornecer o composto do títu-lo (34 mg).
1H-RMN (CD3OD) δ 2,00 (tt, J = 7,0,5,6 Hz, 2H) 2,76 (t, J = 7,0Hz, 2H) 3,76 (s, 3H) 4,20 (t, J = 5,6 Hz, 2H) 5,94 (s, 1H) 6,86 (d, J = 8,9 Hz,2H) 6,88 (d, J = 7,5 Hz1 1H) 7,64 (d, J = 9,0 Hz, 2H) 8,29 (br.s, 1H) 8,78(br.s, 1H) 9,14 (s, 1H).
(190c) Ácido 4-Ι3-Γ (R) e (S)-(4-Carbamimidoilfenilamino)-(5-flúor-8-metoxicroman-6-il)metin-5-oxo-4.5-diidro-í1.2.41triazol-1-il)tiazol-5-carboxílico.
Fórmula Química 498
<formula>formula see original document page 471</formula>
Trifluoroacetato de ácido 4-{3-[(4-Carbamimidoilfenilamino)- (5-flúor-8-metoxicroman-6-il)metil]-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1-il}tiazol-5-carboxílico (33 mg) foi oticamente resolvido utilizando uma coluna SUMI-CHIRAL OA-2500, e o primeiro enantiômero de eluição (5,0 mg) do compos-to do título foi obtido como um sólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 2,00 (tt, J = 7,0,5,3 Hz, 2H) 2,76 (t, J = 7,0Hz1 2H) 3,76 (s, 3H) 4,20 (t, J = 5,3 Hz, 2H) 5,87 (s, 1H) 6,84 (d, J = 8,9 Hz,2H) 6,91 (d, J = 7,0 Hz, 1H) 7,64 (d, J = 8,9 Hz, 2H) 8,87 (s, 1H)
Tempo de retenção de HPLC: 26 minutos (Nome da Coluna:SUMICHIRAL OA-2500, 30 ιτιητιφ χ 25 cm, Fabricante: Sumika Chemical A-nalysis Service, Ltd., Fase móvel: 0,5 mM de solução de acetato de amônio-metanol, Taxa de eluição: 30 ml / minuto).
Exemplo 191:Trifluoroacetato de ácido 5-(3-í(R) ou (S)-(4-Carbamimidoilfenilamino)-(5-flúor-8-metóxi-2.3-diidrobenzo[1,41dioxin-6-il)metil1-5-oxo-4.5-diidro-Í1.2,41triazol-1 -il)-3H-imidazol-4-carboxílico.(191a) Éster etílico de ácido 3-Benzil-5-(3-í(4-cianofenilaminoH5-flúor-8-metóxi-2.3-diidrobenzon ,41dioxin-6-inmetil1-5-oxo-4,5-diidro-n .2.4ltriazol-1 -il)-3H-imidazol-4-carboxílico.Fórmula Química 499
<formula>formula see original document page 472</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (168b),exceto que éster etílico de ácido 3-benzil-5-hidrazino-3H-imidazol-4-carboxílico (Exemplo (187b)) foi usado em lugar de éster metílico de ácido 3-hidrazinotiofeno-2-carboxílico, para fornecer o composto do título como umsólido amarelo-claro.
1H-RMN (CDCI3) δ 1,05 (t, J = 7,2 Hz, 3H) 3,72 (s, 3H) 4,14 (m,2Η) 4,35 (s, 4Η) 5,50 (s, 2Η) 5,63 (d, J = 5,3 Hz, 1 Η) 5,75 (d, J = 5,3 Hz, 1 Η)6,45 (d, J = 6,9 Hz, 1 Η) 6,59 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,23-7,25 (m, 3H) 7,37 (d, J= 7,8 Hz, 2H) 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,54 (s, 1H).
(191b) 3-Benzil-5-(3-fÉster etílico de ácido (R) e (S)-(4-cianofenilamino)-(5-flúor-8-metóxi-2.3-diidrobenzon.41dioxin-6-il)metill-5-oxo-4.5-diidro-[1.2.4ltriazol-1 -il)-3H-imidazol-4-carboxílico.
Fórmula Química 500
<formula>formula see original document page 473</formula>
Ester etilico de acido 3-Benzil-5-{3-[(4-cianofenilamino)-(5-fluor-8-metóxi-2,3-diidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)metil]-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1-il}-3H-imidazol-4-carboxílico (306 mg) foi oticamente resolvido utilizandouma coluna CHIRALPAK AD-H , e o segundo enantiômero de eluição (97mg) do composto do título foi obtido como um sólido amarelo-claro.
1H-RMN (CDCI3) δ 0,98 (t, J = 7,2 Hz, 3H) 3,74 (s, 3H) 4,12 (m,2H) 4,30 (m, 4H) 5,48 (d, J = 15,3 Hz, 1H) 5,53 (d, J = 15,3 Hz, 1H) 5,73 (s,1H) 6,47 (d, J = 6,9 Hz, 1H) 6,55 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,23 (m, 2H) 7,31-7,39(m, 3H) 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,54 (s, 1H)
Tempo de retenção de HPLC: 35 minutos (Nome da Coluna:CHIRALPAK AD-H, 20 πιιτιφ χ 25 cm, Fabricante: Daicel Chemical Industri-es, Ltd., Fase móvel: acetato de etila/heptano = 6/4, Taxa de eluição: 10 ml /minuto).
(191c) Ácido 3-benzil-5-(3-((R) ou (S)-(5-flúor-8-metóxi-2,3-diidrobenzof1.41dioxin-6-il)-í4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino1metil)-5-oxo-4,5-diidro-í1.2.41triazol-1-il)-3H-imidazol- 4-carboxílico
Fórmula Química 501<formula>formula see original document page 474</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (187d),exceto que 3-benzil-5-{3-[(R) ou éster etílico de ácido (S)-(4-cianofenilamino)-(5-flúor-8-metóxi-2,3-diidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)metil]-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1-il}-3H-imidazol-4-carboxílico (Exemplo (191b))foi usado em lugar de 3-benzil-5-{(R) ou éster etílico de ácido (S)-3-[(4-cianofenilamino)-(2-flúor-4,5-dimetoxifenil)metil]-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1-il}-3H-imidazol-4-carboxílico no Exemplo (187d), para forne-cer o composto do título.
1H-RMN (CD3OD) δ 3,75 (s, 3H) 4,28 (s, 4H) 5,65 (d, J = 14,5Hz, 1H) 5,69 (d, J = 14,5 Hz, 1H) 5,84 (s, 1H) 6,63 (d, J = 5,7 Hz, 1H) 6,79(d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,22-7,30 (m, 5H) 7,45 (d, J = 8,8 Hz1 2H) 7,75 (s, 1H)(191 d) Trifluoroacetato de ácido 5-Í3-KR) ou (S)-(4-Carbamimidoilfenilamino)-(5-flúor-8-metóxi-2,3-diidrobenzon.41dioxin-6-il)metin-5-oxo-4,5-diidro-ri,2.41triazol-1-il)-3H-imidazol-4-carboxílico.Fórmula Química 502
<formula>formula see original document page 474</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (187e),exceto que ácido 3-benzil-5-(3-{(R) ou (S)-(5-flúor-8-metóxi-2,3- diidroben-zo[1,4]dioxin-6-il)-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]metil}- 5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1-il}-3H-imidazol-4-carboxílico (Exemplo (191c)) e 0,1%de ácido trifluoroacético foram utilizados em lugar de respectivamenteÁcido3-benzil-5-(3-{(R) ou (S)-(2-flúor-4,5-dimetoxifenil)-[(4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]-metil}-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4imidazol-4-carboxílico e 0,1% de ácido acético, para fornecer o composto dotítulo como um sólido marrom.
1H-RMN (CD3OD) δ 3,76 (s, 3H) 4,30 (s, 4H) 5,88 (s, 1H) 6,65 (d,J = 6,0 Hz, 1H) 6,84 (d, J = 9,1 Hz, 2H) 7,60 (s, 1H) 7,62 (d, J = 9,1 Hz, 2H)
Exemplo 192:
Acetato de éster etílico de ácido 5-l3-í(4-Carbamimidoilfenilamino)-(6-flúor-9-metóxi-3.4-diidro-2H-benzorb1í1.41dioxepin-7-il)metil1-5-oxo-4.5-diidro-[1.2.41triazol-1 -ilM H-pirazol- 4-carboxílico.
(192a) Éster etílico de ácido 5-(3-((6-Flúor-9-metóxi-3,4-diidro-2H- ben-zofb1[1,41dioxepin-7-il)-f4-(5-metilí1,2,41oxadiazol-3-il)fenilamino1metil)-5-oxo-4.5-diidro-fl ,2,41triazol-1 -il)-1 H-pirazol-4-carboxílico.
Fórmula Química 503
<formula>formula see original document page 475</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos (1e) a(1f), exceto que éster metílico de ácido {2-(9-metóxi-3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfaniletilidenojcarbâmico (Exemplo (30c)) e biscloridrato de éster etíli-co de ácido 3-hidrazino-1H-pirazol-4-carboxílico (Exemplo (157b)) foram uti-Iizados em lugar de respectivamente éster metílico de ácido [2-(2-flúor-4,5-dimetoxifenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfaniletilideno]carbâmico e cloridrato de ácido 2-hidrazinobenzóico noExemplo (1e), para fornecer o composto do título.
Espectro de massa (ESI) m/z: 629 (M+Na)+
(192b) Acetato de éster etílico de ácido 5-(3-f(4-carbamimidoilfenilamino)-(6-flúor-9-metóxi-3,4-diidro-2H-benzorb1í1.41dioxepin-7-il)metill-5-oxo-4.5-diidro-[1,2,4]triazol-1-il)-1 H-pirazol- 4-carboxílico.
Fórmula Química 504
<formula>formula see original document page 476</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (1g),exceto que éster etílico de ácido 5-(3-{(6-flúor-9-metóxi-3,4-diidro-2H- ben-zo[b][1,4]dioxepin-7-il)-[4-(5-metil[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]metil}-5-oxo-4,5-diidro-[1)2,4]triazol-1-il)-1H-pirazol-4-carboxílico e 0,1% de ácido acéticoforam utilizados em lugar de respectivamente ácido 2-(3-{(2-flúor-4,5-dimetoxifenil)-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]metil}-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1-il)benzóico e 0,1% de ácido trifluoroacético, para forne-cer o composto do título como um sólido amarelo-claro.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,20 (t, J = 7,1 Hz, 3H) 1,97 (s, 3H) 2,22 (m,2H) 3,78 (s, 3H) 4,12-4,30 (m, 6H) 5,95 (s, 1H) 6,80 (d, J = 6,2 Hz, 1H) 6,87(d, J = 9,0 Hz1 2H) 7,65 (d, J = 9,0 Hz, 2H) 8,26 (s, 1H)Exemplo 193: Ácido (R) e (S)-4-(3-r(4-Carbamimidoilfenilamino)-(3,4-dimetoxifenil)metil1-5-oxo-4,5-diidro-n.2.41triazol-1-il)-tiazol-5-carboxílico·(193a) Éster metílico de ácido (2-(3,4-dimetoxifenil)-1-metilsulfanil-2-r4-(5-trifluorometil-H .2.41oxadiazol-3-il)fenilimino1etilideno)carbâmico.
Fórmula Química 505
<formula>formula see original document page 476</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (1a) a(1 d), exceto que 4-(5-trifluorometil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamina (Exemplo(188a)) e 3,4-dimetoxibenzaldeído foram utilizados em lugar de respectiva-mente 4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamina e 2-flúor-4,5-dimetoxibenzaldeído no Exemplo (1a), para fornecer o composto do títulocomo um sólido amarelo-claro.
1H-RMN (CDCI3) δ 2,34 (s, 3H) 3,65 (s, 3H) 3,96 (s, 3H) 3,97 (s,3H) 6,90 (d, J = 8,6 Hz, 1H) 7,23 (d, J = 8,3 Hz, 2H) 7,30 (dd, J = 8,6,2,3 Hz,1H) 7,61 (d, J = 2,3 Hz, 1H) 8,09 (d, J = 8,3 Hz, 2H)
(193b) Éster etílico de ácido 4-(3-((3,4-DimetoxifenilH4-(5-trifluorometil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]metil}-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1 -il)tiazol-5-carboxílico
Fórmula Química 506
<formula>formula see original document page 477</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (185d),exceto que éster metílico de ácido {2-(3,4-dimetoxifenil)-1-metilsulfanil-2-[4-(5-trifluorometil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]etilideno}carbâmico. foi usadoem lugar de éster metílico de ácido {2-(5-etóxi-6-metoxipiridin-3-il)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno}carbâmico., parafornecer o composto do título.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,19 (t, J = 7,3 Hz, 3H) 3,84 (s, 3H) 3,86 (s, 3H) 4,44 (q,J = 7,3 Hz, 2H) 5,62 (s, 1H) 6,87 (d, J = 8,7 Hz, 2H) 6,98 (d, J = 8,2 Hz, 1H)7,11 (dd, J = 8,2,1,8 Hz, 1H) 7,15 (d, J = 1,8 Hz, 1H) 7,87 (d, J = 8,7 Hz, 2H)9,16 (s, 1H).
(193c) Trifluoroacetato de ácido 4-{3-[(4-Carbamimidoilfenilamino)-(3,4-dimetoxifenil)metil]-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1-il}tiazol-5-carboxílico
Fórmula Química 507
<formula>formula see original document page 477</formula>O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (190b),exceto que éster etílico de ácido 4-(3-{(3,4-dimetoxifenil)-[4-(5-trifluorometil-[1 )2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]metil}-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1 -il)tiazol-5-carboxílico foi usado em lugar de éster etílico de ácido 4-(3-{(5-flúor-8-metoxicroman-6-il)-[4- (5-trifluorometil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]metil}-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1-il)tiazol-5-carboxílico, para fornecer o com-posto do título.
1H-RMN (CD3OD) δ 3,82 (s, 3H) 3,85 (s, 3H) 5,60 (s, 1H) 6,86 (d,J = 8,9 Hz, 2H) 6,97 (d, J = 8,3 Hz, 1H) 7,09 (dd, J = 8,3,1,8 Hz,1H) 7,15 (d,J = 1,8 Hz, 1H) 7,61 (d, J = 8,9 Hz, 2H) 8,90 (s, 1H).
(193d) Ácido (R) e (S)-4-(3-í(4-Carbamimidoilfenilamino)-(3,4- dimetoxife-nil)metil]-5-oxo-4,5-diidro-[1.2,4]triazol-1-il)tiazol-5-carboxílico.
Fórmula Química 508
<formula>formula see original document page 478</formula>
Ácido 4-{3-[(4-Carbamimidoilfenilamino)-(3,4-dimetoxifenil)metil]-5-0X0-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1-il}tiazol-5-carboxílico (15 mg) foi oticamenteresolvido utilizando uma coluna SUMICHIRAL OA-2500, e o primeiro enanti-ômero de eluição (3,1 mg) do composto do título foi obtido como um sólidobranco.
1H-RMN (CD3OD) δ 3,82 (s, 3H) 3,85 (s, 3H) 5,57 (s, 1H) 6,86 (d,J = 8,9 Hz1 2H) 6,97 (d, J = 8,3 Hz, 1H) 7,09 (dd, J = 8,3,1,8 Hz,1H) 7,15 (d,J = 1,8 Hz, 1H) 7,62 (d, J = 8,9 Hz, 2H) 8,88 (s, 1H).
Tempo de retenção de HPLC: 23 minutos (Nome da Coluna:SUMICHIRAL OA-2500, 30 ιτιηηφ χ 25 cm, Fabricante: Sumika Chemical A-nalysis Service, Ltd., Fase móvel: 0,5 mM de solução de acetato de amônio-metanol, Taxa de eluição: 30 ml / minuto).
Exemplo 194:
Acetato de ácido (R) e (S)-5-l3-[(4-carbamimidoilfenilamino)-(2-flúor-4,5-dimetoxifenil)metin-5-oxo-4.5-diidrc)-í1.2,4ltriazol-1 -ilH H-pirazol-4-carboxílico.
Fórmula Química 509
<formula>formula see original document page 479</formula>
Acetato de ácido 5-{3-[(4-Carbamimidoilfenilamino)-(2-flúor-4,5 -dimetoxifenil)metil]-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1 -il}-1 H-pirazol-4-carboxílico (Exemplo (157e), 0,8 mg) foi oticamente resolvido utilizando umacoluna SUMICHIRAL OA-2500, e o primeiro enantiômero de eluição (0,3 mg)do composto do título foi obtido.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,98 (s, 3H) 3,78 (s, 3H) 3,82 (s, 3H) 5,92 (s,1H) 6,84 (d, J = 10,6 Hz, 1H) 6,86 (d, J = 9,1 Hz, 2H) 7,07 (d, J = 6,8 Hz, 1H)7,63 (d, J = 9,1 Hz, 2H) 7,98 (s, 1H)
Tempo de retenção de HPLC: 20 minutos (Nome da Coluna:SUMICHIRAL OA-2500, 30 ιτιηηφ χ 25 cm, Fabricante: Sumika Chemical A-nalysis Service, Ltd., Fase móvel: 0,5 mM de solução de acetato de amônio-metanol, Taxa de eluição: 15 ml / minuto).
Exemplo 195:
Ácido 3-(3-((R) e (S)-(4-carbamimidoilfenilamino)-r3-metóxi-4-(2-metoxietóxi)feninmetil)-5-oxo-4.5-diidro-í1.2.41triazol-1-il)tiofeno-2-carboxílico.
(195a) Éster metílico de ácido (2-r3-Metóxi-4-(2-metoxietóxi)fenil1-2-r4-(5-metil- [1.2.41oxadiazol-3-il)fenilimino1-1 -metilsulfaniletilidenolcarbàmico.
Fórmula Química 510
<formula>formula see original document page 479</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (18e)exceto que 1-bromo-2-metoxietano foi usado em lugar de iodoetano, parafornecer o composto do título.
(195b) Ácido 3-(3-( (R) e (S)-(4-CarbamimidoilfenilaminoH3-metóxi-4-(2-metoxietóxi)feninmetil)-5-oxo-4.5-diidro-í1.2,41triazol-1-il)tiofeno-2-carboxílicoFórmula Química 511
<formula>formula see original document page 480</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (169b),exceto que éster metílico de ácido {2-[3-metóxi-4-(2-metoxietóxi)fenil]-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno}carbâmico. foiusado em lugar de éster metílico de ácido {2-(5,6-dimetoxipiridin-3-il)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno}carbâmico, parafornecer o primeiro enantiômero de eluição do composto do título.
1H-RMN (CD3OD) δ 3,41 (s, 3H) 3,72-3,74 (m, 2H) 3,84 (s, 3H)4,11-4,13 (m, 2H) 5,56 (s, 1H) 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 6,98 (d, J = 8,4 Hz,1H) 7,06 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H) 7,07 (d, J = 5,6 Hz, 1H) 7,16 (d, J = 2,0 Hz,1H) 7,43 (d, J = 5,6 Hz, 1H) 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H)
Tempo de retenção de HPLC: 12 minutos (Nome da Coluna:SUMICHIRAL OA-2500, 30 ΓΤΊΠΐφ χ 25 cm, Fabricante: Sumika Chemical A-nalysis Service, Ltd., Fase móvel: 0,05 M de solução de acetato de amônio -metanol, Taxa de eluição: 30 ml / minuto)Exemplo 196:
Acetato de ácido 5-(3-f(4-Carbamimidoilfenilamino)-(6-flúor-9-metóxi -3.4-diidro-2H-benzorbin .41dioxepin-7-il)metill-5-oxo-4.5-diidro-n .2.41triazol-1 -il)-1 H-pirazol-4-carboxílico.Fórmula Química 512<formula>formula see original document page 481</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (157e),exceto que acetato de éster etílico de ácido 5-{3-[(4-carbamimidoilfenilamino)-(6-flúor-9-metóxi-3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)metil]-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1 -il}-1 H-pirazol-4-carboxílico (Exemplo (192b)) foi usado em lugar de acetato de éster etílicode ácido 5-{3-[(4-carbamimidoilfenilamino)-(2-flúor-4,5-dimetoxifenil)metil]- 5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1-il}-1H-pirazol-4-carboxílico, para fornecer ocomposto do título.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,95 (s, 3H) 2,21 (m, 2H) 3,75 (s, 3H) 4,08-4,30 (m, 4H) 5,90 (s, 1H) 6,79 (d, J = 6,2 Hz, 1H) 6,84 (d, J = 8,6 Hz, 2H)7,62 (d, J = 8,6 Hz1 2H) 8,01 (s, 1H).
Exemplo 197:
Trifluoroacetato de éster etílico de ácido 5-(3-f(4-Carbamimidoilfenilamino)-(5-flúor-8-metóxi-2.3-diidrobenzo[1.41dioxin-6-il)metil1-5-oxo-4.5-diidro-[1,2,4]triazol-1 -il)-1 H-pirazol-4-carboxílico.
(197a) Éster etílico de ácido 5-(3-í(4-CianofenilaminoH5-flúor-8-metóxi- 2,3-diidrobenzoíl ,41dioxin-6-il)metil1-5-oxo-4.5-diidro-f1.2.41triazol-1 -il)-_1H-pirazol-4-carboxílico.
Fórmula Química 513
<formula>formula see original document page 481</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (168b),exceto que biscloridrato de éster etílico de ácido 3-hidrazino-1H-pirazol-4-carboxílico (Exemplo (157b)) foi usado em lugar de éster metílico de ácido 3-hidrazinotiofeno-2-carboxílico, para fornecer o composto do título como umsólido amarelo-claro.
1H-RMN (CDCI3) δ 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H) 3,82 (s, 3H) 4,15 (m, 2H) 4,21 (s,4H) 5,80 (s, 1H) 6,50 (br.s, 1H) 6,62 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,35 (d, J = 8,5 Hz12H) 8,04 (s, 1H).
(197b) Éster etílico de ácido 5-(3-((5-Flúor-8-metóxi-2.3- diidroben-zoM .41dioxin-6-il)-4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino1metil)- 5-oxo-4,5-diidro-Π ,2,41triazol-1 -il)-1 H-pirazol-4-carboxílico.
Fórmula Química 514
<formula>formula see original document page 482</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (176c),exceto que éster etílico de ácido 5-{3-[(4-cianofenilamino)-(5-flúor- 8-metóxi-2,3-diidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)metil]-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1 -il}-1 H-pirazol-4-carboxílico foi usado em lugar de ácido 2-{3-[(4-cianofenilamino)-(6-flúor-9-metóxi-3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)metil]-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1-il}nicotínico , para fornecer o composto do título como um só-lido marrom.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,17 (t, J = 7,3 Hz, 3H) 3,77 (s, 3H) 4,15 (m,2H) 4,19 (m, 4H) 5,83 (s, 1H) 6,68 (d, J = 6,2 Hz, 1H) 6,75 (d, J = 8,8 Hz, 2H)7,43 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,25 (s, 1H).
(197c) trif Iuoroacetato de éster etílico de ácido 5-Ι3-Γ(4-carbamimidoilfenilamino)-(5-flúor-8-metóxi-2,3-diidrobenzof1.41dioxin-6-inmetill-5-oxo-4.5-diidro-í1,2,41triazol-1 -il)-1 H-pirazol-4-carboxílico.
Fórmula Química 515<formula>formula see original document page 483</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (1g),exceto que 15 mg de éster etílico de ácido 5-(3-{(5-flúor-8-metóxi-2,3- diidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]metil}-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1-il)-1H-pirazol-4-carboxílico e 0,1% de ácido acético fo-ram utilizados em lugar de respectivamente ácido 2-(3-{(2-flúor-4,5-dimetoxifenil)-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]metil}-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1-il)benzóico e 0,1% de ácido trifluoroacético, para forne-cer o composto do título como um sólido amarelo-claro.
1H-RMN (de-DMSO) δ 1,05 (t, J = 7,1 Hz, 3H) 3,64 (s, 3H) 4,00(q, J = 7,1 Hz, 2H) 4,21-4,80 (m, 4H) 5,62 (s, 1H) 6,77 (d, J = 6,2 Hz,1H)6,79 (d, J = 8,7 Hz, 2H) 7,44 (br.s, 1H) 7,56 (d, J = 8,7 Hz, 2H).
Exemplo 198:
Acetato de ácido (R) ou (S)-5-(3-l(4-Carbamimidoilfenilamino)-í2-flúor- 3-(3-hidroxipropóxi)-5-metoxifeninmetil)-5-oxo-4,5-diidro-[1,2.4]triazol-1 -il)-1 H-pirazol-4-carboxílico.
(198a) Éster 1-t-butílico de éster de 4-benzila de ácido 3-(N'-t-Butoxicarbonilhidrazino)pirazol-1.4-dicarboxílico.
Fórmula Química 516
<formula>formula see original document page 483</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (157a),exceto que éster benzílico de ácido 3-amino-1H-pirazol-4-carboxílico foi usa-do em lugar de éster etílico de ácido 3-amino-1H-pirazol-4-carboxílico, parafornecer o composto do título como um sólido branco.
1H-RMN (CDCI3) δ 1,60 (s, 18H) 5,29 (s, 2H) 6,56 (br.s, 1H) 7,21(br.s, 1H) 7,43-7,42 (m, 5H) 8,32 (s, 1H).(198b) biscloridrato de éster benzílico de ácido 5-Hidrazino-1 H-pirazol- 4-carboxílico.
Fórmula Química 517
<formula>formula see original document page 484</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (157b),exceto que éster 1-t-butílico de éster de 4-benzila de ácido 3-(N'-t-butoxicarbonilhidrazino)pirazol-1,4-dicarboxílico foi usado em lugar de ésteretílico de ácido 3-(N'-t-butoxicarbonilhidrazino)-1 H-pirazol- 4-carboxílico, pa-ra fornecer o composto do título como um sólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 5,29 (s, 2H) 7,30-7,44 (m, 5H) 8,08 (s, 1H).
(198c) Éster benzílico de ácido 5-(3-f(3-r3-(t-Butildimetilsilanilóxi)propóxi1- 2-flúor-5-metoxifenil)-(4-cianofenilamino)metil1-5-oxo-4.5-diidro-í1.2.41triazol-1-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico.
Fórmula Química 518
<formula>formula see original document page 484</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (177b),exceto que éster metílico de ácido (2-{3-[3-(t-butildimetilsilanilóxi)propóxi]- 2-flúor-5-metoxifenil}-2-(4-cianofenilimino)-1-metilsulfaniletilideno)carbâmico(Exemplo (163c)) e biscloridrato de éster benzílico de ácido 5-hidrazino-1 H-pirazol-4-carboxílico foram utilizados em lugar de respectivamente éster me-tílico de ácido (2-{3-[3-(t-butildimetilsilanilóxi)propóxi]-2-flúor-5-metoxifenil}-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfaniletilideno)carbâmicoe biscloridrato de éster etílico de ácido 3-hidrazino-1 H-pirazol-4-carboxílico,para fornecer o composto do título como um sólido amarelo-claro.
1H-RMN (CD3OD) δ 0,06 (s, 6H) 0,84 (s, 9H) 1,94 (quint, J = 6,5Hz, 2Η) 3,68 (s, 3Η) 3,80 (t, J = 6,5 Hz, 2Η) 4,08 (t, J = 6,5 Hz, 2Η) 5,12 (d, J= 12,8 Hz, 1 Η) 5,15 (d, J = 12,8 Hz, 1H) 5,76 (s, 1H) 6,54 (t, J = 2,9 Hz, 1H)6,58 (dd, J = 7,5,2,9 Hz, 1H) 6,72 (d, J = 8,9 Hz, 2H) 7,27 (s, 5H) 7,49 (d, J =8,9 Hz, 2H) 8,25 (s, 1H).
(198d) Éster benzílico de ácido 3-(3-í(3-r3-(t-Butildimetilsilanilóxi)propóxi1- 2-flúor-5-metoxifenil)-(4-cianofenilamino)metil1-5-oxo-4.5-diidro- Í1 ,2.41triazol-1 -ill-1 -tritil-1 H-pirazol-4-carboxílico.
Fórmula Química 519
<formula>formula see original document page 485</formula>
A 10 ml de solução de diclorometano contendo 259 mg de ésterbenzílico de ácido 5-{3-[{3-[3-(t-butildimetilsilanilóxi)propóxi]- 2-flúor-5-metoxifenil}-(4-cianofenilamino)metil]-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1 -il}-1 H-pirazol-4-carboxílico , 0,060 ml de trietilamina e 109 mg de a-clorotrifenilmetano foram adicionados a O0C. A mistura resultante foi agitadaa 0°C durante 1 hora e em seguida em temperatura ambiente durante 3 ho-ras. Em seguida, 150 ml de acetato de etila e 50 ml de água foram adiciona-dos à mistura reacional. A camada orgânica foi lavada com 50 ml de água eem seguida com 50 ml de salmoura saturada e em seguida secada sobresulfato de magnésio anidroso. O agente dessecante foi removido por filtra-ção, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purifica-do por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano) parafornecer o composto do título (177 mg).
1H-RMN (CDCI3) δ 0,06 (s, 6H) 0,90 (s, 9H) 2,04 (m, 2H) 3,64 (s,3H) 3,83 (t, J = 6,1 Hz, 2H) 4,08 (t, J = 6,1 Hz, 2H) 5,05 (d, J = 12,7 Hz, 1H)5,14 (d, J = 12,7 Hz, 1H) 5,42 (d, J = 4,8 Hz, 1H) 5,45 (d, J = 4,8 Hz, 1H)6,30 (m, 1H) 6,50 (m, 1H) 6,52 (d, J = 9,0 Hz, 2H) 7,11 -7,25 (s, 20H) 7,38 (d,J = 9,0 Hz, 2H) 7,98 (s, 1H).(198e) Ester benzílico de ácido (R) e (S)-3-(3-f(3-f3- (t-Butildimetilsilanilóxi)propóxn-2-flúor-5-metoxifenil)- (4-cianofenilamino)metin-5-0X0-4,5-diidro-n ,2,41triazol-1 -il)-1 -tritil-1 H-pirazol-4-carboxílico.Fórmula Química 520
<formula>formula see original document page 486</formula>
Éster benzílico de ácido 3-{3-[{3-[3-(t-Butildimetilsilanilóxi)propóxi]-2-flúor-5-metoxifenil}-(4-cianofenilamino)metil]-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1 -il}-1 -tritil-1 H-pirazol-4-carboxílico (177 mg) foioticamente resolvido utilizando um coluna CHIRALPAK IA , e o segundo e-nantiômero de eluição (44 mg) do composto do título foi obtido como um só-lido amarelo-claro.
1H-RMN (CD3OD) δ 0,00 (s, 6H) 0,84 (s, 9H) 1,93 (quint, J = 6,1Hz, 2H) 3,64 (s, 3H) 3,79 (t, J = 6,1 Hz, 2H) 4,07 (t, J = 6,1 Hz, 2H) 5,07 (d, J= 12,4 Hz, 1H) 5,11 (d, J = 12,4 Hz, 1H) 5,73 (s, 1H) 6,50 (dd,J=4,5,2,9 Hz,1H) 6,50 (dd,J=7,4,2,9 Hz, 1H) 6,69 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,11-7,34 (s, 20H)7,37 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,92 (s, 1H)
Tempo de retenção de HPLC: 35 minutos (Nome da Coluna:CHIRALPAK IA, 20 mm<|> χ 25 cm, Fabricante: Daicel Chemical Industries,Ltd., Fase móvel: acetato de etila/heptano = 2/8, Taxa de eluição: 10 ml /minuto)
(198f) Acetato de ácido (R) ou (Sl·5-(3-((4-Carbamimidoilfenilamino)-r2-flúor-3-(3-hidroxipropóxi)-5-metoxifenillmetil)-5-oxo-4,5-diidro-ri.2.41triazol-1-il)-1 H-pirazol-4-carboxílicoFórmula Química 521<formula>formula see original document page 487</formula>
A 4 ml de uma solução de metanol contendo 44 mg de (R) ouéster benzílico de ácido (S)-3-{3-[{3-[3-(t-butildimetilsilanilóxi)propóxi]-2-flúor-5-metoxifenil}-(4-cianofenilamino)metil]-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1 -il}-1 -tritil-1 H-pirazol-4-carboxílico (Exemplo (198e)), 32 mg de cloreto de hidroxi-lamônio e 0,063 ml de trietilamina foram adicionados. A mistura resultante foiagitada a 60°C durante 15 horas sob uma atmosfera de nitrogênio.
O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dis-solvido em 6 ml de um solvente misto de metanol:água:ácido acético = 1:1:1.A solução resultante foi agitada a 60°C durante 24 horas sob uma atmosferade nitrogênio.
O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dis-solvido em 5 ml de metanol, e em seguida 0,04 g de 10% de paládio carbonofoi adicionado a ele. A mistura foi agitada em temperatura ambiente sob umaatmosfera de hidrogênio de 4,5 kg/cm2 durante 12 horas. A mistura reacionalfoi filtrada através de celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzi-da. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho defase reversa (acetonitrila-água, 0,1% de ácido acético) para fornecer o com-posto do título (4 mg) como um sólido marrom.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,95 (s, 3H) 2,00 (quint, J = 6,1 Hz, 2H) 3,74(s, 3H) 3,76 (t, J = 6,1 Hz, 2H) 4,13 (t, J = 6,1 Hz, 2H) 5,93 (s, 1H) 6,60 (dd, J= 4,8,2,9 Hz, 1H) 6,65 (dd, J = 7,2,2,9 Hz, 1H) 6,85 (d, J = 8,9 Hz, 2H) 7,62(d, J = 8,9 Hz, 2H) 8,04 (s, 1H)
Exemplo 199:
Acetato de (R) e (S)-4-((f2-Flúor-3-(2-hidroxietóxi)-5-metoxifenin-r5-oxo-1-(3-oxo-3,4-diidropirazin-2-in-4,5-diidro-1H-í1,2,41triazol-3-il]metil)amino)-benzamidina.(199a)3-(3-{{3-[2-(t-Butildimetilsilaniloxi)etoxi]-2-fluor-5-metoxifenil}-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino1metil)-5-oxo-4.5-diidro-1 H-[1,2,41triazol-1 -il)-1 H-pirazin-2-ona
Fórmula Química 522
<formula>formula see original document page 488</formula>
A 2ml de uma solução de diclorometano contendo 139 mg de (3-t-butoxipirazin-2-il)hidrazina (Exemplo (154a)), 2 ml de ácido trifluoroacéticoforam adicionados. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambientedurante 2 horas, e em seguida 50 ml de tolueno foram adicionados a ela. Amistura foi concentrada sob pressão reduzida, e 50 ml de metanol foi adicio-nado a ela. Em seguida, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Oresíduo foi tratado com 10 ml de dietiléter e uma solução de cloreto de hi-drogênio-acetato de etila a 4 N, e cloridrato de 3-hidrazino-1 H-pirazin-2-onafoi coletado por filtração.
Cloridrato de 3-Hidrazino-1 H-pirazin-2-ona (24 mg) e trietilamina(0,033 ml) foram adicionados a 3 ml de uma solução de DMF contendo 70mg de éster metílico de ácido (2-{3-[2-(t-butildimetilsilanilóxi)etóxi]-2-flúor-5-metoxifenil}-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno)carbâmico (Exemplo (200a)). A mistura resultante foiagitada a 85°C durante 16 horas e em seguida concentrada sob pressãoreduzida. O resíduo foi dissolvido em 5 ml de metanol, e 58 mg de cianotri-boridrato de sódio e 0,056 ml de ácido acético foram novamente adicionadosa ele. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 horas. Aesta mistura reacional, 40 ml de acetato de etila e 20 ml de água foram adi-cionados. A camada orgânica foi lavada com 20 ml de água e em seguidacom 20 ml de salmoura saturada e em seguida secada sobre sulfato demagnésio anidroso. Ό agente dessecante foi removido por filtração, e o fil-trado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado porcromatografia de coluna de sílica-gel NAM (metanol-acetato de etila) parafornecer o composto do título (34 mg).1H-RMN (CD3OD) δ 0,01 (s, 6Η) 0,80 (s, 9Η) 2,50 (s, 3Η) 3,64 (s,3Η) 3,89 (t, J = 4,6 Hz, 2Η) 4,01 (t, J = 4,6 Hz, 2Η) 5,86 (s, 1 Η) 6,52-6,57 (m,2Η) 6,81 (d, J = 9,1 Hz, 2Η) 7,30 (d, J = 4,1 Hz, 1Η) 7,42 (d, J = 4,1 Hz1 1Η)7,70 (d, J = 9,1 Hz, 2H)
(199b) Acetato de (R) e (S)-4-(([2-Flúor-3-(2-hidroxietóxi)-5-metoxifenin-[5-
oxo-1 -(3-oxo-3.4-diidropirazin-2-il)-4-5-diidro-1H-[1.2.4]triazol-3-il]metil)amino)benzamidina·
Fórmula Química 523
<formula>formula see original document page 489</formula>
solvente misto de metanol:água:ácido acético = 1:1:1 contendo 34 mg de 3-(3-{{3-[2-(t-butildimetilsilanilóxi)etóxi]-2-flúor-5-metoxifenil}-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]metil}-5-oxo-4,5-diidro-1 H- [1,2,4]triazol- 1-il)-1H-pirazin-2-ona. A mistura foi agitada a 65°C durante 24 horas sob umaatmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi filtrada e em seguida purifi-cada por cromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa (acetoni-trila-água, 0,1% de ácido acético) para fornecer acetato de 4-({[2-flúor-3-(2-hidroxietóxi)-5-metoxifenil]-[5-oxo-1-(3-oxo-3,4-diidropirazin-2-il)-4,5-diidro-1H- [1,2,4]triazol-3-il]metil}amino)benzamidina (5,9 mg).
Este composto (5,9 mg) foi oticamente resolvido utilizando umacoluna SUMICHIRAL OA-2500, e o primeiro enantiômero de eluição (1,8 mg)do composto do título foi obtido como um sólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,95 (s, 3H) 3,71 (s, 3H) 3,87 (t, J = 4,7 Hz,2H) 4,08 (t, J = 4,7 Hz, 2H) 5,94 (s, 1H) 6,63-6,65 (m, 2H) 6,83 (d, J = 8,8Hz, 2H) 7,47 (br.s, 1H) 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,65 (br.s, 1H).
Tempo de retenção de HPLC: 21 minutos (Nome da Coluna:SUMICHIRAL OA-2500, 30 ηίΓηφ χ 25 cm, Fabricante: Sumika Chemical A-nalysis Service, Ltd., Fase móvel: 0,5 mM de solução de acetato de amônio-metanol, Taxa de eluição: 15 ml / minuto).Exemplo 200:
Acetato de 4-((f1-(3-Aminopiridin-2-il)-5-oxo-4,5-diidro-1H- Γ1.2.41triazol- 3-il]-í2-flúor-3-(2-hidroxietóxi)-5-metoxifenil1metil)amino)benzamidina.
(200a) Éster metílico de ácido (2-(3-[2-(t-Butildimetilsilanilóxi)etóxi1-2-flúor-5-metoxifenil)-2-r4-(5-metil-_[1,2,4toxadiazol-3-il)fenilimino1-1 -metilsulfaniletilideno)carbâmico
Fórmula Química 524
<formula>formula see original document page 490</formula>
A 15 ml de uma solução de DMF contendo 522 mg de éster me-tílico de ácido [2-(2-flúor-3-hidróxi-5-metoxifenil)-2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno]carbâmico (Exemplo(3d)), 173 mg de carbonato de potássio e 0,269 ml de (2-bromoetóxi)-t-butildimetilsilano foram adicionados. A mistura resultante foi agitada emtemperatura ambiente durante 15 horas, e em seguida 25 ml de água e 25ml de solução aquosa de cloreto de amônio saturada foram adicionados aela. A mistura foi extraída com 150 ml de acetato de etila. A camada orgâni-ca foi lavada com 50 ml de água e em seguida com 50 ml de salmoura satu-rada e secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O agente dessecante foiremovido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato deetila-heptano) para fornecer o composto do título (210 mg).
1H-RMN (CDCI3) Dois isômeros principais:
δ 0,03 (s, 6H) 0,85 (s, 9H) 2,46 (s, 3H) 2,52 (s, 3H) 3,63 (s, 3H)3,64 (s, 3H) 3,91 (t, J = 4,9 Hz, 2H) 3,98 (t, J = 4,9 Hz, 2H) 6,13 (dd, J =3,8,2,8 Hz, 1H) 6,51 (dd, J = 7,2,2,8 Hz, 1H) 6,84 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,89 (d,J = 8,5 Hz, 2H)
δ 0,09 (s, 6H) 0,90 (s, 9H) 2,33 (s, 3H) 2,65 (s, 3H) 3,60 (s, 3H)3,82 (s, 3H) 3,99 (t, J = 4,9 Hz, 2H) 4,08 (t, J = 4,9 Hz, 2H) 6,73 (dd, J =7,2,2,8 Hz, 1H) 6,97 (dd, J = 3,8,2,8 Hz, 1H) 7,11 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 8,03 (d,J = 8,5 Hz, 2H)(200b) 5-l(3-[2-(t-Butildimetilsilanilóxi)etóxi1-2-flúor-5-metoxifenil)-[4- (5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino1metil)-2-(3-nitropiridin-2-il)-_2.4-diidro-[1.2.4]triazol-3-ona.Fórmula Química 525
<formula>formula see original document page 491</formula>
A 3 ml de uma solução de DMF contendo 70 mg de éster metíli-co de ácido (2-{3-[2-(t-butildimetilsilanilóxi)etóxi]-2-flúor-5-metoxifenil}- 2-[4-(5- metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno)carbâmico,19 mg de (3-Nitropiridin-2-il)hidrazina e 0,017 ml de trietilamina foram adicio-nados. A mistura resultante foi agitada a 85°C durante 16 horas e concen-trada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 5 ml de metanol, e58 mg de cianotriboridrato de sódio e 0,056 ml de ácido acético foram adi-cionados a ele. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15horas. A esta mistura reacional, 40 ml de acetato de etila e 20 ml de águaforam adicionados. A camada orgânica foi lavada com 20 ml de água e emseguida com 20 ml de salmoura saturada e secada sobre sulfato de magné-sio anidroso. O agente dessecante foi removido por filtração, e o filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatogra-fia de coluna de sílica-gel NAM (metanol-acetato de etila) para fornecer ocomposto do título (55 mg).
1H-RMN (CD3OD) δ 0,01 (s, 6H) 0,82 (s, 9H) 2,51 (s, 3H) 3,67 (s,3H) 3,91 (m, 2H) 4,13 (m, 2H) 5,92 (s, 1H) 6,55-6,59 (m, 2H) 6,85 (d, J = 8,8Hz, 2H) 7,53 (dd, J = 7,8,4,7 Hz, 1H) 7,73 (d, J = 8,8 Hz1 2H) 8,48 (dd, J =7,8,1,5 Hz, 1H) 8,66 (dd, J = 4,7,1,5 Hz, 1H).(200c) Acetato de 4-({í1-(3-Aminopiridin-2-il)-5-oxo-4,5-diidro-1H-Γ1.2.41triazol-3-ilH2-flúor-3-(2-hidroxietóxO-5-metoxifenil1metil)amino)benzamidina.Fórmula Química 526<formula>formula see original document page 492</formula>
Pó de ferro (55 mg) foi adicionado a 4,5 ml de uma solução desolvente misto de metanol:água:ácido acético = 1:1:1 contendo 55 mg de 5-{{3-[2-(t-butildimetilsilanilóxi)etóxi]-2-flúor-5-metoxifenil}-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]metil}-2-(3-nitropiridin-2-il)-2,4-diidro-[1,2,4]triazol-3-ona. A mistura foi agitada a 65°C durante 24 horas sob umaatmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi filtrada e em seguida purifi-cada por cromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa (acetoni-trila-água, 0,1% de ácido acético) para fornecer o composto do título (21 mg).
1H-RMN (CD3OD) δ 1,96 (s, 3H) 3,72 (s, 3H) 3,89 (t, J = 4,9 Hz12H) 4,11 (t, J = 4,9 Hz, 2H) 6,02 (s, 1H) 6,62 (dd, J = 4,8,3,1 Hz, 1H) 6,68(dd, J = 7,5,3,1 Hz, 1H) 6,87 (d, J = 9,2 Hz, 2H) 7,23 (dd, J = 8,0,4,6 Hz, 1H)7,33 (dd, J = 8,0,1,5 Hz, 1H) 7,63 (d, J = 9,2 Hz, 2H) 7,81 (dd, J = 4,6,1,5 Hz, 1H).
Exemplo 201:
Acetato de 4-(((R) e (SH1-(3-Aminopiridin-2-il)-5-oxo-4.5-diidro-1H-[1.2.41triazol-3-il1-í2-flúor-3-(2-hidroxietóxi)-5-metoxifeninmetil)amino)benzamidina.
Fórmula Química 527
<formula>formula see original document page 492</formula>
Acetato de 4-({[1-(3-aminopiridin-2-il)-5-oxo-4,5-diidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-[2-flúor-3-(2-hidroxietóxi)-5-metoxifenil]metil}amino)benzamidina. (Exemplo (200c), 21 mg) foi oticamen-te resolvido utilizando uma coluna SUMICHIRAL OA-2500, e o primeiro e-nantiômero de eluição (9,1 mg) do composto do título foi obtido como umsólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,96 (s, 3H) 3,72 (s, 3H) 3,88 (t, J = 4,9 Hz,2H) 4,09 (t, J = 4,9 Hz1 2H) 5,99 (s, 1H) 6,62-6,67 (m, 2H) 6,85 (d, J = 9,2 Hz,2H) 7,21 (dd, J = 8,0,4,6 Hz1 1H) 7,32 (dd, J = 8,0,1,5 Hz, 1H) 7,62 (d, J =9,2 Hz, 2H) 7,81 (dd, J = 4,6,1,5 Hz, 1H).
Tempo de retenção de HPLC: 10 minutos (Nome da Coluna:SUMICHIRAL OA-2500, 30 Γηιηφ χ 25 cm, Fabricante: Sumika Chemical A-nalysis Service, Ltd., Fase móvel: 0,5 mM de solução de acetato de amônio-metanol, Taxa de eluição: 15 ml / minuto).
Exemplo 202:
Acetato de 4-((ri-(3-Aminopiridin-2-il)-5-oxo-4,5-diidro-1H- Γ1.2.41triazol-3-il1-[2-flúor-5-metóxi-3-(2-metoxietóxi)fenil1metil)amino)benzamidina.
(202a) 2-Flúor-5-metóxi-3-(2-metoxietóxi)benzaldeído
Fórmula Química 528
<formula>formula see original document page 493</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (3e),exceto que 2-flúor-3-hidróxi-5-metoxibenzaldeído [CAS Nq 883576 - 31-6] eéter 2-bromoetilmetílico foram utilizados em lugar de respectivamente éstermetílico de ácido [2-(2-flúor-3-hidróxi-5-metoxifenil)-2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno]carbâmico e 1 -flúor-2-iodoetano, para fornecer o composto do título foi obtido como um sólidobranco.
1H-RMN (CDCI3) δ 3,47 (s, 3H) 3,79 (m, 2H) 4,20 (m, 2H) 3,80(s, 3H) 6,80-6,84 (m, 2H) 10,35 (s, 1H).
(202b) Éster metílico de ácido (2-r2-Flúor-5-metóxi-3-(2-metoxietóxi)fenil1-1-metilsulfanil-2-í4-(5-trifluorometil-f1.2.41oxadiazol-3-iDfeniliminoletilidenolcarbâmico.
Fórmula Química 529<formula>formula see original document page 494</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos (1a) a(1 d), exceto que 4-(5-trifluorometil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamina (Exemplo(188a)) e 2-flúor-5-metóxi-3-(2-metoxietóxi)benzaldeído foram utilizados emlugar de respectivamente 4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamina e 2-flúor-4,5-dimetoxibenzaldeído no Exemplo (1a), para fornecer o composto do títu-lo como um sólido amarelo-claro.
1H-RMN (CDCI3) Isômero principal:δ 2,47 (s, 3H) 3,46 (s, 3H) 3,64 (s, 3H) 3,69 (t, J = 4,8 Hz, 2H)3,84 (s, 3H) 4,06 (t, J = 4,8 Hz, 2H) 6,16 (t, J = 3,3 Hz, 1H) 6,52 (dd, J =10 7,1,3,3 Hz, 1H) 6,88 (d, J = 9,2 Hz, 2H) 7,95 (d, J = 9,2 Hz, 2H).
(202c)_5-{(2-Flúor-5-metóxi-3-(2-metoxietóxi)fenil]-[4-(5-trifluorometil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]metil}-2-(3-nitropiridin-2-il)-2,4-diidro-[1,2,4]triazol-3-ona.
Fórmula Química 530
<formula>formula see original document page 494</formula>
A 3 ml de uma solução de DMF contendo 86 mg de éster metíli-co de ácido {2-[2-flúor-5-metóxi-3-(2-metoxietóxi)fenil]-1-metilsulfanil-2-[4- (5-trifluorometil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]etilideno}carbâmico, 25 mg de (3-nitropiridin-2-il)hidrazina e 0,023 ml de trietilamina foram adicionados. A mis-tura resultante foi agitada a 85°C durante 16 horas e concentrada sob pres-são reduzida. O resíduo foi dissolvido em 5 ml de metanol, e 66 mg de cia-notriboridrato de sódio e 0,085 ml de ácido acético foram adicionados a ele.A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 horas. A esta mis-tura reacional, 50 ml de acetato de etila e 20 ml de água foram adicionados.A camada orgânica foi lavada com 20 ml de água e em seguida com 20 mlde salmoura saturada e secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O a-gente dessecante foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna desílica-gel NAM (metanol-acetato de etila) para fornecer o composto do título(55 mg).
1H-RMN (CD3OD) δ 3,41 (s, 3H) 3,73 (s, 3H) 3,74 (m, 2H) 4,15(m, 2H) 6,00 (s, 1H) 6,61-6,64 (m, 2H) 6,85 (d, J = 8,9 Hz, 2H) 7,60 (dd, J =8,0,4,5 Hz, 1H) 7,85 (d, J = 8,9 Hz, 2H) 8,46 (dd, J = 8,0,1,6 Hz1 1H) 8,72(dd, J = 4,5,1,6 Hz, 1H).
(202d) Acetato de 4-((ri-(3-Aminopiridin-2-il)-5-oxo-4.5-diidro-1H-[1.2.4]triazol-3-in-í2-flúor-5-metóxi-3-(2-metoxietóxi)fenil1metil)amino)benzamidina.Fórmula Química 531
<formula>formula see original document page 495</formula>
Pó de ferro (55 mg) foi adicionado a 4,5 ml de uma solução desolvente misto de metanol:água:ácido acético = 1:1:1 contendo 38 mg de 5-{[2-flúor-5-metóxi-3-(2-metoxietóxi)fenil]-[4-(5-trifluorometil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]metil}-2-(3-nitropiridin-2-il)-2,4-diidro-[1,2,4]triazol-3-ona. Amistura foi agitada a 65°C durante 24 horas sob uma atmosfera de nitrogê-nio. A mistura reacional foi filtrada e em seguida purificada por cromatografialíquida de alto desempenho de fase reversa (acetonitrila-água, 0,1% de áci-do acético) para fornecer o composto do título (25 mg).
1H-RMN (CD3OD) δ 1,95 (s, 3H) 3,41 (s, 3H) 3,72 (s, 3H) 3,75(m, 2H) 4,17 (m, 2H) 6,02 (s, 1H) 6,62 (dd, J = 4,0,2,9 Hz, 1H) 6,67 (dd, J =6,6,2,9 Hz, 1H) 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,22 (dd, 8,0,4,7 Hz, 1H) 7,33 (dd, J= 8,0,1,3 Hz1 1H) 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,81 (dd, J = 4,7,1,3 Hz, 1H)Exemplo 203:
Acetato de 4-(((R) e (SH1-(3-Aminopiridin-2-il)-5-oxo-4.5-diidro-1H-[1.2.4]triazol-3-il1-í2-flúor-5-metóxi-3-(2-metoxietóxi)fenil1metil)amino)benzamidina.Fórmula Química 532
<formula>formula see original document page 496</formula>
Acetato de 4-({[1-(3-Aminopiridin-2-il)-5-oxo-4,5-diidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-[2-flúor-3-(2-metoxietóxi)-5-metoxifenil]metil}amino)benzamidina. (24 mg) foi oticamente resolvido utili-zando uma coluna SUMICHIRAL OA-2500, e o primeiro enantiômero de elu-ição (9,5 mg) do composto do título foi obtido como um sólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,95 (s, 3H) 3,41 (s, 3H) 3,70 (s, 3H) 3,74(m, 2H) 4,15 (m, 2H) 5,97 (s, 1H) 6,6i-6,65 (m, 2H) 6,84 (d, J = 9,2 Hz, 2H)7,20 (dd, 8,1,4,5 Hz, 1H) 7,31 (dd, J = 8,1,1,3 Hz, 1H) 7,62 (d, J = 9,2 Hz,2H) 7,81 (dd, J = 4,5,1,3 Hz, 1H)
Tempo de retenção de HPLC: 11 minutos (Nome da Coluna:SUMICHIRAL OA-2500, 30 mmφ χ 25 cm, Fabricante: Sumika Chemical A-nalysis Service, Ltd., Fase móvel: 0,5 mM de solução de acetato de amônio-metanol, Taxa de eluição: 15 ml / minuto)
Exemplo 204:
Acetato de 4-({[1-(3-Aminopiridin-2-il)-5-oxo-4,5-diidro-1H- [1,2,4]triazol- 3-il]-[5-etil-2-flúor-3-(3-hidroxipropóxi)fenil]metil}amino)benzamidina.(204a) 5-({3-[3-(t-Butildimetilsilani]óxi)propóxi1-5-etil-2-fluorofenil}-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]metil}-2-(3-nitropiridin-2-il)-2,4-diidro-[1,2,41triazol-3-ona.
Fórmula Química 533
<formula>formula see original document page 496</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (135f),exceto que (3-bromopropóxi)-t-butildimetilsilano foi usado em lugar de 2-cloro-N.N-dimetilacetamida, para fornecer éster metílico de ácido {2-{3-[3-(t-
Butildimetilsilanilóxi)propóxi]-5-etil-2-fluorofenil}-2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfaniletilidenojcarbâmico..
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (34a),exceto que este composto foi usado em lugar de éster metílico de ácido [2-(9-metóxi-3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)-2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno]carbâmico, para forne-cer o composto do título como um sólido amarelo-claro.
1H-RMN (CD3OD) δ 0,01 (s, 6H) 0,84 (s, 9H) 1,15 (t, J = 7,3 Hz,3H) 1,95 (quint, J = 6,3 Hz, 2H) 2,54 (s, 3H) 2,55 (q, J = 7,3 Hz, 2H) 3,80 (t, J= 6,3 Hz, 2H) 4,11 (t, J = 6,3 Hz, 2H) 5,94 (s, 1H) 6,80 (d, J = 8,8 Hz, 2H)6,87-6,92 (m, 2H) 7,56 (dd, J = 8,0,4,2 Hz, 1H) 7,77 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,41(dd, J = 8,0,2,0 Hz, 1H) 8,69 (dd, J = 4,2,2,0 Hz, 1H).
(204b) Acetato de 4-({ri-(3-Aminopiridin-2-il)-5-oxo-4,5-diidro-1H-
[1,2,4]triazol-3-il1-r5-etil-2-flúor-3-(3-hidroxiproDÓxi)feninmetil)_ami-no)benzamidina.
Fórmula Química 534
<formula>formula see original document page 497</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (3g),exceto que 5-{{3-[3-(t-butildimetilsilanilóxi)propóxi]-5-etil-2-fluorofenil}-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]metil}-2-(3-nitropiridin-2-il)-2,4-diidro-[1,2,4]triazol-3-ona foi usado em lugar de 5-{[2-flúor-3-(2-fluoroetóxi)-5- me-toxifenil]-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]metil}-2-pirimidin- 2-il-2,4-diidro-[1,2,4]triazol-3-ona, para fornecer o composto do título.
1H-RMN (CD3OD) 51,16 (t, J = 7,1 Hz, 3H) 1,95 (s, 3H) 2,01(quint, J = 6,3 Hz, 2H) 2,57 (q, J = 7,1 Hz, 2H) 3,75 (t, J = 6,3 Hz, 2H) 4,16 (t,J = 6,3 Hz, 2H) 5,98 (s, 1H) 6,85 (d, J = 9,0 Hz, 2H) 6,89-6,96 (m, 2H) 7,22(dd, J = 8,3,4,6 Hz, 1H) 7,32 (dd, J = 8,3,1,7 Hz, 1H) 7,62 (d, J = 9,0 Hz, 2H)7,82 (dd, J = 4,6,1,7 Hz, 1H).Exemplo 205:
Acetato de (R) e (S)-4-(([1-(3-Aminopiridin-2-il)-5-oxo-4.5-diidro-1H-[1.2.4]triazol-3-il]-5-etil-2-flúor-3-(3-hidroxipropóxi)fenil]metil)amino)benzamidina.
Fórmula Química 535
<formula>formula see original document page 498</formula>
Acetato de 4-({[1-(3-Aminopiridin-2-il)-5-oxo-4,5-diidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-[5-etil-2-flúor-3-(3-hidroxipropóxi)fenil]metil}amino)benza-midina. (Exemplo (204b), 34 mg) foi oticamente resolvido utilizando uma co-luna SUMICHIRAL OA-2500, e o primeiro enantiômero de eluição (15,6 mg)do composto do título foi obtido como um sólido branco.
1H-RMN (CD3OD) 01,16 (t, J = 7,1 Hz, 3H) 1,95 (s, 3H) 2,01(quint, J = 6,3 Hz, 2H) 2,57 (q, J = 7,1 Hz, 2H) 3,75 (t, J = 6,3 Hz, 2H) 4,16 (t,J = 6,3 Hz, 2H) 5,98 (s, 1H) 6,85 (d, J = 9,0 Hz, 2H) 6,89-6,96 (m, 2H) 7,22(dd, J = 8,3,4,6 Hz, 1H) 7,32 (dd, J = 8,3,1,7 Hz, 1H) 7,62 (d, J = 9,0 Hz, 2H)7,82 (br.s, 1H).
Tempo de retenção de HPLC: 6 minutos (Nome da Coluna: SU-MICHIRAL OA-2500, 30 mm(|> χ 25 cm, Fabricante: Sumika Chemical Analy-sis Service, Ltd., Fase móvel: 0,5 mM de solução de acetato de amônio-metanol, Taxa de eluição: 15 ml / minuto).
Exemplo 206:
Ácido 3-(3-( (R) e (S)-(4-carbamimidoilfenilamino)-[4-(3-hidroxipropóxi)- 3-metoxifenil]metil)-5-oxo-4,5-diidro-[1,2.4]triazol-1-il)tiofenó-2-carboxílico.
(206a) Éster metílico de ácido (2-(4-3-(t-Butildimetilsilanilóxi)propóxi]-3- me-toxifenil)-2-[4-(5-metil- [1.2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1- metilsulfaniletilide-nolcarbâmico.
Fórmula Química 536<formula>formula see original document page 499</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (18e),exceto que 3-bromopropóxi-t-butildimetilsilano foi usado em lugar de iodoe-tano, para fornecer o composto do título.
(206b) Ácido 3-(3-( (R) e (S)-(4-CarbamimidoilfenilaminoH4-(3- hidroxipro-póxi)-3-metoxifeninmetil)-5-oxo-4.5-diidro-M .2.41triazol-carboxílico.
Fórmula Química 537
<formula>formula see original document page 499</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (169b),exceto que éster metílico de ácido {2-{4-[3-(t-butildimetilsilanilóxi)propóxi]- 3-metoxifenil}-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1- metilsulfaniletili-denojcarbâmico foi usado em lugar de éster metílico de ácido {2-(5,6-dimetoxipiridin-3-il)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol- 3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilidenojcarbâmico., para fornecer o primeiro enantiômero deeluição do composto do título.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,95-2,02 (m, 2H) 3,74 (t, J = 6,4 Hz, 2H)3,84 (s, 3H) 4,10 (t, J = 6,4 Hz, 2H) 5,54 (s, 1H) 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 6,98(d, J = 8,4 Hz, 1H) 7,05-7,08 (m, 2H) 7,15 (d, J = 1,6 Hz, 1H) 7,42 (d, J = 5,2Hz, 1H) 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
Tempo de retenção de HPLC: 12 minutos (Nome da Coluna:SUMICHIRAL OA-2500, 30 ηιιτιφ χ 25 cm, Fabricante: Sumika Chemical A-nalysis Service, Ltd., Fase móvel: 0,5 mM de solução de acetato de amônio-metanol, Taxa de eluição: 40 ml / minuto).Exemplo 207:
Acetato de 4-((í1-(3-aminopiridin-2-il)-5-oxo-4.5-diidro-1H- [1,2,41triazol- 3-ill-[3-(2-hidroxietóxi)-5-metoxifenil1metil)amino)benzamidina.
Fórmula Química 538
<formula>formula see original document page 500</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos (200a)a (200c), exceto que éster metílico de ácido {2-(3-hidróxi-5-metoxifenil)-2- [4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1- metilsulfaniletilideno}carbâmico(Exemplo (4c)) foi usado em lugar de éster metílico de ácido [2-(2-flúor-3-metilsulfaniletilideno]carbâmico no Exemplo (200a), para fornecer o compos-to do título.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,91 (s, 3H) 3,77 (s, 3H) 3,83 (t, J = 4,9 Hz,2H) 4,12 (t, J = 4,9 Hz, 2H) 5,66 (s, 1H) 6,51 (s, 1H)6,67 (m, 2H) 6,85 (d, J =9,1 Hz1 2H) 7,23 (m, 1H) 7,34 (br.d, J = 7,7 Hz, 1H) 7,62 (d, J = 9,1 Hz, 2H)7,83 (br.s, 1H).
Exemplo 208:
Acetato de 4-(f(R) e (S)-r2-Flúor-4-(2-hidroxietóxi)-5-metoxifenil1- (5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1 H- [1.2,41triazol-3-il)metin aminolbenzamidina.
Fórmula Química 539
<formula>formula see original document page 500</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos (3f) a(3h), exceto que éster metílico de ácido (2-{4-[2-(t-butildimetilsilanilóxi) etóxi]-hidróxi-5-metoxifenil)-2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -2-flúor-5-metoxifenil}-2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno)carbâmico (Exemplo (178c)) foi usado em Iugarde éstermetílico de ácido {2-[2-flúor-3-(2-fluoroetóxi)-5- metoxifenil]-2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]- 1-metilsulfaniletilideno}carbâmico no Exem-plo (3f), para fornecer o primeiro enantiômero de eluição do composto dotítulo como um sólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,92 (s, 3H) 3,76 - 3,79 (m, 2H) 3,82 (s, 3H)3,93 - 3,96 (m, 2H) 5,91 (s, 1H) 6,83 (d, J = 11,6 Hz1 1H) 6,85 (d, J = 8,8 Hz,2H) 7,12 (d, J = 7,2 Hz, 1H) 7,31 (t, J = 4,8 Hz1 1H) 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H)8,75 (d, J = 4,8 Hz, 2H).
Tempo de retenção de HPLC: 16 minutos (Nome da Coluna:
SUMICHIRAL OA-2500, 30 ιτιιτιφ χ 25 cm, Fabricante: Sumika Chemical A-nalysis Service, Ltd., Fase móvel: 0,05 M de solução de acetato de amônio -metanol, Taxa de eluição: 20 ml / minuto).Exemplo 209:
Trifluoroacetato_de 4-ΙΓΓ1 -(3-aminopiridin-2-il)-5-oxo-4.5-diidro-1 H-[1,2,4]triazol-3-il1-(5-flúor-8-metoxicroman-6-il)metinamino)benzamidina.
Fórmula Química 540
<formula>formula see original document page 501</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos (200b)a (200c), exceto que éster metílico de ácido [2-(5-flúor-8-metoxicroman- 6-il)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]- 1-metilsulfaniletilideno]carbâmico (Exemplo (33d)) e 0,1% de ácido trifluoroa-cético foram utilizados em lugar de respectivamente éster metílico de ácido(2-{3-[2-(t-butildimetilsilanilóxi)etóxi]-2-flúor-5-metoxifenil}- 2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1- metilsulfaniletilideno)carbâmico no Exem-pio (200b) e 0,1% de ácido acético no Exemplo (200c), para fornecer o com-posto do título.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,98 (quint, J = 6,8 Hz, 2H) 2,76 (t, J = 6,8Hz1 2Η) 3,75 (s, 3Η) 4,19 (t, J = 6,8 Hz, 2Η) 5,94 (s, 1Η) 6,85 (d, J = 9,0 Hz,2H) 6,90 (d, J = 5,9 Hz, 1H) 7,23 (dd, J = 7,6,4,9 Hz1 1H) 7,33 (d, J = 7,6Hz,1H) 7,63 (d, J = 9,0 Hz, 2H) 7,81 (d, J = 4,9 Hz, 1H).Exemplo 210:Trifluoroacetato de ácido 6-(3-í(4-CarbamimidoilfenilaminoH2-flúor-3.5- di-metoxifenil)metil1-5-oxo-4,5-diidro-ri.2^1triazol-1-il)piridina-2-carboxíl^Fórmula Química 541
<formula>formula see original document page 502</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (3e),exceto que iodeto de metila foi usado em lugar de 1-flúor-2-iodoetano, parafornecer éster metílico de ácido [2-(2-Flúor-4,5-dimetoxifenil)-2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfaniletilideno]carbâmico.
O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos (180a)a (180b), exceto que éster metílico de ácido [2-(2-flúor-4,5-dimetoxifenil)- 2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]- 1 -metilsulfaniletilideno]carbâmicoe cloridrato de éster metílico de ácido 6-hidrazinopiridina-2-carboxílico (E-xemplo (174a)) foram utilizados em lugar de respectivamente éster metílicode ácido {2-(9-metóxi-3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)-2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno}carbâmico. e éstermetílico de ácido 4-hidrazinotiazol-5-carboxílico no Exemplo (180a), parafornecer o composto do título como um sólido amarelo.
1H-RMN (CD3OD) 6 3,70 (s, 3H) 3,84 (s, 3H) 5,83 (s, 1H) 6,63(br.s, 2H) 6,85 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 8,05-8,30 (m, 3H)
Espectro de massa (ESI) m/z: 508 (M+H)+Exemplo 211:
Acetato de amida de ácido (R) e (S)-2-(3-r(4-Carbamimidoilfenilamino)-(8-metóxi-4H-benzoí1,31dioxin-6-inmetin-5-oxo-4,5-diidron.2.41triazol-iUbenzóico.Fórmula Química 542
<formula>formula see original document page 503</formula>
A 2 ml de uma solução de DMF contendo 130 mg de éster metí-lico de ácido [2-(8-metóxi-4H-benzo[1,3]dioxin-6-il)-2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfaniletilideno]carbâmico (Exemplo(21 h», 46 mg de cloridrato de ácido 2-hidrazinobenzóico e 0,200 ml de trieti-Iamina foram adicionados. A mistura resultante foi agitada a 80°C durante 8horas sob uma atmosfera de nitrogênio, e em seguida a mistura reacional foiconcentrada. O resíduo foi dissolvido em 3 ml de metanol e 0,3 ml de ácidoacético, e 250 mg de cianotriboridrato de sódio foram adicionados a ele. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A esta misturareacional, água foi adicionada e extraída com acetato de etila. A camadaorgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O agente desse-cante foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão re-duzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NAM (metanol-acetato de etila) para fornecer ácido 2-(3-{(8-metóxi-4H-benzo[1,3]dioxin-6-il)-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]metil}-5-oxo-4,5-diidro[1,2,4]triazol-1 -il)benzóico.
A 2 ml de uma solução de DMF deste composto, 500 mg de he-xafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(pirrolidino)fosfínio, 130 mg de 1- hidroxibenzotriazol, 0,33 ml de Ν,Ν-diisopropiletilamina, e 50 mg de cloretode amônio foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambien-te durante 3 horas, e água foi adicionada a ela e extraída com acetato deetila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso. Oagente dessecante foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna desílica-gel (metanol-acetato de etila) para fornecer amida de ácido 2-(3-{(8-metóxi-4H-benzo[1,3]dioxin-6-il)-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]metil}-5-oxo-4,5-diidro[1,2,4]triazol-1-il)benzóico.
Pó de ferro (200 mg) foi adicionado a 3 ml de uma solução desolvente misto de metanol:água:ácido acético = 1:1:1 deste composto. Amistura resultante foi agitada a 60°C durante a noite sob uma atmosfera denitrogênio. A mistura reacional foi filtrada e purificada por cromatografia lí-quida de alto desempenho de fase reversa (acetonitrila-água, 0,1% de ácidoacético) para fornecer acetato de amida de ácido 2-{3-[(4-carbamimidoilfenilamino)-(8-metóxi-4H-benzo[1,3]dioxin-6-il)metil]-5-oxo-4,5-diidro[1,2,4]triazol-1 -iljbenzóico (16 mg).
Este composto (16 mg) foi oticamente resolvido utilizando umacoluna SUMICHIRAL OA-2500, e o primeiro enantiômero de eluição (5,93mg) do composto do título foi obtido como um sólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,92 (s, 3H) 3,84 (s, 3H) 4,84 - 4,93 (m, 2H)5,24 (s, 2H) 5,58 (s, 1H) 6,80 (d, J = 2,0 Hz, 1H) 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,03(d, J = 2,0 Hz, 1H) 7,46 (dt, J = 2,0,7,8 Hz, 1H) 7,51 -7,59 (m, 2H) 7,63 (d, J =8,8 Hz, 2H) 7,65-7,68 (m, 1H).
Tempo de retenção de HPLC: 11 minutos (Nome da Coluna:SUMICHIRAL OA-2500, 30 ηιηΓίφ χ 25 cm, Fabricante: Sumika Chemical A-nalysis Service, Ltd., Fase móvel: 0,05 M de solução de acetato de amônio -metanol, Taxa de eluição: 20 ml / minuto).
Exemplo 212:
Acetato de (R) e (S)-4-({[3-Etinil-5-(2-hidroxietóxi)fenil]-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1H-[1,2,4]triazol-S-il)metil]amino}benzamidina.
Fórmula Química 543
<formula>formula see original document page 504</formula>
A 6 ml de uma solução de DMF contendo 512 mg de éster metí-lico de ácido {2-(3-etinil-5-hidroxifenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol- 3-il)fenilimino]- 1-metilsulfaniletilideno}carbâmico (Exemplo (45b)), 1,3 g decarbonato de potássio e 0,64 ml de 2-(2-bromoetóxi)tetraidropirano foramadicionados. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente du-rante a noite, e em seguida água foi adicionada a ela e extraída com acetatode etila. A camada orgânica foi lavada com água e secada sobre sulfato demagnésio anidroso. O agente dessecante foi removido por filtração, e o fil-trado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado porcromatografia de coluna de sílica-gel (heptano-acetato de etila) para forneceréster metílico de ácido [2-{3-etinil-5-[2-(tetraidropiran-2-ilóxi)etóxi]fenil}-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfaniletilideno]carbâmico(491 mg, mistura de isômero ) como um sólido amarelo-claro.
A 7 ml de uma solução de DMF contendo 451 mg deste compos-to, 75 mg de 2-hidrazinopirimidina e 0,5 ml de trietilamina foram adicionados.
A mistura resultante foi agitada a 85°C durante a noite sob uma atmosferade nitrogênio. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi dissolvidoem 6 ml de metanol e 0,6 ml de ácido acético. Após adicionar 600 mg decianotriboridrato de sódio a esta mistura reacional, a mistura resultante foiagitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Água foi adicionada auma mistura reacional, e em seguida a mistura foi extraída com acetato deetila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso. Oagente dessecante foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna desílica-gel NAM (metanol-acetato de etila) para fornecer 5-{{3-etinil-5-[2-(tetraidropiran-2-ilóxi)etóxi]fenil}-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]metil}-2-pirimidin- 2-il-2,4-diidro-[1,2,4]triazol-3-ona (236 mg)como um sólido amarelo-claro.
Pó de ferro (136 mg) foi adicionado a 4 ml de uma solução desolvente misto de metanol:água:ácido acético = 1,5:1,5:1 contendo estecomposto. A mistura foi agitada a 60°C durante 2 dias sob uma atmosfera denitrogênio. A mistura reacional foi filtrada e em seguida purificada por croma-tografia líquida de alto desempenho de fase reversa (acetonitrila-água, 0,1%de ácido acético) para fornecer acetato de 4-{[[3-etinil-5-(2-hidroxietóxi)fenil]-(5-oxo-l-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1H- [1,2,4]triazol-3-il)metil]amino}benzamidina (26 mg).Este composto (26 mg) foi oticamente resolvido utilizando umacoluna SUMICHIRAL OA-2500, e o primeiro enantiômero de eluição (10,15mg) do composto do título foi obtido como um sólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,92 (s, 3H) 3,48 (s, 1H) 3,82 (t, J = 4,4 Hz,2H) 3,98-4,03 (m, 2H) 5,64 (s, 1H) 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 6,96-6,98 (m, 1H)7,17 (t, J = 2,0 Hz, 1H) 7,25 (s, 1H) 7,29 (t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,59 (d, J = 8,8Hz, 2H) 8,76 (d, J = 4,8 Hz, 2H)
Tempo de retenção de HPLC: 20 minutos (Nome da Coluna:SUMICHIRAL OA-2500, 30 mm<|> χ 25 cm, Fabricante: Sumika Chemical A-nalysis Service, Ltd., Fase móvel: 0,05 M de solução de acetato de amônio -metanol, Taxa de eluição: 20 ml / minuto)
Exemplo 213:
Acetato de (R) e (S)-4-(f(8-Metóxi-4H-benzon.31dioxin-6-il)-(5-oxo-1-piridin-2-il-4.5-diidro-1 H- Γ1.2,41triazol-3-il)metinamino)benzamidina.
Fórmula Química 544
<formula>formula see original document page 506</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos (21 i) a(21 k), exceto que diidrocloreto de 2-hidrazinopiridina foi usado em lugar de2-hidrazinopirimidina no Exemplo (21i), para fornecer o primeiro enantiômerode eluição do composto do título.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,93 (s, 3H) 3,81 (s, 3H) 4,84 - 4,93 (m, 2H)5,22 (s, 2H) 5,61 (s, 1H) 6,81 (s, 1H) 6,86 (dd, J = 2,0,8,8 Hz, 2H) 7,04 (br.s,1H) 7,27 (br.t, J = 5,2 Hz, 1H) 7,60 (dd, J = 2,0,8,8 Hz, 2H) 7,89 (t, J = 8,0Hz, 1H) 8,08 (d, J = 7,6 Hz, 1H) 8,44 (br.d, J = 4,8 Hz, 1H)
Tempo de retenção de HPLC: 11 minutos (Nome da Coluna:SUMICHIRAL OA-2500, 30 ηΐΓΤίφ χ 25 cm, Fabricante: Sumika Chemical A-nalysis Service, Ltd., Fase móvel: 0,05 M de solução de acetato de amônio -metanol, Taxa de eluição: 20 ml / minuto)Exemplo 214:
Acetato de amida de ácido (R) e (S)-2-(3-r(4-Carbamimidoilfenilamino)-(9-metóxi-3,4-diidro-2H-benzoíb1H.41dioxepin-7-il)metin-5-oxo-4,5-diidrofl ,2,41triazol-1 -iDbenzóico.Fórmula Química 545
<formula>formula see original document page 474</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (211),exceto que éster metílico de ácido {2-(9-metóxi-3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfaniletilidenojcarbâmico (Exemplo (30c)) foi usado em lugar de éstermetílico de ácido [2-(8-metóxi-4H-benzo[1,3]dioxin-6-il)-2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfaniletilideno]carbâmico (Exemplo(21 h)), para fornecer o primeiro enantiômero de eluição do composto do títu-lo.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,91 (s, 3H) 2,11-2,19 (m, 2H) 3,83 (s, 3H)4,14 (dd, J = 6,0,11,2 Hz, 4H) 5,56 (s, 1H) 6,79 (d, J = 2,0 Hz1 1H) 6,83-6,86(m, 1H) 6,85-6,88 (m, 2H) 7,43-7,49 (m, 1H) 7,51-7,59 (m, 2H) 7,62 (d, J =8,8 Hz1 2H) 7,61-7,67 (m, 1H)
Tempo de retenção de HPLC: 11 minutos (Nome da Coluna:SUMICHIRAL OA-2500, 30 mm<t) χ 25 cm, Fabricante: Sumika Chemical A-nalysis Service, Ltd., Fase móvel: 0,05 M de solução de acetato de amônio -metanol, Taxa de eluição: 20 ml / minuto)Exemplo 215:
Ácido (R) e (S)-3-(3-í(4-CarbamimidoilfenilaminoH4-flúor-7-metóxl· 2.3-diidrobenzofuran-5-il)metil1-5-oxo-4.5-diidroí1.2.41triazol-_1 -il)tiofeno-2-carboxílico.Fórmula Química 546<formula>formula see original document page 508</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos (168b)a (168d), exceto que éster metílico de ácido [2-(4-cianofenilimino)-2-(4-flúor-7-metóxi-2,3-diidrobenzofuran-5-il)-1-metilsulfaniletilideno]carbâmico (Exem-plo (161b)) foi usado em lugar de éster metílico de ácido [2-(4- cianofenilimino)-2-(5-flúor-8-metóxi-2,3-diidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-1 -metilsulfaniletilideno]carbâmico no Exemplo (168b), para fornecer o primeiroenantiômero de eluição do composto do título.
1H-RMN (CD3OD) δ 3,25-3,35 (m, 2H) 3,78 (s, 3H) 4,66 (t, J =8,8 Hz, 2H) 5,83 (s, 1H) 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 6,94 (d, J = 6,4 Hz, 1H) 7,07(d, J = 5,2 Hz, 1H) 7,42 (d, J = 5,2 Hz, 1H) 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 2H)
Tempo de retenção de HPLC: 13 minutos (Nome da Coluna:SUMICHIRAL OA-2500, 30 mm<|> χ 25 cm, Fabricante: Sumika Chemical A-nalysis Service, Ltd., Fase móvel: 0,05 M de solução de acetato de amônio -metanol, Taxa de eluição: 20 ml / minuto).
Exemplo 216:
Acetato de (R) e (S)-4-irf2-Flúor-3-(2-hidroxietoximetil)-5-metoxifenil1- (5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1H- Γ1.2.41triazol-3-il)metil1 aminolbenzamidina.(216a) (3-Dimetoximetil-2-flúor-5-metoxifeniDmetanol.
Fórmula Química 547
<formula>formula see original document page 508</formula>
A 15 ml de uma solução de THF contendo 3,665 g de 2-dimetoximetil-1-flúor-4-metoxibenzeno [CAS Ne 883576 - 30-5] e 3,48 g deN,N,N,,N',N"-pentametildietilenotriamina, 7,1 ml de n-butil Iftio (2,66 M, solu-ção de hexano) foram adicionados gota a gota a -74°C. A mistura resultantefoi agitada a -60°C durante 3 horas, e em seguida 3 ml de N-formilmorfolinaforam adicionados a ela. A temperatura da mistura reacional foi lentamentedeixada elevar-se para temperatura ambiente. Em seguida, água foi adicio-nada a uma mistura reacional ao mesmo tempo que resfriamento em gelo, eem seguida a mistura foi extraída com uma mistura de hexano e éter t-butilmetílico e secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O agente desse-cante foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão re-duzida para fornecer um produto bruto de 3-dimetoximetil-2-flúor-5-metoxibenzaldeído.
Em seguida, este composto foi dissolvido em 30 ml de THF e 30ml de água, e 3 g de tetraidroborato de sódio foram novamente adicionadosa ele. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1hora, e em seguida água foi adicionada a ela. A mistura foi extraída com a-cetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésioanidroso. O agente dessecante foi removido por filtração, e o filtrado foi con-centrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia decoluna de sílica-gel (heptano-acetato de etila) para fornecer o composto dotítulo (3,889 g).
1H-RMN (CD3OD) δ 3,45 (s, 6H) 3,78 (s, 3H) 4,63 (s, 2H) 5,56 (s,1H) 6,96 (dd, J = 3,2,4,8 Hz, 1H) 7,01 (dd, J = 3,2,6,0 Hz, 1H)(216b) 2-í2-(3-Dimetoximetil-2-flúor-5-metoxibenzilóxi1etóxi1tetraidropirano.
Fórmula Química 548
<formula>formula see original document page 509</formula>
(3-Dimetoximetil-2-flúor-5-metoxifenil)metanol (1,861 g) foi dis-solvido em 10 ml de DMF, e 390 mg de hidreto de sódio, 300 mg de iodetode tetrabutilamônio, e 1,8 ml de 2-(2-bromoetóxi)tetraidropirano foram adi-cionados a ele. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2horas, e em seguida água foi adicionada a ela. A mistura foi extraída comacetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésioanidroso. O agente dessecante foi removido por filtração, e o filtrado foi con-centrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia decoluna de sílica-gel (heptano-acetato de etila) para fornecer o composto dotítulo (1,035 g).
1H-RMN (CD3OD) δ 1,45-1,62 (m, 4H) 1,66-1,74 (m, 1H) 1,78-1,88 (m, 1H) 3,35 (s, 6H) 3,46 - 3,54 (m, 1H) 3,58-3,64 (m, 1H) 3,69 (t, J =4,8 Hz, 2H) 3,78 (s, 3H) 3,83 - 3,90 (m, 2H) 4,59-4,62 (m, 2H) 4,64 (t, J = 4,8Hz, 1H) 5,55 (s, 1H) 6,97-7,03 (m, 2H).
(216c) 2-Flúor-3-(2-hidroxietoximetil)-5-metoxibenzaldeído.
Fórmula Química 549
<formula>formula see original document page 510</formula>
2-[2-(3-Dimetoximetil-2-flúor-5-metoxibenzilóxi]etóxi]tetraidropirano (1,035 g) foi dissolvido em 10 ml de THFe 3 ml de água, e 1 g de ácido p-toluenosulfônico foi adicionado a ele. A mis-tura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, e emseguida água foi adicionada a ela. A mistura foi extraída com acetato de eti-la. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso. Oagente dessecante foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna desílica-gel (heptano-acetato de etila) para fornecer o composto do título (305mg).
1H-RMN (CDCI3) δ 3,67 (t, J = 4,4 Hz, 2H) 3,80 (t, J = 4,4 Hz, 2H)20 3,83 (s, 3H) 4,65 (s, 2H) 7,23-7,25 (m, 2H) 10,33 (s, 1H).
(216d) 2-Flúor-5-metóxi-3-(2-triisopropilsilaniloxietoximetil)benzaldeído.
Fórmula Química 550
<formula>formula see original document page 510</formula>
2-Flúor-3-(2-hidroxietoximetil)-5-metoxibenzaldeído (305 mg) foidissolvido em 3 ml de DMF, e 300 mg de imidazol e 283 mg de clorotriiso-propilsilano foram adicionados a ele. A mistura resultante foi agitada a 50°Cdurante 2 horas, e em seguida água foi adicionada a ela. A mistura foi extra-ída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato demagnésio anidroso. O agente dessecante foi removido por filtração, e o fil-trado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer um produto brutodo composto do título (533 mg).
(216e) Éster metílico de ácido (2-(4-Cianofenilimino)-2-f2-flúor-3-(2-hidroxietoximetil)-5-metoxifenil1-1-metilsulfaniletilideno)carbâmico.
Fórmula Química 551
<formula>formula see original document page 511</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos (163a)a (163b), exceto que 2-flúor-5-metóxi-3-(2-triisopropilsilaniloxietoximetil)benzaldeído foi usado em lugar de 2-flúor-5-metóxi-3-triisopropilsilaniloxibenzaldeído no Exemplo (163a), para fornecer ocomposto do título.
(216f) 4-(íf2-Flúor-3-(2-hidroxietoximetil)-5-metoxifenin-(5-oxo-1 -pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1 H- Γ1.2,41triazol-3-il)metil1amino)benzonitrila.
Fórmula Química 552
<formula>formula see original document page 511</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (3f), ex-ceto que éster metílico de ácido {2-(4-cianofenilimino)-2-[2-flúor-3-(2-hidroxietoximetil)-5-metoxifenil]-1 -metilsulfaniletilidenojcarbâmico. foi usadoem lugar de éster metílico de ácido {2-[2-flúor-3-(2-fluoroetóxi)-5-metoxifenil]-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfaniletilidenojcarbâmico., para fornecer o composto do título.
(216a) Acetato de 4-(rr2-Flúor-3-(2-hidroxietoximetil)-5-metoxifenin-(5- oxo-1-pirimidin- 2-il-4.5-diidn
Fórmula Química 553<formula>formula see original document page 512</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (181 d),exceto que 4-{[[2-flúor-3-(2-hidroxietoximetil)-5-metoxifenil]- (5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1H- [1,2,4]triazol-3-il)metil] aminojbenzonitrila foi u-sado em lugar de 4-({[2-flúor-3-(2-hidroxietóxi)- 5-metoxifenil]-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1H- [1,2,4]triazol- 3-il)metil}amino)benzonitrila, parafornecer o primeiro enantiômero de eluição do composto do título.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,92 (s,3H) 3,60 (t, J = 4,8 Hz, 2H) 3,70 (t, J= 4,8 Hz, 2H) 3,74 (s, 3H) 4,62-4,64 (m, 2H) 5,94 (s, 1H) 6,85 (d, J = 8,8 Hz,2H) 7,03 (d, J = 5,6 Hz, 2H) 7,30 (t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 2H)8,76 (d, J = 4,8 Hz, 2H)
Tempo de retenção de HPLC: 8 minutos (Nome da Coluna: SU-MICHIRAL OA-2500, 30 ιηηιφ χ 25 cm, Fabricante: Sumika Chemical Analy-sis Service, Ltd., Fase móvel: 0,05 M de solução de acetato de amônio - me-tanol, Taxa de eluição: 20 ml / minuto).
Exemplo 217:
Acetato de (R) e (S)-4-(rí2-Flúor-3-((S)-2-hidróxi-1-metiletóxi)- 5-metoxifenill-(5-ΟΧΟ-1-pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1H- Γ1.2.41triazol-3-il)metil1 ami-nolbenzamidina.
(217a) Éster metílico de ácido (2-(3-r(S)-2-(t-Butildimetilsilanilóxi)-1- metiletó-xi1-2-flúor-5-metoxifenil)-2-f4-(5-metil- [1.2,4]oxadiazol- 3-il)fenilimino1-1-metilsulfaniletilidenolcarbâmico.Fórmula Química 554
<formula>formula see original document page 512</formula>
Éster metílico de ácido [2-(2-Flúor-3-hidróxi-5-metoxifenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfaniletilideno]carbâmico(Exemplo (3d), 275 mg), (R)-1-(t-butildimetilsilanilóxi)propan-2-ol [CAS N9136918-07-5] (171 mg), e trifenilfosfina (236 mg) foram dissolvidos em 3 mlde THF sob uma atmosfera de nitrogênio, e a mistura resultante foi resfriadapara -78°C. Após a adição de 0,177 ml de Ν,Ν'-diisopropilazodicarboxilato, amistura foi deixada aquecer para temperatura ambiente com agitação duran-te a noite. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi purificado porcromatografia de coluna de sílica-gel (heptano-acetato de etila) para fornecero composto do título (343 mg).
(217b) Acetato de 4-({[2-Flúor-3-((S)-2-hidróxi-1-metiletóxi)-5- metoxifenil1-(5-oxo-1-Pirimidin-2-il-4,5-diidro-1H-[1.2.4]triazol-3-il)metil]amino]benzamidina.
Fórmula Química 555
<formula>formula see original document page 513</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos (3e) a(3h), exceto que éster metílico de ácido {2-{3-[(S)-2-(t-butildimetilsilanilóxi)-1-metiletóxi]-2-flúor-5-metoxifenil}-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol- 3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno}carbâmico. foi usado em lugar de éstermetílico de ácido [2-(2-flúor-3-hidróxi-5-metoxifenil)-2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno]carbâmico no Exemplo(3e), para fornecer o primeiro enantiômero de eluição do composto do título.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,26 (d, J = 6,0 Hz, 3H) 1,91 (s, 3H) 3,60-3,69 (m, 2H) 3,66 (s, 3H) 4,41-4,48 (m, 1H) 5,96 (s, 1H) 6,6i-6)66 (m, 2H)6,83 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,28 (t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,73(d, J = 4,8 Hz, 2H)
Tempo de retenção de HPLC: 14 minutos (Nome da Coluna:SUMICHIRAL OA-2500, 30 mm<|> χ 25 cm, Fabricante: Sumika Chemical A-nalysis Service, Ltd., Fase móvel: 0,05 M de solução de acetato de amônio -metanol, Taxa de eluição: 20 ml / minuto)Exemplo 218:
Acetato de (R) e (S)-2-Flúor-4-(rf2-flúor-3-(2-hidroxietóxi)-5-metoxifenill- (5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H- Γ1.2.41triazol-3-il)metil1 ami-nolbenzamidina.
(218a) Éster metílico de ácido r2-(4-Ciano-3-fluorofenilimino)-2-(2-flúor-3-hidróxi-5-metoxifenil)-1-metilsulfaniletilideno1carbâmico.
Fórmula Química 556
<formula>formula see original document page 514</formula>
2-Flúor-4-aminobenzonitrila [CAS N9 53312-80-4] (1,02 g), MS3A(7 g), e Yb(OTf)3 (465 mg) foram adicionados a 30 ml de uma solução deTHF contendo 2,45 g de 2-flúor-5-metóxi-3-triisopropilsilaniloxibenzaldeído(Exemplo (3b)) sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foiagitada em temperatura ambiente durante 2 horas, e em seguida 1,1 ml decianeto de trimetilsilila foi adicionado a ela. A mistura foi agitada em tempe-ratura ambiente durante 3 dias. A mistura reacional foi filtrada, e o filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatogra-fia de coluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecer 4-{[ciano-(2-flúor-5-metóxi-3-triisopropilsilaniloxifenil)metil] amino}-2-fluorobenzonitrila(2,05 g) como um óleo amarelo.
A 30 ml de uma solução de solvente misto de metanol:THF = 2:1contendo este composto, 30 ml de uma solução aquosa a 20% de sulfeto deamônio foram adicionados. A mistura resultante foi agitada em temperaturaambiente durante a noite, e em seguida água foi adicionada a ela. A misturafoi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água esalmoura saturada e secada sobre sulfato de sódio anidroso. O agente des-secante foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressãoreduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel(acetato de etila-heptano) para fornecer 2-(4-ciano-3-fluorofenilamino)-2-(2-flúor-5-metóxi-3- triisopropilsilaniloxifenil)tioacetamida (1,55 g) como um sóli-do branco.Me3O+BF4" (498 mg) foi adicionado a 15 ml de uma solução deacetonitrila deste composto. A mistura resultante foi agitada em temperaturaambiente durante 40 minutos sob uma atmosfera de nitrogênio, e em segui-da uma solução aquosa de carbonato de hidrogênio de sódio saturada foiadicionada a ela. A mistura foi extraída com acetato de etila. A camada or-gânica foi lavada com água e salmoura saturada e secada sobre sulfato demagnésio anidroso. O agente dessecante foi removido por filtração, e o fil-trado foi concentrado sob pressão reduzida.
A 15 ml de uma solução de acetato de etila contendo o resíduo,3 g de dióxido de manganês foram adicionados, e a mistura resultante foiagitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura reacionalfoi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida.
A 10 ml de uma solução de tolueno do resíduo, 1,4 ml de 2,4,6-colidina e 0,7 ml de cloroformiato de metila foram adicionados. A misturaresultante foi agitada a 80°C durante 4 horas sob uma atmosfera de nitrogê-nio. A mistura reacional foi filtrada, e 1N de ácido clorídrico foi adicionado aofiltrado. A mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foilavada com água e salmoura saturada e secada sobre sulfato de magnésioanidroso. O agente dessecante foi removido por filtração, e o filtrado foi con-centrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia decoluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecer éster metílico deácido [2-[4-ciano-3- fluorofenilimino]-2-(2-flúor-5-metóxi-3-triisopropilsilanilo-xifenil)-1- metilsulfaniletilidenojcarbâmico (824 mg) como um óleo amarelo.
A 15 ml de uma solução de THF deste composto, 1,5 ml deTBAF (1,0 M, solução de THF) foram adicionados. A mistura resultante foiagitada em temperatura ambiente durante 1 hora, e a solução aquosa decloreto de amônio saturada foi adicionada a ela. A mistura foi extraída comacetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura satura-da e secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O agente dessecante foiremovido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato deetila-heptano) para fornecer o composto do título (466 mg) como um sólidoamarelo.
Espectro de massa (ESI) m/z: 420 (M+H)
(218b) Acetato de (R) e (S)-2-Flúor-4-{rr2-flúor-3-(2-hidroxietóxi)-5- metoxife-ηίΠ-(5-οχο-1-pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1H- Π .2,41triazol-3-il)metil1 ami-nolbenzamidina.
Fórmula Química 557
<formula>formula see original document page 516</formula>
A 2 ml de uma solução de DMF contendo 200 mg de éster meti-Iico de ácido [2-(4-ciano-3-fluorofenilimino)-2-(2-flúor-3-hidróxi- 5-metoxifenil)-1-metilsulfaniletilideno]carbâmico, 300 mg de carbonato de po-tássio e 0,2 ml de 2-(2-bromoetóxi)tetraidro-2H-pirano foram adicionados. Amistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas, eem seguida água foi adicionada a ela. A mistura foi extraída com acetato deetila. A camada orgânica foi lavada com água e em seguida com salmourasaturada e secada sobre sulfato de sódio anidroso. O agente dessecante foiremovido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato deetila-heptano) para fornecer éster metílico de ácido (2-(4-ciano-3-fluorofenilimino)-2-{2-flúor-5-metóxi-3-[2-(tetraidropiran-2-ilóxi)etóxi]fenil}-1-metilsulfaniletilideno)carbâmico (150 mg) como um óleo amarelo.
A 1,5 ml de uma solução de DMF deste composto, 30 mg de 2-hidrazinopirimidina e 0,038 ml de trietilamina foram adicionados. A misturaresultante foi agitada a 70°C durante 23 horas sob uma atmosfera de nitro-gênio. A mistura reacional foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em 1,5ml de THF, 1,5 ml de metanol, e 0,1 ml de ácido acético, e 200 mg de ciano-triboridrato de sódio foram adicionados a esta mistura. A mistura foi agitadaem temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura reacional foi concen-trada, e o resíduo foi ligeiramente purificado por cromatografia de coluna desílica-gel NAM (metanol-acetato de etila) para fornecer um produto bruto de2-flúor-4-{[{2-flúor-5-metóxi-3-[2-(tetraidropiran- 2-ilóxi)etóxi]fenil}-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H- [1,2,4]triazol-3-il) metil]amino}benzonitrila.
A 1,9 ml de solução de piridina deste produto bruto, 0,306 ml detrietilamina e 1,9 ml de uma solução aquosa a 20 % de sulfeto de amônioforam adicionados. A mistura resultante foi agitada a 50°C durante 2 horassob uma atmosfera de nitrogênio e em seguida purificada por cromatografialíquida de alto desempenho de fase reversa (acetonitrila-água, 0,1% de áci-do acético) para fornecer 2-flúor-4-{[{2-flúor-5-metóxi-3-[2-(tetraidropiran-2- ilóxi)etóxi]fenil}-(5-oxo-1 -pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1H- [1,2,4]triazol-3-il)metil]amino}tiobenzamida (44 mg) como um sólido amarelo-claro.
A 1,5 ml de uma solução de acetonitrila deste composto, 12 mgde Me3O+BF4" foram adicionados. A mistura resultante foi agitada em tempe-ratura ambiente durante 3 horas sob uma atmosfera de nitrogênio, e em se- guida 1 ml de acetonitrila, 1 ml de isopropanol, e 0,04 ml de 1,1,3,3-tetrametildisilazano foram adicionados a ela. A mistura foi agitada a 70°Cdurante 2 horas sob uma atmosfera de nitrogênio e em seguida concentrada.Ao resíduo, 1,5 ml de um solvente misto de metanol:água:ácido acético =1:1:1 foram adicionados. A mistura foi agitada a 60°C durante 3 horas e puri-ficada por cromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa (aceto-nitrila-água, 0,1% de ácido acético) para fornecer acetato de 2-flúor-4-{[[2-flúor-3-(2-hidroxietóxi)-5-metoxifenil]-(5-oxo-1 -pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H-[1,2,4]triazol-3-il)metil]amino}benzamidina.
Espectro de massa (ESI) m/z: 513 (M+H)+
Este composto foi oticamente resolvido utilizando uma colunaSUMICHIRAL OA-2500, e o primeiro enantiômero de eluição (6,79 mg) docomposto do título foi obtido como um sólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,92 (s, 3H) 3,71 (s, 3H) 3,88 (t, J = 4,8 Hz,2H) 4,09 (t, J = 4,8 Hz, 2H) 5,91 (s, 1H) 6,50-6,74 (m, 4H) 7,29 (t, J = 4,8 Hz,1H) 7,46 (t, J = 8,4 Hz, 1H) 8,75 (d, J = 4,8 Hz, 2H)
Tempo de retenção de HPLC: 11 minutos (Nome da Coluna:SUMICHIRAL OA-2500, 30 ιτιιτιφ χ 25 cm, Fabricante: Sumika Chemical A-nalysis Service, Ltd., Fase móvel: 0,05 M de solução de acetato de amônio -metanol, Taxa de eluição: 30 ml / minuto).
Exemplo 219:Acetato de (R) e (S)-4-(íf5-Etóxi-2-flúor-3-(2-hidroxietóxi)fenin- (5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H-Í1.2.41triazol-3-il)metil1 aminolbenzamidina.(219a) Éster metílico de ácido (2-(5-Etóxi-2-flúor-3-hidroxifenil)-2-f4-(5-metil-í1.2,41oxadiazol-3-il)fenilimino1-1-metilsulfaniletilideno)carbâmico.Fórmula Química 558
<formula>formula see original document page 518</formula>
A 150 ml de uma solução de THF contendo 10,5 g de 1-etóxi-4-fluorobenzeno, 50 ml de n-butil lítio (1,58 M, solução de hexano) foram adi-cionados gota a gota a -78°C sob uma atmosfera de nitrogênio. A misturaresultante foi agitada durante 4,5 horas, em seguida 8,9 ml de boron de tri-metóxi foram adicionados a ela. Em seguida, a temperatura da mistura foilentamente deixada elevar-se para temperatura ambiente. A mistura reacio-nal foi agitada durante 3,5 horas, em seguida 12,9 ml de ácido acético e 12,7ml de uma solução aquosa de peróxido de hidrogênio a 30 % foram adicio-nados a ela a 0°C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante anoite, e em seguida uma solução aquosa de sulfeto de sódio saturada foiadicionada a ela. A mistura foi extraída com acetato de etila. A camada or-gânica foi lavada com água e salmoura saturada e secada sobre sulfato demagnésio anidroso. O agente dessecante foi removido por filtração, e o fil-trado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi ligeiramente purifi-cado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano) pa-ra fornecer um produto bruto de 5-etóxi-2-fluorofenol.
A 100 ml de uma solução de DMF deste produto bruto, 3,06 g deimidazol e 6,4 ml de clorotriisopropilsilano foram adicionados. A mistura re-sultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, e água foi adi-cionada a ela. A mistura foi extraída com éter dietílico. A camada orgânicafoi lavada com 1 N de ácido clorídrico resfriado com gelo, água, uma soluçãoaquosa de carbonato de hidrogênio de sódio saturada, água, e salmourasaturada nesta ordem. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de mag-nésio anidroso. O agente dessecante foi removido por filtração, e o filtradofoi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromato-grafia de coluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecer (5-etóxi-2-fluorofenóxi)triisopropilsilano (4,06 g) como um óleo incolor.
A 50 ml de uma solução de THF contendo este composto e 2,85ml de triamina de N1NjN11N1jNu-PentametiIdietiIeno, 8,6 ml de n-butil lítio (1,58M1 solução de hexano) foram adicionados gota a gota a -78°C sob uma at-mosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada durante 7 horas emuma faixa de temperatura de -60 a -65°C, e em seguida 1,7 ml de N-formilmorfolina foram adicionados a ela. A temperatura da mistura foi deixa-da elevar-se para temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada du-rante a noite, e solução aquosa de cloreto de amônio saturada foi adicionadaa ela. A mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi la-vada com água e salmoura saturada e secada sobre sulfato de magnésioanidroso. O agente dessecante foi removido por filtração, e o filtrado foi con-centrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia decoluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecer 5-etóxi-2-flúor-3-triisopropilsilaniloxibenzaldeído (4,04 g) como um óleo amarelo-claro.
A 100 ml de uma solução de diclorometano deste composto,2,01 g de 4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamina, 10 g de MS3A, 738 mgde Yb(OTf)3, e 3,0 ml de cianeto de trimetilsilila foram adicionados sob umaatmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada em temperaturaambiente durante 3 dias e em seguida filtrada. O filtrado foi concentrado sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna desílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecer (5-etóxi-2-flúor-3-triisopropilsilaniloxifenil)-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]acetonitrila (1,68 g) como um óleo amarelo.
A 60 ml de uma solução de solvente misto de metanol:THF = 2:1contendo este composto, 20 ml de uma solução aquosa a 20 % de sulfeto deamônio foram adicionados. A mistura resultante foi agitada em temperaturaambiente durante a noite, e em seguida água foi adicionada a ela. A misturafoi extraída de acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água esalmoura saturada e em seguida secada sobre sulfato de sódio anidroso. Oagente dessecante foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sobpressão reduzida.
A 5 ml de uma solução de DMF do resíduo, 327 mg de imidazole 0,51 ml de clorotriisopropilsilano foram adicionados. A mistura resultantefoi agitada em temperatura ambiente durante 7,5 horas, e em seguida águafoi adicionada a ela. A mistura foi extraída com acetato de etila. A camadaorgânica foi lavada com água e salmoura saturada e em seguida secadasobre sulfato de sódio anidroso. O agente dessecante foi removido por filtra-ção, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purifica-do por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano) parafornecer 2-(5-etóxi-2-flúor-3-triisopropilsilaniloxifenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxa-diazol-3-il)fenilamino]tioacetamida (1,49 g) como um óleo amarelo-claro.
A 20 ml de uma solução de diclorometano deste composto, 454mg de Me3O+BF4" foram adicionados. A mistura resultante foi agitada emtemperatura ambiente durante 4 horas sob uma atmosfera de nitrogênio, eem seguida água foi adicionada a ela. A mistura foi extraída com acetato deetila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de carbonatode hidrogênio de sódio saturada, água, e salmoura saturada e em seguidasecada sobre sulfato de sódio anidroso. O agente dessecante foi removidopor filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida.
A 20 ml de uma solução de diclorometano do resíduo, 5 g dedióxido de manganês foram adicionados, e a mistura resultante foi agitadaem temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi filtrada, eo filtrado foi concentrado sob pressão reduzida.
A 10 ml de uma solução de tolueno do resíduo, 1,28 ml de 2,4,6-colidina e 0,64 ml de cloroformiato de metila foram adicionados. A misturaresultante foi agitada a 80°C durante a noite sob uma atmosfera de nitrogê-nio. A mistura reacional foi filtrada, e água foi adicionada ao filtrado. A mistu-ra foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com 1 Nde ácido clorídrico resfriado com gelo, água, uma solução aquosa de carbo-nato de hidrogênio de sódio saturada, água, e salmoura saturada nesta or-dem, e em seguida secada sobre sulfato de sódio anidroso. O agente des-secante foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressãoreduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel(acetato de etila-heptano) para fornecer éster metílico de ácido 2-(5-etóxi-2-flúor-3-triisopropilsilaniloxifenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno}carbâmico (1,45 g) como um óleo amarelo.
A 20 ml de uma solução de THF deste composto, 2,42 ml de TBAF (1,0 M, solução de THF) foram adicionados. A mistura resultante foiagitada a 0°C durante 3 horas, e em seguida a solução aquosa de cloreto deamônio saturada foi adicionada a ela. A mistura foi extraída com acetato deetila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada e em se-guida secada sobre sulfato de sódio anidroso. O agente dessecante foi re-movido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato deetila-heptano) para fornecer o composto do título (866 mg) como um sólidoamarelo.
1H-RMN (CDCI3) Dois isômeros principais:δ 1,31 (t, J = 7,2 Hz, 3H) 2,47 (s, 3H) 2,62 (s, 3H) 3,62 (s, 3H)3,84 (q, J = 7,2 Hz, 2H) 5,17 (br.d, J = 3,6 Hz, 1H) 6,19 (dd, J = 2,8, 4,8 Hz,1H) 6,53 (dd, J = 2,8, 6,8 Hz, 1H) 6,84 (d, J = 8,8 Hz1 2H) 7,90 (d, J = 8,8 Hz12H)
δ 1,40 (t, J = 6,8 Hz, 3H) 2,33 (s, 3H) 2,66 (s, 3H) 3,60 (s, 3H)4,02 (q, J = 6,8 Hz, 2H) 5,30 (br.d, J = 4,8 Hz, 1H) 6,73 (dd, J = 3,2, 6,8 Hz11H) 6,92 (dd, J = 3,2, 5,2 Hz, 1H) 7,12 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,03 (d, J = 8,8 Hz,2H)
(219b) Acetato de (R) e (S)-4-(rr5-etóxi-2-flúor-3-(2-hidroxietóxi)fenill-(5-oxo-1 -pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1 H- f1,2.41triazol-3-il)metillamino)benzamidina.
Fórmula Química 559<formula>formula see original document page 522</formula>
A 2 ml de uma solução de DMF contendo 75 mg de éster metíli-co de ácido {2-(5-etóxi-2-flúor-3-hidroxifenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno}carbâmico, 100 mg de carbonato de po-tássio e 0,1 ml de 2-(2-bromoetóxi)tetraidro-2H-pirano foram adicionados. Amistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 10 horas, eem seguida água foi adicionada a ela. A mistura foi extraída com acetato deetila. A camada orgânica foi lavada com água e em seguida secada atravésde PRESEP®. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi purificado por cro-matografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano) para forneceréster metílico de ácido {2-{5-etóxi-2-flúor-3-[2-(tetraidropiran-2-ilóxi)etóxi]fenil}-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfaniletilidenojcarbâmico (51 mg) como um óleo amarelo.
A 1 ml de uma solução de DMF deste composto, 9,3 mg de 2-hidrazinopirimidina e 0,012 ml de trietilamina foram adicionados. A misturaresultante foi agitada a 85°C durante 18 horas sob uma atmosfera de nitro-gênio. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em 2 mlde metanol e 0,05 ml de ácido acético. A esta mistura, 100 mg de cianotribo-ridrato de sódio foram adicionados. A mistura foi agitada em temperaturaambiente durante a noite e ligeiramente purificada por cromatografia líquidade alto desempenho de fase reversa (acetonitrila-água, 0,1% de ácido acéti-co) para fornecer um produto bruto de 5-{{5-etóxi-2-flúor-3-[2-(tetraidropiran-2-ilóxi)etóxi]fenil}-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]metil}-2-pirimidin- 2-il-2,4-diidro- [1,2,4]triazol-3-ona.
Pó de ferro (100 mg) foi adicionado a 3 ml de uma solução desolvente misto de metanol:água:ácido acético = 1:1:1 contendo este produtobruto. A mistura foi agitada a 60°C durante a noite sob uma atmosfera denitrogênio. A mistura reacional foi filtrada e em seguida purificada por croma-tografia líquida de alto desempenho de fase reversa (acetonitrila-água, 0,1%de ácido acético) para fornecer acetato de 4-{[[5-etóxi-2-flúor-3-(2-hidroxietóxi)fenil]-(5-oxo-1 -pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H- [1,2,4]triazol-3-il)metil]amino}benzamidina.
Espectro de massa (ESI) m/z: 509 (M+H)+
Este composto foi oticamente resolvido utilizando uma colunaSUMICHIRAL OA-2500, e o primeiro enantiômero de eluição (1,73 mg) docomposto do título foi obtido como um sólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,30 (t, J = 6,8 Hz, 3H) 1,91 (s, 3H) 3,87 (t, J= 4,8 Hz, 2H) 3,93 (q, J = 6,8 Hz, 2H) 4,08 (t, J = 4,8 Hz, 2H) 5,92 (s, 1H)6,56-6,68 (m, 2H) 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,28 (t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,60 (d, J =8,8 Hz, 2H) 8,75 (d, J = 4,8 Hz, 2H)
Tempo de retenção de HPLC: 8 minutos (Nome da Coluna: SU-MICHIRAL OA-2500, 30 ιτΊΐτιφ χ 25 cm, Fabricante: Sumika Chemical Analy-sis Service, Ltd., Fase móvel: 0,05 M de solução de acetato de amônio - me-tanol, Taxa de eluição: 40 ml / minuto)
Exemplo 220:
Acetato de (R) e (S)-4-({[3-Etóxi-5-(2-hidroxietóxi)fenil-5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1H-[1,2.4]triazol-3-il)metil]amino)benzamidina.
Fórmula Química 560
<formula>formula see original document page 523</formula>
A 1 ml de uma solucao de DMF contendo 80 mg de ester metilli-co de ácido {2-(3-etóxi-5-hidroxifenil)-2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno}carbâmico (Exemplo (78a)), 200 mg decarbonato de potássio e 0,1 ml de 2-(2-bromoetóxi)tetraidro-2H-pirano foramadicionados. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente du-rante a noite, e em seguida água foi adicionada a ela. A mistura foi extraídacom acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmourasaturada e em seguida concentrada. O resíduo foi purificado por cromatogra-fia de coluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecer éster metí-Iico de ácido {2-{3-etóxi-5-[2-(tetraidropiran-2-iióxi)etóxi]fenil}-2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno}carbâmico (76 mg)como um óleo amarelo.
A 1 ml de uma solução de DMF deste composto, 14 mg de 2-hidrazinopirimidina e 0,018 ml de trietilamina foram adicionados. A misturaresultante foi agitada a 85°C durante 28 horas sob uma atmosfera de nitro-gênio, e a mistura foi em seguida concentrada. O resíduo foi dissolvido em 1ml de metanol, 1 ml de THF, e 0,1 ml de ácido acético. Em seguida, 100 mgde cianotriboridrato de sódio foram novamente adicionados à mistura. A mis-tura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas e emseguida ligeiramente purificada por cromatografia líquida de alto desempe-nho de fase reversa (acetonitrila-água, 0,1% de ácido acético) para fornecerum produto bruto de 5-{{3-etóxi-5-[2-(tetraidropiran-2-ilóxi)etóxi]fenil}-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]metil}-2-pirimidin- 2-il-2,4-diidro-[1,2,4]triazol-3-ona.
Pó de ferro (100 mg) foi adicionado a 3 ml de uma solução desolvente misto de metanol:água:ácido acético = 1:1:1 contendo este produtobruto. A mistura resultante foi agitada a 60°C durante 2 dias sob uma atmos-fera de nitrogênio. A mistura reacional foi filtrada e purificada por cromato-grafia líquida de alto desempenho de fase reversa (acetonitrila-água, 0,1%de ácido acético) para fornecer acetato de 4-{[[3-etóxi-5-(2-hidroxietóxi)fenil]-(5-oxo-l-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1H- [1,2,4]triazol-3-il)metil]amino}benzamidina.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,34 (t, J = 6,8 Hz, 3H) 1,94 (s, 3H) 3,82 (t, J= 4,4 Hz, 2H) 3,92-4,07 (m, 4H) 5,62 (s, 1H) 6,46 (t, J = 2,0 Hz, 1H) 6,71(br.s, 1H) 6,73 (br.s, 1H) 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,35 (t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,61(d, J = 8,8 Hz1 2H) 8,79 (d, J = 4,8 Hz, 2H)
Espectro de massa (ESI) m/z: 491 (M+H)+
Este composto foi oticamente resolvido utilizando uma colunaSUMICHIRAL OA-2500, e o primeiro enantiômero de eluição (3,17 mg) docomposto do título foi obtido como um sólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H) 1,91 (s, 3H) 3,82 (t, J= 4,8 Hz, 2H) 3,92-4,06 (m, 4H) 5,55 (s, 1H) 6,43 (t, J = 1,6 Hz, 1H) 6,72 (t, J= 1,6 Hz, 1H) 6,74 (t, J = 1,6 Hz, 1H) 6,85 (d, J = 9,2 Hz, 2H) 7,28 (t, J = 4,8Hz1 1H) 7,59 (d, J = 9,2 Hz, 2H) 8,76 (d, J = 4,8 Hz1 2H)
Tempo de retenção de HPLC: 7 minutos (Nome da Coluna: SU-MICHIRAL OA-2500, 30 ηΊΐηφ χ 25 cm, Fabricante: Sumika Chemical Analy-sis Service, Ltd., Fase móvel: 0,05 M de solução de acetato de amônio - me-tanol, Taxa de eluição: 40 ml / minuto)
Exemplo 221:
Acetato de (R) e (S)-4-(f(3-Etóxi-5-hidroxifenilH5-oxo-1-pirimidin- 2-ÍI-4.5-diidro-1 H- [1,2,41triazol-3-il)metinamino)benzamidina
Fórmula Química 561
<formula>formula see original document page 525</formula>
A 1 ml de uma solução de DMF contendo 45 mg de éster metíli-co de ácido {2-(3-etóxi-5-hidroxifenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno}carbâmico (Exemplo (78a)), 11 mg de 2-hidrazinopirimidina e 0,014 ml de trietilamina foram adicionados. A misturaresultante foi agitada a 85°C durante um dia sob uma atmosfera de nitrogê-nio e em seguida concentrada. O resíduo foi dissolvido em 1 ml de metanol,1 ml de THF, e 0,1 ml de ácido acético, e 100 mg de cianotriboridrato de só-dio foram novamente adicionados a ele. A mistura foi agitada em temperatu-ra ambiente durante 3 horas. A mistura reacional foi ligeiramente purificadapor cromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa (acetonitrila-água, 0,1% de ácido acético) para fornecer um produto bruto de 5-{(3-etóxi-5-hidroxifenil)-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]metil}-2-pirimidin- 2-il-2,4-diidro-[1,2,4]triazol-3-ona.
Pó de ferro (100 mg) foi adicionado a 3 ml de uma solução desolvente misto de metanol:água:ácido acético = 1:1:1 contendo este com-posto cru. A mistura resultante foi agitada a 60°C durante 2 dias sob umaatmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi filtrada e purificada por cro-matografia líquida de alto desempenho de fase reversa (acetonitrila-água,0,1% de ácido acético) para fornecer acetato de 4-{[(3-etóxi-5-hidroxifenil)-(5-oxo-l-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1H- [1,2,4]triazol-3-il)metil]amino}benzamidina.
Espectro de massa (ESI) m/z: 447 (M+H)+
Este composto foi oticamente resolvido utilizando uma colunaSUMICHIRAL OA-2500, e o primeiro enantiômero de eluição (5,06 mg) docomposto do título foi obtido como um sólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H) 1,91 (s, 3H) 3,96 (q,J = 7,2 Hz, 2H) 5,52 (s, 1H) 6,29 (t, J = 1,6 Hz, 1H) 6,56 (t, J = 1,6 Hz, 1H)6,60 (t, J = 1,6 Hz, 1H) 6,85 (d, J = 9,2 Hz, 2H) 7,29 (br.t, J = 4,8 Hz, 1H)7,60 (d, J = 9,2 Hz, 2H) 8,77 (d, J = 4,8 Hz1 2H)
Tempo de retenção de HPLC: 8 minutos (Nome da Coluna: SU-MICHIRAL OA-2500, 30 ητιητιφ χ 25 cm, Fabricante: Sumika Chemical Analy-sis Service, Ltd., Fase móvel: 0,05 M de solução de acetato de amônio - me-tanol, Taxa de eluição: 40 ml / minuto)
Exemplo 222:
Ácido (R) e (S)-3-(3-r(4-carbamimidoilfenilamino)-(5-flúor-8-metoxicroman- 6-il)metil1-5-oxo-4.5-diidrol"1.2,41triazol-1-il)tiofeno-2-carboxílico.
Fórmula Química 562
<formula>formula see original document page 526</formula>
A 1 ml de uma solução de DMF contendo 100 mg de éster metí-Iico de ácido [2-(5-flúor-8-metoxicroman-6-il)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno]carbâmico (Exemplo (33d)), 35 mg deéster metílico de ácido 3-hidrazinotiofeno-2-carboxílico e 0,028 ml de trieti-lamina foram adicionados. A mistura resultante foi agitada a 85°C durante 12horas sob uma atmosfera de nitrogênio e em seguida concentrada. O resí-duo foi dissolvido em 1,5 ml de metanol, 1,5 ml de THF, e 0,1 ml de ácidoacético, e 100 mg de cianotriboridrato de sódio foram novamente adiciona-dos a ele. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas, e1 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 5 N foi adicionado aela. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Ácidoacético (0,3 ml) foi adicionado à mistura reacional, e a mistura resultante foiligeiramente purificada por cromatografia líquida de alto desempenho de fa-se reversa (acetonitrila-água, 0,1% de ácido acético) para fornecer um pro-duto bruto de ácido 3-(3-{(5-flúor-8-metoxicroman-6-il)-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]metil}-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1 -il)tiofeno-2-carboxílico.
Pó de ferro (100 mg) foi adicionado a 3 ml de uma solução desolvente misto de metanol:água:ácido acético = 1:1:1 contendo este produtobruto. A mistura resultante foi agitada a 60°C durante a noite sob uma at-mosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi filtrada e purificada por croma-tografia líquida de alto desempenho de fase reversa (acetonitrila-água, 0,1%de ácido trifluoroacético) para fornecer trifluoroacetato de ácido 3-{3-[(4-carbamimidoilfenilamino)-(5-flúor-8-metoxicroman-6-il)metil]-5-oxo-4,5-diidro[1,2,4]triazol-1 -il)tiofeno-2-carboxílico.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,85-2,05 (m, 2H) 2,60-2,85 (m,2H) 3,73 (s,3H) 4,05-4,25 (m, 2H) 5,89 (s, 1H) 6,78-6,90 (m, 3H) 7,17 (d, J = 5,2 Hz, 1H)7,61 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,71 (d, J = 5,2 Hz, 1H)
Espectro de massa (ESI) m/z: 539 (M+H)+
Este composto foi oticamente resolvido utilizando uma colunaSUMICHIRAL OA-2500, e o primeiro enantiômero de eluição (19,16 mg) docomposto do título foi obtido como um sólido branco.
Tempo de retenção de HPLC: 19 minutos (Nome da Coluna:SUMICHIRAL OA-2500, 30 ηΐΓΤίφ χ 25 cm, Fabricante: Sumika Chemical A-nalysis Service, Ltd., Fase móvel: 0,05 M de solução de acetato de amônio -metanol, Taxa de eluição: 20 ml / minuto)Exemplo 223:
Acetato de (R) e (S)-4-(rr4-(2-Fluoroetil)-8-metóxi-3-oxo-3,4-diidro-2H- ben-zoí1.4k>xazin-6-il1-(5-oxo-1 -pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H- [1.2.41triazol- 3-il)metillamino)benzamidina.
(223a) 4-(2-Fluoroetil)-8-metóxi-3-oxo-3.4-diidro-2H-benzoí1,41oxazina- 6-carboaldeído.
Fórmula Química 563
<formula>formula see original document page 528</formula>
A 3 ml de uma solução de DMF contendo 233 mg de 8-metóxi-3-oxo-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazine-6-carboaldeído [CAS N5 711021-34-0],312 mg de carbonato de potássio e 236 mg de 1-flúor-2-iodoetano foramadicionados. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente du-rante um dia, e água foi adicionada a ela. A mistura foi extraída com acetatode etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada e emseguida secada sobre sulfato de sódio anidroso. O agente dessecante foiremovido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato deetila-heptano) para fornecer 4-(2-fluoroetil)-8-metóxi-3-oxo-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carboaldeído (151 mg) como um sólido branco.(223b) r4-(2-Fluoroetil)-8-metóxi-3-oxo-3,4-diidro-2H-benzoH .41oxazin- 6-ill-f4-(5-metilí1.2,41oxadiazol-3-il)fenilaminolacetonitrila.
Fórmula Química 564
<formula>formula see original document page 528</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (1a),exceto que 4-(2-fluoroetil)-8-metóxi-3-oxo-3,4-diidro-2H- benzo[1,4]oxazina-6-carboaldeído foi usado em lugar de 2-flúor-4,5-dimetoxibenzaldeído, parafornecer o composto do título.1H-RMN (CDCI3) δ 2,64 (s, 3Η) 3,94 (s, 3Η) 4,17-4,30 (m,2H)4,72 (s,2H) 4,72 (dt, J = 47,6,4,8 Hz, 2H) 5,46 (br.d, J = 7,2 Hz, 1H) 6,84 (d,J = 8,8 Hz, 2H) 6,92 (d, J = 2,0 Hz, 1H) 7,03 (d, J = 2,0 Hz, 1H) 7,99 (d, J =8,8 Hz, 2H)
(223c) Acetato de (R) e (S)-4-(rr4-(2-Fluoroetil)-8-metóxi-3-oxo-3.4- diidro-2H-benzoí1.41oxazin-6-il1-(5-oxo-1 -pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H- Γ1.2,41triazol-3-il)metinamino)benzamidina.Fórmula Química 565
<formula>formula see original document page 529</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos (10c)a (10e), exceto que [4-(2-fluoroetil)-8-metóxi-3-oxo-3,4-diidro-2H- ben-zo[1,4]oxazin-6-il]-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol- 3-il) fenilamino]acetonitrila foiusado em lugar de (3-metóxi-5-metoximetilfenil)- [4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]acetonitrila no Exemplo (10c), para fornecer o primeiro enanti-ômero de eluição do composto do título.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,92 (s, 3H) 3,78 (s, 3H) 4,08-4,32 (m,2H)4,40-4,65 (m,4H) 5,67 (s, 1H) 6,88 (d, J = 9,2 Hz, 2H) 7,01 (d, J = 1,6 Hz,1H) 7,04 (d, J = 1,6 Hz, 1H) 7,31 (t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,60 (d, J = 9,2 Hz, 2H)8,78 (d, J = 4,8 Hz, 2H)
Tempo de retenção de HPLC: 18 minutos.Exemplo 224:
Acetato de 4-(f(2-flúor-3-hidróxi-5-metoxifenil)-(5-oxo-1 -pirimidin- 2-ÍI-4.5-diidro-1 H- Γ1.2.41triazol-3-il)metinamino)benzamidina.Fórmula Química 566<formula>formula see original document page 530</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (1 Od),exceto que éster metílico de ácido [2-(2-flúor-3-hidróxi-5-metoxifenil)-2-[4- (5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno]carbâmico (E-xemplo (3d)) foi usado em lugar de éster metílico de ácido {2-(3-metóxi- 5-metoximetilfenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1- metilsulfani-letilidenojcarbâmico, para fornecer o composto do título.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,94 (s, 3H) 3,68 (s, 3H) 5,95 (s, 1H) 6,40-6,58 (m,2H) 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,34 (t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,62 (d, J = 8,8Hz, 2H) 8,77 (d, J = 4,8 Hz, 2H).
Exemplo 225:
Acetato de (R) e (S)-4-g(3.5-Dimetoxifenil)-í1-(3-metilpiridin-2-il)-5- oxo-4,5-diidro-1 H- Í1,2,41triazol-3-illmetil)amino)benzamidina.
(225a) Éster metílico de ácido (2-(3,5-Dimetoxifenil)-2-f4-(5-metil-[1,2,41oxadiazol-3-il)feniliminol-1-metilsulfaniletilideno)carbâmico.
Fórmula Química 567
<formula>formula see original document page 530</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos (21 d)a (21 h), exceto que 3,5-dimetoxibenzaldeído foi usado em lugar de 8-metóxi-4H-benzo[1,3]dioxina-6-carboaldeído no Exemplo (21 d), para fornecer o pri-meiro enantiômero de eluição do composto do título.
(225b) Acetato de (R) e (S)-4-(U3.5-Dimetoxifenil)-ri-(3-metilpiridin-2-il)- 5-oxo-4.5-diidro-1 H- Γ1.2,41triazol-3-inmetil)amino)benzamidina.
Fórmula Química 568<formula>formula see original document page 531</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos (10d)a (10e), exceto que éster metílico de ácido {2-(3,5-dimetoxifenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno}carbâmico e (6-metilpiridin-2-il)hidrazina [CAS Nq 5315-24-2] foram utilizados em lugar derespectivamente éster metílico de ácido {2-(3-metóxi-5-metoximetilfenil)- 2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1- metilsulfaniletilidenojcarbâmicoe 2-hidrazinopirimidina no Exemplo (10d), para fornecer o primeiro enantiô-mero de eluição do composto do título.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,90 (s, 3H) 2,26 (s,3H) 3,76 (s, 6H) 5,57 (s,1H) 6,42 (t, J = 2,4 Hz, 1H) 6,71 (d, J = 2,4 Hz, 2H) 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H)7,40 (dd, J = 4,8,7,6 Hz, 1H) 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,84 (dd, J = 1,2,7,6 Hz,1H) 8,35 (dd, J = 1,2,4,8 Hz, 1H)
Tempo de retenção de HPLC: 10 minutos (Nome da Coluna:SUMICHIRAL OA-2500, 30 mm<j) χ 25 cm, Fabricante: Sumika Chemical A-nalysis Service, Ltd., Fase móvel: 0,05 M de solução de acetato de amônio -metanol, Taxa de eluição: 15 ml / minuto).
Exemplo 226:
Ácido 3-13-f (R) e (S)-(4-carbamimidoilfenilaminoH8-metóxi-4H-benzoM ,31dioxin-6-il)metin-5-oxo-4,5-diidro-n ,2.41triazol-1-il)tiofeno-2-carboxílico.
Fórmula Química 569
<formula>formula see original document page 531</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (155),exceto que éster metílico de ácido {2-(8-metóxi-4H-benzo[1,3]dioxin-6-il)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfaniletilidenojcarbâmico(Exemplo (21 h» foi usado em lugar de éster metílico de ácido {2-(3,4-dimetoxifenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfaniletilidenojcarbâmico, para fornecer o primeiro enantiômero deeluição do composto do título.
1H-RMN (CD3OD) δ 3,84 (s, 3H) 4,83-4,93 (m, 2H) 5,24 (s, 2H)5,54 (s, 1H) 6,80 (d, J = 1,6 Hz1 1H) 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,04 (d, J = 1,6Hz, 1H) 7,08 (d, J = 5,2 Hz, 1H) 7,44 (d, J = 5,2 Hz, 1H) 7,61 (d, J = 8,8 Hz1 2H)
Tempo de retenção de HPLC: 15 minutos (Nome da Coluna:SUMICHIRAL OA-2500, 30 mm<|> χ 25 cm, Fabricante: Sumika Chemical A-nalysis Service, Ltd., Fase móvel: 0,05 M de solução de acetato de amônio -metanol, Taxa de eluição: 30 ml / minuto).
Exemplo 227:
Ácido 3-Í3-Í (R) e (S)-(4-carbamimidoilfenilaminoH3,4,5- trimetoxifenil)metil1-5-oxo-4,5-diidro-ri.2.41triazol-1-il)tiofeno-2-carboxílico.
(227a) Éster metílico de ácido í2-í4-(5-metil- f1,2.41oxadiazol-3- iDfeniliminol-1-metilsulfanil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)etilideno1carbàmico.
Fórmula Química 570
<formula>formula see original document page 532</formula>
(227b) Acido 3-13-í (R) e (S)-(4-Carbamimidoilfenilamino)-(3,'trimetoxifenil)metill-5-oxo-4,5-diidro-í1,2,4ltriazol-1-il)tiofeno-2-carboxílico.
Fórmula Química 571<formula>formula see original document page 533</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (155),exceto que éster metílico de ácido [2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfanil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)etilideno]carbâmico foi usa-do em lugar de éster metílico de ácido {2-(3,4-dimetoxifenil)-2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno}carbâmico., para for-necer o primeiro enantiômero de eluição do composto do título.
Espectro de massa (ESI) m/z: 525 (M+H)+ (dados para misturaracêmica)
Tempo de retenção de HPLC: 17 minutos (Nome da Coluna:SUMICHIRAL OA-2500, 30 ιηηιφ χ 25 cm, Fabricante: Sumika Chemical A-nalysis Service, Ltd., Fase móvel: 0,05 M de solução de acetato de amônio -metanol, Taxa de eluição: 20 ml / minuto).Exemplo 228:
Ácido (R) e (S)-3-(3-((4-Carbamimidoilfenilamino)-r2-flúor-3-(2-hidroxietóxi)-5-metoxifeninmetil)-5-oxo-4,5-diidroí1.2.41triazol-1-il)tiofeno-2-carboxNico.Fórmula Química 572
<formula>formula see original document page 533</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo 167, ex-ceto que éster metílico de ácido 3-hidrazinotiofeno-2-carboxílico foi usadoem lugar de éster metílico de ácido 4-hidrazinotiazol-5-carboxílico, para for-necer o primeiro enantiômero de eluição do composto do título.
Espectro de massa (ESI) m/z: 543 (M+H)+ (dados para misturaracêmica)Tempo de retenção de HPLC: 16 minutos (Nome da Coluna:
SUMICHIRAL OA-2500, 30 mm<t> χ 25 cm, Fabricante: Sumika Chemical A-nalysis Service, Ltd., Fase móvel: 0,05 M de solução de acetato de amônio -metanol, Taxa de eluição: 20 ml / minuto).
Exemplo 229:
Acetato de (R) e (S)-4-(íí2-Flúor-3-(3-hidroxipropóxi)-5-metoxifenin- (5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1H- Γ1.2,41triazol-3-il)metil1 aminolbenzamidina
Fórmula Química 573
<formula>formula see original document page 534</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos (153a)a (153b), exceto que (3-bromopropóxi)-t-butildimetilsilano foi usado em lugarde 2-(2-bromoetóxi)tetraidro-2H-pirano no Exemplo (153a), para fornecer oprimeiro enantiômero de eluição do composto do título.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,86-2,10 (m, 5H) 3,69 (s, 3H) 3,73 (t, J =6,0 Hz, 2H) 4,02-4,18 (m, 2H) 5,96 (br.s, 1H) 6,50-6,70 (m, 2H) 6,84 (d, J =8,4 Hz, 2H) 7,31 (br.s, 1H) 7,60 (d, J = 8,4 Hz1 2H) 8,76 (br.s, 2H)
Tempo de retenção de HPLC: 7 minutos (Nome da Coluna: SU-MICHIRAL OA-2500, 30 ΠΊΐηφ χ 25 cm, Fabricante: Sumika Chemical Analy-sis Service, Ltd., Fase móvel: 0,05 M de solução de acetato de amônio - me-tanol, Taxa de eluição: 40 ml / minuto).
Exemplo 230:
Ácido (R) e (S)-3-(3-((4-carbamimidoilfenilamino)-f3-(2-hidroxietóxi)- 4.5-dimetoxifenil1metil)-5-oxo-4,5-diidro-n .2.41triazol-1 -iDtiofeno- 2-carboxílico.
Fórmula Química 574<formula>formula see original document page 535</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo 167, ex-ceto que éster metílico de ácido {2-(3-hidróxi-4,5-dimetoxifenil)-2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilidenojcarbâmico (Exemplo(159a)) e éster metílico de ácido 3-hidrazinotiofeno-2-carboxílico foram utili-zados em lugar de respectivamente éster metílico de ácido [2-(2-flúor-3-hidróxi-5-metoxifenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfaniletilideno]carbâmico e éster metílico de ácido 4-hidrazinotiazol-5-carboxílico, para fornecer o primeiro enantiômero de eluição do composto do título.
1H-RMN (CD3OD) δ 3,78 (s, 3H) 3,82-3,90 (m, 5H) 4,03-4,15 (m,2H) 5,56 (s, 1H) 6,82-6,92 (m, 4H) 7,08 (d, J = 5,6 Hz, 1H) 7,43 (d, J = 5,6 Hz,1H) 7,60 (d, J = 9,2 Hz, 2H)
Tempo de retenção de HPLC: 16 minutos (Nome da Coluna:SUMICHIRAL OA-2500, 30 mmφ χ 25 cm, Fabricante: Sumika Chemical A-nalysis Service, Ltd., Fase móvel: 0,05 M de solução de acetato de amônio -metanol, Taxa de eluição: 20 ml / minuto).
Exemplo 231:
Ácido (R) e (S)-3-(3-[(4-Carbamimidoil-3-fluorofenilamino)-(5-flúor-8- metóxi-2.3-diidrobenzori.41dioxin-6-il)metil1-5-oxo-4.5-diidro-[1.2.4]triazol-1-il)tiofeno-2-carboxílico.
Fórmula Química 575
<formula>formula see original document page 535</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos (168a)a (168d), exceto que 2-flúor-4-aminobenzonitrila [CAS Nq 53312-80-4] foiusado em lugar de 4-aminobenzonitrila no Exemplo (168a), para fornecer oprimeiro enantiômero de eluição do composto do título.
1H-RMN (CD3OD) δ 3,76 (s, 3H) 4,29 (s, 4H) 5,86 (s, 1H) 6,57(dd, J = 14,0,2,4 Hz, 1H) 6,65 (d, J = 6,4 Hz, 1H) 6,67 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz,1H) 7,09 (d, J = 5,2 Hz, 1H) 7,42 (d, J = 5,2 Hz, 1H) 7,47 (t, J = 8,8 Hz, 1H)
Tempo de retenção de HPLC: 19 minutos (Nome da Coluna:SUMICHIRAL OA-2500, 30 mm<t> χ 25 cm, Fabricante: Sumika Chemical A-nalysis Service, Ltd., Fase móvel: 0,5 mM de solução de acetato de amônio-metanol, Taxa de eluição: 40 ml / minuto).
Exemplo 232:
Ácido (R) e (S)-4-(3-r(4-Carbamimidoilfenilamino)-(3.5-dimetoxifenil)metil1- 5-oxo-4.5-diidro-í1.2.41triazol-1 -il)tiazol-5-carboxílico.
Fórmula Química 576
<formula>formula see original document page 536</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos (166a)a (166c), exceto que éster metílico de ácido {2-(3,5-dimetoxifenil)-2-[4-(5 me-til- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilideno}carbâmico (Exem-plo (225a)) foi usado em lugar de éster metílico de ácido [2-(8-metóxi-4H-benzo[1,3]dioxin-6-il)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfaniletilidenojcarbâmico no Exemplo (166a), para fornecer o primeiroenantiômero de eluição do composto do título.
1H-RMN (CD3OD) δ 3,77 (s, 6H) 5,57 (s, 1H) 6,45 (t, J = 2,0 Hz,1H) 6,71 (d, J = 2,0 Hz, 2H) 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H)8,92 (s, 1H)
Tempo de retenção de HPLC: 18 minutos (Nome da Coluna:SUMICHIRAL OA-2500, 30 ιηηιφ χ 25 cm, Fabricante: Sumika Chemical A-nalysis Service, Ltd., Fase móvel: 0,5 mM de solução de acetato de amônio-metanol, Taxa de eluição: 30 ml / minuto).
Exemplo 233:
Ácido (R) e (S)-4-(3-((4-Carbamimidoilfenilamino)-f3-(2-hidroxietóxi)-4,5- di-metoxifeninmetil)-5-oxo-4,5-diidro-n,2.41triazol-1-il)tiazol-5-carboxílico.
Fórmula Química 577
<formula>formula see original document page 537</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo 167, ex-ceto que éster metílico de ácido {2-(3-hidróxi-4,5-dimetoxifenil)-2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfaniletilidenojcarbâmico (Exemplo(159a)) foi usado em lugar de éster metílico de ácido [2-(2-flúor-3-hidróxi-5-metoxifenil)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfaniletilideno]carbâmico, para fornecer o primeiro enantiômero deeluição do composto do título.
1H-RMN (CD3OD) δ 3,80 (s, 3H) 3,82-3,92 (m, 5H) 4,04 - 4,16(m, 2H) 5,63 (s, 1H) 6,80-6,94 (m, 4H) 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 9,03 (s, 1H)
Tempo de retenção de HPLC: 19 minutos (Nome da Coluna:SUMICHIRAL OA-2500, 30 ηιιηφ χ 25 cm, Fabricante: Sumika Chemical A-nalysis Service, Ltd., Fase móvel: 0,5 mM de solução de acetato de amônio-metanol, Taxa de eluição: 25 ml / minuto).
Exemplo 234:
Acetato de (R) e (S)-4-(r(5.6-Dimetoxipiridin-3-il)-(5-oxo-1-pirimidin- 2-H-4.5-diidro-1 H- Γ1.2.41triazol-3-il)metil1aminolbenzamidina.
Fórmula Química 578O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (160b),exceto que éster metílico de ácido {2-(5,6-dimetoxipiridin-3-il)-2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfaniletilidenojcarbâmico (Exemplo(169a)) foi usado em lugar de éster metílico de ácido {2-(5-etóxi-6-metoxipiridin-3-il)-2-[4-(5-metil- [1 ,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1-metilsulfaniletilidenojcarbâmico, para fornecer o primeiro enantiômero deeluição do composto do título.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,92 (s, 3H) 3,82 (s, 3H) 3,92 (s, 3H) 5,67 (s,1H) 6,88 (d, J = 9,2 Hz, 2H) 7,30 (t, J = 4,8 Hz1 1H) 7,41 (d, J = 2,0 Hz, 1H)7,61 (d, J = 9,2 Hz, 2H) 7,85 (d, J = 2,0 Hz, 1H) 8,77 (d, J = 4,8 Hz1 2H)
Tempo de retenção de HPLC: 13 minutos (Nome da Coluna:SUMICHIRAL OA-2500, 30 mm(|) χ 25 cm, Fabricante: Sumika Chemical A-nalysis Service, Ltd., Fase móvel: 0,05 M de solução de acetato de amônio -metanol, Taxa de eluição: 30 ml / minuto).
Exemplo 235:
Ácido (R) e (S)-3-(3-í(4-Carbamimidoilfenilamino)-(5-etóxi-6-metoxiDiridin- 3-il)metill-5-oxo-4.5-diidro-í1.2.41triazol-1-il)tiofeno-2-carboxílico.
Fórmula Química 579
<formula>formula see original document page 538</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como no Exemplo (169b),exceto que éster metílico de ácido. {2-(5-etóxi-6-metoxipiridin-3-il)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfaniletilideno}carbâmico (E-xemplo (160a)) foi usado em lugar de éster metílico de ácido {2-(5,6-dimetoxipiridin-3-il)-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfaniletilidenojcarbâmico., para fornecer o primeiro enantiômero deeluição do composto do título.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,36 (t, J = 7,2 Hz, 3H) 3,92 (s, 3H) 3,97-4,13 (m, 2H) 5,65 (s, 1H) 6,87 (d, J = 9,2 Hz, 2H) 7,07 (d, J = 5,2 Hz, 1H)7,37 (d, J = 2,0 Hz, 1H) 7,43 (d, J = 5,2 Hz, 1H) 7,59 (d, J = 9,2 Hz, 2H) 7,81(d, J = 2,0 Hz, 1H).
Tempo de retenção de HPLC: 14 minutos (Nome da Coluna:SUMICHIRAL OA-2500, 30 Γηηιφ χ 25 cm, Fabricante: Sumika Chemical A-nalysis Service, Ltd., Fase móvel: 0,05 M de solução de acetato de amônio -metanol, Taxa de eluição: 25 ml / minuto).
Exemplo 236:3-Flúor-Acetato de 4-(í(R) e (SH2-flúor-4.5-dimetoxifenilH5-oxo-1- pirimidin-2-il-4,5-diidro-1 H- [1,2.41triazol-3-il)metil1amino)benzamidina.(236a) 4-(fCiano-(2-flúor-4.5-dimetoxifeninmetil1amino)-3-fluorobenzonitrila.Fórmula Química 580
<formula>formula see original document page 539</formula>
A 20 ml de uma solução de THF contendo 1,9 g de 2-flúor-4,5-dimetoxibenzaldeído, 1,47 g de 4-amino-3-fluorobenzonitrila [CAS N9 63069-50-1], 6 g de MS3A, 640 mg de Yb(OTf)3, e 4 ml de cianeto de trimetilsililaforam adicionados sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foiagitada em temperatura ambiente durante a noite e em seguida filtrada atra-vés de celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e acetato deetila e água foram adicionados ao resíduo. A mistura foi extraída com aceta-to de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e em se-guida secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O agente dessecante foiremovido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Oresíduo foi ligeiramente purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel(acetato de etila-heptano) e em seguida filtrado através de NH sílica-gel parafornecer o composto do título (1,0 g) como um sólido amarelo-claro.
1H-RMN (CDCI3) δ 3,91 (s, 3H) 3,93 (s, 3H) 4,71-4,74 (m, 1H)5,61 (d, J= 7,2 Hz, 1H) 6,74 (d, J = 11,2 Hz, 1H) 6,95 (t,J= 8,4 Hz, 1H) 7,04(d, J=6,8 Hz, 1H) 7,33 (dd, J=2,0, 11,2 Hz, 1H) 7,44-7, 47 (m, 1H).(236b) Ester metílico de ácido [2-(4-ciano-2-fluorofenilimino)-2-(2-flour-4,5-dimetoxifenil)-1-metilsulfaniletilideno1carbâmico.Fórmula Química 581
<formula>formula see original document page 540</formula>
A 100 ml de uma solução de solvente misto de etanol:THF = 2:1contendo 1,0 g de 4-{[ciano-(2-flúor-4,5-dimetoxifenil)metil]amino}- 3-fluorobenzonitrila, 5,5 ml de uma solução aquosa a 20 % de sulfeto de amô-nio foram adicionados. A mistura resultante foi agitada em temperatura am-biente durante 2 horas, e em seguida água foi adicionada a ela. A mistura foiextraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmourasaturada e em seguida secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O agen-te dessecante foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sobpressão reduzida.
A 20 ml de uma solução de acetonitrila contendo o resíduo obti-do, 500 mg de Me3O+BF4" foram adicionados. A mistura resultante foi agita-da em temperatura ambiente durante 50 minutos, e em seguida uma soluçãoaquosa de carbonato de hidrogênio de sódio saturada foi adicionada a ela. Amistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada comsalmoura saturada e em seguida secada sobre sulfato de magnésio anidro-so. O agente dessecante foi removido por filtração, e o filtrado foi concentra-do sob pressão reduzida.
A 20 ml de uma solução de acetato de etila contendo o resíduoobtido, 4,8 g de dióxido de manganês foram adicionados, e a mistura resul-tante foi agitada em temperatura ambiente durante 19 horas. A mistura rea-cional foi filtrada através de celite, e o filtrado foi concentrado sob pressãoreduzida.
A 30 ml de uma solução de tolueno contendo o resíduo obtido,1,48 ml de 2,4,6-colidina e 0,74 ml de cloroformiato de metila foram adicio-nados. A mistura resultante foi agitada a 85°C durante 7 horas sob uma at-mosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi resfriada, e em seguida 0,1 Nde ácido clorídrico foi adicionado a ela. A mistura foi extraída com acetato deetila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de carbonatode hidrogênio de sódio saturada, água, e salmoura saturada e em seguidasecada sobre sulfato de magnésio anidroso. O agente dessecante foi remo-vido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resí-duo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila-heptano) para fornecer o composto do título.
Espectro de massa (ESI) m/z: 456 (M+Na)+(236c) 3-Flúor-Acetato de 4-(f(R) e (SH2-flúor-4,5-dimetoxifenilH5- oxo-1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H- Γ1,2.41triazol-3-il)metil1 aminolbenzamidina.
Fórmula Química 582
<formula>formula see original document page 541</formula>
A 3 ml de uma solução de DMF contendo 503 mg de éster metí-Iico de ácido [2-(4-ciano-2-fluorofenilimino)-2-(2-flúor-4,5-dimetoxifenil)- 1-metilsulfaniletilideno]carbâmico, 79 mg de 2-hidrazinopirimidina e 0,15 ml detrietilamina foram adicionados. A mistura resultante foi agitada em tempera-tura ambiente durante 1 hora sob uma atmosfera de nitrogênio e em seguidaa 85°C durante 14 horas e 45 minutos. Em seguida, a mistura reacional foiconcentrada.
O resíduo obtido foi dissolvido em 6,2 ml de um solvente mistode metanol:THF:ácido acético = 20:10:1, e 220 mg de cianotriboridrato desódio foram adicionados a ele. A mistura resultante foi agitada em tempera-tura ambiente durante 4 horas. Em seguida, 200 mg de cianotriboridrato desódio, 1 ml de metanol, 1 ml de THF, e 0,2 ml de ácido acético foram nova-mente adicionados à mistura reacional. A mistura foi agitada na mesma tem-peratura durante 16 horas, e em seguida água foi adicionada a ela. A mistu-ra foi extraída com acetato de etila. A substância insolúvel foi removida porfiltração, e o filtrado foi lavado com salmoura saturada e em seguida secadosobre sulfato de magnésio anidroso. O agente dessecante foi removido porfiltração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi li-geiramente purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NAM (meta-nol-acetato de etila) para fornecer um produto bruto de 3-flúor-4-{[(2-flúor-4,5-dimetoxifenil)-(5-oxo-1 - pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H- [1,2,4]triazol-3-il)metil]amino}benzonitrila.
A 2 ml de uma solução de piridina contendo este produto bruto,0,255 ml de trietilamina e 1,57 ml de uma solução aquosa a 20 % de sulfetode amônio foram adicionados. A mistura resultante foi agitada a 70°C duran-te 5 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi tornadaacídica com ácido acético, e água foi adicionada a ela. A mistura foi concen-trada, e o resíduo foi purificado por cromatografia líquida de alto desempe-nho de fase reversa (acetonitrila-água, 0,1% de ácido acético) para fornecer3-flúor-4-{[(2-flúor-4,5-dimetoxifenil)-(5-oxo-1 -pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H-[1,2,4]triazol-3-il)metil]amino}tiobenzamida.
Espectro de massa (ESI) m/z: 500 (M+H)+
Este composto (40 mg) foi suspenso em 15 ml de acetonitrila, e16 mg de Me3O+BF4" foram adicionados a ele. A mistura resultante foi agita-da em temperatura ambiente durante 1 hora e 15 minutos e em seguidaconcentrada.
Ao resíduo obtido, 1,5 ml de acetonitrila, 1,5 ml de isopropanol, e0,021 ml de 1,1,3,3-tetrametildissilazano foram adicionados. A mistura resul-tante foi agitada a 70°C durante 28 horas e 15 minutos e em seguida con-centrada. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida de alto desem-penho de fase reversa (acetonitrila-água, 0,1% de ácido acético) para forne-cer acetato de 3-flúor-4-{[(2-flúor-4,5-dimetoxifenil)-(5-oxo-1- pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H- [1,2,4]triazol-3-il)metil]amino}benzamidina.
Espectro de massa (ESI) m/z: 483 (M+H)+
Este composto (13,7 g) foi oticamente resolvido utilizando umacoluna SUMICHIRAL OA-2500, e o primeiro enantiômero de eluição (5,67mg) do composto do título foi obtido como um sólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,92 (s, 3H) 3,76 (s, 3H) 3,81 (s, 3H) 5,99 (s,1H) 6,82 (d, J = 11,6 Hz, 1H) 6,93 (t, J = 8,4 Hz1 1H) 7,13 (d, J = 6,8 Hz, 1H)7,29 (t, J = 4,8 Hz, 1 Η) 7,48-7,54 (m, 2Η), 8,75 (d, J = 4,8 Hz, 2Η)
Tempo de retenção de HPLC: 10 minutos (Nome da Coluna:SUMICHIRAL OA-2500, 30 ιτιιτιφ χ 25 cm, Fabricante: Sumika Chemical A-nalysis Service, Ltd., Fase móvel: 0,05 M de solução de acetato de amônio -metanol, Taxa de eluição: 40 ml / minuto)
Exemplo 237:
Ácido 3-(3-{ (R) e (SH4-carbamimidoilfenilaminoH2-flúor-4-(2- hidroxietóxi)-5-metoxifenil1metil)-5-oxo-4.5-diidro-H .2.41triazol-1 -iDtiofeno-2-carboxílico.
Fórmula Química 583
<formula>formula see original document page 543</formula>
A 3 ml de uma solução de DMF contendo 308 mg de éster metí-Iico de ácido (2-{4-[2-(t-butildimetilsilanilóxi)etóxi]-2-flúor-5-metoxifenil}- 2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1- metilsulfaniletilideno)carbâmico(Exemplo (178c)), 86 mg de éster metílico de ácido 3-hidrazinotiofeno-2-carboxílico e 0,104 ml de trietilamina foram adicionados. A mistura resultantefoi agitada a 85°C durante 13,5 horas sob uma atmosfera de nitrogênio e emseguida concentrada.
O resíduo obtido foi dissolvido em 3 ml de metanol, 1 ml de THF,e 0,3 ml de ácido acético, e em seguida 200 mg de cianotriboridrato de sódioforam adicionados a ele. A mistura foi agitada em temperatura ambiente du-rante 2 horas e 20 minutos, e em seguida 100 mg de cianotriboridrato desódio foram novamente adicionados a ela. A mistura foi agitada em tempera-tura ambiente durante 1 hora e 40 minutos. Água e acetato de etila foramadicionados à mistura reacional. A mistura resultante foi extraída com aceta-to de etila duas vezes. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadascom salmoura saturada, e secadas sobre sulfato de magnésio anidroso. Oagente dessecante foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sobpressão reduzida.A 5 ml de uma solução de metanol contendo o resíduo obtido, 3ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 5 N foram adicionados. Amistura foi agitada em temperatura ambiente durante 11 horas. O pH da mis-tura reacional foi ajustado para aproximadamente 3 com 5 N de ácido clorí-drico. A mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi la-vada com salmoura saturada e secada sobre sulfato de magnésio anidroso.O agente dessecante foi removido por filtração, e o filtrado foi concentradosob pressão reduzida. O resíduo foi ligeiramente purificado por cromatogra-fia líquida de alto desempenho de fase reversa (acetonitrila-água, 0,1% deácido trifluoroacético) para fornecer um produto bruto de ácido 3-(3-{[2-flúor-4-(2-hidroxietóxi)-5-metoxifenil]-4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilamino}metil)-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1 -il)tiofeno-2-carboxílico. Póde ferro (150 mg) foi adicionado a 4,5 ml de uma solução de solvente mistode metanol:água:ácido acético = 1:1:1 contendo o produto bruto obtido. Amistura foi agitada a 70°C, durante 4 horas sob uma atmosfera de nitrogênio.Após a adição de 1 ml de ácido acético, a mistura foi também agitada namesma temperatura durante 1 hora. A mistura reacional foi filtrada e em se-guida ligeiramente purificada por cromatografia líquida de alto desempenhode fase reversa (acetonitrila-água, 0,1% de ácido trifluoroacético) para forne-cer ácido 3-(3-{(4-carbamimidoilfenilamino)-[2-flúor-4-(2-hidroxietóxi)-5-metoxifenil]metil}-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1-il)tiofeno-2-carboxílico.Espectro de massa (ESI) m/z: 543 (M+H)+
O produto bruto obtido foi oticamente resolvido utilizando umacoluna SUMICHIRAL OA-2500, e o primeiro enantiômero de eluição (9,22mg) do composto do título foi obtido como um sólido branco.
1H-RMN (CD3OD) δ 3,77 - 3,80 (m, 2H) 3,83 (s, 3H) 3,94 - 4,06 (m, 2H) 5,87(s, 1H) 6,82 (d, J = 5,6 Hz, 1H) 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,07 (d, J = 5,6 Hz,1H) 7,12 (d, J = 7,2 Hz, 1H) 7,43 (d, J = 5,6 Hz, 1H) 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 2H)
Tempo de retenção de HPLC: 16 minutos (Nome da Coluna:SUMICHIRAL OA-2500, 30 ηιηΓίφ χ 25 cm, Fabricante: Sumika Chemical A-nalysis Service, Ltd., Fase móvel: 0,05 M de solução de acetato de amônio -metanol, Taxa de eluição: 20 ml / minuto).Exemplo 238:
Acetato de 4-(í(R) e (SH2-flúor-4-(2-hidroxietóxi)-5 -metoxifenil1-(5-oxo-1 -pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1 H- [1.2.41triazol-3-il)metil1 aminolbenzamidina.
Fórmula Química 584
<formula>formula see original document page 545</formula>
O mesmo procedimento foi realizado como nos Exemplos (3f) a(3h), exceto que éster metílico de ácido (2-{4-[2-(t-butildimetilsilanilóxi)etóxi]-2- flúor-5-metoxifenil}-2-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1- metil-sulfaniletilideno)carbâmico (Exemplo (178c)) foi usado em lugar de éster me-tílico de ácido {2-[2-flúor-3-(2-fluoroetóxi)-5-metoxifenil]-2-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilimino]-1 -metilsulfaniletilideno}carbâmico no Exemplo(3f), para fornecer o primeiro enantiômero de eluição do composto do título.
1H-RMN (CD3OD) δ 1,92 (s, 3H) 3,76 - 3,79 (m, 2H) 3,82 (s, 3H)3,93 - 3,96 (m, 2H) 5,91 (s, 1H) 6,83 (d, J = 11,6 Hz, 1H) 6,85 (d, J = 8,8 Hz,2H) 7,12 (d, J = 7,2 Hz1 1H) 7,31 (t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,60 (d, J = 8,8 Hz1 2H)8,75 (d, J = 4,8 Hz, 2H).
Tempo de retenção de HPLC: 16 minutos (Nome da Coluna:SUMICHIRAL OA-2500, 30 ηίΓηφ χ 25 cm, Fabricante: Sumika Chemical A-nalysis Service, Ltd., Fase móvel: 0,05 M de solução de acetato de amônio -metanol, Taxa de eluição: 20 ml / minuto).
Os seguintes compostos foram produzidos pelos processos deprodução geral para os compostos desta invenção e por processos similaresaos exemplos descritos acima. A menos que de outro modo especificado, osdados para os seguintes compostos exemplo tendo dois isômeros óticos lis-tados são os dados para o primeiro enantiômero de eluição.
Exemplo X-1:
Acetado de 2-l4-í(4-carbamimidoilfenilaminoH5-oxo-1-pirimidin- 2-il- 4.5-diidro-1 H- Γ1.2.41triazol-3-inmetil1-2-etoxifenóxi)-N,N-dimetilacetamida.Fórmula Química 585
<formula>formula see original document page 546</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,36 (t, J = 6,8 Hz, 3H) 1,94 (s, 3H) 2,94 (s,3H) 3,08 (s, 3H) 4,04 (q, J = 6,8 Hz, 2H) 4,79 (s, 2H) 5,64 (s, 1H) 6,86 (d, J =8,4 Hz, 2H) 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H) 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H) 7,17 (s, 1H) 7,35(t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 8,78 (d, J = 4,8 Hz, 2H)
Espectro de massa (ESI) m/z: 532 (M+H)+
Exemplo X-2:
Acetato de 2-(4-((4-carbamimidoilfenilamino)-n-(2-metoxifenil)- 5-oxo-4,5-diidro-1 H- f1,2,41triazol-3-il1metil)-2,6-dimetoxifenóxi)- N.N-dimetilacetamida.
Fórmula Química 586
<formula>formula see original document page 546</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,93 (s, 3H) 2,96 (s, 3H) 3,14 (s, 3H) 3,80 (s,3H) 3,83 (s, 6H) 4,59 (s, 2H) 5,63 (s, 1H) 6,84-6,91 (m, 4H) 7,03 (ddd, J =1,2, 7,6, 7,6 Hz, 1H) 7,15 (dd, J = 1,2, 8,4 Hz, 1H) 7,31 (dd, J = 1,6, 7,6 Hz,1H) 7,44 (ddd, J = 1,6, 7,6, 8,4 Hz, 1H) 7,64 (d, J = 8,8 Hz, 2H)
Exemplo X-3:
Acetato de 4-WR) e (SH3-cianometóxi-5-etilfenilH5-oxo-1 -pirimidin- 2-H-4.5-diidro-1 H- Γ1,2.41triazol-3-il)metil1amino)benzamidina.
Fórmula Química 587<formula>formula see original document page 547</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3Η) 1,93 (s, 3Η) 2,65 (q,J = 7,6 Hz, 2Η) 4,96 (s, 2H) 5,64 (s, 1 Η) 6,82 - 6,92 (m, 3H) 7,07 (s, 1H) 7,13(s, 1H) 7,31 (br.s, 1H) 7,60 (d, J = 9,2 Hz, 2H) 8,78 (br.s, 2H).
Tempo de retenção de HPLC: 11 minutos
Exemplo X-4:
Acetato de 4-(í(R) e (S)-(3-aliloxifenilH5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1H-[1.2.4]triazol-3-il)metil]amino)benzamidina.
Fórmula Química 588
1H-RMN (CD3OD) δ 1,92 (s, 3H) 4,53 (ddd, J = 1,6, 1,6, 5,2 Hz,2H) 5,20 (tdd, J = 1,6, 1,6, 10,8 Hz, 1H) 5,36 (tdd, J = 1,6, 1,6, 17,2 Hz, 1H)6,01 (tdd, J = 5,2, 10,8, 17,2 Hz, 1H) β,β^,ΘΙ (m, 3H) 7,08-7,18 (m, 2H) 7,28(t, J = 8,0 Hz, 1H) 7,30 (t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,77 (d, J =4,8 Hz, 2H)
Tempo de retenção de HPLC: 11 minutos
Exemplo X-5:
Trifluoroacetato de 4-([(R) e (S)-(3-fluorometil-5-metoxifenil)-5-oxo-1- piri-midin- 2-il-4,5-diidro-1 H-[1,2.4]triazol-3-il)metinamino)benzamidina.
Fórmula Química 589<formula>formula see original document page 548</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 3,82 (s, 3H) 5,36 (d, J = 47,6 Hz, 2H) 5,74(s, 1H) 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 6,96 (s, 1H) 7,13 (s, 1H) 7,16 (s, 1H) 7,38 (t,J = 4,8 Hz, 1H) 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,80 (d, J = 4,8 Hz, 2H)
Tempo de retenção de HPLC: 13 minutos.
Exemplo X-6:
Trifluoroacetato de 4-(f(3-etóxi-5-hidroximetilfenilH5-oxo-1 -pirimidin- 2-ÍI-4.5-diidro-1 H- [1.2.41triazol-3-inmetil1amino)benzamidina.
Fórmula Química 590
<formula>formula see original document page 548</formula>
H-RMN (CD3OD) δ 1,37 (t, J = 7,2 Hz, 3H) 4,05 (q, J = 7,2 Hz:2H) 4,59 (s, 2H) 5,70 (s, 1H) 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 6,92 (s, 1H) 7,01 (br.s,1H) 7,11 (s,1 H) 7,38 (t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,79 (d, J =4,8 Hz, 2H).
Tempo de retenção de HPLC: 11 minutos.
Exemplo X-7:
Trifluoroacetato de 4-(í (R) e (SH3.5-dietóxi-2-fluorofenilH5-oxo-1- pirimidin-2-il-4.5-diidro-1 H- Í1.2.41triazol-3-il)metinamino)benzamidina·
Fórmula Química 591
<formula>formula see original document page 548</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,31 (t, J = 6,8 Hz, 3H) 1,40 (t, J = 6,8 Hz3Η) 3,86-4,01 (m, 2Η) 4,06 (q, J = 6,8 Hz, 2H) 6,00 (s, 1H) 6,52-6,63 (m, 2H)6,86 (d, J = 8,8 Hz1 2H) 7,36 (t, J = 4,8 Hz1 1H) 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,76(d, J = 4,8 Hz, 2H).
Tempo de retenção de HPLC: 12 minutos.
Exemplo X-8: Trifluoroacetato de 4-{[(R) e (S)-(3-etóxi-5-fluorometilfenil)- (5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1H- [1,2,4]triazol-3-il)metin ami-nolbenzamidina.
Fórmula Química 592
<formula>formula see original document page 549</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,38 (t, J = 6,8 Hz1 3H) 4,06 (q, J = 6,8 Hz,2H) 5,35 (d, J = 47,6 Hz, 2H) 5,73 (s, 1H) 6,88 (d, J = 8,8 Hz1 2H) 6,94 (s,1H) 7,10 (s, 1H) 7,15 (s, 1H) 7,38 (t, J = 4,8 Hz1 1H) 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 2H)8,80 (d, J = 4,8 Hz, 2H).
Tempo de retenção de HPLC: 12 minutos.
Exemplo X-9:
Diacetato de 4-{[f4-(2-dimetilaminoetóxi)-3,5-dimetoxifenil1-(5-oxo-1 -pirimidin-2-il-4,5-diidro-1 H- [1,2,4]triazol-3-il)metil1amino)benzamidina.
Fórmula Química 593
1H-RMN (CD3OD) δ 1,98 (br.s, 6H) 2,75 (br.s, 6H) 3,14 (br.s, 2H)3,84 (br.s, 6H) 4,09 (br.s, 2H) 5,53 (br.s, 1H) 6,86 (br.s, 2H) 6,93 (br.s, 2H)7,26 (br.s, 1H) 7,60 (br.s, 2H) 8,74 (br.s, 2H).
Espectro de massa (ESI)m/z: 534 (M+H)+Exemplo X-10:
Trifluoroacetato de 4-([(R) e (S)-3-etóxi-5-metoximetilfenil)-5-oxo-1- pirimi-din-2-il-4,5-diidro-1H-[1.2.4]triazol-3-il)metil]amino)benzamidina.
Fórmula Química 594
<formula>formula see original document page 550</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,37 (t, J = 6,8 Hz, 3H) 3,37 (s, 3H) 4,04 (q,J = 6,8 Hz, 2H) 4,43 (s, 2H) 5,70 (s, 1H) 6,83-6,96 (m, 3H) 7,01-7,08 (m, 1H)7,10 (s, 1H) 7,38 (t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,62 (d, J = 9,2 Hz, 2H) 8,80 (d, J = 4,8Hz, 2H)
Tempo de retenção de HPLC: 12 minutos.
Exemplo X-11:
Acetato de 4-{[(R) e (S)-(3-etoxifenil)-(5-oxo-1-pirimidin-2-il-4.5-diidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il)metil]amino)benzamidina.
Fórmula Química 595
<formula>formula see original document page 550</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,34 (t, J = 7,2 Hz, 3H) 1,91 (s, 3H) 4,01 (q,J = 7,2 Hz, 2H) 5,64 (s, 1H) 6,80-6,92 (m, 3H) 7,05-7,14 (m, 2H) 7,27 (dd, J= 8,0, 8,4 Hz, 1H) 7,32 (t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,60 (d, J = 9,2 Hz, 2H) 8,77 (d, J =
Acetato de 4-({(R) e (SH3-etóxi-5-(2-metoxietóxi)fenil1-(5-il-4.5-diidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il)metil1amino)benzamidina.
Fórmula Química 596<formula>formula see original document page 551</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,32 (q, J = 6,8 Hz, 3Η) 1,91 (s, 3H) 3,37 (s,3H) 3,62-3,74 (m, 2H) 3,97 (q, J = 6,8 Hz, 2H) 4,00-4,10 (m, 2H) 5,56 (s, 1H)6,41 (dd, J = 2,0, 2,4 Hz, 1H) 6,65-6,78 (m, 2H) 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,28(t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,76 (d, J = 4,8 Hz, 2H)
Tempo de retenção de HPLC: 13 min
Exemplo X-13:
Acetato de 4-(í(R) e (SH5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1H- Γ1,2,41triazol- 3-ilH3.4.5-trimetoxifenil)metil1amino)benzamidina.
Fórmula Química 597
<formula>formula see original document page 551</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,95 (br.s, 3H) 3,74 (br.s, 3H) 3,83 (br.s, 6H)
5,63 (br.s, 1H) 6,75-7,00 (m, 4H) 7,35 (br.s, 1H) 7,62 (br.d, J = 8,0 Hz, 2H)8,79 (br.s, 2H)
Tempo de retenção de HPLC: 13 min
Exemplo X-14:
Acetato de 4-(í(R) e (SH3-(3-fluoropropóxi)-5-metoxifenil1-(5-oxo-1 -pirimidin-2-il-4.5-diidro-1 H- H,2.41triazol-3-il)metil1amino)benzamidina.
Fórmula Química 5981H-RMN (CD3OD) δ 1,91 (s, 3Η) 2,09 (quint.d, J = 6,0, 25,6 Hz,2Η) 3,75 (s, 3H) 4,05 (t, J = 6,0 Hz, 2H) 4,57 (td, J = 6,0, 47,6 Hz, 2H) 5,57(s, 1H) 6,42 (t, J = 2,0 Hz, 1H) 6,74 (br.s, 2H) 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,30(br.s, 1H) 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,77 (br.d, J = 4,0 Hz, 2H)
Tempo de retenção de HPLC: 13 min
Exemplo X-15:
Acetato de 4-{r(3-etóxi-2-flúor-5-metoxifenil)-(5-oxo-1-pirimidin- 2-H-4.5-diidro-1 H- f1,2.41triazol-3-il)metil1amino)benzamidina.
Fórmula Química 599
<formula>formula see original document page 552</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,40 (t, J = 6,8 Hz, 3H) 1,92 (s, 3H) 3,71 (s,3H) 4,07 (q, J = 6,8 Hz, 2H) 5,96 (s, 1H) 6,53-6,67 (m, 2H) 6,86 (d, J = 8,8Hz, 2H) 7,31 (t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,77 (d, J = 4,8 Hz12H)
Espectro de massa (ESI)m/z: 479 (M+H)+
Exemplo X-16:
Acetato de 4-(r(3-etil-4.5-dimetoxifenilH5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1 H-[1,2,4]triazol-3-il)metinamino)benzamidina·
Fórmula Química 600
<formula>formula see original document page 552</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,16 (t, J = 7,6 Hz1 3H) 1,93 (s, 3H) 2,62 (q,J = 7,6 Hz, 2H) 3,76 (s, 3H) 3,83 (s, 3H) 5,61 (s, 1H) 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H)6,99 (d, J = 2,0 Hz, 1H) 7,07 (d, J = 2,0 Hz, 1H) 7,33 (t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,61(d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,77 (d, J = 4,8 Hz, 2H).Espectro de massa (ESI)m/z: 475 (M+H)+
Exemplo X-17:
Acetato de 4-(í(R) e (S)-(3-metóxi-5-(2-metoxietil)fenil)-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1 H- f1.2.41triazol-3-il)metil1amino)benzamidina.
Fórmula Química 601
<formula>formula see original document page 553</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,91 (s, 3H) 2,82 (t, J = 6,8 Hz, 2H) 3,29 (s,3H) 3,59 (t, J = 6,8 Hz, 2H) 3,76 (s, 3H) 5,59 (s, 1H) 6,76 (s, 1H) 6,86 (d J =8,8 Hz1 2H) 6,94-7,00 (m, 1H) 7,02 (s,1 H) 7,30 (t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,60 (d, J =8,8 Hz, 2H) 8,77 (d, J = 4,8 Hz, 2H).
Tempo de retenção de HPLC: 12 minutos.
Exemplo X-18:
Acetato de 4-(í(R) e (SH8-metóxi-4-metil-3-oxo-3.4-diidro-2H- ben-zoH .41oxazin- 6-ilH5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1 H- Γ1.2.41triazol-3-il)metinamino)benzamidina.
Fórmula Química 602
<formula>formula see original document page 553</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,92 (s, 3H) 3,27 (s, 3H) 3,79 (s, 3H) 4,56 (s,2H) 5,67 (s, 1H) 6,89 (d J = 8,8 Hz, 2H) 6,99 (d, J = 2,0 Hz, 1H) 7,01 (d, J =2,0 Hz, 1H) 7,31 (t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,78 (d, J = 4,8Hz, 2H)
Tempo de retenção de HPLC: 21 minutos.
Exemplo X-19:Acetato de 2-{rf1-(2-metoxifenil)-5-oxo-4,5-diidro-1H- Í1.2.41triazol-3-il1-(3A5-trimetoxifenil)metil1amino)benzamidina.
Fórmula Química 603
<formula>formula see original document page 554</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,93 (s, 3H) 3,76 (s, 3H) 3,81 (s, 3H) 3,84 (s,6H) 5,62 (s, 1H) 6,86 (s, 2H) 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,03 (ddd, J = 1,2, 7,6,7,6 Hz, 1H) 7,14 (dd, J = 1,2, 8,4 Hz, 1H) 7,31 (dd, J = 1,6, 7,6 Hz, 1H) 7,44(ddd, J = 1,6, 7,6, 8,4 Hz, 1H) 7,64 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
Espectro de massa (ESI)m/z: 505 (M+H)+
Exemplo X-20:
Acetato de 4-({[3-(2-fluoroetóxi)-4.5-dimetoxifenil]-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il)metil]amino)benzamidina.
Fórmula Química 604
1H-RMN (CD3OD) δ 1,93 (s, 3H) 3,76 (s, 3H) 3,80 (s, 3H) 4,10-4,30 (m,2H) 4,67 (td, J = 4,0, 48,0 Hz, 2H) 5,65 (s, 1H) 6,88 (d, J = 8,8 Hz,2H) 6,90 (s, 1H) 6,92 (s, 1H) 7,33 (t, J = 4,4 Hz, 1H) 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 2H)8,78 (d, J = 4,4 Hz, 2H).
Espectro de massa (ESI)m/z: 509 (M+H)+
Exemplo X-21:
Acetato de 4-(í(3-cianometóxi-2-flúor-5-metoxifenil)-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il)metil1amino)benzamidina.
Fórmula Química 605<formula>formula see original document page 555</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,92 (s, 3Η) 3,74 (s, 3Η) 5,05 (s, 2Η) 5,95 (s,1Η) 6,72.6,83 (m, 2Η) 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 2Η) 7,29 (t, J = 4,4 Hz, 1 Η) 7,61 (d,J = 8,4 Hz, 2Η) 8,76 (d, J = 4,4 Hz, 2Η).
Espectro de massa (ESI)m/z: 490 (M+H)+
Exemplo X-22:
Acetato de 4-(r(3-cianometóxi-5-metoxifenil)-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1H-[1.2,4]triazol-3-il)metil1amino)benzamidina.
Fórmula Química 606
1H-RMN (CD3OD) δ 1,92 (s, 3H) 3,78 (s, 3H) 4,96 (s, 2H) 5,62 (s,1H) 6,56 (dd, J = 2,0,2,4 Hz, 1H) 6,80-6,93 (m, 4H) 7,31 (t, J = 4,8 Hz, 1H)7,60 (d, J = 9,2 Hz, 2H) 8,78 (d, J = 4,8 Hz, 2H)
Espectro de massa (ESI)m/z: 472 (M+H)+
Exemplo X-23:
Acetato de 4-({[3-etóxi-4-(2-fluoroetóxi)fenil]-(5-oxo-1-pirímidin-2-il-4.5-diidro-1H-[1.2.4]triazol-3-il)metil1amino)benzamidina.
Fórmula Química 607
<formula>formula see original document page 555</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,36 (t, J = 6,8 Hz, 3H) 1,95 (s, 3H) 4,05 (q,J = 6,8 Hz1 2Η) 4,14 - 4,30 (m, 2Η) 4,60-4,80 (m, 2Η) 5,65 (s, 1Η) 6,87 (d, J= 8,8 Hz, 2Η) 6,97 (d, J = 8,0 Hz, 1 Η) 7,07 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz1 1 Η) 7,17 (d, J= 2,0 Hz, 1 Η) 7,34 (t, J = 4,8 Hz, 1 Η) 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,78 (d, J = 4,8Hz, 2H)
Espectro de massa (ESI)m/z: 493 (M+H)+
Exemplo X-24:
Acetato de 4-([(3-alilóxi-5-hidroximetilfenil)-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1H- [1.2,41triazol-3-il)metil1amino)benzamidina
Fórmula Química 608
<formula>formula see original document page 556</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,92 (s, 3H) 4,51 (ddd, J = 1,6, 1,6, 5,2 Hz12H) 4,55 (s, 2H) 5,19 (tdd, J = 1,6, 1,6, 10,4 Hz1 1H) 5,34 (tdd, J = 1,6, 1,6,17,2 Hz, 1H) 5,66 (s, 1H) 6,00 (tdd, J = 5,2, 10,4, 17,2 Hz, 1H) 6,86 (d, J =9,2 Hz, 2H) 6,89 (br.s, 1H) 7,04 (t, J = 2,0 Hz, 1H) 7,13 (br.s, 1H) 7,31 (t, J =4,8 Hz, 1H) 7,59 (d, J = 9,2 Hz, 2H) 8,76 (d, J = 4,8 Hz, 2H)
Espectro de massa (ESI)m/z: 473 (M+H)+Exemplo X-25:
Acetato de 4-(í(3-etóxi-5-metoxifenilH5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1H-[1,2,4] triazol-3-il)metil1amino)benzamidina.
Fórmula Química 609
<formula>formula see original document page 556</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,33 (t, J = 6,8 Hz, 3H) 1,92 (s, 3H) 3,75 (s,3H) 3,99 (q, J = 6,8 Hz, 2H) 5,59 (s, 1H) 6,41 (dd, J = 1,6, 2,4 Hz, 1H) 6,71(br.s, 2H) 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,33 (t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,60 (d, J = 8,8 Hz,2Η) 8,78 (d, J = 4,8 Hz, 2H).
Espectro de massa (ESI)m/z: 461 (M+H)+
Exemplo X-26:
Acetato de 4-lí(3-etil-5-metoximetilfenil)-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1 H-Í1Itriazol-S-iDmetinaminolbenzamidina.
Fórmula Química 610
<formula>formula see original document page 557</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,22 (t, J = 7,6 Hz1 3H) 1,95 (s, 3H) 2,66 (q,J = 7,6 Hz, 2H) 3,36 (s, 3H) 4,43 (s, 2H) 5,69 (s, 1H) 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H)7,14 (s, 1H) 7,34 (br.s, 3H) 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,78 (d, J = 5,2 Hz, 2H)
Espectro de massa (ESI)m/z: 459 (M+H)+
Exemplo X-27:
Diacetato de 4-(fr4-(2-dimetilaminoetóxi)-2-flúor-5-metoxifenin-(5-oxo-1- piri-midin- 2-il-4,5-diidro-1 H- f1,2,41triazol-3-iOmetil1amino)benzamidina.
Fórmula Química 611
<formula>formula see original document page 557</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,93 (br.s, 6H) 2,76 (br.s, 6H) 3,25 (br.s, 2H)3,84 (br.s, 3H) 4,18 (br.s, 2H) 5,91 (br.s, 1H) 6,70-7,00 (m, 3H) 7,20 (br.s,1H) 7,32 (br.s, 1H) 7,61 (br.s, 2H) 8,77 (br.s, 2H)
Espectro de massa (ESI)m/z: 522 (M+H)+
Exemplo X-28:
Acetato de 4-(íí2-flúor-3-(2-fluoroetóxi)-4,5-dimetoxifenil1-(5-oxo-1- pirimidin-2-il-4.5-diidro-1 H- Π .2.41triazol-3-il)metil1amino)benzamidina.
Fórmula Química 612<formula>formula see original document page 558</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,94 (s, 3Η) 3,74 (s, 3Η) 3,83 (s, 3Η) 4,25-4,39 (m,2H) 4,56-4,76 (m, 2H) 5,97 (s, 1 Η) 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 6,92 (d, J= 6,4 Hz, 1H) 7,33 (t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,77 (d, J = 4,8Hz, 2H)
Espectro de massa (ESI)m/z: 527 (M+H)+
Exemplo X-29:
Acetato de 4-([[5-etóxi-2-flúor-3-(3-fluoropropóxi)fenil]-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il)metil]amino)benzamidina.
Fórmula Química 613
1H-RMN (CD3OD) δ 1,30 (t, J = 6,8 Hz, 3H) 1,94 (s, 3H) 2,16(quint.d, J = 6,0, 25,2 Hz, 2H) 3,93 (q, J = 6,8 Hz, 2H) 4,14 (t, J = 6,0 Hz, 2H)4,62 (td, J = 6,0, 47,2 Hz, 2H) 5,97 (s, 1H) 6,55-6,69 (m, 2H) 6,86 (d, J = 8,8Hz, 2H) 7,33 (t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,76 (d, J = 4,8 Hz,2H)
Espectro de massa (ESI)m/z: 525 (M+H)+
Exemplo X-30:
Acetato de 4-(í(3-etóxi-4,5-dimetoxifenil)-(5-oxo-1-pirimidin-2-il-4,5-diidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il)metil]amino)benzamidina.
Fórmula Química 614<formula>formula see original document page 559</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,35 (t, J = 6,8 Hz1 3Η) 1,93 (s, 3Η) 3,74 (s,3Η) 3,81 (s, 3Η) 3,94 - 4,12 (m, 2Η) 5,61 (s, 1Η) 6,78-6,98 (m, 4Η) 7,33 (t, J= 4,8 Hz, 1 Η) 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 2Η) 8,78 (d, J = 4,8 Hz, 2Η).
Espectro de massa (ESI)m/z: 491 (M+H)+
Exemplo X-31:
Acetato de 4-(fr2-flúor-4-(2-fluoroetóxi)-5-metoxifenin-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H- Í1.2,41triazol-3-il)metil1amino)benzamidina.
Fórmula Química 615
<formula>formula see original document page 559</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,95 (s, 3H) 3,83 (s, 3H) 4,03-4,24 (m, 2H)4,63 (td, J = 4,0, 47,6 Hz, 2H) 5,94 (s, 1H) 6,78-6,94 (m, 3H) 7,12 (d, J = 7,2Hz, 1H) 7,34 (t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,76 (d, J = 4,8 Hz, 2H)
Espectro de massa (ESI)m/z: 497 (M+H)+
Exemplo X-32:
Acetato de 4-(rf2-flúor-5-metóxi-3-(1-metilpirrolidin-3-ilóxi)fenil1-(5-oxo-1- piri-din-2-il-4,5-diidro-1 H- Í1.2,41triazol-3-il)metil1amino)benzamidina.
Fórmula Química 616Espectro de massa (ESI)m/z: 533 (M+H)
Exemplo X-33:
Trifluoroacetato de 2-(3-((4-carbamimidoilfenilamino)-n-(2-fluorofenil)-5- oxo-4.5-diidro-1 H- f1 ^^ltriazol-S-inmetiD^-flúor-S-metoxifenóxi)- N.N-dimetilacetamida.Fórmula Química 617
<formula>formula see original document page 560</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 2,96 (s, 3H) 3,08 (s, 3H) 3,72 (s, 3H) 4,90 (s,2H) 6,00 (s, 1H) 6,60-6,63 (m, 2H) 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 7,27 (t, J = 8,0Hz, 2H) 7,42-7,48 (m, 2H) 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 2H)Espectro de massa (ESI)m/z: 552 (M+H)+Exemplo X-34:
Trifluoroacetato de 2-(3-í(4-carbamimidoilfenilaminoH5-oxo-1 -piridin-2-il-4.5-diidro-1 H- Π ,2,41triazol-3-inmetill-2-flúor-5-metoxifenóxi)- N.N-dimetilacetamida.Fórmula Química 618
<formula>formula see original document page 560</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 2,97 (s, 3H) 3,08 (s, 3H) 3,70 (s, 3H) 4,90 (s,2H) 6,03 (s, 1H) 6,58-6,64 (m, 2H) 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 7,35 (dd, J = 6,0,6,4 Hz, 1H) 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 8,02 (dt, J = 1,6, 8,0 Hz, 1H) 8,13 (d, J =8,0 Hz, 1H) 8,43 (d, J = 4,8 Hz, 1H)Espectro de massa (ESI)m/z: 535 (M+H)+
Exemplo X-35: Acetato de 2-(3-((R) e (SH4-carbamimidoilfenilamino)-f1- (2-metoxifenih-5-oxo-4,5-diidro-1 H- Γ1.2,41triazol-3-inmetil)-2-flúor- 5-metoxifenóxi)-N.N-dimetilacetamida.
Fórmula Química 619
<formula>formula see original document page 561</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,90 (s, 3H) 2,97 (s, 3H) 3,09 (s, 3H) 3,71 (s,3H) 3,80 (s, 3H) 5,94 (s, 1H) 6,60 (dd, J = 2,8, 6,8 Hz, 1H) 6,66 (dd, J = 2,8,4,4 Hz, 1H) 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,01 (dt, J = 1,2, 7,6 Hz, 1H) 7,12 (dd, J= 0,8, 8,4 Hz, 1H) 7,29 (dd, J = 1,6, 7,6 Hz, 1H) 7,39-7,43 (m, 1H) 7,62 (d, J= 8,8 Hz, 2H)
Tempo de retenção de HPLC: 7 minutos.
Exemplo X-36:
Trifluoroacetato de 4-(((3-etóxi-2-flúor-5-metilfenilH1-(2-metoxifenil)-5- oxo-4.5-diidro-1 H- Í1.2.41triazol-3-inmetil)amino)benzamidina.
Fórmula Química 620
<formula>formula see original document page 561</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,41 (t, J = 6,8 Hz, 3H) 2,29 (s, 3H) 3,81 (s,3H) 4,09 (q, J = 6,8 Hz, 2H) 5,95 (s, 1H) 6,83-6,87 (m, 3H) 6,91 (dd, J = 1,6,8,0 Hz, 1H) 7,02 (dt, J = 1,2, 7,6 Hz, 1H) 7,13 (dd, J = 1,2, 8,4 Hz, 1H) 7,30(dd, J = 1,6, 7,6 Hz, 1H) 7,43 (ddd, J = 1,6, 7,6, 8,4 Hz, 1H) 7,62.7,65 (m, 2H)
Espectro de massa (ESI)m/z: 491 (M+H)
Exemplo X-37:
Trifluoroacetato de 4-(f(3-etóxi-2-flúor-5-metilfenil)-(5-oxo-1-pirimidin- 2-N-4.5-diidro-1 H- Í1.2.41triazol-3-il)metil1amino)benzamidina.
Fórmula Química 621<formula>formula see original document page 562</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,39 (t, J = 6,8 Hz, 3Η) 2,25 (s, 3Η) 4,06 (q,J = 6,8 Hz, 2Η) 5,98 (s, 1H) 6,8i.6>88 (m, 4H) 7,35 (br.s, 1H) 7,62 (d, J = 8,4Hz, 2H) 8,76 (br.s, 2H).
Espectro de massa (ESI)m/z: 463 (M+H)+
Exemplo X-38:
Acetato de 4-(í(R) e (SH2-flúor-3-(2-fluoroetóxi)-5-metilfenilH5- oxo-1-pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1 H- Γ1,2.41triazol-3-il)metil1 aminolbenzamidina.
Fórmula Química 622
<formula>formula see original document page 562</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,92 (s, 3H) 2,25 (s, 3H) 4,21-4,31 (m, 2H)4,64 - 4,79 (m, 2H) 5,94 (s, 1H) 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 6,88-6,93 (m, 2H)7,29 (t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,75 (d, J =4,8 Hz, 2H)Tempo de retenção de HPLC: 12 minutos.
Exemplo X-39:
Acetato de 4-(fr2-flúor-5-(2-fluoroetóxi)-3-(2-metoxietóxi)fenil1-(5-oxo-1- piri-midin- 2-il-4,5-diidro-1 H- Í1.2.41triazol-3-il)metil1amino)benzamidina.
Fórmula Química 623
<formula>formula see original document page 562</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,97 (s, 3H) 3,42 (s, 3H) 3,74-3,76 (m, 2H)4,09-4,18 (m, 4H) 4,57-4,73 (m, 2H) 6,01 (s, 1H) 6,64-6,72 (m, 2H) 6,87 (d, J= 8,0 Hz, 2Η) 7,36 (t, J = 4,8 Hz, 1 Η) 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 2Η) 8,77 (d, J = 4,8Hz, 2H).
Espectro de massa (ESI)m/z: 541 (M+H)+
Exemplo X-40:
Acetato de 4-([(R) e (S)-3-etóxi-5-metilfenil)-5-oxo-1-pirimidin-2-il-4.5-diidro-1H-[1,2.4]triazol-3-il)metil]amino)benzamidina
Fórmula Química 624
<formula>formula see original document page 563</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,33 (t, J = 6,8 Hz, 3H) 1,91 (s, 3H) 2,29 (s,3H) 3,99 (q, J = 6,8 Hz, 2H) 5,55 (s, 1H) 6,67 (s, 1H) 6,85 (d, J = 9,2 Hz1 2H)6,90 (s, 1H) 6,94 (s, 1H) 7,29 (t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,59 (d, J = 9,2 Hz, 2H) 8,76(d, J = 4,8 Hz, 2H)
Tempo de retenção de HPLC: 12 minutos
Exemplo X-41:
Acetato de 4-([(R) e (S)-r3-(2-fluoroetóxi)-5-metilfenil]-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1H-[1.2.4]triazol-3-il)metil1amino)benzamidina.
Fórmula Química 625
<formula>formula see original document page 563</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,91 (s, 3H) 2,29 (s, 3H) 4,11-4,21 (m, 2H)4,59-4,73 (m, 2H) 5,57 (s, 1H) 6,72 (s, 1H) 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 6,95 (s,1H) 6,98 (sf 1H) 7,28 (t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,76 (d, J =4,8 Hz, 2H).
Tempo de retenção de HPLC: 12 minutos.
Exemplo X-42:
Acetato de 4-WR) e (SH2-flúor-5-(2-fluoroetóxi)fenil)-5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1 H- [1,2.41triazol-3-il)metil1amino)benzamidina.
Fórmula Química 626
<formula>formula see original document page 564</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,93 (s, 3H) 4,10-4,20 (m, 2H) 4,57-4,72 (m,2H) 5,95 (s, 1H) 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 6,9i.6,95 (td, J = 3,6, 9,2 Hz, 1H)7,07 (t, J = 5,2 Hz, 1H) 7,14 (dd, J = 2,8, 5,6 Hz, 1H) 7,31 (t, J = 4,8 Hz, 1H)7,61 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,76 (d, J = 4,8 Hz, 2H).
Tempo de retenção de HPLC: 13 minutos.
Exemplo X-43:
Acetato de 4-IKR) e (SH3-etóxi-2-flúor-5-(2-fluoroetóxi)fenilH5-oxo-1- Piri-midin-2-il-4.5-diidro-1 H- Γ1.2,41triazol-3-il)metinaminolbenzamidina.
Fórmula Química 627
<formula>formula see original document page 564</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,40 (t, J = 6,8 Hz, 3H) 1,91 (s, 3H) 4,05-4,16 (m, 4H) 4,56-4,71 (m, 2H) 5,94 (s, 1H) 6,63-6,66 (m, 2H) 6,86 (d, J =8,8 Hz, 2H) 7,30 (t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,76 (d, J = 4,8Hz, 2H)
Tempo de retenção de HPLC: 13 minutos
Exemplo X-44:
Acetato de 4-([r2-flúor-3-(2-fluoroetóxi)-5-metoxifenil1-(1-(3-fluoropiridin- 2-il)-5-ΟΧΟ-4,5-diidro-1 H- [1,2,41triazol-3-il)metinamino)benzamidina.
Fórmula Química 628<formula>formula see original document page 565</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,95 (s, 3Η) 3,73 (s, 3Η) 4,23 - 4,32 (m, 2Η)4,65 - 4,80 (m, 2Η) 6,01 (s, 1Η) 6,63 - 6,69 (m, 2Η) 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 2Η)7,56 (quinteto, J = 4,4 Hz1 1H) 7,64 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,83 (t, J = 8,4 Hz,1H) 8,37 (d, J = 4,4 Hz, 1H).
Espectro de massa (ESI) m/z: 514 (M+H)+Exemplo X-45:
Acetato de 4-(f(R) e (S)-(2-flúor-3-metóxi-5-metilfenil)-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1 H- Γ1,2,41triazol-3-il)metil1amino)benzamidina.Fórmula Química 629
<formula>formula see original document page 565</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,91 (s, 3H) 2,21 (s, 3H) 3,80 (s, 3H) 5,93 (s,1H) 6,81-6,86 (m, 2H) 6^82 (d, J = 9,2 Hz, 2H) 7,28 (t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,59 (d,J = 9,2 Hz, 2H) 8,72 (d, J = 4,8 Hz, 2H)
Tempo de retenção de HPLC: 12 minutos.Exemplo X-46:
Acetato de 4-(f(R) e (SH3-etóxi-4-metoxifenilH5-oxo-1-pirazin-2-il-4.5- dii-dro-1 H- [1.2,41triazol-3-il)metil1amino)benzamidina.Fórmula Química 630
<formula>formula see original document page 565</formula>
H-RMN (CD3OD) δ 1,36 (t, J = 6,8 Hz, 3H) 1,92 (s, 3H) 3,81 (s,3Η) 4,04 (q, J = 6,8 Hz, 2H) 5,58 (s, 1 Η) 6,83 - 6,87 (m, 2H) 6,94 (d, J = 8,4Hz1 1H) 7,08 (dd, J = 1,6, 8,0 Hz, 1H) 7,14 (d, J = 2,4 Hz, 1H) 7,57 - 7,61 (m,2H) 8,40 (d, J = 2,4 Hz, 1H) 8,47 (br.s, 1H) 9,42 (d, J = 1,2 Hz, 1H).
Tempo de retenção de HPLC: 13 minutos.
Exemplo X-47:
Acetato de 4-(f(R) e (SH8-fluorometóxi-4H-benzo[1,3ldioxin-6-ilH5-oxo- 1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H- Γ1,2,41triazol-3-il)metil1amino)benzamidina.
Fórmula Química 631
<formula>formula see original document page 566</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,91 (s, 3H) 4,87 (s, 2H) 5,24 (s, 2H) 5,59 (s,1H) 5,68 (d, J = 54,0 Hz, 2H) 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,01 (d, J = 1,2 Hz, 1H)7,23 (d, J = 1,2 Hz, 1H) 7,31 (t, J = 4,8 Hz1 1H) 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,77(d, J = 4,8 Hz, 2H).
Tempo de retenção de HPLC: 16 minutos.
Exemplo X-48:
Trifluoroacetato de 2-(4-r(4-carbamimidoilfenilamino)-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1 H- Í1.2.41triazol-3-il)metil1-2-metoxifenóxi)-N.N-dimetilacetamida.
Fórmula Química 632
<formula>formula see original document page 566</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 2,96 (s, 3H) 3,08 (s, 3H) 3,86 (s, 3H) 4,81 (s,2H) 5,67 (s, 1H) 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H) 7,06 (dd, J= 8,4, 2,0 Hz, 1H) 7,19 (d, J = 2,0 Hz, 1H) 7,38 (t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,62 (d, J =8,8 Hz, 2H) 8,79 (d, J = 4,8 Hz, 2H).Espectro de massa (ESI)m/z: 518 (M+H)+
Exemplo X-49:
Bistrifluoroacetato de 2-(3-((4-carbamimidoilfenilamino)-r3-(3-dimetilamino-2,2-dimetilpropóxi)-5-etil-2-fluorofenil1metil)-5-oxo-4.5-diidro-1H-[1,2,4] triazol-1 -iDbenzamida.
Fórmula Química 633
Espectro de massa (ESI)m/z: 603 (M+H)+Exemplo X-50:
Acetato de ácido (R) e S)-2-(3-r(4-carbamimidoilfenilaminoH3-etóxi-4 -10 metoxifeniDmetin-5-oxo- 4.5-diidro-M .2.41triazol-1 -illbenzóico.Fórmula Química 634
1H-RMN (d6-DMSO) δ 1,31 (br.s, 3H) 3,74 (s, 3H) 4,01 (br.s, 2H)5,36 (s, 1H) 6,84 (br.d, J = 6,0 Hz, 2H) 6,95 (br.d, J = 8,4 Hz, 1H) 7,05 (br.d,J = 6,4 Hz, 1H) 7,21-7,33 (m, 3H) 7,52 (br.d, J = 7,6 Hz, 2H) 7,68 (br.d, J =15 6,4 Hz, 1H) 8,36 (br.s, 1H) (dados para mistura racêmica).
Espectro de massa (ESI)m/z: 503 (M+H)+(dados para mistura
racêmica)
Tempo de retenção de HPLC: 12 minutos.Exemplo X-51:
20 Trifluoroacetato de 4-((r3-metóxi-4-(2-metóxi-1-metiletóxi)fenill-f1-(2- metoxi-fenil)-5-oxo-4.5-diidro-1 H- Í1.2.41triazol-3-il1metil)amino)benzamidina.Fórmula Química 635
<formula>formula see original document page 568</formula>
Espectro de massa (ESI) m/z: 533 (M+H)+
Exemplo X-52:
Bistrifluoroacetato 2-(3-((4-carbamimidoilfenilamino)-[4-(2-dimetilamino-1 -metil-etóxi)-3-etoxifenil1metil)-5-oxo-4,5-diidro-ri,2^1triazol-1-il)benzamida.Fórmula Química 636
<formula>formula see original document page 568</formula>
Espectro de massa (ESI)m/z: 573 (M+H)+
Exemplo X-53:
Trifluoroacetato de ácido 2-{3-r(4-carbamimidoilfenilaminoH2-flúor-5- metoxi-fenil)metil1-5-oxo-4.5-diidro-H ,2.41triazol-1 -illbenzóico.
Fórmula Química 637
<formula>formula see original document page 568</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 3,77 (s, 3H) 5,98 (s, 1H) 6,86 (d, J = 8,8 Hz12H) 6,93 (m, 1H) 7,05 (dd, J = 6,0, 3,2 Hz, 1H) 7,11 (t, J = 9,2 Hz1 1H) 7,47-7,66 (m, 3H) 7,65 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,96 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H).
Espectro de massa (ESI)m/z: 477 (M+H)+
Exemplo X-54:Trifluoroacetato 2-(3-((4-carbamimidoilfenilaminoH3-metóxi-4- (tetraidrofu-ran-3-ilóxi)fenil1metil)-5-oxo-4,5-diidro-ri .2,41triazol-1 - iDbenzamida.
Fórmula Química 638
<formula>formula see original document page 569</formula>
Espectro de massa (ESI)m/z: 544 (M+H)+
Exemplo X-55:
Acetato de (R) e (SM-(r(4-cianometóxi-3-flúor-5-metoxifenilM5-oxo -1-pirimidin- 2 -il-4.5-diidro-1 H- f1.2.41triazol-3-il)metinamino)benzamidina.
Fórmula Química 639
<formula>formula see original document page 569</formula>
Espectro de massa (ESI)m/z: 490 (M+H)+(dados para misturaracêmica)
Tempo de retenção de HPLC: 13 min
Exemplo X-56:
Trifluoroacetato de ácido 2-(3-í(4-carbamimidoilfenilaminoH2-flúor-4- metoxi-fenil)metin-5-oxo-4.5-diidro-n .2,41triazol-1 -illbenzóico.
Fórmula Química 640
<formula>formula see original document page 569</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 3,81 (s, 3H) 5,92 (s, 1H) 6,80 (m, 2H) 6,86(d, J = 8,8 Hz1 2H) 7,38 - 7,66 (m, 4H) 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,96 (dd, J =7,2, 1,6 Hz, 1H).
Espectro de massa (ESI)m/z: 477 (M+H)+
Exemplo X-57:
Trifluoroacetato de éster metílico de ácido 2-(3-Γ(4- carbamimidoilfenilamino)-(2-flúor-4,5-dimetoxifenil)metill-5-oxo -4.5-diidro-í1 .2.41triazol-1-il) fe-niDcarbãmico.
Fórmula Química 641
<formula>formula see original document page 570</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 3,67 (s, 3H) 3,77 (s, 3H) 3,84 (s, 3H) 5,98 (s,1H) 6,86 (m, 1H) 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,05 (d, J = 7,2 Hz, 1H) 7,02 (m,1H) 7,03 (m, 1H) 7,44 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H) 7,64 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,80(m, 1H)
Espectro de massa (ESI) m/z: 536 (M+H)+
Exemplo X-58:
Trifluoroacetato de 4-írf3-metóxi-4-(2-metoxietóxi)fenin-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H- Γ1 ^^Itriazol-S-iOmetilIaminoIbenzamidina.
Fórmula Química 642
<formula>formula see original document page 570</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 3,41 (s, 3H) 3,73 (m, 2H) 3,84 (s, 3H) 4,12(m, 2H) 5,67 (s, 1H) 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 6,99 (d, J = 8,0 Hz, 1H) 7,08(dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H) 7,16 (d, J = 2,0 Hz, 1H) 7,38 (t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,62(d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,79 (d, J = 4,8 Hz, 2H).Espectro de massa (ESI)m/z: 491 (M+H)Exemplo X-59:Acetato de 4-(rr3-alilóxi-2-flúor-5-metoxifenilH5-oxo-1 -pirimidin- 2-N-4.5- dii-dro-1 H- Π ,2,41triazol-3-il)metil1amino)benzamidina.Fórmula Química 643
<formula>formula see original document page 571</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,94 (br.s, 3H) 3,76 (br.s, 3H) 4,60 (br.s, 2H)5,24 (br.d, J = 10 Hz, 1H) 5,45 (br.d, J = 17 Hz, 1H) 5,97 (br.s, 1H) 6,03 (m,1H) 6,62 (br.s, 2H) 6,84 (br.s, 2H) 7,35 (br.s, 1H) 7,61 (br.s, 2H) 8,81 (br.s,2H)
Espectro de massa (ESI)m/z: 491 (M+H)+Exemplo X-60:
Acetato de (R) e (S)-4-(í[3-fluorometóxi-4-metoxifenilH5-oxo-1 -pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1 H- Γ1.2,41triazol-3-il)metinamino)benzamidina.Fórmula Química 644
<formula>formula see original document page 571</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,93 (s, 3H) 3,83 (s, 3H) 5,64 (s, 1H) 5,66 (d,J = 54 Hz, 2H) 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 1Ή) 7,28 (br.d, J =8,4 Hz, 1H) 7,32 (m, 2H) 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,78 (d, J = 4,8 Hz, 2H)(dados para mistura racêmica).
Espectro de massa (ESI)m/z: 465 (M+H)+(dados para misturaracêmica)
Tempo de retenção de HPLC: 13 minutos.Exemplo X-61:Acetato de 4-lí(3-etóxi-5-flúor-4-metoxifenilM5-oxo-1-pirimidin- 2-il- 4.5-diidro-1 H- Í1.2.41triazol-3-il)metillamino)benzamidina.
Fórmula Química 645
<formula>formula see original document page 572</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,36 (t, J = 7,2 Hz, 3H) 1,93 (s, 3H) 3,82 (s,3H) 4,04 (q, J = 7,2 Hz, 2H) 5,64 (s, 1H) 6,86 (d, J = 8,8 Hz1 2H) 6,95 (dd, J= 10,8, 1,6 Hz, 1H) 7,03 (br.s, 1H) 7,32 (t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,61 (d, J = 8,8 Hz,2H) 8,78 (d, J = 4,8 Hz, 2H).
Espectro de massa (ESI)m/z: 479 (M+H)+
Exemplo X-62:
Acetato de (R) e (SM-(rí3.4-dimetóxi-5-(2-metoxietil)fenilH5-oxo-1- Pirida-zin- 3-H-4.5 -diidro-1H- Γ1.2,41triazol-3-il)metinamino)benzamidina.
Fórmula Química 646
<formula>formula see original document page 572</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,94 (s, 3H) 2,84 (t, J = 6,8 Hz, 2H) 3,54 (t, J= 6,8 Hz, 2H) 3,77 (s, 3H) 3,82 (s, 3H) 5,64 (s, 1H) 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H)7,03 (d, J = 2,0 Hz, 1H) 7,13 (d, J = 2,0 Hz, 1H) 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,77(dd, J = 8,8, 4,8 Hz, 1H) 8,50 (dd, J = 8,8, 1,2 Hz, 1H) 9,03 (dd, J = 4,8, 1,2Hz, 1H) (dados para mistura racêmica).
Espectro de massa (ESI)m/z: 505 (M+H)+(dados para misturaracêmica)
Tempo de retenção de HPLC: 9 minutos.
Exemplo X-63:
Bistrifluoroacetato de 2-(3-((4-carbamimidoilfenilaminoH3-(2- dimetilamino-propóxi)-5-etil-2-fluorofenil]metil)-5-oxo-4,5-diidro-[1.2.4]triazol-1 -il)benzamida.
Fórmula Química 647
<formula>formula see original document page 573</formula>
Espectro de massa (ESI)m/z: 575 (M+H)+
Exemplo X-64:
Bistrifluoroacetato de 2-(3-((4-carbamimidoilfenilamino)-3-(2-dimetilamino-1-metiletóxi)-5-etil-2-fluorofenil]metil)-5-oxo-4,5-diidro-[1.2.4 ]triazol-1-il)benzamida.
Fórmula Química 648
<formula>formula see original document page 573</formula>
Espectro de massa (ESI)m/z: 575 (M+H)+ Exemplo X-65:
Acetato de (R) e (S)-4-(rr4-flúor-3-(2-fluoroetóxi)-5-metoxifenil1-(5-oxo- 1-pirimidin- 2- il-4,5-diidro-1H- Γ1,2,41triazol-3-il)metil1amino)benzamidina.
Fórmula Química 649
<formula>formula see original document page 573</formula>
Espectro de massa (ESI) m/z: 497 (M+H)+(dados para mistura racêmica)
Tempo de retenção de HPLC: 13 minutos.
Exemplo X-66:Acetato de 4-{í(4-metóxi-3,5-dimetilfenil)-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1Η-Γ1.2.41triazol-3-inmetil1aminolbenzamidina.
Fórmula Química 650
<formula>formula see original document page 574</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,92 (s, 3H) 2,25 (s, 6H) 3,68 (s, 3H) 5,55 (s,5 1H) 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,02 (s, 2H) 7,32 (t, J = 4,4 Hz, 1H) 7,60 (d, J =8,8 Hz, 2H) 8,78 (d, J = 4,4 Hz, 2H).
Espectro de massa (ESI)m/z: 445 (M+H)+
Exemplo X-67:
Acetato de 4-(f(4-metóxi-3-metilfenil)-f1-(2-metoxifenil)-5-oxo-4,5-diidro- 1H-[1.2,41triazol-3-il)metinamino)benzamidina.
Fórmula Química 651
<formula>formula see original document page 574</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,93 (s, 3H) 2,21 (s, 3H) 3,81 (s, 3H) 3,83 (s,3H) 5,57 (s, 1H) 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 6,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H) 7,03 (t, J =7,6 Hz, 1H) 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H) 7,30 (m, 3H) 7,44 (t, J = 8,0 Hz1 1H) 7,62(d, J = 8,4 Hz, 2H).
Espectro de massa (ESI)m/z: 459 (M+H)+.
Exemplo X-68:
Trifluoroacetato de 4-([(4-difluorometóxi-3-metoxifenil)-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1 H- Γ1.2.41triazol-3-il)metil1amino)benzamidina.
Fórmula Química 652<formula>formula see original document page 575</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 3,88 (s, 3Η) 5,76 (s, 1 Η) 6,70 (t, J = 75,2 Hz,1 Η) 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 2Η) 7,15 (m, 2Η) 7,32 (s, 1Η) 7,38 (br.s, 1H) 7,62 (d,J = 8,8 Hz, 2H) 8,80 (br.s, 2H).
Espectro de massa (ESI)m/z: 483 (M+H)+ .Exemplo X-69:
Trifluoroacetato de 4-(((2-flúor-4.5-dimetoxifenil)-n-(2-hidroximetilfenil)- 5-0X0- 4.5-diidro-1 H- Γ1.2.41triazol-3-il)metil1amino)benzamidina.Fórmula Química 653
<formula>formula see original document page 575</formula>
1H-RMN (d6-DMSO) 6 3,77 (s, 3H) 3,82 (s, 3H) 4,54 (d, J = 3,2Hz, 2H) 5,96 (s, 1H) 6,85 (d, J = 11,6 Hz, 1H) 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,02(d, J = 6,8 Hz, 1H) 7,34-7,64 (m, 4H) 7,64 (d, J = 8,8 Hz1 2H) .
Espectro de massa (ESI)m/z: 493 (M+H)+ .Exemplo X-70:
Acetato de 4-(f(4-flúor-3.5-dimetoxifenilH5-oxo-1-pirimidin- 2-H-4.5- diidro-1H- Π .2.41triazol-3-il)metil1amino)benzamidina.Fórmula Química 654
<formula>formula see original document page 575</formula>Espectro de massa (ESI)m/z: 465 (M+H)+ .
Exemplo X-71:
Trifluoroacetato de 4-(f(3-cianometóxi-4-metoxifenil)-(5-oxo-1 -pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1 H- Í1.2,41triazol-3-il)metinamino)benzamidina.
Fórmula Química 655
<formula>formula see original document page 576</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 3,75 (s, 3H) 4,85 (s, 2H) 5,96 (s, 1H) 6,70 (d,J = 8,8 Hz, 2H) 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H) 7,17 (m, 2H) 7,26 (t, J = 4,8 Hz, 1H)7,50 (d, J = 8,8 Hz1 2H) 8,68 (d, J = 4,8 Hz, 2H)
Espectro de massa (ESI)m/z: 472 (M+H)+ .
Exemplo X-72:
Acetato de (R) e (S)-4-U(3,4-dimetóxi-5-metoximetilfenilH5-oxo-1- piridazin-3-il- 4.5-diidro-1 H- Γ1 ^^Itriazol-S-iDmetinaminolbenzamidina.
Fórmula Química 656
<formula>formula see original document page 576</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,94 (s, 3H) 3,35 (s, 3H) 3,77 (s, 3H) 3,84 (s,3H) 4,44 (s, 2H) 5,67 (s, 1H) 6,87 (d, J = 9,2 Hz, 2H) 7,18 (d, J = 2,0 Hz, 1H)7,21 (d, J = 2,0 Hz, 1H) 7,60 (d, J = 9,2 Hz, 2H) 7,77 (dd, J = 9,2,4,8 Hz, 1H)8,50 (dd, J = 8,8, 1,2 Hz, 1H) 9,03 (dd, J = 4,8, 1,2 Hz, 1H) (dados para mis-tura racêmica)
Tempo de retenção de HPLC: 9 minutos.
Exemplo X-73:
Acetato de (R) e (S)-4-(((2-flúor-4.5-dimetoxifenil)-n-(3-hidroxipiridin-2-il)- 5-oxo-4.5-diidro-1 H- Í1,2.41triazol-3-il)metil1amino)benzamidina.Fórmula Química 657
<formula>formula see original document page 577</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,95 (s, 3H) 3,74 (s, 3H) 3,81 (s, 3H) 5,92 (s,1H) 6,83 (d, J = 11,6 Hz, 1H) 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,09 (d, J = 7,2 Hz, 1H)7,28 (dd, J = 8,4, 4,8 Hz, 1H) 7,40 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H) 7,60 (d, J = 8,8Hz, 2H) 7,99 (dd, J = 4,8, 1,2 Hz, 1H) (dados para mistura racêmica).
Espectro de massa (ESI)m/z: 480 (M+H)+(dados para misturaracêmica)
Tempo de retenção de HPLC: 12 minutos.
Exemplo X-74:
Acetato de (R) e (S)-4-(r(2-metóxi-6-metilpiridin-4-in-(5-oxo-1-piridazin-3-il-4.5-diidro-1 H- Γ1.2,41triazol-3-il)metinamino)benzamidina.
Fórmula Química 658
<formula>formula see original document page 577</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,95 (s, 3H) 2,39 (s, 3H) 3,85 (s, 3H) 5,67 (s,1H) 6,78 (s, 1H) 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 6,99 (s, 1H) 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H)7,77 (dd, J = 9,2, 4,4 Hz, 1H) 8,50 (d, J = 9,2 Hz, 1H) 9,03 (dd, J = 4,8, 1,2Hz, 1H) (dados para mistura racêmica).
Espectro de massa (ESI)m/z: 432 (M+H)+(dados para misturaracêmica)
Tempo de retenção de HPLC: 12 minutos.
Exemplo X-75:
Acetato de (R) e (S)-4-(f(2.6-dimetoxipiridin-4-il)-(5-oxo-1-piridazin-3-il- 4,5-diidro-1 H- Í1,2,41triazol-3-il)metinaminolbenzamidina.Fórmula Química 659
<formula>formula see original document page 578</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,93 (s, 3H) 3,86 (s, 6H) 5,59 (s, 1H) 6,52 (s,2H) 6,85 (d, J = 9,2 Hz, 2H) 7,61 (d, J = 9,2 Hz, 2H) 7,75 (dd, J = 9,2, 4,8 Hz,1H) 8,56 (d, J = 9,2 Hz, 1,2 Hz, 1H) 9,00 (dd, J = 4,8, 1,2 Hz, 1H) (dados pa-ra mistura racêmica).
Espectro de massa (ESI)m/z: 448 (M+H)+(dados para misturaracêmica)
Tempo de retenção de HPLC: 14 minutos.Exemplo X-76:
Acetato de 4-(f(2,6-dimetoxipiridin-4-il)-(5-oxo-1-pirazin-2-il-4.5-diidro- 1H-[1.2.4]triazol-3-il)metinamino)benzamidina.Fórmula Química 660
<formula>formula see original document page 578</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,95 (s, 3H) 3,87 (s, 6H) 5,60 (s, 1H) 6,50 (s,2H) 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 8,41 (br.s, 1H) 8,48(br.s, 1H) 9,42 (br.s, 1H).
Acetato de (R) e (S)-4-qí3-etóxi-4-(2-metoxietóxi)fenil1-M-(3- meto:il)- 5-0X0-4.5-diidro-1 H- Í1.2,41triazol-3-il1metil)amino) benzamidina.Fórmula Química 661<formula>formula see original document page 579</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,38 (t, J = 7,2 Hz, 3Η) 1,91 (s, 3Η) 3,42 (s,3Η) 3,72-3,75 (m, 2Η) 3,87 (s, 3Η) 4,03-4,12 (m, 2Η) 4,13-4,14 (m, 2Η) 5,60(s, 1 Η) 6,86 (d, J = 9,2 Hz, 2Η) 7,00 (d, J = 8,0 Hz, 1 Η) 7,06 (dd, J = 2,0, 8,4Hz, 1 Η) 7,13 (d, J = 2,4 Hz, 1 Η) 7,52 (dd, J = 4,4, 8,4 Hz, 1 Η) 7,62 (d, J = 9,2Hz, 2Η) 7,67 (dd, J = 1,6, 8,4 Hz, 1H) 8,10 (dd, J = 1,2, 4,8 Hz, 1H) (dadospara mistura racêmica).
Espectro de massa (ESI)m/z: 534 (M+H)+
Tempo de retenção de HPLC: 10 minutos (coluna: CHIRALPAK®AD, 2 cm<p χ 25 cmL, Fabricante: Daicel Chemical Industries, Ltd., Fase mó-vel: 2-propanol / hexano = 1/2, 0,1% de ácido trifluoroacético, taxa de elui-ção; 9 ml / minuto).
Exemplo X-78:
Acetato de (R) e (S)-4-((f3-metóxi-4-(2-metoxietóxi)fenil1-f1-(2-metoxifenil)- 5-oxo-4.5-diidro-1H-[1.2.41triazol-3-il1metil)amino)benzamidina.
Fórmula Química 662
<formula>formula see original document page 579</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,91 (s, 3H) 3,41 (s, 3H) 3,72-3,75 (m, 2H)3,80 (s, 3H) 3,84 (s, 3H) 4,12-4,14 (m, 2H) 5,61 (s, 1H) 6,86 (d, J = 8,8 Hz,2H) 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H) 7,03 (dd, J = 1,6, 4,0 Hz, 1H) 7,05 (dd, J = 2,4,5,2 Hz, 1H) 7,13-7,15 (m, 2H) 7,31 (dd, J = 2,0, 7,6 Hz, 1H) 7,43 (ddd, J =1,6, 7,6, 9,2 Hz, 2H) 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 1H).
Espectro de massa (ESI)m/z: 519 (M+H)+.
Tempo de retenção de HPLC: 12 minutos (Coluna: CHIRAL-PAK® AD, 2 cmcp χ 25 cmL, Fabricante: Daicel Chemical Industries, Ltd., Fa-se móvel: 2-propanol/hexano = 2/3, 0,1% de ácido trifluoroacético, Taxa deeluição: 9 ml / minuto).
Exemplo X-79:
Acetato de ácido (R) e (S)-3-(3-[(4-carbamimidoil-3-fluorofenilamino)-(3.4-dimetoxifenil)metil]-5-oxo-4,5-diidro[1,2,4]triazol-1-il)tiofeno-2-carboxílico.
Fórmula Química 663
<formula>formula see original document page 580</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,95 (s, 3H) 3,82 (s, 3H) 3,84 (s, 3H) 5,56 (s,1H) 6,60 (dd, J = 14,4, 2,0 Hz, 1H) 6,69 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H) 6,97 (d, J =8,8 Hz, 1H) 7,06-7,09 (m, 2H) 7,13 (d, J = 2,0 Hz, 1H) 7,43 (d, J = 5,6 Hz,1H) 7,47 (t, J = 8,8 Hz, 1H).
Tempo de retenção de HPLC: 16 minutos (Nome da Coluna:SUMICHIRAL OA-2500, 30 mm<p χ 25 cm, Fabricante: Sumika Chemical A-nalysis Service, Ltd., Fase móvel: 0,05 M de solução de acetato de amônio -metanol, Taxa de eluição: 25 ml / minuto).
Exemplo X-80:
Acetato de (R) e (S)-4-{[(5-metoxicroman-7-il)-5-oxo-1-pirimidin- 2-N-4.5-diidro-1H-[1.2.4]triazol-3-il)metil]amino)benzamidina.
Fórmula Química 664
<formula>formula see original document page 580</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,87-1,94 (m, 5H) 2,58 (t, J = 6,4 Hz, 2H)3,78 (s, 3H) 4,06 (t, J = 4,8 Hz, 2H) 5,52 (s, 1H) 6,58 (d, J = 1,2 Hz1 1H) 6,66(d, J = 1,2 Hz, 1H) 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,29 (t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,59 (d, J= 8,8 Hz1 2Η) 8,76 (d, J = 4,8 Hz1 2Η) .
Espectro de massa (ESI)m/z: 473 (M+H)+(dados para misturaracêmica).
Tempo de retenção de HPLC: 12 minutos.
Exemplo X-81:
Acetato de 4-(((2-flúor-4,5-dimetoxifenil)-n-(3-metilpiridin-2-il)-5-oxo- 4,5-diidro-1 H- [1,2,41triazol-3-il1metil)amino)benzamidina.Fórmula Química 665
<formula>formula see original document page 581</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,97 (s, 3H) 2,27 (s, 3H) 3,77 (s, 3H) 3,83 (s,3H) 5,96 (s, 1H) 6,86 (d, J = 5,6 Hz1 1H) 6,87 (d, J = 8,8 Hz1 2H) 7,05 (d, J =6,8 Hz, 1H) 7,44 (dd, J = 4,8, 8,0 Hz, 1H) 7,64 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,86 (dd, J= 1,2, 7,6 Hz, 1H) 8,37 (d, J = 4,0 Hz1 1H).
Espectro de massa (ESI)m/z: 478 (M+H)+(dados para misturaracêmica).
Exemplo X-82:Acetato de (R) e (S)-4-(r(9-metóxi-2,3-diidro-5H-benzore1f1.41dioxepin-7-il)-(5- oxo-1-pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1 H- Γ1.2.41triazol-3-il)metil1 ami-nolbenzamidina.Fórmula Química 666
<formula>formula see original document page 581</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,93 (s, 3H) 3,83 (s, 3H) 3,96 - 4,05 (m, 4H)4,64 (s, 2H) 5,62 (s, 1H) 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,02 (d, J = 2,4 Hz1 1H) 7,19(d, J = 2,4 Hz, 1H) 7,32 (t, J = 4,8 Hz1 1H) 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,78 (d, J= 4,8 Hz, 2Η).
Espectro de massa (ESI)m/z: 489 (M+H)+(dados para misturaracêmica).
Exemplo X-83:
Acetato de (R) e (S)-4-(r(8-fluorometil-4H-benzon .31dioxin-6-il)-(5-oxo- 1-pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1 H- Γ1.2.41triazol-3-il)metil1amino)benzamidina.
Fórmula Química 667
<formula>formula see original document page 582</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,92 (s, 3H) 4,88 (m, 2H) 5,26 (s, 2H) 5,30(s, 1H) 5,42 (s, 1H) 5,58 (s, 1H) 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,24 (br.s, 1H) 7,28(t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,45 (br.s, 1H) 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,75 (d, J = 4,8 Hz, 2H)
Espectro de massa (ES!)m/z: 477 (M+H)+(dados para misturaracêmica).
Tempo de retenção de HPLC: 14 minutos.
Exemplo X-84:
Acetato de 2-(4-r(4-carbamimidoilfenilamino)-(5-oxo-1-o-tolil-4.5-diidro- 1H-[1.2.41triazol-3-il)metil1-2-etoxifenóxi)-N-metilacetamida.
Fórmula Química 668
<formula>formula see original document page 582</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,41 (t, J = 6,8 Hz, 3H) 1,96 (s, 3H) 2,19 (s,3H) 2,81 (s, 3H) 4,11 (q, J = 6,8 Hz, 2H) 4,51 (s, 2H) 5,68 (s, 1H) 6,87 (d, J =8,8 Hz, 2H) 7,03 (d, J = 8,4 Hz1 1H) 7,07 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H) 7,19 (d, J =1,6 Hz, 1H) 7,26-7,28 (m, 2H) 7,32-7,35 (m, 2H) 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 2H).Espectro de massa (ESI)m/z: 530 (M+H)+.
Exemplo X-85:
Acetato de (R) e (SM-(rr8-(2-fluoroetóxi)-4H-benzori.31dioxin-6-ill-(5-oxo- 1-Dirimidin- 2-il-4.5-diidro-1 H- Π .2.41triazol-3-i0metil1aminolbenzamidina.
Fórmula Química 669
<formula>formula see original document page 583</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,92 (s, 3H) 4,20 (q, J = 4,0 Hz1 1H) 4,27 (q,J = 4,0 Hz1 1H) 4,62 (t, J = 7,6 Hz, 1H) 4,74 (t, J = 4,4 Hz, 1H) 4,86 (m, 2H)5,24 (s, 2H) 5,52 (s, 1H) 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 6,85-6,88 (m, 1H) 7,07 (d, J= 1,6 Hz, 1H) 7,29 (t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,77 (d, J = 4,8Hz, 2H).
Espectro de massa (ESI)m/z: 507 (M+H)+(dados para misturaracêmica).
Tempo de retenção de HPLC: 17 minutos.Exemplo X-86:
Acetato de (R) e (SM-(f(4-flúor-3-metóxi-5-metoximetilfenilH5-oxo- 1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H- Γ1 .2.41triazol-3-iDmetil1amino)benzamidina.
Fórmula Química 670
<formula>formula see original document page 583</formula>
1H-RMN (CD3OD) 6 1,91 (s, 3H) 3,34 (s, 3H) 3,86 (s, 3H) 4,47 (s,2H) 5,60 (s, 1H) 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,18 (d, J = 5,6 Hz, 1H) 7,26 - 7,29(m, 2H) 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,75 (d, J = 5,2 Hz, 2H)
Espectro de massa (ESI)m/z: 479 (M+H)+(dados para misturaracêmica).Tempo de retenção de HPLC: 12 minutos.
Exemplo X-87:
(R) e (S)-4-([(8-alilóxi-4H-benzo[1-3]dioxin-6-il)-5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1H-[1.2,4]triazol-3-il)metil]amino)benzamidina.
Fórmula Química 671
1H-RMN (CD3OD) δ 1,93 (s, 3H) 4,52 (d, J = 4,4 Hz, 2H) 4,83 (m,2H) 5,16 (d, J = 10,4 Hz, 1H) 5,22 (s, 2H) 5,33 (d, J = 16,8 Hz, 1H) 5,56 (s,1H) 5,94-6,03 (m, 1H) 6,78 - 6,90 (m, 3H) 7,03 (s, 1H) 7,31 (br.s, 1H) 7,59 (d,J = 7,6 Hz, 2H) 8,76 (d, J = 4,4 Hz, 2H) (dados para mistura racêmica).
Espectro de massa (ESI)m/z: 501 (M+H)+(dados para mistura racêmica)
Tempo de retenção de HPLC: 17 minutos.
Exemplo X-88:
Acetato de (R) e (S)-4-([(3-acetil-4,5-dimetoxifenil)-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il)metil]amino)benzamidina.
[Fórmula Química 672]
<formula>formula see original document page 584</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,91 (s, 3H) 2,56 (s, 3H) 3,86 (s, 3H) 3,88 (s,3H) 5,62 (s, 1H) 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,27 (t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,38 (d, J =2,0 Hz, 1H) 7,42 (d, J = 2,0 Hz, 1H) 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,75 (d, J = 4,8Hz, 2H)
Espectro de massa (ESI)m/z: 489 (M+H)+(dados para mistura racêmica).Tempo de retenção de HPLC: 13 minutos.
Exemplo X-89:
Acetato de (R) e (S)-4-(í(8-metóxi-4-metil-4H-benzon .31dioxin-6-ilH5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H- Γ1 .2^1triazol-3-il)metinamino)benzamidina·
Fórmula Química 673
<formula>formula see original document page 585</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,47, 1,52 (cada d, J = 6,8 Hz, total 3H) 1,92(s, 3H) 3,81, 3,82 (cada s, total 3H) 5,03 (q, J = 6,4 Hz, 1H) 5,15 (d, J = 6,0Hz, 1H) 5,29 (d, J = 5,6 Hz1 1H) 5,57 (s, 1H) 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 6,92 (s,1H) 7,07 (s, 1H) 7,32 (t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,61 (d, J = 9,2 Hz, 2H) 8,78 (d, J =4,8 Hz, 2H)
Espectro de massa (ESI)m/z: 489 (M+H)+(dados para misturaracêmica).
Tempo de retenção de HPLC: 15 minutos.
Exemplo X-90:
Acetato de 2-(4-r(4-carbamimidoilfenilamino)-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il- 4.5-diidro-1 H- Γ1.2.41triazol-3-il)metil1-2-etoxifenóxi)-N-metilacetamida.
Fórmula Química 674
<formula>formula see original document page 585</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,40 (t, J = 6,8 Hz, 3H) 1,97 (s, 3H) 2,81 (s,3H) 4,06 - 4,14 (m, 2H) 4,50 (s, 2H) 5,67 (s, 1H) 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,02(d, J = 8,4 Hz, 1H) 7,10 (br.d, J = 8,4 Hz, 1H) 7,22 (br.s, 1H) 7,37 (t, J = 4,8Hz, 1H) 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,80 (d, J = 4,8 Hz, 2H).
Espectro de massa (ESI)m/z: 518 (M+H)+.Exemplo X-91:
Acetato de 4-ir(3-fluorometil-4.5-dimetoxifenil)-(5-oxo-1-pirimidin- 2-N-4.5-diidro-1 H- [1.2,41triazol-3-il)metinamino)benzamidina.Fórmula Química 675
<formula>formula see original document page 586</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,92 (s, 3H) 3,80 (s, 3H) 3,86 (s, 3H) 5,31 (s,1H) 5,43 (s, 1H) 5,61 (s, 1H) 6,86 (d, J = 8,0 Hz, 2H) 7,19 (s, 1H) 7,28 (s,2H) 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 2H) 8,77 (br.s, 2H).
Espectro de massa (ESI)m/z: 479 (M+H)+Exemplo X-92:
Acetato de (R) e (S)-4-(r(8-acetóxi-4H-benzoH ,31dioxin-6-il)-(5-oxo- 1-pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1 H- Í1,2.41triazol-3-il)metil1amino)benzamidina.Fórmula Química 676
<formula>formula see original document page 586</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,92 (s, 3H) 2,58 (s, 3H) 4,93 (m, 2H) 5,34(s, 2H) 5,62 (s, 1H) 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,28 (t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,4115 (br.s, 1H) 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,79 (br.s, 1H) 8,75 (d, J = 4,8 Hz, 2H).
Espectro de massa (ESI)m/z: 487 (M+H)+(dados para misturaracêmica).
Tempo de retenção de HPLC: 16 minutos.Exemplo X-93:
Acetato de 2-(3-f(4-carbamimidoilfenilaminoH3-etóxi-4- metilcarbamoilmeto-xifeninmetin-5-oxo-4,5-diidro-1H- f1.2.41triazol- 1-iDbenzamidina.Fórmula Química 677<formula>formula see original document page 587</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3Η) 1,93 (s, 3Η) 2,82 (s,3Η) 4,10 - 4,15 (m, 2Η) 4,50 (s, 2Η) 5,63 (s, 1Η) 6,87 (d, J = 8,8 Hz1 2Η) 7,03(d, J = 8,4 Hz, 1 Η) 7,08 (dd, J = 1,6, 8,0 Hz, 1 Η) 7,19 (d, J = 2,0 Hz, 1 Η) 7,46(dt, J = 1,6, 7,2 Hz, 2H) 7,52 (dd, J = 1,2, 8,0 Hz, 1 Η) 7,57 (ddd, J = 1,6, 7,2,8,0 Hz, 1 Η) 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,66 (dd, J = 1,6, 8,0 Hz, 1H).
Espectro de massa (ESI)m/z: 559 (M+H)+Exemplo X-94:
Acetato de 4-fr(8-bromo-2.3-diidrobenzori.41dioxin-6-in-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H- f1.2.41tríazol-3-il)metil1amino)benzamidina.Fórmula Química 678
<formula>formula see original document page 587</formula>
1H-RMN (CD3OD+CD3CO2D) δ 4,26 (t, J = 2,8 Hz, 2H) 4,34 (t, J= 3,6 Hz, 2H) 5,67 (s, 1H) 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H)7,32 (d, J = 2,0 Hz, 1H) 7,40 (t, J = 4,4 Hz, 1H) 7,65 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,82(d, J = 4,4 Hz, 2H).
Espectro de massa (ESI)m/z: 523 (M+H)+Exemplo X-95:
Acetato de 4-(((2-flúor-4,5-dimetoxifenil)-f5-oxo-1-(3-trifluorometilpiridin- 2-il)-4.5-diidro-1 H- Γ1,2,41triazol-3-inmetil)amino)benzamidina.Fórmula Química 679<formula>formula see original document page 588</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,91 (s, 3Η) 3,75 (s, 3Η) 3,82 (s, 3Η) 5,90 (s,1Η) 6,84 (d, J = 12,0 Hz1 1 Η) 6,85 (d, J = 9,2 Hz, 2Η) 7,05 (d, J = 7,2 Hz, 1 Η)7,62 (d, J = 9,2 Hz, 2Η) 7,72 (ddd, J = 0,4, 4,4, 8,0 Hz, 1 Η) 8,34 (dd, J = 1,2,8,0 Hz, 1 Η) 8,79 (dd, J = 1,6, 5,2 Hz, 1 Η).
Espectro de massa (ESI)m/z: 532 (M+H)+
Exemplo X-96:
Acetato de 4-([(8-metoximetil-2.3-diidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-(5-oxo-1- pirimi-din-2-il-4,5-diidro-1H-[1,2.4]triazol-3-il)metil]amino)benzamidina.
Fórmula Química 680
<formula>formula see original document page 588</formula>
1H-RMN (CD3CO2D) δ 3,41 (s, 3H) 4,22-4,32 (m, 4H) 4,51 (s,2H) 5,77 (s, 1H) 6,92 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H) 7,18 (d, J =2,0 Hz, 1H) 7,42 (t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,71 (d, J = 8,8 Hz1 2H) 8,92 (d, J = 4,8Hz, 2H).
Espectro de massa (ESI)m/z: 489 (M+H)+
Exemplo X-97:
Acetato de 4-{[(2-flúor-4,5-dimetoxifenil)-(5-oxo-1-thiazol-2-il-4.5-diidro-1H-[1.2.4]triazol-3-il)metinamino)benzamidina.
Fórmula Química 681
<formula>formula see original document page 588</formula>1H-RMN (CD3OD) δ 1,93 (s, 3Η) 3,72 (s, 3Η) 3,79 (s, 3Η) 5,89 (s,1 Η) 6,79 (d, J = 10,4 Hz, 1 Η) 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 2Η) 7,10 (d, J = 6,8 Hz, 1 Η)7,23 (d, J = 3,6 Hz, 1 Η) 7,49 (d, J = 3,6 Hz, 1 Η) 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 2Η).Espectro de massa (ESI)m/z: 470 (M+H)+
Exemplo X-98:
Acetato de 4-{[(7-metoxibenzof1[31dioxol-5-il)-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4,5- dii-dro-1 H- [1,2,4]triazol-3-il)metinamino)benzamidina.
Fórmula Química 682
<formula>formula see original document page 589</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,94 (s, 3H) 3,86 (s, 3H) 5,58 (br.s, 1H) 5,92(s, 2H) 6,73 (br.s, 1H) 6,78-6,82 (m, 3H) 7,34 (br.s, 1H) 7,62 (br.s, 2H) 8,78(br.s, 2H)
Espectro de massa (ESI)m/z: 461 (M+H)
Exemplo X-99:
Acetato de amida de ácido 5-[(4-carbamimidoilfenilamino)-(5-oxo-1-1- pirimi-din-2-il-4,5-diidro-1 H- [1,2.4]triazol-3-il)metil]-7-metoxibenzofuran- 2-carboxílico.
Fórmula Química 683<formula>formula see original document page 590</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,89 (s, 3Η) 3,98 (s, 3Η) 5,65 (s, 1 Η) 6,86 (d,J = 9,2 Hz1 2Η) 7,23 (t, J = 4,8 Hz, 1 Η) 7,27 (d, J = 1,2 Hz, 1 Η) 7,43 (s, 1 Η)7,47 (br.s, 1 Η) 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 2Η) 8,74 (d, J = 4,8 Hz, 2Η)
Espectro de massa (ESI)m/z: 500 (M+H)+Exemplo X-100:
Acetato de 4-(f(7-metóxi-2-metoximetilbenzofuran-5-il)-(5-oxo-1-Dirimidin- 2-il- 4.5-diidro-1 H- Π ,2.41triazol-3-iDmetil1amino)benzamidina.Fórmula Química 684
<formula>formula see original document page 590</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,90 (s, 3H) 3,36 (s, 3H) 3,91 (s, 3H) 4,49 (s,2H) 5,67 (s, 1H) 6,68 (s, 1H) 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,09 (s, 1H) 7,23 (br.s,1H) 7,33 (s, 1H) 7,55 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,73 (d, J = 4,0 Hz, 2H).
Espectro de massa (ESI)m/z: 501 (M+H)+Exemplo X-101;
Ácido éster de acetato de 6-KR) e (SH4-carbamimidoilfenilaminoH5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1H-de ácido metanossulfônico.Fórmula Química 685<formula>formula see original document page 591</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,93 (s, 3Η) 3,23 (s, 3Η) 4,91 (m, 2Η) 5,30(s, 2Η) 5,60 (s, 1 Η) 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 2Η) 7,23 (d, J = 1,6 Hz, 1 Η) 7,29 (d, J= 4,4 Hz, 1 Η) 7,39 (d, J = 2,4 Hz, 1 Η) 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2Η) 8,76 (d, J = 4,8Hz, 2Η)
Espectro de massa (ESI)m/z: 539 (M+H)+(dados para mistura racêmica).
Tempo de retenção de HPLC: 16 minutos.
Exemplo X-102:
Acetato de 4-{[(7-metóxi-3-oxo-2.3-diidrobenzofuran-5-il)-5-oxo-1- pirimidin-2-il-4,5-diidro-1H-[1.2,4]triazol-3-il)metil1amino)benzamidina.
Fórmula Química 686
<formula>formula see original document page 591</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,91 (s, 3H) 3,92 (s, 3H) 4,73 (s, 2H) 5,66 (s,1H) 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,28 (t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,39 (s, 1H) 7,49 (s, 1H)7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,76 (d, J = 4,8 Hz, 2H).
Espectro de massa (ESI)m/z: 473 (M+H)+
Exemplo X-103:
Acetato de (R) e (S)-4-([(8-difluorometóxi-4H-benzo[1.3]dioxin-6- il)-5-oxo-1-pirimidin-2-il-4,5-diidro-1Η-[1,2.4]triazol-3-il)metil]amino]benzamidina.
Fórmula Química 687<formula>formula see original document page 592</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,92 (s, 3Η) 4,59 (br.s, 2Η) 5,27 (s, 2H) 5,55(s, 1 Η) 6,74 (t, J = 74,8 Hz, 1H) 6,83 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,13 (s, 1H) 7,24 (s,1H) 7,26 (t, J = 5,2 Hz, 1H) 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,75 - 8,78 (m, 2H).
Espectro de massa (ESI)m/z: 511 (M+H)+(dados para mistura racêmica).
Tempo de retenção de HPLC: 13 minutos.
Exemplo X-104:
Acetato de 4-([(8-etil-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1H-[1,2.4]triazol-3-il)metinamino)benzamidina.
Fórmula Química 688
<formula>formula see original document page 592</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,13 (t, J = 7,6 Hz, 3H) 1,93 (s, 3H) 2,56 (q,J = 7,6 Hz, 2H) 4,16-4,25 (m, 4H) 5,55 (s, 1H) 6,80-6,91 (m, 4H) 7,33 (t, J =4,8 Hz, 1H) 7,60 (d, J = 8,8z, 2H) 8,77 (d, J = 4,8 Hz, 2H).
Espectro de massa (ESI)m/z: 473 (M+H)+
Exemplo X-105:
Acetato de 4-(r(7-metoxibenzofuran-5-il)-5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il)metil1amino)benzamidina.
Fórmula Química 689<formula>formula see original document page 593</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,91 (s, 3Η) 3,93 (s, 3Η) 5,72 (s, 1 Η) 6,77 (s,1 Η) 6,86 (br.d, J = 6,4 Hz, 2Η) 7,08 (br.s, 1Η) 7,28 (br.s, 1Η) 7,38 (br.s, 1H)7,57 (br.d, J = 6,4 Hz, 2H) 7,71 (s, 1H) 8,75 (br.s, 2H).
Espectro de massa (ESI)m/z: 457 (M+H)+
Exemplo X-106:
Acetato de (R) e (S)-4-(f(9-fluorometil-3.4-diidro-2H-benzorbin ,41dioxepin- 7-(5-0X0-1- pirimidin-2-il-4,5-diidro-1H- Γ1.2.41triazol-3-inmetil1 ami-no)benzamidina.
Fórmula Química 690
<formula>formula see original document page 593</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,92 (s, 3H) 2,17 (quint, J = 5,6 Hz, 2H) 4,19(m, 4H) 5,31 (s, 1H) 5,43 (s, 1H) 5,57 (s, 1H) 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,18(br.s, 1H) 7,25 (br.s, 1H) 7,29 (t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,76(d, J = 4,8 Hz, 2H).
Espectro de massa (ESI)m/z: 491 (M+H)+(dados para misturaracêmica).
Tempo de retenção de HPLC: 13 minutos.
Exemplo X-107:
Acetato de 4-(í(2-cloro-4,5-dimetoxifenilH5-oxo-1-pirimidin- 2-ÍI-4.5- diidro-1H-[1.2.41triazol-3-il)metinamino)benzamidina
Fórmula Química 691<formula>formula see original document page 594</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,92 (s, 3Η) 3,74 (s, 3Η) 3,82 (s, 3Η) 6,00 (s,1 Η) 6,82 (d, J = 8,8 Hz, 2Η) 7,03 (s, 1Η) 7,16 (s, 1H) 7,31 (br.s, 1H) 7,61 (d,J = 8,8 Hz, 2H) 8,76 (br.s, 2H)
Espectro de massa (ESI)m/z: 481 (M+H)+Exemplo X-108:
Trifluoroacetato de 2-(3-[(4-carbamimidoilfenilamino)-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1 H- [1,2.41triazol-3-inmetil1-5-etil-2-fluorofenóxi)-N.N- dimetilace-tamida.
Fórmula Química 692
<formula>formula see original document page 594</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,17 (t, J = 7,7 Hz, 3H) 2,50 (q, J = 7,7H,2H) 2,91 (s, 3H) 3,04 (s, 3H) 4,90 (s, 2H) 6,00 (s, 1H) 6,82-6,95 (m, 4H) 7,41(br.s, 1H) 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,77 (br.s, 2H).
Espectro de massa (ESI)m/z: 534 (M+H)+Exemplo X-109:Trifluoroacetato de 4-(fri-(2-aminofenil)-5-oxo-4.5-diidro-1H- [1,2.41triazol- 3-ilM2-flúor-3. 5-dimetoxifeniDmetil)amino)benzamidina.Fórmula Química 693
<formula>formula see original document page 594</formula>
H-RMN (CD3OD) δ 3,64 (s, 3H) 3,77 (s, 3H) 6,04 (s, 1H) 6,60(dd, J = 5,2, 2,6 Hz1 1Η) 6,67 (dd, J = 7,3, 2,6, 1Η) 6,88 (d, J = 8,7 Hz, 2H)7,10 (t, J = 7,6 Hz, 1 Η) 7,16 (d, J = 7,6 Hz, 1H) 7,30 (t, J = 7,6 Hz, 1H) 7,44(d, J = 7,6 Hz, 1H) 7,65 (d, J = 8,7 Hz, 2H).
Exemplo X-110:
Bistrifluoroacetato 3-amino-2-(3-{(4-carbamimidoilfenilamino)-2-flúor-3- (2-fluoroetóxi)-5-metoxifenil]metil)-5-oxo-4,5-diidro-1H-[1,2,4]triazol-1-il)- 1-metilpiridínio.
Fórmula Química 694
<formula>formula see original document page 595</formula>
Dois isômeros:
1H-RMN (CD3OD) δ 3,73 (s, 3H) 4,03 e 4,08 (s, 3H) 4,24 (m, 1H)4,31 (m, 1H) 4,66 (m,1H) 4,79 (m,1H) 6,09 e 6,10 (m, 1H) 6,62 e 6,65 (m,1H) 6,66-6,71 (m, 1H) 6,90 (d, J = 8,9 Hz, 2H) 7,65 (d, J = 8,9 Hz, 2H) 7,72 e7,74 (dd, J = 8,1,5,3 Hz, 1H) 7,90 (d, J = 8,1 Hz, 1H) 8,17 e 8,20 (d, J = 5,3Hz, 1H)
Exemplo X-111:
Bistrifluoroacetato de 4-({[3-(2-dimetilaminopropóxi)-5-etil-2-fluorofenil]-(5-oxo-1-piridin-2-il-4,5-diidro-1H-[1,2.4]triazol-3-il)metil]aminolbenzamidina
Fórmula Química 695
<formula>formula see original document page 595</formula>
Dois isômeros:
1H-RMN (CD3OD) δ 1,20 (t, J = 7,8 Hz1 3H) 1,45 e 1,47 (d, J =6,9 Hz, 3H) 2,62 (q, J = 7,8 Hz, 2H) 2,95 (s, 6H) 3,83 - 3,93 (m, 1H) 4,30 (dd,J = 11,7, 7,3 Hz, 1H) 4,39 (ddd, J = 11,7, 3,9, 2,4 Hz, 1H) 6,03 (s, 1H) 6,89(d, J = 8,7 Hz, 2H) 7,06 (dd, J = 5,9, 0,9 Hz1 1H) 7,09 (dd, J = 7,3, 0,9 Hz,1H) 7,32 (dd, J = 7,5, 4,6 Hz, 1H) 7,65 (d, J = 8,7 Hz, 2H) 7,96 (t, J = 7,5 Hz,1H) 8,06 (d, J = 7,5 Hz, 1H) 8,44 (d, J = 4,6 Hz, 1H).
Exemplo X-112:
5 Trifluoroacetato de 4-(([1-(2-aminofenil)-5-oxo-4.5-diidro-1H- [1,2,41triazol- 3-in-í5-etil-2-flúor-3-(2-fluoroetóxi)feninmetil)amino)benzamidina.
Fórmula Química 696
<formula>formula see original document page 596</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,19 (t, J = 7,7 Hz, 3H) 2,60 (q, J = 7,7 Hz12H) 4,25 (m, 1H) 4,33 (m, 1H) 4,67 (m, 1H) 4,80 (m, 1H) 6,03 (s, 1H) 6,88 (d,J = 8,8 Hz, 2H) 6,93 (dd, J = 5,2, 2,2 Hz1 1H) 6,98 (t, J = 7,6 Hz, 1H) 6,99 (d,J = 6,6, 2,2 Hz, 1H) 7,06 (d, J = 7,6 Hz1 1H) 7,25 (d, J = 7,6 Hz, 1H) 7,35 (d,J = 7,6 Hz, 1H) 7,65 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
Exemplo X-113:
Bistrifluoroacetato de N-r2-(3-l(4-carbamimidoilfenilaminoH3-(2- dimetilami-noetóxi)-5-etil-2-fluorofenillmetil)-5-oxo-4.5-diidro-1H-_Í1.2.41triazol-1-i)fenillacetamida.
Fórmula Química 697
<formula>formula see original document page 596</formula>
J = 7,8 Hz, 2H) 3,00 (s, 6H) 3,64 (t, J = 5,5 Hz1 2H) 4,44 (t, J = 5,5 Hz, 2H)6,04 (s, 1H) 6,87 (d, J = 8,7 Hz, 2H) 7,03 (dd, J = 6,0, 1,4 Hz, 1H) 7,07 (dd, J= 8,5, 1,4 Hz, 1H) 7,26 (t, J = 7,5 Hz, 1H) 7,37 (t, J = 7,5 Hz, 1H) 7,45 (d, J =7,5 Hz, 1H) 7,65 (d, J = 8,7 Hz, 2H) 7,73 (d, J = 7,5 Hz, 1H).
Exemplo X-114:Bistrifluoroacetato de éster metílico de ácido f2-(3-((4-(carbamimidoilfenilamino)-r3-(2-dimetilaminoetóxi)- 5-etil-2- fluorofenillmetil)-5-0X0-4,5-diidro-1 H- f1,2,41triazol-1-il)fenil1carbàmico.
Fórmula Química 698
<formula>formula see original document page 597</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,20 (t, J = 7,7 Hz, 3H) 2,64 (q, J = 7,7 Hz,2H) 3,00 (s, 6H) 3,63 (t, J = 5,2 Hz, 2H) 3,68 (s, 3H) 4,44 (t, J = 5,2 Hz, 2H)6,04 (s, 1H) 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,04 (dd, J = 5,6, 1,7 Hz, 1H) 7,08 (d, J= 7,8, 1,7 Hz, 1H) 7,20 (td, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H) 7,35 - 7,45 (m, 3H) 7,65 (d, J= 8,8 Hz, 2H).
Exemplo X-115:
Bistrifluoroacetato 4-|[r3-(2-dimetilaminoetóxi)-5-etil-2-fluorofenil1- (5-oxo- 1-pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1 H- Γ1,2,41triazol-3-il)metinamino)benzamidina.
Fórmula Química 699
<formula>formula see original document page 597</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,12 (t, J = 7,7 Hz, 3H) 2,57 (q, J = 7,7 Hz,2H) 2,95 (s, 6H) 3,55 (m, 2H) 4,38 (m, 2H) 6,05 (br.s, 1H) 6,78 - 7,04 (m, 4H)7,41 (br.s, 1H) 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,71 (br.s, 2H).
Espectro de massa (ESI) m/z: 520 (M+H)+
Exemplo X-116:
Trifluoroacetato de 4-Uf5-etil-2-flúor-3-(2-fluoroetóxi)fenin-(5-oxo-1- pirimidin-2-il-4.5-diidro-1 H- f1.2,41triazol-3-il)metil]amino)benzamidina.
Fórmula Química 700
<formula>formula see original document page 597</formula><formula>formula see original document page 598</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,19 (t, J = 7,8 Hz, 3Η) 2,60 (q, J = 7,8 Hz,2Η) 4,26 (m, 1 Η) 4,34 (m, 1 Η) 4,68 (m, 1 Η) 4,80 (m, 1 Η) 6,02 (s, 1 Η) 6,88 (d,J = 8,8 Hz, 2H) 6,94 (dd, J = 5,4, 1,4 Hz, 1H) 6,99 (dd, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H)7,37 (t, J = 5,1 Hz, 1H) 7,65 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,80 (d, J = 5,1 Hz, 2H).
Exemplo X-117:
Trifluoroacetato de ácido 2-(3((4-carbamimidoilfenilaminoH3-(3- dimetilami-no- 2,2-dimetilpropóxi)-5-etilfeninmetil)-5-oxo-4,5-diidro- Γ1,2.41triazol- 1-iljbenzóico.
Fórmula Química 701
<formula>formula see original document page 598</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,23 (s, 6H) 1,25 (t, J = 7,9 Hz, 3H) 2,68 (q,J = 7,9 Hz, 2H) 2,95 (s, 6H) 3,31 (s, 2H) 3,92 (s, 2H) 5,68 (s, 1H) 6,89 (s, 1H)6,90 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 6,99 (s, 1H) 7,07 (s, 1H) 7,49 - 7,53 (m, 2H) 7,64 -7,67 (m, 3H) 7,94 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H).
Exemplo X-118:
Trifluoroacetato de 4-(ίΓ1 -(3-aminopiridin-1 -il)-5-oxo-4,5-diidro-1 H-[1,2,41triazol- 3-il1-(8-metoxicroman-6-il)metil1amino)benzamidina.
Fórmula Química 702
<formula>formula see original document page 598</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,95 (m, 2H) 2,75 (m, 2H) 3,78 (s, 3H) 4,15(m, 2Η) 5,57 (s, 1 Η) 6,75 - 6,83 (m, 2Η) 6,84 (d, J = 8,7 Hz, 2Η) 7,16 - 7,42(br.s, 3H) 7,60 (d, J = 8,7 Hz, 2H).Exemplo X-119:
Trifluoroacetato 4-(((5-difluorometóxi-2-fluorofenil)-n-(2-metoxifenil)-5-oxo-4,5-diidro-1 H- Í1,2,41triazol-3-il1metil)amino)benzamidina.Fórmula Química 703
<formula>formula see original document page 599</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 3,81 (s, 3H) 6,03 (s, 1H) 6,74 (t, J = 73,9 Hz,1H) 6,86 (d, J = 8,7 Hz, 2H) 7,02 (td, J = 5,6, 0,9 Hz, 1H) 7,13 (dd, J = 5,6,0,9 Hz, 1H) 7,17 (m, 1H) 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H) 7,27-7,29 (m, 2H) 7,43 (td,J = 8,4, 1,2 Hz, 1H) 7,65 (d, J = 8,7 Hz, 2H).Exemplo X-120:Trifluoroacetato de 4-(fn-(3-aminopiridin-2-in-5-oxo-4,5-diidro-1H- Í1,2,41triazol-3-il1-(4-etóxi-3-metoxifenil)metil1amino)benzamidina.
Fórmula Química 704
<formula>formula see original document page 599</formula>
H-RMN (CD3OD) δ 1,39 (t, J = 7,5 Hz, 3H) 3,75 (s, 3H) 4,05 (q,J = 7,5 Hz, 2H) 5,68 (s, 1H) 6,88 (d, J = 8,6 Hz, 2H) 6,97 (d, J = 8,2 Hz, 1H)7,07 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H) 7,15 (d, J = 2,2 Hz, 1H) 7,28 (dd, J = 8,4, 4,3Hz, 1H) 7,40 (dd, J = 4,3, 1,0 Hz, 1H) 7,63 (d, J = 8,6 Hz, 2H) 7,84 (dd, J =4,3,1,0 Hz, 1H)
Exemplo X-121:Acetato de 4-{í(3-alilóxi-5-fluorometilfenil)-(5-oxo-1-pirimidin- 2-ÍI-4.5- diidro-1H- [1.2.41triazol-3-il)metil1amino)benzamidina.Fórmula Química 705
<formula>formula see original document page 600</formula>
Exemplo X-122:
Acetato de 4-(íf4-(2-fluoroetil)-8-metóxi-3-oxo-3.4-diidro-2H-benzoí1A) oxa-zin-6-ilH5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1 H- Γ1.2,41triazol-3-il)metin ami-nolbenzamidina.
Fórmula Química 706
<formula>formula see original document page 600</formula>
Exemplo X-123:
Acetato de 4-(í(3-metoxifenil)-(5-oxo-1 -pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1 H-í1.2.4ltriazol-3-il)metil1amino)benzamidina.
Fórmula Química 707
<formula>formula see original document page 600</formula>
Exemplo X-124:
Acetato de 4-(rí3-(2-fluoroetóxi)fenil1-(5-oxo-1 -pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1H-[1,2.41triazol-3-il)metil1amino)benzamidina.Fórmula Química 708<formula>formula see original document page 601</formula>
Exemplo X-125:
Acetato de 4-(rr3-(2-fluoroetóxi)-5-vinilfenil1-(5-oxo-1-pirimidin- 2-ÍI-4.5- diidro-1H- [1,2,41triazol-3-il)metinamino)benzamidina.
Fórmula Química 709
<formula>formula see original document page 601</formula>
Exemplo X-126:
Acetato de 4-([(3-metóxi-5-vinilfenil)-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1H-[1,2.41triazol-3-il)metinamino)benzamidina.
Fórmula Química 710
<formula>formula see original document page 601</formula>
Exemplo X-127:
Bistrifluoroacetato de ácido 2-(3-((4-carbamimidoilfenilaminoH2-flúor-5- me-tóxi-3- (1 -metilpirrolidin-3-ilóxi)fenil1metil)-5-oxo-4,5-diidro-n .2.41triazol- 1 -iPbenzóico.
Fórmula Química 711
<formula>formula see original document page 601</formula>
Exemplo X-128:Diacetato de ácido 2-(3-((4-carbamimidoilfenilamino)-[4-(2-dimetilamino-1-metiletóxi)-3-etoxifenil]metil)-5-oxo-4.5-diidro-[1.2.4]triazol-1-il)benzóico.
Fórmula Química 712
<formula>formula see original document page 602</formula>
Exemplo X-129:
Diacetato de 4-(([4-(2-dimetilamino-1-metiletóxi)-3-etoxifenil]-il-(2- metoxife-nil)-5-oxo-4,5-diidro-1H-[1.2.4]triazol-3-il]metil)amino)benzamidina.
Fórmula Química 713
<formula>formula see original document page 602</formula>
Exemplo X-130:
Acetato de ácido -(3-((4-carbamimidoilfenilamino)-4-(1- dimetilcarbamoiletó-xi)- 3-etoxifenil]metil)-5-oxo-4.5-diidro-[1.2,4]triazol-1-il)benzóico.
Fórmula Química 714
<formula>formula see original document page 602</formula>
Exemplo X-131:
Acetato de 2-(4-((4-carbamimidoilfenilamino)-n-(2-metoxifenil)-5-oxo- 4,5-diidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il]metil)-2-etoxifenóxi)-N.N-dimetilpropionamida.
Fórmula Química 715Exemplo X-132:
Diacetato de 4-((r4-(2-dimetilamino-1-metiletóxi)-3-etoxifenin-n- (2-fluorofenil)- 5-oxo-4,5-diidro-1 H- Í1.2.41triazol-3-il1metill amino)benzamidina.
Fórmula Química 716
<formula>formula see original document page 603</formula>
Exemplo X-133:
Diacetato de 4-(rr3-etóxi-4-(1-metilpirrolidin-3-ilóxi)fenil1-(5-oxo-1- piridin-2-il-4,5-diidro-1 H- Í1,2.41triazol-3-il)metinamino)benzamidina.
Fórmula Química 717
<formula>formula see original document page 603</formula>
Exemplo X-134:
Diacetato de 4-((r3-etóxi-4-(1-metilpyrrolidin-3-ilóxi)fenil1-n-(2-metoxifenil)- 5-oxo-4.5-diidro-1 H- [1,2,41triazol-3-il1metil)amino)benzamidina.
Fórmula Química 718<formula>formula see original document page 604</formula>
Exemplo Χ-135:
Acetato de 2-(4-((4-carbamimidoilfenilamino)-n-(2-fluorofenil)-5-oxo- 4.5-diidro-1 H- Γ1,2.41triazol-3-il1metil)-2-etoxifenóxi)- N.N-dimetilpropionamida
Fórmula Química 719
<formula>formula see original document page 604</formula>
Exemplo X-136:
Diacetato de 4-(rf4-(2-dimetilamino-1-metiletóxi)-3-etoxifenil1-(5-oxo-1- piri-din-2-il-4.5-diidro-1 H- Π .2.41triazol-3-inmetil1amino)benzamidina.
Acetato de ácido 2-(3-((4-carbamimidoilfenilaminoH3-exi)fenil1metil)-5-oxo-4.5-diidro-n.2.41triazol-1-inbenzóico
Fórmula Química 721<formula>formula see original document page 605</formula>
Exemplo X-138:Acetato de ácido 2-(3-U4-carbamimidoilfenilamino)-f3-etóxi-4-(2-metóxi-1-metiletóxi)feninmetil)-5-oxo-4.5-diidro-ri.2,41triazol-1-inbenzóico.Fórmula Química 722
<formula>formula see original document page 605</formula>
Exemplo X-139:
Diacetato de 4-(ff4-(2-dimetilamino-1-metiletóxi)-3-etoxifenin-(5-oxo- 1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H- H .2,41triazol-3-il)metinamino)benzamidina.Fórmula Química 723
<formula>formula see original document page 605</formula>
Exemplo X-140:
Acetato de 4-(fí3-etóxi-4-(2-metoxietóxi)fenil1-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il- 4,5-diidro-1H-H .2,41triazol-3-il)metinamino)benzamidina.Fórmula Química 724<formula>formula see original document page 606</formula>
Exemplo X-141:
Bistrifluoroacetato de 4-irí3-(3-dimetilamino)-2,2-dimetilpropóxi1-2- flúor-5-metoxifenil1-(5-oxo-1 -piridin-2-il-4.5-diidro-1 H- [1,2,41triazol-3-il) me·tinaminoibenzamidina.
Fórmula Química 725
<formula>formula see original document page 606</formula>
Exemplo X-142:
Bistrifluoroacetato de ácido 2-(3-((4-carbamimidoilfenilaminoH2-flúor-5- me·tóxi-3-(1 -metilpirrolidin-3-ilóxi)fenil1metil)-5-oxo-4.5-diidro-[1.2.41triazol- 1 -i) benzóico.
Fórmula Química 726
<formula>formula see original document page 606</formula>
Exemplo X-143:
Bistrifluoroacetato de ácido 2-(3-((4-carbamimidoilfenilaminoH2-flúor-5- me-tóxi-3-(1 -metilpyrrolidiii)benzóico.
Fórmula Química 727<formula>formula see original document page 607</formula>
Exemplo X-144:
Trifluoroacetato de 4-([f2-flúor-5-metóxi-3-(2-metoxietóxi)feniN-(5-oxo-1 -pirazin-2-il-4.5-diidro-1 H- [1,2.41triazol-3-inmetillamino)benzamidina.
Fórmula Química 728
<formula>formula see original document page 607</formula>
Exemplo X-145:
Bistrifluoroacetato de ácido 2-(3-((4-carbamimidoilfenilaminoH3-(2- dimeti-lamino-1-metiletóxi)-2-flúor-5-metoxifenil1metil)-5-oxo-4.5-diidro-[1,2,4] triazol-1 -iDbenzóico.
Fórmula Química 729
<formula>formula see original document page 607</formula>
Exemplo X-146:
Bistrifluoroacetato de 4-([[3-(2-dimetilamino-1-metiletóxi)-2-flúor-5- metoxife-nil1-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1H- [1,2,4] triazol-3-inmetil1 ami-nolbenzamidina.
Fórmula Química 730
<formula>formula see original document page 607</formula>Exemplo X-147:
Trifluoroacetato de 2-(3-f(4-carbamimidoilfenilaminoM5-oxo-1-pirazin- 2-il-dimetilacetamida. Fórmula Química 731
<formula>formula see original document page 608</formula>
Exemplo X-148: Acetato de 4-ír[2-flúor-5-(2-hidroxietinfenill-í5-oxo-1-pirimidin- 2-N-4.5- diidro- 1H- Π .2.41triazol-3-il)metil1amino)benzamidina.
Fórmula Química 732
<formula>formula see original document page 608</formula>
Exemplo X-149:
Acetato de 4-(l(3-metóxi-5-metilfenilH1 -(2-metoxifenil)-5-oxo-4.5-diidro-1 H-n,2.41triazol-3-inmetil)amino)benzamidina.
Fórmula Química 733
<formula>formula see original document page 608</formula>
Exemplo X-150:
Acetato de 4-(rr2-flúor-5-(2-fluoroetóxi)-3-metoxifenil1-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1 H- Γ1,2,41triazol-3-il)metil1amino)benzamidina.
Fórmula Química 734<formula>formula see original document page 609</formula>
Exemplo X-151:
Acetato de 4-(f(R) e (SH2-flúor-3-(2-metoxietóxi)-5-metilfenilH5-oxo-1- piri-midin-2-il-4.5-diidro-1 H- Γ1,2,41triazol-3-il)metinamino)benzamidina.Fórmula Química 735
<formula>formula see original document page 609</formula>
Exemplo X-152:Acetato de 4-(rf3-(2.2-difluoroetóxi)-5-metoxifenill-(5-oxo-1-pirimidin- 2-ÍI-4.5-diidro-1 H- f1,2.41triazol-3-il)metil1amino)benzamidina.Fórmula Química 736
<formula>formula see original document page 609</formula>
Exemplo X-153:Acetato de 4-(í(4-metóxi-3-vinilfenil)-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4.5-diidro- 1H-ri,2.41triazol-3-il)metil1amino)benzamidina.Fórmula Química 737
<formula>formula see original document page 609</formula>
Exemplo X-154:Trifluoroacetato de 2-(3-((4-carbamimidoilfenilaminoH3-etóxi-4-(2- metoxie-tóxi)fenil1 metil)-5-oxo-4,5-diidro-n .2.41triazol-1 -il)benzamida.
Fórmula Química 738
<formula>formula see original document page 610</formula>
Exemplo X-155:
Acetato de 4-(rí1-(2-metoxifenil)-5-oxo-4.5-diidro-1H- f1.2.41triazol-3-il1-(4-metóxi-3-vinilfenil)metil1amino)benzamidina.
Fórmula Química 739
<formula>formula see original document page 610</formula>
Exemplo X-156:
Acetato de 4-([(4-etóxi-2-flúor-5-metoxifenin-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1H-Í1.2.41triazol-3-il)metil1amino)benzamidina.
Fórmula Química 740
<formula>formula see original document page 610</formula>
Exemplo X-157:
Trifluoroacetato de 2-(3-((4-carbamimidoilfenilaminoH3-metóxi-4-(2- metoxi-etóxi)feninmetil)-5-oxo-4,5-diidro-ri,2.41triazol-1-il)benzamida.
Fórmula Química 741<formula>formula see original document page 611</formula>
[Exemplo X-158 :
Bistrifluoroacetato de ácido 2-(3-((4-carbamimidoilfenilaminoH4-(2- dimeti-lamino-1 -metil-etóxi)-3-metoxifenillmetil)-5-oxo-4.5-diidro-f1.2,41triazol-1 -il)benzóico.Fórmula Química 742
<formula>formula see original document page 611</formula>
Exemplo X-159 :Trifluoroacetato de ácido 2-(3-((4-carbamimidoilfenilamino)- Γ4-dimetilcarbamoilmetóxi-3-etoxifenil1metil)-5-oxo-4.5-diidro-n,2,41triazol-1-il)benzóico.Fórmula Química 743
<formula>formula see original document page 609</formula>
Exemplo X-160 :
Trifluoroacetato de ácido 2-(3-((4-carbamimidoilfenilaminoH3-metóxi-4- (2-metoxietóxi)fenil1metil)-5-oxo-4.5-diidro-ri ,2,41triazol-1-inbenzóico.Fórmula Química 744Exemplo X-161 :
Trifluoroacetato de ácido 2-(3-[(4-carbamimidoilfenilamino)- (4-dimetilcarbamoilmetoxifenil)metil]-5-oxo-4.5-diidro-[1.2.4]triazol-1-il]benzóico.
Fórmula Química 745
<formula>formula see original document page 612</formula>
Exemplo X-162 :
Trifluoroacetato de 2-(4-{(4-carbamimidoilfenilamino)-[1-(2-metoxifenil)- 5-0X0- 4,5-diidro-1H-[1,2.4]triazol-3-il]metil)-2-etoxifenóxi)- N.N-dimetilacetamida.
<formula>formula see original document page 612</formula>
Exemplo X-163 :
Trifluoroacetato de 2-(4-((4-carbamimidoilfenilamino)-n-(2-metoxifenil)- 5-0X0- 4.5-diidro-1 H-[1,2,4]triazol-3-il ]metil)-2-metoxifenóxi)- N.N-dimetiloropionamida
Fórmula Química 747<formula>formula see original document page 613</formula>
Exemplo X-164 :
Trifluoroacetato de ácido 2-(3-((4-carbamimidoilfenilaminoH4-(1- dimetilcar-bamoiletóxi)-3-metoxifenil1metil)-5-oxo-4.5-diidro-f1.2.41triazol-1 -iDbenzóico.
Fórmula Química 748
<formula>formula see original document page 613</formula>
Exemplo X-165 :
Bistrifluoroacetato de 4-((í4-(2-dimetilamino-1 -metiletóxi)-3-metoxifenin-(5-oxo-1 -fenil-4.5-diidro-1 H- Γ1,2.41triazol-3-il)metil1amino)benzamidina.
Fórmula Química 749
<formula>formula see original document page 613</formula>
Exemplo X-166:
Trifluoroacetato de 2-(4-((4-carbamimidoilfenilaminoH1 -(2-clorofenil)-5-oxo-4.5-diidro-1 H- Í1.2.41triazol-3-il1metil)-2-metoxifenóxi)-N.N-dimetilacetamida.
Fórmula Química 750<formula>formula see original document page 614</formula>
Exemplo X-167:
Trifluoroacetato de 2-(3-((4-carbamimidoilfenilamino)-r4-(2-dimetilamino-1 -metil-etoxi)-3-metoxifenil]metil}-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1-il)benzamida.
Fórmula Química 751
<formula>formula see original document page 614</formula>
Exemplo X-168:
Trifluoroacetato de 4-((í4-(2-dimetilamino-1 -metiletóxi)-3-metoxifenil1-í1 -(2-metoxifenil)-5-oxo-4.5-diidro-1 H- [1.2.41triazol-3-il1metil)amino)benzamidina.
Fórmula Química 752
<formula>formula see original document page 614</formula>
Exemplo X-169:
Trifluoroacetato de 3-(4-((4-carbamimidoilfenilamino)-í1-(2-metoxifenil)- 5-oxo-4.5-diidro-1 H- Í1,2,41triazol-3-inmetil)-2-etoxifenóxi)- 2.2-N.N-tetrametilpropionamida.Fórmula Química 753<formula>formula see original document page 615</formula>
Exemplo Χ-170:
Acetato de (R) e (S)-4-(rr3-metóxi-4-(pirídin-2-ilmetóxi)fenill-(5-oxo-1- pirida-zin-3-il-4.5-diidro-1 H- Í1.2.41triazol-3-il)metil1amino)benzamidina.
Fórmula Química 754
<formula>formula see original document page 615</formula>
Exemplo X-171:
Bistrifluoroacetato de 4-(fr4-(2-dimetilamino-1 -metiletóxi)-3-metoxifenin-(5-oxo-1-piridin-2-il-4.5-diidro-1 H- Í1,2.41triazol-3-iOmetinamino)benzamidina.
Fórmula Química 755
<formula>formula see original document page 615</formula>
Exemplo X-172:
Trifluoroacetato de 2-(4-((4-carbamimidoilfenilamino)-f1-(2-metoxifenil)- 5-oxo-4.5-diidro-1 H- f1,2.41triazol-3-il1metil)-2-metoxifenóxi)-N.N- dimetilaceta-mida.
Fórmula Química 756<formula>formula see original document page 616</formula>
Exemplo X-173:
Acetato de (R) e (S)-4-(f[3-metóxi-4-(2-metoxietóxi)fenil1-(5-oxo-1-piridazin-3-il-4,5-diidro-1 H- Γ1.2,41triazol-3-il)metil1amino)benzamidina.
Fórmula Química 757
<formula>formula see original document page 616</formula>
Exemplo X-174:
Trifluoroacetato de 2-f3-((4-carbamimidoilfenilamino)-(3-metóxi-4-f2-(2- o-xopvrrolidin-1-il)etóxi1fenil)metin-5-oxo-4.5-diidro-n,2.41triazol-_I1il) benzamida.
Fórmula Química 758
<formula>formula see original document page 616</formula>
Exemplo X-175:
Trifluoroacetato de 2-f3-((4-carbamimidoilfenilaminoH4-(1- dimetilcarbamoi-letóxi)-3-metoxifeninmetil)-5-oxo-4.5-diidro- f1.2.41triazol-1 -illbenzamida.
Fórmula Química 759<formula>formula see original document page 617</formula>
Exemplo X-176:
Acetato de (R) e (S)-4-(rf3-metóxi-4-(piridin-3-ilmetóxi)fenil1-(5-oxo-1- pirida-zin-3-il-4,5-diidro-1 H- Γ1.2.41triazol-3-il)metil1amino)benzainidina·
Fórmula Química 760
<formula>formula see original document page 617</formula>
Exemplo X-177:
Bistrifluoroacetato de 4-((r4-(2-dimetilaminoetóxi)-3-etoxifenil1-í1-(2- metoxi-fenil)-5-oxo-4.5-diidro-1 H- Γ1.2,41triazol-3-il1metil)amino)benzamidina.
Fórmula Química 761
<formula>formula see original document page 617</formula>
Exemplo X-178:
Diacetato de 4-«M-(2-metoxifenil)-5-oxo-4.5-diidro-1H- Π .2.41triazol-3-in-[3-metóxi-4-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)fenil1metil)amino)benzamidina.
Fórmula Química 762<formula>formula see original document page 618</formula>
Exemplo X-179:
Diacetato de 4-{[[3-metóxi-4-(2-pvrrolidin-1-iletóxi)fenin-(5-oxo-1-piridin- 2-il-4,5-diidro-1 H- [1,2,4]triazol-3-il)metil1amino)benzamidina.
Fórmula Química 763
<formula>formula see original document page 618</formula>
Exemplo X-180:
Acetato de ácido 2-(3-{(4-carbamimidoilfenilamino)-[4-(2-dimetilcarbamoil-2-metilpropóxi)-3-etoxifeninmetil)-5-oxo-4,5-diidro-1 Η-[1,2,41triazol-1 -il)benzóico.
Fórmula Química 764
<formula>formula see original document page 618</formula>
Exemplo X-181:
Acetato de (R) e (S)-4-{[(2-flúor-5-metóxi-3-propoxifenil)-(5-oxo -1-pirimidin-2-il-4,5-diidro-1H- [1,2,4]triazol-3-il)metil]amino)benzamidina.
Fórmula Química 765<formula>formula see original document page 619</formula>
Exemplo X-182:
Trifluoroacetato de 4-((M-(2-aminofenil)-5-oxo-4,5-diidro-1H- Í1.2.41triazol- 3-ill- f2-flúor-3-(2-fluoroetóxi)-5-metoxifenil1metil)amino)benzamidina.
Fórmula Química 766
<formula>formula see original document page 619</formula>
Exemplo X-183:
Trifluoroacetato de N-í2-(3-((4-carbamimidoilfenilamino)-r5-etil-2-flúor-3- (2-fluoroetóxi)feninmetil)-5-oxo-4.5-diidro-1 H- Γ1.2.41triazol-1 -il) fenillacetamida.
Fórmula Química 767
<formula>formula see original document page 619</formula>
Exemplo X-184:
Bistrifluoroacetato de N-r2-(3-((4-carbamimidoilfenilaminoH3-(2- dimetilami-noetóxi)-5-etil-2-fluorofenil1metil)-5-oxo-4,5-diidro-1 H- [1.2.41triazol-1 -iDfenill-2-hidroxiacetamida.
Fórmula Química 768
<formula>formula see original document page 619</formula>Exemplo X-185:Trifluoroacetato de 4-ffí1 -(3-aminopiridin-2-il)-5-oxo-4.5-diidro-1 H-ri.2^1triazol-3-il1-(3-alilóxi-4-metoxifenil)metil1amino)benzamidina.Fórmula Química 769
<formula>formula see original document page 620</formula>
Exemplo X-186:Bistrifluoroacetato de ácido 2-(3-((4-carbamimidoilfenilaminoH3-(2- dimeti-laminopropóxi)-5-etil-2-fluorofenil1metil)-5-oxo-4.5-diidro- [1,2,41triazol-1 -illbenzóico.Fórmula Química 770
<formula>formula see original document page 620</formula>
Exemplo X-187:Bistrifluoroacetato de ácido 2-(3-((4-carbamimidoilfenilaminoH3-(2- dimeti-lamino-1-metiletóxi)-5- etil-2-fluorofenil1metil)-5-oxo-4,5-diidro- Í1.2.41triazol-1-illbenzóico.Formula Quimica 771
<formula>formula see original document page 620</formula>
Exemplo X-188:Bistrifluoroacetato de 4-(f[3-(3-dimetilamino-2,2-dimetilpropóxi)-5-etil-2- fluo-rofenil1-(5-oxo-1 -piridin-2-il-4,5-diidro-1 H- Γ1,2,41triazol-3-il)metil1 ami-no}benzamidina.
Fórmula Química 772
<formula>formula see original document page 621</formula>
Exemplo X-189:
Bistrifluoroacetato de ácido 2-(3-{(4-carbamimidoilfenilaminoH3-(2- dimeti-laminoetóxi)-5-etil-2-fluorofeninmetil)-5-oxo-4.5-diidro-n.2.4ltriazol-1-il)benzóico.
Fórmula Química 773
<formula>formula see original document page 621</formula>
Exemplo X-190:
Trifluoroacetato de 2-(3-[[1 -(2-acetvlaminofenil)-5-oxo-4.5-diidro-1 H-[112,41triazol-3-ill-(4-carbamimidoilfenilamino)metin-5-etil-2-N.N-dimetilacetamida.
Fórmula Química 774
<formula>formula see original document page 621</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,17 (t, J = 7,8 Hz, 3H) 1,90 (s, 3H) 2,58 (q,J = 7,8 Hz, 2H) 2,98 (s, 3H) 3,10 (s, 3H) 4,92 (s, 2H) 6,04 (s, 1H) 6,88 (d, J =8,6 Hz, 2H) 6,90-6,95 (m, 2H) 7,25 (t, J = 7,4 Hz, 1H) 7,37 (t, J = 7,4 Hz, 1H)7,48 (d, J = 7,4 Hz, 1H) 7,65 (d, J = 8,6 Hz, 2H) 7,75 (d, J = 7,4 Hz, 1H).Exemplo X-191:
Ácido 4-(3-[(R) e (S)-(4-Carbamimidoilfenilamino)-(5,6-dimetoxipiridin- 3-iDmetill- 5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1 -il))tiazol-5-carboxílico.
Fórmula Química 775
<formula>formula see original document page 622</formula>
Exemplo X-192:
Ácido (R) e (S)-4-(3-U4-Carbamimidoilfenilamino)-r3-(2-hidroxietóxi)-5- meto-xifenillmetil)-5-oxo-4,5-diidron,2.41triazol-1-il)tiazol-5-carboxílico.
Fórmula Química 776
<formula>formula see original document page 622</formula>
H-RMN (CD3OD) δ 3,78 (s, 3H) 3,84 (t, J = 4,7 Hz, 2H) 4,18 (m,2H) 5,67 (s, 1H) 6,50 (t, J = 1,8 Hz, 1H) 6,73 (t, J = 1,8 Hz, 1H) 6,75 (t, J =1,8 Hz, 1H) 6,86 (d, J = 9,0 Hz, 2H) 7,61 (d, J = 9,0 Hz, 2H) 8,89 (s, 1H)
Tempo de retenção de HPLC: 17 minutos (Nome da Coluna:SUMICHIRAL OA-2500, 30 mm φ χ 25 cm, Fabricante: Sumika ChemicalAnalysis Service, Ltd., Fase móvel: 0,05 M de solução de acetato de amônio- metanol, Taxa de eluição: 30 ml / minuto).
Exemplo X-193:
Ácido 5-(3-r(4-Carbamimidoilfenilamino)-(3.4-dimetoxifenil)metil1-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4] triazol-1 -il)-1 H-pirazol-4-carboxílico.
Fórmula Química 777<formula>formula see original document page 623</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 3,82 (s, 3H) 3,84 (s, 3H) 5,56 (s, 1H) 6,86 (d,J = 9,1 Hz, 2H) 6,97 (d, J = 7,9 Hz, 1H) 7,09 (d, J = 7,9, 2,0 Hz, 1H) 7,15 (d,J = 2,0 Hz, 1H) 7,61 (d, J = 9,1 Hz, 2H) 8,01 (s, 1H).
Exemplo X-194:
Acetato de éster etílico de ácido 5-(3-f(4-carbamimidoilfenilamino)-(5- flúor-8-metoxicroman-6-il)metil1-5-oxo-4,5-diidro-[1,2.41triazol-1 -il)- 1 H-pirazol-4-carboxílico.
Fórmula Química 778
<formula>formula see original document page 623</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,18 (t, J = 7,3 Hz1 3H) 1,95 (s, 3H) 2,00 (tt,J = 6,4, 5,5 Hz, 2H) 2,77 (t, J = 6,4 Hz, 2H) 3,78 (s, 3H) 4,15 (m, 2H) 4,21 (t,J = 5,5 Hz, 2H) 5,91 (s, 1H) 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 6,92 (d, J = 6,8 Hz, 1H)7,64 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,26 (s, 1H).
Exemplo X-195:
Acetato de (R) e (S)-4-(((2-Flúor-4,5-dimetoxifenilH5-oxo-1-(3-oxo-3,4- dii-dropirazin-2-il)-4,5-diidro-1 H- f1.2,41triazol-3-inmetil)amino)benzamidina.
Fórmula Química 779
<formula>formula see original document page 623</formula>1H-RMN (CD3OD) δ 1,95 (s, 3Η) 3,76 (s, 3Η) 3,82 (s, 3Η) 5,89 (s,1 Η) 6,83 (d, J = 11,0 Hz, 1 Η) 6,84 (d, J = 8,7 Hz, 2Η) 7,10 (d, J = 6,0 Hz, 1 Η)7,49 (br.s, 1 Η) 7,60 (d, J = 8,7 Hz, 2Η) 7,68 (br.s, 1 Η).
Tempo de retenção de HPLC: 15 minutos (Nome da Coluna:SUMICHIRAL OA-2500, 20 mm φ χ 25 cm, Fabricante: Sumika ChemicalAnalysis Service, Ltd., Fase móvel: 0,05 M de solução de acetato de amônio- metanol, Taxa de eluição: 10 ml / minuto).
Exemplo X-196:Acetato de (R) e (S)-4-(fri-(2-Aminopiridin-3-il)-5-oxo-4.5-diidro-1H- Í1.2.41triazol-3-ill- (8-metóxi-4H-benzof1.31dioxin-6-il)metil1amino)benzamidina.Fórmula Química 780
<formula>formula see original document page 624</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,95 (s, 3H) 3,83 (s, 3H) 4,86 (s, 2H) 5,24 (s,2H) 5,57 (s, 1H) 6,75 (dd, J = 7,4, 5,2 Hz, 1H) 6,79 (d, J = 1,5 Hz, 1H) 6,85(d, J = 8,9 Hz, 2H) 7,04 (d, J = 1,5 Hz, 1H) 7,62 (d, J = 8,9 Hz, 2H) 7,66 (dd,J = 7,4, 2,2 Hz, 1H) 7,94 (dd, J = 5,2, 2,2 Hz, 1H).
Tempo de retenção de HPLC: 10 minutos.
Exemplo X-197:Acetato de (R) e (S)-4-(rr5-Etil-2-flúor-3-(2-hidroxietóxi)fenil1-(5-oxo-1- pirimi-din-2-il-4,5-diidro-1 H- Γ1,2.41triazol-3-il)metinamino)benzamidina.Fórmula Química 781
<formula>formula see original document page 624</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,16 (t, J = 7,2 Hz, 3H) 1,95 (s, 3H) 2,57 (q,J = 7,2 Hz, 2H) 3,88 (t, J = 4,3 Hz, 2H) 4,11 (t, J = 4,3 Hz, 2H) 5,99 (s, 1H)6,85 (d, J = 8,9 Hz, 2H) 6,92.6,96 (m, 2H) 7,35 (t, J = 4,3 Hz, 1H) 7,61 (d, J =8,9 Hz, 2Η) 8,77 (t, J = 4,3 Hz, 2Η).
Tempo de retenção de HPLC: 7 minutos (Nome da Coluna: SU-MICHIRAL OA-2500, 30 mm φ χ 25 cm, Fabricante: Sumika Chemical A-nalysis Service, Ltd., Fase móvel: 0,05 M de solução de acetato de amônio -metanol, Taxa de eluição: 20 ml / minuto).
Exemplo X-198:
Acetato de ácido (R) e (S)-5-(3-((4-Carbamimidoilfenilamino)-r2-flúor-3-(3-hidroxipropóxi)-5-metoxifenil1metil)-5-oxo-4.5-diidro-n ,2.41triazol-1 -il)- 3H-imidazol-4-carboxílico.
Fórmula Química 782
<formula>formula see original document page 625</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,95 (s, 3H) 2,01 (quint, J = 6,3 Hz, 2H) 3,73(s, 3H) 3,75 (t, J = 6,3 Hz, 2H) 4,13 (t, J = 6,3 Hz, 2H) 5,91 (s, 1H) 6,61 (dd, J= 4,9, 2,8 Hz, 1H) 6,64 (dd, J = 7,0, 2,8 Hz1 1H) 6,83 (d, J = 9,3 Hz, 2H) 7,58(s, 1H) 7,61 (d, J = 9,3 Hz, 2H).
Exemplo X-199:
Acetato de (R) e (S)-4-ir[5-Etil-2-flúor-3-(3-hidroxipropóxi)fenil1-(5-oxo-1- Pi-rimidin-2-il-4,5-diidro-1 H- [1,2,41triazol-3-il)metillamino)benzamidina.
Fórmula Química 783
<formula>formula see original document page 625</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,16 (t, J = 7,4 Hz, 3H) 1,95 (s, 3H) 2,00(quint, J = 6,3 Hz, 2H) 2,57 (q, J = 7,4 Hz, 2H) 3,74 (t, J = 6,3 Hz, 2H) 4,14 (t,J = 6,3 Hz, 2H) 5,98 (s, 1H) 6,86 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 6,88-6,94 (m, 2H) 7,34(t, J = 4,3 Hz, 1H) 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 8,76 (t, J = 4,3 Hz, 2H).
Tempo de retenção de HPLC: 7 minutos (Nome da Coluna: SU-MICHIRAL ΟΑ-2500, 30 mm φ χ 25 cm, Fabricante: Sumika Chemical A-nalysis Service, Ltd., Fase móvel: 0,05 M de solução de acetato de amônio -metanol, Taxa de eluição: 15 ml / minuto).
Exemplo X-200:
Acetato de (R) e (S)-4-({[1-Aminopiridin-2-il)-5-oxo-4,5-diidro-1H-[1.2.4]triazol-3-il1-(2-flúor-4,5-dimetoxifenil)metil)amino)benzamidina.
Fórmula Química 784
<formula>formula see original document page 626</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,95 (s, 3H) 3,75 (s, 3H) 3,82 (s, 3H) 5,95 (s,1H) 6,83 (d, J = 11,4 Hz, 1H) 6,85 (d, J = 8,6 Hz, 2H) 7,07 (d, J = 7,7 Hz1 1H)7,20 (br.s, 1H) 7,33 (br.s, 1H) 7,62 (d, J = 8,6 Hz, 2H) 7,81 (br.s, 1H).
Tempo de retenção de HPLC: 11 minutos (Nome da Coluna:
SUMICHIRAL OA-2500, 30 mm φ χ 25 cm, Fabricante: Sumika ChemicalAnalysis Service, Ltd., Fase móvel: 0,05 M de solução de acetato de amôniometanol, Taxa de eluição: 15 ml / minuto).
Exemplo X-201:
Trifluoroacetato_de_4-(([-(2-aminopiridin-3-il)-5-oxo-4.5-diidro-1H-[1.4]riazol-3-il](2-flúor-4.5-dimetoxifenil)metil]mino)benzamidina.
Fórmula Química 785
<formula>formula see original document page 626</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 3,76 (s, 3H) 3,83 (s, 3H) 6,01 (s, 1H) 6,87 (d,J= 11,4 Hz, 1H) 6,88 (d, J = 8,7 Hz, 2H) 7,00 (dd, J = 6,9, 5,5 Hz, 1H) 7,04(d, J = 7,3 Hz, 1H) 7,65 (d, J = 8,7 Hz, 2H) 7,92 (dd, J = 5,5, 1,4 Hz, 1H) 8,21(dd, J = 6,9, 1,4 Hz, 1H).Exemplo X-202:
Acetato de (R) e (S)-4-((ri-(2-Aminopiridin-3-in-5-oxo-4.5-diidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il1-(2-flúor-3.5-dimetoxifeninmetil)amino)benzamidina.
Fórmula Química 786
<formula>formula see original document page 627</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,92 (s, 3H) 3,71 (s, 3H) 3,85 (s, 3H) 5,98 (s,1H) 6,59 (dd, J = 5,1, 2,6 Hz1 1H) 6,63 (dd, J = 7,1, 2,6 Hz1 1H) 6,74 (dd, J =7,5, 5,3 Hz, 1H) 6,85 (d, J = 8,9 Hz, 2H) 7,62 (d, J = 8,9 Hz, 2H) 7,66 (dd, J =7,5, 1,6 Hz, 1H) 7,94 (dd, J = 5,3, 1,6 Hz, 1H).
Tempo de retenção de HPLC: 12 minutos (Nome da Coluna:SUMICHIRAL OA-2500, 30 mm φ χ 25 cm, Fabricante: Sumika ChemicalAnalysis Service, Ltd., Fase móvel: 0,05 M de solução de acetato de amônio- metanol, Taxa de eluição: 15 ml / minuto).
Exemplo X-203:
Acetato de (R) e (S)-4-((í1-(2-Aminofenil)-5-oxo-4,5-diidro-1H- Γ1.2.41triazol-3-il1-(2-flúor-3.5-dimetoxifenil)metil)amino)benzamidina.
Fórmula Química 787
<formula>formula see original document page 627</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,92 (s, 3H) 3,72 (s, 3H) 3,86 (s, 3H) 5,98 (s,1H) 6,59 (dd, J = 5,1, 2,6 Hz, 1H) 6,64 (dd, J = 7,1, 2,6 Hz, 1H) 6,75 (td, J =7,8, 1,3 Hz, 1H) 6,85 (d, J = 9,1 Hz, 2H) 6,88 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz1 1H) 7,11(td, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H) 7,22 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H) 7,63 (d, J = 9,1 Hz1
Tempo de retenção de HPLC: 7 minutos.
Exemplo X-204:Trifluoroacetato de 4-(ff1-(3-Aminopirídin-2-in-5-oxo-4,5-diidro-n ,2,41triazol-3-il1-(3-(4-flúor-7-metóxi-2,3-diidrobenzofuran-5-il)metil1amino)benzamidina
Fórmula Química 788
<formula>formula see original document page 628</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 3,28 (t, J = 8,9 Hz, 2H) 3,77 (s, 3H) 4,26 (t, J= 8,9 Hz, 2H) 5,93 (s, 1H) 6,86 (d, J = 8,7 Hz, 2H) 6,94 (d, J = 5,4 Hz, 1H)7,23 (dd, J = 7,5, 4,1 Hz, 1H) 7,33 (d, J = 7,5 Hz, 1H) 7,63 (d, J = 8,7 Hz, 2H)7,81 (d, J = 4,1 Hz, 1H).
Tempo de retenção de HPLC: 8 minutos (Nome da Coluna: SU-MICHIRAL OA-2500, 20 mm φ χ 25 cm, Fabricante: Sumika Chemical A-nalysis Service, Ltd., Fase móvel: 0,05 M de solução de acetato de amônio -metanol, Taxa de eluição: 10 ml / minuto).
Exemplo X-205:
Acetato de 4-((ri-(3-aminopirídin-2-il)-5-oxo-4.5-diidro-ri.2,41tríazol-3- ΪΠ-Γ5-etil-2- flúor-3-(2-hidroxietóxi)feninmetil)amino)benzamidina.
Fórmula Química 789
<formula>formula see original document page 628</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,17 (t, J = 7,4 Hz, 3H) 1,94 (s, 3H) 2,57 (q,J = 7,4 Hz, 2H) 3,88 (t, J = 4,4 Hz, 2H) 4,11 (t, J = 4,4 Hz, 2H) 6,01 (s, 1H)6,85 (d, J = 9,1 Hz, 2H) 6,91 (d, J = 6,2 Hz1 1H) 6,97 (d, J = 7,6 Hz, 1H) 7,22(dd, J = 8,3, 4,5 Hz, 1H) 7,33 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 1H) 7,61 (d, J = 9,1 Hz,2H) 7,81 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 1H).
Exemplo X-206:
Acetato de 4-(l(R) e (SH1-(3-Aminopiridin-2-in-5-oxo-4.5-diidro-[1.2,41triazol-_3-in-í5-etil-2-flúor-3-(2-hidroxietóxi)fenil1metil)_aml·no)benzamidina.
Fórmula Química 790
<formula>formula see original document page 629</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,17 (t, J = 7,4 Hz, 3H) 1,95 (s, 3H) 2,57 (q,J = 7,4 Hz, 2H) 3,88 (t, J = 4,4 Hz, 2H) 4,11 (t, J = 4,4 Hz, 2H) 5,98 (s, 1H)6,85 (d, J = 9,1 Hz, 2H) 6,93 - 6,96 (m, 2H) 7,20 (dd, J = 8,3,4,5 Hz, 1H) 7,32(dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 1H) 7,61 (d, J = 9,1 Hz, 2H) 7,80 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz,1H)
Tempo de retenção de HPLC: 12 minutos (Nome da Coluna:SUMICHIRAL OA-2500, 30 mm φ χ 25 cm, Fabricante: Sumika ChemicalAnalysis Service, Ltd., Fase móvel: 0,05 M de solução de acetato de amônio- metanol, Taxa de eluição: 15 ml / minuto).
Exemplo X-207:
Acetato de 4-({(R) e (S)-[1-(3-aminopiridin-2-il)-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4] tria-zol-3-il]- [3-(2-hidroxietóxi)-5-metoxifenil]metil}amino)benzamidina.
Fórmula Química 791
<formula>formula see original document page 629</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,91 (s, 3H) 3,76 (s, 3H) 3,84 (t, J = 4,9 Hz,2H) 4,12 (t, J = 4,9 Hz, 2H) 5,60 (s, 1H) 6,48 (t, J = 1,7 Hz, 1H) 6,62-6,65 (m,2H) 6,85 (d, J = 9,1 Hz, 2H) 7,21 (dd, J = 7,6, 4,7 Hz, 1H) 7,34 (dd, J = 7,6,1,7 Hz, 1H) 7,60 (d, J = 9,1 Hz, 2H) 7,83 (dd, J = 4,7, 1,7 Hz, 1H)
Tempo de retenção de HPLC: 11 minutos (Nome da Coluna:SUMICHIRAL OA-2500, 30 mm φ χ 25 cm, Fabricante: Sumika ChemicalAnalysis Service, Ltd., Fase móvel: 0,05 M de solução de acetato de amônio- metanol, Taxa de eluição: 15 ml / minuto).Exemplo X-208:
Ácido (R) e (S)-2-f3-f(4-Carbamimidoil-3-fluorofenilamino)-(3-etóxi-4- metoxi-fenil)metil1-5-oxo-4.5-diidro-n ,2.41triazol-1 -illbenzóico.
Fórmula Química 792
<formula>formula see original document page 630</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,37 (t, J = 7,2 Hz1 3H) 3,82 (s, 1H) 4,06 (q,J = 7,2 Hz, 2H) 5,55 (s,1H) 6,55 (dd, J = 14,4, 2,4 Hz, 1H) 6,68 (dd, J = 8,8,2,4 Hz, 1H) 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H) 7,05-7,11 (m, 2H) 7,34-7,48 (m, 4H) 7,70(dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H).
Espectro de massa (ESI) m/z: 521 (M+H)+Tempo de retenção de HPLC: 12 minutos
Exemplo X-209:
Acetato de éster metílico de ácido (R) e (SH3-r(4- carbamimidoilfenilamino)-(5-oxo- 1-Pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1H- M .2,41triazol- 3-il)metill2-flúor-5-metoxifenóxilacético.
Fórmula Química 793
<formula>formula see original document page 630</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,92 (s, 3H) 3,70 (s, 3H) 3,77 (s, 3H) 4,78 (s,2H) 5,95 (s, 1H) 6,56 (dd, J = 7,2, 3,2 Hz, 1H) 6,70 (m, 1H) 6,86 (d, J = 8,8Hz, 2H) 7,30 (t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,76 (d, J = 4,8 Hz,2H)
Espectro de massa (ESI) m/z: 523 (M+H)+
Tempo de retenção de HPLC: 16 minutos (Nome da Coluna:SUMICHIRAL OA-2500, 30 mm φ χ 25 cm, Fabricante: Sumika ChemicalAnalysis Service, Ltd., Fase-móvel: 0,05 M de solução de acetato de amônio- metanol, Taxa de eluição: 25 ml / minuto)
Exemplo X-210:
Ácido 4-(3-((4-Carbamimidoilfenilamino)-[2-flúor-3-(2-fluoroetóxi)-5- metoxi-fenil]metil)-5-oxo-4,5-diidro-1H-[1.2.4]triazol-1-il)-tiazol- 5-carboxílico.
Fórmula Química 794
<formula>formula see original document page 631</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 3,74 (s, 3H) 4,23 (m, 1H) 4,31 (m, 1H) 4,67(m, 1H) 4,78 (m, 1H) 5,96 (s, 1H) 6,66 (m, 2H) 6,86 (d, J = 9,2 Hz, 2H) 7,63(d, J = 9,2 Hz, 2H) 8,88 (s, 1H)
Espectro de massa (ESI) m/z: 546 (M+H)+
Tempo de retenção de HPLC: 20 minutos (Nome da Coluna:SUMICHIRAL OA-2500, 30 mm φ χ 25 cm, Fabricante: Sumika ChemicalAnalysis Service, Ltd., Fase móvel: 0,5 mM de solução de acetato de amô-nio-metanol, Taxa de eluição: 30 ml / minuto)
Exemplo X-211:
Acetato de éster metílico de ácido (R) e (S)-3-[(4- carbamimidoilfenilamino)-(5-0X0-1-piridin-2-il-4.5-diidro-1 H-[1,2,4]triazol-3-il)metill-2-flúor-5-metoxifenóxilacético.
Fórmula Química 795
<formula>formula see original document page 631</formula>
Exemplo X-212:
Acetato de (R) e (S)-4-([(3-etinil-5-metoxifenil)-(5-oxo-1-pirimidin- 2-H-4.5-diidro-1H-[1.2.4]triazol-3-il)metil1amino)benzamidina.Fórmula Química 796
<formula>formula see original document page 632</formula>
Exemplo X-213:
Acetato de (R) e (S)-4-(rf3-(2-Hidroxietóxi)-5-metoxifenil1-(5-oxo-1- pirimidin-2-ÍI-4.5- diidro-1 H- Γ1,2,41triazol-3-il)metil1amino)benzamidina.
Fórmula Química 797
<formula>formula see original document page 632</formula>
Exemplo X-214:
Acetato de (R) e (S)-4-(r(8-Etinil-4H-benzoM,31dioxin-6-il)-(5-oxo-1- pirimidin-2-il-4,5-diidro-1H-í1,2,41triazol-3-il)metinamino)benzamidina.
Fórmula Química 798
<formula>formula see original document page 632</formula>
Exemplo X-215:
Acetato de (R) e (S)-4-(f(8-etinilcroman-6-il)-(5-oxo-1-pirimidin- 2-ÍI-4.5- dii-dro-1 H- f1,2.41triazol-3-il)metil1amino)benzamidina.
Fórmula Química 799<formula>formula see original document page 633</formula>
Exemplo X-216:
Acetato de ácido 2-(34(4-carbamimidoilfenilamino)-(5,6-dimetoxipiridin- 3-il)metin-5-oxo-4.5-diidro-n ,2,41triazol-1 -iPbenzóico.
Fórmula Química 800
<formula>formula see original document page 633</formula>
Exemplo X-217:
Acetato de ácido 2-{3-r(4-carbamimidoilfenil-3-fluorofenilamino)-(5.6- dimeto-xipiridin-3-i0metil1-5-oxo-4.5-diidro-f1,2.41triazol-1-illbenzóico.
Fórmula Química 801
<formula>formula see original document page 633</formula>
Exemplo X-218:
Acetato de (R) e (S)-4-(íri-(2-aminopiridin-3-in-5-oxo-4,5-diidro-1H-[1.2.41triazol-3-il1-(5-flúor-8-metoxicroman-6-il)metil1amino)benzamidina.
Fórmula Química 802
<formula>formula see original document page 633</formula>Exemplo X-219:
Acetato de (R) e (S)-2-flúor-4-(f(5-flúor-8-metoxicroman-6-il)-(5-oxo- 1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H- [1.2,41triazol-3-il)metil1amino)benzamidina.Fórmula Química 803
<formula>formula see original document page 634</formula>
Exemplo X-220:
Acetato de 4-((f2-flúor-5-metóxi-3-(2-metoxietóxi)fenil1-n-(3-hidroxipirazin- 2-il)-5-oxo-4,5-diidro-1 H- f1,2,41tríazol-3-il1metil)amino)benzamidina.Fórmula Química 804
<formula>formula see original document page 634</formula>
Exemplo X-221:Acetato de éster etílico de ácido 5-(3-((4-carbamimidoilfenilaminoH2-flúor- 5-metóxi-3-(2-metoxietóxi)feninmetil)-5-oxo-4.5-diidro-n .2,4ltriazol-1 -il)-1 H-pirazol-4-carboxílico.Fórmula Química 805
<formula>formula see original document page 634</formula>
Exemplo X-222:
Acetato de 4-((ri-(3-aminopiridin-2-il)-5-oxo-4.5-diidro-1H- [1,2,41triazol- 3-ΪΠ-r2-flúor-3-(3-hidroxiprcFórmula Química 806<formula>formula see original document page 635</formula>
Exemplo X-223:
Ácido 5-(3-((4-carbamimidoilfenilamino)-f2-flúor-3-(2-hidroxietóxi)-5- metoxi-fenil1metil)-5-oxo-4,5-diidro-ri ,2,41triazol-1 -il)-1 H-pirazol-4-carboxílico
Fórmula Química 807
<formula>formula see original document page 635</formula>
Exemplo X-224:
Acetato de (R) e (S)-4-{rf2-flúor-3-(3-hidroxipropil)-5-metoxifenil1-(5-oxo-1-pirimidin-2-il-4,5-diidro-1 H- Í1.2.41triazol-3-il)metil1amino)benzamidina.
Fórmula Química 808
<formula>formula see original document page 635</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,80-1,88 (m, 2H) 1,91 (s, 3H) 2,71 (t, J =6,4 Hz, 2H) 3,57 (t, J = 6,4 Hz1 2H) 3,70 (s, 3H) 5,94 (s, 1H) 6,76-6,82 (m,1H) 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 6,90-6,96 (m, 1H) 7,30 (t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,61(d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,76 (d, J = 4,8 Hz1 2H).
Tempo de retenção de HPLC: 7 minutos (Nome da Coluna: SU-MICHIRAL OA-2500, 4,6mm φ χ 25 cm, Fabricante: Sumika Chemical A-nalysis Service, Ltd., Fase móvel: 0,05 M de solução de acetato de amônio -metanol, Taxa de eluição: 1 ml / minuto).
Exemplo X-225:
Ácido (R) e (S)-2-(3-r(4-carbamimidoilfenil-3-fluorofenilamino)-(8-metóxi- 4H-benzo [1.3]dioxin-6-il)metil1-5-oxo-4,5-diidro[1.2.41triazol-1 -illbenzóico.
Fórmula Química 809
<formula>formula see original document page 636</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 3,85 (s, 3H) 4,84 - 4,92 (m, 2H) 5,24 (s, 2H)5,56 (s, 1H) 6,59 (d, J = 14,4 Hz, 1H) 6,70 (d, J = 8,8 Hz, 1H) 6,81 (s, 1H)7,03 (s, 1H) 7,35-7,50 (m, 4H) 7,72 (d, J = 8,0 Hz1 1H).
Tempo de retenção de HPLC: 27 minutos (Nome da Coluna:SUMICHIRAL OA-2500, 30 mm φ χ 25 cm, Fabricante: Sumika ChemicalAnalysis Service, Ltd., Fase móvel: 0,5 mM de solução de acetato de amô-nio-metanol, Taxa de eluição: 20 ml / minuto).
Exemplo X-226:
Acetato de (R) e (S)-2-flúor-4-(r(9-metóxi-3.4-diidro-2H-benzorb1í1,41 dioxe-pin-7-ilM5-oxo-1 -pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H- Γ1,2.41triazol-3-il)metill ami-no)benzamidina.
Fórmula Química 810
<formula>formula see original document page 636</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,93 (s, 3H) 2,10-2,15 (m, 2H) 3,77 (s, 3H)4,11 (t, J = 4,8 Hz, 4H) 5,57 (s, 1H) 6,58 (dd, J = 2,0, 14,4 Hz, 1H) 6,67 (dd,J = 2,0, 8,8 Hz, 1H) 6,78 (d, J = 2,0 Hz, 1H) 6,88 (d, J = 2,0 Hz, 1H) 7,30 (t, J= 4,8 Hz, 1H) 7,43 (t, J = 8,4 Hz, 1H) 8,75 (t, J = 4,8 Hz, 2H)
Tempo de retenção de HPLC: 26 minutos (Nome da Coluna:SUMICHIRAL OA-2500, 30 mm φ χ 25 cm, Fabricante: Sumika ChemicalAnalysis Service, Ltd., Fase móvel: 0,05 M de solução de acetato de amônio- metanol, Taxa de eluição: 20 ml / minuto)Exemplo X-227:
Acetato de (R) e (S)-4-([(9-Metóxi-2,3,4,5-tetraidro-benzo[b]oxepin-7-il)-(5-oxo-1-pirimidin-2-il-4,5-diidro-1H- [1.2,4]triazol-3-il)metil1 amino]benzamidina.
Fórmula Química 811
1H-RMN (CD3OD) δ 1,62 - 1,68 (m, 2H) 1,88-1,96 (m, 2H) 1,91(s, 3H) 2,72-2,78 (m, 2H) 3,76 (s, 3H) 3,90 (t, J = 4,8 Hz, 2H) 5,58 (s, 1H)6,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 6,94 (d, J = 2,0 Hz, 1H) 7,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H) 7,29(t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,76 (d, J = 4,8 Hz, 2H).
Exemplo X-228:
Acetato de (R) e (S)-4-({[2-flúor-3-((S)-2-hidroxipropóxi)-5-metoxifenil]-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1H-[1,2.4]triazol-3-il)metil]amino]benzamidina.
Fórmula Química 812
<formula>formula see original document page 637</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,25 (d, J = 6,8 Hz, 3H) 1,92 (s,3H) 3,68 (s,3H) 3,89 (d, J = 5,6 Hz, 2H) 4,06-4,14 (m, 1H) 5,96 (s, 1H) 6,57-6,64 (m, 2H)6,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,30 (t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,74(d, J = 4,8 Hz, 2H).
Exemplo X-229:
Acetato de (R) e (S)-2-(3-í(4-carbamimidoilfenilamino)-(5-flúor-8- metoxicro-man-6-il)metil]-5-oxo-4,5-diidro-[1.2.4]triazol-1-il)benzamida.
Fórmula Química 813<formula>formula see original document page 638</formula>
Exemplo X-230:
Acetato de (R) e (S)-4-(((3.4-dimetoxifenil-n-(3-fluoropiridin-2-il)-5-oxo-4.5-diidro-1 H- Í1.2.41triazol-3-inmetil)amino)-2-fluorobenzamidina.
Fórmula Química 814
<formula>formula see original document page 638</formula>
Exemplo X-231:
Acetato de (R) e (S)-2-flúor-4-(íri-(3-fluoropiridin-2-in-5-oxo-4.5- diidro-1H-[1.2.41triazol-3-il1-(8-metóxi-4H-benzori .31dioxin-6-il)metin_ambno]benzamidina.
Fórmula Química 815
<formula>formula see original document page 638</formula>
Exemplo X-232:
Acetato de 4-(r(3-etinil-5-metoxifenil)-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4.5-diidro- 1H-[1.2.41triazol-3-il)metinamino)benzamidina.
Fórmula Química 816<formula>formula see original document page 639</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,91 (s, 3Η) 3,47 (s, 1 Η) 3,77 (s, 3Η) 5,60 (s,1 Η) 6,85 (d, J = 8,0 Hz, 2Η) 6,93 (s, 1Η) 7,15 (s, 1Η) 7,42.7,63 (m, 2Η) 7,60(d, J = 8,0 Hz, 2H) 8,76 (d, J = 3,6 Hz, 2H).
Exemplo X-233:
Acetato de (R) e (S)-4-lff3-etinil-5-(2-fluoroetóxi)fenil1-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1 H- Γ1 .2^1triazol-3-il)metinamino)benzamidina·
Fórmula Química 817
<formula>formula see original document page 639</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,92 (s, 3H) 3,49 (s, 1H) 4,15-4,18 (m, 1H)4,23-4,25 (m, 1H) 4,62 (t, J = 4,0 Hz, 1H) 4,74 (t, J = 4,0 Hz, 1H) 5,61 (s, 1H)6,85 (d, J = 8,8 Hzt 2H) 6,98 (q, J = 1,2 Hz, 1H) 7,19 (t, J = 2,0 Hz, 1H) 7,27-7,30 (m, 2H) 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,76 (d, J = 5,2 Hz, 2H)
Tempo de retenção de HPLC: 13 minutos.
Exemplo X-234:
Acetato de (R) e (S)-4-(fr3-(2-metoxietóxi)-5-vinilfenil1-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H- [1,2.41triazol-3-il)metil1amino)benzamidina.
Fórmula Química 818
<formula>formula see original document page 639</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,91 (s, 3H) 3,38 (s, 3H) 3,67 - 3-75 (m, 2H)4,11 (dd, J = 3,2, 6,0 Hz, 2H) 5,23 (d, J = 10,8 Hz, 1H) 5,61 (s, 1H) 5,78 (d, J= 17,6 Hz, 1 Η) 6,68 (dd, J = 10,8,17,6 Hz1 1Η) 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2Η) 6,95(s, 1 Η) 7,05 (s, 1 Η) 7,24 (s, 1 Η) 7,29 (t, J = 4,4 Hz, 1 Η) 7,59 (t, J = 8,8 Hz,2H) 8,76 (d, J = 4,4 Hz, 2H)
Tempo de retenção de HPLC: 13 minutos.
Exemplo X-235:
Acetato de (R) e (S)-4-{r(2-flúor-3-hidróxi-5-metoxifenil)-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1 H- Γ1.2.41tríazol-3-il)metil1amino)benzamidina.
Fórmula Química 819
<formula>formula see original document page 640</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,92 (s, 3H) 3,67 (s, 3H) 5,93 (s, 1H) 6,4510 (dd, J = 3,2,7,2 Hz, 1H) 6,52 (dd, J = 3,2,5,2 Hz, 1H) 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H)7,31 (t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,76 (d, J = 4,8 Hz1 2H)
Tempo de retenção de HPLC: 11 minutos (Nome da Coluna:SUMICHIRAL OA-2500, 30 mm φ χ 25 cm, Fabricante: Sumika ChemicalAnalysis Service, Ltd., Fase móvel: 0,05 M de solução de acetato de amônio- metanol, Taxa de eluição: 40 ml / minuto).
Exemplo X-236:
Acetato de (R) e (S)-4-ir(8-Etinil-2.3-diidrobenzof1,41dioxin-6-il)-(5-oxo-1-pirimidin-2-il-4,5-diidro-1 H- Γ1.2,41triazol-3-il)metil1amino)benzamidina.
Fórmula Química 820
<formula>formula see original document page 640</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,92 (s, 3H) 3,62 (s, 1H) 4,21-4,24 (m, 2H)
4,26-4,30 (m, 2H) 5,53 (s, 1H) 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,05 (d, J = 2,0 Hz,1H) 7,17 (d, J = 2,0 Hz, 1H) 7,31 (t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H)8,77 (d, J = 4,8 Hz, 2H).
Tempo de retenção de HPLC: 10 minutos (Nome da Coluna:SUMICHIRAL OA-2500, 30 mm φ χ 25 cm, Fabricante: Sumika ChemicalAnalysis Service, Ltd., Fase móvel: 0,05 M de solução de acetato de amônio- metanol, Taxa de eluição: 40 ml / minuto).
Exemplo X-237:Acetato de (R) e (S)-4-{[r3-etil-5-(2-hidroxietóxi)fenin-(5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4.5-diidro-1 H- [1,2.41triazol-3-il)metil1amino)benzamidina.Fórmula Química 821
<formula>formula see original document page 641</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,20 (t, J = 7,6 Hz1 3H) 1,91 (s, 3H) 2,61 (q,J = 7,6 Hz1 2H) 3,83 (t, J = 4,8 Hz1 2H) 4,03 (t, J = 4,8 Hz, 2H) 5,58 (s, 1H)6,76 (s, 1H) 6,86 (d, J = 8,8 Hz1 2H) 6,97 (d, J = 2,0 Hz1 1H) 7,00 (s, 1H) 7,30(t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,77 (d, J = 4,8 Hz, 2H)
Tempo de retenção de HPLC: 6 minutos (Nome da Coluna: SU-MICHIRAL OA-2500, 30 mm φ χ 25 cm, Fabricante: Sumika Chemical A-nalysis Service, Ltd., Fase móvel: 0,05 M de solução de acetato de amônio -metanol, Taxa de eluição: 40 ml / minuto)
Exemplo X-238:Acetato de (R) e (S)-4-(rf5-Etóxi-2-flúor-3-(3-hidroxipropóxi)fenin- (5-oxo-1-pirimidin- 2-il-4,5-diidro-1 H- Í1.2,41triazol-3-il)metill aminolbenzamidina.Fórmula Química 822
<formula>formula see original document page 641</formula>
H-RMN (CD3OD) δ 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H) 1,94 (s, 3H) 1,99(Sept, J = 6,0 Hz1 2Η) 3,74 (t, J = 6,0 Hz, 2Η) 3,90-3,97 (m, 2Η) 4,12 (t, J =6,0 Hz, 2Η) 5,98 (s, 1Η) 6,58 (dd, J = 2,4, 4,4 Hz, 1Η) 6,63 (dd, J = 2,4, 6,8Hz, 1 Η) 6,86 (d, J = 8,8 Hz1 2Η) 7,35 (t, J = 4,8 Hz, 1Η) 7,63 (d, J = 8,8 Hz,2H) 8,78 (d, J = 4,8 Hz, 2H).
Tempo de retenção de HPLC: 9 minutos (Nome da Coluna: SU-MICHIRAL OA-2500, 30 mm φ χ 25 cm, Fabricante: Sumika Chemical A-nalysis Service, Ltd., Fase móvel: 0,05 M de solução de acetato de amônio -metanol, Taxa de eluição: 30 ml / minuto)
Exemplo X-239:
Ácido 3-(3-((F0 e (SH4-carbamimidoilfenilaminoH4-(2-hidroxietóxi)-3- meto-xifenil1metil)-5-oxo-4.5-diidro-n.2.41triazol-1-intiofeno-2-carboxílico.
Fórmula Química 823
<formula>formula see original document page 642</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 3,84-3,89 (m, 5H) 4,02-4,08 (m, 2H) 4,59(br.s, 1H) 5,56 (s, 1H) 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 6,99 (d, J = 8,0 Hz, 1H) 7,06-7,08 (m, 2H) 7,17 (s, 1H) 7,42 (d, J = 4,8 Hz, 1H) 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
Tempo de retenção de HPLC: 11 minutos (Nome da Coluna:SUMICHIRAL OA-2500, 30 mm φ χ 25 cm, Fabricante: Sumika ChemicalAnalysis Service, Ltd., Fase móvel: 0,05 M de solução de acetato de amônio- metanol, Taxa de eluição: 30 ml / minuto)
Exemplo X-240:
Acetato de 4-(í(R) e (S)-r4-(2-hidroxietóxi)-3-metoxifenin-(5-oxo-1-pirimidin-2-il-4.5-diidro-1 H- Í1,2.41triazol-3-il)metil1amino)benzamidina.
Fórmula Química 824<formula>formula see original document page 643</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,92 (s, 3H) 3,84 (s, 3H) 3,85 (t, J = 4,8 Hz,2H) 4,03 (t, J = 4,8 Hz, 2H) 5,62 (s, 1H) 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 6,96 (d, J =8,4 Hz, 1H) 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H) 7,19 (s, 1H) 7,32 (t, J = 4,8 Hz, 1H) 7,60(d, J = 8,4 Hz, 2H) 8,78 (d, J = 4,8 Hz, 2H).
Tempo de retenção de HPLC: 8 minutos (Nome da Coluna: SU-MICHIRAL OA-2500, 30 mm φ χ 25 cm, Fabricante: Sumika Chemical A-nalysis Service, Ltd., Fase móvel: 0,05 M de solução de acetato de amônio -metanol, Taxa de eluição: 40 ml / minuto).
Exemplo X-241:
Acetato de 4-(í(R) e (SH4-(3-hidroxipropóxB-3-metoxifenilH5-oxo-1- pirimi-din-2-il-4.5-diidro-1 H- Í1.2.41triazol-3-i0metil1amino)benzamidina.
Fórmula Química 825
<formula>formula see original document page 643</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 1,91 (s, 3H) 1,94-2,00 (m, 2H) 3,73 (t, J =6,4 Hz1 2H) 3,82 (s, 3H) 4,09 (t, J = 6,4 Hz, 2H) 5,58 (s, 1H) 6,86 (d, J = 8,8Hz, 2H) 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H) 7,08 (d,J=8,4 Hz1 1H) 7,17 (s, 1H) 7,30 (t,4,8 Hz1 1H) 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,77 (d, J = 4,8 Hz, 2H).
Tempo de retenção de HPLC: 7 minutos (Nome da Coluna: SU-MICHIRAL OA-2500, 30 mm φ χ 25 cm, Fabricante: Sumika Chemical A-nalysis Service, Ltd., Fase móvel: 0,05 M de solução de acetato de amônio -metanol, Taxa de eluição: 40 ml / minuto)
Exemplo X-242:
Ácido 4-(3-((R) e (SH4-carbamimidoilfenilaminoH2-flúor-4-(2- hidroxietóxi)-5-metoxifeninmetil)-5-oxo-4.5-diidro-n ,2,41triazol-1 - il)tiazol-5-carboxílico.Fórmula Química 826
<formula>formula see original document page 644</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 3,80-3,84 (m, 2H) 3,84 (s, 3H) 3,96-4,09 (m,2H) 5,89 (s, 1H) 6,83-6,88 (m, 3H) 7,11 (d, J = 7,2 Hz, 1H) 7,62 (d, J = 8,4Hz, 2H) 8,88 (s, 1H)
Tempo de retenção de HPLC: 17 minutos (Nome da Coluna:SUMICHIRAL OA-2500, 30 mm φ χ 25 cm, Fabricante: Sumika ChemicalAnalysis Service, Ltd., Fase móvel: 0,5 mM de solução de acetato de amô-nio-metanol, Taxa de eluição: 30 ml / minuto).
Exemplo X-243:
Diacetato de 4-{[(R) e (S)-[3-(2-dimetilaminoetóxi)-5-metilfenil]-(5-oxo-1- pi-rimidin-2-il-4,5-diidro-1H- [1,2,4]triazol-3-il)metil]amino}benzamidina.
Fórmula Química 827
<formula>formula see original document page 644</formula>
Exemplo X-244:
Diacetato de 4-{[(R) e (S)-[3-metil-5-(1-metilpirrolidin-3-ilóxi)fenil1-(5-oxo-1-pirimidin-2-il-4,5-diidro-1 H- [1,2,4]triazol-3-il)metil]amino}benzamidina.
Fórmula Química 828
<formula>formula see original document page 644</formula>
Exemplo X-245:Acetato de 4-(í(R) e (S)-(2-flúor-5-metóxi-3-metilfenil)-(5-oxo-1-pirimidin- 2 -il-4,-diidro-1 H- [1,2,4]triazol-3-il)metil1amino)benzamidina.
Fórmula Química 829
<formula>formula see original document page 645</formula>
Exemplo X-246:
Ácido 3-(3-í(R) e (S)-(4-carbamimidoilfenil-2-fluorofenilamino)-(2-flúor- 4,5-dimetoxifenil)metin-5-oxo-4,5-diidro-n .2.41triazol-1 -illtiofeno- 2-carboxílico.
Fórmula Química 830
<formula>formula see original document page 645</formula>
Exemplo X-247:
Trifluoroacetato de ácido 5-(3-r(4-carbamimidoilfenilamino)-(5-flúor-8- metóxi-2,3-diidrobenzoí1,41dioxin-6-il)metil1-5-oxo-4.5-diidro-n ,2.41triazol-1 -ilH H-pirazol-4-carboxílico.
Fórmula Química 831
<formula>formula see original document page 645</formula>
1H-RMN (CD3OD) δ 3,77 (s, 3H) 4,30 (s, 4H) 5,94 (s, 1H) 6,63 (d,J = 6,0 Hz, 1H) 6,85 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 8,11 (s, 1H)
Exemplo X-248:
Ácido (R) e (S)-3-(3-r(4-carbamimidoilfenilaminoM2-flúor-3,5- dimetoxife-nil)metin-5-oxo-4,5-diidro-í1.2,41triazol-1-il)tiofeno-2-carboxílico.Fórmula Química 832
<formula>formula see original document page 646</formula>
Exemplo X-249:
Acetato de 4-lf(R) e (SH2-(2-hidroxietóxi)-6-metilpiridin-4-il1-(5-oxo-1- pirimi-din-2-il-4.5-diidro-1 H- Γ1.2,41triazol-3-il)metil1amino)benzamidina.
Fórmula Química 833
<formula>formula see original document page 646</formula>
Exemplo Teste Farmacológico 1
Atividade inibidora contra o fator de coaqulacão Vlla
(1) Método
Soluções de dimetilsulfóxido (DMSO) foram preparadas comcompostos da invenção em concentração de 10 mmol/L (10 mmols/L as so-luções de composto).
Uma embalagem de tris-hidroximetilaminometano-preset (a se-guir referido como "Tris preset") (Product de Sigma Corp., Catálogo neT8293), 8,8 g de cloreto de sódio (NaCI) e 1 g de albumina de soro bovino (aseguir abreviada como "BSA") foram dissolvidos em 1 L de água para prepa-rar um tampão Tris-BSA (100 mmol/L Tris, 0,15 mol/L NaCI1 0,1% BSA, pH 7,4).
Este tampão Tris-BSA (180 μί) foi adicionado aos anteriormentemencionados 10 mmol/L da solução de composto (20 μί). Uma série de dilu-ição de 10 vezes foi preparada para esta mistura utilizando o anteriormentemencionado tampão Tris-BSA, e soluções com o composto em concentra-ções de 1,0 mmol/L, 100, 10, 1, 0,1, 0,01 e 0,001 μηηοΙ/L foram preparadas(1,0 mmol - 0,001 μηιοΙ/L das soluções de composto).
Como um controle, uma solução foi preparada por diluição de 10vezes de DMSO com o tampão Tris-BSA (a seguir referido como "solução a10% de controle").
Após dissolver um pacote de Tris preset, NaCI (8,8 g) e BSA (1g) em água (cerca de 900 mL), foram adicionados 1 mol/L de cloreto de cál-cio aquoso (CaCI2) (15 mL) e 1 mg/mL de cefalina aquosa (30 mL), e o vo-lume total foi trazido para 1L adicionando-se água. A esta solução foi adi-cionado uma amostra de fator de tecido humano (a seguir, "TF") (produto deCalbiochem, Catálogo No. 612151) (450 μg) em uma concentração de a-mostra de TF de 10 nmol/L, e em seguida uma amostra purificada de fatorVlla de coagulação humana (a seguir, "Fator Vila") (produto de Enzyme Re-search Laboratories, Catálogo HFVlIa) (250 μg) foi adicionada a uma con-centração de amostra de Fator Vlla purificado de 5 nmol/L, para prepararuma solução de enzima (100 mmol/L de Tris-HCI, 0,15 mol/L de NaCI, 15mmol/L de CaCI2, 30 μg/mL de cefalina, 1 mg/mL de BSA, 10 nmol/L de TF,5 nmol/L de Fator Vila).
A 110 μl desta solução de enzima foram adicionados 15 μl decada das soluções de composto de 1,0 mmol - 0,001 μmol/L, e em seguida25 μl de uma solução de substrato cromogênico sintético a 1,0 mmol/L(Spectrozyme FVIIa, produto de American Diagnostica, Catálogo No. 217L)foi adicionado e a mistura foi deixada descansar em temperatura ambientedurante 40 minutos. Em seguida, a quantidade de 4-nitroanilida liberada nasolução foi quantificada por espectrofotometria (405 nm).
Uma medição de controle foi conduzida da mesma maneira, uti-lizando a solução a 10% de controle em lugar da solução de composto. Estamedição produziu a inibição de reação de enzima na presença de 100μmol/L para 0,1 nmol/L de cada composto da invenção. A inibição de reaçãode enzima em cada concentração de composto foi submetida à análise deregressão não-linear, e o valor de IC50 para atividade inibitória de cada com-posto contra o fator de coagulação Vlla foi calculado.
(2) ResultadosAs Tabelas 1 a 4 mostram os valores IC50 (IC50 FVIIa (μΜ))para atividade inibitória de cada composto contra o fator de coagulação Vila.
Tabela 1
<table>table see original document page 648</column></row><table><table>table see original document page 649</column></row><table><table>table see original document page 650</column></row><table>
Tabela 2
<table>table see original document page 650</column></row><table><table>table see original document page 651</column></row><table>
Tabela 4
<table>table see original document page 651</column></row><table><table>table see original document page 652</column></row><table>
Aplicabilidade Industrial
Visto que os compostos da invenção têm excelentes efeitos desupressão contra a coagulação sangüínea, e são mais seguros com estabili-dade fisicoquímica adequada, eles são úteis como medicamentos, e especi-almente como agentes terapêuticos e/ou profiláticos para doenças associa-das com formação de trombo.

Claims (35)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é representado pelafórmula geral (1) ou um sal deste:Fórmula Química 1<formula>formula see original document page 653</formula>em que R1a, R1b, R1c e R1d cada qual independentemente representa hidro-gênio, hidroxila, C1-6 alquila ou halogênio;R2 representa C6-10 arila opcionalmente tendo de 1 a 5 substitu-intes selecionados do Grupo A1 abaixo, heteroarila de 5 a 10 membros op-cionalmente tendo de 1 a 5 substituintes selecionados do Grupo A1 abaixoou um grupo cíclico fundido ao benzeno de 9 a 12 membros opcionalmentetendo de 1 a 5 substituintes selecionados do Grupo A1 abaixo;R3 representa um grupo heterocíclico não-aromático de 5 ou 6membros opcionalmente tendo de 1 a 5 substituintes selecionados do GrupoA1 abaixo, C6-10 arila opcionalmente tendo de 1 a 5 substituintes seleciona-dos do Grupo A1 abaixo ou um heteroarila de 5 a 10 membros opcionalmen-te tendo de 1 a 5 substituintes selecionados do Grupo A1 abaixo; eZ1 e Z2 representa hidrogênio,onde o Grupo A1 consiste em hidroxila, halogênio, ciano, nitro,oxo, C1-6 alquila opcionalmente tendo de 1-3 substituintes selecionados doGrupo B1 abaixo, C3-8 cicloalquila opcionalmente tendo de 1 a 5 substituin-tes selecionados do Grupo B1 abaixo, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6alcóxi opcionalmente tendo de 1-3 substituintes selecionados do Grupo B1abaixo, C3-8 cicloalquilóxi opcionalmente tendo de 1 a 5 substituintes sele-cionados do Grupo B1 abaixo, C2-6 alquenilóxi, C2-6 alquinilóxi, C1-6 alquil-tio, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfonila, C1-6 alquilsulfonilóxi, C6-10 arilaopcionalmente tendo de 1 a 5 substituintes selecionados do Grupo B1 abai-xo, C6-10 arilóxi opcionalmente tendo de 1 a 5 substituintes selecionados doGrupo B1 abaixo, heteroarila de 5 a 10 membros opcionalmente tendo de 1a 5 substituintes selecionados do Grupo B1 abaixo, heteroarilóxi de 5 a 10membros opcionalmente tendo de 1 a 5 substituintes selecionados do GrupoB1 abaixo, um grupo heterocíclico não-aromático de 5 ou 6 membros opcio-nalmente tendo de 1 a 5 substituintes selecionados do Grupo B1 abaixo, umgrupo heterocicloóxi não-aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente tendode 1 a 5 substituintes selecionados do Grupo B1 abaixo, um grupo represen-tado pela fórmula -NR1t-R2t e um grupo representado pela fórmula -CO-R3t,onde R1t e R2t cada qual independentemente representa hidro-gênio, C1-6 alquila opcionalmente tendo de 1-3 substituintes selecionadosdo Grupo B1 abaixo, C2-6 alquenila, C2-7 alquilcarbonila opcionalmentetendo 1-3 substituintes selecionados do Grupo B1 abaixo, 0,2.-1 alcoxicarbo-nila opcionalmente tendo de 1-3 substituintes selecionados do Grupo B1 a-baixo, C1-6 alquilsulfonil opcionalmente tendo de 1-3 substituintes selecio-nados do Grupo B1 abaixo, carbamoila, aminossulfonila, C6-10 arila opcio-nalmente tendo de 1 a 5 substituintes selecionados do Grupo B1 abaixo ouheteroarila de 5 a 10 membros opcionalmente tendo de 1 a 5 substituintesselecionados do Grupo B1 abaixo, e R31 representa hidroxila, C1-6 alquilaopcionalmente tendo 1-3 substituintes selecionados do Grupo B1 abaixo,C1-6 alcóxi opcionalmente tendo de 1-3 substituintes selecionados do GrupoB1 abaixo, amino, mono(C1-6 alquil)amino opcionalmente tendo de 1-3substituintes selecionados do Grupo B1 abaixo ou di(C1-6 alquil)amino op-cionalmente tendo de 1 -3 substituintes selecionados do Grupo B1 abaixo,onde o Grupo B1 consiste em hidroxila, halogênio, ciano, oxo,C1-6 alcóxi opcionalmente tendo halogênio, C3-8 cicloalquila, amino, mo-no(C1-6 alquil)amino, di(C1-6 alquil)amino, carbamoila, mono(C1-6 al-quil)aminocarbonila, di(C1-6 alquil)aminocarbonila, C6-10 arila opcionalmen-te tendo de 1 a 5 substituintes selecionados do Grupo C1 abaixo e heteroari-la de 5 a 10 membros opcionalmente tendo de 1 a 5 substituintes seleciona-dos do Grupo C1 abaixo,onde o Grupo C1 consiste em halogênio, C1-6 alquila e C1-6alcóxi.
2. Composto, caracterizado pelo fato de que é representado pelafórmula geral (1-1) ou um sal deste:Fórmula Química 2<formula>formula see original document page 655</formula>em que R1a, R1b, R1c, R1d, R2, R3, Z1 e Z2 possuem as mesmas definiçõescomo R131 R1b, R1c, R1d, R21 R31 Z1 e Z2 na reivindicação 1.
3. Composto, caracterizado pelo fato de que é representado pelafórmula geral (1-2) ou um sal deste :Fórmula Química 3<formula>formula see original document page 655</formula>em que R1a, R1b, R1cl R1d, R2, R3, Z1 e Z2 possuem as mesmas definiçõescomo R1a, R1b, R1c, R1d, R2, R3, Z1 e Z2 na reivindicação 1.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 3 ou um sal deste, caracterizado pelo fato de que R1a, R1b, R1c e R1d sãocada qual independentemente hidrogênio, flúor ou hidroxila.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 4 ou um sal deste, caracterizado pelo fato de que R2 é fenila opcionalmen-te tendo 1-4 substituintes selecionados do Grupo D1 abaixo, piridila opcio-nalmente tendo 1-3 substituintes selecionados do Grupo D1 abaixo ou umgrupo cíclico fundido ao benzeno de 9 a 12 membros opcionalmente tendo1-4 substituintes selecionados do Grupo D1 abaixo,onde o Grupo D1 consiste em hidroxila, halogênio, C1-6 alquilaopcionalmente tendo 1-3 substituintes selecionados do Grupo D2 abaixo,C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 alcóxi opcionalmente tendo 1-3 substitu-intes selecionados do Grupo D2 abaixo, C2-6 alquenilóxi, C1-6 alquilsulfoni-lóxi, um grupo heterocicloóxi não-aromático de 5 ou 6 membros opcional-mente tendo 1-3 substituintes selecionados do Grupo D2 abaixo e C2-7 al-quilcarbonila,onde o Grupo D2 consiste em hidroxila, halogênio, ciano, oxo,C1-6 alcóxi opcionalmente tendo halogênio, mono(C1-6 alquil)amino, di(C1-6alquil)amino, mono(C1-6 alquil)aminocarbonila e di(C1-6 al-quil)aminocarbonila.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 4 ou um sal deste, caracterizado pelo fato de que R2 é fenila opcionalmen-te tendo 1-4 substituintes selecionados do Grupo D1 abaixo,onde o Grupo D1 consiste em hidroxila, halogênio, C1-6 alquilaopcionalmente tendo 1-3 substituintes selecionados do Grupo D2 abaixo,C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 alcóxi opcionalmente tendo 1-3 substitu-intes selecionados do Grupo D2 abaixo, C2-6 alquenilóxi, C1-6 alquilsulfoni-lóxi, um grupo heterocicloóxi não-aromático de 5 ou 6 membros opcional-mente tendo 1-3 substituintes selecionados do Grupo D2 abaixo e C2-7 al-quilcarbonila,onde o Grupo D2 consiste em hidroxila, halogênio, ciano, oxo,C1-6 alcóxi opcionalmente tendo halogênio, mono(C1-6 alquil)amino, di(C1-6alquil)amino, mono(C1-6 alquil)aminocarbonila e di(C1-6 al-quil)aminocarbonila.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 4 ou um sal deste, caracterizado pelo fato de que R2 é fenila opcionalmen-te tendo 2 ou 3 substituintes selecionados do Grupo D3 abaixo,onde o Grupo D3 consiste em flúor, cloro, metila opcionalmentetendo 1 substituinte selecionado do Grupo D4 abaixo, etila opcionalmentetendo 1 substituinte selecionado do Grupo D4 abaixo, vinila, etinila, metóxiopcionalmente tendo 1 ou 2 substituintes selecionados do Grupo D4 abaixo,etóxi opcionalmente tendo 1 ou 2 substituintes selecionados do Grupo D4abaixo, 1-propilóxi opcionalmente tendo 1 ou 2 substituintes selecionados doGrupo D4 abaixo, 2-propilóxi opcionalmente tendo 1 ou 2 substituintes sele-cionados do Grupo D4 abaixo, alilóxi, tetraidrofurilóxi, tetraidropiranilóxi eacetila,onde o Grupo D4 consiste em hidroxila, flúor, ciano, metóxi, me-tilamino, dimetilamino, metilaminocarbonila e dimetilaminocarbonila.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 4 ou um sal deste, caracterizado pelo fato de que R2 é um grupo represen-tado pela fórmula:Fórmula Química 4<formula>formula see original document page 657</formula>em que R21 representa hidrogênio, flúor ou cloro;R22 representa hidrogênio, hidroxila, metil opcionalmente tendo 1substituinte selecionado do Grupo D5 abaixo, etila opcionalmente tendo 1substituinte selecionado do Grupo D5 abaixo, metóxi opcionalmente tendo 1substituinte selecionado do Grupo D5 abaixo, etóxi opcionalmente tendo 1ou 2 substituintes selecionados do Grupo D5 abaixo, 1-propilóxi opcional-mente tendo 1 substituinte selecionado do Grupo D5 abaixo, 2-propilóxi op-cionalmente tendo 1 substituinte selecionado do Grupo D5 abaixo, alilóxi,tetraidrofurilóxi, tetraidropiranilóxi ou acetila;R23 representa hidrogênio, flúor, hidroxila, metóxi opcionalmentetendo 1 substituinte selecionado do Grupo D6 abaixo, etóxi opcionalmentetendo 1 substituinte selecionado do Grupo D6 abaixo ou 2-propilóxi opcio-nalmente tendo 1 substituinte selecionado do Grupo D6 abaixo; eR24 representa hidrogênio, flúor, hidroxila, metila opcionalmentetendo 1 substituinte selecionado do Grupo D7 abaixo, etila, vinila, etinila, me-tóxi opcionalmente tendo 1 substituinte selecionado do Grupo D7 abaixo,etóxi opcionalmente tendo 1 substituinte selecionado do Grupo D7 abaixo, 2-propilóxi ou alilóxi,onde o Grupo D5 consiste em hidroxila, flúor, ciano, metóxi, di-metilamino, dimetilaminocarbonila, 2-fluoroetóxi e 2-hidroxietóxi,onde o Grupo D6 consiste em flúor, ciano, metóxi, dimetilamino,metilaminocarbonila e dimetilaminocarbonila,onde o Grupo D7 consiste em hidroxila, flúor, ciano e etóxi tendoum metóxi.
9. Composto de acordo com a reivindicação 8 ou um sal deste,caracterizado pelo fato de que R21 é hidrogênio ou flúor.
10. Composto de acordo com a reivindicação 8 ou 9 ou um saldeste, caracterizado pelo fato de que R22 é hidrogênio, hidroxila, cianometila,metoximetila, metóxi, dimetilaminocarbonilmetóxi, etóxi, 2-fluoroetóxi, 2-hidroxietóxi, 2-metoxietóxi, 2-(dimetilamino)etóxi, tetraidrofurilóxi, tetraidropi-ranilóxi, fluorometóxi, 3-hidroxipropilóxi, 2-fluoroetoximetil ou 2-hidroxietoximetila.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 8a 10 ou um sal deste, caracterizado pelo fato de que R23 é hidrogênio, flúor,metóxi, cianometóxi, etóxi, 2-propilóxi ou 2-metoxietóxi.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 8a 11 ou um sal deste, caracterizado pelo fato de que R24 é hidrogênio, hidro-xila, metila, metoximetila, etila, vinila, etinila, metóxi, etóxi ou 2-fluoroetóxi.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 4 ou um sal deste, caracterizado pelo fato de que R2 é piridila opcional-mente tendo 1-3 substituintes selecionados do Grupo D1 abaixo,onde o Grupo D1 consiste em hidroxila, halogênio, C1-6 alquilaopcionalmente tendo 1-3 substituintes selecionados do Grupo D2 abaixo,C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 alcóxi opcionalmente tendo 1-3 substitu-intes selecionados do Grupo D2 abaixo, C2-6 alquenilóxi, C1-6 alquilsulfoni-lóxi, um grupo heterocicloóxi não-aromático de 5 ou 6 membros opcional-mente tendo 1-3 substituintes selecionados do Grupo D2 abaixo e C2-7 al-quilcarbonila,onde o Grupo D2 consiste em hidroxila, halogênio, ciano, oxo,C1-6 alcóxi opcionalmente tendo halogênio, mono(C1-6 alquil)amino, di(C1-6alquil)amino, mono(C1-6 alquil)aminocarbonila e di(C1-6 al-quil)aminocarbonila.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 4 ou um sal deste, caracterizado pelo fato de que R2 é piridila tendo 2substituintes selecionados do grupo consistindo em C1-6 alquila e C1-6 al-cóxi.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 4 ou um sal deste, caracterizado pelo fato de que R2 é piridila tendo 2substituintes selecionados do grupo consistindo em metila, metóxi e etóxi.
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 4 ou um sal deste, caracterizado pelo fato de que R2 é um grupo represen-tado pela fórmula:Fórmula Química 5<formula>formula see original document page 659</formula>em que R25 representa metila ou metóxi; e R26 representa metóxi ou etóxi.
17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 4 ou um sal deste, caracterizado pelo fato de que R2 é um grupo cíclicofundido ao benzeno de 9 a 12 membros opcionalmente tendo 1-4 substituin-tes selecionados do Grupo D1 abaixo,onde o Grupo D1 consiste em hidroxila, halogênio, C1-6 alquilaopcionalmente tendo 1-3 substituintes selecionados do Grupo D2 abaixo,C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 alcóxi opcionalmente tendo 1-3 substitu-intes selecionados do Grupo D2 abaixo, C2-6 alquenilóxi, C1-6 alquilsulfoni-lóxi, um grupo heterocicloóxi não-aromático de 5 ou 6 membros opcional-mente tendo 1-3 substituintes selecionados do Grupo D2 abaixo e C2-7 al-quilcarbonila,onde o Grupo D2 consiste em hidroxila, halogênio, ciano, oxo,C1-6 alcóxi opcionalmente tendo halogênio, mono(C1-6 alquil)amino, di(C1-6alquil)amino, mono(C1-6 alquil)aminocarbonila e di(C1-6 al-quil)aminocarbonila.
18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 4 ou um sal deste, caracterizado pelo fato de que R2 é um grupo represen-tado pela fórmula:Fórmula Química 6<formula>formula see original document page 660</formula>em que R27 representa hidrogênio ou halogênio;R28 representa hidrogênio, hidroxila, halogênio, C1-6 alquila op-cionalmente tendo 1-3 substituintes selecionados do Grupo D8 abaixo, C2-6alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 alcóxi opcionalmente tendo 1-3 substituintesselecionados do Grupo D8 abaixo ou C2-7 alquilcarbonila;R29 representa hidrogênio, ciano, C1-6 alquila opcionalmentetendo 1-3 substituintes selecionados do Grupo D8 abaixo, C1-6 alcóxi opcio-nalmente tendo 1-3 substituintes selecionados do Grupo D8 abaixo ou car-bamoila;X representa carbono opcionalmente tendo 1 ou 2 substituintesselecionados do Grupo D8 abaixo, nitrogênio opcionalmente tendo 1 substi-tuinte selecionado do Grupo D8 abaixo ou oxigênio;m representa um número inteiro de 0-3 e η representa um número inteiro de-0-2, com a condição de que a soma de m e η seja 1-4; eos anéis AeB opcionalmente contêm uma ligação dupla no anele opcionalmente possuem um grupo oxo no anel,onde o Grupo D8 consiste em hidrogênio, hidroxila, halogênio,C1-6 alcóxi, mono(C1-6 alquil)amino, di(C1-6 alquil)amino, mono(C1-6 al-quil)aminocarbonila, di(C1-6 alquil)aminocarbonila e C1-6 alquila opcional-mente tendo halogênio.
19. Composto de acordo com a reivindicação 18 ou um sal des-te, caracterizado pelo fato de que R2 é um grupo representado pela fórmula:Fórmula Química 7<formula>formula see original document page 661</formula>em que R27 representa hidrogênio ou halogênio;R28 representa hidrogênio, hidroxila, C1-6 alquila opcionalmentetendo 1-3 substituintes selecionados do Grupo D8 abaixo, C2-6 alquenila,C2-6 alquinila, C1-6 alcóxi opcionalmente tendo 1-3 substituintes seleciona-dos do Grupo D8 abaixo ou C2-7 alquilcarbonila;R29 representa hidrogênio, ciano, C1-6 alquila opcionalmentetendo 1-3 substituintes selecionados do Grupo D8 abaixo, C1-6 alcóxi opcio-nalmente tendo 1-3 substituintes selecionados do Grupo D8 abaixo ou ami-nocarbonila; eO anel A opcionalmente possui um grupo oxo no anel,onde o Grupo D8 consiste em hidrogênio, hidroxila, halogênio,C1-6 alcóxi, mono(C1-6 alquil)amino, di(C1-6 alquil)amino, mono(C1-6 al-quil)aminocarbonila, di(C1-6 alquil)aminocarbonila e C1-6 alquila opcional-mente tendo halogênio.
20. Composto de acordo com a reivindicação 19 ou um sal des-te, caracterizado pelo fato de que R28 é metila, etila, metóxi, etóxi, vinila ouetinila.
21. Composto de acordo com a reivindicação 19 ou 20 ou um saldeste, caracterizado pelo fato de que R29 é hidrogênio.
22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 21 ou um sal deste, caracterizado pelo fato de que R3 é fenila opcional-mente tendo 1-3 substituintes selecionados do Grupo E1 abaixo, piridila op-cionalmente tendo 1-3 substituintes selecionados do Grupo E1 abaixo, N-oxipiridila opcionalmente tendo 1-3 substituintes selecionados do Grupo E1abaixo, N-C1-6 alquilpiridínio opcionalmente tendo 1-3 substituintes selecio-nados do Grupo E1 abaixo, pirazinila opcionalmente tendo 1-3 substituintesselecionados do Grupo E1 abaixo, piridazinila opcionalmente tendo 1-3substituintes selecionados do Grupo E1 abaixo, pirimidinila opcionalmentetendo 1-3 substituintes selecionados do Grupo E1 abaixo, pirazolila opcio-nalmente tendo 1 ou 2 substituintes selecionados do Grupo E1 abaixo, imi-dazolila opcionalmente tendo 1 ou 2 substituintes selecionados do Grupo E1abaixo, tiazolila opcionalmente tendo 1 ou 2 substituintes selecionados doGrupo E1 abaixo, tienila opcionalmente tendo 1-3 substituintes selecionadosdo Grupo E1 abaixo ou diidropirazinila tendo um grupo oxo, com a condiçãode que quando R3 for N-C1-6 alquilpiridínio, R3 forma um par de íon com umânion na molécula,onde o Grupo E1 consiste em hidroxila, halogênio, ciano, C1-6alquila, C1-6 alcóxi, um grupo representado pela fórmula -NH-R21t e um gru-po representado pela fórmula -CO-R31t,onde R21t representa hidrogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila,C2-7 alquilcarbonila opcionalmente tendo 1-3 substituintes selecionados doGrupo E2 abaixo, C2-7 alcoxicarbonila opcionalmente tendo 1-3 substituintesselecionados do Grupo E2 abaixo, C1-6 alquilsulfonila, carbamoila ou ami-nossulfonila, e R31t representa hidroxila, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, amino,mono(C1-6 alquil)amino ou di(C1-6 alquil)amino),onde o Grupo E2 consiste em hidroxila, C1-6 alcóxi e C3-8 ciclo-alquila.
23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 21 ou um sal deste, caracterizado pelo fato de que R3 é fenila opcional-mente tendo 1 ou 2 substituintes selecionados do Grupo E3 abaixo, piridilaopcionalmente tendo 1 ou 2 substituintes selecionados do Grupo E3 abaixo,N-oxipiridila opcionalmente tendo 1 ou 2 substituintes selecionados do GrupoE3 abaixo, pirazinila opcionalmente tendo 1 ou 2 substituintes selecionadosdo Grupo E3 abaixo, piridazinila opcionalmente tendo 1 ou 2 substituintesselecionados do Grupo E3 abaixo, pirimidinila opcionalmente tendo 1 ou 2substituintes selecionados do Grupo E3 abaixo, pirazolila opcionalmentetendo 1 ou 2 substituintes selecionados do Grupo E3 abaixo, imidazolila op-cionalmente tendo 1 ou 2 substituintes selecionados do Grupo E3 abaixo,tiazolila opcionalmente tendo 1 ou 2 substituintes selecionados do Grupo E3abaixo, tienila opcionalmente tendo 1 ou 2 substituintes selecionados doGrupo E3 abaixo ou diidropirazinila tendo um grupo oxo,onde o Grupo E3 consiste em halogênio, C1-6 alquila, C1-6 al-cóxi, um grupo representado pela fórmula -NH-R22t,onde R22t representa hidrogênio ou C2-7 alcoxicarbonila, e umgrupo representado pela fórmula -CO-R32t,onde R32t representa hidroxila, C1-6 alcóxi ou amino.
24. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 21 ou um sal deste, caracterizado pelo fato de que R3 é fenila opcional-mente tendo um grupo selecionados do Grupo E4 abaixo, piridila opcional-mente tendo um grupo selecionados do Grupo E5 abaixo, N-oxipiridila, pira-zinila, piridazinila, pirimidinila, pirazolila opcionalmente tendo um grupo sele-cionados do Grupo E4 abaixo, imidazolila opcionalmente tendo um gruposelecionados do Grupo E4 abaixo, tiazolila opcionalmente tendo um gruposelecionados do Grupo E4 abaixo, tienila opcionalmente tendo um gruposelecionados do Grupo E4 abaixo ou diidropirazinila tendo um grupo oxo,onde o Grupo E4 consiste em metóxi, carboxila, carbamoila, me·toxicarbonila e metoxicarbonilamino,onde o Grupo E5 consiste em flúor, metila, metóxi e amino.
25. Medicamento, caracterizado pelo fato de que compreende ocomposto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 24 ou umsal deste.
26. Agente terapêutico e/ou profilático para uma doença associ-ada com a formação de trombo, caracterizado pelo fato de que compreendeo composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 24 ouum sal deste.
27. Agente terapêutico e/ou profilático para uma doença selecio-nada do Grupo F1 que consiste de trombose, trombose de veia profunda,embolismo pulmonar, infarto cerebral, infarto do miocárdio, síndrome coroná-ria aguda, restenose vascular, síndrome da coagulação intravascular disse-minada e tumor maligno, caracterizado pelo fato de que compreende o com-posto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 24 ou umsal deste.
28. Agente terapêutico e/ou profilático para uma doença selecio-nada do Qrupo F2 que consiste de trombose, trombose de veia profunda,embolismo pulmonar, infarto cerebral, infarto do miocárdio, síndrome coroná-ria aguda, restenose vascular e síndrome da coagulação intravascular dis-seminada, caracterizado pelo fato de que compreende o composto comodefinido em qualquer uma das reivindicações 1 a 24 ou um sal deste.
29. Composto, caracterizado pelo fato de que é o 4-({[2-fluoro-3-(2-fluoroetoxi)-5-metoxifenil]-(5-oxo-1-pirimidin-2-il-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il)metil}amino)benzamidina de fórmula<formula>formula see original document page 664</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
30. Composto, caracterizado pelo fato de que é o ácido 5-{3-[(4-carbamimidoilfenilamino)-(2-fluoro-4,5-dimetoxifenil)metil]-5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]triazol-1 -il}-1 H-pirazol-4-carboxílico de fórmula<formula>formula see original document page 665</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
31. Composto, caracterizado pelo fato de que é o ácido 3-{3-[(4-carbamimidoilfenilamino)-(5-fluoro-8-metoxi-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)metil]-5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]triazol-1-il}tiofeno-2-carboxílico de fórmula<formula>formula see original document page 665</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
32. Composto, caracterizado pelo fato de que é o 4-{[ [1-(3-aminopiridin-2-il)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-(5,6-dimetoxipi- 3-il)metil]amino}benzamidina de fórmula<formula>formula see original document page 665</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
33. Composto, caracterizado pelo fato de que é o 4-({[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil]-(5-oxo-1-pirimidin-2-il-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il)metil}amino)benzamidina de fórmula<formula>formula see original document page 666</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
34. Composto, caracterizado pelo fato de que é o ácido 4-{3-[(4-carbamimidoilfenilamino)-(8-metoxi-4H-benzo[1,3]dioxin-6-il)metil]-5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]triazol-1-il}tiazol-5-carboxílico de fórmula<formula>formula see original document page 666</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
35. Composto, caracterizado pelo fato de que é o ácido 4-(3-{(4-carbamimidoilfenilamino)-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil]metil}-5-oxo-4,5-dihidro[1,2,4]triazol-1 -il)tiazol-5-carboxílico de fórmula<formula>formula see original document page 666</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006041119A1 (ja) * 2004-10-13 2006-04-20 Eisai R & D Management Co., Ltd. ヒドラジド誘導体
AU2007230346B2 (en) 2006-03-24 2011-12-22 Eisai R & D Management Co., Ltd. Triazolone derivative
US7807690B2 (en) 2007-09-21 2010-10-05 Eisai R&D Management Co., Ltd. 2,3-dihydro-iminoisoindole derivatives
TW200924774A (en) * 2007-10-26 2009-06-16 Astrazeneca Ab Fused pyrrolidine 1,2,4-triazole derivatives as modulators of mGluR5
WO2009054794A1 (en) * 2007-10-26 2009-04-30 Astrazeneca Ab Amino 1,2,4-triazole derivatives as modulators of mglur5
TW201206905A (en) * 2010-05-20 2012-02-16 Eisai R & Amp D Man Co Ltd Prodrug of triazolone compound
WO2013134562A1 (en) * 2012-03-09 2013-09-12 Inception 2, Inc. Triazolone compounds and uses thereof
CN102993109A (zh) * 2012-12-03 2013-03-27 浙江工业大学 一种脒化合物的制备方法
WO2014099503A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Inception 2, Inc. Triazolone compounds and uses thereof
PE20160880A1 (es) 2013-09-06 2016-09-22 Inception 2 Inc Compuestos de triazolona y usos de los mismos
CN110291383B (zh) * 2017-02-23 2021-12-28 株式会社Ihi Oh自由基检测探测器、oh自由基测定装置以及oh自由基测定方法

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2005000A (en) * 1931-07-18 1935-06-18 L N Miller Engineering Corp Differential motor
EP0019586A1 (de) 1979-05-11 1980-11-26 Ciba-Geigy Ag Neue antithrombotische Kombinationspräparate
SU1512055A1 (ru) 1987-12-04 1992-07-23 Пермский фармацевтический институт Дигидрохлорид гидразида N-ацетил-N-аллилантраниловой кислоты, про вл ющий антиагрегатную активность по отношению к тромбоцитам плазмы крови
WO1999010316A1 (fr) 1997-08-27 1999-03-04 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de 3-amidinoaniline, inhibiteurs du facteur x de coagulation sanguine activee, et intermediaires de production de ces derives et de ces inhibiteurs
US6358960B1 (en) 1998-02-17 2002-03-19 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Amidino derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
WO1999050255A2 (en) * 1998-03-27 1999-10-07 Du Pont Pharmaceuticals Company Disubstituted pyrazolines and triazolines as factor xa inhibitors
RU2198871C1 (ru) 1998-12-14 2003-02-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Фенилглициновые производные
BR0008755A (pt) 1999-01-13 2007-05-29 Genentech Inc compostos inibidores de protease de serina, composição, método de inibição da atividade de tf/fator viia, fator xa, trombina ou calicreìna, método de tratamento de uma disfunção mediada por tf/fator viia, fator xa, trombina ou calicreìna e método de prevenção de trombose ou tratamento de trombose anormal
FR2791683A1 (fr) 1999-03-30 2000-10-06 Synthelabo Derives de n-sulfonyl-dipeptides, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2793247B1 (fr) 1999-05-04 2001-06-22 Synthelabo Derives de 6-[[(aryl et heteroaryl)oxy]methyl]naphtalene-2- carboximidamide, leur preparation et leur application en therapeutique
US6548694B2 (en) * 2000-05-23 2003-04-15 Hoffman-La Roche Inc. N-(4-carbamimidoyl-phenyl)-glycine derivatives
EP1162194A1 (en) * 2000-06-06 2001-12-12 Aventis Pharma Deutschland GmbH Factor VIIa inhibitory (thio)urea derivatives, their preparation and their use
US20040242627A1 (en) * 2001-04-19 2004-12-02 Shuichi Suzuki 2-Iminoimidazole derivatives (1)
EP1312602A1 (en) 2001-11-15 2003-05-21 Eisai Co., Ltd. Amidino derivatives, and anticoagulants and thrombosis therapeutic agents containing them
JP4209659B2 (ja) * 2001-11-15 2009-01-14 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 アミジノ誘導体並びにそれを用いた抗血液凝固剤および血栓症治療剤
AU2003284001A1 (en) * 2002-10-07 2004-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Triazolone and triazolethione derivatives
EP1479679A1 (en) * 2003-05-19 2004-11-24 Aventis Pharma Deutschland GmbH Triazole-derivatives as factor Xa inhibitors
WO2006041119A1 (ja) 2004-10-13 2006-04-20 Eisai R & D Management Co., Ltd. ヒドラジド誘導体
ATE405553T1 (de) 2004-12-08 2008-09-15 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclische verbindungen als inhibitoren von faktor viia
AU2007230346B2 (en) 2006-03-24 2011-12-22 Eisai R & D Management Co., Ltd. Triazolone derivative
US7807690B2 (en) * 2007-09-21 2010-10-05 Eisai R&D Management Co., Ltd. 2,3-dihydro-iminoisoindole derivatives

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