JPH07116162B2 - ５−アリ−ル−２，４−ジアルキル−３ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−３−チオン類及びそれらの抗抑鬱剤としての用途 - Google Patents
５−アリ−ル−２，４−ジアルキル−３ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−３−チオン類及びそれらの抗抑鬱剤としての用途Info
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- JPH07116162B2 JPH07116162B2 JP61254829A JP25482986A JPH07116162B2 JP H07116162 B2 JPH07116162 B2 JP H07116162B2 JP 61254829 A JP61254829 A JP 61254829A JP 25482986 A JP25482986 A JP 25482986A JP H07116162 B2 JPH07116162 B2 JP H07116162B2
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は５−アリール−2,4−ジアルキル−3H−1,2,4−
トリアゾール−３−チオン類、それらの製造の中間体及
び製造方法、それらの薬理学的な性質及び抗抑欝剤とし
てのそれらの用途に関する。
トリアゾール−３−チオン類、それらの製造の中間体及
び製造方法、それらの薬理学的な性質及び抗抑欝剤とし
てのそれらの用途に関する。
［本発明の構成］ より詳しくは本発明は、式 の化合物に関する。式中Ｒはハロゲノ、C1-6低級アルキ
ル、C1-6低級アルコキシ、メチレンジオキシ又はトリフ
ルオロメチルであって、ｎは１又は２、R2及びR4の各々
は独立にC1-6低級アルキルをあらわす。
ル、C1-6低級アルコキシ、メチレンジオキシ又はトリフ
ルオロメチルであって、ｎは１又は２、R2及びR4の各々
は独立にC1-6低級アルキルをあらわす。
好ましくは、ハロゲノはクロロ又はフルオロであり、そ
してメチル及びエチルが好ましい低級アルキル部分であ
るが、全ての直鎖、分枝鎖及び環状の低級アルキルの表
現例えばノルマルプロピル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル及びシクロプロピルがここに含まれる。低級アル
コキシ基はC1-6アルキル基に対して定義されたものと同
じアルキル部分を有するエーテルを含む。好ましくは、
ｎは１であってモノ−置換フェニル部分をあらわし、Ｒ
置換はオルソ、メタ、パラの任意の位置であるがパラ−
置換化合物が好ましい。ジ置換であるときには（即ちｎ
が２）、2,3−、2,4−、2,5−、2,6−、3,4−、3,5−位
置が考えられる。互変異性体が式１に包含される化合物
の各々に対して含まれる。好ましくはR2及びR4は夫々ア
ルキル基、特にメチル又はエチルである。
してメチル及びエチルが好ましい低級アルキル部分であ
るが、全ての直鎖、分枝鎖及び環状の低級アルキルの表
現例えばノルマルプロピル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル及びシクロプロピルがここに含まれる。低級アル
コキシ基はC1-6アルキル基に対して定義されたものと同
じアルキル部分を有するエーテルを含む。好ましくは、
ｎは１であってモノ−置換フェニル部分をあらわし、Ｒ
置換はオルソ、メタ、パラの任意の位置であるがパラ−
置換化合物が好ましい。ジ置換であるときには（即ちｎ
が２）、2,3−、2,4−、2,5−、2,6−、3,4−、3,5−位
置が考えられる。互変異性体が式１に包含される化合物
の各々に対して含まれる。好ましくはR2及びR4は夫々ア
ルキル基、特にメチル又はエチルである。
式１の化合物は次の反応式によって見られるようにこの
技術で知られた類似方法及び手順を用いて容易に製造す
ることができる。
技術で知られた類似方法及び手順を用いて容易に製造す
ることができる。
式中R2、R4及びRnは上に定義の通りでありφはフェニル
である。
である。
段階Ａにおいて、チオセミカルバジド（IV）の製造はヒ
ドラジン（II）をイソチオシアネート（III）と、反応
体を適当な溶媒中で接触させることによって反応させ容
易に実施される。反応は非常に速く０℃ないし室温にお
いて実施できる。反応は急速に進行するが、収率をかな
り減少させることなしに24時間まで混合物を放置するこ
とができる。還流条件を使用することは出来るが好まし
くない。殆ど全ての溶媒（水及び有機酸は例外である）
を使用出来る。無水アルコール（好ましくはエタノール
又はメタノール）が好ましいがDMF、CHCl3、CH2Cl2、TH
F及びEt2Oも使用できる。要求されるヒドラジン及びイ
ソチオシアネートは容易に入手出来るがこの技術の当業
者に全く自明である既知の技術によって製造出来る。
ドラジン（II）をイソチオシアネート（III）と、反応
体を適当な溶媒中で接触させることによって反応させ容
易に実施される。反応は非常に速く０℃ないし室温にお
いて実施できる。反応は急速に進行するが、収率をかな
り減少させることなしに24時間まで混合物を放置するこ
とができる。還流条件を使用することは出来るが好まし
くない。殆ど全ての溶媒（水及び有機酸は例外である）
を使用出来る。無水アルコール（好ましくはエタノール
又はメタノール）が好ましいがDMF、CHCl3、CH2Cl2、TH
F及びEt2Oも使用できる。要求されるヒドラジン及びイ
ソチオシアネートは容易に入手出来るがこの技術の当業
者に全く自明である既知の技術によって製造出来る。
段階Ｂにおいて、望まれるベンゾイル置換チオセミカル
バジド（VI）はチオセミカルバジド（IV）をRn−置換−
ベンゾイルクロライド（Ｖ）とピリジン、CHCl3、THF等
の中性溶媒中で反応させる事によって製造出来る。アシ
ル化は０℃−室温の範囲の温度で3-24時間の期間をかけ
て比較的容易に進行するが、高温（例えば、還流温度）
を使用することが出来る。ここでも酸ハロゲン化物
（Ｖ）は一般的に市販されているが、自明の出発物質か
ら入手出来る対応する酸から製造することも出来る。
バジド（VI）はチオセミカルバジド（IV）をRn−置換−
ベンゾイルクロライド（Ｖ）とピリジン、CHCl3、THF等
の中性溶媒中で反応させる事によって製造出来る。アシ
ル化は０℃−室温の範囲の温度で3-24時間の期間をかけ
て比較的容易に進行するが、高温（例えば、還流温度）
を使用することが出来る。ここでも酸ハロゲン化物
（Ｖ）は一般的に市販されているが、自明の出発物質か
ら入手出来る対応する酸から製造することも出来る。
段階Ｃにおいて、ベンゾイルチオセミカルバジド（VI）
は環化反応にかけられ、これは化合物（VI）を水性塩基
中で好ましくは１モル当量の塩基（例えば、重炭酸ナト
リウム又は水酸化ナトリウム）を用いて加熱することに
よって実施される。アルコール性塩基も使用出来るが、
一般に余り好ましくない。反応はおよそ溶媒の還流温度
で実施され、好ましくは、薬65-100℃で実施される。実
際にはチオセミカルバジド（VI）は段階Ｃでの使用のた
めに精製する必要はなく、従ってピリジン塩酸塩との1:
1混合物でさえ使用できる。
は環化反応にかけられ、これは化合物（VI）を水性塩基
中で好ましくは１モル当量の塩基（例えば、重炭酸ナト
リウム又は水酸化ナトリウム）を用いて加熱することに
よって実施される。アルコール性塩基も使用出来るが、
一般に余り好ましくない。反応はおよそ溶媒の還流温度
で実施され、好ましくは、薬65-100℃で実施される。実
際にはチオセミカルバジド（VI）は段階Ｃでの使用のた
めに精製する必要はなく、従ってピリジン塩酸塩との1:
1混合物でさえ使用できる。
次の特定実施例は、本発明の化合物を製造するために与
えられ、例示される化合物の範囲は制限する事を意味せ
ず、式１の化合物を容易に製造することが出来るように
するためのものである。置換又は変更及び必要な中間体
及び溶媒の使用は通常の技術を有する化学者に自明の事
である。
えられ、例示される化合物の範囲は制限する事を意味せ
ず、式１の化合物を容易に製造することが出来るように
するためのものである。置換又は変更及び必要な中間体
及び溶媒の使用は通常の技術を有する化学者に自明の事
である。
R2,R4−置換−チオセミカルバジドの製造 参考例１ 2,4−ジメチルチオセミカルバジド メチルヒドラジン（16.0ml、3.00×10-1モル）及びふる
い乾燥エタノール（50ml）の攪拌溶液にメチルイソチオ
シアネート（22.0g、3.00×10-1モル）及びふるい乾燥
エタノール（30ml）を滴加した。反応は発熱的でありイ
ソチオシアネートが加えられるに従ってゆっくりと還流
する。沈殿がまもなくできてくる。１夜攪拌後反応を氷
浴中で冷却した。沈殿を次にろ過で集め、少量の冷たい
イソプロパノールで洗い、吸引乾燥し薄黄色粉末26.7g
（75％）を精製する。この物質は水で２回、イソプロパ
ノールで２回結晶化し、小さな無色針状物を得た。14.7
g（41％）、融点135-137℃。
い乾燥エタノール（50ml）の攪拌溶液にメチルイソチオ
シアネート（22.0g、3.00×10-1モル）及びふるい乾燥
エタノール（30ml）を滴加した。反応は発熱的でありイ
ソチオシアネートが加えられるに従ってゆっくりと還流
する。沈殿がまもなくできてくる。１夜攪拌後反応を氷
浴中で冷却した。沈殿を次にろ過で集め、少量の冷たい
イソプロパノールで洗い、吸引乾燥し薄黄色粉末26.7g
（75％）を精製する。この物質は水で２回、イソプロパ
ノールで２回結晶化し、小さな無色針状物を得た。14.7
g（41％）、融点135-137℃。
Rn1−ベンゾイル−R2,R4−チオセミカルバジドの製造 参考例２ １−（４−クロロベンゾイル）−2,4−ジメチルチオセ
ミカルバジド 2,4−ジメチル−チオセミカルバジド（1.19g、1.00×10
-2モル）及びピリジン（10ml）の攪拌した溶液に４−ク
ロロベンゾイルクロライド（1.3ml、1.02×10-2モル）
を滴加した。反応は黄色に変化し穏やかな発熱が認めら
れた。一晩中攪拌後、反応を蒸発乾固しベージュ色の固
体3.61g（97％）を生成した。これは所望の１−（４−
クロロベンゾイル）−2,4−ジメチルチオセミカルバジ
ドとピリジン塩酸塩との混合物であった。一般にこの混
合物を更に精製することなく次の環化段階において使用
した。もし純粋な１−（４−クロロ−ベンゾイル）−2,
4−ジメチルチオセミカルバジドが望まれる時には上記
混合物を水で処理し、これに溶解しないものをろ過で集
めた。吸引乾燥後この物質をエタノールで結晶化し、無
色マット状（からみあった、もじゃもじゃした）の針状
物を生成した。1.03g（40％）、融点206-208℃（分
解）。
ミカルバジド 2,4−ジメチル−チオセミカルバジド（1.19g、1.00×10
-2モル）及びピリジン（10ml）の攪拌した溶液に４−ク
ロロベンゾイルクロライド（1.3ml、1.02×10-2モル）
を滴加した。反応は黄色に変化し穏やかな発熱が認めら
れた。一晩中攪拌後、反応を蒸発乾固しベージュ色の固
体3.61g（97％）を生成した。これは所望の１−（４−
クロロベンゾイル）−2,4−ジメチルチオセミカルバジ
ドとピリジン塩酸塩との混合物であった。一般にこの混
合物を更に精製することなく次の環化段階において使用
した。もし純粋な１−（４−クロロ−ベンゾイル）−2,
4−ジメチルチオセミカルバジドが望まれる時には上記
混合物を水で処理し、これに溶解しないものをろ過で集
めた。吸引乾燥後この物質をエタノールで結晶化し、無
色マット状（からみあった、もじゃもじゃした）の針状
物を生成した。1.03g（40％）、融点206-208℃（分
解）。
最終生成物の製造 実施例１ ５−（４−クロロフェニル）−2,4−ジメチル−3H−1,
2,4−トリアゾール−３−チオン １−（４−クロロベンゾイル）−2,4−ジメチルチオセ
ミカルバジド及びピリジン塩酸塩（3.61gの混合物）の
参考例２からの1:1の混合物及び１モルの水性NaHCO3（1
00ml、1.00×10-1モル）を攪拌し、還流に加温した。５
時間還流後反応を冷却した。次いで沈殿を濾過で集める
前に数時間冷蔵庫に入れた。集められた物質は吸引で部
分的に乾燥し、デシケーターに移して高真空で乾燥し
た。これによって所望の生成物をベージュ色の粉末で得
た。2.01g（84％）。これをフラッシュクロマトグラフ
ィで精製しイソプロパノールで結晶化して小さい僅かに
黄色の板状物を生成した。1.74g（73＆）、融点113-115
℃。
2,4−トリアゾール−３−チオン １−（４−クロロベンゾイル）−2,4−ジメチルチオセ
ミカルバジド及びピリジン塩酸塩（3.61gの混合物）の
参考例２からの1:1の混合物及び１モルの水性NaHCO3（1
00ml、1.00×10-1モル）を攪拌し、還流に加温した。５
時間還流後反応を冷却した。次いで沈殿を濾過で集める
前に数時間冷蔵庫に入れた。集められた物質は吸引で部
分的に乾燥し、デシケーターに移して高真空で乾燥し
た。これによって所望の生成物をベージュ色の粉末で得
た。2.01g（84％）。これをフラッシュクロマトグラフ
ィで精製しイソプロパノールで結晶化して小さい僅かに
黄色の板状物を生成した。1.74g（73＆）、融点113-115
℃。
実施例２〜18で参考例１〜２と実施例１の反応物を適当
なR2,R4−置換反応物と置き換えることにより、実質的
にこの技術に従い以下の化合物を容易に製造出来る。
なR2,R4−置換反応物と置き換えることにより、実質的
にこの技術に従い以下の化合物を容易に製造出来る。
式１中に含まれる他の化合物は参考例１−２と実施例１
の方法を用いて同様に製造出来る。
の方法を用いて同様に製造出来る。
標準的な実験室的方法を用いて、薬理学的性質及びそれ
らの相対効力が容易に決定出来る。臨床的に抗抑欝剤と
して有益であることが知られている他の薬品と比較し
て、投薬量の養生法はこの技術の当業者によって直ちに
確認されるだろう。
らの相対効力が容易に決定出来る。臨床的に抗抑欝剤と
して有益であることが知られている他の薬品と比較し
て、投薬量の養生法はこの技術の当業者によって直ちに
確認されるだろう。
例えば、マウス及びラットにおいてレセルピン誘発下垂
（眼瞼下垂）予防の効力検定試験は標準検定である。こ
れらの試験群において、計量されたマウス又はラットを
金網を張った籠の中に個別に収容し、試験化合物又は賦
形薬を投与する。その後の選ばれた時に、希酢酸中に4m
g/ml溶液として調製されたレセルピンをラットに4mg/kg
量皮下投与入し、又、マウスには希酢酸中に0.2mg/ml溶
液として尾の静脈に2mg/kg量を静脈内投与する。各検定
において、90分後に動物を個別に樹脂ガラスシリンダー
中で調べる。下垂の予防又は遅延は両眼の平均閉塞が30
秒間観察後において50％未満であれば有意義であると考
えられる。下垂の予防のためのED50は試験動物50％を下
垂を有意義に予防する試験化合物の投与量として定義さ
れる。
（眼瞼下垂）予防の効力検定試験は標準検定である。こ
れらの試験群において、計量されたマウス又はラットを
金網を張った籠の中に個別に収容し、試験化合物又は賦
形薬を投与する。その後の選ばれた時に、希酢酸中に4m
g/ml溶液として調製されたレセルピンをラットに4mg/kg
量皮下投与入し、又、マウスには希酢酸中に0.2mg/ml溶
液として尾の静脈に2mg/kg量を静脈内投与する。各検定
において、90分後に動物を個別に樹脂ガラスシリンダー
中で調べる。下垂の予防又は遅延は両眼の平均閉塞が30
秒間観察後において50％未満であれば有意義であると考
えられる。下垂の予防のためのED50は試験動物50％を下
垂を有意義に予防する試験化合物の投与量として定義さ
れる。
これらの試験においてイミプラミンは、ラットで2.6mg/
kgのED50（30分の前処理時間を用いる）を有し、５−
（４−クロロフェニル）−2,4−ジメチル−3H−1,2,4−
トリアゾール−３−チオンは同一の条件下で0.14のED50
を有する。マウスでは、60分の前処理時間で、イミピラ
ミンは4.1mg/kgのED50を有し、５−（４−クロロフェニ
ル）−2,4−ジメチル−3H−1,2,4−トリアゾール−３−
チオンは同一の条件下で0.27のED50を有する。５−（４
−クロロフェニル）−2,4−ジメチル−3H−1,2,4−トリ
アゾール−３−チオンは本発明の有力な化合物の一つで
ある。
kgのED50（30分の前処理時間を用いる）を有し、５−
（４−クロロフェニル）−2,4−ジメチル−3H−1,2,4−
トリアゾール−３−チオンは同一の条件下で0.14のED50
を有する。マウスでは、60分の前処理時間で、イミピラ
ミンは4.1mg/kgのED50を有し、５−（４−クロロフェニ
ル）−2,4−ジメチル−3H−1,2,4−トリアゾール−３−
チオンは同一の条件下で0.27のED50を有する。５−（４
−クロロフェニル）−2,4−ジメチル−3H−1,2,4−トリ
アゾール−３−チオンは本発明の有力な化合物の一つで
ある。
抗抑欝剤効力を評価するのに用いられる他の検定は、RO
-4-1284*で誘発した低体温症に対するきっ抗作用の試験
である。（＊ニーメジャース、カルロス、J.E.「アンタ
ゴニズム オブ レサピン−ライク アクティビテ」、
エス．フィールディング及びラル編、発行者フチュウ
ラ、73-98頁）。この試験では、雄のマウスの群を計量
し、金網を張った籠に個別に収容する。各々のマウスの
直腸温度を記録し、試験化合物または賦形薬を投入す
る。その後の選ばれた時に、蒸留水中で2mg/ml溶液とし
て調製されたRO-4-1284を、投与量20mg/kgで腹腔内投与
する。次いで、マウスを冷却室（36゜F）中で30分間放置
し、次いで30分間室温に戻す。この時（RO-4-1284投与
後60分）各マウスの直腸温度を再度記録する。この条件
下で、RO-4-1284は直腸温度を10-12℃降下させる。多く
の実験からRO-4-1284で処理された10匹のマウスの対照
群の最終温度を組合わせてマウス100匹の病歴対照を形
成する。この対照は周期的に最も古いデータのものを取
り換えて新しくした。RO-4-1284病歴対照の平均＋2S.D.
より大きい最終温度（RO-4-1284後）を有する薬物処理
された全ての動物はRO-4-1284の体温異常降下作用に対
して有意義なきっ抗作用を示すと考えられる。きっ抗作
用に対するED50は、試験動物の50％をRO-4-1284の体温
異常降下作用に有意義にきっ抗させる試験化合物の投与
量と定義される。
-4-1284*で誘発した低体温症に対するきっ抗作用の試験
である。（＊ニーメジャース、カルロス、J.E.「アンタ
ゴニズム オブ レサピン−ライク アクティビテ」、
エス．フィールディング及びラル編、発行者フチュウ
ラ、73-98頁）。この試験では、雄のマウスの群を計量
し、金網を張った籠に個別に収容する。各々のマウスの
直腸温度を記録し、試験化合物または賦形薬を投入す
る。その後の選ばれた時に、蒸留水中で2mg/ml溶液とし
て調製されたRO-4-1284を、投与量20mg/kgで腹腔内投与
する。次いで、マウスを冷却室（36゜F）中で30分間放置
し、次いで30分間室温に戻す。この時（RO-4-1284投与
後60分）各マウスの直腸温度を再度記録する。この条件
下で、RO-4-1284は直腸温度を10-12℃降下させる。多く
の実験からRO-4-1284で処理された10匹のマウスの対照
群の最終温度を組合わせてマウス100匹の病歴対照を形
成する。この対照は周期的に最も古いデータのものを取
り換えて新しくした。RO-4-1284病歴対照の平均＋2S.D.
より大きい最終温度（RO-4-1284後）を有する薬物処理
された全ての動物はRO-4-1284の体温異常降下作用に対
して有意義なきっ抗作用を示すと考えられる。きっ抗作
用に対するED50は、試験動物の50％をRO-4-1284の体温
異常降下作用に有意義にきっ抗させる試験化合物の投与
量と定義される。
60分の前処理時間と効力の評価に対するこれらの基準を
用いて、デスプラミンは0.1mg/kg腹腔内投与（i.p.）の
ED50、イミピラミンは1.8mg/kg腹腔内投与（i.p.）のED
50、カトロンRは0.7mg/kg腹腔内投与（i.p.）のED50、５−
（４−クロロフェニル）−2,4−ジメチル−3H−1,2,4−
トリアゾール−３−チオンは1.34mg/kg腹腔内投与（i.
p.）のED50を有することが分かった。
用いて、デスプラミンは0.1mg/kg腹腔内投与（i.p.）の
ED50、イミピラミンは1.8mg/kg腹腔内投与（i.p.）のED
50、カトロンRは0.7mg/kg腹腔内投与（i.p.）のED50、５−
（４−クロロフェニル）−2,4−ジメチル−3H−1,2,4−
トリアゾール−３−チオンは1.34mg/kg腹腔内投与（i.
p.）のED50を有することが分かった。
標準実験室的方法並びに既知の薬品に関する比較研究に
基づいて、本発明の化合物は通常抗抑鬱剤の病理学的効
力を有し、本発明の化合物は抑鬱症を患う患者の気分を
高めること、そして精神病性又は退縮抑鬱症とも言うこ
とのできる内因性抑鬱症を患う患者の治療に応用する最
終用途を有することが予想出来る。この使用に際して、
化合物（Ｉ）は、比較的急速に効力が開始し、効力の持
続時間が長い。一般に化合物の抗抑欝効力は、１日当り
体重kg当り約0.25-25mgの投与量で生ずると予想され
る。もっとも、病状のひどさの程度、患者の年齢及び診
ている診療医により決定される他の因子が各患者に対し
て正しい方針と適当な投与量管理に影響を与える。一般
に非経口的投与量は、経口投与量の約1/4−1/2である。
基づいて、本発明の化合物は通常抗抑鬱剤の病理学的効
力を有し、本発明の化合物は抑鬱症を患う患者の気分を
高めること、そして精神病性又は退縮抑鬱症とも言うこ
とのできる内因性抑鬱症を患う患者の治療に応用する最
終用途を有することが予想出来る。この使用に際して、
化合物（Ｉ）は、比較的急速に効力が開始し、効力の持
続時間が長い。一般に化合物の抗抑欝効力は、１日当り
体重kg当り約0.25-25mgの投与量で生ずると予想され
る。もっとも、病状のひどさの程度、患者の年齢及び診
ている診療医により決定される他の因子が各患者に対し
て正しい方針と適当な投与量管理に影響を与える。一般
に非経口的投与量は、経口投与量の約1/4−1/2である。
経口投与には、化合物をカプセル剤、丸薬、錠剤、トロ
ーチ、散剤、溶液、懸濁液、又は乳濁液のような固体又
は液体製剤に処方出来る。固体単位適量形式は、潤滑剤
と不活性充填剤、例えば乳糖、庶糖又はコーンスターチ
を含有する通常のゼラチン型のカプセル剤でありうる。
もう一つの態様では、一般式１の化合物をアラビアゴ
ム、コーンスターチ又はゼラチンのような結合剤、ポテ
トスターチ又はアルギン酸のような崩壊剤、及びステア
リン酸やステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤と組
合わせて、乳糖、庶糖又はコーンスターチのような慣用
の錠剤基剤と一緒に錠剤化できる。
ーチ、散剤、溶液、懸濁液、又は乳濁液のような固体又
は液体製剤に処方出来る。固体単位適量形式は、潤滑剤
と不活性充填剤、例えば乳糖、庶糖又はコーンスターチ
を含有する通常のゼラチン型のカプセル剤でありうる。
もう一つの態様では、一般式１の化合物をアラビアゴ
ム、コーンスターチ又はゼラチンのような結合剤、ポテ
トスターチ又はアルギン酸のような崩壊剤、及びステア
リン酸やステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤と組
合わせて、乳糖、庶糖又はコーンスターチのような慣用
の錠剤基剤と一緒に錠剤化できる。
非経口投与には、表面活性剤その他の薬学的に受入れら
れる助剤を加えて、又は加えずに、水、アルコール、
油、及びその他の受入れられる有機溶媒のような無菌液
体であり得る製薬担体を有する生理学的に受入れられる
希釈剤中の化合物の溶液又は懸濁液の注射可能な投与物
として投与できる。これらの製剤に使用出来る油の例
は、石油、動植物、合成起源のもの、例えば落花生油、
大豆油、及び鉱油である。概して、水、食塩水、デキス
トロース水溶液及び関連糖溶液、エタノール、プロピレ
ングリコールやポリエチレングリコールのようなグリコ
ール類、又は２−ピロリドンが、特に注射液に好ましい
液体担体である。
れる助剤を加えて、又は加えずに、水、アルコール、
油、及びその他の受入れられる有機溶媒のような無菌液
体であり得る製薬担体を有する生理学的に受入れられる
希釈剤中の化合物の溶液又は懸濁液の注射可能な投与物
として投与できる。これらの製剤に使用出来る油の例
は、石油、動植物、合成起源のもの、例えば落花生油、
大豆油、及び鉱油である。概して、水、食塩水、デキス
トロース水溶液及び関連糖溶液、エタノール、プロピレ
ングリコールやポリエチレングリコールのようなグリコ
ール類、又は２−ピロリドンが、特に注射液に好ましい
液体担体である。
活性成分の持続的放出が可能となるように処方されたデ
ポー注射又はインプラント製剤の形で化合物を投与でき
る。活性成分をペレットや小シリンダーの形に圧縮し、
デポー注射剤又はインプラントとして皮下又は筋肉内に
移植できる。インプラントは、生物で分解の可能な重合
体や合成シリコーン類、例えばダウコーニング社で製造
されるシリコンゴムのシラスチックRのような不活性材料であ
りうる。
ポー注射又はインプラント製剤の形で化合物を投与でき
る。活性成分をペレットや小シリンダーの形に圧縮し、
デポー注射剤又はインプラントとして皮下又は筋肉内に
移植できる。インプラントは、生物で分解の可能な重合
体や合成シリコーン類、例えばダウコーニング社で製造
されるシリコンゴムのシラスチックRのような不活性材料であ
りうる。
治療上の最終用途を有する任意の特定の薬理活性に適し
た化合物群の多くがそうであるように、ある下位概念に
属する基及びその部類のある特定の一員が、その全体的
治療指数、生化学及び薬理学上のプロフィールのために
好ましい。本発明の場合好ましい化合物類はR2とR4基が
メチル又はエチルであるもの、Ｒ置換基がクロロ又はフ
ルオロであるもの、Rn置換基がモノクロロ又はモノフル
オロで、好ましくは４位に位置する置換基のもの、Rnが
好ましくは2,4−又は2,6位置のジクロロ又はジフルオロ
置換基のものである。特に好ましい化合物類は以下のも
のである。
た化合物群の多くがそうであるように、ある下位概念に
属する基及びその部類のある特定の一員が、その全体的
治療指数、生化学及び薬理学上のプロフィールのために
好ましい。本発明の場合好ましい化合物類はR2とR4基が
メチル又はエチルであるもの、Ｒ置換基がクロロ又はフ
ルオロであるもの、Rn置換基がモノクロロ又はモノフル
オロで、好ましくは４位に位置する置換基のもの、Rnが
好ましくは2,4−又は2,6位置のジクロロ又はジフルオロ
置換基のものである。特に好ましい化合物類は以下のも
のである。
５−（４−クロロフェニル）−2,4−ジメチル−3H−1,
2,4−トリアゾール−３−チオン ５−（４−フルオロフェニル）−2,4−ジメチル−3H−
1,2,4−トリアゾール−３−チオン ５−（２−フルオロフェニル）−2,4−ジメチル−3H−
1,2,4−トリアゾール−３−チオン ５−（2,6−ジフルオロフェニル）−2,4−ジメチル−3H
−1,2,4−トリアゾール−３−チオン ５−（３−フルオロフェニル）−2,4−ジメチル−3H−
1,2,4−トリアゾール−３−チオン ５−（４−メチルフェニル）−2,4−ジメチル−3H−1,
2,4−トリアゾール−３−チオン ５−（2,4−ジクロロフェニル）−2,4−ジメチル−3H−
1,2,4−トリアゾール−３−チオン ５−（2,4−ジフルオロフェニル）−2,4−ジメチル−3H
−1,2,4−トリアゾール−３−チオン ５−（3,4−ジフルオロフェニル）−2,4−ジメチル−3H
−1,2,4−トリアゾール−３−チオン 上記した式Ｉの新規化合物について発見された特性に加
えて、公知の化合物−2,4−ジメチル−５−フェニル−3
H−1,2,4−トリアゾール−３−チオン−も又式Ｉ化合物
が有すると類似の薬理学的性質を示し、この化合物も又
抗抑欝剤として有益であることが分かった。この化合物
は製薬的に製造でき式Ｉの新規化合物について上記した
と類似の方法で投与する。
2,4−トリアゾール−３−チオン ５−（４−フルオロフェニル）−2,4−ジメチル−3H−
1,2,4−トリアゾール−３−チオン ５−（２−フルオロフェニル）−2,4−ジメチル−3H−
1,2,4−トリアゾール−３−チオン ５−（2,6−ジフルオロフェニル）−2,4−ジメチル−3H
−1,2,4−トリアゾール−３−チオン ５−（３−フルオロフェニル）−2,4−ジメチル−3H−
1,2,4−トリアゾール−３−チオン ５−（４−メチルフェニル）−2,4−ジメチル−3H−1,
2,4−トリアゾール−３−チオン ５−（2,4−ジクロロフェニル）−2,4−ジメチル−3H−
1,2,4−トリアゾール−３−チオン ５−（2,4−ジフルオロフェニル）−2,4−ジメチル−3H
−1,2,4−トリアゾール−３−チオン ５−（3,4−ジフルオロフェニル）−2,4−ジメチル−3H
−1,2,4−トリアゾール−３−チオン 上記した式Ｉの新規化合物について発見された特性に加
えて、公知の化合物−2,4−ジメチル−５−フェニル−3
H−1,2,4−トリアゾール−３−チオン−も又式Ｉ化合物
が有すると類似の薬理学的性質を示し、この化合物も又
抗抑欝剤として有益であることが分かった。この化合物
は製薬的に製造でき式Ｉの新規化合物について上記した
と類似の方法で投与する。
Claims (14)
- 【請求項１】式 の化合物［式中Ｒはハロゲノ、C1-6低級アルキル、C1-6
低級アルコキシ、トリフルオロメチル又はメチレンジオ
キシ、ｎは１又は２、R2及びR4は独立にC1-6低級アルキ
ルをあらわす］。 - 【請求項２】Ｒがクロロである、特許請求の範囲第１項
に記載の化合物。 - 【請求項３】R2及びR4の各々がメチルである、特許請求
の範囲第１項に記載の化合物。 - 【請求項４】Ｒがクロロである、特許請求の範囲第２項
に記載の化合物。 - 【請求項５】Ｒがフルオロである、特許請求の範囲第２
項に記載の化合物。 - 【請求項６】ｎが１である、特許請求の範囲第４項に記
載の化合物。 - 【請求項７】ｎが１である、特許請求の範囲第５項に記
載の化合物。 - 【請求項８】５−（４−クロロフェニル）−2,4−ジメ
チル−3H−1,2,4−トリアゾール−３−チオンである特
許請求の範囲第１項に記載の化合物。 - 【請求項９】式 の化合物［式中Ｒは水素、ハロゲノ、C1-6低級アルキ
ル、C1-6低級アルコキシ、トリフルオロメチル又はメチ
レンジオキシ、ｎは１又は２、R2及びR4は独立にC1-6低
級アルキル］の化合物の有効量を含む抗抑欝剤。 - 【請求項１０】式 のチオセミカルバジドを水性塩基と接触することによっ
て環化することからなる 式 ［式中Ｒはハロゲノ、C1-6低級アルキル、C1-6低級アル
コキシ、トリフルオロメチル又はメチレンジオキシ、ｎ
は１又は２、R2及びR4は独立にC1-6低級アルキルをあら
わす］の化合物を製造する方法。 - 【請求項１１】環化を中間体（II）を適当な溶媒中で塩
基の存在下で加熱することにより行なう特許請求の範囲
第10項に記載の方法。 - 【請求項１２】塩基が水性塩基である特許請求の範囲第
11項に記載の方法。 - 【請求項１３】加熱をおよそ反応混合物の還流温度で行
なう特許請求の範囲第12項に記載の方法。 - 【請求項１４】中間体が１−（４−クロロベンゾイル）
−2,4−ジメチルチオセミカルバジドである５−（４−
クロロフェニル）−2,4−ジメチル−3H−1,2,4−トリア
ゾール−３−チオンを製造する特許請求の範囲第10-13
項のいずれか一に記載の方法。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US79235985A | 1985-10-29 | 1985-10-29 | |
| US792359 | 1985-10-29 | ||
| US80761385A | 1985-12-11 | 1985-12-11 | |
| US807613 | 1985-12-11 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62106085A JPS62106085A (ja) | 1987-05-16 |
| JPH07116162B2 true JPH07116162B2 (ja) | 1995-12-13 |
Family
ID=27121269
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61254829A Expired - Lifetime JPH07116162B2 (ja) | 1985-10-29 | 1986-10-28 | ５−アリ−ル−２，４−ジアルキル−３ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−３−チオン類及びそれらの抗抑鬱剤としての用途 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0221485B1 (ja) |
| JP (1) | JPH07116162B2 (ja) |
| KR (1) | KR900003879B1 (ja) |
| CN (1) | CN1014993B (ja) |
| AR (1) | AR243171A1 (ja) |
| AU (1) | AU587646B2 (ja) |
| CA (2) | CA1284997C (ja) |
| DE (1) | DE3676632D1 (ja) |
| DK (1) | DK164785C (ja) |
| ES (1) | ES2031449T3 (ja) |
| FI (1) | FI89047C (ja) |
| GR (1) | GR3001246T3 (ja) |
| HU (1) | HU196191B (ja) |
| IE (1) | IE58969B1 (ja) |
| IL (1) | IL80434A (ja) |
| NO (1) | NO165542C (ja) |
| NZ (1) | NZ218087A (ja) |
| PH (2) | PH22377A (ja) |
| PT (1) | PT83636B (ja) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR243169A1 (es) * | 1985-10-29 | 1993-07-30 | Merrell Pharma Inc | Procedimiento para preparar 5-naftil-2,4-dialquil-3h-1,2,4-triazol-3-tionas. |
| JP2593084B2 (ja) * | 1986-12-19 | 1997-03-19 | メレルダウファーマスーティカルズ インコーポレーテッド | ５−アリールー３ｈ−１，２，４−トリアゾールー３−オン類の神経変性障害の処置への用途 |
| PH24094A (en) * | 1986-12-19 | 1990-03-05 | Merrell Dow Pharma | 5-aryl-3h-1,2,4-triazol-3-ones and their use as anticonvulsants |
| EP0280867A1 (en) * | 1987-01-27 | 1988-09-07 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Process for the preparation of 5-aryl-2,4-dialkyl-3H-1,2,4-triazole-3-thiones |
| US4847276A (en) * | 1988-09-06 | 1989-07-11 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Treatment of thromobocytosis with 5-(4-chlorophenyl)-2,4-diemthyl-3H-1,2,4-triazole-3-thione |
| HUT74693A (en) * | 1993-10-29 | 1997-01-28 | Merrell Pharma Inc | 3-aryl-4-alkyl and 4,5-dialkyl-4h-1,2,4-triazoles useful as memory enhancers |
| HUT75713A (en) * | 1994-07-07 | 1997-05-28 | Merrell Pharma Inc | Process for producing 5-aryl-2,4-dialkyl-3h-1,2,4-triazol-3-thion derivatives |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR243169A1 (es) * | 1985-10-29 | 1993-07-30 | Merrell Pharma Inc | Procedimiento para preparar 5-naftil-2,4-dialquil-3h-1,2,4-triazol-3-tionas. |
| DK570987A (da) * | 1986-12-01 | 1988-06-02 | Hoffmann La Roche | Oxadiazol-, thiadiazol- og triazolforbindelser |
-
1986
- 1986-10-22 AR AR86305652A patent/AR243171A1/es active
- 1986-10-24 PH PH34414A patent/PH22377A/en unknown
- 1986-10-24 AU AU64386/86A patent/AU587646B2/en not_active Ceased
- 1986-10-24 CA CA000521330A patent/CA1284997C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-27 EP EP86114874A patent/EP0221485B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-27 ES ES198686114874T patent/ES2031449T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-27 DE DE8686114874T patent/DE3676632D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-10-28 DK DK514886A patent/DK164785C/da active
- 1986-10-28 JP JP61254829A patent/JPH07116162B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-28 HU HU864526A patent/HU196191B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-10-28 KR KR1019860009007A patent/KR900003879B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-10-28 NZ NZ218087A patent/NZ218087A/xx unknown
- 1986-10-28 CN CN86106880A patent/CN1014993B/zh not_active Expired
- 1986-10-28 PT PT83636A patent/PT83636B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-10-28 FI FI864377A patent/FI89047C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-10-28 IE IE283286A patent/IE58969B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-10-28 IL IL80434A patent/IL80434A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-10-28 NO NO864306A patent/NO165542C/no not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-10-08 PH PH35910A patent/PH23275A/en unknown
-
1990
- 1990-08-07 CA CA000615808A patent/CA1301655C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-28 GR GR90401022T patent/GR3001246T3/el unknown
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| JPH0233032B2 (ja) |