JPH0435465B2 - - Google Patents

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JPH0435465B2
JPH0435465B2 JP57192021A JP19202182A JPH0435465B2 JP H0435465 B2 JPH0435465 B2 JP H0435465B2 JP 57192021 A JP57192021 A JP 57192021A JP 19202182 A JP19202182 A JP 19202182A JP H0435465 B2 JPH0435465 B2 JP H0435465B2
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lower alkyl
meta
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Ee Shinetsutoraa Richaado
Shii Deeji Richaado
Maachin Gurisaa Shee
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Merrell Dow Pharmaceuticals Inc
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Publication of JPH0435465B2 publication Critical patent/JPH0435465B2/ja
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は４−アロイルイミダゾリジン−２−オ
ン類及びそれらの抗高血圧症剤、強心剤、及び抗
血栓剤としての用途に関する。
本発明は一般式１ の製薬上活性のある４−アロイルイミダゾリジン
−２−オン及びその製薬上受けいれられる塩に関
するものである。
式中Arはフラニル、チエニル、1H−ピロリ
ル、フエニル、オルソ、メタ、又はパラ位でX1
でモノ置換されたフエニル、オルソ、メタ、又は
パラ位でX2で置換されそしてメタ又はパラ位で
X3で置換されたジ置換フエニルであり；X1はハ
ロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコ
キシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホキ
シド、低級アルキルスルホン、トリフルオロメチ
ル、−SO2N（R2）2、−NR3R4、ピロリジノ、ピペ
リジノ、モルホリノ、ピペラジノ、又はN′−ア
ルキルピペラジノであり；X2及びX3はハロゲン、
ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、又
はX2とX3がフエニル環の隣接炭素原子上で置換
されているときはこれらは一緒にメチレンジオキ
シを形成出来；Ｒは水素、低級アルキル、低級ア
ルキルカルボニル、又はベンゾイルであり；R1，
R2，R3及びR4の各々は水素又は低級アルキルで
あり；Ｔは酸素原子又は二価の硫黄原子である。
これらの化合物は抗高血圧症剤、強心剤、及び抗
血栓形成剤として有用である。
本明細書で使われる用語「低級アルキル」は１
〜４個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖アルキル、す
なわちメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、及びイソブチルを包含する。
本明細書で使われる用語「低級アルコキシ」は
１〜４個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖アルコキ
シ、すなわちメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキ
シ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキ
シを包含する。
本明細書で使われる用語「ハロゲン」は弗素、
塩素又は臭素を包含する。
本明細書で「ハライド」はフルオライド、クロ
ライド、ブロマイド、アイオダイドを含む。
本明細書で使われる用語「低級アルキルチオ」
は１〜４個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖アルキル
チオ、例えばメチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロ
ピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ及
びイソブチルチオを包含する。
本明細書で「メチレンジオキシ」とは１又は２
個のメチル基で置換されてもよい、即ちエチレン
ジオキシ又はイソプロピリデンジオキシであるメ
チレンジオキシを意味する。
本明細書でベンゾイルとは式−（CO）C6H5の
基を意味する。
本明細書で「低級アルキルカルボニル」とは構
造 の基を意味し、ここでアルキル部分はメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチルなど１〜４個の炭素原子の直鎖又
は分枝鎖アルキルである。
本明細書で「Ｎ−アルキル−ピペラジノ」とは
構造 の基を意味し、ここでアルキル部分は炭素原子１
〜４個の直鎖又は分枝鎖アルキル例えばメチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、及びイソブチルである。
本明細書で「フラニル」とは２−フラニルと３
−フラニルを含む。
本明細書で「チエニル」とは２−チエニルと３
−チエニルを含む。
本明細書で「ピリジル」とは２−ピリジル、３
−ピリジル及び４−ピリジルを含む。
本明細書で「1H−ピロリル」とは２−（1H−
ピロリル）及び３−（1H−ピロリル）を含む。
本明細書で使われる用語の「低級アルキルスル
ホキシド」は、 という構造の基を意味し、ここでアルキル部分は
１〜４個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖アルキルで
あつて、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル又はイソブチルであ
る。
本明細書で使われる用語の「低級アルキルスル
ホン」は、 という構造の基を意味し、ここでアルキル部分は
１〜４個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖アルキルで
あつて、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル又はイソブチルであ
る。
本発明の好ましい化合物類は、Ｒが水素、Ｔが
酸素原子、そしてX1，X2，X3がハロゲン、低級
アルキル、低級アルコシキ、低級アルキルチオ、
又はX2とX3が一緒にメチレンジオキシである式
１の化合物である。
本発明のより好ましい化合物はＴが酸素原子、
Ｒが水素、そしてArがフエニル、X1，X2，X3が
低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチ
オ又はX2がX3が一緒にメチレンジオキシである
モノ置換フエニル又はジ置換フエニルである式１
の化合物である。
本発明の最も好ましい化合物はＴが酸素原子、
Ｒが水素、Arがフエニル又はモノ置換フエニル、
X1が低級アルキル、低級アルコキシ又は低級ア
ルキルチオである式１の化合物である。
式１の化合物の例は ４−ベンゾイル−５−メチル−２−イミダゾリ
ジノン、 ４−エチル−５−（３−チエノイル）−２−イミ
ダゾリジノン、 １，３−ジメチル−４−エチル−５−（３，４
−メチレンジオキシベンゾイル）−２−イミダゾ
リジノン、 ４−（３−スルホンアミドベンゾイル）−２−イ
ミダゾリジノン、 １，３−ジアセチル−４−〔４−メチル（チオ
ベンゾイル）〕−２−イミダゾリジノン、 ４−（２−メトキシベンゾイル）−２−イミダゾ
リジノン、 ４−（２−フラノイル）−５−イソプロピル−２
−イミダゾリジノン、 ４−〔４−ジメチルアミノ（チオベンゾイル）〕
−２−イミダゾリジノン、 ４−エチル−５−（３−ピロリジノベンゾイル）
−２−イミダゾリジノン、 １，３−ジベンゾイル−４−（４−メチルピペ
ラジノベンゾイル）−２−イミダゾリジノン、 ４−〔２，４−ジブロモ（チオベンゾイル）〕−
２−イミダゾリジノン、 ４−〔３，４−ジメチル（チオベンゾイル）〕−
５−メチル−２−イミダゾリジノン、 ４−（２，４−ジメトキシベンゾイル）−２−イ
ミダゾリジノン、 ４−エチル−５−（３，４−メチレンジオキシ
ベンゾイル）−２−イミダゾリジノン、 ４−（２−ピロロイル）−２−イミダゾリジノ
ン、 ４−（３−ヒドロキシベンゾイル）−２−イミダ
ゾリジノン、 ４−（２，５−ジクロロベンゾイル）−２−イミ
ダゾリジノン、 ４−ブチル−５−（２，５−ジヒドロキシベン
ゾイル）−２−イミダゾリジノン、 ４−〔２，５−ジメチル（チオベンゾイル）〕−
２−イミダゾリジノン、 及び ４−メチル−５−（４−モルホリノベンゾイル）
−２−イミダゾリジノン が挙げられる。
Ｒが水素の場合の式１化合物類は酸性であり、
式２の製薬学的に活性である塩を形成できる。
式中Ar、Ｔ及びR1は式１で定義されており、
Ｍはナトリウムやカリウムのような製薬学的に受
入れられるアルカリ金属；カルシウムやマグネシ
ウムのようなアルカリ土類金属；亜鉛や鉄のよう
な遷移金属、又は主族金属である。
概して、本発明の化合物類は、この技術で類似
的に知られた標準手法によつてつくられる。
もつと特定的には、Ｒが水素でＴが酸素原子で
ある本発明の４−アロイル−２−イミダゾリジノ
ンは式 〔式中R1は式１で定義した通り〕 の適当なイミダゾリジンカルボン酸を適当な芳香
族化合物、即ち、フラン、チオフエン、ピロー
ル、ベンゼン、又は置換ベンゼン、及びポリ燐酸
と反応させることによつて製造される。この反応
は溶媒の添加あり、又は添加なしで、約１当量の
適当なイミダゾリジンカルボン酸を約１モル当量
ないし約10モル当量、好ましくは約２当量の
PPAと混合することによつて実施する。約１モ
ル当量ないし約10モル当量、好ましくは約1.1モ
ル当量の適当な芳香族化合物を好ましくは滴下に
よりイミダゾリジンカルボン酸、PPAの混合物
に加え、反応を約1/2時間ないし約24時間、好ま
しくは約１時間、反応体、もしあるならば溶媒、
及び温度に依存して進行させるが、温度は約０℃
ないし約125℃、好ましくは約50゜〜100℃、最も
好ましくは約80℃である。生じるアロイルイミダ
ゾリジン２−オンは反応混合物から任意の適当な
技術で知られている手順、好ましくは反応混合物
を氷水で冷却し、続いて生成物をろ過又は溶剤油
出により除くことによつて単離する。
この反応は溶媒を加えずに行うのが好ましい
が、もし溶媒が望まれるならばキシレンが好まし
い。他の適当な溶媒は任意の非反応性溶媒例えば
石油エーテル、塩素化炭化水素例えばクロロホル
ム、塩化メチレン、又は四塩化炭素、二硫化炭
素、又はエーテル溶媒例えばジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、又はＰ−ジオキサンであ
る。
別法として本発明のＲが水素又は低級アルキル
カルボニル、そしてＴが酸素原子の４−アロイル
−２−イミダゾリジノンは式４の適当なイミダゾ
リジン酸ハロゲン化物を適当な芳香族化合物即
ち、フラン、チオフエン、ピロール、ベンゼン、
又は置換ベンゼン及びルイス酸触媒と反応させる
ことによつて製造出来る。
〔式中Ｒは低級アルキルカルボニル、Ｙは臭
素、ヨウ素又は好ましくは塩素、R1は式１で定
義の通りである。この反応は適当な溶媒及び約１
モル当量の適当なイミダゾリジン酸ハロゲン化物
を約１モル当量ないし約10当量好ましくは約２モ
ル当量のルイス酸触媒と混合することによつて行
われる。約１ないし約10モル当量、好ましくは約
1.1モル当量の適当な芳香族化合物を好ましくは
滴下によりイミダゾリジン酸ハロゲン化物、ルイ
ス酸触媒及び溶媒の混合物に加える。反応は約1/
２〜約24時間、好ましくは約１時間反応体、溶媒
及び温度に依存して進行させるが温度は約０℃〜
125℃、好ましくは50゜〜100℃である。生じるア
ロイルイミダゾリジン−２−オンは反応混合物か
ら任意の適当な技術で知られている手順、好まし
くは反応混合物を氷水で冷やし、次に生成物をろ
過又は溶剤抽出で除去することによつて単離出来
る。
Ｒが水素である式１の化合物が望まれるとき
は、これらはＲが低級アルキルカルボニルである
上でつくられた対応する４−アロイル−２−イミ
ダゾリジノンから技術で知られた手順を経て酸加
水分解により製造出来る。この反応に適した酸は
塩酸又は硫酸である。
所望により、Ｔが２価の硫黄原子である式１の
化合物はＴが酸素原子の場合の対応する化合物か
ら五硫化燐P2S5と反応させることにより製造出
来る。この反応は、Ｔが酸素原子の場合の約１モ
ル当量の適当なイミダゾリジン−２−オンを約１
ないし約10モル当量、好ましくは約1.1モル当量
のP2S5及び溶媒と混合する。この反応を反応体、
溶媒、温度に依存して約1/2ないし約10時間、好
ましくは約１時間進めるが、温度は約25℃ないし
約125℃、好ましくは約100℃である。生じるＴが
２価の硫黄原子である２−イミダゾリジノンは反
応混合物から、任意の技術で知られている手順、
例えば反応混合物を氷水で冷やし、次に生成物を
ろ過又は抽出と溶媒除去によつて除くことにより
単離出来る。
上記のスルフレーシヨン反応に使用するための
適当な溶媒は任意の非反応性溶媒例えば石油エー
テル、塩素化炭化水素例えばクロロホルム、塩化
メチレン、又は四塩化炭素、又はエチレンジクロ
ライド、二硫化炭素、又はエーテル溶媒例えばジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、又はＰ−
ジオキサン、アルコール溶媒例えばメタノール、
エタノール、ｔ−ブタノール又はエチレングリコ
ール、及び芳香族溶媒例えばｐ−キシレン又は好
ましくはトリエンである。
所望により、２−イミダゾリジノン環の１方又
は両方の窒素原子は、この技術で知られた適当な
手順によつてアルキル基で置換できる。このよう
な方法は、非反応性溶媒の存在下に本発明の適当
なＮ−非置換２−イミダゾリジノンを塩基及びア
ルキル化剤と反応させることを含む。
この反応の適当な塩基は例えば水素化物例えば
水素化ナトリウム又は水素化カルシウム、炭酸塩
又は重炭酸塩例えば炭酸ナトリウム又は炭酸水素
ナトリウム、フエノキシド例えばナトリウムフエ
ノキシド、アルコキシド例えばナトリウムエトキ
シド、又は好ましくは水酸化物例えば水酸化ナト
リウムである。適当なこの反応のためのアルキル
化剤は例えばハロゲン化アルキル例えば塩化メチ
ル、臭化メチル、又はヨウ化メチル、又は硫酸ジ
アルキル例えば硫酸ジメチルである。適当な非反
応性溶媒は例えば石油エーテル類；塩素化炭化水
素類例えば四塩化炭素、クロロホルム、塩化メチ
レン；塩素化芳香族例えば１，２，４−トリクロ
ロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、又はクロロ
ベンゼン、二硫化炭素、ニトロベンゼン、エーテ
ル溶媒例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン又はｐ−ジオキサン；又は芳香族溶媒例えば
ベンゼン、トルエン又はキシレン又は好ましくは
極性中性溶媒例えばジメチルホルムアミド
（DMF）又はジメチルスルホキシド（DMSO）
である。反応を約１分ないし約１時間進め、温度
は約0゜ないし約100℃、好ましくは約25℃でよい。
２−イミダゾリジノン窒素原子の一つだけをアル
キル基で置換したい場合は、適当なイミダゾリジ
ン−２−オンを約１モル当量ないし約10モル当量
の塩基、好ましくは約１モル当量の塩基、及び約
１モル当量のアルキル化剤と反応させる。この手
順を利用して、両方の可能なモノアルキル化窒素
異性体が生ずる。これらの異性体は、分別結晶
化、分別蒸留、又はクロマトグラフイのような慣
用のこの技術で知られた手順によつて分離でき
る。２−イミダゾリジノン環の両窒素原子をアル
キル置換基で置換したい場合には、適当なイミダ
ゾリジン−２−オンを約２モル当量ないし約10モ
ル当量、好ましくは約２モル当量の塩基及び約２
モル当量ないし約10モル当量、好ましくは約２モ
ル当量のアルキル化剤と反応させる。
最後にもし存在するなら任意のアロイル環上の
反応性置換基は同時にアルキル化されることとな
る。即ち、次のＸ基：Ｘ＝OH、−NHR3，
SO2NH2及び未置換ピペリジノは同じ反応条件下
でアルキル化される。もし望まれるなら、アロイ
ル環置換基のアルキル化はこの技術で良く知られ
た適当な保護基の使用によつて避けることが出来
る。例えばＸ＝OH又は−NHR3はベンジル化し
て後で水素添加分解で脱封鎖することが出来る。
所望により、２−イミダゾリジノン環の窒素原
子は、この技術で知られた適当な手順によつてア
ルキルカルボニル又はベンゾイル基で置換でき
る。このような方法は、本発明のＮ−非置換イミ
ダゾリジン−２−オンをハロゲン化アシルと、好
ましくは塩化アシル、例えば塩化アセチル、塩化
ｎ−プロパノイル、塩化イソプロパノイル又は塩
化ベンゾイルと反応させることを含む。通常、ア
シルハライドを利用するアシル化反応は、生成す
るあらゆるハイドロハライドを除くためにトリエ
チルアミン又はピリジンのような酸スポンジを使
用する。更に、アシルハライドの代わりに、対応
する遊離酸又は酸無水物を使用できる。アシル化
反応は概して溶媒添加なしに行なわれるが、任意
の非反応性溶媒を使用して実施できる。例えば石
油エーテル類；塩素化炭化水素類例えばクロロホ
ルム、塩化メチレン、又は四塩化炭素；二硫化炭
素；エーテル溶媒例えばジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン又はｐ−ジオキサン；又は芳香族
溶媒例えばベンゼン、トルエン又はキシレンを使
用できる。反応を約１分ないし約100時間、好ま
しくは約１時間乃至10時間進め、温度は約−78゜
ないし約150℃、好ましくは０〜100℃である。
最後にもし存在するなら任意のアロイル環上の
反応性置換基は同時にアシル化させることとな
る。即ち、次のＸ基：Ｘ＝OH、−NHR3、−
SO2NH2及び未置換ピペリジノは同じ反応条件下
でアシル化される。もし望まれるなら、ベンゾイ
ル環置換基のアシル化はこの技術で良く知られた
適当な保護基の使用によつて避けることが出来
る。例えばＸ＝OH又は−NHR3はベンジル化し
て後に、水素添加分解で脱封鎖することが出来
る。
本発明のイミダゾリジン−２−オンのアルカリ
金属、アルカリ土類金属、遷位金属、主族金属ア
ンモニウム又は有機アンモニウムの塩は、対応す
る金属塩から、例えばナトリウムメトキシド又は
ナトリウムエトキシドのようなアルコキシド；又
は水酸化ナトリウムのような水酸化物からつくら
れる。これらの反応は溶媒を伴つても、伴わない
でも実施できる。適当な溶媒は低級アルコール例
えばメタノール、エタノール、イソプロパノー
ル、ｎ−プロパノール又はｎ−ブタノール、芳香
族溶媒例えばベンゼン、トルエン、キシレン、エ
ーテル溶媒例えばジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、又はｐ−ジオキサン、及びハロゲン化
炭化水素溶媒例えばクロロホルム、塩化メチレン
又は四塩化炭素である。イミダゾリジン−２−オ
ンと塩基を反応体と温度に依存して約１分ないし
約24時間反応させるが、温度は約−78℃ないし約
150℃、好ましくは約0゜ないし約25℃の範囲にあ
る。
式３の出発物質は任意の適当な技術で知られた
手順で製造出来る。その様な適当な手順の一つで
あるHelv.Chim.Acta９、301（1926）は保護され
たα−アミノ−β−カルボキサミドカルボン酸、
式５ （式中R1は式１で定義した通り） をオキシ塩化バリウムなどのオキシクロライド
塩及び水酸化ナトリウム等の塩基と反応させるこ
とを含んでいる。酸加水分解は２−イミダゾリド
ン−４−カルボン酸を生成する。
一般式１の化合物類は、うつ血性心不全、後部
心不全、前部心不全、左心室心不全、又は右心室
心不全を含めた心不全の処置、又は強心剤で心作
用を強化する必要のあるその他任意の症状の処置
に使用できる。多くの点で、これらの化合物はジ
ギタリス状の作用をもつている。一般式１の化合
物は、初期又は本態性高血圧、ホルモンで誘発さ
れる高血圧、腎性高血圧及び化学的に誘発される
高血圧を含めた高血圧の処置にも使用できる。
式１の化合物の抗高血圧剤としての有用性は自
然的高血圧のラツト（150mmHgより大きな収縮期
圧を有するもの）６匹に試験化合物（50mg／５Kg
p.o.）を懸濁賦形薬として0.5％メチルセルロース
を使用して50mg／５ml／Kgで投与することによつ
て決定出来る。６匹の自発的高血圧ラツトの対照
群は５ml／Kgの0.5％メチルセルロースを受ける。
尾動脈圧を圧力カフのすぐ後の尾に置いた光電池
トランスジユーサーによつて記録する。およそ２
分の３つの読みを投与後１，２，３，４及び24時
間後行う。この試験中の化合物は血圧の平均低下
が薬物処理１，２，３，４又は24時間後の期間の
うちの少なくとも１つが対照よりもかなり（ｐ＜
0.05）大きいときに活性であると考えられる。
式１化合物類の強心剤としての有用性は、適当
な賦形剤中の試験化合物（１〜10mg／Kg）をモン
グレル（異変種間の雑種）犬（雌雄いずれか）へ
静脈内、腹腔内、十二指腸内、又は胃内へ投与す
ることによつて決定できる。試験犬を麻酔にか
け、適当な動脈（例えば大腿部又は総頚動脈）及
び静脈（例えば大腿部又は外側頚静脈）を単離
し、0.1％ヘパリンNaを満たしたポリエチレンカ
テーテルを導入して、それぞれ動脈血圧の記録と
化合物投与を行なうことにより調製する。胸部を
中心線で胸骨を切り離すか、又は左第五助間隙で
の切開して開く。そこで心臓周囲の離被架を心臓
支持のために形成する。心筋収縮力を監視するた
めにウオールトン−ブロデイーひずみ計を右又は
左心室に縫合する。心臓排出量から冠状血流を引
いたものを測定するため、上行大動脈の根元の周
囲に電磁式流量計をおく。大動脈と大静脈を心臓
への静脈の戻りを測定するために接続出来、又は
心臓を残りの循環系から血管的に孤立させること
が出来る。心不全はナトリウムペントバルビトー
ル（20〜40mg／Kgの注射、0.25mg／Kg／分一定注
入による）又はプロプラナロール塩酸塩（４mg／
Kgの注射後0.18mg／Kg／分の一定注入）を投与す
ることによつて又は心臓を潅流する血液中にナト
リウムペントバルビトールを投与することによつ
て誘発する。これらの心臓抑制剤のいずれかを投
与後、右動脈圧が劇的に高まり、心臓排出量は著
しく抑制される。試験化合物によるこれらの作用
の逆転は、強心作用を示している。
化合物類を種々の方法で投与して所望の効果を
達成できる。化合物類を単独で、又は製薬調製剤
の形で処置患者に、経口又は非経口的に、すなわ
ち静脈内又は筋肉内に投与できる。化合物投与量
は、高血圧又は心不全の程度及び投与方法によつ
て変わる。
経口的投与に対して化合物の抗高血圧症的有効
量は一日当り患者の体重のKg当り約0.01mgから一
日当り患者の体重のKg当り約500mg迄で、好まし
くは一日当り患者の体重のKg当り約1.0mgから一
日当り患者の体重のKg当り約50mg迄である。非経
口的投与に対して化合物の抗高血圧症的有効量は
一日当り患者の体重のKg当り約0.01mgから一日当
り患者の体重のKg当り約150mg迄で、好ましくは
一日当り患者の体重のKg当り約0.1mgから一日当
り患者の体重のKg当り約10.0mg迄である。
経口又は非経口投与で、化合物の強心有効量は
一日当り患者の体重Kg当り約0.01mg／Kgないし約
500mg／Kgまで、好ましくは約0.1mg／Kgないし約
50.0mg／Kgまでである。
経口投与で単位適量は例えば１ないし500mgの
活性成分を含有する。非経口投与では、単位適量
は例えば１ないし50mgの活性成分を含有する。化
合物を１日に繰返し投与することが望ましく、患
者の症状と投与方法によつて変わる。
本明細書で使われる用語の患者は温血動物、例
えばニワトリと七面鳥のような鳥類、及び哺乳類
例えば霊長類、人間、羊、馬、雌牛、雄牛、豚、
犬、猫、ねずみ、及びはつかねずみを意味する。
経口投与には、化合物をカプセル、丸薬、錠
剤、トローチ、散剤、溶液、懸濁液又は乳濁液の
ような固体ないし液体調製剤に処方できる。固体
単位適量形式にはカプセルでありうる。これは例
えば潤滑剤と不活性充填剤、例えば乳糖、庶糖、
コーンスターチを含有する普通のゼラチン型であ
りうる。別の態様では、一般式１化合物類は慣用
の錠剤基剤例えば乳糖、庶糖及びコーンスターチ
に、結合剤例えばアラビアゴム、コーンスターチ
又はゼラチン、崩壊剤例えばじやがいも殿粉又は
アルギン酸、及び潤滑剤例えばステアリン酸又は
ステアリン酸マグネシウムを組み合わせて錠剤化
できる。
非経口投与には、化合物は生理学的に受入れら
れる希釈剤中の化合物の溶液又は懸濁液の注射で
きる投与量として、水及び油のような無菌の液体
でありうる薬学担体を伴い、表面活性剤及び他の
製薬上受け入れられる助剤を加えて又は加えず
に、化合物を投与できる。これらの調製剤に使用
できる油の例は、石油、動植物又は合成起源のも
の、例えば落下生油、大豆油、及び鉱油である。
概して水、食塩水、デキストロース水溶液、及び
関連の糖溶液、エタノール及びグリコール類例え
ばプロピレングリコール又はポリエチレングリコ
ールが、特に注射できる溶液として好ましい液体
担体である。
化合物類をデポ注射又は移植調製剤の形で投与
でき、これらは活性成分の持続的放出を許容する
ような形で処方できる。活性成分をペレツト又は
小円筒形に圧縮し、デポ注射又は移植片として皮
下、又は筋肉内に移植できる。移植片は生物によ
り分解されうる重合体又は合成シリコン類、例え
ばダウ・コーニング・コーポレーシヨン製シリコ
ンゴムのシラスチツクのような不活性材料を使用
できる。
以下の特定的な実施例は、本発明に使用される
化合物類の調製と使用を例示している。
実施例 １ ４−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−５−エ
チル−２−イミダゾリジノン 100ｇのPPAの中に、15.8ｇの４−エチル−２
−オキソイミダゾリジン−５−カルボン酸と13.8
ｇの１，２−ジメトキシベンゼンを懸濁させる。
混合物を速やかにかき混ぜ、５時間100℃に加熱
する。反応混合物は水で冷却し、生成物は固体と
して分離する。固体を集めて水で洗い、乾燥させ
る。精製はシリカゲルのクロマトグラフイで行
う。
実施例 ２ ４−イソプロピル−５−ベンゾイル−２−イミ
ダゾリジノン 実施例１の手順に従うが、４−エチル−２−オ
キソ−イミダゾリジン−５−カルボン酸の代りに
４−イソプロピル−２−オキソ−イミダゾリジン
−５−カルボン酸を、そして１，２−ジメトキシ
ベンゼンの代りにベンゼンを用いて表題の化合物
を与える。
実施例 ３ ４−エチル−５−（４−メトキシベンゾイル）−
２−イミダゾリジノン 実施例１の手順に従うが、１，２−ジメトキシ
ベンゼンの代りにメトキシベンゼンを用いる事に
よつて表題の化合物を与える。
実施例 ４ ５−プロピル−４−フロイル−２−イミダゾリ
ジノン 10ｇのPPAの中に、1.72ｇのｎ−プロピル−２
−オキソ−イミダゾリジン−５−カルボン酸と
0.68ｇのフランを入れる。混合物を加熱し、80℃
で10時間かき混ぜ、冷却し、水で冷却する。クロ
ロホルムでの抽出に続いて溶媒を蒸発させると表
題化合物を与える。
実施例 ５ ４−プロピル−５−（４−ベンジルオキシベン
ゾイル）−２−イミダゾリジノン 実施例４の手順に従うが、フランの代りにベン
ジルオキシベンゼンを用いる事により表題の化合
物を与える。
実施例 ６ ５−エチル−４−（４−フルオロベンゾイル）−
２−イミダゾリジノン 100ｇのPPAの中に15.8ｇの４−エチル−２−
オキソ−イミダゾリジン−５−カルボン酸と10ｇ
のフルオロベンゼンを懸濁させる。混合物は速や
かにかき混ぜながら、10時間、100℃に加熱し、
水に注ぐ。生成物は分離して集める。
実施例 ７ ５−エチル−４−（４−クロロベンゾイル）−２
−イミダゾリジノン 実施例６の手順に従うが、フルオロベンゼンの
代りにクロロベンゼンを用いる事により、表題の
化合物を与える。
実施例 ８ ４−エチル−５−〔４−（１−ピペリジニル）ベ
ンゾイル〕−２−イミダゾリジノン 30mlのピペリジンの中の５−エチル−４−（４
−フルオロベンゾイル）−２−イミダゾリジノン
10ｇの懸濁液を24時間還流しながら撹拌する。過
度のピペリジンは減圧下で蒸発させ、残留物はア
ルコールからの結晶化により精製する。
実施例 ９ １，３−ジエチル−５−メチル−４−（４−ク
ロロベンゾイル）−２−イミダゾリジノン 100mlのDMFの中に24.95ｇの５−メチル−４
−（４−クロロベンゾイル）−２−イミダゾリジノ
ンと4.8ｇの水素化ナトリウムを入れる。十分に
かき混ぜた混合物中に、31ｇのヨウ化エチルを加
える。混合物をかき混ぜ、２時間80℃で加熱し、
冷却し、水で冷却する。エーテルでの抽出は表題
の化合物を与える。
実施例 10 ４−イソプロピル−５−（フエニルチオキソメ
チル）−２−イミダゾリジノン 100mlのトルエンの中の４−イソプロピル−５
−ベンゾイル−２−イミダゾリドン10ｇのかきま
ぜた混合物に、10ｇの五硫化燐を加える。混合物
をかき混ぜ、24時間還流させ溶媒を蒸発させる。
残留物は結晶化により精製させて、表題の化合物
を与える。
実施例 11 １，３−ジアセチル−４−エチル−５−（４−
メトキシベンゾイル）−２−イミダゾリジノン 100mlの無水酢酸の中の４−エチル−５−（４−
メトキシベンゾイル）−２−イミダゾリジノン10
ｇの溶液を５時間還流でかき混ぜ、その後、過剰
の溶媒は蒸発させる。残留物はクロマトグラフイ
で精製する。
実施例 12 １，３−ジメチル−４−プロピル−５−（４−
ヒドロキシベンゾイル）−２−イミダゾリジノ
ン 150mlのDMFの中の33.8ｇの４−プロピル−５
−（４−ベンジルオキシベンゾイル）−２−イミダ
ゾリジノンの溶液を4.8ｇの水素化ナトリウムで
処理する。溶液は次いで28.4ｇのヨウ化メチルで
処理し、５時間100℃に加熱する。反応溶液は水
で処理し、エーテルで抽出する。溶媒の蒸発は
１，３−ジメチル−４−プロピル−５−（４−ベ
ンジルオキシベンゾイル）−２−イミダゾリジノ
ンを与え、これをアルコールからの結晶により精
製する。
１，３−ジメチル−４−プロピル−５−（４−
ベンジルオキシベンゾイル）−２−イミダゾリジ
ノン（10ｇ）を100mlのエタノールに溶かし、反
応フラスコには木炭の上の10％のパラジウム100
mgを装填する。混合物を水素１当量が消費される
迄、大気圧で還元する。濾過及び溶媒蒸発の後、
表記の化合物を得る。
実施例 13 錠剤の処方剤の調製 １錠当り ａ ４−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−５
−エチル−２−イミダゾリジノン 100mg ｂ コーンスターチ 15mg ｃ 乳糖 35.5mg ｄ ステアリン酸マグネシウム 1.5mg 実施例 14 非経口処方剤の調製 ａ ４−エチル−５−（４−メトキシベンゾイ
ル）−２−イミダゾリジノン 1.000ｇ ｂ ポリオキシエチレンソルビタンモノオレー
ト 2.000ｇ ｃ 塩化ナトリウム 0.128ｇ ｄ 注射用水 20.0000mlにする十分量

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中Arはフラニル、フエニル、オルソ、メ
    タ、又はパラ位でX1でモノ置換されたフエニル、
    オルソ、メタ、又はパラ位でX2で置換されそし
    てメタ又はパラ位でX3で置換されたジ置換フエ
    ニルであり、X1はハロゲン、ヒドロキシ、低級
    アルコキシ、又はピペリジノであり、X2及びX3
    は低級アルコキシであり、Ｒは水素、低級アルキ
    ル、低級アルキルカルボニル、又はベンゾイルで
    あり、R1は水素又は低級アルキルであり、Ｔは
    酸素原子又は二価の硫黄原子である〕の化合物又
    はその製薬上受け入れられる塩。 ２ 式 〔式中Arはフラニル、フエニル、オルソ、メ
    タ、又はパラ位でX1でモノ置換されたフエニル、
    オルソ、メタ、又はパラ位でX2で置換されそし
    てメタ又はパラ位でX3で置換されたジ置換フエ
    ニルであり、X1はハロゲン、ヒドロキシ、低級
    アルコキシ、又はピペリジノであり、X2及びX3
    は低級アルコキシであり、Ｒは水素、低級アルキ
    ル、低級アルキルカルボニル、又はベンゾイルで
    あり、R1は水素又は低級アルキルであり、Ｔは
    酸素原子又は二価の硫黄原子である〕の化合物又
    はその製薬上受け入れられる塩の製法であつて、
    式 〔式中R1は水素又は低級アルキルである〕の
    イミダゾリジンカルボン酸と、フラン又はベンゼ
    ン又は置換ベンゼンとポリ燐酸とを反応させ、Ｔ
    が二価の硫黄原子であることを望むときはこのよ
    うに生成したＴが酸素原子の生成物を五硫化燐と
    反応させ、Ｒが水素以外であることを望むときに
    は、このようにして生成したＲが水素である生成
    物をハロゲン化アシル又はアルキル化剤と反応さ
    せ、製薬上受け入れられる塩を望むときにはこの
    ようにして生成した生成物を金属塩基塩と反応さ
    せ、そしてアロイルイミダゾリジン−２−オンを
    そこから単離することからなる方法。 ３ 式 〔式中Arはフラニル、フエニル、オルソ、メ
    タ、又はパラ位でX1でモノ置換されたフエニル、
    オルソ、メタ、又はパラ位でX2で置換されそし
    てメタ又はパラ位でX3で置換されたジ置換フエ
    ニルであり、X1はハロゲン、ヒドロキシ、低級
    アルコキシ、又はピペリジノであり、X2及びX3
    は低級アルコキシであり、Ｒは水素、低級アルキ
    ル、低級アルキルカルボニル、又はベンゾイルで
    あり、R1は水素又は低級アルキルであり、Ｔは
    酸素原子又は二価の硫黄原子である〕の化合物又
    はその製薬上受け入れられる塩の製法であつて、
    式 〔式中Ｒは低級アルキルカルボニル、Ｙは臭
    素、ヨウ素又は塩素であり、R1は水素又は低級
    アルキルである〕のイミダゾリジン酸ハロゲン化
    物を、フラン、ベンゼン又は置換ハロゲン、及び
    ルイス酸触媒と反応させ、Ｒが水素であることを
    望むときはこのようにして生成したＲが低級アル
    キルカルボニルの生成物を加水分解し、Ｒが低級
    アルキル又はベンゾイルであることを望むときは
    このように生成したＲが水素である生成物をハロ
    ゲン化ベンゾイル又はアルキル化剤と反応させ、
    Ｔが二価の硫黄原子であることを望むときはこの
    ように生成したＴが酸素原子の生成物を五硫化燐
    と反応させ、製薬上受け入れられる塩を望むとき
    にはこのようにして生成した生成物を金属塩基塩
    と反応させ、そしてアロイルイミダゾリジン−２
    −オンをそこから単離することからなる方法。
JP57192021A 1981-11-04 1982-11-02 新規な４−アロイルイミダゾリジン−２オン類 Granted JPS5885865A (ja)

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