HU214585B - Eljárás hatóanyagként 3-fenil-1,2,4-triazol-származékokat tartalmazó izomlazító, görcsoldó és szorongásgátló hatású gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents

Abstract

A találmány tárgya eljárás (I) általánős képletű vegyületethatóanyagként tartalmazó új hatású, azaz izőmlazító, görcsőldó ésszőrőngásgátló hatású gyógyszerkészítmények előállítására. Az (I)általánős képletben q értéke 0, 1 vagy 2; Ar jelentése fenilcsőpőrt; R1 jelentése 1–6 szénatőmős alkilcsőpőrt, R2 jelentése 1–6 szénatőmős alkilcsőpőrt; R jelentése halőgénatőm vagy triflűőr-metil-csőpőrt; n értéke 0 vagy 1. ŕ

Description

A leírás terjedelme 8 oldal (ezen belül 2 lap ábra)

HU 214 585 Β

A találmány tárgya eljárás hatóanyagként I általános képletű triazol-származékokat tartalmazó új hatású gyógyszerkészítmények, azaz izomlazító, görcsoldó és szorongásgátló hatású készítmények előállítására.

Az I általános képletben q értéke 0, 1 vagy 2;

Ar jelentése fenilcsoport;

R] jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,

R₂ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R jelentése halogénatom vagy trifluor-metil-csoport; n értéke 0 vagy 1.

Az I általános képletben a halogénatom előnyösen klór- vagy fluoratomot jelent, az alkillánc pedig előnyösen metil- vagy etilcsoport, bár a képlet minden egyenes vagy elágazó láncú változatot magába foglal. Amennyiben q értéke 0, akkor n jelentése előnyösen 1, ami egy olyan monoszubsztituált fenilcsoportot jelent, melynek R szubsztituense lehet orto-, méta- vagy para-helyzetű.

A technika állása szerint ezen triazol-származékok sói is alkalmazhatók, közülük a legegyszerűbben és legáltalánosabban használhatók a hidrokloridok. E sókat a szakmában jól ismert hagyományos módszerekkel állítjuk elő.

Az I általános képletű hatóanyagok előállítására szolgáló ismert reakciók az „A” és „B” reakcióvázlaton láthatók, ahol R_b R₂ és 1^-(Ar)- jelentése az I általános képieméi megadott, X jelentése pedig lehasítható csoport.

Az lb általános képletű szulfoxidokat az (la) általános képletű alkil-tioétereknek valamely persavval, előnyösen m-klór-peroxi-benzoesawal (MCPBA) történő oxidálásával állítjuk elő, amint az a „B” reakcióvázlaton látható.

A IV általános képletű R₂-szubsztituált tioszemikarbazid-származékokat úgy állítjuk elő, hogy egy hidrazinszármazékot alkalmas oldószerben valamely izotiocianát-származékkal reagáltatunk. A reakció igen gyors, 0 °C és szobahőmérséklet között is végrehajtható. Bár a reakció gyorsan lejátszódik, a keveréket akár 24 órán át is állni hagyhatjuk anélkül, hogy a kihozatal számottevően csökkenne. Visszafolyási hőmérséklet alkalmazható, de nem előnyös. Csaknem valamennyi oldószer alkalmazható, ezen belül előnyösek a vízmentes alkoholok (például etanol vagy metanol), de használhatunk dimetilformamidot (DMF), triklór-metánt (kloroform), metiléndikloridot, tetrahidrofuránt (THF) és díetil-étert is. A reakcióhoz szükséges hidrazin- és izotiocianát-származékok könnyen hozzáférhetők, de elő is állíthatók a szakmában jártasak által jól ismert módszerekkel. A tioszemikarbazidokat úgy alakítjuk át a megfelelő VI általános képletű aroil-szubsztituált tioszemikarbazid-származékokká, hogy alkalmas aprotikus oldószerben, például piridinben, kloroformban vagy tetrahidrofurmánban valamely alkalmas V általános képletű savkloriddal reagáltatjuk. Az acilezés a 0 °C és szobahőmérséklet közötti tartományban 3-24 óra alatt meglehetősen könnyen megy végbe, de magasabb (például visszafolyási) hőmérsékletet is alkalmazhatunk. Általában az V általános képletű savkloridok is kaphatók a kereskedelemben, de előállíthatok a megfelelő savakból is, melyeket adott esetben a kézenfekvő kiindulási anyagból állítunk elő.

A VI általános képletű aroil-tioszemikarbazid-származékok ciklizálásával a VII általános képletű 3-aril3H-l,2,4-triazol-5-tionszármazékokat kapjuk. A ciklizálást úgy hajtjuk végre, hogy a VI általános képletű vegyületeket valamely bázis, például nátriumhidrokarbonát vagy nátrium-hidroxid vizes oldatában hevítjük. Alkoholos bázisok is alkalmazhatók, de általában kevésbé előnyösek. A reakciót az oldószer visszafolyási hőmérsékletének környezetében, előnyösen 65-100 °C-on hajtjuk végre.

Az la általános képletű vegyületeket könnyen előállíthatjuk a szokásos alkilezési eljárásokkal. A VII általános képletű 3-aril-3H-l,2,4-triazol-5-tionokat előnyösen valamely gyenge bázis jelenlétében a megfelelő alkil-halogeniddel (R]X) vagy azzal fúnkcionálisan egyenértékű vegyülettel reagáltatjuk. Alkalmas bázisok az alkálifém-karbonátok, -hidrokarbonátok és -hidroxidok, előnyösen alkalmazható a kálium-karbonát és a vizes nátrium-hidroxid-oldat. Az alkilezési reakciót előnyösen valamely alkil-jodiddal végezzük, de a jodid helyett alkalmazhatunk bármely más, könnyen lehasítható csoportot, például bromidot vagy -OSO₂-CF₃ csoportot. Alkalmas oldószerek az aceton, az etanol vizes oldata, a tetrahidrofurán, a piridin stb. A reakciót mely általában 15 órát vagy hosszabb időt vesz igénybe - végrehajthatjuk a szobahőmérséklet és a reakcióelegy visszafolyási hőmérséklete közötti tartományban.

Az la általános képletű 3-aril-4-alkil-5-alkil-tio-4H1.2.4- triazol-származékokat előnyösen úgy oxidáljuk, hogy valamely persavat alkalmazunk az ismert körülmények között. Alkalmas oxidálószerek a hidrogénperoxid és a nátrium-jodát, de előnyösen m-klór-perbenzoesavat alkalmazunk. Az lb általános képletű vegyületek előállításához az oxidálást 2 mol-ekvivalensnyi persavval végezzük. Az oxidálást 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, oxidációra nem hajlamos oldószerben végezzük. Előnyösen alkalmazható oldószerek a metilén-klorid, kloroform, ecetsav és etil-acetát.

A találmány szerinti készítmények I általános képletű hatóanyagai ismert vegyületek, izomlazító, görcsoldó, rángás- és szorongáscsökkentő hatásukat azonban eddig még nem mutatták ki.

Μ. Y. Mhasalkar és munkatársai [J. Med. Chem., 14 (3), 260-2] vizsgálták 5-(4-klór-fenil)-4-etil-4H1.2.4- triazol-tioéterek és -szulfonok hipoglikémiás hatását. Négyféle tioéter közül hármat, négyféle szulfon közül viszont csak egyet találtak hatásosnak. Ez a hatás semmiféle kapcsolatban nincs görcsrohamok kezelésével vagy a találmány szerinti készítmények izomellazító, görcsoldó és szorongásgátló hatásával.

E. Hoggarth [J. Chem. Soc., 1949, 1160-3] olyan I általános képletű szulfon előállítását és kémiai tulajdonságait írja le, amelyben R_n-Ar- jelentése fenilcsoport, R, jelentése metilcsoport és R₂ jelentése hidrogénatom.

F. Russo és M. Ghelardoni [Boll. Chim. Farm., 108, 128-39 (1969)] pedig olyan I általános képletű szulfonok előállítását és kémiai átalakítását ismerteti, melyekben R_n-Ar- jelentése 2-etoxi-fenilcsoport, Rj jelentése

HU 214 585 Β metil- vagy etilcsoport és R₂ jelentése hidrogénatom vagy etilcsoport. Ezek közül egyik sem említi e vegyületek bármiféle alkalmazását, tehát nem is utalnak arra, hogy görcsrohamok kezelésére, izomellazitó, görcsoldó vagy szorongásgátló szerként felhasználhatók lennének.

JP Kokai (50-63119) szerint bizonyos I általános képletű tioéterek coccus baktériumok ellen hatásosak. A 4,414,221 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás az I általános képletű tioétereket általánosan peszticid hatású szerekként jellemzi. A JP 673096 számú szabadalmi leírás szerint egyes 5-(2-hidroxi-fenil)-tioéterek antibakteriális és gomba elleni szerként használhatók, mint bőr- és mezőgazdasági sterilizátorok. G. Mazzone és munkatársai [II. Farmaco, Ed. Sci., 36 (12), 1004—1018] I általános képletű tioétereket vizsgáltak, és ezeket a vegyületeket antibakteriális és antimikotikus szerként hatástalannak találták. Β. N. Goswami és munkatársai [J. Heterocyclic Chem., 21, 1225-9 (1984)] egy tioéter antibakteriális hatását vizsgálták, és 4 közül 1 baktériumra nézve hatásosnak találták.

Az ismert tioéterekre vonatkozó fenti közlemények közül egyik sem említi, hogy az I általános képletű vegyületek görcsrohamok kezelésére, izomellazító, görcsoldó vagy szorongásgátló szerként felhasználhatók lennének.

K. C. Joshi és munkatársai [J. Indián Chem. Soc., 51 (6), 613-5, (1974)] vizsgáltak egy sor, a találmány szerintihez hasonló triazol-származékot a központi idegrendszerre és a szívérrendszerre gyakorolt hatás szempontjából. A vizsgált vegyületek közül a jelen találmány szerintihez leginkább hasonló 9. számú vegyület, a 3-etil-tio-4-(4-klór-fenil)-5-(3-fluor-fenil)-4H-l,2,4-triazol semmiféle hatást nem mutatott a metrazollal vagy áramütéssel előidézett görcsökkel szemben. Ezen eredmény alapján sem volt várható tehát az I általános képletű vegyületek alkalmazásakor tapasztalt izomellazító, görcsoldó és szorongásgátló hatás.

Vizsgálataink során megállapítottuk, hogy a már ismert I általános képletű tioéter- és szulfonvegyületek olyan farmakológiai hatásokat mutatnak, mint általában az izomellazítók, a görcsoldó, rángás- és szorongáscsökkentő szerek, tehát a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek enyhítik az izomfeszültségben, izomgörcsökben és az ezekkel járó fájdalmakban, görcsös izom5 rángásban és szorongásban szenvedő betegek panaszait.

A szakirodalomból ismert, hogy azok a vegyületek, melyek antagonizálják a sztrichnin által okozott tónusos feszítőizom-görcsöket, az emberi szervezetben izomlazító, görcsoldó, rángás- és szorongásgátló hatást fejtenek ki. A vegyületek hatása R. A. Tuner [Screening Methods in Pharmacology, Chapter 14, Academic Precc, 1965] módszerével mutatható ki. A 10-20 hím egérből álló csoportoknak valamely alkalmas hordozóanyaggal beadják a vizsgálandó vegyület egy vagy több dózisát, vagy összehasonlítás céljából a hordozóanyagot önmagában. Ezután meghatározott idő múlva intraperitoneálisan beadják a sztrichnin-szulfát desztillált vizes oldatát 2,7 mg/kg-os dózisban. Ezen sztrichnin-dózis hatására a csak hordozóanyaggal kezelt egerek 99%-ánál izomrán20 gások lépnek fel. A védelmet akkor tekintik szignifikánsnak, ha a sztrichnin beadása után 15 percnél hosszabb idő elteltével nem jelentkeznek a tónusos izomrángások.

Ha az egereket 12,5-200 mg/kg dózisú, intraperitoneálisan beadott baclofonnal (ismert izomrángás-csillapító) kezeljük, az több mint 50%-ban antagonizálja a sztrichnin által előidézett görcsöket, de semmiféle dózisban nem nyújt 100%-os védelmet. A tizanidine néven ismert izomlazító szer 3,1 mg/kg i.

p. dózisban 60%-os védelmet nyújt, de egészen 50 mg/kg-ig terjedő dózisban sem fejt ki ennél nagyobb hatást. A diazepam nevű, ismert szorongásgátló, melynek izomlazító és rángáscsökkentő hatása is van, a sztrichnin által előidézett görcsöket a dózissal ará35 nyos mértékben gátolja, ED₅₀ értéke 1,2 mg/kg i. p., de a teljes gátlás eléréséhez igen nagy dózis szükséges.

A találmány szerinti eljárással előállított néhány készítmény hatóanyagának hatásosságát az alábbi táblázatban ismertetjük.

1 képlet	Sztrichnin ED50 mg/kg
Rn-Ar	q	Rl	r2	intraperitoneálisan	orálisan
beadva
fenil	0	metil	metil	37,8	12,0
fenil	0	etil	metil	>200
2-klór-fenil	0	metil	metil	>50
4-klór-fenil	0	metil	metil	28,1	57,7
4-klór-fenil	0	metil	etil	26,7	>100
4-fluor-fenil	0	metil	metil	33,4	41,5
2-fluor-fenil	0	metil	metil	8,8	2,2
2-fluor-fenil	0	etil	metil	18,6	15,1
2-fluor-fenil	0	metil	etil	74,9	>100
4-fluor-fenil	0	metil	H	>200

HU 214 585 Β

I képlet	Sztrichnin ED50 mg/kg
Rn-Ar	q	R,	r2	intraperitoneálisan	orálisan
beadva
2-fluor-fenil	1	metil	metil	20,0	28,3
fenil	1	metil	metil	18,6	10,6
fend	1	etil	metil	14,4	8,1
2-fluor-fenil	2	metil	metil	17,6	15,4
2-fluor-fenil	2	etil	metil	85,8	33,3
fenil	2	metil	metil	12,8	7,28
fenil	2	etil	metil	19,3	8,51

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a használat során gyorsan kezdenek hatni, és hatásuk hosszú időn át megmarad. Előnyösen alkalmazhatók izomgörcsök és izomfeszültségek kezelésére. A vegyületek általában kb. 0,25-25 mg/kg napi dózisban fejtik ki terápiás hatásukat, de az egyes betegeknél alkalmazandó pontos dózisok és adagolási módok természetesen függnek a panaszok súlyosságától, a páciens életkorától és egyéb olyan tényezőktől, melyeknek meghatározása a diagnosztizáló orvos feladata. A parenterálisan alkalmazandó dózis általában kb. egyenértékű az orálisan alkalmazott dózissal.

Orális beadás céljára a vegyületeket feldolgozhatjuk szilárd vagy folyékony készítményekké, mint például kapszulák, pirulák, tabletták, cukorkák, porok, oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. A szilárd egységdózisforma lehet kapszula, mely lehet például közönséges zselatin típusú, és tartalmazhat lubrikánsokat és inért töltőanyagot, például laktózt, szacharózt vagy gabonakeményítőt. Egy másik megoldásban az I általános képletű vegyületekből tablettákat állíthatunk elő hagyományos tabletta-alapanyagokkal, mint például laktóz, szacharóz vagy gabonakeményítő, s ezeket keverhetjük kötőanyagokkal, mint például akácia, gabonakeményítő vagy zselatin, dezintegrálószerekkel, például sztearinsavval vagy magnézium-sztearáttal.

Parenterális beadáshoz injektálható dózisokat készíthetünk a vegyületnek valamilyen gyógyászatiig elfogadható hígítóanyaggal készített oldatából vagy szuszpenziójából, valamely gyógyászatiig elfogadható hordozóanyaggal, mely lehet egy steril folyadék, például víz, alkoholok, olajok vagy más elfogadható szerves oldószerek, továbbá valamely felületaktív anyag és más, gyógyászatiig elfogadható adalékanyag hozzáadásával vagy anélkül. Az ilyen készítményekben alkalmazható olajok lehetnek ásványi, állati, növényi vagy szintetikus eredetűek, mint például földimogyoró-olaj, szójaolaj vagy ásványolaj. Előnyös hordozóanyagok különösen az injektálható oldatokhoz - a víz, a vizes sóoldat, a vizes dextróz és invertcukor-oldatok, az etanol, a glikolok, mint például polietilén-glikol, propilénglikol és a 2-pirrolidon.

A ilálmány szerinti eljárással előállított vegyületeket alkalmazhatjuk depót injekciók vagy implantátumok alakjában is, melyeknek összetételét úgy határozzuk meg, hogy az lehetővé tegye a hatóanyag késleltetett leadását. A hatóanyagot pelletekké, vagyis apró hengerekké sajtoljuk, és depót injekcióként vagy implantátumként szubkután vagy intramuszkulárisan beültetjük. Az implantátumok tartalmazhatnak inért anyagokat, például biológiai úton lebomló polimereket vagy szintetikus szilikonokat, amilyen például a Silastic, a Dow-Coming Corporation egyik szilikonkaucsuk gyártmánya.

Amint az a farmakológiai hatású és terápiás célokra alkalmazott vegyületek sok csoportjára igaz, bizonyos alcsoportok és a csoport bizonyos egyedi tagjai általános terápiás indexük, valamint biokémiai és farmakológiai jellemzőik következtében előnyösen alkalmazhatók. Esetünkben előnyösek azok az I általános képletű vegyületek, melyekben R] és R₂ jelentése metil- vagy etil-csoport, azok, melyekben az R szubsztituens klórvagy fluoratom, azok, melyekben R_n egy monoklórvagy monofluor-szubsztituenst jelent, azok, melyekben n jelentése nulla, azok, melyekben Ar jelentése fenilcsoport.

Az alábbi példák az I képletű hatóanyagok előállítási eljárásának illusztrálására szolgálnak, azonban a találmány oltalmi körét nem korlátozzák. Az alkalmazott közbenső termékek és oldószerek tekintetében mindazon cserék és változtatások véghezvihetők, melyek egy átlagos szaktudású vegyész számára kézenfekvőek.

1. példa l-(2-fluor-benzoil)-4-metil-tioszemikarbazid

7,9 g (7,5 ^x 10² mól) 4-metil-tioszemikarbazidot 190 ml kloroformban szuszpendálunk, majd szobahőmérsékleten, keverés közben cseppenként hozzáadunk 9,4 ml (7,9 ^χ 10~² mól) 2-fluor-benzoil-kloridot. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a kivált csapadékot leszűrjük és két adag dietíl-éterrel átmossuk. Vákuumban történő szárítás után 11,3 g színtelen port kapunk, melyet további tisztítás nélkül használunk fel az ezután következő ciklizálási lépéshez.

HU 214 585 Β

Egy alternatív eljárás szerint 10,5 g (1,00 * 10-' mól)

4-metil-tioszemikarbazidot 250 ml piridinben oldunk, és szobahőmérsékleten, keverés közben hozzácsepegtetünk 11,9 ml (1,00 * HL¹ mól) 2-fluor-benzoil-kloridot. Egy éjszakán át szobahőmérsékleten történő keverés után a piridin feleslegét először forgó bepárlóban, majd pedig nagy vákuumban elpárologtatjuk. így olyan keveréket kapunk, mely a kívánt termékből és piridin-hidrokloridból áll, s amelyet további tisztítás nélkül használunk fel az ezután következő ciklizálási lépésben.

2. példa

3-(2-fluor-fenil)-l,4-dihidro-4-metil-5H-1,2,4-triazol-5-tion

11,3 g 1 -(2-fluor-benzoil)-4-metil-tioszemikarbazidot (4,97 x 10~² mól) vagy a fenti vegyület és piridin-hidroklorid említett keverékét 480 ml 1 molos nátrium-hidrogén-karbonát oldattal (0,48 mól) keverés közben visszafolyási hőmérsékleten egy éjszakán át melegítjük, majd jégfurdővel lehűtjük, és 40 ml tömény sósavat (0,48 mól) cseppenként hozzáadva megsavanyítjuk. A kapott csapadékot leszűrjük, kevés vízzel mossuk, majd elszívással szárítjuk, így 5,0 g (48%) színtelen port kapunk. Kívánt esetben az anyagot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosíthatjuk, így színtelen, tűs kristályokat kapunk.

Op.: 137-139 °C.

3. példa

3-(2-fluor-fenil)-4-metil-5-(metil-tio)-4H-l,2,4-triazol

4,56 g (2,18^χ10-² mól) 3-(2-fluor-fenil)-l,4-dihidro-4-metil-5H-l,2,4-triazol-5-tion, 3,01 g (2,18 x 10~² mól) kálium-karbonát és 1,5 ml (2,4 χ 10~² mól) metiljodid keverékét 65 ml acetonban, keverés közben visszafolyási hőmérsékletre melegítjük. Egy éjszakán át visszafolyási hőmérsékleten történő forralás után az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot vízzel kezeljük, majd a vizes keveréket három adag etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumokat összeöntjük, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. A szárítószert szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, így halványsárga színű olajat kapunk. Ezt kromatográfiásan és kugelrohr desztillálással tisztítva 3,55 g (73%) halványsárga olajat kapunk, melynek forráspontja 40 Pa nyomáson 190-197 °C.

4. példa

3-(2-fluor-fenil)-4-metil-5-(metil-szulfonil)-4H-l,2,4-triazol

5,0 g (2,2 x 10-² mól) 3-(2-fluor-fenil)-4-metil-5-(metil-tio)-4H-l,2,4-triazolt 125 ml metilén-dikloridban oldunk, és 0 °C-on, keverés közben, több részletben hozzáadunk 12,1 g (5,6 x 10^-2 mól) 80%-os m-klórperbenzoesavat. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd metilén-dikloriddal addig hígítjuk, míg homogénné nem válik, azután kétszer átmossuk telített, vizes nátrium-klorid oldattal. Vízmentes nátrium-szulfáton történő szárítás után az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, az így kapott anyagot először kromatográfiás úton, majd pedig ecetsav és hexán elegyéből történő átkristályosítással tisztítjuk. így színtelen, matt, tűszerű kristályok alakjában 3,6 g (63%) anyagot kapunk. Op.: 128-130 °C.

Ha az 1. példa szerinti eljárásban a megfelelő savkloridokat alkalmazzuk, és az így kapott tioszemikarbazid-származékot a 2—4. példában leírt módon reagáltatjuk, akkor az alábbi táblázatban felsorolt I általános képletű vegyületeket állíthatjuk elő.

Rn4Ar)-	q	R.	r2	Op. (°C)
fenil	0	CH3	ch3	134-136
fenil	2	ch3	ch3	158-160
fenil	0	c,h5	ch3	94-99
4-fluor-fenil	0	ch3	H	145-146
4-fluor-fenil	0	ch3	ch3	193-195
2-fluor-fenil	0	ch3	c2h5	olaj
2-fluor-fenil	0	c2h5	ch3	95-97
3-fluor-fenil	0	ch3	ch3	175-177
2-klór-fenil	0	ch3	ch3	olaj
4-klór-fenil	0	ch3	ch3	105-107
4-klór-fenil	0	ch3	c2h5	113-115

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (5)

1. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, mely hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet vagy egy sóját tartalmazza - ahol a képletben q értéke 0, 1 vagy 2;

Ar jelentése fenilcsoport;

Rí jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,

R₂ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R jelentése halogénatom vagy trifluor-metil-csoport; n értéke 0 vagy 1, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított (I) képletű hatóanyagot a gyógyászatban szokásos valamely vivőanyaggal és adott esetben adalékanyagokkal összekeverve izomlazító, görcsoldó és szorongásgátló hatású gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, mely hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet tartalmaz, ahol a képletben R jelentése halogénatom, Rj és R₂ jelentése metil- vagy etilcsoport, valamint n, q és Ar jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, mely hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet tartalmaz, ahol a képletben q értéke 0, valamint R_b R₂, R, Ar és n jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, mely hatóanyagként olyan (I) általá5

HU 214 585 Β nos képletű vegyületet tartalmaz, ahol a képletben q értéke 2, valamint R_b R₂, R, Ar és n jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.

5. Az 1. igénypont szerinti eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, mely hatóanyagként

4-metil-3-fenil-5-(metil-szulfonil)-4H-1,2,4-triazolt vagy

4- metil-3-fenil-5-(etil-szulfonil)-4H-1,2,4-triazolt vagy

5- (etil-tio)-3-(2-fluor-fenil)-4-metil-4H-1,2,4-triazolt vagy

5 3-(2-fluor-fenil)-4-metil-5-(metil-szulfonil)-4H-1,2,4-triazolt tartalmaz, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.