JPS5885865A - 新規な４−アロイルイミダゾリジン−２オン類 - Google Patents
新規な４−アロイルイミダゾリジン−２オン類Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は４−アロイルイミダゾリジン−２−オン類及び
それらの抗高血圧症剤、強心剤、及び抗血栓剤としての
車速に関する。
それらの抗高血圧症剤、強心剤、及び抗血栓剤としての
車速に関する。
本発明は一般式Ｉ
の製薬上活性のある４−アロイルイミダゾリジン−２−
オン及びその製薬上受けいれられる壇に関するものであ
る。
オン及びその製薬上受けいれられる壇に関するものであ
る。
式中Ａｒ Ｕ ７ラニル、チェニル、ＩＨ−ピロリル、
フェニル、オルソ、メタ、又はバラ位でＸ、でモノ置換
されたフェニル、オルソ、メタ、又ハパラ位でｘ２で置
換され干してメタ又はバラ位でＸ、で置換されたジｆｌ
換フェニルであり；ｘｔまハロゲン、ヒドロキシ、低級
アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級ア
ルキルスルホキシド、低級アルキルスルホン、トリフル
オロメチル、−８ｏ、Ｎ（Ｒ，）、 、−ＮＲ，Ｒ，、
ピロリジノ、ピペリジノモルホリノ、ピペラジノ、又Ｆ
ｉ、Ｎ’−アルキルピペラジノであり；ｘ２及びＸ、
Ｖｉハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコ
キシ、又はｘ２とＸ３がフェニル環の隣接炭素原子上で
置換されているときはこれらは一緒にメチレンジオキシ
を形成出来；Ｒは水素、低級アルキル、低級アルキルカ
ルボニル、又はベンゾイルであり； Ｒ，、Ｒ，。
フェニル、オルソ、メタ、又はバラ位でＸ、でモノ置換
されたフェニル、オルソ、メタ、又ハパラ位でｘ２で置
換され干してメタ又はバラ位でＸ、で置換されたジｆｌ
換フェニルであり；ｘｔまハロゲン、ヒドロキシ、低級
アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級ア
ルキルスルホキシド、低級アルキルスルホン、トリフル
オロメチル、−８ｏ、Ｎ（Ｒ，）、 、−ＮＲ，Ｒ，、
ピロリジノ、ピペリジノモルホリノ、ピペラジノ、又Ｆ
ｉ、Ｎ’−アルキルピペラジノであり；ｘ２及びＸ、
Ｖｉハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコ
キシ、又はｘ２とＸ３がフェニル環の隣接炭素原子上で
置換されているときはこれらは一緒にメチレンジオキシ
を形成出来；Ｒは水素、低級アルキル、低級アルキルカ
ルボニル、又はベンゾイルであり； Ｒ，、Ｒ，。
Ｒ５及びＲ４の各々は水素又は低級アルキルであり；Ｔ
は酸素原子又は二価の硫黄原子である。これらの化合物
は抗高血圧症剤、強心剤、及び抗血栓形成剤として有用
である。
は酸素原子又は二価の硫黄原子である。これらの化合物
は抗高血圧症剤、強心剤、及び抗血栓形成剤として有用
である。
本明細書で使われる用語「低級アルキルｊＶｉ１〜４Ｎ
の炭ツ原子の直鎖又は分枝鎖アルキル、すなわちメチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、ｆ″′ ｎ−ブチル、及びイソブチルを包含する。
の炭ツ原子の直鎖又は分枝鎖アルキル、すなわちメチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、ｆ″′ ｎ−ブチル、及びイソブチルを包含する。
本明細書で使われる用語「低級アルコキシ」は１〜４個
の炭１原子の直鎖又は分枝鎖アルコキシ、すなわちメト
キシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ
−ブトキシ、イソブトキシ丑７・ ニ ゛を包含す
る。
の炭１原子の直鎖又は分枝鎖アルコキシ、すなわちメト
キシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ
−ブトキシ、イソブトキシ丑７・ ニ ゛を包含す
る。
本明細書で使われる用語「ハロゲン」は弗素、塩素又は
臭素を包含する。
臭素を包含する。
本明細書で「ハライド」はフルオライド、クロライド、
ブロマイド、アイオダイドを含む。
ブロマイド、アイオダイドを含む。
本明ｉｓで使われる用語「低級アルキルチオ」は１〜４
個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖アルキルチオ、例えばメ
チルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピ
ルチオ、ｎ−ブチルチオ及びインブチルチオを包含する
。
個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖アルキルチオ、例えばメ
チルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピ
ルチオ、ｎ−ブチルチオ及びインブチルチオを包含する
。
本明細書で「メチレンジオキシ」とは１又は２個のメチ
ル基でＭ換されてもよい、即ちエチレンジオキシ又はイ
ソプロピリデンジオキシであるメチレンジオキシを意味
する。
ル基でＭ換されてもよい、即ちエチレンジオキシ又はイ
ソプロピリデンジオキシであるメチレンジオキシを意味
する。
本明細書でベンゾイルとは式−（０（’ｌ）Ｏ，Ｈ，の
基を意味する。
基を意味する。
本明細書で「低級アルキルカルざニル」とは構造
１
一〇−アルキル
の基を意味し、ここでアルキル部分はメチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル
など１〜４個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖アルキルであ
る。
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル
など１〜４個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖アルキルであ
る。
本明細書で「Ｎ−アルキル−ピペラジノ」とは４１１造
Ｌ
の基を意味し、ここでアルキル部分は炭素１〜４個の直
鎖又は分枝鎖アルキル例えばメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、及びインブチルであ
る。
鎖又は分枝鎖アルキル例えばメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、及びインブチルであ
る。
本四祠ＩＳで「フラニル」とは２−７ラニルと３−７ラ
ニル奈含む。
ニル奈含む。
本明細書で「チェニル」とは２−チェニルと３−チェニ
ルを含む。
ルを含む。
本明細書で「ピリジル」とは２−ピリジル、３−ピリジ
ル擾び４−ピリジルを含む。
ル擾び４−ピリジルを含む。
本明刑Ｚ幡でｒ ＩＨ−ピロリル」とは２−（ＩＨ−ピ
ロリル）及び３−（ＩＨ−ピロリル）を含む。
ロリル）及び３−（ＩＨ−ピロリル）を含む。
本明細島で使われる用語の［低級アルキルスルホキシド
」１は、 ｌ −８−アルキル というＩ＃造の基を意味し、ここでアルキル部分は１〜
４個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖アルキルであって、例
えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル又はイソブチルである。
」１は、 ｌ −８−アルキル というＩ＃造の基を意味し、ここでアルキル部分は１〜
４個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖アルキルであって、例
えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル又はイソブチルである。
本明細書で使われる用語の「低級アルキルスルホン」は
、 １ −３−アルキル １ という構造の基を意味し、ここでアルキルＡ’ｌｌは１
〜４個の炭素原子の直値又は分枝鎖アルキルであって−
１例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル
、ｎ〜ブチル冬はイソブチルである。
、 １ −３−アルキル １ という構造の基を意味し、ここでアルキルＡ’ｌｌは１
〜４個の炭素原子の直値又は分枝鎖アルキルであって−
１例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル
、ｎ〜ブチル冬はイソブチルである。
本発明の好普しい化合物類は、Ｒが水素、Ｔが酸素原子
、そしでＸＩ Ｉ ｘ２１ ”Ｍがハ誼ゲン、低級アル
キル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、又けｘ２と
ｘ３が一緒にメチレンジオキシである式１の化合物であ
る□ 本発明のより好ましい化合物はＴが酸素原子、Ｒが水素
、そしてＡｒがフェニル、Ｘ、 、 Ｘ、 、 Ｘ。
、そしでＸＩ Ｉ ｘ２１ ”Ｍがハ誼ゲン、低級アル
キル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、又けｘ２と
ｘ３が一緒にメチレンジオキシである式１の化合物であ
る□ 本発明のより好ましい化合物はＴが酸素原子、Ｒが水素
、そしてＡｒがフェニル、Ｘ、 、 Ｘ、 、 Ｘ。
が低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ又
はＸ、とＸ３が一緒にメチレンジオキシであるモノ置換
フェニル又はジ置換フェニルである式１の化合物である
。
はＸ、とＸ３が一緒にメチレンジオキシであるモノ置換
フェニル又はジ置換フェニルである式１の化合物である
。
本発明の最も好ましい化合物はＴが酸素原子、Ｒ７５ｇ
水素、Ａｒ７５Ｅフエニル又はモノ置換フェニル、Ｘ、
が低級アルキル、低級アルコキシ又は低級アルキルチオ
である式１の化合物である。
水素、Ａｒ７５Ｅフエニル又はモノ置換フェニル、Ｘ、
が低級アルキル、低級アルコキシ又は低級アルキルチオ
である式１の化合物である。
伐１の化合物の例は
４−ベンゾイル−５−メチル−２−イミダゾリジノン、
４−エチル−５−（３−チェノイル）−２−イミダゾリ
ジノン、 １．３−ジメチル−４−エチル−５−（３，４−メチレ
ンジオキシベンゾイル）−２−イミダゾリジノン、 ４−（３−スルホンアミドベンゾイル）−２−イミダゾ
リジノン、 １．３−ジアセチル−４−〔４−メチル（チオベンソイ
ル）１−２−イミダゾリジノン、４−（２−メトキシベ
ンゾイル）−２−イミダゾリジノン、 ４−（２〜フラノイル）−５−イソプロピル−２−イミ
ダゾリジノン、 ４−〔４−ジメチルアミノ（チオベンゾイル）〕−〕２
−イミダゾリジノン ４−エチル−５−（３−ピロリジノベンゾイル）−２−
イミダゾリジノン、 １１３−ジベンゾイル−４−（４−メチルピペラジノベ
ンゾイル）−２−イミダゾリジノン、４−（２，４−ジ
ブロモ（チオベンゾイル）〕−〕２−イミダゾリジノン ４−［３，４−−ジメチル（チオベンゾイル）］−］５
−メチルー２−イミダゾリジノン ４−（２，４−ジメトキシベンゾイル）−２−イミダゾ
リジノン、 ４−エチル−５−（３，４−メチレンジオキシベンゾイ
ル）−２−イミダゾリジノン、 ４−（２−１：’ロロイル）−２−イミダゾリジノン、
４−（３−ヒドロキシベンゾイル）−２−イミダゾリジ
ノン、 ４−（２，５−ジクロロベンゾイル）−２−イミダゾリ
ジノン、 ４−ブチル−５−（２，５〜ジヒドロキシベンゾイル）
−２−イミダゾリジノン、 ４−〔２，ｓ−ジメチル（チオベンゾイル）〕−〕２−
イミダゾリジノン 及び ４−メチル−５−（４−モル水すノペンゾイル）−２−
イミダゾリジノン が挙げられる。
ジノン、 １．３−ジメチル−４−エチル−５−（３，４−メチレ
ンジオキシベンゾイル）−２−イミダゾリジノン、 ４−（３−スルホンアミドベンゾイル）−２−イミダゾ
リジノン、 １．３−ジアセチル−４−〔４−メチル（チオベンソイ
ル）１−２−イミダゾリジノン、４−（２−メトキシベ
ンゾイル）−２−イミダゾリジノン、 ４−（２〜フラノイル）−５−イソプロピル−２−イミ
ダゾリジノン、 ４−〔４−ジメチルアミノ（チオベンゾイル）〕−〕２
−イミダゾリジノン ４−エチル−５−（３−ピロリジノベンゾイル）−２−
イミダゾリジノン、 １１３−ジベンゾイル−４−（４−メチルピペラジノベ
ンゾイル）−２−イミダゾリジノン、４−（２，４−ジ
ブロモ（チオベンゾイル）〕−〕２−イミダゾリジノン ４−［３，４−−ジメチル（チオベンゾイル）］−］５
−メチルー２−イミダゾリジノン ４−（２，４−ジメトキシベンゾイル）−２−イミダゾ
リジノン、 ４−エチル−５−（３，４−メチレンジオキシベンゾイ
ル）−２−イミダゾリジノン、 ４−（２−１：’ロロイル）−２−イミダゾリジノン、
４−（３−ヒドロキシベンゾイル）−２−イミダゾリジ
ノン、 ４−（２，５−ジクロロベンゾイル）−２−イミダゾリ
ジノン、 ４−ブチル−５−（２，５〜ジヒドロキシベンゾイル）
−２−イミダゾリジノン、 ４−〔２，ｓ−ジメチル（チオベンゾイル）〕−〕２−
イミダゾリジノン 及び ４−メチル−５−（４−モル水すノペンゾイル）−２−
イミダゾリジノン が挙げられる。
Ｒが取木の場合の式１化合物類は層性であり、式２の製
二寺学的に活性である俺導府珈墳を形成できる。
二寺学的に活性である俺導府珈墳を形成できる。
式２
式中Ａｒ、Ｔ及びＲ，ｌ′ｉ式１で定義されており、Ｍ
はナトリウムやカリウム−４−４−ｙのような製薬学的
に受入れられるアルカリ金属４→ｔ、、、ｉカルシウム
やマグネシウム不イ÷のようなアルカリ土類金属４４ネ
；亜鉛や鉄４キーのような遷移金Ｊ４本本卓、又は主族
金属イー第４／である。
はナトリウムやカリウム−４−４−ｙのような製薬学的
に受入れられるアルカリ金属４→ｔ、、、ｉカルシウム
やマグネシウム不イ÷のようなアルカリ土類金属４４ネ
；亜鉛や鉄４キーのような遷移金Ｊ４本本卓、又は主族
金属イー第４／である。
概して、本発明の化合物類は、この技術で類似的に知ら
れた標準手法によってつくられる。
れた標準手法によってつくられる。
もつと特定的には、Ｒが水素でＴが酸素原子である本発
明の４−アロイル−２−イミダゾリジノンは式 ０ 〔式中Ｒ１は式ｌで定義した通り〕 の適当なイミダゾリジンカルボン酸を適当な芳香−族化
合物、即ち、フラン、チオフェン、ビロール、ベンゼン
、又は置換ベンゼン、及びポリ燐酸と反応させることに
よって製造される。この反応は溶媒の添加あり、又は添
加なしで、約１当量の適当なイミダゾリジンカルボン酸
を約１モル当服ないし約１０モル当量、好ましくは約２
当量のＰＰＡと混合することによって実施する。約１モ
ル当量ないし約１０モル当量、好ましくは約１．１モル
当量の適当な芳香族化合物を好ましくは滴下によりイミ
ダゾリジンカルボン酸、ＰＰＡの混合物に加え、反応を
約１時間ないし約２４時間、好ましくは約１時間、反応
体、もしあるならば溶媒、及び温度に依存して進行させ
るが、温度は約０℃ないし約１２５℃、好ましくは約５
σ〜１ｏｏ℃、最も好ましくは約８０℃である。生じる
アロイルイミダゾリジン２−オンは反応混合物から任意
の適当な技術で知られている手順、好ましくは反Ｉｎ合
物を氷水で冷却し、続いて生成物をろ過又は溶剤抽出に
より除くことによって曖離する。
明の４−アロイル−２−イミダゾリジノンは式 ０ 〔式中Ｒ１は式ｌで定義した通り〕 の適当なイミダゾリジンカルボン酸を適当な芳香−族化
合物、即ち、フラン、チオフェン、ビロール、ベンゼン
、又は置換ベンゼン、及びポリ燐酸と反応させることに
よって製造される。この反応は溶媒の添加あり、又は添
加なしで、約１当量の適当なイミダゾリジンカルボン酸
を約１モル当服ないし約１０モル当量、好ましくは約２
当量のＰＰＡと混合することによって実施する。約１モ
ル当量ないし約１０モル当量、好ましくは約１．１モル
当量の適当な芳香族化合物を好ましくは滴下によりイミ
ダゾリジンカルボン酸、ＰＰＡの混合物に加え、反応を
約１時間ないし約２４時間、好ましくは約１時間、反応
体、もしあるならば溶媒、及び温度に依存して進行させ
るが、温度は約０℃ないし約１２５℃、好ましくは約５
σ〜１ｏｏ℃、最も好ましくは約８０℃である。生じる
アロイルイミダゾリジン２−オンは反応混合物から任意
の適当な技術で知られている手順、好ましくは反Ｉｎ合
物を氷水で冷却し、続いて生成物をろ過又は溶剤抽出に
より除くことによって曖離する。
この反応は溶媒を加えずに行うのが好ましいが、もし溶
媒がｅ？４オねるならばキシレンが好ましい。
媒がｅ？４オねるならばキシレンが好ましい。
他の適当な溶媒は任意の非反応性溶媒例えば石油エーテ
ル、塩素化炭化水素例えばクロロホルム、塩化メチレン
、又は四塩化炭素、二硫化炭素、又はエーテル溶媒例え
ばジエチルエーテル、テトラヒドロ７ラン、又１ｊｐ−
ジオキサンである。
ル、塩素化炭化水素例えばクロロホルム、塩化メチレン
、又は四塩化炭素、二硫化炭素、又はエーテル溶媒例え
ばジエチルエーテル、テトラヒドロ７ラン、又１ｊｐ−
ジオキサンである。
別法として本発明のＲが水素又は低級アルキルカルボニ
ル、そしてＴがｒａｗ原子の４−アロイル−２−イミダ
ゾリジノンは式４の適当なイミダゾリジン酸ハロゲン化
物を適当な芳香族化合物即ち、フラン、千オフエン、ビ
ロール、ベンゼン、又はＷ換ベンゼン及びルイス酸触媒
と反応させること・によって製造出来る。
ル、そしてＴがｒａｗ原子の４−アロイル−２−イミダ
ゾリジノンは式４の適当なイミダゾリジン酸ハロゲン化
物を適当な芳香族化合物即ち、フラン、千オフエン、ビ
ロール、ベンゼン、又はＷ換ベンゼン及びルイス酸触媒
と反応させること・によって製造出来る。
式中Ｒは低級アルキルカルボニル、ｙｉｔａ素、ヨウ素
又は好ましくは塩素、Ｒ，Ｆｉ式１で定義の通りである
。この反応は適当な溶媒及び約１モル当着の適当なイミ
ダゾリジン酸ノ％ｔｔゲン化物を約１モル当量ないし約
１０当量好ましくは約２モル当量のルイス酸触媒と混合
することによって行われる。約１ないし約１０モル当量
、好ましくは約１．１モル当量の適当な芳香族化合物を
好ましくは滴下によりイミダゾリジン酸ハロゲン化物、
ルイス嗜触媒及び溶媒の混合物に加える。反応社約Ａ〜
約である。生じる、アロイルイミダゾリジン−２−オン
は反応混合物から任意の適当な技術で知られている手順
、好オしくけ反応混合物を氷水で冷やし、次に生成物を
ろ過又は溶剤抽出で除去することによって単離出来る。
又は好ましくは塩素、Ｒ，Ｆｉ式１で定義の通りである
。この反応は適当な溶媒及び約１モル当着の適当なイミ
ダゾリジン酸ノ％ｔｔゲン化物を約１モル当量ないし約
１０当量好ましくは約２モル当量のルイス酸触媒と混合
することによって行われる。約１ないし約１０モル当量
、好ましくは約１．１モル当量の適当な芳香族化合物を
好ましくは滴下によりイミダゾリジン酸ハロゲン化物、
ルイス嗜触媒及び溶媒の混合物に加える。反応社約Ａ〜
約である。生じる、アロイルイミダゾリジン−２−オン
は反応混合物から任意の適当な技術で知られている手順
、好オしくけ反応混合物を氷水で冷やし、次に生成物を
ろ過又は溶剤抽出で除去することによって単離出来る。
Ｒが水素である式１の化合物が望まれるときは、こわら
はＲが低級アルキルカルボニルであるトでつくられた対
応する４−アロイル−２−イミダゾリジノンから技術で
知られた手順を経て学加本分解により＠造出来る。この
反応に適した酸は塩酸又は硫階である。
はＲが低級アルキルカルボニルであるトでつくられた対
応する４−アロイル−２−イミダゾリジノンから技術で
知られた手順を経て学加本分解により＠造出来る。この
反応に適した酸は塩酸又は硫階である。
所望により、１・が２価の硫黄原子である式１の化合＃
けＴが酸素１１ｊ子の場合の対応する化合物がら五硫化
燐Ｐ２Ｓ５と反応させることにより製造用約ｌθモル当
量、好ましくは約１．１モル当量のｐ２ｓ。
けＴが酸素１１ｊ子の場合の対応する化合物がら五硫化
燐Ｐ２Ｓ５と反応させることにより製造用約ｌθモル当
量、好ましくは約１．１モル当量のｐ２ｓ。
及び溶媒と混合する。この反応を反応体、溶媒、ＦＭ麿
に依存して約イないし約１０時間、好ましくは約１時間
通めるが、湿度は約２５℃ないし約１２５℃、好ましく
は約１００℃である。生じるＴが２価の硫黄原子である
２−イミダゾリジノンは反応混合物から、任意の技術で
知られている手順、例えば反応混合物を氷水で冷やし、
次に生成物をろ過又は抽出と溶媒除去によって除くこと
により単離出来る。
に依存して約イないし約１０時間、好ましくは約１時間
通めるが、湿度は約２５℃ないし約１２５℃、好ましく
は約１００℃である。生じるＴが２価の硫黄原子である
２−イミダゾリジノンは反応混合物から、任意の技術で
知られている手順、例えば反応混合物を氷水で冷やし、
次に生成物をろ過又は抽出と溶媒除去によって除くこと
により単離出来る。
Ｆ記のスル７レーシミン反応に使用するための４当な溶
媒は任意の非反応性溶媒例えば石油エーテル、塩素化炭
化水素例えばクロロホルム、塩化メチレン、又は四塩化
炭素、又はエチレχジクロライド、二硫（［ｒｒＡ素、
又はエーテル溶媒例えばジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、又ハ？−ジオキサン、アルコール溶媒例えば
メタノール、エタノール、ｔ−ブタノール又はエチレン
グリコール、及び芳香族溶媒例えばｐ−キシレン又は好
ましくはトリエンである。
媒は任意の非反応性溶媒例えば石油エーテル、塩素化炭
化水素例えばクロロホルム、塩化メチレン、又は四塩化
炭素、又はエチレχジクロライド、二硫（［ｒｒＡ素、
又はエーテル溶媒例えばジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、又ハ？−ジオキサン、アルコール溶媒例えば
メタノール、エタノール、ｔ−ブタノール又はエチレン
グリコール、及び芳香族溶媒例えばｐ−キシレン又は好
ましくはトリエンである。
所望により、２−イミダゾリジノン環の１方又は両方の
窒素原子は、この技術で知られた適当な手頃によってア
ルキル基で置換できる。このような方法は、非反応性溶
媒の存在下に本発明の適当なＮ−非置換２−イミダゾリ
ジノンを塩基及びアルキル化剤と反応させることを含む
。
窒素原子は、この技術で知られた適当な手頃によってア
ルキル基で置換できる。このような方法は、非反応性溶
媒の存在下に本発明の適当なＮ−非置換２−イミダゾリ
ジノンを塩基及びアルキル化剤と反応させることを含む
。
この反応の適当な塩基は例えば水素化物例えば水素化ナ
トリウム又は水素化カルシウム、炭酸塩又は重炭酸塩例
えば炭酸す） ＋１ウム又は炭酸水素ナトリウム、フェ
ノキシト例えばナトリウムフェノキシド、アルフキシト
例えばナトーリウムエトキンド、又１・士好ましくは水
酸化物例λば木酸化ナトＩＪつＡＴ’ある。・考当なこ
の反応のためのアルキル化剤は例えばハロゲン化アルキ
ル例えば塩化メチル、ｑ化メチル、又はヨウ化メチル、
又は硫酸ジアルキル例えば硫酸ジメチルである。適当な
非反応性情６！には例えば石油エーテυ類；廖素化炭化
代素類例えば四塩化炭素、クロロホルム、塩化メチレン
ｌ目止芳香族例えば１，２．４− ）ジクロロベンゼン
、０−ジクロロベンゼン、又ハクロロベンセン、−Ｊｔ
ａ化炭素、ニトロベンゼン、エーテル溶嫌例えばジエチ
ルエーテル、テトラヒドロ７ラン又はｐ−ジオキサン；
又は芳香族溶媒例えばベンゼン、トルエン又はキシレン
又は好ましくは極性中性溶媒例えばジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ ）又はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）
である。反応を約１分ないし約１時間進め、瀉麿は約０
°ないし約１００℃、好ましくは約２５℃でよい。２−
イミダゾリジノン窒素原子の一つだけをアルキル基で置
換したい場合は、適当なイミダゾリジン−２−オンを約
１モル当量ないし約１０モル当量の塩基、好ましくは約
１モル当−の塩基、及び約１モル当にのアルキル化剤と
反応させる。この手順を利１用して、両方の可能なモノ
アルキル化窒素異性体が生ずる。これらの異性体は、分
別結晶化、分別蒸留、又はクロマトグラフィのような慣
用のこの技術で知られた手順によって分離できる。２−
イミダゾリジノン環の両室素原子をアルキル置換基で置
換したい場合には、適当なイミダゾリジン−２−オンを
約２モル当量ないし約１０モル当量、好着しくは約２モ
ル当量の塩基及び約２モル当量ないし約１０モル当量、
好ましくけ約２モル当量のアルキル化剤と反応させる。
トリウム又は水素化カルシウム、炭酸塩又は重炭酸塩例
えば炭酸す） ＋１ウム又は炭酸水素ナトリウム、フェ
ノキシト例えばナトリウムフェノキシド、アルフキシト
例えばナトーリウムエトキンド、又１・士好ましくは水
酸化物例λば木酸化ナトＩＪつＡＴ’ある。・考当なこ
の反応のためのアルキル化剤は例えばハロゲン化アルキ
ル例えば塩化メチル、ｑ化メチル、又はヨウ化メチル、
又は硫酸ジアルキル例えば硫酸ジメチルである。適当な
非反応性情６！には例えば石油エーテυ類；廖素化炭化
代素類例えば四塩化炭素、クロロホルム、塩化メチレン
ｌ目止芳香族例えば１，２．４− ）ジクロロベンゼン
、０−ジクロロベンゼン、又ハクロロベンセン、−Ｊｔ
ａ化炭素、ニトロベンゼン、エーテル溶嫌例えばジエチ
ルエーテル、テトラヒドロ７ラン又はｐ−ジオキサン；
又は芳香族溶媒例えばベンゼン、トルエン又はキシレン
又は好ましくは極性中性溶媒例えばジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ ）又はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）
である。反応を約１分ないし約１時間進め、瀉麿は約０
°ないし約１００℃、好ましくは約２５℃でよい。２−
イミダゾリジノン窒素原子の一つだけをアルキル基で置
換したい場合は、適当なイミダゾリジン−２−オンを約
１モル当量ないし約１０モル当量の塩基、好ましくは約
１モル当−の塩基、及び約１モル当にのアルキル化剤と
反応させる。この手順を利１用して、両方の可能なモノ
アルキル化窒素異性体が生ずる。これらの異性体は、分
別結晶化、分別蒸留、又はクロマトグラフィのような慣
用のこの技術で知られた手順によって分離できる。２−
イミダゾリジノン環の両室素原子をアルキル置換基で置
換したい場合には、適当なイミダゾリジン−２−オンを
約２モル当量ないし約１０モル当量、好着しくは約２モ
ル当量の塩基及び約２モル当量ないし約１０モル当量、
好ましくけ約２モル当量のアルキル化剤と反応させる。
最後にもし存在するなら任意のアロイル環上の反応性置
換基は同時にアルキル化されることとなる。即ち、次の
Ｘ基： Ｘ −ＯＨ、−ＮＨＲ，、Ｓｏ、ＮＨ。
換基は同時にアルキル化されることとなる。即ち、次の
Ｘ基： Ｘ −ＯＨ、−ＮＨＲ，、Ｓｏ、ＮＨ。
及び未置換ピペリジノは同じ反応条件下でアルキル化さ
れる。もし望まれるなら、アロイル環置換基のアルキル
化けこの技術で良く知られた適当な保護基の使用によっ
て避けることが出来る。例えばＸ−ＯＨ又は−ＮＨＲ，
はベンジル化して後で水素添加分解で脱封鎖することが
出来る。
れる。もし望まれるなら、アロイル環置換基のアルキル
化けこの技術で良く知られた適当な保護基の使用によっ
て避けることが出来る。例えばＸ−ＯＨ又は−ＮＨＲ，
はベンジル化して後で水素添加分解で脱封鎖することが
出来る。
所望により、２−イミダゾリジノン環の窒素原子は、こ
の技術で知られた適当な手順によってアルキルカルボニ
ル又はベンゾイル基で置換できる。
の技術で知られた適当な手順によってアルキルカルボニ
ル又はベンゾイル基で置換できる。
このような方法は、本発明のＮ−非置換イミダゾリジン
ー２−オンをハロゲン化アシルと、好ましくは塩化アシ
ル、例えば塩化ア七チル、塩化ｎ −プロパノイル、塩
化イソプロパノイル又は塩化ヘンジイルと反応させるこ
とを含む。通常、アシルハライドを利用するアシル化反
応は、生成するあらゆるハイドロハライドを除くために
トリエチルアミン又はピリジンのような階スポンジを使
用する。更に、アシルハライドの代わりに、対応する遊
離酸又は酸無水物を使用できる。アシル化反応。
ー２−オンをハロゲン化アシルと、好ましくは塩化アシ
ル、例えば塩化ア七チル、塩化ｎ −プロパノイル、塩
化イソプロパノイル又は塩化ヘンジイルと反応させるこ
とを含む。通常、アシルハライドを利用するアシル化反
応は、生成するあらゆるハイドロハライドを除くために
トリエチルアミン又はピリジンのような階スポンジを使
用する。更に、アシルハライドの代わりに、対応する遊
離酸又は酸無水物を使用できる。アシル化反応。
は概して溶媒添加なしに行なわれるが、任意の非反応性
溶媒を使用して実施できる。例えば石油エーテル類；壇
素化炭化水素類例えばクロロホルム、塩什メチレン、又
は四塩化炭葉；二硫化炭素；エーテル溶媒例えばジエチ
ルニー予ル、テトラヒドロ７ラン又けｐ−ジオキサン；
又は芳香族溶媒例エバベンゼン、トルエン又はキシレン
を使用できる。反応を約１分ないし約１００時間、好ま
しくは約１時間乃至１０時間進め、温度は約１°ないし
約１５０℃、好ましくＦｉＯ〜１００℃である。
溶媒を使用して実施できる。例えば石油エーテル類；壇
素化炭化水素類例えばクロロホルム、塩什メチレン、又
は四塩化炭葉；二硫化炭素；エーテル溶媒例えばジエチ
ルニー予ル、テトラヒドロ７ラン又けｐ−ジオキサン；
又は芳香族溶媒例エバベンゼン、トルエン又はキシレン
を使用できる。反応を約１分ないし約１００時間、好ま
しくは約１時間乃至１０時間進め、温度は約１°ないし
約１５０℃、好ましくＦｉＯ〜１００℃である。
！＆後にもし存在するなら任意のアロイル環上の反応性
置換基は同時にアシル化させることとなる。
置換基は同時にアシル化させることとなる。
即ち、次ｏ ｘ ＄ ： ｘ −ＯＨ、−ＮＨＲ，、−
ｓｎ、ＮＨ，及び未置換ピペリジノは同じ反応条件下で
アシル化される。もし望まれるなら、ベンゾイル珊置換
基のアシル化はこの技術で良く知られた適当な保護基の
使用によって避けることが出来る。例えばＸ−ＯＨ又は
−ＮＨＲ３Ｆｉベンジル化して後に、水素添加分解で脱
封鎖することが出来る。
ｓｎ、ＮＨ，及び未置換ピペリジノは同じ反応条件下で
アシル化される。もし望まれるなら、ベンゾイル珊置換
基のアシル化はこの技術で良く知られた適当な保護基の
使用によって避けることが出来る。例えばＸ−ＯＨ又は
−ＮＨＲ３Ｆｉベンジル化して後に、水素添加分解で脱
封鎖することが出来る。
本発明のイミダゾリジン−２−オンのアルカｌ金属、ア
ルカリ土類金属、層位金属、主族全編アンモニウム又は
有機アンモニウムの塩は、対応する金属塩から、例えば
ナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシドのよう
なアルコキシド；又は水酸化ナトリウムのような水酸化
物からりくられる。これらの反応は溶媒を伴っても、伴
わないでも実施できる。適当な溶媒は低級アルコール例
えばメタノール、エタノール、インプロパツール、ｎ−
プロパツール又はｎ−ブタノール、芳香族溶媒例工ばベ
ンゼン、トルエン、キシレン、エーテル溶媒例えばジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、又Ｖｉｐミル−ジ
オキサンびノ・ロゲン化炭化水素溶媒例えばクロロホル
ム、塩化メチレン又は四塩化災素である。イミダゾリジ
ン−２−オンと塩基を反応体と温度に依存して約１分な
いし約２４時間反応させるが、温度は約−７８℃ないし
約１５０℃、好ましくは約００ないし約２５℃の範囲に
ある。
ルカリ土類金属、層位金属、主族全編アンモニウム又は
有機アンモニウムの塩は、対応する金属塩から、例えば
ナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシドのよう
なアルコキシド；又は水酸化ナトリウムのような水酸化
物からりくられる。これらの反応は溶媒を伴っても、伴
わないでも実施できる。適当な溶媒は低級アルコール例
えばメタノール、エタノール、インプロパツール、ｎ−
プロパツール又はｎ−ブタノール、芳香族溶媒例工ばベ
ンゼン、トルエン、キシレン、エーテル溶媒例えばジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、又Ｖｉｐミル−ジ
オキサンびノ・ロゲン化炭化水素溶媒例えばクロロホル
ム、塩化メチレン又は四塩化災素である。イミダゾリジ
ン−２−オンと塩基を反応体と温度に依存して約１分な
いし約２４時間反応させるが、温度は約−７８℃ないし
約１５０℃、好ましくは約００ないし約２５℃の範囲に
ある。
式３の出発物質は任意の適当な技術で知られた手順で製
造出来る。その様な適当な手ｊｉｌＮの一つであるＨｅ
Ｊ、ｖ、 Ｃｈｉｍ、Ａｃｔａ９．３０１ （１９２
６）Ｖｉ保―されたα−アミノ−β−カルボキサミドカ
ルボン酸、 式５ Ｃ式中Ｒ，Ｖｉ式１で定義した通り） をオキソ塩化バリウムなどのオキシクロライド塩及び水
酸化ナトＩＪウム等の塩基と反応させるごとを含んでい
る。学加水分解け２−イミダゾリトン−４−カルボン醗
を生成する。
造出来る。その様な適当な手ｊｉｌＮの一つであるＨｅ
Ｊ、ｖ、 Ｃｈｉｍ、Ａｃｔａ９．３０１ （１９２
６）Ｖｉ保―されたα−アミノ−β−カルボキサミドカ
ルボン酸、 式５ Ｃ式中Ｒ，Ｖｉ式１で定義した通り） をオキソ塩化バリウムなどのオキシクロライド塩及び水
酸化ナトＩＪウム等の塩基と反応させるごとを含んでい
る。学加水分解け２−イミダゾリトン−４−カルボン醗
を生成する。
一般式１の化合物ｍは、うつ血性心不全、後部心不全、
前部心不全、左心室心不全、又は右心室心不全を含めた
心不全の処置、又は強心剤で心悸Ｉｆｆを強化する必ザ
のあるその他任童の症状の処置に使Ｉ＋−１できる。多
くの点で、これらの化合物はジギタリス状の作用をもっ
ている。一般式１の化合物は、初斯又は本態性高血圧、
ホルモンで誘発される高血圧、野性高血圧及び化学的に
１Ｍ発される高血圧を含めた高ｍ（圧の処置にも使用で
きる。
前部心不全、左心室心不全、又は右心室心不全を含めた
心不全の処置、又は強心剤で心悸Ｉｆｆを強化する必ザ
のあるその他任童の症状の処置に使Ｉ＋−１できる。多
くの点で、これらの化合物はジギタリス状の作用をもっ
ている。一般式１の化合物は、初斯又は本態性高血圧、
ホルモンで誘発される高血圧、野性高血圧及び化学的に
１Ｍ発される高血圧を含めた高ｍ（圧の処置にも使用で
きる。
式１の化合物の抗高血圧剤としての有用性は自然的高血
圧のラッ） （１５０ｍＨｇより大きな収縮期圧を有す
るもの）６匹に試験化合物（５０〜１５Ｑｐ、ｏ−）を
懸濁賦形薬として０．５％メチルセルロースを使用して
５０■／ ５ ｄ ／に１１で投与することによって決
定出来る。６ｐＧの自発的高血圧ラットの対ンスジュー
サーによって記録する。およそ２分の３つの読みを投与
Ｍｌ 、 ２ 、３ 、４及び２４時間後行う。この試
）喚中の化合物は血圧の平均低下が薬物処理１，２，３
．４又は２４時間後の期間のうちの少なくとも１つが対
照よりもかなり （’ｐ＜００５）大きいときに活性で
あると考えられる。
圧のラッ） （１５０ｍＨｇより大きな収縮期圧を有す
るもの）６匹に試験化合物（５０〜１５Ｑｐ、ｏ−）を
懸濁賦形薬として０．５％メチルセルロースを使用して
５０■／ ５ ｄ ／に１１で投与することによって決
定出来る。６ｐＧの自発的高血圧ラットの対ンスジュー
サーによって記録する。およそ２分の３つの読みを投与
Ｍｌ 、 ２ 、３ 、４及び２４時間後行う。この試
）喚中の化合物は血圧の平均低下が薬物処理１，２，３
．４又は２４時間後の期間のうちの少なくとも１つが対
照よりもかなり （’ｐ＜００５）大きいときに活性で
あると考えられる。
式１化合物でＪの強心剤としての仔用性は、適当な賦形
剤中の試験化合物（１−ｘｏ１ｒｖ′ｋｐ）をモングレ
ル（異変挿間の雑種）犬（雌雄いずれか）へ静脈内、１
青腔内、十二指腸内、又は胃内へ投写することによって
決定できる。試験犬を麻酔にかけ、適当な動ルｋ（例え
ば大腿部又は線類動脈）及び静脈（例えばに印部又は外
側軸静脈）を単離し、０．１％ヘパリンＮａを満たした
ポリエチレンカテーテルを導入して、それぞれ動脈血圧
の記録と化合物投４を行なうことにより調製する。胸部
を中心線で胸骨をｖｌつ離すか、又は左第五肋間隙での
切開して開く。そして心臓周囲の離被架を心臓支持のた
めに形成する。心筋収縮力を監視するためにウオールト
ン−プロディーひずみ計を右又は左心室に糾合する。心
ド１排出量から冠状血流を引いたものを測定するため、
上行大動脈の根元の周囲に電磁式流量計をおく。大動脈
と大静脈を心臓への静脈の戻りを測定するために接続出
来、又は心ｌＩｉ箇を残りの循環系から血管的に孤立さ
せることが出来る。心不全はナトリウムベンドパルビト
ール（２０〜４０１１の注射、０．２５ ｗ／ｋＶ勢一
定注入による）又はプロプラナロール塩酸塩（４１ｔの
注射後ｏ、１ｓ ｗＡｙ１分の一定注入）を投与するこ
とによって又は心臓を潜流する血液中にナトリウムベン
ドパルビトールを投与することによって誘発する。これ
らの心臓抑制剤のいずれかを投与後、右動脈圧が劇的に
高まり、心臓排出量は著しく抑制される。試験化合物に
よるこれらの作用の逆転は、強心作用を示している。
剤中の試験化合物（１−ｘｏ１ｒｖ′ｋｐ）をモングレ
ル（異変挿間の雑種）犬（雌雄いずれか）へ静脈内、１
青腔内、十二指腸内、又は胃内へ投写することによって
決定できる。試験犬を麻酔にかけ、適当な動ルｋ（例え
ば大腿部又は線類動脈）及び静脈（例えばに印部又は外
側軸静脈）を単離し、０．１％ヘパリンＮａを満たした
ポリエチレンカテーテルを導入して、それぞれ動脈血圧
の記録と化合物投４を行なうことにより調製する。胸部
を中心線で胸骨をｖｌつ離すか、又は左第五肋間隙での
切開して開く。そして心臓周囲の離被架を心臓支持のた
めに形成する。心筋収縮力を監視するためにウオールト
ン−プロディーひずみ計を右又は左心室に糾合する。心
ド１排出量から冠状血流を引いたものを測定するため、
上行大動脈の根元の周囲に電磁式流量計をおく。大動脈
と大静脈を心臓への静脈の戻りを測定するために接続出
来、又は心ｌＩｉ箇を残りの循環系から血管的に孤立さ
せることが出来る。心不全はナトリウムベンドパルビト
ール（２０〜４０１１の注射、０．２５ ｗ／ｋＶ勢一
定注入による）又はプロプラナロール塩酸塩（４１ｔの
注射後ｏ、１ｓ ｗＡｙ１分の一定注入）を投与するこ
とによって又は心臓を潜流する血液中にナトリウムベン
ドパルビトールを投与することによって誘発する。これ
らの心臓抑制剤のいずれかを投与後、右動脈圧が劇的に
高まり、心臓排出量は著しく抑制される。試験化合物に
よるこれらの作用の逆転は、強心作用を示している。
化合物類を種々の方法で投与して所望の効果を達成でき
る。化合物類を単独で、又は製薬調製剤の形で処置患者
に、経口又は非経口的に、すなわち静脈内又は筋肉内に
投与できる。化合物投与量は、高血圧又は心不全の程度
及び投与方法によって変わる。
る。化合物類を単独で、又は製薬調製剤の形で処置患者
に、経口又は非経口的に、すなわち静脈内又は筋肉内に
投与できる。化合物投与量は、高血圧又は心不全の程度
及び投与方法によって変わる。
経口的投与に対して化合物の抗高血圧症的有効量は一日
当り患者の体重のｋｇ当り約０．０１ ｍｇから一日当
り患者の体重のｋｇ当り約５００り迄で、好ましくは一
日当り患者の体重のｋＰ当り約１．０■から一日当り患
者の体重のに１当り約５０〜迄である。非経口的投与に
対して化合物の抗高血圧症的有効量は一日当り患者の体
重のに１当り約０．０１１１ｖから一日当り患者の体重
のに１当り約１５０ｗ迄で、好ましくは一日当り患者の
体重のｋｇ当り約０．１〜から一日当り患者の体重のに
１当り約１０．０■迄である。
当り患者の体重のｋｇ当り約０．０１ ｍｇから一日当
り患者の体重のｋｇ当り約５００り迄で、好ましくは一
日当り患者の体重のｋＰ当り約１．０■から一日当り患
者の体重のに１当り約５０〜迄である。非経口的投与に
対して化合物の抗高血圧症的有効量は一日当り患者の体
重のに１当り約０．０１１１ｖから一日当り患者の体重
のに１当り約１５０ｗ迄で、好ましくは一日当り患者の
体重のｋｇ当り約０．１〜から一日当り患者の体重のに
１当り約１０．０■迄である。
経口又は非経口投与で、化合物の強心有効量は１日当り
患者の体重ｋｇ当り約０．０１１！９／′ｋｙないし約
５００ ｙａｙＡｙまで、好ましくは約０．１ηＡ１な
いし約５０．０１１９１ｋｌまでである。
患者の体重ｋｇ当り約０．０１１！９／′ｋｙないし約
５００ ｙａｙＡｙまで、好ましくは約０．１ηＡ１な
いし約５０．０１１９１ｋｌまでである。
経口投与で単位適量は例えば工ないし５００１１？の活
性成分を含有する。非経口投与では、単位適量は例えば
１ないし５０ＦＩ？の活性成分を含有する。
性成分を含有する。非経口投与では、単位適量は例えば
１ないし５０ＦＩ？の活性成分を含有する。
化合物を１日に繰返し投与することが望ましく、脚者の
症状と投与方法によって葡わる。
症状と投与方法によって葡わる。
本明細書で使われる用語の患者Ｆｉ瀉血動物、例えばニ
ワトリと土面らのような鳥類、及び呻乳叡例えば霊長類
、人間、羊、馬、雌牛、雄牛、豚、犬、猫、ねずみ、及
びはつかねずみを意味する。
ワトリと土面らのような鳥類、及び呻乳叡例えば霊長類
、人間、羊、馬、雌牛、雄牛、豚、犬、猫、ねずみ、及
びはつかねずみを意味する。
軽口投与には、化合物をカプセル、丸薬、錠剤、トロー
チ、散剤、溶液、懸濁液又は乳濁液のような固体ないし
液体調製剤に処方でき、る。固体単位適量形式はカプセ
ルでありうる。これは例えば潤滑剤と不活性充填剤、例
えば乳糖、蔗糖、コーンスターチを含有する普通のゼラ
チン型でありうる。
チ、散剤、溶液、懸濁液又は乳濁液のような固体ないし
液体調製剤に処方でき、る。固体単位適量形式はカプセ
ルでありうる。これは例えば潤滑剤と不活性充填剤、例
えば乳糖、蔗糖、コーンスターチを含有する普通のゼラ
チン型でありうる。
別の態様では、一般式ｌ化合物類は慣用の錠剤基剤例え
ば乳糖、蔗糖及びコーンスターチに、結合剤例えばアラ
ビアゴム、コーンスターチ又はゼラチン、崩壊剤例えば
じゃがいも殿粉又はアルギン酸、及び潤滑剤例えばステ
アリン醗又はステアリン酸マグネシウムを組み合わせて
錠剤化できる。
ば乳糖、蔗糖及びコーンスターチに、結合剤例えばアラ
ビアゴム、コーンスターチ又はゼラチン、崩壊剤例えば
じゃがいも殿粉又はアルギン酸、及び潤滑剤例えばステ
アリン醗又はステアリン酸マグネシウムを組み合わせて
錠剤化できる。
非経口投与には、化合物は生理学的に受入れられる希釈
削中の化合物の溶液又は懸濁液の注射できる投与量とし
て、水及び油のような無菌の液体でありうる薬学担体を
伴い、表面活性剤及び他の製薬上受は入れられる助剤を
加えて又は加えずに、化合物を投与できる。これらの調
製剤に使用でさる油の例は、石油、動植物又は合成起源
のもの、例えば落下牛油、大豆油、及び鉱油である。概
して水、食塩水、デキストロース水溶液、及び関連の糖
溶液、エタノール及びグリコール類例えばプロピレング
リコール又はポリエチレングリコールが、特に注射でき
る溶液として好ましい液体担体である。
削中の化合物の溶液又は懸濁液の注射できる投与量とし
て、水及び油のような無菌の液体でありうる薬学担体を
伴い、表面活性剤及び他の製薬上受は入れられる助剤を
加えて又は加えずに、化合物を投与できる。これらの調
製剤に使用でさる油の例は、石油、動植物又は合成起源
のもの、例えば落下牛油、大豆油、及び鉱油である。概
して水、食塩水、デキストロース水溶液、及び関連の糖
溶液、エタノール及びグリコール類例えばプロピレング
リコール又はポリエチレングリコールが、特に注射でき
る溶液として好ましい液体担体である。
化合物類をデボ注射又は移植調製剤の形で投与でき、こ
れらは活性成分の持続的放出を許容するような形で処方
できる。活性成分をペレット又は小円筒形に圧縮し、デ
ボ注射又は移植片として皮下、又は筋肉内に移植できる
。移植片は生物により分解されうる重合体又は合成シリ
コン類、例えばダウ・コーニング・コーポレーション製
シリコンゴムのシラスチックのような不活性材料を使用
できる。
れらは活性成分の持続的放出を許容するような形で処方
できる。活性成分をペレット又は小円筒形に圧縮し、デ
ボ注射又は移植片として皮下、又は筋肉内に移植できる
。移植片は生物により分解されうる重合体又は合成シリ
コン類、例えばダウ・コーニング・コーポレーション製
シリコンゴムのシラスチックのような不活性材料を使用
できる。
以下の特定的な実施例は、本発明に使用される化合物類
の調製と使用を例示している。
の調製と使用を例示している。
実施例１
４−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−５−エチ１０
０ｇのＰＰＡの中に、１５．８９の４−エチル−２−オ
キソイミダ、−シリジン−５−カルボン酸と１３．８７
の１．２−ジメトキシベンゼンをＷＡ濁させる。混合物
を速やかにかき混ぜ、５時間１００℃に加熱する。反応
混合物は水で冷却し、生成物は固体として分離する。固
体を集め、て水で洗い、乾燥させる。
０ｇのＰＰＡの中に、１５．８９の４−エチル−２−オ
キソイミダ、−シリジン−５−カルボン酸と１３．８７
の１．２−ジメトキシベンゼンをＷＡ濁させる。混合物
を速やかにかき混ぜ、５時間１００℃に加熱する。反応
混合物は水で冷却し、生成物は固体として分離する。固
体を集め、て水で洗い、乾燥させる。
精製はシリカゲルのクロマトグラフィで行う。
実施例２
４−イソプロピル−５−ベンゾイル−２−イミダゾリジ
ノン 実施例１０手順に従うが、４−エチル−２−オキソ−イ
ミダゾリジン−５−カルボン市の代りに４−イソプロピ
ル−２−オキソ−イミダゾリジン−５−カルボン酸を、
そして１，２−ジメトキシベンゼンの代りにベンゼンを
用いて表題の化合物を与える。
ノン 実施例１０手順に従うが、４−エチル−２−オキソ−イ
ミダゾリジン−５−カルボン市の代りに４−イソプロピ
ル−２−オキソ−イミダゾリジン−５−カルボン酸を、
そして１，２−ジメトキシベンゼンの代りにベンゼンを
用いて表題の化合物を与える。
実施例３
実施例１の手順：ご従うが、ｌＩ２−ジメトキシベンゼ
ンの代りにメトキシベンゼンを用いる事によって表題の
化合物を与える。
ンの代りにメトキシベンゼンを用いる事によって表題の
化合物を与える。
実施例４
５−プロピル−４−７０イル−２−イミダゾリジノン
１０９のＰＰＡＯ中に、１．７２９のｎ−プロピル−２
−オキソ−イミダゾリジン−５−カルボン酸と０．６８
９のフランを入れる。混合物を加熱し、８０℃で１０時
間かき混ぜ、冷却し、水で冷却する。
−オキソ−イミダゾリジン−５−カルボン酸と０．６８
９のフランを入れる。混合物を加熱し、８０℃で１０時
間かき混ぜ、冷却し、水で冷却する。
クロロホルムでの抽出に続いて溶媒を蒸発させると表題
化合物をダえる。
化合物をダえる。
実施例５
実施例４の手順に従うが、７ランの代りにベンジルオキ
シベンゼンを用いる事により表題の化合物を与える。
シベンゼンを用いる事により表題の化合物を与える。
□ 実施例６
１００ｑのＰＰｋの中に１５．８９の４−エチル−２−
オキソ−イミダゾリジン−５−カルボン酸と１０９のフ
ルオロベンゼンを１ｌＩＩ！濁さ誉る。混合物は途やか
にかき混ぜながら、１０時間、１００℃に加熱し、水に
注ぐ。生成物は分離して集める。
オキソ−イミダゾリジン−５−カルボン酸と１０９のフ
ルオロベンゼンを１ｌＩＩ！濁さ誉る。混合物は途やか
にかき混ぜながら、１０時間、１００℃に加熱し、水に
注ぐ。生成物は分離して集める。
実施例７
実施例６の手順に従うが、フルオロベンゼンの代りにク
ロロベンゼンを用いる事により、表題の化合物を与える
。
ロロベンゼンを用いる事により、表題の化合物を与える
。
実施例８
３０−のビペ１）ジンの中の５−エチル−４−（４−フ
ルオロベンゾイル）−２−イミダゾリジノン１０ｇの懸
濁液を２４時間還流しながら攪拌する。
ルオロベンゾイル）−２−イミダゾリジノン１０ｇの懸
濁液を２４時間還流しながら攪拌する。
過度のピペリジンは減圧下で蒸発させ、残留物はアルコ
ールからの結晶化により精製する。
ールからの結晶化により精製する。
実施例９
１．３−ジエチル−５−メチル−４−（４−クロロ１０
０ｍ／のＤＭＦの中に２４．９５９の５−メチル−４−
（４−クロロベンゾイル）−２−イミダゾリジノンと４
．８９の水素化ナトリウムを入れる。十分にかき混ぜた
混合物中に、３１りのヨウ化エチルを加える。混合物を
かき混ぜ、２時間８０℃で加熱し、冷却し、水で冷却す
る。エーテルでの抽出は表題の化合物を与える。
０ｍ／のＤＭＦの中に２４．９５９の５−メチル−４−
（４−クロロベンゾイル）−２−イミダゾリジノンと４
．８９の水素化ナトリウムを入れる。十分にかき混ぜた
混合物中に、３１りのヨウ化エチルを加える。混合物を
かき混ぜ、２時間８０℃で加熱し、冷却し、水で冷却す
る。エーテルでの抽出は表題の化合物を与える。
実施例１０
１００−のトルエンの中の４−イソプロピル−５−ベン
ゾイル−２−イミダゾリトン１０９のかきまぜた混合物
に、１０９の五硫化燐を加える。混合物をかき混ぜ、２
４時間還流させ溶媒を蒸発させる。残留物は結晶化によ
り精製させて、表題の化合物を与える。
ゾイル−２−イミダゾリトン１０９のかきまぜた混合物
に、１０９の五硫化燐を加える。混合物をかき混ぜ、２
４時間還流させ溶媒を蒸発させる。残留物は結晶化によ
り精製させて、表題の化合物を与える。
実施例１１
１００ｄの無水酢階の中の４−エチル−５−（４−メト
キシベンゾイル）−２−イミダゾリジノン１０９の溶液
ｔｔ５時間還流でかき混ぜ、その後、過剰の溶媒は蒸発
させる。洩留物はクロマトグラフィで精製する。
キシベンゾイル）−２−イミダゾリジノン１０９の溶液
ｔｔ５時間還流でかき混ぜ、その後、過剰の溶媒は蒸発
させる。洩留物はクロマトグラフィで精製する。
実施例１２′
１５０−のＤＭＦの中の３Ｌ８９の４−プロピル−５−
（４−ベンジルオキシベンゾイル）−２−イミダゾリジ
ノンの溶液を４．８９の水素化ナトリウムで処理する。
（４−ベンジルオキシベンゾイル）−２−イミダゾリジ
ノンの溶液を４．８９の水素化ナトリウムで処理する。
溶液は次いで２＆４ｇのｌつ化メチルで処理し、５時間
１００℃に加熱する。反貯溶液は水で処理し、エーテル
で抽出する。溶媒の蒸発は１．３−ジメチル−４−プレ
ビル−５−（４−ベンジルオキシベンゾイル）−２−イ
ミダゾリジノンを与え、これをアルコールからの結晶に
より精製する。
１００℃に加熱する。反貯溶液は水で処理し、エーテル
で抽出する。溶媒の蒸発は１．３−ジメチル−４−プレ
ビル−５−（４−ベンジルオキシベンゾイル）−２−イ
ミダゾリジノンを与え、これをアルコールからの結晶に
より精製する。
１．３−ジメチル−４−プロピル−５−（４−ベンジル
オキシベンゾイル）−２−イミダゾリジノ（至） ＞ （１０９） ヲ１００−のエタノールに溶かし、反
応７ラスフには木炭の上の１０％のパラジウム１００〜
を装填する。混合物を水素１当量が消費される迄、大気
圧で還元する。濾過及び溶媒蒸発の後、衷記の化合物を
得る。
オキシベンゾイル）−２−イミダゾリジノ（至） ＞ （１０９） ヲ１００−のエタノールに溶かし、反
応７ラスフには木炭の上の１０％のパラジウム１００〜
を装填する。混合物を水素１当量が消費される迄、大気
圧で還元する。濾過及び溶媒蒸発の後、衷記の化合物を
得る。
実施例１３
ａ）４ （３，４−ジメトキシベンゾイル）−５−
エチル−２−イミダゾリジノン １００Ｉｖｂ）コーン
スターチ １５〜Ｃ）乳 糖
３
５，５１１Ｑａ）ステアリン学マグネシウム
１．５■実施例１４ ＆）４−エチル−５−（４−メトキシベンゾイル）−２
−イミダゾリジノン ｉ、ｏｏｏ ｑｂ） ＆リオ
キシエチレンソルビタンモノオレ − ト
２．０００９Ｃ）塩化ナトリウム
０．１２８９（１） 注Ｉｆ
用水２０．０００Ｍ にする十分量 第１頁の続き ■Ｉｎｔ、 Ｃ１，３識別記号 庁内整理性／／（
Ｃ０７Ｄ ４０５１０６ ３３１００ ３０７１００ ） （７多発 明 者 リチャード・シー・デージアメリカ
合衆国４５２４２オハイオ 州シンシナチ・シャドウヒル・ ウェイ７８２５ （７＞発 明 者 シエー・マーチン・グリサニフラン
ス国ストラスブール６７００ ０ル・パイン・フィンクウイラ ９
エチル−２−イミダゾリジノン １００Ｉｖｂ）コーン
スターチ １５〜Ｃ）乳 糖
３
５，５１１Ｑａ）ステアリン学マグネシウム
１．５■実施例１４ ＆）４−エチル−５−（４−メトキシベンゾイル）−２
−イミダゾリジノン ｉ、ｏｏｏ ｑｂ） ＆リオ
キシエチレンソルビタンモノオレ − ト
２．０００９Ｃ）塩化ナトリウム
０．１２８９（１） 注Ｉｆ
用水２０．０００Ｍ にする十分量 第１頁の続き ■Ｉｎｔ、 Ｃ１，３識別記号 庁内整理性／／（
Ｃ０７Ｄ ４０５１０６ ３３１００ ３０７１００ ） （７多発 明 者 リチャード・シー・デージアメリカ
合衆国４５２４２オハイオ 州シンシナチ・シャドウヒル・ ウェイ７８２５ （７＞発 明 者 シエー・マーチン・グリサニフラン
ス国ストラスブール６７００ ０ル・パイン・フィンクウイラ ９
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 の化合物又はその製薬上受けいれられる塩。 （式中Ａｒ Ｉｄマフラル、チェニル、１１（−ピロリ
ル、フェニル、オルソ、メタ、又はパラ位でＸ。 ’ｔ’％／置換されたフェニル、オルソ、メタ、又はパ
ラ位でＸ、で置換されそしてメタ又はノクラ位でＸ で
置換されたジ置換フェニルであり；Ｘ、はｌ）ロゲン、
ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アル
キルチオ、低級アルキルスルホキシド、低級アルキルス
ルホン、トリフルオロメチル、 ｓｏ、ｙ（Ｒ２）２、
ＮＲ１Ｒ２、′ロリジノ、ビイ１３ジノ、モルホリノ、
ピペラジノ、又はＮ′−アル中ルビベラジノであり；ｘ
、及びＸ、は各身ノ１０ゲン、ヒドロキシ、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、又はｘ２とｘ３がフェニル環の隣
接炭素原子上で置換されているときはこれらは一緒にメ
チレンジオキシを形成出来；Ｒは水緊、低級アルキル、
低級アルキルカルボニル、又はベンゾイルであり；Ｒ１
゜Ｒ２，Ｒ，及びＲ，の各々は水素又は低級アルキルで
あり；Ｔは酸素原子又は二価の硫黄原子である〕２ Ｒ
が水素、Ｔが酸素原子である特許請求の範囲第１項の化
合物。 ３、ｘ、がハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、
又は低級アルキルチオである特許請求の範ｖｆ！第２項
の化合物。 ４、Ｘ、とＸ、が各々ハロゲン、低級アルキル、低級ア
ルコキシ、低級アルキルチオ、又はｘ２とＸ、が隣接炭
素原子上で置換されているときには一仙ドメチレンジオ
キシを形成し得る特許請求の範囲第２項の化合物。 ５、Ａｒ７５１フエニル又はオルソ、メタ、パラ位でメ
チル、エチル、メトキシ、エトキシ、又はメチルチオで
七ノｌｊｔ換されたフェニルである特許請求の範囲第２
項の化合物。 の化合物又はその製薬上受けいれられる墳Ｃ式中Ａｒ
＃ｉ７ラニル、チェニル、ＩＨ−ピロリル、フェニル、
オルソ、メタ、又はパラ位でＸ。 でモノ１換されたフェニル、オルソ、メタ、又ハパラ位
でＸ２で置換され干してメタ又はパラ位でＸ、で置換さ
れたジ置換フェニルであり＋Ｘ、はハロゲン、ヒドロキ
シ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ
、低級アルキルスルホキシ）’、低級アルキルスルホン
、トリフルオロメチル、−！３０２Ｎ（Ｒ，）、 、−
ＮＲ，Ｒ４、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピ
ペラジノ、又１１ｙ’−アルキルピペラジノであり；ｘ
、及び！、は各々ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル
、低級アルコキシ、又はＸ、とＸ、がフェニル環の、ｌ
Ｉ接接炭素原子上置換されているときはこれらは一緒に
メチレンジオキシを形成出来；Ｒｉｊ水素、低級アルキ
ル、低級アルキルカルボニル、又はベンゾイルであす；
Ｒ，。 Ｒ，、Ｒ，及びＲ，の各々は水素又は低級アルキルであ
り；Ｔは酸素原子又は二価の硫黄原子である〕の強心有
効量を含む心不全治療剤。 ７ Ｒが水素でＴが酸素原子である特許請求の範囲第６
項の治療剤。 ８ 孔カハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、又
は低級アルキルチオである特許請求の範囲第７項の治療
剤。 ９、ｘ２トｘ、が各々ハロゲン、低級アルキル、低級ア
ルコキシ、低級アルキルチオであり、又（−ｉＸ、とＸ
、が隣接ｒＡ素摩子上で着換されているときはこれらが
メチレンジオキシを形成し得る第７項の治療剤。 １０、 Ａｒ カフ ｘニル又はオルソ、メタ、又ハ
パラ位でメチル、エチル、メトキシ、エトキシ又はメチ
ルチオでモノ置換さねているフェニルである第７項の治
療剤。 Ｈ／ＮＹＮＸＨ 〔式中Ｒ２は水素又は低級アルキルである〕のイミダゾ
リジンカルピン酸と、７ラン、チオフェン、ピロール又
はベンゼン又は置換ベンゼンとｌり燐酸とを反応させ、
Ｔが２価の硫黄原子であることを望むときにはこのよう
に生成したＴが酸素原子の生成物を五硫化燐と反応させ
、Ｒが水素以外であることを望むときにはこのように生
成したＲが水素である生成物をハロゲン化アシル又はア
ルキル化剤と反応させ、製薬上受は入れられる墳を望む
ときにはこのようにして生成した生成物を金Ｉｉ４＃ｉ
基塩と反応させ、そしてアロイルイミダゾ＋７リンー２
−オンをそこから単離することからなる、の化合物又は
その装薬上受けいれられる塩の製法。 〔式中Ａｒは７ラニル、チェニル、ＩＨ−ピロリル、フ
ェニル、オルソ、メタ、又はパラ位でＸ。 でモノ＋２２１されたフェニル、オルソ、メタ、又はパ
ラ位でχ２で置換され干してメタ又はパラ位でＸ、で置
換されたジ置換フェニルであ’） ； Ｘ、 Ｆｉハロ
ゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低
級アルキルチオ、低級アルキルスルホキシド、低級アル
キルスルホン、トリフルオロメチル、−８Ｏ２Ｎ（Ｒ２
）２、−ＮＲ，Ｒ，、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホ
リノ、ピペラジノ、又ハＮ′−アルキルピペラジノであ
り＋Ｘ、及びＸｓは各々ハロゲン、とトｏ−ｔ−シ、低
級アルキル、低級アルコキシ、又はＸ２とＸ、がフェニ
ル環の隣接炭素原子上で置換されているときはこれらは
一緒にメチレンジオキシを形成出来；Ｒは水素、低級ア
ルキル、低級アルキルカルボニル、又はベンゾイルであ
す； Ｒ，。 Ｒ２，Ｒ，及びＲ４の各々は水素又は低級アルキルであ
り；Ｔは酸素原子又は二価の硫黄原子である。〕ＩＺ
Ｒが水素、Ｔが酸素原子である特許請求の範囲第１１
項の方法。 １３、 Ｒが水素、Ｔが酸素、Ｘ、がハロゲン・低級
アルコキシ、又は低級アルキルチオである特許請求の範
ＩＪＭ第１１項の方法。 ゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アル１５８
Ｒが水１Ｎ、Ｔが乍−％ Ａｒがフェニル又はオルソ、
メタ、パラ位でメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、
又はメチルチオでモノ置換されたフェニルである特許請
求の範囲第１１項の方法。 〔式中Ｒは低級アルキルカルボニル、Ｙは臭素、ヨウ素
又は＃ＸＩＩ！であり、Ｒ４＃′ｉ水素又は低級アルキ
ルである〕のイミダゾリジン醸ハロゲン（ＦＪ５ヲ、フ
ラン、チオフェン、ビロール、又はベンゼン又は置換ベ
ンゼン及びルイス酸触媒と反応させ、Ｒが水素であるこ
とを望むときはこのようにして生成したＲが低級アルキ
ルカルボニルの生成物を加水分解し、Ｒが低級アルキル
又はベンゾイルであることを♀むときはこのように生成
したＲが水素である生成物をハロゲン化ベンゾイル又は
アルキル化剤と反応させ、Ｔが２価の硫黄原子であるこ
とを嗜むときにはこのように生成したＴが酸素原子の生
成物を五硫化燐と反応させ、製薬上受は入れられる塩を
望むときにはこのようにして生成した生成物を金４塩基
壇と反応させ、そしてアロイルイミダゾリジン−２−オ
ンをそこから単離することからなる、 のアロイルイミダゾリジン−２−オン又はその製薬上受
けいれられる塩の製法。 Ｃ式中ＡｒＨフラニル、チェニル、ＩＨ−ピロリル、フ
ェニル、オルソ、メタ、又ｔｉハ５位テｘ。 でモノ置換されたフェニル、オルソ、メタ、又はパラ位
でＸ２で１汐換され干してメタ又はパラ位でＸ、で置換
されたジ置！Ｉ！フェニルであり； Ｘ、 Ｆｉ）＼ロ
ゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低
級アルキルチオ、低級アルキルスルホキシド、低級アル
キルスルホン、トリフルオロメチル、−８○、Ｎ（Ｒ，
）２、−ＮＲ，Ｒ，、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホ
リノ、ピペラジノ、又ＦｉｙＪ−アルキルピペラジノで
あり；ｘ２及びＸ、は各々ノ＼ロゲン、ヒドロキシ、低
級アルキル、低級アルコキシ、又はｘ２とｘ３がフェニ
ル環の隣接炭素原子上で置換されているときはこれらは
一緒にメチレンジオキシを形成出来；Ｒは水素、低級ア
ルキル、低級アルキルカルボニル、又はベンゾイルであ
り；Ｒ，。 Ｒ，、Ｒ，及びＲ４の各々は水素又は低級アルキルであ
り；ＴＦｉ酸素原子又は二価の硫黄原子である〕１７、
Ｒが水素、Ｔが酸素原子である特許請求のアルキル、低
級アルコキシ、又は低級アルキルチオン、低級アルキル
、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、又はｘ２と１５
が隣接炭素原子上で置換さｔ］ているときにはメチレン
ジオキシを形成し得る特許請求の範囲第１６項の方法。 ２０、 Ｒが水素、Ｔが＃ ’Ｉ’ｓ” Ａｒがフェ
ニル又はオルソ、メタ、パラ位でメチル、エチル、メト
キシ、エトキシ、又はメチルチオでモノ置換された７エ
二ルである特許請求の範囲第１６項の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/317,963 US4410540A (en) | 1981-11-04 | 1981-11-04 | Cardiotonic 4-aroylimidazolidin-2-ones |
| US317963 | 1999-05-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5885865A true JPS5885865A (ja) | 1983-05-23 |
| JPH0435465B2 JPH0435465B2 (ja) | 1992-06-11 |
Family
ID=23236021
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57192021A Granted JPS5885865A (ja) | 1981-11-04 | 1982-11-02 | 新規な４−アロイルイミダゾリジン−２オン類 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4410540A (ja) |
| EP (1) | EP0079050B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5885865A (ja) |
| KR (1) | KR880002708B1 (ja) |
| AT (1) | ATE26443T1 (ja) |
| AU (1) | AU552310B2 (ja) |
| CA (1) | CA1175829A (ja) |
| DE (1) | DE3275995D1 (ja) |
| DK (1) | DK488482A (ja) |
| ES (1) | ES8405374A1 (ja) |
| GB (1) | GB2110669B (ja) |
| GR (1) | GR77375B (ja) |
| IE (1) | IE54265B1 (ja) |
| IL (1) | IL67133A0 (ja) |
| NO (1) | NO823648L (ja) |
| NZ (1) | NZ202350A (ja) |
| PH (1) | PH19029A (ja) |
| ZA (1) | ZA827974B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| US4999365A (en) * | 1987-03-20 | 1991-03-12 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Method of reducing reperfusion injury with imidazol-2-thiones |
| EP0988295A4 (en) * | 1997-06-18 | 2003-08-13 | Synaptic Pharma Corp | HETEROCYCLIC SUBSTITUTED PIPERIDINES AND USES THEREOF |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| PH18106A (en) * | 1981-02-18 | 1985-03-21 | Merrell Dow Pharma | Novel-4-aroylimidazol-2-ones |
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