SE464559B - Farmaceutisk komposition innehaallande 4-aroylimidazol-2-oner med antihypertensiv, kardioton och antitrombotisk verkan - Google Patents
Farmaceutisk komposition innehaallande 4-aroylimidazol-2-oner med antihypertensiv, kardioton och antitrombotisk verkanInfo
- Publication number
- SE464559B SE464559B SE8501452A SE8501452A SE464559B SE 464559 B SE464559 B SE 464559B SE 8501452 A SE8501452 A SE 8501452A SE 8501452 A SE8501452 A SE 8501452A SE 464559 B SE464559 B SE 464559B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- imidazol
- methyl
- dihydro
- chloride
- antihypertensive
- Prior art date
Links
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 title claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 35
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 claims 1
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 16
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- -1 3,4-dimethoxybenzoyl Chemical group 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- WZELXJBMMZFDDU-UHFFFAOYSA-N Imidazol-2-one Chemical compound O=C1N=CC=N1 WZELXJBMMZFDDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- LVWABRLJVBQEFZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methoxybenzoyl)-5-methyl-1,3-dihydroimidazol-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=C(C)NC(=O)N1 LVWABRLJVBQEFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- PBKONEOXTCPAFI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-trichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 PBKONEOXTCPAFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 5
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 5
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 4
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 4
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- AICIYIDUYNFPRY-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydro-2H-imidazol-2-one Chemical compound O=C1NC=CN1 AICIYIDUYNFPRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 2-furoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CO1 OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 3
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 3
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CS1 QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- MGAXYKDBRBNWKT-UHFFFAOYSA-N (5-oxooxolan-2-yl)methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCC1OC(=O)CC1 MGAXYKDBRBNWKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTFOBZVBRCBPKD-UHFFFAOYSA-N 4-(4-hydroxybenzoyl)-5-methyl-1,3-dihydroimidazol-2-one Chemical compound N1C(=O)NC(C(=O)C=2C=CC(O)=CC=2)=C1C JTFOBZVBRCBPKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZURVBJPWKHWFG-UHFFFAOYSA-N 4-benzoyl-1,3-dihydroimidazol-2-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CNC(=O)N1 OZURVBJPWKHWFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFDCBUKKFPXAJS-UHFFFAOYSA-N 4-benzoyl-5-methyl-1,3-dihydroimidazol-2-one Chemical compound N1C(=O)NC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1C KFDCBUKKFPXAJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMVQFRFKXOIRBI-UHFFFAOYSA-N 4-methylimidazol-2-one Chemical compound CC1=NC(=O)N=C1 JMVQFRFKXOIRBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 2
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- LWBPNIJBHRISSS-UHFFFAOYSA-L beryllium dichloride Chemical compound Cl[Be]Cl LWBPNIJBHRISSS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M chloromercury Chemical compound [Hg]Cl RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011968 lewis acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M phenolate Chemical compound [O-]C1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWESTPBEQWMAHW-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methoxybenzoyl)-1,3,5-trimethylimidazol-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=C(C)N(C)C(=O)N1C LWESTPBEQWMAHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLPHVVYQJSUSSV-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methoxybenzoyl)-1,3-dihydroimidazol-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=CNC(=O)N1 OLPHVVYQJSUSSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHMGFWJWRQMKFT-UHFFFAOYSA-N 4-(furan-2-carbonyl)-1,3-dihydroimidazol-2-one Chemical compound C=1C=COC=1C(=O)C1=CNC(=O)N1 UHMGFWJWRQMKFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRRIGAIDBDUZNO-UHFFFAOYSA-N 4-(furan-2-carbonyl)-5-methyl-1,3-dihydroimidazol-2-one Chemical compound N1C(=O)NC(C(=O)C=2OC=CC=2)=C1C YRRIGAIDBDUZNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTZQRQHUGJZVNG-UHFFFAOYSA-N 4-(thiophene-2-carbonyl)-1,3-dihydroimidazol-2-one Chemical compound C=1C=CSC=1C(=O)C1=CNC(=O)N1 HTZQRQHUGJZVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001999 4-Methoxybenzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- JAPABVUZWWNEPF-UHFFFAOYSA-N 4-benzoyl-1,3-dimethylimidazol-2-one Chemical compound CN1C(=O)N(C)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 JAPABVUZWWNEPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPJYFWDFBPZWQF-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-5-(thiophene-2-carbonyl)-1,3-dihydroimidazol-2-one Chemical compound N1C(=O)NC(C(=O)C=2SC=CC=2)=C1C MPJYFWDFBPZWQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNUKQZUTPXPSKJ-UHFFFAOYSA-N 5-benzoylimidazole-2,4-dione Chemical compound OC1=NC(=O)N=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 BNUKQZUTPXPSKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000002470 Amphicarpaea bracteata Species 0.000 description 1
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000272496 Galliformes Species 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 101150101537 Olah gene Proteins 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMRLDPWIRHBCCC-UHFFFAOYSA-L Zinc carbonate Chemical compound [Zn+2].[O-]C([O-])=O FMRLDPWIRHBCCC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N anisoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- FAPDDOBMIUGHIN-UHFFFAOYSA-K antimony trichloride Chemical compound Cl[Sb](Cl)Cl FAPDDOBMIUGHIN-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RPJGYLSSECYURW-UHFFFAOYSA-K antimony(3+);tribromide Chemical compound Br[Sb](Br)Br RPJGYLSSECYURW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940127217 antithrombotic drug Drugs 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 229910001627 beryllium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- ZMIGMASIKSOYAM-UHFFFAOYSA-N cerium Chemical compound [Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce] ZMIGMASIKSOYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N chloroacetone Chemical compound CC(=O)CCl BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 208000028831 congenital heart disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- DKXULEFCEORBJK-UHFFFAOYSA-N magnesium;octadecanoic acid Chemical compound [Mg].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O DKXULEFCEORBJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229910001507 metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000005309 metal halides Chemical class 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 206010038464 renal hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229920000260 silastic Polymers 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-chloroacetyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(C(=O)CCl)CC1 PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- UBZYKBZMAMTNKW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrabromide Chemical compound Br[Ti](Br)(Br)Br UBZYKBZMAMTNKW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K titanium(iii) chloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)Cl YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FEONEKOZSGPOFN-UHFFFAOYSA-K tribromoiron Chemical compound Br[Fe](Br)Br FEONEKOZSGPOFN-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 1
- 239000011667 zinc carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000004416 zinc carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000010 zinc carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/70—One oxygen atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
464 559 2 R l\ Ar R/N *KR I” vari Ar betecknar 2-furyl, 2-tienyl, fenyl, fenyl, monosub- stituerad i orto-, meta- eller para-ställning med X1, där X1 betecknar hydroxi eller metoxi eller dubbelsubstituerad fenyl, substituerad i para-ställningen med X2 och i orto- eller meta- -ställningen med X3; X2 och X3 betecknar hydroxi eller metyl; R betecknar väte, en rak eller grenad lägre alkylgrupp med 1-4 kolatomer, eller en bensoylgrupp, där Rl betecknar väte eller en rak eller grenad lägre alkylgrupp med 1-4 kolatomer, eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav. Dessa föreningar är användbara såsom antihypertensiva, kardiotona och antitrombo- tiska medel. Uppfinningen avser även ett förfarande för fram- ställning av 4-aroylimidazol-2-oner samt deras farmaceutiska kompositioner.
Illustrativa exempel på en rak eller grenad alkylgrupp med 1-4 kolatomer, som användes i denna beskrivning, är metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl och isobutyl.
Med utrycket en bensoylgrupp förstås en grupp med for- meln -(CO)C6H5.
Med uttrycket en rak eller grenad lägre alkyl-karbonyl- grupp med 1-4 kolatomer förstås en grupp med formeln O -C-alkyl vari alkyldelen är en rak eller grenad lägre alkylgrupp med 1-4 kolatomer och kan t ex vara metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl eller isobutyl.
De föredragna föreningarna enligt uppfinningen är de föreningar med formeln I, vari R betecknar väte. 464 559 De:meetföredragna föreningar enligt uppfinningen är de föreningar med formeln l, vari R betecknar väte, Rl betecknar metyl och X1 föreligger i para-ställning och betecknar metoxi, eller vari R betecknar väte, Rl metyl och X3 föreligger i meta- -ställning.
Som exempel på föreningar med den allmänna formeln I kan följande nämnas: ' 4-bensoyl-1,3-dihydro-5-metyl-2H-imidazol-2-on, 1,3-dihydro-4-metyl-5-(2-tien0yl)-2H-imidazol-2-on, 1,3-dimetyl-4-bensoyl-2H-imidazol-2-on, 1,3-dihydro-4-(4-metoxibensoyl)-5-metyl-2H-imidazol-2-on, 4-bensoyl-1,3-dihydro-Sémetyl-2H-imidazol-2*on, 1,3-diacetat, 1,3-dihydro-4-(3,4-dimetoxibensoyl)-5-metyl-2H-imidazol-2-on, 1,3-dihydro-4-(2-furanoyl)-5-metyl-ZH-imidazol-2-on, 1,3-dihydro-4-(2-tienoyl)-2H-imidazol-2-on, 4-bensoyl-1,3~dihydro-2H-imidazol-2-on, 1,3-dihydro-4-(2-furanoyl)-2H-imidazol-2-on, 1,3-dihydro-4-(4-metoxibensoyl)-2H-imidazol-2-on, 1,3-dihydro-4-(4-hydroxibensoyl)-5-metyl-2H-imidazol-2-on_ När R betecknar väte i föreningar med formeln 1 är flera tautomera former med den allmänna formeln 2 möjliga Rl Ar Rl Ar Rl Ar >_ í e-J >_ < <-“_' >" < 2 H /V /NYNNI N \ N\ H Y H oH o OH vari Rl och Ar har ovan angivna betydelser. Dessa sura tautomerer kan bilda farmaceutiskt aktiva salter med den allmänna formeln 3' 464 559 4 Rl Ar RI r Rl Ar Rl Ar /N\ /N /Q N\ /N \ N. N\ H Y H TK M M Y H Y H om o o oM vari Rl och Ar har ovan angivna betydelser, och M betecknar en farmaceutiskt godtagbar alkalimetall, såsom natrium eller kalium; jordalkalimetall, såsom kalcium eller magnesium; övergångsmetall, såsom zink eller järn; huvudgruppmetall; ammonium- eller organisk ammoniumjon, såsom tetrametylammo- niumjon. I denna beskrivning avses med uttrycket imidazol-2- on vilken som helst av tautomererna med formeln 2 och ett farmaceutiskt godtagbart salt av en imidazol-2-on avser vil- ken tautomer som helst med formeln 3.
De 4-aroylimidazol-2-oner enligt uppfinningen, vari R betecknar väte kan framställas genom en Friedel-Crafts- acylering av en imidazol-2-on med formeln 4. vari Rl har den för formeln I angivna betydelsen. Acyle- ringsmedlet kan vara en 2-furanoylhalogenid, företrädesvis 2-furanoylklorid, en 2-tienoylhalogenid, företrädesvis 2- tienoylklorid eller en bensoylhalogenid, företrädesvis en bensoylklorid med formlerna Sa, 5b eller 5c 5 464 559 O O o Y YÅ X3 y X1 X formel Sa formel 5b 2 formel 5c vari Y betecknar en halogen och X1, X2 och X3 har de för formeln l angivna betydelserna eller kan dessutom vara vilken grupp som helst, som kan omvandlas till den önskade X1, X2- eller X3-substituenten efter Friedel-Crafts-reaktionen, såsom en blockerande grupp eller en nitrogrupp som kan omvandlas via diazoniumjonen till en mängd andra substituenter med ke- mi, som är allmänt känd. Dessutom kan Friedel-Crafts-reak- tionen utföras pâ den fria syran eller dess motsvarande syra- anhydrid i stället för de aorylhalogenider, som nämnts ovan, varvid huvudsakligen identiska reaktionsbetingelser användes.
Dessa alternativa reaktioner beskrives närmare i Olah, “Friedel-Crafts and Related Reactions" vol. III, del k, Interscience Publications, John Wily och sönder, New York 1964.
Friedel-Crafts-reaktionerna enligt uppfinningen ut- föres genom att man förblandar cirka l molekvivalent av en lämplig imidazol-2-on med cirka 1 molekvivalent till cirka 10 molekvivalenter, företrädesvis cirka 2 molekvivalenter av en Lewis-syrakaralysator i ett lämpligt lösningsmedel, t.ex. petroleumetrar; ett klorerat kolväte, såsom koltetraklorid, etylenklorid, metylenklorid eller kloroform; en klorerad aromat, såsom l,2,4-triklorobensen eller o-diklorobensen; koldisulfid; eller företrädesvis nitrobensen. Cirka l molek- vivalent till cirka 10 molekvivalenter, företrädesvis cirka 1,1 molekvivalenter av en lämplig aroylförening tillsättes företrädesvis droppvis till blandningen av imidazol-2-on, Lewis-syra och lösningsmedel, och reaktionen får fortskrida under cirka l/2 timme till cirka 100 timmar, företrädesvis från cirka l timme till cirka 10 timar beroende på reaktan- 464 559 6 terna, lösningsmedlet och temperaturen, som kan vara från cirka -78 till cirka 1so° c, företrädesvis cirka o till cirka 1000 C, i synnerhet cirka 600 C. Den erhållna aroyl- imidazol-2-onen kan isoleras från reaktionsblandningen med vilket lämpligt förfarande som helst, som är känt inom tek- niken, företrädesvis genom att kyla reaktionsblandningen med isvatten och därefter avlägsna produkten genom filtrering eller extraktion och avlägsning av lösningsmedel.
Lämpliga Lewis-syra-katalysatorer för användning i de Friedel-Crafts-reaktioner, som beskrivits ovan, är t.ex. en metall såsom aluminium, cerium, koppar, järn, molybden, tungsten eller zink. En Bronstead-syra såsom fosforsyra, svavelsyra, sulfonsyra eller en hydrohalogensyra, såsom hydroklor eller hydrobromsyra; halogensubstitueradaättiksy- ror, såsom klorättik- eller trifluorättiksyror; en metall- halogenid, såsom borhalogenid, zinkklorid, zinkbromid, be- rylliumklorid, kopparklorid, järn(III)bromid, järn(III)- klorid, kvicksilver(II)klorid, kvicksi1ver(I)klorid, anti- monbromid, antimonklorid, titan(IV)bromid, titan(IV)klorid, titan(III)klorid, aluminiumbromid eller företrädesvis alu- miniumklorid.
De föreningar med formeln l, vari X1 eller X2 och X3 betecknar hydroxi, kan framställas såsom beskrivits ovan el- ler kan företrädesvis framställas från en lämplig alkoxi-, företrädesvis metoxi-substituerad bensoylimidazol-2-on, vari alkoxigruppen föreligger i samma ställning som den önskade hydroxi-substitutione. Alkoxiföreningen spaltas för fram- ställning av motsvarande hydroxibensoylimidazol-2-on med vilket som helst lämpligt förfarande, känt inom tekniken, så- som beskrives av R. L. Burwell, “The Cleavage of Ethers", Chem. Rev. 54, 615 85 (1954).
X1, X2 och X3 substituenterna kan, om så erfordras, skyddas för att förbättra stabiliteten hos reaktanterna med formlerna Sb och 5c eller för att acyleringen av ringkväve- atomerna i imidazol-2-onen, såsom beskrivs ovan, skall kunna ske utan konkurrerande acylering av eventuella reaktiva X- grupper. När t.ex. X1, X2 eller X3 är hydroxi, en aminogrupp me¿ formeln -NHR3 eller -SO2NH2, kan en bensylgrupp användas 7 464 559 för att blockera de annars reaktiva hydroxi- eller amino- grupperna. Bensylgruppen kan därefter avlägsnas t.ex. genom hydrogenolys med väte över en palladiumkatalysator eller med natrium i vätskeformig ammoniak.
Om så önskas kanf en eller båda av kväveatomerna i imidazol-2-on-ringen substitueras med en alkylgrupp med vil- ket som helst känt förfarande. Sådana förfaranden inkluderar omsättning av en lämplig N-substituerad aroylimidazol-2-on enligt uppfinningen med en bas och ett alkylerande medel i närvaro av ett icke reaktivt lösningsmedel. Lämpliga baser för denna reaktion kan t.ex. vara en hydrid såsom natrium- eller kalciumhydrid; ett karbonat eller bikarbonat såsom natriumkarbonat eller -bikarbonat; en fenoxid såsom natrium- fenoxid; en alkoxid såsom natriumetoxid; eller företrädesvis en hydroxid såsom natriumhydroxid. Lämpliga alkyleringsmedel för denna reaktion är t.ex. en alkylhalogenid såsom metyl- klorid, metylbromid eller metyljodid; eller ett dialkyl- sulfat såsom dimetylsulfat. Lämpliga icke reaktiva lösnings- medel är t.ex. petroleumetrar; klorerade kolväten såsom kol- tetraklorid, kloroform eller metylenklorid; klorerade aroma- ter såsom l,2,4-triklorobensen, o-diklorobensen eller kloro- bensen; koldisulfid; nitrobensen; eterlösningsmedel såsom di- etyleter, tetrahydrofuran eller p-dioxan; aromatiska lös- ningsmedel såsom bensen, toluen eller xylen; eller företrä- desvis de polära aprotiska lösningsmedlen såsom dimetyl- formamid (DMF) eller dimetylsulfoxid (DMSO). Reaktionen får fortgå från cirka l minut till cirka 1 timme, och temperatu- ren kan vara från cirka OO C till cirka 1000 C, förêträdes' vis cirka 250 C. När det är önskvärt att endast en av kväve- atomerna i imidazol-2-onen skall substitueras med en alkyl- grupp omsättes en lämplig imidazol-2-on med cirka l mol ekvi- valent till cirka 10 molekvivalenter av en bas, företrädes- vis cirka 1 molekvivalent och med cirka 1 molekvivalent av ett alkylerande medel. Med användning av detta förfarande er- hålles de båda möjliga monoalkylerade kväveisomererna. Dessa isomerer kan separeras med vanliga kända förfaranden såsom fraktionerad kristallisation, fraktionerad destillation eller 464 559 8 kromatografi. När man önskar att båda kväveatomerna i imida- zol-2-on-ringen skall alkyleras omsättes en lämplig imidazol- 2-on med cirka 2 molekvivalenter till cirka 10 molekvivalen- ter av en bas, företrädesvis cirka 2 molekvivalenter och från cirka 2 molekvivalenter till cirka 10 molekvivalenter av ett alkylerande medel, företrädesvis cirka 2 molekviva- lenter. Slutligen kan vilka reaktiva substituenter som helst, om sådana förekommer, på aroylringarna alkyleras sam- tidigt. D.v.s. följande X-grupper, X=OH, -NHR3, SOZNH2 och osubstituerad piperazino alkyleras under identiska reaktions- betingelser. Om så önskas kan alkyleringen av aroylring- substituenterna undvikas genom användning av lämpliga skydds- grupper, som är välkända inom tekniken, t.ex. kan X=OH eller -NHR3 bensyleras och senare avblockeras med hydrogenolys.
Om så önskas kan kväveatomerna i imidazol-2-on- ringen substitueras med en alkylkarbonylgrupp med vilket lämpligt känt förfarande som helst. Sådana förfaranden inklu- derar omsättning av de N-osubstituerade aroylimidazol-2-oner- na enligt uppfinningen med en acylhalogenid, företrädesvis en acylklorid såsom acetylklorid, n-propanoylklorid, iso- propanoylklorid eller butanoylklorid. Normalt användes vid acyleringsreaktioner, där acylhalogenider utnyttjas, ett sy- raupptagande medel såsom trietylamin eller pyridin för av- lägsning av hydrohalogenid, när den bildas. Dessutom kan motsvarande fria syra eller syraanhydrid användas i stället för acylhalogeniderna. Acyleringsreaktioner utföres i allmän- het utan tillsatt lösningsmedel men kan utföras med använd- ning av vilket icke reaktivt lösningsmedel so helst, t.ex. petroleumetrar; klorerade kolväten såsom kloroform, metylen- klorid eller koltetraklorid; koldisulfid; eterlösningsmedel, såsom dietyleter, tetrahydrofuran eller p-dioxan eller arma- tiska lösningsmedel såsom bensen, toluen eller xylen. Reak- tionerna får fortgå under cirka l minut till cirka 100 tim- mar, företrädesvis från cirka 1 timm till cirka 10 timmar; och temperaturen kan vara från cirka -78° C till cirka l50° C, företrädesvis från 0 till l00° C. Alla reaktiva substituen- i) 9 464 559 ter på aroylringarna, om sådana föreligger, kommer slutligen att acyleras samtidigt. D.v.s. följande X-grupper, X=OH, -NHR3, -SO2NH2 och osubstituerade piperazinogrupper acyleras under identiska reaktionsbetingelser. Om så önskas kan acy- leringen av bensoylringsubstituenter undvikas genom använd- ning av lämpliga skyddande grupper, välkända inom tekniken.
T.ex. kan X=0H eller -NHR3 bensyleras och senare avblockeras genom hydrogenolys.
Alkalimetall-, jordalkalimetall-, övergångsmetall-, huvudgruppmetall-, ammonium- eller de organiska ammoniumsal- terna av aroylimidazol-2-onerna enligt uppfinningen kan fram- ställas från en motsvarande metall- eller ammoniumbasiskt salt t.ex. en alkoxid såsom natriumetoxid eller natrium- etoxid, en fenoxid, såsom natriumfenoxid; hydroxider, såsom natriumhydroxid eller kaliumhydroxid; eller ett karbonat så- som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, zinkkarbonat, magne- siumkarbonat eller natriumvätekarbonat. Dessa reaktioner kan utföras med eller utan ett lösningsmedel. Lämpliga lösnings- medel är t.ex. lägre alkoholer såsom metanol, etanol, iso- propanol, n-propanol, eller n-butanol; aromatiska lösnings- medel, såsom bensen, toluen eller xylen; eterlösningsmedel såsom dietyleter, tetrahydrofuran eller p-dioxan; och haloge- nerade kolvätelösningsmedel, såsom kloroform, metylenklorid eller koltetraklorid. Aroylimidazol-2-onen och basen omsät- tes under cirka l minut till cirka 24 timmar beroende på reaktanterna och temperaturen, som kan vara från cirka -78 till cirka 15o° c, företrädesvis från cirka o 11111 cirka 2s° c.
De aroylklorider eller motsvarande karboxylsyror, som erfordras för Friedel-Crafts-acyleringen enligt uppfinningen är antingen allmänt tillgängliga inom tekniken eller kan fram- ställas med analoga förfaranden. Utgångsmaterialen imidazol- 2-onerna med formeln 4 kan framställas såsom beskrives av eller anpassat från R. Duschinsky och L. A. Dolan, J. Am.
Chem. Soc. 67, 2079 (1945), R. Duschinsky och L. A. Dolan, J. Am. Chem. Soc. 68, 2350 (1945) eller USP 2 441 933. 464 559 10 Föreningarna med den allmänna formeln l kan användas vid behandling av hjärtfel inkluderande överfyllt hjärta, avflödes- och tillflödesfel, vänsterkammarfel eller höger- kammarfel eller för behandling av vilket annat tillstånd som helst, som erfordrar att hjärtverksamheten förstärks med ett kardiotont medel. I många hänseenden har dessa föreningar digitalis-liknande verkan. Föreningarna med den allmänna for- meln l kan även användas för behandling av hypertension in- kluderande primär eller essentiell hypertension, hormoniellt inducerad hypertension, renal hypertension och kemiskt indu- cerad hypertension. Slutligen kan föreningarna med den all- männa formeln l användas som antitrombotika. De påverkar blodkoaguleringen genom att förhindra aggregering av blod- plättar, som spelar en dominerande roll i trombotiska till- stånd både i det inledande skedet och i det spärrande sta- diet. Arteriell trombos, i synnerhet i artärer, som matar hjärtmuskeln och hjärnan, är en huvudorsak till död och oförmåga.
Föreningarna kan administreras på olika sätt för att åstadkomma den önskade effekten. Föreningarna kan administre- ras enbart eller i form av farmaceutiska beredningar till den patient, som behandlas, antingen oralt eller parenteralt, d.v.s. intravenöst eller intramuskulärt. Mängden administre- rad förening beror av svårighetsgraden hos hypertensionen, hjärtfelet eller blodaggregeringen samt adinistreringssät- tet. För oral administrering är den antihypertensivt effek- tiva mängden förening från cirka 0,1 mg/kg (mg/kg) patient- kroppsvikt per dag till cirka 500 mg/kg patientkroppsvikt per dag och företrädesvis från cirka 50 mg/kg patientkropps- vikt per dag till cirka l50 mg/kg patientkroppsvikt per dag.
För parenteral administrering är den antihyperten- sivt effektiva mängden av föreningen från cirka 0,01 mg/kš patientkroppsvikt per dag till cirka 150 mg/KQ Patient' kroppsvikt per dag och företrädesvis från cirka 1,0 mg/kg patientkroppsvikt per dag upp till cirka 10,0 mg/kg pa- tientkroppsvikt per dag. För oral eller parenteral admini- strering är den kardiotont effektiva mängden av föreningen 11 464 559 från cirka 0,1 mg/kg patientkroppsvikt per dag upp till cir- ka 500 mg/kg patientkroppsvikt per dag och företrädesvis från cirka 0,1 mg/kg patientkroppsvikt per dag upp till gir- ka 10,0 mg/kg patientkroppsvikt per dag. För oral eller pa- renteral administrering är den antikoagulerande effektiva mängden av föreningen från cirka 0,1 mg/kg patientkroppsvikt per dag upp till cirka 1000 mg/kg patientkroppsvikt per dag och företrädesvis från cirka l mg/kg patientkroppsvikt per dag upp till cirka 100 mg/kg patientkroppsvikt per dag.
För oral administrering kan en enhetsdos t.ex. inne- hålla från t.ex. 10 - 100 mg av den aktiva beståndsdelen.
För parenteral administrering kan en enhetsdos innehålla t.ex. från 5 till 50 mg av den aktiva beståndsdelen. Uppre- pad daglig administrering av föreningarna kan vara önskvärd och varierar med patientens tillstånd och administrerings- sättet.
Med uttrycket patient förstås ett varmblodigt djur, t.ex. fåglar, såsom höns, kalkoner, och däggdjur, såsom primater, människor, får, hästar, Bovidae-kor och -tjurar, grisar, hundar, kattor, råttor och möss.
För oral administrering kan föreningarna formuleras till fasta eller flytande beredningar såsom kapslar, piller, tabletter, runda tabletter, pulver, lösningar, suspensioner eller emulsioner. Enhetsdosen för fasta former kan vara en kapsel, som kan vara av vanlig gelatintyp, innehållande t.ex. smörjmedel och inerta fyllmedel, såsom laktos, sackaros och majsstärkelse. I en annan utföringsform kan föreningarna med den allmänna formeln l göras till tabletter med vanliga tablettbaser såsom laktos, sackaros och majsstärkelse i kom- bination med bindemedel såsom akacia, majsstärkelse eller gelatin, sprängmedel såsom potatisstärkelse eller alginsyra och ett smörjmedel såsom stearinsyra eller magnesiumstearat.
För parenteral administrering kan föreningarna ad- ministreras såsom injicerbara doser av en lösning eller sus- pension av föreningen i ett fysiologiskt godtagbart utdryg- ningsmedel med en farmaceutisk bärare, som kan vara en ste- ril vätska såsom vatten och oljor med eller utan tillsats av 464 559 12 ett ytaktivt medel och andra farmaceutiskt godtagbara till- satsmedel. Exempel på oljor, som kan användas i dessa be- redningar är petroleumolja, animalisk, vegetabilisk olja el- ler olja av syntetiskt ursprung, t.ex. jordnötsolja, soja- bönolja och mineralolja. I allmänhet är vatten, koksalt, vattenhaltig dextros och därmed besläktade sockerlösningar, etanol och glykoler såsom propylenglykol eller polyetylen- glykol föredragna vätskebärare, i synnerhet för injicerbara lösningar.
Föreningarna kan administreras i form av en depå- injektion eller implanterad beredning, som kan vara formule- rad så att den medger en lângvarig frigörning av den aktiva bestândsdelen. Den aktiva beståndsdelen kan komprimeras till pellets eller små cylindrar och implanteras subkutant eller intramuskulärt som depåinjektioner eller -implantat. I im- plantat kan inerta material användas såsom bionedbrytbara polymerer eller syntetiska silikoner, t.ex. “Silastic“, silikongummi framställd av Dow-Corning Corporation.
Nedan återges farmaceutiska formuleringar, som kan användas enligt föreliggande uppfinning: Framställning av en tablettformulering a) l,3-dihydro-4-(4-metoxi-bensoyl)-5-metyl- per tablett zn-imidazol-z-'on 1oo mg b) majsstärkelse 15 mg c) laktos 3315 mg d) magnesiumstearat 1,5 m9 Framställning av en parenteral formulering a) l,3-dihydro-4-(4-metoxibensoyl)-5-mety1- 2H-imidazol-2-on 1.000 9 b) polyoxietylensorbitanmonooleat 2.000 9 c) natriumklorid 01128 9 d) vatten för injektion qs ad 20-ÛÛÛ ml Nedan återges exempel på användning av föreningarna enligt uppfinningen såsom antihypertensiva, kardiotona och antikoagulerande medel. 13 464 559 Exempel A Användning av l,3-dihydro-4-(4-metoxibensoyl)-5- metyl-2H-imidazol-2-on såsom ett antihypertensivt medel. 100 mg/kg av titelsubstansen administrerades oralt till sex spontant hypertensiva råttor. Denna dos resulterar i medeltal i 40-procentig sänkning av blodtrycket inom 15 minuter efter administrering.
Exempel B Användning av l,3-dihydro-4-(4-metoxibensoyl)-5- metyl-2H-imidazol-2-on såsom ett kardiotont medel.
Hjärtfel induceras på en hund genom administrering av natriumpentobarbitol (20 mg/kg) eller propranalolhydro- klorid (3 mg/kg) till det blod, som strömmar genom hjärtat.
Efter administrering av endera av dessa hjärtdepressiva me- del ökas det högra arteriella trycket dramatiskt, och hjär- tats effekt sänks avsevärt. Administrering av titelföre- ningen (l mg/kg) omvänder felet såsom antydes av att det höga arteriella trycket och hjärteffekten återgår till unge- fär de nivåer, som förelåg före behandlingen.
Exempel C Användning av l,3-dihydro-4-(4-metoxibensoyl)-5- metyl-2H-imidazol-2-on såsom antitrombotiskt medel.
När adenosindifosfat sättes till citrerat humant plasma, rikt på blodplättar, sker en typisk aggregering av blodplättarna. Om emellertid titelföreningen sättes till den citrerade blodplättsrika människoplasman i koncentrationer om 3, 10, 30 och l00lpg/ml och därefter adenosindifosfat tillsättes, inhiberas aggregeringen av blodplättarna 33, 49, 82 och 98 %.
Följande speciella exempel beskriver framställningen av de föreningar, som användes enligt föreliggande uppfin- ning.
Exempel 1 l,3-dihydro-4-(4-hydroxibensoyl)-5-metyl-2H- imidazol-2-on.
Till en smälta av 26 g (0,23 mol) av pyridinhydro- kloria vid zoo - 2o5° c sättes 5.3 9 <0,023 mol) LB-dihydw- 4-(4-metoxibensoyl)-5-metyl-2H-imidazol-2-on, och blandning- en omröres mekaniskt 30 minuter. Reaktionsblandningen hälles 464 559 14 på is-2NHCl. Den erhållna fällningen tvättas med vatten och omkristalliseras från isopropanol-vatten för att ge titel- substansen. Smältpunkten större än 3000 C. ]V(max)(metanol) 320 nn (E. = 13,200). 'l Exemgel 2 l,3-dihydro-4-(4-metoxibensoyl)-5-metyl-2H-imidazol- 2-on.
Till 19,6 g l,3-dihydro-4-metyl-2H-imidazol-2-on och 53,2 g vattenfri aluminiumklorid i 150 ml nitrobensen sättes droppvis 34,2 g p-metoxibensoylklorid, och blandningen hälles på 500 ml 2N-HCl och is, tvättas tre gånger med etyleter och den erhållna fasta substansen omkristalliseras från iso- propanol och vatten och ger titelsubstansen med en smält- punkt av 257 - 2580 C (sönderfall).
Exemgel 3 l:3-dihYdr0-4-(4-metoxibensoyl)-5-mety1-2H-imidazol- 2-on, natriumsalt.
Till 7,0 9 l,3-dihydro-4-(4-metoxibensoyl)-5-metyl-2H- imidazol-2-on i 100 ml metanol sättes 1,6 g natriummet0xid_ Blandningen värmes på ett ångbad, tills den blir homogen, varefter den filtreras och indunstas till torrhet. Den fasta återstoden omkristalliseras ur isopropanol och ger titelsub- stansen. smältpunkt 280 - 2a2° c (sönderfall).
Exemggl 4 4-bensoyl-1,3-dihydro-5-metylimidazol-2-on.
Till en lösning av 3,0 g 4-metylimidazol-2-on och 8,0 g aluminiumklorid i 50 ml nitrobensen sättes droppvis 4,6 g bensnylkloria. Lösningen värmes vid eo° c 4 timmar, hälles över isvatten, slamas med eter och den erhållna fas- ta substansen filtreras och torkas för framställning av ti- telföreningen. smältpunkt 250 - s4° c.
Exemgel 5 1,3-d1nyaro-4-mety1-s- tienyl-2n-imiaazoi-2-on.
Till en lösning av 7,3 g 4-metylimidazol-2-on och (ll 10,8 g aluminiumklorid i 150 ml nitrobensen sättes 12,0 g 2-tienoylklorid. Blandningen omröres vid 60° C 3 timar, ky- 15 464 559 les och hälles över isvatten. Den organiska delen extraheras med etylacetat, torkas och det organiska lösningsmedlet in- dunstas och ger titelföreningen. Smältpunkt 212 - 2l5° C.
Exemgel Q- 1,3-dihydro-4-(2--fu;y1--5-metyl-2H-imidazol-2-on.
Till ett slam av 8,9 g l-3-dihydro-4-metyl-2H- imidazol-2-on och 24,0 g aluminiumklorid i 135 ml nitrobensen sättes 12,9 g furanoylklorid droppvis. Blandningen omröres vid 600 C 3 timmar, kyles och hälles över isvatten. Den fas- ta substansen filtreras därefter och omkristalliseras tvâ gånger ur metylelkohol och ger titelsubstansen. Smältpunkt 214 - 21e° c.
Exemgel 7 l,3-dihydro-4-(2-tienoyl)-2H-imidazol-2-on.
I 50 ml nitrobensen satsas 13,3 g aluminiumklorid, 4,2 g l,3-dihydro-2H-imidazol-2-on och 8,1 g tienoylklorid.
Blandningen omröres vid 60° C 3 timmar och hälles över is- vatten. De fasta substanserna filtreras, tvättas med eter och omkristalliseras två gånger ur etanol-vatten och ger titelföreningen. smältpunkt 339 - 42° c.
Exemæl 8 4-bensoyl-l,3-dihydro-2H-imidazol-2-on.
Till 51 ml nitrobensen sättes 1,68 g l,3-dihydro-2H- imidazol-2-on, 5,3 g aluminiumklorid och 3,1 g bensoylklorid.
Blandningen omröres 3 timmar vid 600 C och hälles i vatten.
Den fasta substansen filtreras, tvättas med eter och om- kristalliseras två gånger ur metylalkohol-vatten och ger ti- telföreningen. Smältpunkt 329 - 30° C.
Exemggl Q l,3-dihydro-4--furyl-2H-imidazol-2-on.
Till 50 ml nitrobensen sättes 4,2 g l,3-dihydro-2H- imidazol-2-on, 13,3 g aluminiumklorid och 7,2 g furanoyl- klorid. Blandningen omröres vid 6o° c under 3 timmar och hälles över isvatten. Den fasta substansen filtreras, tvät- tas med eter och omkristalliseras tvâ gånger ur etanol-vat- ten och ger titelföreningen. Smältpunkt 318 - 32l° C. 464 559 16 Exemgel 10 l,3-dihydro-4-(4-metoxibensoyl)-1,3,5-trimety1-2H- imidazol-2-on.
I 120 ml DMSO satsas 15,2 g pulverformig kalium- hydroxid, 8,0 g l,3-dihydro-4-(4-metoxibensoyl)-5-metyl-2H- imidazol-2-on, natriumsalt och 19,5 g metyljodid. Bland- ningen omröres vid rumstemperatur under 60 minuter och häl- les i 800 ml vatten. Extraktion med metylenklorid ger en fast substans, som omkristalliseras ur eter. Smältpunkt 109 - 111° c.
NMR: N-CH3 (6 protoner) vid 3,3 ppm.
Exemggl 11 l,3-dihydro-(1- eller 3)-5-dimety1-4-(4-metoxi- bensoyl)-2H-imidazol-2-on.
Till 2,0 g 1,3-dihydro-4-(4-metoxibensoyl)-5-metyl- 2H-imidazol-2-on i 30 ml DMSO sättes 0,288 g natriumhydrid och 1,22 g metyljodid. Blandningen omröres vid 22° C 30 mi- nuter, hälles i metylenklorid och tvättas med vatten. Lös- ningsmedlet torkas och indunstas och ger en olja, som när den finfördelas i kloroform ger en fast substans. Den fasta substansen kristalliseras ur metanol: smältpunkt 225 - 228° C.
Analys beräknas för Cl2Hl4N2O3: C 63,40 H 5,73 N 11,39 Funnet: C 63,34 H 5,85 N 11,21 NMR: N-metyl; singlett vid 3,2 ppm.
Claims (1)
1. 0 15 20 17 464 559 Patentkrav Farmaceutísk komposition med antihypertensiv. kardioton och antítrombotiek verkan, k ä n n e t e c k n a d av att den innehåller en förening med formeln vari Ar betecknar 2-furyl, 2-tienyl, fenyl, fenyl monosubstí- tuerad i orto-. meta- eller para-ställningen med X1,där XI be- tecknar hydroxi eller metoxi, eller disubstituerad fenyl substitu- erad i para-ställningen med X2 och i orto- eller metaetäll- ningen med X3. där X2 och X3 betecknar hydroxi eller metyl, där R betecknar väte, en rak eller grenad lägre alkyl- grupp med 1 _ 4 kolatomer. en rak eller grenad lägre alkyl- karbonylgrupp med 1 _ 4 kolatomer eller en bensoylgrupp, där R betecknar väte eller en rak eller grenad lägre alkylgrupp 1 med 1 - 4 kolatomer. eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav och en farmaceutisk godtagbar bärare.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US4980879A | 1979-06-18 | 1979-06-18 | |
| US11920780A | 1980-02-07 | 1980-02-07 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8501452D0 SE8501452D0 (sv) | 1985-03-25 |
| SE8501452L SE8501452L (sv) | 1985-03-25 |
| SE464559B true SE464559B (sv) | 1991-05-13 |
Family
ID=26727558
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8004253A SE447107B (sv) | 1979-06-18 | 1980-06-06 | Nya 4-aroylimidazol-2-oner |
| SE8501452A SE464559B (sv) | 1979-06-18 | 1985-03-25 | Farmaceutisk komposition innehaallande 4-aroylimidazol-2-oner med antihypertensiv, kardioton och antitrombotisk verkan |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8004253A SE447107B (sv) | 1979-06-18 | 1980-06-06 | Nya 4-aroylimidazol-2-oner |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT375349B (sv) |
| AU (1) | AU532783B2 (sv) |
| CA (1) | CA1132554A (sv) |
| CH (1) | CH646155A5 (sv) |
| DE (1) | DE3021792A1 (sv) |
| DK (1) | DK160269C (sv) |
| ES (1) | ES8105299A1 (sv) |
| FR (1) | FR2459233A1 (sv) |
| GB (1) | GB2055364B (sv) |
| HK (1) | HK61486A (sv) |
| HU (1) | HU186736B (sv) |
| IE (1) | IE50646B1 (sv) |
| IL (1) | IL60243A (sv) |
| IT (1) | IT1143922B (sv) |
| MY (1) | MY8600709A (sv) |
| NL (2) | NL193752C (sv) |
| NO (1) | NO152841C (sv) |
| NZ (1) | NZ193935A (sv) |
| PH (1) | PH18683A (sv) |
| SE (2) | SE447107B (sv) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PH18106A (en) * | 1981-02-18 | 1985-03-21 | Merrell Dow Pharma | Novel-4-aroylimidazol-2-ones |
| US4405628A (en) * | 1981-03-05 | 1983-09-20 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 4-Pyridylimidazolones and method of use |
| US4329471A (en) * | 1981-05-04 | 1982-05-11 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 4-(4-Phenyl-1-piperidinyl)methyl-5-acyl-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-ones |
| US4371737A (en) * | 1981-05-04 | 1983-02-01 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 5-Aminomethyl-2,3-dihydro-2-oxo-1H-imidazole-4-carboxylic acid derivatives |
| AU549872B2 (en) * | 1981-05-04 | 1986-02-20 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 4-oxymethyl-5-acyl-1,3-dihydro-2h-imidazol-2-ones |
| US4381393A (en) * | 1981-05-04 | 1983-04-26 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 4-Aminomethyl-5-acyl-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-ones |
| US4526981A (en) * | 1981-05-04 | 1985-07-02 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | [1,2-Dihydro-4(5)-acyl-2-oxo-2H-imidazol-4(5)-yl] methyl nitrates |
| US4329470A (en) * | 1981-05-04 | 1982-05-11 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 5-(4-Phenyl 1-piperidinyl)methyl-2,3-dihydro-2-oxo-1H-imidazole-4-carboxylic acid derivatives |
| US4410540A (en) * | 1981-11-04 | 1983-10-18 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Cardiotonic 4-aroylimidazolidin-2-ones |
| US4367236A (en) | 1981-11-04 | 1983-01-04 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Method for the treatment of cardiac failure with alkanoylimidazol-2-one derivatives |
| US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| WO2005092332A1 (en) * | 2004-03-22 | 2005-10-06 | Myogen, Inc. | (s) - enoximone sulfoxide and its use in the treatment of pde-iii mediated diseases |
| US20060030611A1 (en) * | 2004-03-22 | 2006-02-09 | Myogen, Inc. | Enoximone sulfoxide enantiomers and their use in the treatment of PDE-III mediated diseases |
| AU2006311577B2 (en) | 2005-11-09 | 2013-02-07 | Zalicus Inc. | Methods, compositions, and kits for the treatment of medical conditions |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| MX354786B (es) | 2007-06-04 | 2018-03-21 | Synergy Pharmaceuticals Inc | Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos. |
| CA2726917C (en) | 2008-06-04 | 2018-06-26 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| EP2321341B1 (en) | 2008-07-16 | 2017-02-22 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| EA201391254A1 (ru) | 2011-03-01 | 2014-02-28 | Синерджи Фармасьютикалз Инк. | Способ получения агонистов гуанилатциклазы c |
| WO2013106547A1 (en) | 2012-01-10 | 2013-07-18 | President And Fellows Of Harvard College | Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use |
| JP6499591B2 (ja) | 2013-02-25 | 2019-04-10 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 結腸洗浄において用いるためのグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト |
| WO2014151200A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
| JP2016514671A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-23 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用 |
| CN105764916B (zh) | 2013-06-05 | 2021-05-18 | 博士医疗爱尔兰有限公司 | 鸟苷酸环化酶c的超纯激动剂、制备和使用所述激动剂的方法 |
| EP3492106B1 (en) | 2013-08-09 | 2021-02-17 | Ardelyx, Inc. | Compounds and methods for inhibiting phosphate transport |
| EP3972599B1 (en) | 2019-05-21 | 2025-10-22 | Ardelyx, Inc. | Combination for lowering serum phosphate in a patient |
| CN114539157B (zh) * | 2022-03-03 | 2023-12-22 | 曲靖师范学院 | 一种碘促进氧化法制备4-碘代n-芳基吡唑类化合物的方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2441933A (en) * | 1945-07-30 | 1948-05-18 | Hoffmann La Roche | Substituted imidazolones and process of making them |
-
1980
- 1980-06-04 NZ NZ193935A patent/NZ193935A/en unknown
- 1980-06-05 IE IE1162/80A patent/IE50646B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-06-06 SE SE8004253A patent/SE447107B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-06-06 AU AU59118/80A patent/AU532783B2/en not_active Expired
- 1980-06-06 IL IL60243A patent/IL60243A/xx unknown
- 1980-06-09 ES ES492255A patent/ES8105299A1/es not_active Expired
- 1980-06-11 DE DE19803021792 patent/DE3021792A1/de active Granted
- 1980-06-13 AT AT0314280A patent/AT375349B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-06-16 PH PH24143A patent/PH18683A/en unknown
- 1980-06-16 CH CH462780A patent/CH646155A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-06-17 HU HU801506A patent/HU186736B/hu unknown
- 1980-06-17 DK DK259080A patent/DK160269C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-06-17 FR FR8013434A patent/FR2459233A1/fr active Granted
- 1980-06-17 NO NO801796A patent/NO152841C/no unknown
- 1980-06-17 NL NL8003498A patent/NL193752C/nl not_active IP Right Cessation
- 1980-06-17 CA CA354,197A patent/CA1132554A/en not_active Expired
- 1980-06-17 IT IT48997/80A patent/IT1143922B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1980-06-18 GB GB8019898A patent/GB2055364B/en not_active Expired
-
1985
- 1985-03-25 SE SE8501452A patent/SE464559B/sv not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-08-21 HK HK614/86A patent/HK61486A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-12-30 MY MY709/86A patent/MY8600709A/xx unknown
-
2000
- 2000-09-04 NL NL300015C patent/NL300015I1/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SE464559B (sv) | Farmaceutisk komposition innehaallande 4-aroylimidazol-2-oner med antihypertensiv, kardioton och antitrombotisk verkan | |
| US3669969A (en) | BENZIMIDAZO {8 2,1-b{9 {0 QUINALOZIN-12-(6H)ONES | |
| US4405635A (en) | 4-Aroylimidazol-2-ones and their use as pharmaceuticals | |
| EP0058435B1 (en) | Novel 4-aroylimidazol-2-ones | |
| EP0079050B1 (en) | 4-aroylimidazolidin-2-ones | |
| JPH0223548B2 (sv) | ||
| EP0221485A1 (en) | 5-Aryl-2,4-dialkyl-3H-1,2,4-triazole-3-thiones and their use as antidepressants | |
| CA1182826A (en) | Imidazolecarboxylic acid derivatives | |
| EP0495226B1 (en) | 3-Aryl-5-alkylthio-4H-1,2,4-triazoles for treatment of hyperreflexia due to spinal trauma | |
| KR900000368B1 (ko) | 5-헤테로사이클릭-2, 4-디알킬-3h-1, 2, 4-트리아졸-3-티온 및 이의 제조방법 | |
| CA1285952C (en) | 5-naphthyl-2,4-dialkyl-3h-1,2,4-triazole-3-thiones and their use as antidepressants | |
| JPH0233032B2 (sv) | ||
| PL219424B1 (pl) | Estry etylowe kwasów 2-(4-okso-4,6,7,8-tetrahydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-3-ylo)octowych, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 8501452-0 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8501452-0 Format of ref document f/p: F |