HU186736B

HU186736B - Process for producing new 4-aroylimidazol2-one derivatives

Info

Publication number: HU186736B
Application number: HU801506A
Authority: HU
Inventors: Richard A Schnettler; Richard C Dage; Martin J Grisar
Original assignee: Richardson Merrell Inc
Priority date: 1979-06-18
Filing date: 1980-06-17
Publication date: 1985-09-30
Also published as: DE3021792A1; FR2459233A1; AT375349B; DK160269C; DK259080A; ES8105299A1; NL300015I1; GB2055364A; CA1132554A; NL193752C; IE801162L; CH646155A5; IE50646B1; FR2459233B1; NL8003498A; IL60243A; NL300015I2; SE8501452L; IT1143922B; NO152841C

Description

A találmány tárgya eljárás 4-aroilimidazol-2-on-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények, különösen vérnyomáscsökkentő, szívműködést fokozó és trombózisellenes készítmények előállítására.

A 2 514 380 és 2 441 933 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és az alábbi irodalmi helyeken: Duschinsky, R. és Dolan, L. A: J. Am. Chem. Soc., 68., 2350-2355. (1946.), 70., 657-662. (1948,), 67., 2079-2084. (1945.), valamint Rozin, Y. A., Dortenko, E. P. és Pushkareva, Z. V,: Khim. Geterotsikl. Soedin., 4. (4 ), 698-70 í, (1968.) a következő vegyületek előállítását és kémiai intermedierként való felhasználását írták le:

4-benzoil-1,3-dihidro-2H-imidazol-2-on,

4-benzoiI-l,3-dihidro~2H-imidazoI-2-on-l,3-diacetá(, 4-benzoil-l,3-dihidro-5-(rövid szénláncú alkil)-2H-imidazoI-2-on,

4-benzoil-1,3-dihidro-5-metil-2H-imidazol-2-on-1,3diacetát,

1.3- dihidro-4-(3,4-dimetil-benzoil)-2H-imidazol-2-on-1,3-diacetát,

1.3- dihidro-4-(hidroxibenzoil)-2H-imidazo!-2-on,

1.3- dihidro-4-(hidroxibenzoil)-5-(rövid szénláncú alkil)-2H-imidazol-2-on,

1.3- dihidro-4-(3,4-dihidroxibenzoil)-2H-imidazol-2-on,

1.3- dÍhidro-4-(4-riiírobenzöil)-2H-imidazol-2-on,

1.3- dihidro-4-metil-5-(4-nitrobenzoii)-2H-imidazol-2-on,

4-(3-aminobenzoil)-l ,3-dihidro-2H-imidazol 2-on, 4-(4-aminobenzoil)-l,3-dihidro-2H-imidazol-2-on, 4-(4-aminobenzoil)-1,3-dihidro-5-mctil-2H-imidazol-2-on.

A találmány szerinti eljárással előállítható 4-aroilimidazol-2-onok hasonló szerkezetű vegyületek; de sem az előzőekben felsorolt, sem pedig a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek gyógyászatban való alkalmazhatóságát eddig nem írták le.

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, gyógyászatilag hatásos 4-aroilimidazoI-2-on-származékok és azok gyógyászatilag elfogadható sóinak az előállítására, ahol a képletben

Ar 2-furil-csoport, 2-tieni!-csoport, vagy p-helyzetben halogénatommal helyettesített fenílesoport, vagy 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkiltio-, píperidino-, morfoiino- vagy egy -NR3R4 általános képletű csoporttal monoszubsztituáli, vagy 1-4 szénatomos alkoxi- vagy metiiéndioxiesoporttaí diszubsztituáit rendcsoportot képvisel,

R hidrogénatomot vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkílcsoportot, az

Rí csoport hidrogénatomot vagy egyenes vagy elágazó széniáncú, 1-4 szénatomos alkílcsoportot jelent, azzal a megkötéssel, hogy Ar hidroxilcsoporttal helyettesített fcnilcsoportot, Rí 1-4 szénatomos alkilcsoportot és R hidrogénatomot egyidejűleg nem jelenthet, az

R₃ és R4 csoportok pedig egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoportoka! képviselnek.

Ezek a vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokat mutatnak, így vérnyomáscsökkentő, szívműködést fokozó és trombózisellenes készítmények hatóanyagaként alkalmazhatók.

73 6

Az egyenes vagy elágazó széniáncú, 1-4 szénatomos alkilesoportok példái a meti!-, etil-, η-propil-, izobuíil-, n-butil- és izobutilcsoport.

Az egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos 5 alkoxicsoporíok példái a metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, izopropoxi-, n-butoxi- és izobutoxiesoport.

A halogénatom kifejezés alatt fluor-, klór-, brómvagy jódatomot értünk.

Az egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos 10 alkiltiocsoporton olyan S-alkilcsoportot értünk, amelyben az alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—4 szénatomos alkilcsoport lehet, így például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil- vagy izobutilcsoport.

Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek '5 azok, amelyekben

R hidrogénatomot és

Ar piperidino-, morfoiino-, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—4 szénatomos alkoxi- vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkiltiocsoporttal helyettesített feni [csoportot jelent.

Előnyösek továbbá azok az (l) általános képletű vegyületek, amelyekben

Ar egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fcnilcsoportot kép25 visel.

Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben

Rí hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent és Ar monoszubsztituáli feniiesoport, a szubsztituens p30 helyzetű és morfoiino-, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos aikiltiocsoportct képvisel, továbbá azok, amelyekben

R, hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent és

Ar diszubsztituált feniiesoport, ahol egyik szubsztituens m-helyzctű és a szubsztituens jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkoxiesoport vagy metiléndioxicsoporí.

A legelőnyösebbek azok az (í) általános képletű vegyületek, amelyekben R hidrogénatomot,

R, metilcsoportot jelent,

Ar p-helyzetü metoxi- vagy metiltiocsopcrttal szubszti45 tuált feniiesoport, vagy ahol

R hidrogénatomot,

Rí metilcsoportot jelent,

Ar diszubsztituált feniiesoport, az egyik szubsztituens m-helyzctű és a szubsztituensek jelentése metoxicsoport, metiléndioxicsoport.

Ha az (I) általános kcpletű vegyületekben R hidrogénatomot jelent, több (II) általános képletű tautomer alak lehetséges, ahol a képletekben Ar és R₅ az (I) általános képletre megadott jelentésű. A savas tautomerek (III) általános képletű, gyógyászatilag hatásos sókat képezhetnek, ahol a képletekben R, és Ar az (I) általános képlet esetére megadott jelentésű és M egy gyógyászatilag elfogadható alkálifématomot, így nátrium- vagy káliumatomot, nlkáliföldtcmatomoi, így kalcium- vagy magnéziumatomot, átmeneti fématomot, így cink- vagy vasatomot. főcsoportba tartozó fématomot, ammóniumvagy szerves ammóniumiont, így tetrametilammóniumiont jelent. Ha M több vegyértékű fémet képvisel, akkor több molekula imidazol-származékhoz tartozik. A leírás-21 ! Sít 736 bán az imidazol-2-on kifejezés magában foglalja a (II) általános képletű taiPomerek mindegyikét és az imidazol-2-on gyógyászatilag elfogadható sója a (Hl) általános képletű tautomerek bármelyikét jelentheti.

Azokat a 4-aroilimidazoi-2-on -származékokat, amelyekben R hidrogénatomot jelent, egy (IV) általános képletű imidazol-2-on Friedel -Crafts acilezésével állíthatjuk elő, ahol a képletben Rí a fentiekben megadott jelentésű. Az acilezőszer egy 2-furanoiI-balogenid, előnyösen 2-furanoil-klorid, egy 2-tienoil-halogenid, előnyösen 2-tienoil-klorid vagy helyettesített benzoilhalogcnid, előnyösen adott esetben helyettesített benzoilk lórid lehet, ez utóbbiak az (Vb) vagy (Ve) általános képletnek felelnek meg, ahol

Y halogénatomot jelent és

X,, X₂ és X₃ az (1) általános képlet esetére megadott jelentésű, az X1 a monoszubsztítuált fenilcsoport, az X₂ és X₃ diszubsztituált fenilcsoport szubsztituens jelentéseinek felel meg, vagy ezenkívül olyan csoport is lehet, amely a Friedel-Crafts-reakciót követően a kívánt Xi, X₂ vagy X₃ helyettesítővé alakítható, így valamilyen védőcsoport vagy nitrocsoport, amely diazóniumionon keresztül az irodalomból általánosan ismert módon számot egyéb helyettesítővé alakítható.

Ezenkívül a Friedel-Crafts-reakciót a fentiekben említett aroilhalogenideken kívül megvalósíthatjuk a szabad savon vagy annak megfelelő savanhidriden is, lényegében azonos reakciókörülményeket alkalmazva. Az ilyen reakciókat részletesen ismertetik az alábbi irodalmi helyen: Oláh: Friedel-Ciafts and Related Reactions, III. kötet,

1. rész, Interscience Publications, John Wiley and Sons, New York, 1964.

A Friedel-Crafts-reakciót a találmány értelmében úgy valósítjuk meg, hogy a megfelelő imidazoI-2-on körűibe !ül 1 moiekvivalens mennyiségét megfelelő oldószerben összekeverjük körülbelül 1—körülbelül 10 molekvivalens, előnyösen körülbelül 2 moiekvivalens Lewis-sav katalizátorral, ahol az oldószer például petroléter, klórozott szénhidrogén, így széntetraklorid, etilénklorid. metilénklorid vagy kloroform, klórozott aromás vegyület, így 1,2,4-triklór-benzoI vagy o-diklór-benzol-széndiszulfid vagy előnyösen nitrobenzol lehet. Az imidazol-2-on, Lewis-sav és oldószer keverékéhez előnyösen cseppenként hozzáadunk körülbelül 1 molekvivalens-körülbelül 10 moiekvivalens, előnyösen körülbelül 1,1 molekvivalens megfelelő aroil-vegyületet, és a reagáltatást a reagensektől, az oldószertől és a reakcióhőmérséklettől függően körülbelül fél óra és körülbelül 100 óra közötti időn át végezzük, a reakcióhőmérséklct körülbelül -78 °C és körülbelül 150 °C közötti, előnyösen körülbelül 0 °C és körülbelül 100 °C közötti, különösen 60 °C körüli lehet. A keletkező aroilimidazol-2-ont bármilyen, irodalomból ismert eljárással kinyerhetjük a reakcióelegyből, előnyösen úgy járunk el, hogy a reakcióelegyet jeges vízzel lehűtjük, majd a terméket szűréssel vagy extrahálással és az oldószer eltávolításával kinyerjük.

A fentiekben leírt Friedel-Crafts-reakcióhoz Lew;s-sav katalizátorként például valamilyen fémet, így alumíniumot, cériumot, rezet, vasat, molibdént, wolframot vagy cinket, valamilyen Bronstead-savat, így foszforsavat, kénsavat, szulfonsavat vagy egy hidrogénhalogenidet, így hidrogénkloridot vagy hidrogénbromidot, valamilyen halogénezett ecetsavat, így klórecetsavat vagy trifluorecetsavat, valamilyen fémhalogenidet, így egy bórhalogenidet, cinkkloridot, cinkbromidot, berilliumkloridot, rézkloridot, vas(III)bromidot, vas(lU)k!oridot, higany(Il)kloridot, higany(I)kloridot, antimonbromidot, antimonkíoridot, titán(ÍV)bromidot, titán(IV)kloridot, titán(llí)klorídot, alumíniumbromidot vagy előnyösen alumíniumkloridot használhatunk.

Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben 0 fenilcsoport monoszubsztítuált és a szubsztituens o- vagy p-helyzetben van és piperidino-, morfolino- és -NR₃R4 csoportot jelent, előállíthatjuk a fentiekben leírt módon vagy pedig egy megfelelő, (VI) általános képletű fluorbenzoiI-imidazol-2-onból, hol R és R, az (I) általános képlet esetére megadott jelentésű és a fluoratom o- vagy p-helyzetben lehet. A megfelelő, (VI) általános képletű vegyületet szükség szerint körülbelül 1-körülbelül 10 moiekvivalens piperidinnel, morfolinnal vagy di-(kis szénatomszátnú-a!kil)-aminnal reagáltatjuk. Ezt a reakciót megvalósíthatjuk oldószerrel vagy anélkül, előnyösen az amin az oldószer és a reagens is. Ennek a reakciónak a szempontjából megfelelő oldószer például a dimetilformamid, dimetiíszulfcxid, petroléter, klórozott szénhidrogének, így kloroform, metilénklorid vagy széntetraklorid, széndiszuifid, éteres oldószerek, így dietiléter, tetrahidrofurán vagy p-dioxán, aromás oldószerek, így benzol, toluol vagy xilol, vagy az alkoholos oldószerek, így az etanol. A reagáltatást a reagensektől, az esetleges oldószertől és a reakcióhőmérséklettől függően körülbelül fél óra és körülbelül 48 óra közötti ideig végezzük, a reakcióhőmérséklet körülbelül 0 °C és körülbelül 150 ^CC közötti.

Azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyekben a fenilcsoport helyettesítője hidroxilcsoport, előállíthatjuk a fentiekben leírt módon, vagy előnyösen megfelelő, alkoxi-, előnyösen metoxicsoporttal helyettesített olyan benzoilimidazol-2-on-származékokbóÍ, ahol az alkoxiesoport a kívánt hidroxil-helyettesítő helyzetében van. Az alkoxicsoportot bármilyen, irodalomból ismert módszerrel lehasíthatjuk a megfelelő hidroxibenzoilimidazoI-2-on előállítása céljából, így például az alábbi irodalmi helyen szereplő módokon: Burwell, R. L,: The Clcavage of Ethers, Chem., Rév., 54., 615— 685. (1954.).

Szükség esetén az X, X₂ és X₃ helyettesítőket megvédhetjük, hogy megjavítsuk az (Vb) és (Ve) általános képletű vegyületek stabilitását vagy az imidazol-2-οΐϊgyűrű nitrogénatomjait acilezzük a leírt módon, a reakcióképes X csoportok egyidejű acilezése nélkül. így például ha X,. X₂ vagy X₃ hidroxilcsoportot jelent, -NHR₃ képletű aininocsoportot, -SO₂NH₂ vagy benzilcsoportot használhatunk az egyébként reakcióképes hidroxi- vagy amirocsoportok védelmére. Ezt követően a benzilcsoportot például hidrogénnel palládium katalizátor fölött vagy nátriummal folyékony ammóniában végzett hidrogenolízissel távolíthatjuk el. ’

Kívánt esetben az imida/.ol-2-on-gyűrű nitrogcnatomjai köze! az egyiket vagy mindkettői ismert módon alkilcsoporttal helyettesíthetjük. Eljárhatunk például úgy, hogy a megfelelő, N-szubsztituálaílan aroilitnidazol-2-onszármazékot a reakció szempontjából közömbös oldószer jelenlétében egy bázissal és egy alkilezőszerrel reagáltatjuk. Ehhez a reakcióhoz bázisként valamilyen hidridc:, így nátriumhidridet vagy kalciumhidridet, valamilyen karbonátot vagy hidrogénkarbonátot, így nátriumkarbonátot vagy nátriumhidrogénkarbonátot, valamilyen fenclátot, például nátriumfenelátot, valamilyen alkilátot, így nátriumetiiátot vagy előnyösen valamilyen hidroxidot,

-3I ί

így nátriumhidroxidct használhatunk. Alkalmas alkilezőszer például egy aikilhalogenid, így meíilklorid, mctiíbromid vagy metiljodid vagy valamilyen dialkilszulfát, így dimetilszulfát. Alkalmas, a reakció szemponíjábó! közömbös oldószerek például a petroléterek, klórozott szénhidrogének, így a széntetraklorid, kloroform vagy metilénklorid, klórozott aromás vegyületek, így az 1,2,4triklór-benzol, o-dikior-benzol vagy klórbenzol, széndiszulfid, nitrobenzol, éter oldószerek, így a dieíiléter, tetrahidrofurán vagy p-dioxán, aromás oldószerek, így a benzol, a toluol vagy xilol, vagy pedig előnyösen a poláris, protonmentes oldószerek, így a dimetilformamid vagy a dimetilszuifoxid. A reagáltatást körülbelül I perc és körülbelül 1 óra közötti ideig végezzük, a reakcióhőmérséklet körülbelül 0 °C és körülbelül 100 °C közötti, előnyösen körülbelül 25 °C lehet. Ha az kívánatos, hogy az imidazol-2-on nitrogénatomjai közül csak egy legyen alkilesoporttal helyettesítve, a megfelelő imidazol-2-onszármazékot körülbelül 1—körülbelül 10 molekvivalens, előnyösen körülbelül 1 molekvivalens bázissal és körülbelül 1 molekvivalens alkílezőszerrel reagáltatjuk. Ebben az eljárásban mindkét lehetséges monoalkilezett mírogénizomer keletkezik. Ezeket az izomereket a szokásos ismert eljárásokkal választhatjuk szét, így frakciónak kristályosítással, frakciónak desztülációval vagy kromatográfiás úton. Ha az kívánatos, hogy az imidazoí-2-ongyűrű mindkét nitrogénatomját alkilcsoport helyettesítse, a megfelelő imidazol-2-on-származékoí körülbelül 2 molekvÍvalens-körüibelüI 10 molekvivalens, előnyösen körülbelül 2 molekvivalens bázissal és körülbelül 2 molekvivalens—körülbelül 10 molekvivalens, előnyösen körülbelül 2 molekvivalens alilezőszerrel reagáltatjuk. Végül ha az arohgyűrűn bármilyen reakcióképes helyettesítő van, egyidejűleg azt is alkilezhetjük. Azaz ha a fenilgyűrűn lévő szubsztituens például hidroxilcsoport, ezt azonos körülmények között alkíiczzük. Ha szükséges, az aroilgyűrű helyettesítőinek alkilezését elkerülhetjük megfelelő, ismert vedőcsoportok alkalmazásával, így például az említett hidroxilcsoport esetében ezt benzilezheíjük, majd később hidiogenolízisseí eltávolíthatjuk a védőcsoportot.

A találmány szerinti eljárással előállítható aroilim'dazol-2-on-származékok alkálifém-, alkálifökifém-, átmeneti fém-, főcsoportba tartozó fém-, ammónium- vagy szerves ammónium-sóií valamilyen megfelelő fém- vagy ammóniumsóval állíthatjuk elő, így például valamilyen alkiláttal, így nátriummetiláttal vagy nátriumctílátial, valamilyen fenoláttal, így nátriumfenoláttal, hidroxidokkal, így nátriumhidroxidda! vagy káliumhidroxiddai vagy valamilyen karbonáttal, így nátriumkarbonáttal, káliumkarbonáttal, cinkkarbonáttal, magnéziumkarbonáttal vagy nátriumhidrogénkarbonátta). Ezeket a reakciókat megvalósíthatjuk. oldószerrel vagy anélkül. Alkalmas oldószerek például a rövidszénláncú alkoholok, így a metanol, etanol, izopropanol, π-propanol vagy n-butanol, az aromás oldószerek, így a benzol, toluol vagy xilol. az étercs oldószerek. így a dietiléíer, tetrahidrofurán vagy p-dioxán és a halogénezett szénhidrogén oldószerek, így a kloroform, metilénklorid és széntetraklorid. Az aroil-imidazol-2-on-származékot és a bázist a reagenstől és a reakcióhőmérséklcttől függően körülbelül 1 perc és körülbelül 24 óra közötti ideig reagáltatjuk egymással, a reakcióhőmérsékiet körülbelül —78 °C és körülbelül 150 °C közötti, előnyösen körülbelül 0 C és körülbelül 25 °C közötti.

b 2

A találmány szerinti eljárásban a Friedeí-Crafts acilezéshez szükséges arotlkloridok vagy az azoknak megfelelő karbonsavak vagy ismert vegyületek, vagy az analóg vegyületek előállítására ismert eljárásokkal állíthatók elő. A (ÍV) általános képletű imidazol-2-on kiindulási anyagokat az alábbi irodaimi helyeken ismertetett eljárásokkal állíthatjuk elő: Duschtnsky, R. és Dolan, L, A.: J. Am. Chem. Soc., 67., 2079. (Í945.), Duschtnsky, R< és Dolan. L. A.: J. Am. Chern. Soc., 68., 2350. (1945.),

441 953 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás.

Az (í) általános képletű vegyületeket szívelégtelenség kezelésére használhatjuk, beleértve a vértolulásos szívelégtelenségei, balkamrai vagy jobbkamrai szívelégtelenséget vagy minden egyéb olyan állapot kezelésére, amely a szívműködést elősegítő szerre! való erősítést kívánja. Sok tekintetben ezek a vegyületek digitálishoz hasonló hatást mutatnak. Az (I) általános képletű vegyületeket magas vérnyomás kezelésére is hasznáhatjuk, beleértve az elsődleges vagy eszenciáüs magas vérnyomást, a hormonálisán indukált magas vérnyomást, a renáüs magas vérnyomást és a kémiai úton indukált magas vérnyomást. Végül az (1) általános képletű vegyületeket trombózisellenes szerekként is használhatjuk. Oly módon befolyásolják a vér koagulációját, hogy megelőzik a vérlemezkék aggrcgációját, amely döntő szerepet játszik trombózisos állapotban, mind a kezdeti, mind az elzáródó szakaszban. Az artériás trombózis, különösen a szívizomzatot és az. agyat ellátó artériákban halál és tehetetlenség okozója lehet.

A vegyületeket a kívánt hatás elérése céljából különböző módokon adagolhatjuk. Beadhatjuk őket a kezelendő betegnek önmgukban vagy gyógyászati készítmények alakjában, orálisan vagy parenterálisan, azaz intravénásán vagy intramuszkulárisan. A beadandó hatóanyag-mennyiség a magas vérnyomás, szívelégtelenség vagy véralvadás súlyosságától és az adagolás módjától függ. Orális adagolás esetén a vegyüleí hatásos vérnyomáscsökkentő adagja körülbelül 0,1-körülbelül 500 mg/test:úiy kg naponta, előnyösen körülbelül 150-körüibelül 500 mg/testsűly kg naponta.

Parenterális adagolás esetén a vegyülct hatásos vérnyomáscsökkentő adagja körülbelül 0,01-körülbelü! 150 mg/testsúly kg naponta, előnyösen körülbelül 1,0-körütbclül 10,0 mg/testsúly kg naponta Orális vagy patentéra lis adagoláshoz a vegyület hatásos kardiotoniás menynyisége körülbelül 0,1-körülbelül 500 mg/testsúly kg naponta, előnyösen körülbelül 0,1-körülbelül 10,0 mg/ /testsúly kg naponta. Orális vagy parenterális adagolás esetén a vegyület hatásos antikoaguláns mennyisége körülbelül 0, i-körülbelül 1000 mg/testsúly kg naponta, előnyösen körülbelül i-körülbelül 100 mg/testsúly kg naponta.

Orális adagoláshoz az adagolási egység például 10— 10 1 mg hatóanyagot tartalmazhat. Parenterális adagoláshoz az adagolási egység hatóanyag-tartalma például 5-50 mg lehet. Kívánatos lehet a vegyületek naponta többszöri beadása, ez a beteg állapotától és az adagolás módjától függően változhat.

1'-elegen meiegvérű álltukat, például madarakat, így csirkéket és pulykákat, valamint emlősöket, így főemlősöket embert, juhokat, lovakat, szarvasmarhákat és bikákat, sertéseket, kutyákat, macskákat, patkányokat és egereket értünk.

Orális adagolás céjára a vegyületekből szilárd vagy i <86 736 folyékony készítményeket, így kapszulákat, pirulákat, tablettákat, porokat, oldatokat, szuszpenziófcat vagy emulziókat készíthetünk. A szilárd adagolási egység lehet kapszula, amely lehet a szokásos zselatin típusú kapszula, amely például kenőanyagokat és közömbös töltőanyagot, így laktózt, szaharózt és gabonakeményítőt tartalmazhat. Egy másik kiviteli mód szerint az (I) általános képletű vegyüieteket a szokásos tabletta alapanyagokkal tahiétfázhatjuk, így laktózzal, szaharózzal és gabonakeményítővel, valamint kötőanyagokkal, így akácmézgával, gabonakeményítővel vagy zselatinnal, szétesést elősegítő anyaggal, így burgonyakeményítővelvagy alginsavval és valamilyen kenőanyaggal, így sztearínsawal vagy magnéziumsztearáttal.

Parenterális adagolás céljára a vegyüieteket a vcgyüle! oldatának vagy szuszpenziójának injektálható adagjaiként adhatjuk be, az oldat vagy szuszpenzió a vegyületet fiziológiailag elfogadható hígítószerben valamilyen gyógyászati hordozóanyaggal együtt tartalmazza, ahol a hordozóanyag steril folyadék, így víz vagy olaj lehet és a készítmény kívánt esetben tartalmazhat felületaktív anyagot vagy egyéb, gógyászatifag elfogadható adjuvánst is. Az ilyen készítményekben alkalmazható olaj például a petróleum, állati, növényi vagy szintetikus eredetű lehet, így például földimogyoróolaj, szójaolaj és ásványi olaj. Előnyös folyékony hordozóanyag, különösen injektálható oldatokhoz általában a víz, konyhasó-oldat, dextróz és hasonló cukrok vizes oldata, etanol és glikolok, így propilénglikol vagy polietilénglikol.

A vegyüieteket beadhatjuk depó-injekció vagy implantációs készítmény alakjában is, ezeket úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyag késleltetett leadását tegyék lehetővé. A hatóanyagot pelletekké vagy kis hengerekké sajtolhatjuk és szubkután vagy intramuszkulárisan beültethetjük mint depó-injekciót vagy implantátumot. Az implantátumok közömbös anyagokat trtalmazhatnak, így biológiai úton elbontható polimereket vagy szintetikus szilikonokat, például Silasticot, szilikongumit, amelyet a Dow-Corning Corporation gyárt.

A találmány szerinti gyógyászati készítmények példáiként az alábbiakat adjuk meg.

Tablettakészítmény előállítása

Tablettánként

a) 1,3-Dihidro-4-(4-metoxi-benzoiI)-5-metil-2H-imidazol-2-on 100,0 mg

b) gabonakeményítő 15,0 mg

c) laktóz 33,5 mg

d) magnéziumsztearát 1,5 mg

Parenteráíis készítmény előállítása

a) l.3-Dihidro-4-(4-metoxi-benzoil)-5-metil-2H-iniidazol-2~on 1,000 g

b) polioxi-ctilén-szorbitán-monoolcát 2,000 g

c) nátriumklorid 0,128 g

d) injekcióhoz való víz qs ad 20,000 ml

A találmány szerinti készítmény vérnyomást csökkentő, szívműködést elősegítő és antikoaguíáns hatását az alábbi példákkal szemléltetjük.

A) példa l,3-Dihidro-4-(4-metoxi-bcnzoil)-5-mctil-2H-imidazol-2-on vérnyomáscsökkentő szerként való alkalmazása

100 mg/kg címben szereplő vegyületet adunk be orálisan 6 darab spontán magas vérnyomásos patkánynak. Ez az adag átlagosan a vérnyomás 40 %-os csökkenését eredményezi a beadástól számított 15 percen belül.

B) példa

1,3 Dihidro-4-(4-metoxi-benzoil)-5-metil-2H-imidazol-2-1 in szívműködést elősegítő szerként való alkalmazása

Kutyán szívelégtelenséget váltunk ki 20 mg/kg nátriumpentabarbitol vagy 3 mg/kg propranalol-hidroklorid szíven átáramlo vérbe való beadagolásával. Az ilyen kardiális depresszánsok bármelyikének a beadását követően a jobb pitvari nyomás hirtelen emelkedik és a szív-percvolumen erősen csökken. 1 mg/kg címben szereplő vegyület beadása megszünteti az elégtelenséget, ezt az jelzi, hogy helyreáll a jobb pitvari nyomás és a szív-percvolumcn közel a kezelés előtti szintre emelkedik.

C) példa

I.3-Dihsdro-4-(4-metoxi-benzil)-5-metil-2H-imidazol-2-on trombózis elleni szerként való alkalmazása

Ha citrátos lemezkében gazdag plazmához adenozin-difoszfátot adunk, a vérlemezkék tipikus aggregálódása megy végbe. Ha azonban a citrátos lemezkében gazdag plazmához 3, 10, 30 és 100 pg/ml mennyiségben a címben szereplő vegyületet és ezt követően adenozin-difoszfátot adunk, ez a vérlemezkék aggregálódását 33, 49, 82, illetve 98 %-kal gátolja.

A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákkal szemléltetjük.

/. példa

1,3-Dihidm-4-(4-fluör-bcnzoil)-5-metil-2H-imidazol-2-on

98,1 g(l mól) 1,3-dihidro-4-metií-2H-imidazol-2-on, 266,7 g (2 mól) vízmentes alumíniumklorid és 500 ml nitrobenzol elegyehez keverés közben 10 perc alatt cscppenkent hozzádunk 158,6 g (1 mól) p-fluor-bcnzoilklorídot: Az elegyet 6 órán keresztül 60-65 °C hőmérsékleten keverjük, majd 2 kg jégre öntjük. A keletkező csapadékot dictilétcrrel cs vízzel mossuk, majd 1,2 liter dímetilformamidból átkristályosítjuk. így 131 g címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 289-292 °C.

-5186 736

2. példa

1.3- Dihidro-4-metil-5-[4-( 1 -pipcridinil)-bcnzoilj-2 H- im idazoI-2 -on

11,0 g (0,05 mól) 1,3-dibidro-4-(4-fluor-benzoií)-5-mctil-2H-imidazol-2-on 30 ml piperidinncl készített szuszpenzióját 24 órán át forraljuk keverés közben, visszafolyató hűtő alatt. Ezután a piperidin feleslegét csökkentett nyomáson ledesztilláfjuk, és a maradékot izopropanol és víz elegyéből kétszer áíkristályosítjuk. így 11,9 g címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 260—263 °C.

3. példa

1.3- DÍhidro-4-meöl-5-{4-(4-morfolinil)-benzoil-2H-imidazoI-2-on

A 2. példa szerinti módon járunk el, azonban piperidin helyett morfoünt alkalmazunk. így a címben szereplő vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 283-286 °C.

4. példa

1.3- Díhidro-4-[4-(dtrnettIamino)-benzoil]-5-métil-2H-imidazol-2-on

11,0 g (0,05 mól) l,3-dihidro-4-(4-fluor-benzoil)-5-metil-2H-imidazol-2-on, 100 ml 30 %-os vizes diinclilamin-oldat és 200 ml etanol elegyét 22 órán át melegítjük nyomásálló bomában 130—135 °C hőmérsékleten. Ezután az elegyet lehűtjük, a szilárd anyagot összegyűjtjük és izopropanol és víz elegyéből atkristályosítjuk. így a címben szereplő vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 310 °C fölötti; j[max (metanol): 364 nm (£ — 23 300).

5. példa

1.3- Dihidro-4-(4-hidroxi-benzoii)-5-mctil-2H-imidazol-2-on g (0,23 mól) piridin-hidroklorid olvadékához 200205 °C hőmérsékleten 5,3 g (0,023 mól) l,3-dihidro-4-(4-meíoxi-benzoiI)-5-metil-2H-!midazol-3-ont adunk és az elegyet 30 percen át mechanikusan keverjük. Ezután a reakcióelegyet jég és 2 n sósav-olat elegyére öntjük. A keletkező csapadékot vízzel mossuk és izopropanol és ví2 elegyéből átkristályosítjuk. így a címben szereplő vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 300 °C fölötti; 2max (metanol): 320 nm (€ = 13 200).

6. példa

1.3- Dihidro-4-metil-5-[4-(metiltio)-bcnzoiIj-2H-imidazol-2-on

25,0 g 4-(mctiltio)-benzoesav és 22 ml tionilklorid 50 ml benzollal készített oldatát 4 órán át forraljuk viszszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután a reagens fölöslegét és az oldószert iepáro’juk, majd a maradékot 3 alkalommal azeotrop dcszűl-áciőnak vetjük alá benzollal, hogy a tionilkloridot teljesen eltávolítsuk. A maradékot cscppenként hozzáadjuk 11,8 g l,3-dihidro-4-metil-2rí-iniidazol-2-on, 40,0 g vízmentes alumíniumklorid és 100 ml nitrobenzoí eiegyéhez. A keletkező elegyet 5 órán keresztül keverjük 60-65 °C hőmérsékleten, majd jégre öntjük, a képződő csapadékot összegyűjtjük, etiléterrel és vízzel mossuk és izopropanol és víz elegyéből átkristályosítjuk. így a címben szereplő vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 255—258 °C.

7. példa

1,3-Dihidro-4-(4-metoxi-benzoil)-5-metil-2H-imidaz.oi-2-on

19.6 g 1,3-dihidro-4-nietil-2H-imidazol-2-on és 53,2 g vízmentes alumtniumklorid 150 ml nítrobenzotlal készített elegyéhez cseppenkcnt hozzáadunk 34,2 g p-metoxi-benzoilklotidőt, az elegyet 500 ml 2 n sósav-oldat és jég elegyére öntjük, etiléterrel három alkalommal mossuk és a keletkező szilárd anyagot izopropanol és víz elegyé ből atkristályosítjuk. így a címben szereplő vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 257-258 °C (bomlás).

8. példa l,3-Dihidro-4-(4-metoxi~benzoil-5-metil-2H-imidazol-2-on-nálriumsó

7,0 g l,3-diliidro-4-(4-mctoxi-benzoi!)-5-metií-2H-inűdazol-2-on 100 ml metanollal készített eiegyéhez hozzáadunk 1,6 g nátriummetilátot. Az elegyet gőzfürdőn addig melegítjük, amíg homogénné nem válik, ezután leszűrjük és szárazra pároljuk. A szilárd maradékot izopropanolból átkristályosítjuk. így a címben szereplő vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 280282 ^CC (bomlás).

9. példa

1.3'Dihidro-4-mctil-5-(2-tiencá!)-2H-imidazoI-2-on

7,3 g 4-metii-imidazol-2-on és 10,8 g alumíniumklorid 150 ml nitrobenzollal készített oldatához hozzáadunk 12,0 g 2-tienoilkloridot. Az elegyet 3 órán át keverjük 60 ^CC hőmérsékleten, majd lehűtjük és jeges vízre öntjük. A szerves fázist etilacetátta) extraháljuk, megszárítjuk és a szerves oldószert lepárotjuk. így a címben szereplő vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 212—215 °C.

KI. példa

1,3-Dihidro-4-(3,4-dimctoxi-benzoil)-2H-imidazoI-2-on

6.5 g l.3-díhidro-4-meíil-2H-imidazol-2-on és 14,6 g alumíniumklorid 65 ml nitrobenzollal készített oldatához részletekben hozzáadunk 17,6 g 3.4-dimetoxi-benzoiIkloridot. Az elegyet 3 órán át keverjük 60 ’C hőmérsékleten. majd lehűtjük és jeges vízre öntjük. A gumiszerű szilárd anyagot leszűrjük, és etilalkohol és víz elegyéből két alkalommal atkristályosítjuk. így & címben szereplő vegvülelet kapjuk, amelynek olvadáspontja 257-259 ’C.

186 736

11. példa l,3-Dihidro-4-(2-furanoil)-5-mctil-2H-imidazol-2-on

8,9 g l,3-dihidra-4-metil-2H-imidazol-2-on és 24,0 g alumíniumklorid 135 ml nitrobenzollal készített szuszpenziójához cseppenként hozzáadunk 12,9 g 2-furanoilkloridot. Az elegyet 3 órán át keverjük 60 °C hőmérsékleten, majd lehűtjük és jeges vízre öntjük. A szilárd anyagot leszűrjük és metilalkoholból kétszer átkristályosítjuk. így a címben szereplő vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 214-216 °C.

12. példa

1.3- Dihidro-4-(2-tienoi!)-2H-imidazol-2-on ml nitrobenzolba beadagolunk 13,3 g alumíniumkloridot, 4,2 g l,3-dihidro-2H-imidazoi-2-ont és 8,1 g 2-tienoilkloridot. Az elegyet 3 órán át keverjük 60 °C hőmérsékleten, majd jeges vízre öntjük. A szilárd anyagot leszűrjük, éterrel mossuk és etanol és víz elegyéből kétszer átkristályosítjuk. így a címben szereplő vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 339—342 °C.

13. példa

1.3- Dihidro-4-(2-furatiüil)-2H-imidazol-2-on ml nitrobenzolhoz hozzáadunk 4,2 g 1,3-dihidro-2H-imidazol-2-ont, 13,3 g alumíniumkloridot és 7,2 g 2-(furanoil)-kloridot. Az elegyet 3 órán áí keverjük 60 °C hőmérsékleten, majd jeges vízre öntjük. A szilárd anyagot leszűrjük, éterrel mossuk és etanol és víz elegyéből kétszer átkristályosítjuk. így a címben szereplő vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 318-321 °C.

14. példa

1,3-Dihidro-4-(3,4-meiiléndioxi-benzoil)-5-mctil-2H-imidazol-2-on

5,13 g l,3-dihidro-4-metil-2H-imidazol-2-on és 7,98 g vízmentes alumíniumklorid 80 ml nitrobenzollal készített elegyéhez cseppenként hozzáadunk 10,60 g 3,4-metiléndioxi-benzoilkloridot, majd az elegyet 500 ml 2 n sósavoldat és víz elegyére öntjük, etiléterrel háromszor mossuk és a keletkező szilárd anyagot összegyűjtjük. így a címben szereplő vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 293-296 °C (bomlás).

15. példa l,3-Dihidro-4-(4-metoxi-bcnzoil)-i,3,5-trimetil-2H-imidazol-2-on

120 ml dimetilszulfoxidba bemérünk 15,2 g elporított káliumhidroxidot, 8,0g l,3-dihidro-4-(4-metoxi-benzoil)-5-metiI-2H-imidazoI-2-on-nátriumsót és 19,5 g metiljodidot. Az elegyet 60 percen át keverjük szobahőmérsékleten, majd 800 ml vízbe öntjük. Metilénkloridos extrakcióva! szilárd anyagot kapunk, amelyet éterből átkristályosítunk. így a címben szereplő vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 109—111 °C; NMR-spektrum: N-CH₃ (6 proton) 3,3 ppm-nél.

16. példa

Í,3-Dihidro-(1- vagy 3-)-5-dimetil-4-(4-metoxi-benzoiI)-2H-imidazol-2~on

2,0 g l,3-dihidro-4-(4-metoxi-benzoil)-5-metiI-2H-imidazoI-2-on 30 ml dimetilszulfoxiddal készített elegyéhez hozzáadunk 0,288 g nátriumhídridet és 1,22 g metiljodidot. Az elegyet 30 percen át keverjük 22 °C hőmérsékleten, majd metilcnkloridba öntjük és vízzel mossuk. Az oldószert megszárítjuk és lepároljuk, olajszerű anyagot kapunk, amelyet kloroformmal triturálunk, így szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot metanolból kristályosítjuk, olvadáspontja 225-228 ^CC.

Elemzési eredmények Ci₂Hi₄N₂O₃ összegképletre

Számított: C 63,40 %, H 5,73 %, NI 1,39%;

Talalt: C 63,34 %, H 5,85 %, N I 1,21%.

NMR-spektruni: N-mctil. szingulett 3,2 ppm-nél.

Claims

Szabadalmi igénypontok

I. Eljárás az (1) általános képletű vegyületek és azok gyógyászatilag elfogadható sóinak előállítására - ahol a képletben

Ar 2-furil-, 2-tienil-, vagy p-helyzetben halogénatommal helyettesített fenilcsoport, vagy 1-4 szénatomos aikoxi-, hidroxil-. 1-4 szénatomos alkíltio-, piperidino-, morfolino- vagy egy -NR3R4 általános képletű csoporttal monoszubsztituált, vagy 1-4 szénatomos aikoxi- vagy metiléndioxicsoporttal diszubsztituált fcnilcsoportot képvisel,

R hidrogénatomot vagy egyenes vagy elágazó szénláncű 1^1 szénatomos alkilcsoportot, az

Rj csoport hidrogénatomot vagy egyenes vagy elágazó szcnláncú. I~4 szénatomos alkilcsoportot jelent, az

R₃ és R₄ csoportok pedig 1-4 szénatomos alkalcsoportokat képviselnek, azzal a megkötessél, hogy Ar hidroxilcsoporttal helyettesített fenilcsoportol és R hidrogénatomot egyidejűleg nem jelenthet azzal jellemezve, hogy olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R hidrogénatom, Rí és Ar jelentése pedig a tárgyi körben megadott, egy (IV) általános képletű vegyületet - ahol Rí a fenti jelentésű- 1-10 molekvivalens 2-furoilhalogeniddel, 2-tienoilhalogeniddei vagy cgv (Vb) vagy (Ve) általános képletű benzoilhalogcniddel, amelyben az X1 csoport jelentése megfelel az Ar csoport monoszubsztituált fenilcsoport estiében a helyettesítők jelentésének, X₂ cs X₃ a díszubszti'uált fenilcsoport helyettesítőinek jelentésével azonos, Y pedig halogénatomot jelent, Friedel-Crafts acilezésnek vetünk alá, l-ΊΟ molekvivalens Lewis-sav katalizátor jelenlétében, valamilyen alkalmas oldószerben, 0 °C és ! 00 °C közötti hőmérsékleten, 1-10 órán keresztül, és a) kívánt esetben olyan (1) általános képletű vegyület előállítására, melyben R hidrogénatomtól eltérő jelen7

186 736 tésű, a kapott aroii-imidazol-2-on-származékot megfelelő alkilezőszerrel alkilezzük; és

b) kívánt esetben, olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Ar jelentése piperidinovagy morf'olinocsoporttl helyettesített fenilcsoport, a 1—10 molekvivalens piperidinnel vagy morfolinnal kezeljük, valamilyen alkalmas oldószerben, 1/2-48 órán keresztül, 0 °C és 150 °C hőmérsékleten; vagy

c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Ar jelentése hidroxilcsoporttal helyettesített fenilcsoport és R és R, a fenti jelentésű, egy kapott olyan vegyületből, amelyben Ar metoxiesoportta! helyettesített fenilcsoport, a metilcsoportot lehasítjuk és

Kívánt esetben a kapott aroü-imidazol-2-on! megfelelő fém- vagy ammónium-bázisú sóval reagáltatva gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk.

(Elsőbbsége: 1980. február 7.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R hidrogénatomot és Rt hidrogénatomot vagy egyenes vagy elágazó szénláneú, 1-4 szénatomos alkilcsoportot jeleni, és Ar jelentése az 1. igénypont szerinti, azzal Jellemezve, hogy olyan (IV) és (Vb) vagy (Ve) általános képletű kiindulási anyagokat alkalmazunk, amelyekben R_1; illetve Y, X,, X₂ és X₃ jelentése az 1. igénypontban megadott.

(Elsőbbsége: 1980. február 7.)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R hidrogénatomot és Rí hidrogénatomot, metil- vagy etilcsoportot jelent, és Árjelentése az 1. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy olyan (IV) és (Vb) vagy (Ve) általános képletű kiindulási anyagokat alkalmazunk, amelyben Y, illetve X,, X₂ és X₃ jelentése az 1. igénypontban, Rí jelentése pedig a tárgyi körben megadott.

(Elsőbbsége: 1980. február 7.)
4. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Ar az 1. igénypontban megadott szubsztitucnsekkel egyszeresen helyettesített fenilcsoportot jelent, R és R_t a 3. igénypontban megadott jelentésű, azzal jellemezve, hogy olyan (IV) és (Vb) általános képletű kiindulási anyagokat alkalmazunk, amelyben Rt a tárgyi kör szerinti, Xt és Y az 1. igénypontban megadott jelentésű.

(Elsőbbsége: 1979. június i8.)
5. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Ar egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—4 szénatomos aikoxicsoporttal monoszubsztitituált fenilcsoportot jelent, R és R, a 3. igénypontban megadott jelentésű, azzal jellemezve, hogy olyan (IV) és (Vb) általános képletű kiindulási anyagokat alkalmazunk, amelyekben R, a tárgyi kör szerinti, Xi egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkoxicsoportot vagy egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkiltiocsoportot jelent, és Y az I. igénypontban megadott jelentésű.

(Elsőbbsége: 1979. június 19.)
6. Az 5, igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Ar az 5. igénypontban megadott szubsztitucnsekkel monoszubsztituált fenilcsoportot jelent, ahol a szubsztitucns p-hcly8 zetben van, R és Rt a 3. igénypontban megadott jelentésű, azzal jellemezve, hogy olyan (IV) és (Vb) általános képletű kiindulási anyagokat alkalmazunk, ahol R, jelentése a tárgyi kör szerinti és X, az 5. igénypontban megadott jelentésű és p-helyzetben van, Y jelentése pedig az 1. igénypont szerinti.

(Elsőbbsége: 1979. június 18.)
7. A 6. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Ar p-helyz.etben metuxiesoporttai helyettesített fenilcsoportot, R hidrogénatomot és R, metilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy olyan (IV) és (Vb) általános képletű kiindulási anyagokat alkalmazunk, amelyben R, jelentése a tárgyi kör szerinti és X, p-helyzetben helyettesített metoxiesoportot jelent, Y jelentése pedig az 1. igénypont szerinti, (Elsőbbsége: 1979. június 19.)
8. A 6. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Ar p-helyzetben metiltiocsoportial helyettesített fenilcsoportot, R hidrogénatomot és R, metilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy olyan (IV) és (Vb) általános képletű kiindulási anyagokat alkalmazunk, melyben Rt jelentése a tárgyi kör szerinti, és Xt p-helyzetben helyettesített metilcsoportot jelent, Y jelentése pedig az 1. igénypont szerinti.

(Elsőbbsége: 1979. június 19.)
9. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Ar p-helyzetben és o- vagy m-helyzetben 1-4 szénatonos alkoxi-, vagy p- és m-helyzetben metiléndioxi-csoporítal kétszeresen helyettesített fenilcsoportot jelent, R és R_t a 3. igénypontban megadott jelentésű, azzal jellemezve, hogy olyan (IV) és (Ve) általános képletű kiindulási anyagokat alkalmazunk, amelyekben Rt a tárgyi kör szerinti, és X₂ p-helyzetben és X₃ o- vagy m-helyzetben van, és a tárgyi kör szerinti Ar helyettesítőit jelentik, Y pedig az 1. igénypontban megadott jelentésű.

(Elsőbbsége: 1980. február 7.)
10. Λ 9. igénypont szerinti feljárás olyan (!) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Ar 1-4 szénatomos aikoxicsoporttal vagy metiléndioxicsoporttal diszubsztiluált fenilcsoport és az egyik szubsztituens p~, a másik m-helyzctben van, R és R, a 3. igénypontban megadott jelentésű, azzal jellemezve, hogy olyan (IV) és (Ve) általános képletű kiindulási anyagokat alkalmazunk, ahol Rt jelentése a tárgyi kör szerinti, X₂ p-, X₃ m-helyzetben van, és a tárgyi kör szerinti Ar helyettesítőket jelenti, és Y jelentése az I. igénypont szerinti.

(Elsőbbsége: 1980. február 7.)
11. A 10. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Rt metilcsoportot és Ar 1-4 szénatomos aikoxicsoporttal, előnyösen metoxicsoporttal p- és m-helyzetben kétszeresen helyettesített fenilcsoportot és R hidrogénatomot jelent, azzal jellemezve, hogy olyan (IV) és (Ve) általános képIctű kiindulási anyagokat alkalmazunk, ahol R₍ jelentése a tárgyi kör szerinti, X₂ és X₃ p- és m-helyzetben lévő 1-4 szénatomos alkoxicsoportot, előnyösen metoxiesoportot jelent, és Y jelentése az 1. igénypont szerinti (Elsőbbsége: 1979. június 18.)

186 736
12. A 10. igénypont szerinti eljárás olyan (lj általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R, tneltlcsoportot és Ar metiléndioxicsoportsal p- és m-helyzctben szubsztituált fenilcsoportot és R hidrogénatomot jelent, azzal jellemezve, hogy olyan (IV) és (Ve) általános képletű kiindulási anyagokat alkalmazunk, amelyben R-i jelentése a tárgyi kör szerinti, X_s és X₃ együttesen p- és m-helyzetben lévő metiléndioxicsoportot jeleni, és Y jelentése az 1. igénypont szerinti.

(Elsőbbsége; 1980. február 7.)
13. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az. 1—12. igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket

- ahol R, R, és Ar a már megadott jelentésű - vagy azok gyógyászaiüag elfogadható sóit a gyógyszerkészítesben szokásos módon hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal gyógyászati készítménnyé elkészítjük.

5 (Elsőbbsége: 1980. február 7.)
14. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 4., 5., 6., 7.. 8. vagy 11. igény pontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű

10 vegyületeket - ahol R, R_s és Ar a már megadott jelentésű - vagy azok gyógyászatilag elfogadható sóit a gyógyszer! észítésben szokásos módon hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal gyógyászati készítménnyé elkészítjük.

(Elsőbbsége: 1979. június 18.)