JPH07116162B2 - ５−アリ−ル−２，４−ジアルキル−３ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−３−チオン類及びそれらの抗抑鬱剤としての用途 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は５−アリール−2,4−ジアルキル−3H−1,2,4−
トリアゾール−３−チオン類、それらの製造の中間体及
び製造方法、それらの薬理学的な性質及び抗抑欝剤とし
てのそれらの用途に関する。

［本発明の構成］ より詳しくは本発明は、式 の化合物に関する。式中Ｒはハロゲノ、C_1-6低級アルキ
ル、C_1-6低級アルコキシ、メチレンジオキシ又はトリフ
ルオロメチルであって、ｎは１又は２、R₂及びR₄の各々
は独立にC_1-6低級アルキルをあらわす。

好ましくは、ハロゲノはクロロ又はフルオロであり、そ
してメチル及びエチルが好ましい低級アルキル部分であ
るが、全ての直鎖、分枝鎖及び環状の低級アルキルの表
現例えばノルマルプロピル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル及びシクロプロピルがここに含まれる。低級アル
コキシ基はC_1-6アルキル基に対して定義されたものと同
じアルキル部分を有するエーテルを含む。好ましくは、
ｎは１であってモノ−置換フェニル部分をあらわし、Ｒ
置換はオルソ、メタ、パラの任意の位置であるがパラ−
置換化合物が好ましい。ジ置換であるときには（即ちｎ
が２）、2,3−、2,4−、2,5−、2,6−、3,4−、3,5−位
置が考えられる。互変異性体が式１に包含される化合物
の各々に対して含まれる。好ましくはR₂及びR₄は夫々ア
ルキル基、特にメチル又はエチルである。

式１の化合物は次の反応式によって見られるようにこの
技術で知られた類似方法及び手順を用いて容易に製造す
ることができる。

式中R₂、R₄及びR_nは上に定義の通りでありφはフェニル
である。

段階Ａにおいて、チオセミカルバジド（IV）の製造はヒ
ドラジン（II）をイソチオシアネート（III）と、反応
体を適当な溶媒中で接触させることによって反応させ容
易に実施される。反応は非常に速く０℃ないし室温にお
いて実施できる。反応は急速に進行するが、収率をかな
り減少させることなしに24時間まで混合物を放置するこ
とができる。還流条件を使用することは出来るが好まし
くない。殆ど全ての溶媒（水及び有機酸は例外である）
を使用出来る。無水アルコール（好ましくはエタノール
又はメタノール）が好ましいがDMF、CHCl₃、CH₂Cl₂、TH
F及びEt₂Oも使用できる。要求されるヒドラジン及びイ
ソチオシアネートは容易に入手出来るがこの技術の当業
者に全く自明である既知の技術によって製造出来る。

段階Ｂにおいて、望まれるベンゾイル置換チオセミカル
バジド（VI）はチオセミカルバジド（IV）をR_n−置換−
ベンゾイルクロライド（Ｖ）とピリジン、CHCl₃、THF等
の中性溶媒中で反応させる事によって製造出来る。アシ
ル化は０℃−室温の範囲の温度で3-24時間の期間をかけ
て比較的容易に進行するが、高温（例えば、還流温度）
を使用することが出来る。ここでも酸ハロゲン化物
（Ｖ）は一般的に市販されているが、自明の出発物質か
ら入手出来る対応する酸から製造することも出来る。

段階Ｃにおいて、ベンゾイルチオセミカルバジド（VI）
は環化反応にかけられ、これは化合物（VI）を水性塩基
中で好ましくは１モル当量の塩基（例えば、重炭酸ナト
リウム又は水酸化ナトリウム）を用いて加熱することに
よって実施される。アルコール性塩基も使用出来るが、
一般に余り好ましくない。反応はおよそ溶媒の還流温度
で実施され、好ましくは、薬65-100℃で実施される。実
際にはチオセミカルバジド（VI）は段階Ｃでの使用のた
めに精製する必要はなく、従ってピリジン塩酸塩との1:
1混合物でさえ使用できる。

次の特定実施例は、本発明の化合物を製造するために与
えられ、例示される化合物の範囲は制限する事を意味せ
ず、式１の化合物を容易に製造することが出来るように
するためのものである。置換又は変更及び必要な中間体
及び溶媒の使用は通常の技術を有する化学者に自明の事
である。

R₂,R₄−置換−チオセミカルバジドの製造 参考例１ 2,4−ジメチルチオセミカルバジド メチルヒドラジン（16.0ml、3.00×10^-1モル）及びふる
い乾燥エタノール（50ml）の攪拌溶液にメチルイソチオ
シアネート（22.0g、3.00×10^-1モル）及びふるい乾燥
エタノール（30ml）を滴加した。反応は発熱的でありイ
ソチオシアネートが加えられるに従ってゆっくりと還流
する。沈殿がまもなくできてくる。１夜攪拌後反応を氷
浴中で冷却した。沈殿を次にろ過で集め、少量の冷たい
イソプロパノールで洗い、吸引乾燥し薄黄色粉末26.7g
（75％）を精製する。この物質は水で２回、イソプロパ
ノールで２回結晶化し、小さな無色針状物を得た。14.7
g（41％）、融点135-137℃。

R_n1−ベンゾイル−R₂,R₄−チオセミカルバジドの製造 参考例２ １−（４−クロロベンゾイル）−2,4−ジメチルチオセ
ミカルバジド 2,4−ジメチル−チオセミカルバジド（1.19g、1.00×10
^-2モル）及びピリジン（10ml）の攪拌した溶液に４−ク
ロロベンゾイルクロライド（1.3ml、1.02×10^-2モル）
を滴加した。反応は黄色に変化し穏やかな発熱が認めら
れた。一晩中攪拌後、反応を蒸発乾固しベージュ色の固
体3.61g（97％）を生成した。これは所望の１−（４−
クロロベンゾイル）−2,4−ジメチルチオセミカルバジ
ドとピリジン塩酸塩との混合物であった。一般にこの混
合物を更に精製することなく次の環化段階において使用
した。もし純粋な１−（４−クロロ−ベンゾイル）−2,
4−ジメチルチオセミカルバジドが望まれる時には上記
混合物を水で処理し、これに溶解しないものをろ過で集
めた。吸引乾燥後この物質をエタノールで結晶化し、無
色マット状（からみあった、もじゃもじゃした）の針状
物を生成した。1.03g（40％）、融点206-208℃（分
解）。

最終生成物の製造 実施例１ ５−（４−クロロフェニル）−2,4−ジメチル−3H−1,
2,4−トリアゾール−３−チオン １−（４−クロロベンゾイル）−2,4−ジメチルチオセ
ミカルバジド及びピリジン塩酸塩（3.61gの混合物）の
参考例２からの1:1の混合物及び１モルの水性NaHCO₃（1
00ml、1.00×10^-1モル）を攪拌し、還流に加温した。５
時間還流後反応を冷却した。次いで沈殿を濾過で集める
前に数時間冷蔵庫に入れた。集められた物質は吸引で部
分的に乾燥し、デシケーターに移して高真空で乾燥し
た。これによって所望の生成物をベージュ色の粉末で得
た。2.01g（84％）。これをフラッシュクロマトグラフ
ィで精製しイソプロパノールで結晶化して小さい僅かに
黄色の板状物を生成した。1.74g（73＆）、融点113-115
℃。

実施例２〜18で参考例１〜２と実施例１の反応物を適当
なR₂,R₄−置換反応物と置き換えることにより、実質的
にこの技術に従い以下の化合物を容易に製造出来る。

式１中に含まれる他の化合物は参考例１−２と実施例１
の方法を用いて同様に製造出来る。

標準的な実験室的方法を用いて、薬理学的性質及びそれ
らの相対効力が容易に決定出来る。臨床的に抗抑欝剤と
して有益であることが知られている他の薬品と比較し
て、投薬量の養生法はこの技術の当業者によって直ちに
確認されるだろう。

例えば、マウス及びラットにおいてレセルピン誘発下垂
（眼瞼下垂）予防の効力検定試験は標準検定である。こ
れらの試験群において、計量されたマウス又はラットを
金網を張った籠の中に個別に収容し、試験化合物又は賦
形薬を投与する。その後の選ばれた時に、希酢酸中に4m
g/ml溶液として調製されたレセルピンをラットに4mg/kg
量皮下投与入し、又、マウスには希酢酸中に0.2mg/ml溶
液として尾の静脈に2mg/kg量を静脈内投与する。各検定
において、90分後に動物を個別に樹脂ガラスシリンダー
中で調べる。下垂の予防又は遅延は両眼の平均閉塞が30
秒間観察後において50％未満であれば有意義であると考
えられる。下垂の予防のためのED50は試験動物50％を下
垂を有意義に予防する試験化合物の投与量として定義さ
れる。

これらの試験においてイミプラミンは、ラットで2.6mg/
kgのED50（30分の前処理時間を用いる）を有し、５−
（４−クロロフェニル）−2,4−ジメチル−3H−1,2,4−
トリアゾール−３−チオンは同一の条件下で0.14のED50
を有する。マウスでは、60分の前処理時間で、イミピラ
ミンは4.1mg/kgのED50を有し、５−（４−クロロフェニ
ル）−2,4−ジメチル−3H−1,2,4−トリアゾール−３−
チオンは同一の条件下で0.27のED50を有する。５−（４
−クロロフェニル）−2,4−ジメチル−3H−1,2,4−トリ
アゾール−３−チオンは本発明の有力な化合物の一つで
ある。

抗抑欝剤効力を評価するのに用いられる他の検定は、RO
-4-1284^*で誘発した低体温症に対するきっ抗作用の試験
である。（＊ニーメジャース、カルロス、J.E.「アンタ
ゴニズム オブ レサピン−ライク アクティビテ」、
エス．フィールディング及びラル編、発行者フチュウ
ラ、73-98頁）。この試験では、雄のマウスの群を計量
し、金網を張った籠に個別に収容する。各々のマウスの
直腸温度を記録し、試験化合物または賦形薬を投入す
る。その後の選ばれた時に、蒸留水中で2mg/ml溶液とし
て調製されたRO-4-1284を、投与量20mg/kgで腹腔内投与
する。次いで、マウスを冷却室（36゜F）中で30分間放置
し、次いで30分間室温に戻す。この時（RO-4-1284投与
後60分）各マウスの直腸温度を再度記録する。この条件
下で、RO-4-1284は直腸温度を10-12℃降下させる。多く
の実験からRO-4-1284で処理された10匹のマウスの対照
群の最終温度を組合わせてマウス100匹の病歴対照を形
成する。この対照は周期的に最も古いデータのものを取
り換えて新しくした。RO-4-1284病歴対照の平均＋2S.D.
より大きい最終温度（RO-4-1284後）を有する薬物処理
された全ての動物はRO-4-1284の体温異常降下作用に対
して有意義なきっ抗作用を示すと考えられる。きっ抗作
用に対するED50は、試験動物の50％をRO-4-1284の体温
異常降下作用に有意義にきっ抗させる試験化合物の投与
量と定義される。

60分の前処理時間と効力の評価に対するこれらの基準を
用いて、デスプラミンは0.1mg/kg腹腔内投与（i.p.）の
ED50、イミピラミンは1.8mg/kg腹腔内投与（i.p.）のED
50、カトロン^Rは0.7mg/kg腹腔内投与（i.p.）のED50、５−
（４−クロロフェニル）−2,4−ジメチル−3H−1,2,4−
トリアゾール−３−チオンは1.34mg/kg腹腔内投与（i.
p.）のED50を有することが分かった。

標準実験室的方法並びに既知の薬品に関する比較研究に
基づいて、本発明の化合物は通常抗抑鬱剤の病理学的効
力を有し、本発明の化合物は抑鬱症を患う患者の気分を
高めること、そして精神病性又は退縮抑鬱症とも言うこ
とのできる内因性抑鬱症を患う患者の治療に応用する最
終用途を有することが予想出来る。この使用に際して、
化合物（Ｉ）は、比較的急速に効力が開始し、効力の持
続時間が長い。一般に化合物の抗抑欝効力は、１日当り
体重kg当り約0.25-25mgの投与量で生ずると予想され
る。もっとも、病状のひどさの程度、患者の年齢及び診
ている診療医により決定される他の因子が各患者に対し
て正しい方針と適当な投与量管理に影響を与える。一般
に非経口的投与量は、経口投与量の約1/4−1/2である。

経口投与には、化合物をカプセル剤、丸薬、錠剤、トロ
ーチ、散剤、溶液、懸濁液、又は乳濁液のような固体又
は液体製剤に処方出来る。固体単位適量形式は、潤滑剤
と不活性充填剤、例えば乳糖、庶糖又はコーンスターチ
を含有する通常のゼラチン型のカプセル剤でありうる。
もう一つの態様では、一般式１の化合物をアラビアゴ
ム、コーンスターチ又はゼラチンのような結合剤、ポテ
トスターチ又はアルギン酸のような崩壊剤、及びステア
リン酸やステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤と組
合わせて、乳糖、庶糖又はコーンスターチのような慣用
の錠剤基剤と一緒に錠剤化できる。

非経口投与には、表面活性剤その他の薬学的に受入れら
れる助剤を加えて、又は加えずに、水、アルコール、
油、及びその他の受入れられる有機溶媒のような無菌液
体であり得る製薬担体を有する生理学的に受入れられる
希釈剤中の化合物の溶液又は懸濁液の注射可能な投与物
として投与できる。これらの製剤に使用出来る油の例
は、石油、動植物、合成起源のもの、例えば落花生油、
大豆油、及び鉱油である。概して、水、食塩水、デキス
トロース水溶液及び関連糖溶液、エタノール、プロピレ
ングリコールやポリエチレングリコールのようなグリコ
ール類、又は２−ピロリドンが、特に注射液に好ましい
液体担体である。

活性成分の持続的放出が可能となるように処方されたデ
ポー注射又はインプラント製剤の形で化合物を投与でき
る。活性成分をペレットや小シリンダーの形に圧縮し、
デポー注射剤又はインプラントとして皮下又は筋肉内に
移植できる。インプラントは、生物で分解の可能な重合
体や合成シリコーン類、例えばダウコーニング社で製造
されるシリコンゴムのシラスチック^Rのような不活性材料であ
りうる。

治療上の最終用途を有する任意の特定の薬理活性に適し
た化合物群の多くがそうであるように、ある下位概念に
属する基及びその部類のある特定の一員が、その全体的
治療指数、生化学及び薬理学上のプロフィールのために
好ましい。本発明の場合好ましい化合物類はR₂とR₄基が
メチル又はエチルであるもの、Ｒ置換基がクロロ又はフ
ルオロであるもの、R_n置換基がモノクロロ又はモノフル
オロで、好ましくは４位に位置する置換基のもの、R_nが
好ましくは2,4−又は2,6位置のジクロロ又はジフルオロ
置換基のものである。特に好ましい化合物類は以下のも
のである。

５−（４−クロロフェニル）−2,4−ジメチル−3H−1,
2,4−トリアゾール−３−チオン ５−（４−フルオロフェニル）−2,4−ジメチル−3H−
1,2,4−トリアゾール−３−チオン ５−（２−フルオロフェニル）−2,4−ジメチル−3H−
1,2,4−トリアゾール−３−チオン ５−（2,6−ジフルオロフェニル）−2,4−ジメチル−3H
−1,2,4−トリアゾール−３−チオン ５−（３−フルオロフェニル）−2,4−ジメチル−3H−
1,2,4−トリアゾール−３−チオン ５−（４−メチルフェニル）−2,4−ジメチル−3H−1,
2,4−トリアゾール−３−チオン ５−（2,4−ジクロロフェニル）−2,4−ジメチル−3H−
1,2,4−トリアゾール−３−チオン ５−（2,4−ジフルオロフェニル）−2,4−ジメチル−3H
−1,2,4−トリアゾール−３−チオン ５−（3,4−ジフルオロフェニル）−2,4−ジメチル−3H
−1,2,4−トリアゾール−３−チオン 上記した式Ｉの新規化合物について発見された特性に加
えて、公知の化合物−2,4−ジメチル−５−フェニル−3
H−1,2,4−トリアゾール−３−チオン−も又式Ｉ化合物
が有すると類似の薬理学的性質を示し、この化合物も又
抗抑欝剤として有益であることが分かった。この化合物
は製薬的に製造でき式Ｉの新規化合物について上記した
と類似の方法で投与する。

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 の化合物［式中Ｒはハロゲノ、C_1-6低級アルキル、C_1-6
   低級アルコキシ、トリフルオロメチル又はメチレンジオ
   キシ、ｎは１又は２、R₂及びR₄は独立にC_1-6低級アルキ
   ルをあらわす］。
2. 【請求項２】Ｒがクロロである、特許請求の範囲第１項
   に記載の化合物。
3. 【請求項３】R₂及びR₄の各々がメチルである、特許請求
   の範囲第１項に記載の化合物。
4. 【請求項４】Ｒがクロロである、特許請求の範囲第２項
   に記載の化合物。
5. 【請求項５】Ｒがフルオロである、特許請求の範囲第２
   項に記載の化合物。
6. 【請求項６】ｎが１である、特許請求の範囲第４項に記
   載の化合物。
7. 【請求項７】ｎが１である、特許請求の範囲第５項に記
   載の化合物。
8. 【請求項８】５−（４−クロロフェニル）−2,4−ジメ
   チル−3H−1,2,4−トリアゾール−３−チオンである特
   許請求の範囲第１項に記載の化合物。
9. 【請求項９】式 の化合物［式中Ｒは水素、ハロゲノ、C_1-6低級アルキ
   ル、C_1-6低級アルコキシ、トリフルオロメチル又はメチ
   レンジオキシ、ｎは１又は２、R₂及びR₄は独立にC_1-6低
   級アルキル］の化合物の有効量を含む抗抑欝剤。
10. 【請求項１０】式 のチオセミカルバジドを水性塩基と接触することによっ
    て環化することからなる 式 ［式中Ｒはハロゲノ、C_1-6低級アルキル、C_1-6低級アル
    コキシ、トリフルオロメチル又はメチレンジオキシ、ｎ
    は１又は２、R₂及びR₄は独立にC_1-6低級アルキルをあら
    わす］の化合物を製造する方法。
11. 【請求項１１】環化を中間体（II）を適当な溶媒中で塩
    基の存在下で加熱することにより行なう特許請求の範囲
    第10項に記載の方法。
12. 【請求項１２】塩基が水性塩基である特許請求の範囲第
    11項に記載の方法。
13. 【請求項１３】加熱をおよそ反応混合物の還流温度で行
    なう特許請求の範囲第12項に記載の方法。
14. 【請求項１４】中間体が１−（４−クロロベンゾイル）
    −2,4−ジメチルチオセミカルバジドである５−（４−
    クロロフェニル）−2,4−ジメチル−3H−1,2,4−トリア
    ゾール−３−チオンを製造する特許請求の範囲第10-13
    項のいずれか一に記載の方法。