SE464559B - Farmaceutisk komposition innehaallande 4-aroylimidazol-2-oner med antihypertensiv, kardioton och antitrombotisk verkan - Google Patents

Description

464 559 2 R l\ Ar R/N *KR I” vari Ar betecknar 2-furyl, 2-tienyl, fenyl, fenyl, monosub- stituerad i orto-, meta- eller para-ställning med X1, där X1 betecknar hydroxi eller metoxi eller dubbelsubstituerad fenyl, substituerad i para-ställningen med X2 och i orto- eller meta- -ställningen med X3; X2 och X3 betecknar hydroxi eller metyl; R betecknar väte, en rak eller grenad lägre alkylgrupp med 1-4 kolatomer, eller en bensoylgrupp, där Rl betecknar väte eller en rak eller grenad lägre alkylgrupp med 1-4 kolatomer, eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav. Dessa föreningar är användbara såsom antihypertensiva, kardiotona och antitrombo- tiska medel. Uppfinningen avser även ett förfarande för fram- ställning av 4-aroylimidazol-2-oner samt deras farmaceutiska kompositioner.

Illustrativa exempel på en rak eller grenad alkylgrupp med 1-4 kolatomer, som användes i denna beskrivning, är metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl och isobutyl.

Med utrycket en bensoylgrupp förstås en grupp med for- meln -(CO)C6H5.

Med uttrycket en rak eller grenad lägre alkyl-karbonyl- grupp med 1-4 kolatomer förstås en grupp med formeln O -C-alkyl vari alkyldelen är en rak eller grenad lägre alkylgrupp med 1-4 kolatomer och kan t ex vara metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl eller isobutyl.

De föredragna föreningarna enligt uppfinningen är de föreningar med formeln I, vari R betecknar väte. 464 559 De:meetföredragna föreningar enligt uppfinningen är de föreningar med formeln l, vari R betecknar väte, Rl betecknar metyl och X1 föreligger i para-ställning och betecknar metoxi, eller vari R betecknar väte, Rl metyl och X3 föreligger i meta- -ställning.

Som exempel på föreningar med den allmänna formeln I kan följande nämnas: ' 4-bensoyl-1,3-dihydro-5-metyl-2H-imidazol-2-on, 1,3-dihydro-4-metyl-5-(2-tien0yl)-2H-imidazol-2-on, 1,3-dimetyl-4-bensoyl-2H-imidazol-2-on, 1,3-dihydro-4-(4-metoxibensoyl)-5-metyl-2H-imidazol-2-on, 4-bensoyl-1,3-dihydro-Sémetyl-2H-imidazol-2*on, 1,3-diacetat, 1,3-dihydro-4-(3,4-dimetoxibensoyl)-5-metyl-2H-imidazol-2-on, 1,3-dihydro-4-(2-furanoyl)-5-metyl-ZH-imidazol-2-on, 1,3-dihydro-4-(2-tienoyl)-2H-imidazol-2-on, 4-bensoyl-1,3~dihydro-2H-imidazol-2-on, 1,3-dihydro-4-(2-furanoyl)-2H-imidazol-2-on, 1,3-dihydro-4-(4-metoxibensoyl)-2H-imidazol-2-on, 1,3-dihydro-4-(4-hydroxibensoyl)-5-metyl-2H-imidazol-2-on_ När R betecknar väte i föreningar med formeln 1 är flera tautomera former med den allmänna formeln 2 möjliga Rl Ar Rl Ar Rl Ar >_ í e-J >_ < <-“_' >" < 2 H /V /NYNNI N \ N\ H Y H oH o OH vari Rl och Ar har ovan angivna betydelser. Dessa sura tautomerer kan bilda farmaceutiskt aktiva salter med den allmänna formeln 3' 464 559 4 Rl Ar RI r Rl Ar Rl Ar /N\ /N /Q N\ /N \ N. N\ H Y H TK M M Y H Y H om o o oM vari Rl och Ar har ovan angivna betydelser, och M betecknar en farmaceutiskt godtagbar alkalimetall, såsom natrium eller kalium; jordalkalimetall, såsom kalcium eller magnesium; övergångsmetall, såsom zink eller järn; huvudgruppmetall; ammonium- eller organisk ammoniumjon, såsom tetrametylammo- niumjon. I denna beskrivning avses med uttrycket imidazol-2- on vilken som helst av tautomererna med formeln 2 och ett farmaceutiskt godtagbart salt av en imidazol-2-on avser vil- ken tautomer som helst med formeln 3.

De 4-aroylimidazol-2-oner enligt uppfinningen, vari R betecknar väte kan framställas genom en Friedel-Crafts- acylering av en imidazol-2-on med formeln 4. vari Rl har den för formeln I angivna betydelsen. Acyle- ringsmedlet kan vara en 2-furanoylhalogenid, företrädesvis 2-furanoylklorid, en 2-tienoylhalogenid, företrädesvis 2- tienoylklorid eller en bensoylhalogenid, företrädesvis en bensoylklorid med formlerna Sa, 5b eller 5c 5 464 559 O O o Y YÅ X3 y X1 X formel Sa formel 5b 2 formel 5c vari Y betecknar en halogen och X1, X2 och X3 har de för formeln l angivna betydelserna eller kan dessutom vara vilken grupp som helst, som kan omvandlas till den önskade X1, X2- eller X3-substituenten efter Friedel-Crafts-reaktionen, såsom en blockerande grupp eller en nitrogrupp som kan omvandlas via diazoniumjonen till en mängd andra substituenter med ke- mi, som är allmänt känd. Dessutom kan Friedel-Crafts-reak- tionen utföras pâ den fria syran eller dess motsvarande syra- anhydrid i stället för de aorylhalogenider, som nämnts ovan, varvid huvudsakligen identiska reaktionsbetingelser användes.

Dessa alternativa reaktioner beskrives närmare i Olah, “Friedel-Crafts and Related Reactions" vol. III, del k, Interscience Publications, John Wily och sönder, New York 1964.

Friedel-Crafts-reaktionerna enligt uppfinningen ut- föres genom att man förblandar cirka l molekvivalent av en lämplig imidazol-2-on med cirka 1 molekvivalent till cirka 10 molekvivalenter, företrädesvis cirka 2 molekvivalenter av en Lewis-syrakaralysator i ett lämpligt lösningsmedel, t.ex. petroleumetrar; ett klorerat kolväte, såsom koltetraklorid, etylenklorid, metylenklorid eller kloroform; en klorerad aromat, såsom l,2,4-triklorobensen eller o-diklorobensen; koldisulfid; eller företrädesvis nitrobensen. Cirka l molek- vivalent till cirka 10 molekvivalenter, företrädesvis cirka 1,1 molekvivalenter av en lämplig aroylförening tillsättes företrädesvis droppvis till blandningen av imidazol-2-on, Lewis-syra och lösningsmedel, och reaktionen får fortskrida under cirka l/2 timme till cirka 100 timmar, företrädesvis från cirka l timme till cirka 10 timar beroende på reaktan- 464 559 6 terna, lösningsmedlet och temperaturen, som kan vara från cirka -78 till cirka 1so° c, företrädesvis cirka o till cirka 1000 C, i synnerhet cirka 600 C. Den erhållna aroyl- imidazol-2-onen kan isoleras från reaktionsblandningen med vilket lämpligt förfarande som helst, som är känt inom tek- niken, företrädesvis genom att kyla reaktionsblandningen med isvatten och därefter avlägsna produkten genom filtrering eller extraktion och avlägsning av lösningsmedel.

Lämpliga Lewis-syra-katalysatorer för användning i de Friedel-Crafts-reaktioner, som beskrivits ovan, är t.ex. en metall såsom aluminium, cerium, koppar, järn, molybden, tungsten eller zink. En Bronstead-syra såsom fosforsyra, svavelsyra, sulfonsyra eller en hydrohalogensyra, såsom hydroklor eller hydrobromsyra; halogensubstitueradaättiksy- ror, såsom klorättik- eller trifluorättiksyror; en metall- halogenid, såsom borhalogenid, zinkklorid, zinkbromid, be- rylliumklorid, kopparklorid, järn(III)bromid, järn(III)- klorid, kvicksilver(II)klorid, kvicksi1ver(I)klorid, anti- monbromid, antimonklorid, titan(IV)bromid, titan(IV)klorid, titan(III)klorid, aluminiumbromid eller företrädesvis alu- miniumklorid.

De föreningar med formeln l, vari X1 eller X2 och X3 betecknar hydroxi, kan framställas såsom beskrivits ovan el- ler kan företrädesvis framställas från en lämplig alkoxi-, företrädesvis metoxi-substituerad bensoylimidazol-2-on, vari alkoxigruppen föreligger i samma ställning som den önskade hydroxi-substitutione. Alkoxiföreningen spaltas för fram- ställning av motsvarande hydroxibensoylimidazol-2-on med vilket som helst lämpligt förfarande, känt inom tekniken, så- som beskrives av R. L. Burwell, “The Cleavage of Ethers", Chem. Rev. 54, 615 85 (1954).

X1, X2 och X3 substituenterna kan, om så erfordras, skyddas för att förbättra stabiliteten hos reaktanterna med formlerna Sb och 5c eller för att acyleringen av ringkväve- atomerna i imidazol-2-onen, såsom beskrivs ovan, skall kunna ske utan konkurrerande acylering av eventuella reaktiva X- grupper. När t.ex. X1, X2 eller X3 är hydroxi, en aminogrupp me¿ formeln -NHR3 eller -SO2NH2, kan en bensylgrupp användas 7 464 559 för att blockera de annars reaktiva hydroxi- eller amino- grupperna. Bensylgruppen kan därefter avlägsnas t.ex. genom hydrogenolys med väte över en palladiumkatalysator eller med natrium i vätskeformig ammoniak.

Om så önskas kanf en eller båda av kväveatomerna i imidazol-2-on-ringen substitueras med en alkylgrupp med vil- ket som helst känt förfarande. Sådana förfaranden inkluderar omsättning av en lämplig N-substituerad aroylimidazol-2-on enligt uppfinningen med en bas och ett alkylerande medel i närvaro av ett icke reaktivt lösningsmedel. Lämpliga baser för denna reaktion kan t.ex. vara en hydrid såsom natrium- eller kalciumhydrid; ett karbonat eller bikarbonat såsom natriumkarbonat eller -bikarbonat; en fenoxid såsom natrium- fenoxid; en alkoxid såsom natriumetoxid; eller företrädesvis en hydroxid såsom natriumhydroxid. Lämpliga alkyleringsmedel för denna reaktion är t.ex. en alkylhalogenid såsom metyl- klorid, metylbromid eller metyljodid; eller ett dialkyl- sulfat såsom dimetylsulfat. Lämpliga icke reaktiva lösnings- medel är t.ex. petroleumetrar; klorerade kolväten såsom kol- tetraklorid, kloroform eller metylenklorid; klorerade aroma- ter såsom l,2,4-triklorobensen, o-diklorobensen eller kloro- bensen; koldisulfid; nitrobensen; eterlösningsmedel såsom di- etyleter, tetrahydrofuran eller p-dioxan; aromatiska lös- ningsmedel såsom bensen, toluen eller xylen; eller företrä- desvis de polära aprotiska lösningsmedlen såsom dimetyl- formamid (DMF) eller dimetylsulfoxid (DMSO). Reaktionen får fortgå från cirka l minut till cirka 1 timme, och temperatu- ren kan vara från cirka OO C till cirka 1000 C, förêträdes' vis cirka 250 C. När det är önskvärt att endast en av kväve- atomerna i imidazol-2-onen skall substitueras med en alkyl- grupp omsättes en lämplig imidazol-2-on med cirka l mol ekvi- valent till cirka 10 molekvivalenter av en bas, företrädes- vis cirka 1 molekvivalent och med cirka 1 molekvivalent av ett alkylerande medel. Med användning av detta förfarande er- hålles de båda möjliga monoalkylerade kväveisomererna. Dessa isomerer kan separeras med vanliga kända förfaranden såsom fraktionerad kristallisation, fraktionerad destillation eller 464 559 8 kromatografi. När man önskar att båda kväveatomerna i imida- zol-2-on-ringen skall alkyleras omsättes en lämplig imidazol- 2-on med cirka 2 molekvivalenter till cirka 10 molekvivalen- ter av en bas, företrädesvis cirka 2 molekvivalenter och från cirka 2 molekvivalenter till cirka 10 molekvivalenter av ett alkylerande medel, företrädesvis cirka 2 molekviva- lenter. Slutligen kan vilka reaktiva substituenter som helst, om sådana förekommer, på aroylringarna alkyleras sam- tidigt. D.v.s. följande X-grupper, X=OH, -NHR3, SOZNH2 och osubstituerad piperazino alkyleras under identiska reaktions- betingelser. Om så önskas kan alkyleringen av aroylring- substituenterna undvikas genom användning av lämpliga skydds- grupper, som är välkända inom tekniken, t.ex. kan X=OH eller -NHR3 bensyleras och senare avblockeras med hydrogenolys.

Om så önskas kan kväveatomerna i imidazol-2-on- ringen substitueras med en alkylkarbonylgrupp med vilket lämpligt känt förfarande som helst. Sådana förfaranden inklu- derar omsättning av de N-osubstituerade aroylimidazol-2-oner- na enligt uppfinningen med en acylhalogenid, företrädesvis en acylklorid såsom acetylklorid, n-propanoylklorid, iso- propanoylklorid eller butanoylklorid. Normalt användes vid acyleringsreaktioner, där acylhalogenider utnyttjas, ett sy- raupptagande medel såsom trietylamin eller pyridin för av- lägsning av hydrohalogenid, när den bildas. Dessutom kan motsvarande fria syra eller syraanhydrid användas i stället för acylhalogeniderna. Acyleringsreaktioner utföres i allmän- het utan tillsatt lösningsmedel men kan utföras med använd- ning av vilket icke reaktivt lösningsmedel so helst, t.ex. petroleumetrar; klorerade kolväten såsom kloroform, metylen- klorid eller koltetraklorid; koldisulfid; eterlösningsmedel, såsom dietyleter, tetrahydrofuran eller p-dioxan eller arma- tiska lösningsmedel såsom bensen, toluen eller xylen. Reak- tionerna får fortgå under cirka l minut till cirka 100 tim- mar, företrädesvis från cirka 1 timm till cirka 10 timmar; och temperaturen kan vara från cirka -78° C till cirka l50° C, företrädesvis från 0 till l00° C. Alla reaktiva substituen- i) 9 464 559 ter på aroylringarna, om sådana föreligger, kommer slutligen att acyleras samtidigt. D.v.s. följande X-grupper, X=OH, -NHR3, -SO2NH2 och osubstituerade piperazinogrupper acyleras under identiska reaktionsbetingelser. Om så önskas kan acy- leringen av bensoylringsubstituenter undvikas genom använd- ning av lämpliga skyddande grupper, välkända inom tekniken.

T.ex. kan X=0H eller -NHR3 bensyleras och senare avblockeras genom hydrogenolys.

Alkalimetall-, jordalkalimetall-, övergångsmetall-, huvudgruppmetall-, ammonium- eller de organiska ammoniumsal- terna av aroylimidazol-2-onerna enligt uppfinningen kan fram- ställas från en motsvarande metall- eller ammoniumbasiskt salt t.ex. en alkoxid såsom natriumetoxid eller natrium- etoxid, en fenoxid, såsom natriumfenoxid; hydroxider, såsom natriumhydroxid eller kaliumhydroxid; eller ett karbonat så- som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, zinkkarbonat, magne- siumkarbonat eller natriumvätekarbonat. Dessa reaktioner kan utföras med eller utan ett lösningsmedel. Lämpliga lösnings- medel är t.ex. lägre alkoholer såsom metanol, etanol, iso- propanol, n-propanol, eller n-butanol; aromatiska lösnings- medel, såsom bensen, toluen eller xylen; eterlösningsmedel såsom dietyleter, tetrahydrofuran eller p-dioxan; och haloge- nerade kolvätelösningsmedel, såsom kloroform, metylenklorid eller koltetraklorid. Aroylimidazol-2-onen och basen omsät- tes under cirka l minut till cirka 24 timmar beroende på reaktanterna och temperaturen, som kan vara från cirka -78 till cirka 15o° c, företrädesvis från cirka o 11111 cirka 2s° c.

De aroylklorider eller motsvarande karboxylsyror, som erfordras för Friedel-Crafts-acyleringen enligt uppfinningen är antingen allmänt tillgängliga inom tekniken eller kan fram- ställas med analoga förfaranden. Utgångsmaterialen imidazol- 2-onerna med formeln 4 kan framställas såsom beskrives av eller anpassat från R. Duschinsky och L. A. Dolan, J. Am.

Chem. Soc. 67, 2079 (1945), R. Duschinsky och L. A. Dolan, J. Am. Chem. Soc. 68, 2350 (1945) eller USP 2 441 933. 464 559 10 Föreningarna med den allmänna formeln l kan användas vid behandling av hjärtfel inkluderande överfyllt hjärta, avflödes- och tillflödesfel, vänsterkammarfel eller höger- kammarfel eller för behandling av vilket annat tillstånd som helst, som erfordrar att hjärtverksamheten förstärks med ett kardiotont medel. I många hänseenden har dessa föreningar digitalis-liknande verkan. Föreningarna med den allmänna for- meln l kan även användas för behandling av hypertension in- kluderande primär eller essentiell hypertension, hormoniellt inducerad hypertension, renal hypertension och kemiskt indu- cerad hypertension. Slutligen kan föreningarna med den all- männa formeln l användas som antitrombotika. De påverkar blodkoaguleringen genom att förhindra aggregering av blod- plättar, som spelar en dominerande roll i trombotiska till- stånd både i det inledande skedet och i det spärrande sta- diet. Arteriell trombos, i synnerhet i artärer, som matar hjärtmuskeln och hjärnan, är en huvudorsak till död och oförmåga.

Föreningarna kan administreras på olika sätt för att åstadkomma den önskade effekten. Föreningarna kan administre- ras enbart eller i form av farmaceutiska beredningar till den patient, som behandlas, antingen oralt eller parenteralt, d.v.s. intravenöst eller intramuskulärt. Mängden administre- rad förening beror av svårighetsgraden hos hypertensionen, hjärtfelet eller blodaggregeringen samt adinistreringssät- tet. För oral administrering är den antihypertensivt effek- tiva mängden förening från cirka 0,1 mg/kg (mg/kg) patient- kroppsvikt per dag till cirka 500 mg/kg patientkroppsvikt per dag och företrädesvis från cirka 50 mg/kg patientkropps- vikt per dag till cirka l50 mg/kg patientkroppsvikt per dag.

För parenteral administrering är den antihyperten- sivt effektiva mängden av föreningen från cirka 0,01 mg/kš patientkroppsvikt per dag till cirka 150 mg/KQ Patient' kroppsvikt per dag och företrädesvis från cirka 1,0 mg/kg patientkroppsvikt per dag upp till cirka 10,0 mg/kg pa- tientkroppsvikt per dag. För oral eller parenteral admini- strering är den kardiotont effektiva mängden av föreningen 11 464 559 från cirka 0,1 mg/kg patientkroppsvikt per dag upp till cir- ka 500 mg/kg patientkroppsvikt per dag och företrädesvis från cirka 0,1 mg/kg patientkroppsvikt per dag upp till gir- ka 10,0 mg/kg patientkroppsvikt per dag. För oral eller pa- renteral administrering är den antikoagulerande effektiva mängden av föreningen från cirka 0,1 mg/kg patientkroppsvikt per dag upp till cirka 1000 mg/kg patientkroppsvikt per dag och företrädesvis från cirka l mg/kg patientkroppsvikt per dag upp till cirka 100 mg/kg patientkroppsvikt per dag.

För oral administrering kan en enhetsdos t.ex. inne- hålla från t.ex. 10 - 100 mg av den aktiva beståndsdelen.

För parenteral administrering kan en enhetsdos innehålla t.ex. från 5 till 50 mg av den aktiva beståndsdelen. Uppre- pad daglig administrering av föreningarna kan vara önskvärd och varierar med patientens tillstånd och administrerings- sättet.

Med uttrycket patient förstås ett varmblodigt djur, t.ex. fåglar, såsom höns, kalkoner, och däggdjur, såsom primater, människor, får, hästar, Bovidae-kor och -tjurar, grisar, hundar, kattor, råttor och möss.

För oral administrering kan föreningarna formuleras till fasta eller flytande beredningar såsom kapslar, piller, tabletter, runda tabletter, pulver, lösningar, suspensioner eller emulsioner. Enhetsdosen för fasta former kan vara en kapsel, som kan vara av vanlig gelatintyp, innehållande t.ex. smörjmedel och inerta fyllmedel, såsom laktos, sackaros och majsstärkelse. I en annan utföringsform kan föreningarna med den allmänna formeln l göras till tabletter med vanliga tablettbaser såsom laktos, sackaros och majsstärkelse i kom- bination med bindemedel såsom akacia, majsstärkelse eller gelatin, sprängmedel såsom potatisstärkelse eller alginsyra och ett smörjmedel såsom stearinsyra eller magnesiumstearat.

För parenteral administrering kan föreningarna ad- ministreras såsom injicerbara doser av en lösning eller sus- pension av föreningen i ett fysiologiskt godtagbart utdryg- ningsmedel med en farmaceutisk bärare, som kan vara en ste- ril vätska såsom vatten och oljor med eller utan tillsats av 464 559 12 ett ytaktivt medel och andra farmaceutiskt godtagbara till- satsmedel. Exempel på oljor, som kan användas i dessa be- redningar är petroleumolja, animalisk, vegetabilisk olja el- ler olja av syntetiskt ursprung, t.ex. jordnötsolja, soja- bönolja och mineralolja. I allmänhet är vatten, koksalt, vattenhaltig dextros och därmed besläktade sockerlösningar, etanol och glykoler såsom propylenglykol eller polyetylen- glykol föredragna vätskebärare, i synnerhet för injicerbara lösningar.

Föreningarna kan administreras i form av en depå- injektion eller implanterad beredning, som kan vara formule- rad så att den medger en lângvarig frigörning av den aktiva bestândsdelen. Den aktiva beståndsdelen kan komprimeras till pellets eller små cylindrar och implanteras subkutant eller intramuskulärt som depåinjektioner eller -implantat. I im- plantat kan inerta material användas såsom bionedbrytbara polymerer eller syntetiska silikoner, t.ex. “Silastic“, silikongummi framställd av Dow-Corning Corporation.

Nedan återges farmaceutiska formuleringar, som kan användas enligt föreliggande uppfinning: Framställning av en tablettformulering a) l,3-dihydro-4-(4-metoxi-bensoyl)-5-metyl- per tablett zn-imidazol-z-'on 1oo mg b) majsstärkelse 15 mg c) laktos 3315 mg d) magnesiumstearat 1,5 m9 Framställning av en parenteral formulering a) l,3-dihydro-4-(4-metoxibensoyl)-5-mety1- 2H-imidazol-2-on 1.000 9 b) polyoxietylensorbitanmonooleat 2.000 9 c) natriumklorid 01128 9 d) vatten för injektion qs ad 20-ÛÛÛ ml Nedan återges exempel på användning av föreningarna enligt uppfinningen såsom antihypertensiva, kardiotona och antikoagulerande medel. 13 464 559 Exempel A Användning av l,3-dihydro-4-(4-metoxibensoyl)-5- metyl-2H-imidazol-2-on såsom ett antihypertensivt medel. 100 mg/kg av titelsubstansen administrerades oralt till sex spontant hypertensiva råttor. Denna dos resulterar i medeltal i 40-procentig sänkning av blodtrycket inom 15 minuter efter administrering.

Exempel B Användning av l,3-dihydro-4-(4-metoxibensoyl)-5- metyl-2H-imidazol-2-on såsom ett kardiotont medel.

Hjärtfel induceras på en hund genom administrering av natriumpentobarbitol (20 mg/kg) eller propranalolhydro- klorid (3 mg/kg) till det blod, som strömmar genom hjärtat.

Efter administrering av endera av dessa hjärtdepressiva me- del ökas det högra arteriella trycket dramatiskt, och hjär- tats effekt sänks avsevärt. Administrering av titelföre- ningen (l mg/kg) omvänder felet såsom antydes av att det höga arteriella trycket och hjärteffekten återgår till unge- fär de nivåer, som förelåg före behandlingen.

Exempel C Användning av l,3-dihydro-4-(4-metoxibensoyl)-5- metyl-2H-imidazol-2-on såsom antitrombotiskt medel.

När adenosindifosfat sättes till citrerat humant plasma, rikt på blodplättar, sker en typisk aggregering av blodplättarna. Om emellertid titelföreningen sättes till den citrerade blodplättsrika människoplasman i koncentrationer om 3, 10, 30 och l00lpg/ml och därefter adenosindifosfat tillsättes, inhiberas aggregeringen av blodplättarna 33, 49, 82 och 98 %.

Följande speciella exempel beskriver framställningen av de föreningar, som användes enligt föreliggande uppfin- ning.

Exempel 1 l,3-dihydro-4-(4-hydroxibensoyl)-5-metyl-2H- imidazol-2-on.

Till en smälta av 26 g (0,23 mol) av pyridinhydro- kloria vid zoo - 2o5° c sättes 5.3 9 <0,023 mol) LB-dihydw- 4-(4-metoxibensoyl)-5-metyl-2H-imidazol-2-on, och blandning- en omröres mekaniskt 30 minuter. Reaktionsblandningen hälles 464 559 14 på is-2NHCl. Den erhållna fällningen tvättas med vatten och omkristalliseras från isopropanol-vatten för att ge titel- substansen. Smältpunkten större än 3000 C. ]V(max)(metanol) 320 nn (E. = 13,200). 'l Exemgel 2 l,3-dihydro-4-(4-metoxibensoyl)-5-metyl-2H-imidazol- 2-on.

Till 19,6 g l,3-dihydro-4-metyl-2H-imidazol-2-on och 53,2 g vattenfri aluminiumklorid i 150 ml nitrobensen sättes droppvis 34,2 g p-metoxibensoylklorid, och blandningen hälles på 500 ml 2N-HCl och is, tvättas tre gånger med etyleter och den erhållna fasta substansen omkristalliseras från iso- propanol och vatten och ger titelsubstansen med en smält- punkt av 257 - 2580 C (sönderfall).

Exemgel 3 l:3-dihYdr0-4-(4-metoxibensoyl)-5-mety1-2H-imidazol- 2-on, natriumsalt.

Till 7,0 9 l,3-dihydro-4-(4-metoxibensoyl)-5-metyl-2H- imidazol-2-on i 100 ml metanol sättes 1,6 g natriummet0xid_ Blandningen värmes på ett ångbad, tills den blir homogen, varefter den filtreras och indunstas till torrhet. Den fasta återstoden omkristalliseras ur isopropanol och ger titelsub- stansen. smältpunkt 280 - 2a2° c (sönderfall).

Exemggl 4 4-bensoyl-1,3-dihydro-5-metylimidazol-2-on.

Till en lösning av 3,0 g 4-metylimidazol-2-on och 8,0 g aluminiumklorid i 50 ml nitrobensen sättes droppvis 4,6 g bensnylkloria. Lösningen värmes vid eo° c 4 timmar, hälles över isvatten, slamas med eter och den erhållna fas- ta substansen filtreras och torkas för framställning av ti- telföreningen. smältpunkt 250 - s4° c.

Exemgel 5 1,3-d1nyaro-4-mety1-s- tienyl-2n-imiaazoi-2-on.

Till en lösning av 7,3 g 4-metylimidazol-2-on och (ll 10,8 g aluminiumklorid i 150 ml nitrobensen sättes 12,0 g 2-tienoylklorid. Blandningen omröres vid 60° C 3 timar, ky- 15 464 559 les och hälles över isvatten. Den organiska delen extraheras med etylacetat, torkas och det organiska lösningsmedlet in- dunstas och ger titelföreningen. Smältpunkt 212 - 2l5° C.

Exemgel Q- 1,3-dihydro-4-(2--fu;y1--5-metyl-2H-imidazol-2-on.

Till ett slam av 8,9 g l-3-dihydro-4-metyl-2H- imidazol-2-on och 24,0 g aluminiumklorid i 135 ml nitrobensen sättes 12,9 g furanoylklorid droppvis. Blandningen omröres vid 600 C 3 timmar, kyles och hälles över isvatten. Den fas- ta substansen filtreras därefter och omkristalliseras tvâ gånger ur metylelkohol och ger titelsubstansen. Smältpunkt 214 - 21e° c.

Exemgel 7 l,3-dihydro-4-(2-tienoyl)-2H-imidazol-2-on.

I 50 ml nitrobensen satsas 13,3 g aluminiumklorid, 4,2 g l,3-dihydro-2H-imidazol-2-on och 8,1 g tienoylklorid.

Blandningen omröres vid 60° C 3 timmar och hälles över is- vatten. De fasta substanserna filtreras, tvättas med eter och omkristalliseras två gånger ur etanol-vatten och ger titelföreningen. smältpunkt 339 - 42° c.

Exemæl 8 4-bensoyl-l,3-dihydro-2H-imidazol-2-on.

Till 51 ml nitrobensen sättes 1,68 g l,3-dihydro-2H- imidazol-2-on, 5,3 g aluminiumklorid och 3,1 g bensoylklorid.

Blandningen omröres 3 timmar vid 600 C och hälles i vatten.

Den fasta substansen filtreras, tvättas med eter och om- kristalliseras två gånger ur metylalkohol-vatten och ger ti- telföreningen. Smältpunkt 329 - 30° C.

Exemggl Q l,3-dihydro-4--furyl-2H-imidazol-2-on.

Till 50 ml nitrobensen sättes 4,2 g l,3-dihydro-2H- imidazol-2-on, 13,3 g aluminiumklorid och 7,2 g furanoyl- klorid. Blandningen omröres vid 6o° c under 3 timmar och hälles över isvatten. Den fasta substansen filtreras, tvät- tas med eter och omkristalliseras tvâ gånger ur etanol-vat- ten och ger titelföreningen. Smältpunkt 318 - 32l° C. 464 559 16 Exemgel 10 l,3-dihydro-4-(4-metoxibensoyl)-1,3,5-trimety1-2H- imidazol-2-on.

I 120 ml DMSO satsas 15,2 g pulverformig kalium- hydroxid, 8,0 g l,3-dihydro-4-(4-metoxibensoyl)-5-metyl-2H- imidazol-2-on, natriumsalt och 19,5 g metyljodid. Bland- ningen omröres vid rumstemperatur under 60 minuter och häl- les i 800 ml vatten. Extraktion med metylenklorid ger en fast substans, som omkristalliseras ur eter. Smältpunkt 109 - 111° c.

NMR: N-CH3 (6 protoner) vid 3,3 ppm.

Exemggl 11 l,3-dihydro-(1- eller 3)-5-dimety1-4-(4-metoxi- bensoyl)-2H-imidazol-2-on.

Till 2,0 g 1,3-dihydro-4-(4-metoxibensoyl)-5-metyl- 2H-imidazol-2-on i 30 ml DMSO sättes 0,288 g natriumhydrid och 1,22 g metyljodid. Blandningen omröres vid 22° C 30 mi- nuter, hälles i metylenklorid och tvättas med vatten. Lös- ningsmedlet torkas och indunstas och ger en olja, som när den finfördelas i kloroform ger en fast substans. Den fasta substansen kristalliseras ur metanol: smältpunkt 225 - 228° C.

Analys beräknas för Cl2Hl4N2O3: C 63,40 H 5,73 N 11,39 Funnet: C 63,34 H 5,85 N 11,21 NMR: N-metyl; singlett vid 3,2 ppm.

Claims (1)

1. 0 15 20 17 464 559 Patentkrav Farmaceutísk komposition med antihypertensiv. kardioton och antítrombotiek verkan, k ä n n e t e c k n a d av att den innehåller en förening med formeln vari Ar betecknar 2-furyl, 2-tienyl, fenyl, fenyl monosubstí- tuerad i orto-. meta- eller para-ställningen med X1,där XI be- tecknar hydroxi eller metoxi, eller disubstituerad fenyl substitu- erad i para-ställningen med X2 och i orto- eller metaetäll- ningen med X3. där X2 och X3 betecknar hydroxi eller metyl, där R betecknar väte, en rak eller grenad lägre alkyl- grupp med 1 _ 4 kolatomer. en rak eller grenad lägre alkyl- karbonylgrupp med 1 _ 4 kolatomer eller en bensoylgrupp, där R betecknar väte eller en rak eller grenad lägre alkylgrupp 1 med 1 - 4 kolatomer. eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav och en farmaceutisk godtagbar bärare.