NO823648L - Fremgangsmaate ved fremstilling av nye imidazolcarboxamid-derivater. - Google Patents

Fremgangsmaate ved fremstilling av nye imidazolcarboxamid-derivater.

Info

Publication number
NO823648L
NO823648L NO823648A NO823648A NO823648L NO 823648 L NO823648 L NO 823648L NO 823648 A NO823648 A NO 823648A NO 823648 A NO823648 A NO 823648A NO 823648 L NO823648 L NO 823648L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
hydrogen
lower alkyl
oxygen atom
substituted
halogen
Prior art date
Application number
NO823648A
Other languages
English (en)
Inventor
Richard A Schnettler
Richard C Dage
J Martin Grisar
Original Assignee
Merrell Dow Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharma filed Critical Merrell Dow Pharma
Publication of NO823648L publication Critical patent/NO823648L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C07D233/38—One oxygen atom with acyl radicals or hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)
  • Supplying Of Containers To The Packaging Station (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår farmasøytisk aktive 4-aroylimidazolidin-2-oner av generell formel 1:
hvori Ar er furanyl, thienyl, lH-pyrrolyl, fenyl, fenyl som er substituert i ortho-, meta- eller para-stilling med X^, eller fenyl som er disubstituert i ortho-, meta- eller para-stilling med X2og substituert i meta- eller para-stilling med X^; X^er halogen, hydroxy, lavere alkyl, lavere alkoxy, lavere alkylthio, lavere alkylsulfoxyd, lavere alkylsulfon, trifluormethyl, -S02N(R2)2, NR3R4'pyrrolidino, piperidino, morfolino, piperazino eller N'-alkylpiperazino; X2og X^er halogen, hydroxy, lavere alkyl, lavere alkoxy eller når X2og X^er substituert på tilstøtende carbonatomer i fenylringen, kan de sammen danne en methylendioxygruppe; R er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkylcarbonyl eller benzoyl; hver av R^, R2, R^og R^er hydrogen eller lavere alkyl; T er et oxygenatom eller et divalent svovelatom; og farmasøytisk akseptable salter derav. Disse forbindelser er anvendbare som antihypertensive midler, cardiotoniske midler og antitrombose-midler.
Som anvendt her, innbefatter uttrykket "lavere alkyl" rettkjedet eller forgrenet alkyl med fra 1 til 4 carbonatomer slik som methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl og isobutyl.
Som anvendt her, innbefatter uttrykket "lavere alkoxy" rettkjedet eller forgrenet alkoxy med fra 1 til 4 carbonatomer slik som methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy og isobutoxy.
Som anvendt her, innbefatter uttrykket "halogen" fluor, klor, brom eller jod.
Som anvendt her, innbefatter uttrykket "halogenid"
fluorid, klor, bromid eller jodid.
Uttrykket "lavere alkylthio" innbefatter rettkjedet eller forgrenet alkylthio med fra 1 til 4 carbonatomer slik som methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio og isobutylthio.
Som anvendt her, er uttrykket "methylendioxy" ment å angi methylendioxy som kan være substituert med 1 eller 2 methylgrupper, dvs. ethylendioxy eller isopropylidendioxy.
Som anvendt her, er uttrykket "berizoyl" ment å angi en gruppe av formel -(CO)C,Hc.
fa b
Som anvendt her, er uttrykket "lavere alkylcarbonyl" ment å angi en gruppe av formel:
hvori alkyldelen er rettkjedet eller forgrenet alkyl med fra 1 til 4 carbonatomer slik som methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl og isobutyl.
Uttrykket "N'-alkylpiperazino" er ment å angi .en gruppe av strukturen:
hvori alkyldelen er rettkjedet eller forgrenet alkyl med fra 1 til 4 carbonatomer slik som methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl og isobutyl.
Som anvendt her, innbefatter uttrykket "furanyl" 2-furanyl og 3-furanyl.
Som anvendt her, innbefatter uttrykket "thienyl" 2-thienyl og 3-thienyl.
Som anvendt her, innbefatter uttrykket "pyridyl" 2-pyridyl, 3-pyridyl og 4-pyridyl.
Uttrykket "lH-pyrrolyl" innbefatter 2-(lH-pyrrolyl) og 3- (lH-pyrrolyl).
Som anvendt her, er uttrykket "lavere alkylsulfoxyd" ment å anai en aruDDe av formel:
hvori alkyldelen er rettkjedet eller forgrenet alkyl med fra 1 til 4 carbonatomer slik som methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl og isobutyl.
Uttrykket "lavere alkylsulfon" er ment å angi en gruppe av formel:
hvori alkyldelen er rettkjedet eller forgrenet alkyl med fra 1 til 4 carbonatomer slik som methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl og isobutyl.
De foretrukne forbindelser er. de forbindelser av
formel I hvori R er hydrogen; T er et oxygenatom; og hvori X^, X2og X^er halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, lavere alkylthio eller hvor X2og X^sammen er methylendioxy.
De mere foretrukne forbindelser er de forbindelser av formel 1 hvori T er et oxygenatom; R er. hydrogen; og Ar er fenyl, monosubstituert fenyl eller disubstitueft fenyl hvori Xl'X2 °^ X3er lavere alkyl, lavere alkoxy, lavere alkylthio eller X2og X^sammen er methylendioxy.
De mest foretrukne forbindelser er de forbindelser av formel 1 hvori T er et oxygenatom; R er hydrogen; Ar er fenyl eller monosubstituert fenyl; og X1er lavere alkyl, lavere alkoxy eller lavere alkylthio.
Som eksempler på forbindelsene av generell formel 1 kan nevnes følgende: 4-benzoyl-5-methyl-2-imidazolidinon,
4-ethyl-5-(3-thienoyl)-2-imidazolidinon,
1,3-dimethyl-4-ethyl-5-(3,4-methylendioxybehzoyl)-2-imidazolidinon,
4- (3-sulf onamidobenzoyl.) -2-imidazolidinon,
1,3-diacetyl-4-[4-methyl-(thiobenzoyl)]-2-imidazolidinon, 4-(2-methoxybenzoyl)-2-imidazolidinon,
4-(2-furanoyl)-5-isopropyl-2-imidazolidinon,
4-[4-dimethylamino-(thiobenzoyl)]-2-imidazolidinon, 4-ethyl-5-(3-pyrrolidinobenzoyl)-2-imidazolidinon, 1,3-dibenzdyl-4-(4-methylpiperazinoberizoyl)-2-imidazolidinon, 4-[2,4-dibrom-(thiobenzoyl)]-2-imidazolidinon,
4-[3,4-dimethyl-(thiobenzoyl)]-5-methyl-2-imidazolidinon, 4-(2,4-dimethoxybénzoyl)-2-imidazolidinon,
4-ethyl-5-(3,4-methylendioxybenzoyl)-2-imidazolidinon, 4- (2-pyrroloyl)-2-imidazolidinon,
4- (3-hydroxybenzoyl)-2-imidazolidinon,
4- (2,5-diklorbenzoyl)-2-imidazolidinon,
4-butyl-5-(2,5-dihydroxybenzoyl)-2-imidazolidinon, 4-[2,5-dimethyl-(thiobenzoyl)]-2-imidazolidinon, og 4-methyl-5-(4-morfolinobenzoyl)-2-imidazolidinon.
De forbindelser av formel 1 hvori R er hydrogen, er sure og kan danne farmasøytisk aktive salter av formel 2:
hvori Ar, T og R^ er som definert i formel 1, og M er et farmasøytisk akseptabelt alkalimetall slik som natrium eller kalium; jordalkalimetall slik som calcium eller magnesium; overgangsmetall slik som zink eller jern; hovedgruppemetall.
Generelt fremstilles forbindelsene etter standard-metoder velkjente innen faget.
Nærmere bestemt kan 4-aroyl-2-iraidazolidinonene hvori
R ér hydrogen og T er et oxygenatom, fremstilles ved omsetning av en egnet imidazolidincarboxylsyre av formel:
hvori R^ er som definert i formel 1, med en egnet aromatisk forbindelse, dvs. furan, thiofen, pyrrol, benzen eller substituert benzen, og polyfosforsyre (PPÅ). Denne reaksjon ut-føres med eller uten tilsatt løsningsmiddel, ved blanding av
1 molarekvivalent av den egnede imidazolidincarboxylsyre med
1 molarekvivalent til 10 molarekvivalenter, fortrinnsvis
2 molarekvivalenter PPA. Ca. 1 molarekvivalent til 10 molarekvivalenter, fortrinnsvis 1,1 molarekvivalenter av den egnede aromatiske forbindelse tilsettes, fortrinnsvis dråpevis, til blandingen av imidazolidincarboxylsyren og PPA, og reaksjonen tillates å forløpe i fra 1/2 time til 24 timer, fortrinnsvis 1 time avhengig av reaktantene, løsningsmidlet hvis slikt anvendes, og temperaturen, som kan være fra 0 til 125°C, fortrinnsvis fra 50 til 100°C, og helst rundt 80°C.
Det resulterende - aroylimidazol-idin-2-on"kan~rsoleres "fra" reaksjonsblandingen ved en hvilken som helst egnet kjent prosedyre, fortrinnsvis ved stansing av reaksjonsblandingen med isvann og etterfølgende fjerning av produktet ved filtrering eller løsningsmiddelekstraksjon.
Selv om denne reaksjon fortrinnsvis utføres uten tilsatt løsningsmiddel, er xylen det foretrukne løsningsmiddel hvis løsningsmiddel er ønskelig. Andre egnede løsningsmidler er et hvilket som helst ikke-reaktivt løsningsmiddel, f.eks. petroleumethere; klorerte hydrocarboner slik som kloroform, methylenklorid eller carbontetraklorid; carbondisulfid; eller etheriske løsningsmidler slik som diethylether, tetrahydrofuran eller p-dioxan.
Alternativt kan 4-aroyl-2-imidazoridinonene hvori R
er hydrogen eller lavere alkylcarbonyl og T er et oxygenatom, fremstilles ved omsetning av et egnet imidazdlidinsyre-halogenid av formel 4:
hvori R er lavere alkylcarbonyl, Y er brom, jod eller fortrinnsvis klor, og R^er som definert i formel 1, med en egnet aromatisk forbindelse, dvs. furan, thiofen, pyrrol, benzen eller substituert benzen, og en Lewis-syre-katalysator. Denne reaksjon utføres ved å blande et egnet løsningsmiddel og 1 molarekvivalent av det egnede imidazolidinsyrehalogenid med 1 molarekvivalent til 10 molarekvivalenter, fortrinnsvis 2 molarekvivalenter av en Lewis-syre-katalysator. Ca. 1 til 10 molarekvivalenter, fortrinnsvis 1,1 molarekvivalenter av den egnede aromatiske forbindelse tilsettes, fortrinnsvis dråpevis, til blandingen av imidazolinsyrehalogenid, Lewis-syre-katalysator og løsningsmiddel. Reaksjonen tillates å forløpe i fra 1/2 time til 24 timer, fortrinnsvis rundt 1 time avhengig av reaktantene, løsningsmidlet og temperaturen som kan være fra"0"til" 125°C, fortrinnsvis fra 50 til 100°C. Det resulterende aroylimidazolidin-2-on kan isoleres fra reaksjonsblandingen ved en hvilken som helst kjent prosedyre, fortrinnsvis ved stansing av reaksjonen med isvann og etter-følgende fjerning av produktet ved filtrering eller løsnings-middelekstraksjon.
Når forbindelser av formel 1 hvori R er hydrogen ønskes, kan disse fremstilles fra det tilsvarende 4-aroyl-2-imidazolidinon fremstilt som ovenfor beskrevet, hvori R er lavere alkylcarbonyl, ved syrehydrolyse via generelt kjente prosedyrer innen faget. Egnede syrer for denne reaksjon er salt-syre eller svovelsyre.
Om ønsket, kan forbindelser av generell formel 1 hvori T er et divalent svovelatom, fremstilles fra den tilsvarende forbindelse hvori T er et oxygenatom ved.behandling med P2S5*Denne reaksjon utføres ved blanding av 1 molarekvivalent av det egnede imidazolidin-2-on hvori T er et. oxygenatom, med 1 molarekvivalent til 10 molarekvivalenter, fortrinnsvis 1,1 molarekvivalenter P2S5'°9et løsningsmiddel. Reaksjonen tillates å forløpe i fra 1/2 time til 10 timer, fortrinnsvis rundt 1 time, avhengig av reaktanten, løsningsmidlet og temperaturen, som kan være fra 25 til 125°C, fortrinnsvis rundt 100°C. Det resulterende 2-imidazblidinon hvori T er et divalent svovelatom, kan isoleres fra reaksjonsblandingen ved en hvilken som helst egnet kjent prosedyre slik som ved stansing av reaksjonsblandingen med isvann og etterfølgende fjerning av produktet ved filtrering eller ekstraksjon og fjerning av løsningsmidlet.
Egnede løsningsmidler for anvendelse ved den ovenfor beskrevne sulfuriseringsreaksjon er et hvilket som helst ikke-reaktivt løsningsmiddel/f.eks. petroleumethere; klorerte hydrocarboner slik som kloroform, methylenklorid, carbontetraklorid eller ethylendiklorid; carbondisulfid; etheriske løs-ningsmidler slik som diethylether, tetrahydrofuran eller p-dioxan; alkoholiske løsningsmidler slik som methanol, ethanol, t-butanol eller ethylenglycol; og aromatiske løs-ningsmidler slik som p-xylen eller fortrinnsvis toluen.
Om ønsket, kan én eller begge av nitrogenatomene i 2-imidazolidinonringen substitueres med en alkylgruppe etter velkjente prosedyrer. Slike metoder innbefatter omsetning av det egnede N-usubstituerte 2-imidazolidinon med en base og et alkyleringsmiddel i nærvær av et ikke-reaktivt løsnings-middel. Egnede baser for.denne reaksjon kan f.eks. være et hydrid slik som natriumhydrid eller calciumhydrid; et carbonat eller bicarbonat slik som natriumcarbonat eller natriumbicarbonat; et fenoxyd slik som natriumfenoxyd; et alkoxyd slik som natriumethoxyd; eller fortrinnsvis et hydroxyd slik som natriumhydroxyd. Egnede alkyleringsmidler for denne reaksjon er f.eks. et alkylhalogenid slik som methylklorid, methylbromid eller methyljodid; eller et dialkylsulfat slik som dimethylsulfat. Egnede ikke-reaktive løsningsmidler er f.eks. petroleumethere; klorerte hydrocarboner slik som carbontetraklorid, kloroform eller methylenklorid; klorerte aromater slik som 1,2,4-triklorbenzen, o-diklorbenzen eller klorbenzen; carbondisulfid; nitrobenzen; etheriske løsnings-midler slik som diethylether, tetrahydrofuran eller p-dioxan; aromatiske løsningsmidler slik som benzen, toluen eller xylen; eller fortrinnsvis de polare aprotiske løsningsmidler slik som dimethylformaraid (DMF) eller dimethylsulfoxyd (DMSO). Reaksjonen tillates å forløpe^i fra 1 minutt til 1 time, og temperaturen kan være fra 0 til 100°C, fortrinnsvis rundt 25°C. Når det ønskes at bare én av 2-imidazolidinon-nitrogenatomene skal substitueres med en alkylgruppe, omsettes det egnede imidazolidin-2-on med fra 1 molarekvivalent til 10 molarekvivalenter av en base, fortrinnsvis rundt 1 molarekvivalent, og med 1 molarekvivalent av et alkyleringsmiddel. Ved anvendelse av denne prosedyre dannes begge de mulige monoalkylerte nitrogenisomerer. Disse isomerer kan separeres etter velkjente prosedyrer, slik som fraksjonert krystalli-
sering, fraksjonert destillasjon eller kromatografi. Når det ønskes at begge nitrogenatomene i 2-imidazolidinonringen skal alkylsubstitueres, omsettes det egnede imidazblidin-2-
on med fra 2 molarekvivalenter til 10 molarekvivalenter av en base, fortrinnsvis 2 molarekvivalenter, og fra 2 molarekvivalenter til 10 molarekvivalenter av et alkyleringsmiddel, fortrinnsvis 2 molarekvivalenter. Endelig kan en hvilken som helst reaktiv-substituent på-aroyl-ringene-,--.hvis—slike-er - tilstede, bli alkylert samtidig. Dvs. at følgende X-grupper,
X=0H, -NHR^, SO2NH2og usubstituert piperazino, alkyleres
under de samme reaksjonsbetingelser. Om ønsket, kan alkyl-
ering av aroylringsubstituentene unngås ved anvendelse av egnede beskyttende grupper velkjente innen faget, f.eks. kan X=0H eller -NHR^ benzyleres og deretter avblokkeres ved hydrogenolyse.
Om ønsket, kan nitrogenatomene i 2-imidazolidinonringen substitueres med en alkylcarbonyl- eller benzoylgruppe ved en hvilken som helst egnet kjent prosedyre. Slike metoder innbefatter omsetning av det N-usubstituerte imidazolidin-2-
on med et acylhalogenid, fortrinnsvis et acylklorid slik som acetylklorid, n-propanoylklorid, isopropanoylklorid eller benzoylklorid. Normalt anvendes ved acyleringsreaksjoner som gjør bruk av acylhalogenider en syresvamp slik som tri-ethylamin eller pyridin for å fjerne ethvert hydrohalogenid etter som det dannes. Ennvidere kan den tilsvarende frie syre eller syreanhydrid anvendes istedenfor acylhalogenidene. Acyleringsreaksjoner utføres generelt uten tilsatt løsnings-middel, men kan utføres under anvendelse av et hvilket som helst ikke-reaktivt løsningsmiddel, f.eks. petroleumethere, klorerte hydrocarboner slik som kloroform, methylenklorid eller carbontetraklorid; carbondisulfid; etheriske løsnings-midler slik som diethylether, tetrahydrofuran eller p-dioxan,
eller aromatiske løsningsmidler slik som benzen, toluen eller xylen. Reaksjonene tillates å forløpe i fra 1 minutt til 100 timer, fortrinnsvis fra 1 time til 10 timer, og tempera-
turen kan være fra -78 til 150°C, fortrinnsvis fra 0 til 100°C.
Endelig vil en hvilken som helst reaktiv substituent på aroylringene, hvis slike er tilstede, bli acylert samtidig. Dvs. at følgende X-grupper,X=OH, -NHR^/-S02NH2og usubstituert piperazino, acyleres under samme reaksjonsbetingelser. Om ønsket, kan acylering av benzylringsubstituentene unngås ved anvendelse av egnede beskyttende grupper velkjente innen faget, f.eks. kan X=0H eller -NHR^bénzyleres og deretter avblokkeres ved.hydrogenolyse.
Alkalimetall-, jordalkalimetall-, overgangsmetall-, hovedgruppémetall-, ammonium- eller organiske ammonium-salter av imidazolidin-2-onene kan fremstilles fra et tilsvarende metallsalt, f.eks. et alkoxyd slik som natrium-methoxyd eller natriumethoxyd, eller et hydroxyd slik som natriumhydroxyd. Disse reaksjoner kan utføres med eller uten løsningsmiddel. Egnede løsningsmidler er f.eks. lavere alkoholer slik som methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol eller n-butanol; aromatiske løsningsmidler slik som benzen, toluen eller xylen; etheriske løsningsmidler slik som diethylether, tetrahydrofuran eller p-dioxan; og halogenerte hydro-carbonløsningsmidler slik som kloroform, methylenklorid eller carbontetraklorid. Imidazolidin-2-onet og basen tillates å reagere i fra 1 minutt til 24 timer, avhengig av reaktantene og temperaturen som kan være fra -78 til 150°C, fortrinnsvis fra 0 til 25°C.
Utgangsmaterialene av formel 3 kan fremstilles ved en hvilken som helst kjent prosedyre. En slik egnet prosedyre, Heiv. Chim. Acta 9, 301 (1926), innbefatter omsetning av en beskyttet a-amino-3-carboxamido-carboxylsyre av formel 5: hvori R er som definert i formel. 1, med et oxykloridsalt slik som bariumoxyklorid., og en base slik som natriumhydroxyd. Syrehydrolyse gir 2-imidazolidOn-4-carboxylsyrene.
Forbindelsene av generell formel 1 kan anvendes ved behandling av hjertesvikt innbefattende kongestiv hjertesvikt/venstre ventrikkelsvikt med lungeødem (backward heart failure), venstre ventrikkelsvikt ledsaget av lavt minuttvolum (forward heart failure)V venstre ventrikkelsvikt eller høyre ventrikkelsvikt/eller ved behandling av en hvilken som helst annen tilstand som krever styrkning av hjertefunk-sjonen med et cardiotonisk middel. I mange henseender utviser disse forbindelser digitalis-lignende virkning. Forbindelsene av generell formel 1 kan også anvendes ved behandling av hypertensjon innbefattende primær eller essensiell hypertensjon, hormonelt fremkalt hypertensjon, renal hypertensjon og kjemisk fremkalt hypertensjon.
Anvendeligheten av forbindelsene av formel 1 som antihypertensive midler kan bestemmes ved administrering av testforbindelsen (50 mg/kg p.o.) til 6 spontant.hypertensive rotter (med et systolisk blodtrykk større enn 150 mm Hg)
ved 50 mg/5 ml/kg under anvendelse av 0,5% methylcellulose som suspenderende middel. En kontrollgruppe på 6 spontant hypertensive rotter mottok 5 ml/kg 0,5% methylcellulose. Caudalt arterieblodtrykk ble nedtegnet via.en fotocelle-transduktor plassert over halen like bak trykkmansjetten.
3 avlesninger på ca. 2 minutter ble foretatt 1, 2, 3, 4 og
24 timer etter dosering."En forbindelse i denne test be-traktes som aktiv hvis det midlere fall i blodtrykk er signi-fikant (p<0,05) større enn kontrollen for minst én av peri-odene på 1, 2, 3, 4 eller 24 timer etter legemiddelbehand-lingen.
Anvendeligheten av forbindelsene av formel 1 som cardiotoniske midler kan bestemmes ved administrering av testforbindelsen (1-10 mg/kg) intravenøst, intraperitonealt, intra-duodenalt eller intragastrisk i en egnet bærer til bastard-hunder (av hvert kjønn). Testhundene bedøves og prepareres ved isolering av en egnet arterie (f.eks. lårarterien éller felles-halspulsåren) og venene (f.eks. lårvenen eller ytre halsvene); et polyethylenkateter fylt med 0,1% heparin-Na innføres for å avlese arterielt blodtrykk og administrere forbindelsene.. Brystet åpnes ved splitting av brystbenet ved midtlinjen eller ved innsnitt ved venstre femte rom mellom ribbena, og en pericardial krone dannes for å under-støtte hjertet. Et Walton-Brodie deformeter. syes til høyre eller venstre ventrikkél for å overvåke myocardial kontraktil kraft. En elektromagnetisk strømningssonde kan plasseres rundt roten av den oppstigende aorta for å måle minuttvolum minus coronarblodstrømning. Aorta og vena cava kan tilkobles for å øke den venøse tilbakestrømning til hjertet, .eller ~-hjertet kan vaskulært isoleres fra resten av sirkulasjons-systemet. Hjertesvikt fremkalles ved administrering av natriumpentobarbitol (20-40 mg/kg injeksjon ved en konstant infusjon på 0,25 mg/kg/min) eller propranalol-hydroklorid
(4 mg/kg injeksjon etterfulgt av en konstant infusjon på
0,18 mg/kg/min) eller ved administrering av natriumpentobarbitol i det blod som gjennomstrømmer hjertet. Etter administrering av et hvilket som heist av disse hjerte-depressive midler ., økes det høyre arterielle trykk dramatisk og minuttvolumet nedsettes alvorlig. Motvirkning av disse effekter av testforbindelsen indikerer cardiotonisk aktivitet.
Forbindelsene kan administreres- på forskjellig måte for å oppnå den ønskede effekt. Forbindelsene kan administreres alene eller i form av farmasøytiske preparater til den pasient som skal behandles, enten oralt eller parenteralt, dvs. intravenøst eller intramuskulært. Mengden av adminis-trert forbindelse vil variere med strengheten av hyperten-sjonen eller hjertesvikten og administreringsmåte.
For oral administrering er den antihypertensivt effektive mengde av forbindelse fra 0,01 mg/kg kroppsvekt pr. dag til 500 mg/kg kroppsvekt pr. dag, og fortrinnsvis fra
1,0 mg/kg kroppsvekt pr. dag til 50 mg/kg kroppsvekt pr. dag.
For parenteral administrering er den antihypertensivt effektive mengde av forbindelsen fra 0,01 mg/kg kroppsvekt pr. dag opp til 150 mg/kg kroppsvekt pr. dag, og fortrinnsvis fra 0,1 mg/kg kroppsvekt pr. dag opp til 10,0 mg/kg kroppsvekt pr. dag.
For oral eller parenteral administrering er den cardiotonisk effektive mengde av forbindelsen fra 0,01 mg/kg kroppsvekt pr. dag opp til 500 mg/kg kroppsvekt pr. dag, og fortrinnsvis fra 0,1 mg/kg kroppsvekt pr. dag opp til 50,0 mg/kg kroppsvekt pr. dag.
For oral administrering kan en enhetsdose inneholde f.eks. fra 1 til 500 mg aktiv bestanddel. For parenteral administrering kan en enhetsdose inneholde f.eks. fra 1 til 50 mg aktiv bestanddel. Gjentatt, daglig administrering av forbindelsene kan være ønskelig og vil variere med pasientens tilstand og administreringsmåte.
Som anvendt her, menes med uttrykket, pasient et varm-blodig dyr, f.eks. fugler slik som kyllinger og kalkuner,
og pattedyr slik som aper, mennesker, sauer,.hester, kveg, svin, hunder, katter, rotter og mus.
For oral administrering kan forbindelsene formuleres i faste eller flytende preparater slik som kapsler, piller, tabletter, pastiller, pulvere, løsninger, suspensjoner eller emulsjoner. De faste enhetsdoseringsformer kan være en kapsel som kan være av vanlig gelatintype inneholdende f .eks. smøremidler og inerte fyllstoffer slik som lactose, sucrose og maisstivelse. I en annen utførelsesform kan forbindelsene av generell formel 1 tabletteres med konvensjonelle tablettbaser slik som lactose, sucrose og maisstivelse, i kombinasjon med bindemidler slik som acacia, maisstivelse eller gelatin, oppløsende midler slik som potetstivelse eller alginsyre, og et smøremiddel slik som stearinsyre eller magnesiumstearat.
For parenteral administrering kan forbindelsene administreres som injiserbare doser, av en løsning eller suspensjon av forbindelsen i et fysiologisk akseptabelt fortynn-ingsmiddel, med en farmasøytisk bærer som kan være en steril væske slik som vann og oljer, med eller uten tilsetning av et overflateaktivt middel og andre farmasøytisk akseptable hjelpestoffer. Eksempler på oljer som kan anvendes i disse preparater, er de fra petroleum, animalsk, vegetabilsk eller syntetisk opprinnelse, f.eks. peanøttolje, soyabønneolje og mineralolje. Generelt er vann, saltvann, vandig dextrose og beslektede sukkerløsninger, ethanol og glycoler slik som propylenglycol eller polyethylenglycol, foretrukne væske-bærere, i særdeleshet for injiserbare løsninger.
Forbindelsene kan administreres i form av en depot-injeksjon eller implantatpreparat som kan formuleres på en slik måte at det muliggjøres en forlenget frigivelse av aktiv bestanddel. Den aktive bestanddel kan presses til pellets eller små sylindre og implanteres subkutant eller intramuskulært som depotinjeksjoner eller implantater. Implantater kan anvende inerte materialer slik som bioned-brytbare polymerer eller syntetiske silikoner, f.eks. Silastic<®>, silikongummi fremstilt fra Dow-Corning Corporation.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1 4-( 3,4-dimethoxybenzby1)-5-ethy1-2-imida zoTidinon
I 100 g PPA ble suspendert. 15,8 g 4-ethyi-2-oxoimida-zolidin-5-carboxylsyre og 13,8 g 1,2-dimethoxyberizen. Blandingen ble hurtig omrørt og oppvarmet i.5 timer ved 100°C. Reaksjonsblandingen ble stanset med vann, og produktet ble utskilt som et fast materiale. Det faste materiale ble oppsamlet og vasket med vann og tørket. Rensing ble utført ved kromatografi over silicagel.
Eksempel 2
4- i sopropy1- 5- ben zdy1- 2- imidazblidihbn
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 1, men anvende 4-isopropyl-2-oxo-imidazolidin-5-carboxylsyre istedenfor 4-ethyl-2-oxo-imidazolidin-5-carboxylsyre og anvende benzen istedenfor 1,2-dimethoxybenzen, erholdes tittelforbindelsen.
Eksempel 3
4- ethyl- 5-( 4- methoxybenzoyl)- 2- imidazolidinon
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 1, men anvende methoxybenzen istedenfor 1,2-dimethoxybenzén, erholdes tittelforbindelsen.
Eksempel 4
5- propyl- 4- furoyl- 2- imidazbTidinon
I 10 g PPA ble anbrakt 1,72 g n-propyl-2-oxo-imida-zolidin-5-carboxylsyre og 0,68 g furan. Blandingen ble oppvarmet og omrørt ved 80°C i 10 timer, avkjølt og stanset med vann. Ekstraksjon med kloroform etterfulgt av fordampning av løsningsmidlet ga tittelforbindelsen.
Eksempel 5 4- propy1- 5-(4-benzyloxybenzoy1)- 2- imida zblidirion
Ved å følge prosedyren beskrevet-i eksempel 4, men-anvende benzyloxybenzen istedenfor furan, erholdes tittelforbindelsen.
Eksempel 6
5- ethyl- 4-( 4- fluorbehzoyl)- 2- imidazolidinon
I 100 g PPA ble suspendert 15,8 g 4-ethyl-2-oxo-imidazolidin-5-carboxylsyre og 10 g fluorbenzen. Blandingen ble oppvarmet til 100°C i 10 timer under hurtig omrøring og ble helt over i vann. Produktet utskiltes og ble oppsamlet.
Eksempel 7
5- ethyl- 4-( 4- klorbehzoyl)- 2- imidazblidinon
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 6, men anvende klorbenzen istedenfor fluorbenzen, erholdes tittelforbindelsen.
Eksempel 8 4- ethyl- 5-[ 4-( T- pipéridiny1)- behzbyl]- 2- imidazoTidinon
En suspensjon av 10 g 5-ethyl-4-(4-fluorbenzoyl)-2-imidazolidinon i 30 ml piperidin ble omrørt ved tilbakeløps-kokning i 24 timer. Overskudd av piperidin ble fordampet under redusert trykk, og residuet ble renset ved krystallisa^-sjon fra alkohol.
Eksempel 9
1 / 3- diethyi- 5- méthy 1- 4- ( 4- kTorbenzoy 1) - 2- imidazbiidinon
I 100 ml DMF ble anbrakt 24,95 g 5-methyl-4-(4-klor-benzoyl)-2-imidazolidinon og 4,8 g natriumhydrid. Til den godt omrørte blanding ble tilsatt 31 g ethyljodid. Blandingen ble omrørt og oppvarmet til 80°C i 2 timer, avkjølt og slukket med vann. Ekstraksjon med ether ga tittelforbindelsen.
Eksempel 10 4 - i sopropy1- 5—( feriyith i oxomethyl) - 2 - imida zoTidinon
Til en omrørt blanding av 10 g 4-isopropyl-5-benzoyl-2-imidazolidon i 100 ml toluen ble tilsatt 10 g fosforpentasulfid. Blandingen ble omrørt, kokt under tilbakeløpskjøling i 24 timer, hvorpå løsningsmidlet ble fordampet. Residuet ble renset ved krystallisering under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 11
1, 3- diacetyl- 4-ethyl-5-( 4- methoxybehzoy1).- 2- imidazolidinon
En løsning av 10 g 4-ethyi-5-(4-methoxybenzoyl)-2-imidazolidinon i 100 ml eddiksyreanhydrid ble omrørt ved til-bakeløpstemperaturen'i 5 timer, hvoretter overskudd av løs-ningsmiddel ble fordampet. Residuet ble.renset ved kromatografi.
Eksempel 12
1, 3- dimethyl- 4- propyl- 5-( 4- hydroxybehzoyl)- 2- imidazolidinon
En løsning av 33,8 g 4-propyl-5-(4-benzyloxybenzoyl)-2-imidazolidinon i 150 ml DMF ble behandlet med 4,8 g natriumhydrid. Løsningen ble deretter behandlet med 28,4 g methyljodid og ble oppvarmet til 100°C i 5 timer. Reaksjons-løsningen ble behandlet med vann og ekstrahert med ether. Fordampning av løsningsmidlet ga 1,3-dimethyl-4-propyl-5-(4-benzyloxybenzoyl)-2-imidazolidinon som ble renset ved krystallisering fra alkohol.
10 g 1,3-dimethyl-4-propyl-5-(4-benzyloxybenzoyl)-2-imidazolidinon ble løst i 100 ml ethanol, og reaksjonskolben ble fylt med 100 mg 10%-ig palladium-på-carbon. Blandingen ble hydrogenert ved atmosfæretrykk inntil 1 ekvivalent hydrogen var forbrukt. Etter filtrering og fordampning av løsningsmidlet ble tittelforbindelsen erholdt.
Eksempel 13
Fremstilling av en tab1e11formu1ering
Eksempel 14
Fremstilling av én parenteral formulering

Claims (10)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et aroylimidazolidin-2-ori av formel:
hvori Ar er furanyl, thienyl, lH-pyrrolyl, fenyl, monosubstituert fenyl substituert i ortho-, meta- eller para-stilling med X1, eller disubstituert fenyl substituert i ortho^ , meta- eller para-stilling med X2 og substituert i meta- eller para-stilling med X^ ; X^ er halogen, hydroxy, lavere alkyl, lavere alkoxy, lavere alkylthio, lavere alkylsulfoxyd, lavere alkylsulfon, trifluormethyl, -S02 N(R2 )2 , NR^ R^ , pyrrolidino, piperidino, morfolino, piperazino eller N'-alkylpiperazino; X2 og X^ er hver halogen, hydroxy, lavere alkyl, lavere alkoxy eller når X2 og X^ er substituert på nabo-carbonatomer i fenylringen, kan de sammen danne methylendioxy; R er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkylcarbonyl eller benzoyl; hver av R^ , R2 , R^ og R^ er hydrogen eller lavere alkyl; T er et oxygenatom eller et divalent svovelatom; og farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert ved at en imidazolidincarboxylsyre av formel:
hvori R^ er som ovenfor definert, omsettes med furan, thiofen, pyrrol eller benzen eller substituert benzen og polyfosforsyre; og når det ønskes at T skal være et divalent svovelatom, at det således dannede produkt hvori T er et oxygenatom, om settes med fosforpeirtasulfid; og når det ønskes at R skal være forskjellig fra hydrogen, at det således dannede produkt hvori R er hydrogen, omsettes med et acylhalogenid eller et alkyleringsmiddel; og for fremstilling av et farmasøytisk akseptabelt salt, at det således dannede produkt omsettes med et basisk metallsalt og at aroylimidazolidin-2-onet isoleres derfra.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at R er hydrogen og T er et oxygenatom.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert , ved at R er hydrogen, T er et oxygenatom, og X^ er halogen, lavere alkoxy eller lavere alkylthio.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at R er hydrogen, T er et oxygenatom, og X2 og X^ er hver halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, lavere alkylthio eller når X2 og X^ er substituert på nabo-carbonatomer, danner de sammen methylendioxy.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at R er hydrogen, T er et oxygenatom, og Ar er fenyl eller monosubstituert fenyl substituert i ortho-, meta- eller para-stilling med methyl, ethyl, methoxy, ethoxy eller methylthio.
6. Fremgangsmåte for fremstilling av et aroylimidazolidin-2-on av formel:
hvori Ar er furanyl, thienyl, lH-pyrrolyl, fenyl, monosubstituert fenyl substituert i ortho-, meta- eller para--)stilling med X^ , eller disubstituert fenyl substituert i ortho-, meta- eller para-stilling med X2 og substituert i meta- eller para-stilling med X3 ; X^ er halogen, hydroxy, lavere alkyl, lavere alkoxy, lavere alkylthio, lavere alkylsulfoxyd, lavere alkylsulfon, trifluormethyi, -S07 N(R2 )2 , NR^ R^ , pyrrolidino, piperidino, morfolino, piperazino eller N'-alkylpiperazino; X2 og X3 er hver halogen, hydroxy, lavere alkyl, lavere alkoxy eller når X2 og X^ er substituert på nabo-carbonatomer-i f enylr-ingen, kan-de-sammen "danne methylendioxy; R er'hydrogen, lavere alkyl, lavere alkylcarbonyl eller benzoyl; hver :av R^ , R2 , R^ og R^ er hydrogen eller lavere alkyl; T er et oxygenatom eller et divalent svovelatom; og farmasøytisk akseptable salter derav; karakterisert ved at et imidazolidinsyrehalogenid av formel:
.hvori R er lavere alkylcarbonyl, Y er brom, jod eller klor og R^ er som ovenfor definert, omsettes med furan, thiofen, pyrrol eller benzen eller substituert benzen og en Lewis-syre-katalysator; og når det ønskes at R skal være hydrogen, at det således dannede produkt hvori R er lavere alkylcarbonyl, hydrolyseres; og når det ønskes at R skal være lavere alkyl eller benzoyl, at det således dannede produkt hvori R er hydrogen, omsettes med et benzoylhalogenid eller et alkyleringsmiddel; og når det ønskes at T skal være et divalent svovelatom, at det således dannede produkt hvori T er et oxygenatom, omsettes med fosforpentasulfid; og for fremstilling av farmasøytisk akseptable salter, at det således dannede produkt omsettes med et basisk metallsalt; og at aroylimida-zolidin-2-onet isoleres derfra.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at R er hydrogen og T er et oxygenatom.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at R er hydrogen, T er et oxygenatom og X1 er halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy eller lavere alkylthio.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at' R-er hydrogen, T er et oxygenatom og X2 og er hver halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, lavere alkylthio, eller når X2 og X^ er substituert på nabo-carbonatomet, kan de sammen danne methylendioxy.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at R er hydrogen, T er et oxygenatom og Ar er fenyl eller monosubstituert fenyl substituert i ortho-, meta- eller para-stilling med methyl, ethyl, methoxy, ethoxy eller methyithio.
NO823648A 1981-11-04 1982-11-03 Fremgangsmaate ved fremstilling av nye imidazolcarboxamid-derivater. NO823648L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/317,963 US4410540A (en) 1981-11-04 1981-11-04 Cardiotonic 4-aroylimidazolidin-2-ones

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO823648L true NO823648L (no) 1983-05-05

Family

ID=23236021

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO823648A NO823648L (no) 1981-11-04 1982-11-03 Fremgangsmaate ved fremstilling av nye imidazolcarboxamid-derivater.

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4410540A (no)
EP (1) EP0079050B1 (no)
JP (1) JPS5885865A (no)
KR (1) KR880002708B1 (no)
AT (1) ATE26443T1 (no)
AU (1) AU552310B2 (no)
CA (1) CA1175829A (no)
DE (1) DE3275995D1 (no)
DK (1) DK488482A (no)
ES (1) ES8405374A1 (no)
GB (1) GB2110669B (no)
GR (1) GR77375B (no)
IE (1) IE54265B1 (no)
IL (1) IL67133A0 (no)
NO (1) NO823648L (no)
NZ (1) NZ202350A (no)
PH (1) PH19029A (no)
ZA (1) ZA827974B (no)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4709043A (en) * 1984-07-09 1987-11-24 Schering A.G. Process for the preparation of imidazolonecarbonylarylimidazoles
US4999365A (en) * 1987-03-20 1991-03-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Method of reducing reperfusion injury with imidazol-2-thiones
JP2002505683A (ja) * 1997-06-18 2002-02-19 シナプティック・ファーマスーティカル・コーポレーション 複素環置換されたピペリジン類及びその使用
US6159990A (en) 1997-06-18 2000-12-12 Synaptic Pharmaceutical Corporation Oxazolidinones as α1A receptor antagonists
WO2000078754A1 (en) * 1999-06-21 2000-12-28 University Of Maryland, Baltimore Thienylhydrazon with digitalis-like properties (positive inotropic effects)
US7091238B1 (en) 1999-06-21 2006-08-15 University Of Maryland Thienylhydrazon with digitalis-like properties (positive inotropic effects)
ES2157822B1 (es) * 1999-08-17 2002-04-16 Kylolab S L Procedimiento para la sintesis de 2-imidazolidinonas poli-sustituidas.

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1184709A (fr) * 1957-09-21 1959-07-24 Cfmc Nouveaux dérivés imidazoliques, utilisables comme agents de protection contre les rayons ultra-violets et leurs procédés de fabrication
US3337580A (en) * 1964-12-31 1967-08-22 Robins Co Inc A H 1-hydrocarbon-3 aryl-4-substituted ethyl-2-imidazolidinones
NZ193935A (en) * 1979-06-18 1985-05-31 Richardson Merrell Inc 4-aroyl-imidazol-2-one derivatives;pharmaceutical compositions
PH18106A (en) * 1981-02-18 1985-03-21 Merrell Dow Pharma Novel-4-aroylimidazol-2-ones

Also Published As

Publication number Publication date
ES517042A0 (es) 1984-06-16
PH19029A (en) 1985-12-06
IE822621L (en) 1983-05-04
KR880002708B1 (ko) 1988-12-26
GB2110669B (en) 1985-04-11
JPH0435465B2 (no) 1992-06-11
AU552310B2 (en) 1986-05-29
GB2110669A (en) 1983-06-22
ES8405374A1 (es) 1984-06-16
ZA827974B (en) 1983-08-31
CA1175829A (en) 1984-10-09
ATE26443T1 (de) 1987-04-15
EP0079050B1 (en) 1987-04-08
DK488482A (da) 1983-05-05
IE54265B1 (en) 1989-08-02
KR840002362A (ko) 1984-06-25
US4410540A (en) 1983-10-18
GR77375B (no) 1984-09-11
EP0079050A1 (en) 1983-05-18
IL67133A0 (en) 1983-03-31
NZ202350A (en) 1986-04-11
JPS5885865A (ja) 1983-05-23
AU9011182A (en) 1983-05-12
DE3275995D1 (de) 1987-05-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4405628A (en) 4-Pyridylimidazolones and method of use
CA1132554A (en) 4-aroylimidazol-2-ones
NO823648L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av nye imidazolcarboxamid-derivater.
CA1173047A (en) 4-aroylimidazol-2-ones
KR890001152B1 (ko) 치환된 알카노일이미다졸-2-온 유도체의 제조방법
JPH0223548B2 (no)
US4552880A (en) Aroylimidazolones
KR890001151B1 (ko) 이미다졸 카복실산 유도체의 제조방법
US4447619A (en) 4-Alkanoylimidazol-2-ones
JPH0233032B2 (no)
JPH0733382B2 (ja) ５−複素環−２，４−ジアルキル−３ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−３−チオン類及びそれらの抗抑鬱剤としての用途