FR2459233A1 - Nouvelles aroyl-4 imidazolones-2 utiles comme medicaments, leur procede de preparation et compositions therapeutiques les contenant - Google Patents

Abstract

DE NOUVELLES AROYL-4 IMIDAZOLONES-2 UTILES NOTAMMENT COMME MEDICAMENTS ANTIHYPERTENSEURS, CARDIOTONIQUES ET ANTITHROMBOTIQUES REPONDENT A LA FORMULE GENERALE: (CF DESSIN DANS BOPI) OU AR REPRESENTE UN RADICAL FURYLE-2, THIENYLE-2 OU PHENYLE, CE DERNIER POUVANT ETRE EVENTUELLEMENT SUBSTITUE PAR UN OU DEUX RADICAUX X; X REPRESENTE UN RADICAL HALOGENO, HYDROXY, ALKYLE C-C, ALCOXY C-C, METHYLENEDIOXY, ALKYLTHIO C-C, -CF, -SON(R), -NRR, PYRROLIDINYLE-1, PIPERIDINO, MORPHOLINO, PIPERAZINYLE-1 OU N-ALKYLPIPERAZINYLE-1; R REPRESENTE UN ATOME D'HYDROGENE OU UN RADICAL ALKYLE C-C, ALKYL(C-C)CARBONYLE OU BENZOYLE; CHACUN DES SYMBOLES R, R, R ET R REPRESENTE UN ATOME D'HYDROGENE OU UN RADICAL ALKYLE C-C ET LEURS SELS CONVENANT EN PHARMACIE; DES PROCEDES POUR PREPARER CES COMPOSES SONT EGALEMENT DECRITS.

Description

La présente invention concerne de nouvelles aroyl-4 imidazolones-2 utiles

comme médicaments, notamment antihypertenseurs, cardiotoniques et antithrombotiques, leur procédé de préparation et

des compositions thérapeutiques les contenant.

L'art antérieur le plus proche de l'invention qui soit connu de la demanderesse consiste en les brevets des Etats-Unis d'Amérique n 2 514 380 et 2 441 933 ainsi que les publications de R. Duschinsky et L. A. Dolan, J. Am. Chem. Soc. 68, 2350-55 (1946);

ibid. 70, 657-62 (1948); ibid. 67, 2079-84 (1945); et Y. A. Rozin.

E. P. Dorienko et Z. V. Pushkareva, Khim. Geterotsikl. Soedin., 4 (4), 698-701 (1968). Ces références décrivent la préparation et l'utilité comme intermédiaires chimiques des composés suivants: benzoyl-4 dihydro-l, 3 2H-imidazolone-2, diacétate-l,3 de benzoyl-4 dihydro-l,3 2H-imidazolone2, benzoyl-4 dihydro-l,3 (alkyl inférieur)-5 2H-imidazolone-2, diacétate1,3 de benzoyl-4 dihydro-1,3 méthyl-5 2H-imidazolone-2, diacétate-l,3 de dihydro-l,3 (diméthyl-3,4 benzoyl)-4 2H-imidazolone-2, dihydro-l,3 hydroxybenzoyl-4 2H-imidazolone-2, dihydro-l,3 hydroxybenzoyl-4 (alkyl inférieur)-5 2H-imidazolone-2, dihydro-1,3 (dihydroxy-3,4 benzoyl)-4 2Himidazolone-2, dihydro-1,3 (nitro-4 benzoyl)-4 2H-imidazolone-2, dihydrol,3 méthyl-4 (nitro-4 benzoyl)-5 2H-imidazolone-2, (amino-3 benzoyl)-4 dihydro-l,3 2H-imidazolone-2, (amino-4 benzayl)-4 dihydro-l,3 2Himidazolone-2, et (amino-4 benzoyl)-4 dihydro-l,3 méthyl-5 2H-imidazolone2; cependant, aucune utilité pharmaceutique des aroyl-4 imidazolones-2

de l'invention n'a été précédemment indiquée.

L'invention concerne des aroyl-4 imidazolones-2 à activité pharmaceutique, répondant à la formule générale

0

R1 I

Ar (1)

R-' R

o Ar représente un radical furyle-2,thiényle-2, phényle, phényle monosubstitué en position ortho, méta ou para par Xi, ou phényle

disubstitué substi.tué en position para par X2 et substitué en posi-

tion ortho ou méta par X3; X1 représente un radical halogéno, hydroxy, alkyle inférieur droit ou ramifié comportant 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy inférieur droit ou ramifié comportant 1 à 4 atomes de carbone, alkylth!o inférieur droit ou ramifié comportant 1 à

4 atomes de carbone, trifluorométhyle, -S02N(R2)2, -NOR3R4, pyrroli-

dinyle-l, pipéridino, morpholino, pipérazinyle-l ou N'-alkylpipéra-

zinyle-l; X2 et X3 représentent un radical halogéno, hydroxy, alkyle inférieur droit ou ramifié comportant 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy inférieur droit ou ramifié comportant 1 à 4 atomes de carbone ou, lorsque X3 est en position méta, X2 et X3 peuvent former ensemble

un radical méthylènedioxy éventuellement substitué par 1 ou 2 radi-

caux méthyle; R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle

inférieur droit ou ramifié comportant 1 à 4 atomes de carbone, alkyl-

carbonyle inférieur droit ou ramifié dont le fragment alkyle comporte 1 à 4 atomes de carbone ou benzoyle; chacun des symboles R1, R2, R3 et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur droit ou ramifié comportant 1 à 4 atomes de carbone; et les sels

convenant en pharmacie correspondants. Ces composés sont des médica-

ments utiles notamment comme adtihypertenseurs, cardiotoniques et anti-

thrombotiques. L'invention concerne de plus un procédé pour préparer les aroyl-4 imidazolones-2 ainsi que des compositions thérapeutiques

contenant ces composés.

Les modes de réalisation préférés de l'invention

vont maintenant être décrits.

On peut citer comme exemples de radicaux alkyle inférieurs droits ou ramifiés comportant 1 à 4 atomes de carbone,

utiles dans l'invention, les radicaux méthyle, éthyle, propyle, iso-

propyle, butyle et isobutyle.

On peut citer comme exemples de radicaux alcoxy inférieurs droits ou ramifiés comportant 1 à 4 atomes de carbone

utiles dans l'invention les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, iso-

propoxy, butoxy et isobutoxy.

Dans la présente description, le terme "halogéno"

désigne un radical fluoro, chloro, bromo ou iodo.

Dans la présente description, le terme "halogénure"

désigne un fluorure, chlorure, bromure ou iodure.

Dans la présente description, le terme radical

alkylthio inférieur droit ou ramifié comportant 1 à 4 atomes de carbone désigne un radical de structure S-alkyle, dont le fragment alkyle est un radical alkyle droit ou ramifié comportant 1 à 4 atomes de carbone tel que, par exemple, méthyle, éthyle, propyle, isopropyle,

butyle ou isobutyle.

Dans la présente description, le terme'radical

méthylènedioxy'éventuellement substitué par un ou deux radicaux

méthyle désigne les radicaux méthylènedioxy, éthylènedioxy, ou iso-

propylidènedioxy.

Dans la présente description, le terme "radical

benzoyle" désigne un radical de formule -(CO)C6H5.

Dans la présente description, le terme'radical

alkylcarbonyle inférieur" droit ou ramifié dont le fragment alkyle comporte 1 à 4 atomes de carbone désigne un radical de structure: o -Calkyle dont le fragment alkyle est droit ou ramifié et comporte 1 à 4 atomes

de carbone et peut être par exemple un radical méthyle, éthyle, pro-

pyle, isopropyle, butyle ou isobutyle.

Dans la présente description, le terme "N'-alkyl-

pipérazinyle-l" désigne un radical de structure: - y-N-alkyle \/ dont le fragment alkyle est un radical alkyle inférieur droit ou ramifié comportant 1 à 4 atomes de carbone tel que, par exemple, un

radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle ou isobutyle.

Les composés préférés de l'invention sont les

composés de formule 1 o R représente un atome d'hydrogène et X1 re-

présente un radical pipéridino, pyrrolidinyle-1, morpholino, pipérazi-

nyle-l, N'-alkylpipérazinyle-1, alcoxy inférieur droit ou ramifié comportant 1 à 4 atomes de carbone, ou alkylthio inférieur droit ou ramifié comportant 1 à 4 atomes de carbone. D'autres composés préférés de l'invention sont les composés de formule 1 o Ar représente un radical phényle non substitué et X2 et X3 représentent chacun un radical alcoxy inférieur droit ou ramifié comportant 1 à 4 atomes

de carbone.

Des composés de l'invention que l'on préfère encore

plus sont les composés de formule 1 o R1 représente un atome d'hydro-

gène ou un radical méthyle, X1 est en position para et représente

un radical pyrrolidinyle-l, morpholino, pipérazinyle-l, N'-alkyl-

pipérazinyle-l, alcoxy inférieur droit ou ramifié comportant 1 à

4 atomes de carbone ou alkylthio inférieur droit ou ramifié compor-

tant 1 à 4 atomes de carbone. D'autres composés de l'invention que l'on préfère plus particulièrement sont les composés de formule 1 o R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, X3 est en position méta et X2 et X3 représentent chacun un radical alcoxy inférieur droit ou ramifié comportant 1 à 4 atomes de carbone ou forment ensemble un radical méthylènedioxy éventuellement substitué

par 1 ou 2 radicaux méthyle.

Les composés de l'invention que l'on préfère tout particulièrement sont ceux de formule 1 o R représente un atome d'hydrogène, R1 représente un radical méthyle, et X1 est en position para et représente un radical méthoxy ou méthylthio, ou R représente un atome d'hydrogène, R1 représente un radical méthyle, X3 est en position méta et X2 et X3 représentent chacun un radical méthoxy ou

forment ensemble un radical méthylènedioxy. On préférera de manière -

générale les composés dans lesquels R1 = éthyle.

On peut citer comme exemples de composés de for-

mule générale 1: la benzoyl-4 dihydro-1,3 méthyl-5 2H-imidazolone-2, la dihydro-l,3 méthyl-4 (thénoyl-2)-5 2H-imidazolone-2, la dihydro-1,3 méthyl-4 (méthylènedioxy-3,4 benzoyl)-5 2H-imidazolone-2, la diméthyl-l,3 benzoyl-4 2H-imidazolone-2, la dihydro-l,3 (méthoxy-4 benzoyl)-4 méthyl-5 2H-imidazolone-2, le diacétate-1,3 de benzoyl-4 dihydro-l,3 méthyl-5 2Himidazolone-2, 3G la dihydro-l,3 (diméthoxy-3,4 benzoyl)-4 méthyl-5 2Himidazolone-2, la dihydro-l,3 (furoyl-2)-4 méthyl-5 2H-imidazolone-2, la dihydro-1,3 (thénoyl-2)-4 2H-imidazolone-2, la benzoyl-4 dihydro-l,3 2Himidazolone-2, la dihydro-1,3 (furoyl-2)-4 2H-imidazolone-2, la dihydro-l, 3 (méthoxy-4 benzoyl)-4 2H-imidazolone-2, la dihydro-l,3 (fluoro-4 benzoyl)-4 méthyl-5 2H-imidazolone-2, la (chloro-2 benzoyl)-4 dihydro-l,3 méthyl-5 2H imidazolone-2, la dihydro-l,3 (hydroxy-2 benzoyl)-4 méthyl-5 2H-imidazolone-2, la (chloro-4 benzo)-4 dihydro-,3 mthyl-5 2H-imidazolone2, la (chloro-4 benzoyl)-4 dihydro-1,3 méthyl-5 2H1-imidazolone-2, la dihydro-l,3 la dihydro-l,3 la dihydro-l,3 la dihydro-l,3 la dihydro-1,3 dazolone-2, la dihydro-l,3 la dihydro-l,3 la dihydro-l,3 la dihydro-l,3 méthyl-4 (pipéridino-4 benzoyl)-5 2H-imidazolone-2, méthyl-4 (morpholino4 benzoyl)-5 2H-imidazolone-2, méthyl-4 [(pyrrolidinyl-1)-4 benzoyl]-5 2Himidazolone-2, (diméthylamino-4 benzoyl)-4 méthyl-5 2H-imidazolone-2,

méthyl-4 [(méthyl-4 pipérazinyl-1)-4 benzoyl]-5 2H-imi-

éthyl-4 (méthoxy-4 benzoyl)-5 2H-imidazolone-2, éthyl-4 (méthylthio-4 benzoyl)-5 2H-imidazolone-2, (hydroxy-4 benzoyl)-4 méthyl-5 2Himidazolone-2 et

méthyl-4 (méthylthio-4 benzoyl)-5 2H-imidazolone-2.

Lorsque R représente un atome d'hydrogène, dans

les composés de formule 1, les diverses formes tautomères correspon-

dant à la formule générale 2 sont possibles: R r NR R1 /Ar ) RiA

<-4 >N

H = R1 Ar N < NyN, H YH

o R1 et Ar ont la même définition que pour la formule 1. Ces tauto-

mères acides peuvent former des sels à activité pharmaceutique de for-

mule générale: Rl\,Ar

H,.N

H/M -= " 4- M R1 Ar M -i N' H 0 o

O OM

(3) o R1 et Ar ont la même définition que dans la formule 1 et I qui doit convenir en pharmacie, représente un métal alcalin tel que le sodlAm ou le potassium, un métal alcalino-terreux tel que le calcium ou le magnésium, un métal de transition tel que le zinc ou le fer, un métal du groupe principal, l'ammonium ou un ion ammonium organique,

tel que l'ion tétraméthylammonium. Dans la présente description, le

terme "imidazolone-2" désigne toutes les formes tautomères de la formule 2 et le terme "sel" convenant en pharmacie d'une imidazolone-2

désigne toutes les formes tautomères de formule 3.

(2) On peut préparer les aroyl-4 imidazolones-2 de l'invention o R représente un atome d'hydrogène par acylation de Friedel-Crafts d'une imidazolone-2 de formule 4: R (4) UN No

H H

O o R1 a la même définition que dans la formule 1. L'agent d'acylation peut être un halogénure de furoyle-2, de préférence le chlorure de furoyle-2, un halogénure de thénoyle-2, de préférence le chlorure de thénoyle-2 ou un halogénure de benzoyle, de préférence un chlorure de benzoyle répondant aux formules 5a, 5b ou 5c: y XX X1 Yy y

X

(Sa) (Sb) (5c) 2 o Y représente un radical halogéno et X1, X2 et X3 ont la mime définition que dans la formule 1 ou peuvent de plus représenter un radical quelconque que l'on peut transformer en le substituant X1, X2 ou X3 désiré après la réactidn de Friedel-Crafts, tel qu'un radical de blocage ou un radical nitro que l'on peut transformer par l'intermédiaire de l'ion diazonium en divers autres substituants

selon des réactions chimiques connues de façon générale dans l'art.

De plus, on peut effectuer la réaction de Friedel-Crafts sur l'acide

libre ou sur l'anhydride d'acide correspondant au lieu des halogé-

nures d'aroyle précités, dans des conditions réactionnelles essentiel-

lement identiques. Ces réactions possibles sont décrites plus en détail par Olah dans "Friedel-Crafts and Related Reactions", volume III, partie 1, Interscience Publications, John Wiley and Sons, New York,

1964.

Pour effectuer les réactions de Friedel-Crafts de l'invention, on mélange préalablement environ 1 équivalent molaire de l'imidazolone-2 appropriée avec environ 1 équivalent molaire à environ 10 équivalents molaires, de préférence environ 2 équivalents

molaires d'un catalyseur constitué d'un acide de Lewis dans un sol-

vant approprié, par exemple un éther de pétrole, un hydrocarbure chloré tel que le tétrachlorure de carbone, le chlorure d'éthylène, le chlorure de méthylène ou le chloroforme, un composé aromatique chloré tel que le trichloro-l,2,4 benzène ou l'o-dichlorobenzène, le disul-

fure de carbone ou de préférence le nitrobenzène. On ajoute, de pré-

férence goutte a goutte, au mélange d'imidazolone-2, d'acide de Lewis et de solvant, environ 1 équivalent molaire à environ 10 équivalents molaires, de préférence environ 1,1 équivalent molaire du composé aroylique approprié et on laisse la réaction s'effectuer pendant environ 0,5 à environ 100 h, de préférence pendant environ 1 h à

environ 10 h selon les composés réagissants, le solvant et la tempé-

rature, qui peut être comprise entre environ -78 et environ 150 C,

de préférence entre environ 0 C et environ 100C et, tout particuliè-

rement, qui peut être d'environ 60 C. On peut isoler l'aroylimidazo-.

lone-2 obtenue du mélange réactionnel selon un procédé approprié quelconque connu dans l'art,de préférence par refroidissement du mélange réactionnel par l'eau glacée, puis séparation du produit par

filtration ou extraction, puis élimination du solvant.

Les acides de Lewis qui constituent des cata-

lyseurs appropriés dans ces réactions de Friedel-Crafts sont, par exemple, un métal tel que l'aluminium, le cérium, le cuivre, le fer, le molybdène, le tungstène ou le zinc, un acide de Brdnsted, tel que l'acide phosphorique, l'acide sulfurique, un acide sulfonique ou un

hydracide halogéné tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide brom-

hydrique; un acide acétique halogéno-substitué tel que l'acide chloroacétique ou trifluoroacétique; ou un halogénure métallique tel qu'un halogénure de bore, le chlorure de zinc, le chlorure de béryllium, le chlorure de cuivre, le bromure ferrique, le chlorure ferrique, le chlorure mercurique, le chlorure mercureux, le bromure d'antimoine, le chlorure d'antimoine, le tétrabromure de titane, le

tétrachlorure de titane, le trichlorure de titane, le bromure d'alu-

minium ou,de préférence, le chlorure d'aluminium.

On peut préparer comme précédemment décrit

les composés de formule 1 o Xi est en position ortho ou para et re-

présente un radical pyrrolidinyle-l, pipéridino, morpholino, pipé-

razinyle-l, N'-alkylpipérazinyle-l ou -NR3R4, ou les préparer à partir d'une fluorobenzoylimidazolone-2 appropriée de formule: R 1

R1 / - F (6)

N N

ss o R et R1 ont la même définition que dans la formule 1, et l'atome de fluor est en position ortho ou para. On laisse réagir le composé approprié de formule 6 avec environ 1 à environ 10 équivalents molaires

de pyrrolidine, de pipéridine, de morpholine, de pipérazine ou de N'-

alkylpipérazine selon le cas. On peut effectuer cette réaction avec ou sans solvant, de préférence l'amine constitue le solvant ainsi que le composé réagissant. Si on le désire, on peut utiliser comme solvants appropriés dans cette réaction. le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, des éthers de pétrole, des hydrocarbures chlorés tels que le chloroforme, le chlorure de méthylène ou le tétrachlorure de carbone, le disulfure de carbone, des éthers tels que l'éther éthylique, le tétrahydrofuranne ou le p-dioxanne, des solvants aromatiques tels que le benzène, le toluène ou le xylène ou des alcools tels que l'éthanol. On laisse la réaction s'effectuer pendant environ 0,5 h à environ 48 h et, de preférence, environ 24 h, selon les composés réagissants, le solvant éventuel et la température qui peut

être comprise entre environ 0 C et environ 150 C.

On peut également préparer les composés de formule 1 o X1 représente-un radical amino de formule -NR3R4 et R3 et R4 ont la même définition que dans la formule 1, à partir des benzoylimidazolones-2 nitro-substituées de formule:

R

NO2 (7)

R11R o R et R ont la même définition que dans la formule 1. Les composés de formule 7 sont connus dans l'art antérieur ou peuvent être prépares par acylation de Friedel-Crafts d'une imidazolone-2 de formule 4 avec un halogénure de benzoyle nitro-substitué, de préférence un chlorure de benzoyle nitro-substitué selon des modes opératoires analogues à ceux précédemment décrits. On réduit le radical nitro en radical amino non substitué selon un mode opératoire approprié quelconque connu dans l'art puis, si on le désire, on peut alkyler le radical amino non substitué selon un procédé approprié connu dans l'art quelconque. On peut de façon appropriée transformer les

nitrobenzoylimidazolones-2 en les aminobenzoylimidazolones-2 corres-

pondantes par réduction avec de l'étain, du zinc, du fer, ou un autre métal actif approprié dans une solution d'acide chlorhydrique

concentrée. On utilise environ 1 équivalent molaire à environ 10 équi-

valents molaires du métal et on laisse la réaction s'effectuer pendant environ 0,5 h à environ 10 h. de préférence environ 2 ou 3 h, selon les composés réagissants et la température qui peut être comprise entre environ 25 et environ 1500C et qui est de préférence d'environ

100C. Sinon, on peut effectuer la réduction catalytique des nitro-

benzoylimidazolones-2 avec du nickel, du platine, du palladium ou

d'autres métaux appropriés semblables et de l'hydrogène moléculaire.

De façon typique, on effectue ces réactions dans un solvant alcoo-

lique, de préférence l'éthanol, mais on peut utiliser un solvant inerte quelconque et la quantité de métal catalytique peut varier entre environ 0,001 équivalent molaire et environ 0,1 équivalent molaire. On laisse la réaction s'effectuer pendant environ 1 min à

environ 1 h, de préférence environ 10 min, selon les composés réagis-

sants, le solvant et la température qui peut être comprise entre

environ O et environ 10OC et qui est de préférence d'environ 250C.

Sinon, on peut réduire les nitrobenzoylimidazolones-2 avec du bisul-

fure d'ammonium (NH4SH) dans de l'ammoniaque aqueuse. On laisse réagir environ 1 à environ 10 équivalents molaires, de préférence environ 3 équivalents molaires du bisulfure pendant environ 0,5 h à environ 10 h et, de préférence, environ 2 h, selon la nature des composés réagissants et la température qui peut être comprise entre environ O'C et environ 1500C et qui est, de préférence, d'environ 50C. Enfin, on peut réduire les nitrobenzoylimidazolones-2 en les composés de type amino correspondants selon tout autre procédé approprié connu

dans l'art.

On peut alkyler les aminobenzoylimidazolones-2

non substituées, par exemple par réaction avec un ou plusieurs équiva-

lents d'un halogénure d'alkyle approprié de formules R3X ou R4X o R3 et R4 ont la même définition que dans la formule 1 et X représente un halogénure. De façon typique, on effectue ces réactions dans un solvant tel qu'un éther de pétrole, un hydrocarbure chloré comme le tétrachlorure de carbone, le chloroforme ou le chlorure de méthylène,

des composés aromatiques chlorés comme le trichloro-1,2,4 benzène, l'o-

dichlorobenzène ou le chlorobenzène, le disulfure de carbone, le nitrobenzène, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, des éthers comme l'éther éthylique, le tétrahydrofuranne ou le p-dioxanne, des solvants aromatiques tels que le benzène, le toluène ou le xylène, des alcools tels que le méthanol, l'éthanol ou le propanol ou des alcools aqueux tels que l'éthanol aqueux. On effectue de préférence ces alkylations en présence d'un ou plusieurs équivalents d'un fixateur de protons, tel que la triéthylamine, la pyridine, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de calcium ou l'hydroxyde de potassium pour neutraliser tout halogénhydrate lors de sa formation. Sinon, on peut alkyler les aminobenzoylimidazolones-2 non substituées selon un procédé approprié quelconque connu dans'l'art, tel que la réaction avec l'acide formique et le formaldéhyde pour former un composé de type diméthylamine. De plus, on peut former divers autres substituants

tels que des substituants halogéno et hydroxy à partir des benzoyl-

imidazolones-2 nitro-substituées de formule 7, par l'intermédiaire

de l'ion diazonium selon des procédés bien connus dans l'art.

On peut préparer les composés de formule 1 o X1 ouX2 et X3 représentent un radical hydroxy, comme précédemment

décrit ou, de préférence, à partir d'une benzoylimidazolone-2 subs-

tituée par un radical alcoxy approprié, de-préférence un radical

méthoxy,dans la position de la substitution hydroxylique désirée.

On clive le composé de type alcoxy pour former l'hydroxybenzoylimi-

dazolone-2 selon des procédés appropriés quelconques connus dans l'art, tels que ceux décrits par R. L. Burwell dans "The Cleavage of

Ethers", Chem. Rev. 54, 615-85 (1954).

On peut protéger, s'il est nécessaire, les substituants X1, X2 et X3 pour améliorer la stabilité des composés réagissants de formule 5b et 5c ou pour permettre l'acylation des atomes d'azote du cycle imidazolone-2 comme décrit ici sans acylation simultanée des radicaux réactifs X. Par exemple, lorsque X1, X2 ou X3 représentent un radical hydroxy, un radical amino de formule -NHR3 ou de formule -S02Ni2, on peut utiliser un radical benzyle pour bloquer ces radicaux hydroxy ou amino qui seraient sinon réactifs.

On peut éliminer ensuite le radical benzyle, par exemple par hydro-

génolyse avec de l'hydrogène sur un catalyseur au palladium ou avec

du sodium dans de l'ammoniac liquide.

Si on le désire, on peut substituer un ou deux des atomes d'azote du cycle imidazolone-2 avec un radical alkyle selon un procédé quelconque connu dans l'art. Parmi ces procédés, figure la réaction de l'aroylimidazolone-2, non substituée à l'azote, appropriée de l'invention avec une base et un agent d'alkylation en présence d'un solvant inerte. On peut citer comme exemples de bases appropriées à cette réaction. un hydrure tel que l'hydrure de sodium ou l'hydrure de calcium, un carbonate ou un bicarbonate tel que le carbonate ou le bicarbonate de sodium, un phénolate tel que le phénolate de sodium, un alcoolate tel que l'éthylate de sodium, ou, de préférence, un hydroxyde tel que l'hydroxyde de sodium. On peut

citer comme exemples d'agents d'alkylation appropriés à cette réac-

tion un halogénure d'alkyle tel que le chlorure de méthyle, le bro-

mure de méthyle ou l'iodure de méthyle ou un sulfate de dialkyle tel que le sulfate de diméthyle. On peut citer comme exemples de solvants inertes appropriés des éthers de pétrole, des hydrocarbures chlorés tels que le tétrachlorure de carbone, le chloroforme ou le chlorure

de méthylène, des composés aromatiques chlorés tels que le trichloro-

1,2,4 benzène, l'o-dichlorobenzène ou le chlorobenzène, le disulfure de carbone, le nitrobenzène, des éthers tels que l'éther éthylique, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, des solvants aromatiques tels que le benzène, le toluène ou le xylène ou, de préférence, des solvants

aprotiques polaires tels que le diméthylformamide (DMF) ou le diméthyl-

sulfoxyde (DMSO). On laisse la réaction s'effectuer pendant environ 1 min à environ 1 h et la température peut être comprise entre environ

0 C et environ 100 C et elle est de préférence d'environ 25 C. Lors-

qu'on désire que seul un des atomes d'azote de l'imidazolone-2 soit substitué par un radical alkyle, on fait réagir l'imidazolone-2 appropriée avec environ 1 équivalent molaire à environ 10 équivalents molaires d'une base, de préférence environ 1 équivalent molaire, et avec environ 1 équivalent molaire d'un agent d'alkylation. Lorsqu'on opère selon ce procédé, on obtient deux isomères monoalkylés à l'azote. On peut séparer ces isomères selon-des procédés classiques

connus dans l'art, tels que la cristallisation fractionnée, la distil-

lation fractionnée ou la chromatographie. Lorsqu'on désire que les deux atonies d'azote du cycle imidazolone-2 soient substitués par un radical alkyle, on fait réagir l'imidazolone-2 appropriée avec environ 2 équivalents molaires à environ 10 équivalents molaires d'une base, de préférence environ 2 équivalents molaires et avec -10 environ 2 équivalents molaires à environ 10 équivalents molaires d'un agent d'alkylation, de préférence environ 2 équivalents molaires. Enfin, tout substituant réactif des cycles aroyle éventuellement présent peut être alkylé simultanément. Par exemple, lorsque X représente des radicaux -OH, -NHR V -SO2NH2 et pipé razin yle-l non substitué, ils sont alkylés dans des conditions réactionnelles identiques. Si on le désire, on peut, pour éviter l'alkylation des substituants du cycle aroyle, utiliser des groupes protecteurs appropriés bien connus dans l'art; par exemple, lorsque X représente un radical -OH ou -MN3, on peut le benzyler

puis le débloquer par hydrogénolyse.

Lorsqu'on le désire, on peut substituer les atomes d'azote du cycle imidazolone-2 avec un radical alkylcarbonyle selon un procédé approprié quelconque connu dans l'art. Parmi ces procédés figure la réaction des aroylimidazolones-2 non substituées à l'azote de l'invention avec un halogénure d'acyle, de préférence un chlorure d'acyle tel que le chlorure d'acétyle, le chlorure de

propionyle, le chlorure d'isopropionyle ou le chlorure de butanoyle.

Normalement, dans les réactions d'acylation utilisant des halogénures d'acyle, on emploie un fixateur d'acide tel que la triéthylamine ou

la pyridine pour éliminer tout hydracide halogéné lors de sa forma-

tion. De plus, on peut utiliser au lieu des halogénures d'acyle l'acide libre ou l'anhydride d'acide correspondants. On effectue généralement les réactions d'acylation sans ajouter de solvant, mais on peut utiliser un solvant inerte quelconque, par exemple des éthers de pétrole, des hydrocarbures chlorés tels que le chloroforme, le chlorure de méthylène ou le-tétrachlorure de carbone, le disulfure

de carbone, des éthers tels que l'éther éthylique, le tétrahydro-

furanne ou le p-dioxanne ou des solvants aromatiques tels que le benzène, le toluène ou le xylène. On laisse les réactions s'effectuer pendant environ 1 min à environ 100 h, de préférence pendant environ 1 h à environ 10 h, et la température peut être comprise entre

environ -78 C et environ 150 C et, de préférence, entre O et 100 C.

Enfin, tout substituant réactif du cycle aroyle éventuellement pré-

sent est acylé simultanément. Ainsi, lorsque X représente -OH, -NHR3, S02NH2 ou un radical pipérazinyle-l non substitué, ces radicaux sont acylés dans des conditions réactionnelles identiques. Si on le désire, on peut éviter l'acylation des substituants du cycle benzoyle par emploi de groupes protecteurs appropriés bien connus dans l'art; par exemple,on peut benzyler un radical -OH ou -NHR3 représenté par X,

puis le débloquer par hydrogénolyse.

On peut préparer les sels de métal alcalin, de métal alcalino-terreux, de xmtal de transition, de métal du groupe principal, d'ammonium oud'ammonium organique des aroylimidazolones-2 de l'invention à partir d'un sel basique de métal ou d'ammonium correspondant, par exemple un alcoolate comme le méthylate de sodium ou l'éthylate de sodium, un phénolate tel que le phénolate de sodium, des hydroxydes tels que l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de

potassium ou un carbonate tel que le carbonate de sodium, le carbo-

nate de potassium, le carbonate de zinc, le carbonate de magnésium ou le bicarbonate de sodium. On peut effectuer ces réactions avec ou sans solvant. Des solvants appropriés sont, par exemple, des alcools inférieurs comme le méthanol, l'éthanol, l'isupropanol, le propanol ou le butanol, des solvants aromatiques tels que le benzène, le toluène

ou le xylène, des éthers tels que l'éther éthylique, le tétrahydro-

furanne ou le p-dioxanne, et des hydrocarbures halogénés tels que le

chloroforme, le chlorure de méthylène ou le tétrachlorure de carbone.

On laisse l'aroylimidazolone-2 et la base réagir pendant environ 1 min à environ 24 h selon les composés réagissants et la température qui

peut être comprise entre environ -78 C et environ 150 C et, de préfé-

rence, entre environ O et environ 250C.

Les chlorures d'aroyle ou les acides carboxy-

liques correspondants qui sont nécessaires à l'acylation de Friedel-

Crafts de l'invention sont généralement connus dans l'art ou peuvent

être préparés selon des procédés analogues. On peut préparer les imi-

dazolones-2 de formule 4 utiles comme matières premières selon les procédés décrits par R. Duschinsky et L. A. Dolan dans J. Am. Chem. Soc. 67, 2079 (1945), R. Duschinsky et L. A. Dolan dans J. Am. Chem. Soc. 68, 2350 (1945) ou le brevet des Etats-Unis d'Amérique

no 2 441 933 ou selon des adaptations de ces procédés.

On peut utiliser les composés de formule géné-

rale 1 pour le traitement de l'insuffisance cardiaque, y compris l'asystolie, l'insuffisance cardiaque rétrograde, l'insuffisance car-

diaque antérograde, l'insuffisance ventriculaire gauche ou l'insuffi-

sance ventriculaire droite, ou pour le traitement de tout autre état

nécessitant le renforcement de l'action du coeur par un cardiotonique.

A de nombreux égards, l'action des composés de l'invention est sem-

blable à celle de la digitale. On peut également utiliser les composés de formule 1 pour traiter une hypertension, y compris l'hypertension primitive ou essentielle, l'hypertension hormonale, l'hypertension rénale et l'hypertension chimique. Enfin, on peut utiliser les composés de formule générale 1 comme antithrombotiques. Ils agissent sur la

coagulation du sang pour éviter l'agglutination des plaquettes san-

guines qui joue un rôle prédominant dans les états thrombotiques à la fois dans l'accident initial et dans le stade d'occlusion. La thrombose artérielle, en particulier dans les artères alimentant le muscle cardiaque et le cerveau, est une cause importante de décès

et d'invalidité.

On peut administrer les composés de l'invention de diverses façonspour obtenir l'effet désiré. On peut administrer les

composés seuls ou sous forme de préparations pharmaceutiques aux pa-

tients à traiter, par voie orale ou parentérale, c'est-à-dire intra-

veineuse ou intramusculaire. La quantité de composé à administrer varie avec la gravité de l'hypertension, de l'insuffisance cardiaque

ou de la thrombose sanguine et le mode d'administration. Pour l'admi-

nistration orale, la quantité antihypertensive efficace d'ingrédient actif est comprise entre environ 0,1 et environ 500 mg/kg de poids corporel par jour et, de préférence, entre environ 50 et environ

mg/kg de poids corporel par jour.

Pour l'administration parentérale, la quantité antihypertensive efficace de l'ingrédient actif est comprise entre environ 0,01 et environ 150 mg/kg de poids corporel par jour et, de préférence, entre environ 1,0 et environ 10,0 mg/kg de poids corporel par jour. Pour l'administration orale ou parentérale, la quantité cardiotonique efficace de l'ingrédient actif est comprise entre environ 0,1 et environ 500 mg/kg de poids corporel par jour et, de

préférence, entre environ 0,1 et environ 10,0 mg/kg de poids corpo-

rel par jour. Pour l'administration orale ou parentérale, la quantité anticoagulante efficace d'ingrédient actif est comprise entre environ 0,1 et environ 1000 mg/kg de poids corporel par jour et, de préfé- rence, entre environ 1 et environ 100 mg/kg de poids corporel par jour. Une dose unitaire pour l'administration orale peut contenir, par exemple, 10 à l00mg d'ingrédient actif. Une dose unitaire pour l'administration parentérale peut contenir, par exemple, à 50 mg d'ingrédient actif. Il peut être souhaitable d'effectuer

des administration journalières répétées des composés et elles dépen-

dent de l'état du patient et du mode d'administration.

On entend ici par "patient" un animal à sang chaud,par exemple des oiseaux tels que les poulets et les dindeset des mammifères, tels que les primates, l'homme, les moutons, les

chevaux, les bovins, les porcs, les chiens, les chats, les rats et -

les souris.

Pour l'administration orale, on peut présenter les composés sous forme de préparations solides ou liquides telles que des capsules, des pilules, des comprimés, des pastilles, des solutions, des suspensions ou des émulsions. Les formes solides d'administration unitaires peuvent être des capsules telles que des capsules ordinaires en gélatine contenant, par exemple, des

lubrifiants et une charge inerte telle que le lactose, le saccha-

rose et l'amidon de mats. Selon un autre mode de réalisation, on peut façonner les composés de formule générale 1 en comprimés avec des bases classiques, telles que du lactose, du saccharose et de l'amidon de mais en combinaison avec des liants, tels que la gomme

arabique, l'amidon de maïs ou la gélatine, des agents de désinté-

gration tels que l'amidon de pommes de terre ou l'acide alginique

et un lubrifiant tel que l'acide stéarique ou le stéarate de magné-

sium. Pour l'administration parentérale, on peut administrer des solutions ou suspensions injectables du composé

dans un diluant convenant en physiologie avec un véhicule pharma-

ceutique qui peut être un liquide stérile, tel que l'eau ou une

huile avec ou sans addition d'un agent tensioactif et d'autres adju-

vants convenant en pharmacie. On peut citer comme exemples d'huiles utiles dans ces préparations, les huiles de pétrole et les huiles

d'origine animale, végétale ou synthétique, par exemple l'huile d'ara-

* chide, l'huile de soja et l'huile minérale. En général, les véhicules liquides préférés,en particulier pour les solutions injectables, sont l'eau, le soluté salé, les solutions aqueuses de glucose et

de sucres apparentés, l'éthanol et des glycols tels que le propylène-

glycol ou le polyéthylèneglycol.

On peut administrer les composés sous forme

d'une injection à effet retardé ou d'un implant préparés pour per-

mettre une libération prolongée de l'ingrédient actif. On peut

façonner l'ingrédient actif en pastilles ou en petits cylindres des-

tinés à être implantés par voie sous-cutanée ou intramusculaire.

On peut utiliser pour les implants des matières stériles telles que des polymères biodégradables ou des silicones synthétiques, par exemple le Silastic,qui est un caoutchouc de silicone fabriqué par

Dow-Corning Corporation.

On trouvera ci-après des exemples illustratifs

de préparations pharmaceutiques utiles dans la pratique de l'inven-

tion. Préparation pour comprimés a) dihydro-l,3 (méthoxy-4 benzoyl)-4 méthyl-5 2H-imidazolone-2 b) amidon de mais c) lactose d) stéarate de magnésium Préparation parentérale a) dihydro-l,3 (métboxy-4 benzoyl)-4 méthyl-5 2H-imidazolone-2 b) monooléate de polyoxyéthylènesorbitanne c) chlorure de sodium d) eau injectable Par comprimé mg mg 33,5 mg 1,5 mg 1, 000 g 2,000 g 0,128 g qsp 20,000 ml Les exemples suivants illustrent l'emploi des composés de l'invention comme antihypertenseurs, cardiotoniques

et anticoagulants.

EXEMPLE A

Emploi de la dihydro-1,3 (méthoxy-4 benzoyl)-4 méthyl-5 2H-imidazo-

lone-2 comme antihypertenseur On administre 100 mg/kg du composé indiqué par voie orale à six rats atteints d'hypertension spontanée. Cette dose provoque une diminution de 40 % de la moyenne de la pression sanguine

dans les 15 min qui suivent l'administration.

EXEMPLE B

Emploi de la dihydro-1,3 (méthoxy-4 benzoyl)-4 méthyl-5 2H-imidazo-

lone-2 comme cardiotonique On provoque une insuffisance cardiaque chez un chien par administration de 20 mg/kg de pentabarbital sodique ou de

3 mg/kg de chlorhydrate de propanolol au sang perfusant le coeur.

Après administration de l'un ou l'autre de ces dépresseurs cardiaques, la pression auriculaire droite s'accroit considérablement et le débit cardiaque diminue beaucoup. L'administration du composé de l'invention (1 mg/kg) supprime l'insuffisance comme le montre le retour au voisinage des valeurs initiales de la pression auriculaire

droite et du débit cardiaque.

EXEMPLE C

Emploi de la dihydro-l,3 (méthoxy-4 benzoyl)-4 méthyl-5 2H-imidazo-

lone-2 comme antithrombotique Lorsqu'on ajoute de l'adénosine-diphosphate à du plasma humain citraté riche en plaquettes, il se produit une agglutination typique des plaquettes sanguines. Cependant, si l'on

ajoute le composé indiqué au plasma humain citraté riche en pla-

quettes a des concentrations de 3, 10, 30 et 100 /ug/ml, puis qu'on ajoute l'adénosine-diphosphate, l'agglutination des plaquettes

sanguines est inhibée respectivement à 33, 49, 82 et 98 %.

Les exemples ci-après illustrent la préparation

de composés de l'invention.

EXEMPLE 1

Dihydro-l,3 (fluoro-4 benzoyl)-4 méthyl-5 2H-imidazolone-2

A un mélange agité de 98,1 g (1 mole) de di-

hydro-l,3 méthyl-4 2H-imidazolone-2, on ajoute goutte à goutte, en min, 266,7 g (2 moles) de chlorure d'aluminium anhydre et 500 ml

de nitrobenzène puis 158,6 g (1 mole) de chlorure de p-fluorobenzoyle.

On agite le mélange à 60-65 C pendant 6 h, puis on le verse sur 2 kg de glace. On lave le précipité obtenu avec de l'éther éthylique et de l'eau, puis on recristallise dans 1,2 1 de diméthylformamide

pour obtenir 131 g du composé désiré. F. 289-292 C.

EXEMPLE 2

Dihydro-1,3 méthyl-4 (pipéridino-4 benzoyl)-5 2H-imidazolone-2 On agite à la température de reflux pendant 24 h une suspension de 11,0 g (0,05 mole) de dihydro-1,3 (fluoro-4 benzoyl)-4 méthyl-5 2H-imidazolone-2 dans 30 ml de pipéridine. On

évapore l'excès de pipéridine sous pression réduite et on recristal-

lise deux fois le résidu dans un mélange d'isopropanol et d'eau

pour obtenir 11,9 g du composé désiré. F. 260-263 C.

EXEMPLE 3

Dihydro-1,3 méthyl-4 (morpholino-4 benzoyl)-5 2H-imidazolone-2 On reprend le mode opératoire de l'exemple 2, mais en remplaçant la pipéridine par la morpholine pour obtenir le

composé désiré. F. 283-286 C.

EXEMPLE 4

Dihydro-1l3 (diméthylamino-4 benzoyl)-4 méthyl-5 2H-imidazolone-2 On chauffe dans une bombe sous pression à

-135 C pendant 22 h un mélange de 11,0 g (0,05 mole) de dihydro-

1,3 (fluoro-4 benzoyl)-4 méthyl -5 2H-imidazolone-2, 100 ml d'une solution aqueuse à 30 % de diméthylamine et 200 ml d'éthanol. On refroidit le mélange, on recueille le solide et on le recristallise dans un mélange d'isopropanol et d'eau pour obtenir le composé

désiré. F.> 310 C. x (max) (méthanol): 364 nm (t = 23 300).

EXEMPLE 5

Dihydro-1,3 (hydroxy-4 benzoyl)-4 méthyl-5 2H-imidazolone-2 A 26 g (0,23 mole) de chlorhydrate de pyridine fondu à 200-205 C, on ajoute 5,3 g (0, 023 mole) de dihydro-1,3

(méthoxy-4 benzoyl)-4 méthyl-5 2H-imidazolone-2 et on agite mécani-

quement le mélange pendant 30 min. On verse le mélange réactionnel

sur un mélange d'acide chlorhydrique 2N et de glace. On lave le pré-

cipité avec de l'eau et on recristallise dans un mélange d'isopropanol

et d'eau pour obtenir le composé désiré. F. > 300 C. X (max) (métha-

nol): 320 nm (6 = 13 200).

EXEMPLE 6

Dihydro-1,3 méthyl-4 (mdthylthio-4 benzoyl)-5 2H-imidazolone-2 On chauffe à reflux pendant 4 h une solution

de 25,0 g d'acide méthylthio-4 benzoïque et 22 ml de chlorure de thio-

nyle dans 50 ml de benzene. On évapore l'excès de réactif et le sol- vant et on soumet le résidu à trois distillations azéotropes avec du benzène pour éliminer tout le chlorure de thionyle. On ajoute goutte à goutte le résidu à un mélange de 11,8 g de dihydro-1,3 méthyl-4 2H-imidazolone-2, 40,0 g de chlorure d'aluminium anhydre et 100 ml de nitrobenzène. On agite le mélange obtenu a 60-65 C pendant 5 h, on verse sur de la glace, on recueille le précipité formé, on lave à l'éther éthylique et à l'eau et on recristallise dans un mélange d'isopropanol et d'eau pour obtenir le composé désiré;

F. 255-258 C (décomposition).

EXEMPLE 7

Dihydro-1,3 (méthoxy-4 benzoyl)-4 mdéthyl-5 2H-imidazolone-2

A 19,6 g de dihydro-1,3 méthyl-4 2H-imidazo-

lone-2 et 53,2 g de chlorure d'aluminium anhydre dans 150 ml de

nitrobenzène, on ajoute goutte à goutte 34,2 g de chlorure de p-

méthoxybenzoyle et on verse le mélange sur 500 ml d'acide chlor-

hydrique 2N et de glace, on lave trois fois à l'éther éthylique et on recristallise le solide obtenu dans un mélange d'isopropanol

et d'eau pour obtenir le composé désiré. F. 257-258 C (décomposition).

EXEMPLE 8

Sel de sodium de la dihydro-1,3 (méthoxy-4 benzoyl)-4 méthyl-5 2H-

imidazolone-2 A 7,0 g de dihydro-l,3 (méthoxy-4 benzoyl)-4 méthyl-5 2Himidazolone-2 dans 100 ml de méthanol, on ajoute 1,6 g

de méthylate de sodium. On chauffe le mélange au bain-marie bouil-

lant jusqu'A homogénéité, on filtre et on évapore à sec. On recristal-

lise le résidu solide dans l'isopropanol pour obtenir le composé

désiré. F. 280-282 C (décomposition).

EXEMPLE 9

Benzoyl-4 dihydro-1,3 méthyl-5 imidazolone-2

A une solution de 3,0 g de méthyl-4 imidazo-

lone-2 et 8,0 g de chlorure d'aluminium dans 50 ml de nitrobenzène, on ajoute goutte à goutte 4,6 g de chlorure de benzoyle. On chauffe la solution à 60 C pendant 4 h, on verse sur de l'eau glacée, dn met en suspension avec de l'éther, on filtre les matières solides obtenues

et on sèche pour obtenir le composé désiré. F. 250-254 C.

EXEMPLE 10

Dihydro-1,3 méthyl-4 (thénoyl-2)-5 2H-imidazolone-2 A une solution de 7,3 g de méthyl-4 imidazolone-2 et 10,8 g de chlorure d'aluminium dans 150 ml de nitrobenzène, on ajoute 12,0 g de chlorure de thénoyle-2. On agite le mélange à 60 C

pendant 3 h, on refroidit et on verse sur de l'eau glacée. On ex-

trait la portion organique dans l'acétate d'éthyle, on sèche et on

évapore le solvant organique pour obtenir le composé désiré.

F. 212-215 C.

EXEMPLE 11

Dihydro-1,3 (diméthoxy-3,4 benzoyl)-4 2H-imidazolone-2 A une solution de 6,5 g de dihydro-l,3 méthyl-4 2H-imidazolone-2 et 14,6 g de chlorure d'aluminium dans 65 ml de

nitrobenzène, on ajoute par portions 17,6 g de chlorure de diméthoxy-

3,4 benzoyle.- On agite le mélange pendant 3 h à 60 C, on refroidit et on verse sur de l'eau glacée. On filtre les solides gommeux et on recristallise deux fois dans un mélange d'alcool éthylique et d'eau

pour obtenir le composé désiré. F. 257-259 C.

EXEMPLE 12

Dihydro-1,3 (furoyl-2)-4 méthyl-5 2H-imidazolone-2 A une suspension de 8, 9 g de dihydro-l,3 méthyl-4 2H-imidazolone-2 et 24,0 g de chlorure d'aluminium dans ml de nitrobenzène, on ajoute goutte à goutte 12,9 g de chlorure de furoyle. On agite le mélange à 60 C pendant 3 h, on refroidit, et on verse sur de l'eau glacée. On filtre la matière solide et on recristallise deux fois dans l'alcool méthylique pour obtenir le

composé désiré. F. 214-216 C.

EXEMPLE 13

Dihydro-1,3 (thénoyl-2)-4 2H-imidazolone-2 Dans 50 ml de nitrobenzène, on combine 13,3 g de chlorure d'aluminium, 4,2 g de dihydro-1,3 2Himidazolone-2 et 8,1 g de chlorure de thénoyle. On agite le mélange à 60OC pendant 3 h et on le verse sur de l'eau glacée. On sépare les matières solides par filtration, on lave à l'éther et on recristallise deux fois dans

un mélange d'éthanol et d'eau pour obtenir le composé désiré.

F. 339-342 C.

EXEMPLE 14

Benzoyl-4 dihydro-l,3 2H-imidazolone-2 A 51 ml de nitrobenzène, on ajoute 1,68 g de dihydro-l,3 2H-imidazolone-2, 5,3 g de chlorure d'aluminium et 3,1 g de chlorure de benzoyle. On agite le mélange pendant 3 h a 60 C puis

on le verse dans de l'eau glacée. On sépare les solides par filtra-

tion, on lave à l'éther et on recristallise deux fois dans un mélange d'alcool méthylique et d'eau pour obtenir le composé

désiré. F. 329-330 C.

EXEMPLE 15

Dihydro-1,3 furoyl-4 2H-imidazolone-2 A 50 ml de nitrobenzène, on ajoute 4,2 g de dihydro-l,3 2H-imidazolone-2, 13,3 g de chlorure d'aluminium et 7,2 g de chlorure de furoyle. On agite le mélange à 60 C pendant 3 h et on verse sur de l'eau glacée. On filtre les matières solides, on lave à l'éther et on recristallise deux fois dans un mélange d'éthanol

et d'eau pour obtenir le composé désiré. F. 318-321 C.

EXEMPLE 16

Dihydro-1,3 (méthylènedioxy-3,4 benzoyl)-4 méthyl-5 2H-imidazolone-2

A 5,13 g de dihydro-1,3 méthyl-4 2H-imidazo-

lone-2 et 7,98 g de chlorure d'aluminium anhydre dans 80 ml de nitro-

benzène, on ajoute goutte à goutte 10,60 g de chlorure de méthylène-

dioxy-3,4 benzoyle et on verse le mélange sur 500 ml d'acide chlor-

hydrique 2N et de glace, on lave trois fois avec de l'éther éthy-

lique et on recueille le solide obtenu qui est le composé désiré.

F. 293-296 C (décomposition).

EXEMPLE 17

Dihydro-l,3 (méthoxy-4 benzoyl)-4 triméthyl-1,3,5 2H-imidazolone-2 Dans 120 ml de DMSO, on introduit 15,2 g d'hydroxyde de potassium en poudre, 8, 0 g du sel de sodium de la dihydro-l,3 (méthoxy-4 benzoyl)-4 méthyl-5 2Himidazolone-2 et 19,5 g d'iodure de méthyle. On agite le mélange à la température ordinaire pendant 60 min et on le verse dans 800 ml d'eau. On extrait

par le chlorure de méthylène pour obtenir un solide que l'on cristal-

lise dans l'éther. F. 109-111 C. RMN: N-CH3 (6 protons) à 3,3 ppm.

EXEMPLE 18

Dihydro-1,3 diméthyl-(l ou 3),5 (méthoxy-4 benzoyl)-4 2H-imidazolone-2 A 2,0 g de dihydro-l,3 (méthoxy-4 benzoyl)-4 méthyl-5 2H-imidazolone-2 dans 30 ml de DMSO, on ajoute 0,288 g

d'hydrure de sodium et 1,22 g d'iodure de méthyle. On agite le mé-

lange à 22 C pendant 30 min, on le verse dans du chlorure de méthy-

lène et on le lave à l'eau. On sèche le solvant et on évapore pour obtenir une huile que l'on triture avec du chloroforme pour obtenir

un solide. On cristallise le solide dans le méthanol; F. 225-228 C.

Analyse théorique pour C12H14N203: C 63,40 H 5,73 N 11,39 % trouvée C 63, 34 H 5,85 N 11,21%

RMN: N-méthyle; singulet à 3,2 ppm.

Bien entendu, diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs

sans sortir du cadre de l'invention.

R E V E N D ICAT I 0 N S

1 - Nouveaux composés, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule: R R.5 Ar R/ o Ar représente un radical furyle-2, thiényle-2, phényle monosubstitué en position ortho, méta ou para par X1 ou phényle

disubstitué substitué en position para par X2 et substitué en posi-

tion ortho ou méta par X3; X1 représente un radical halogéno, un radical alkyle inférieur droit ou ramifié comportant 1 à 4 atomes -de carbone, un radical alcoxy inférieur droit ou ramifié comportant 1 à 4 atomes de carbone, un radical alkylthio inférieur droit ou ramifié comportant i à 4 atomes de carbone, trifluorométhyle,

-S02N(R2)2, -NR3R4, pyrrolidinyle-l, pipéridino, morpholino, pipé-

razinyle-l ou N'-alkylpipérazinyle-l; X2 et X3 représentent chacun un radical halogéno, alcoxy inférieur droit ou ramifié comportant 1 à 4 atomes de carbone, alkyle inférieur droit ou ramifié comportant 2 à 4 atomes de carbone ou, lorsque X3 est en position méta, X2 et X3 peuvent former ensemble un radical méthylènedioxy

éventuellement substitué par un ou deux radicaux méthyle; R repré-

sente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur droit ou ramifié comportant 1 à 4 atomes de carbone, un radical alkylcarbonyle inférieur droit ou ramifié dont le fragment alkyle comporte 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical benzoyle; chacun des symboles R1, R2, R3 et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur droit ou ramifié comportant 1 à 4 atomes de carbone, sous réserve que R2 et R3 ne puissent pas tous deux représenter un atome d'hydrogène; R1 représentant de préférence un groupe éthyle;

et leurs sels convenant en pharmacie.

2 - Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R représente un atome d'hydrogène et R1 représente un atome

d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur droit ou ramifié compor-

tant 1 à 4 atomes de carbone.

3 - Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R représente un atome d'hydrogène et R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle. 4 - Composés selon la revendication 3, caractérisés

en ce que Ar représente un radical phényle monosubstitué par X1.

- Composés selon la revendication 4, caractérisés en ce que X1 représente un radical alcoxy inférieur droit ou ramifié comportant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical alkylthio inférieur

droit ou ramifié comportant 1 à 4 atomes de carbone.

6 - Composés selon la revendication 5, caractérisés

en ce que X1 est en position para.

7 - Composés selon la revendication 6, caractérisés en ce que X1 représente un radical méthoxy et R1 représente un radical méthyle. 8 Composés selon la revendication 6, caractérisés en ce que X1 représente un radical méthylthio et R1 représente un

radical méthyle.

9 - Composés selon la revendication 3, caractérisés

en ce que Ar est un radical phényle disubstitué substitué en posi-

tion para par X2 et substitué en position ortho ou méta par X3.

- Composés selon la revendication 9, caractérisés

en ce que X3 est en position méta.

11 - Composés selon la revendication 10, caractérisés en ce que X2 et X3 représentent chacun un radical alcoxy inférieur droit ou ramifié comportant 1 à 4 atomes de carbone ou forment ensemble un radical méthylènedioxy éventuellement substitué par un

ou deux radicaux méthyle.

12 - Composés selon la revendication 11, caractérisés en ce que R1 représente un radical méthyle et X2 et X3 repx sentent

un radical méthoxy.

13 - Composés selon la revendication 11, caractérisés en ce que R1 représente un radical méthyle et X2 et X3 forment

-35 ensemble un radical méthylènedioxy.

14 - Nouveaux médicaments utiles notamment comme anti-

hypertenseurs, cardiotoniques et antithrombotiques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule: R - Ar N R o o Ar représente un radical furyle-2, thiényle-2, phényle, phényle monosubstitué en position ortho, méta ou para par X1, ou phényle

disubstitué substitué en position para par X2 et substitué en posi-

tion ortho ou méta par X3; X1 représente un radical halogéno, hydroxy, alcoxy inférieur droit ou ramifié comportant 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy inférieur droit ou ramifié comportant 1 à 4 atomes de carbone, alkylthio inférieur droit ou ramifié comportant 1 à 4 atomes de

carbone, trifluorométhyle, -S02N(R2)2, -NR3R4, pyrrolidinyle-l, pipé-

ridino, morpholino, pipérazinyle-l ou N'-alkylpipérazinyle-1; X2 et X3 représentent un radical halogéno, hydroxy, alkyle inférieur droit ou ramifié comportant 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy inférieur droit ou ramifié comportant 1 à 4 atomes de carbone, ou, lorsque X3 est en position méta, X2 et X3 peuvent former ensemble un radical méthylènedioxy éventuellement substitué par 1 ou 2 radicaux méthyle,

R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkylcarbonyle infé-

rieur droit ou ramifié comportant 1 à 4 atomes de carbone, alkyle inférieur droit ou ramifié comportant 1 à 4 atomes de carbone ou benzoyle; chacun des symboles R1, R2, R3 et R4 représente un atome

d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur droit ou ramifié compor-

tant 1 à 4 atomes de carbone, et leurs sels convenant en pharmacie.

- Médicaments selon la revendication 14, caracté-

risés en ce que R représente un atome d'hydrogène et R1 représente

un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur droit ou rami-

fié comportant 1 à 4 atomes de carbone.

16 - Médicaments selon la revendication 14, caracté-

risés en ce que R représente un atome d'hydrogène et R1 représente

un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle.

17 - Médicaments selon la revendication 16, caracté-

risés en ce que Ar représente un radical phényle.

18 - Médicaments selon la revendication 16, caracté-

risés en ce que Ar représente un radical phényle monosubstitué par X1.

19 - Médicaments selon la revendication 18, caracté- risés en ce que X1 représente un radical alcoxy inférieur droit ou ramifié comportant 1 à 4 atomes de carbone ou alkylthio inférieur

droit ou ramifié comportant 1 à 4 atomes de carbone.

- Médicaments selon la revendication 19, caracté-

risés en ce que X1 est en position para.

21 - Médicaments selon la revendication 20, caracté-

risés en ce que X1 représente un radical méthoxy et R1 représente

un radical méthyle.

22 - Médicaments selon la revendication 20, caracté-

risés en ce que X1 représente un radical méthylthio et R1 représente

un radical méthyle.

23 - Médicaments selon la revendication 16, caracté-

risés en ce que Ar représente un radical phényle disubstitué substitué en position para par X2 et substitué en position ortho

ou méta par X3.

24 - Médicaments selon la revendication 23, caracté-

risés en ce que X3 est en position méta.

- Médicaments selon la revendication 24, caracté-

risés en ce que X2 et X3 représentent chacun un radical alcoxy infé-

rieur droit ou ramifié comportant 1 à 4 atomes de carbone ou forment ensemble un radical mêthylènedioxy éventuellement substitué par un

ou deux radicaux méthyle.

26 - Médicaments selon la revendication 25, caracté-

risés en ce que R1 représente un radical méthyle et X2et X3 repré-

sentent chacun un radical méthoxy.

27 - Médicaments selon la revendication 25, caracté-

risés en ce que Rî représente un radical méthyle et X2 et X forment

ensemble le radical méthylènedioxy.

28 - Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce

qu'elles contiennent comme ingrédient actif l'un au moins des médica-

ments selon l'une quelconque des revendications 14 à 27. 29 - Formes pharmaceutiques d'administration des com-

positions thérapeutiques selon la revendication 28, caractérisées en ce qu'elles conviennent à l'administration orale, en particulier sous forme de doses unitaires contenant 10 à 100 mg d'ingrédient actif pour l'administration journalière de 0,1 à 1 000 mg d'ingrédient

actif par kg de poids corporel,ou elles conviennent à l'administra-

tion parentérale, en particulier sous forme de doses unitaires conte-

nant 5 à 50 mg d'ingrédient actif pour l'administration journalière

de 0,01 mg à 1 000 mg d'ingrédient actif par kg de poids corporel.

30 - Procédé pour préparer les aroylimidazolones-2

selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à effec-

tuer une acylation de Friedel-Crafts d'un composé de formule:

R H

H H

0

o R1 a la même définition que dans la revendication 1, avec envi-

ron 1 à environ 10 équivalents molaires d'un halogénure de furoyle-2,

d'un halogénure de thénoyle-2, d'un halogénure de benzoyle mono-

substitué en position ortho, méta ou para par X1, o X1 a la même définition que dans la revendication 1, ou d'un halogénure de benzoyle disubstitué, substitué en position para par X2 et substitué en position ortho ou méta par X3 o X2 et X3 ont la même définition que dans la revendication 1, en présence d'environ 1 à environ équivalents molaires d'un catalyseur consistant en un acide de Lewis, dans un solvant approprié, à une température d'environ 0 à environ 100 C, pendant environ 1 à environ 10 h, puis, lorsqu'on désire que R soit autre qu'un atome d'hydrogène, à acyler ou à

alkyler comme il convient l'aroylimidazolone-2 obtenue avec un halo-

génure d'acyle ou un agent d'alkylation appropriés; ou a) lorsque X1 représente un radical pyrrolidinyle-l, pipéridino, morpholino, pipérazinyle-l ou N'-alkylpipérazinyle-l, traiter le

composé ainsi formé o X1 représente un radical fluoro avec envi-

ron 1 à environ 10 équivalents molaires de pyrrolidine, de pipé-

ridine, de morpholine, de pipérazine ou d'une N'-alkylpipérazine