DK160269B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-aroyl-1,3-dihydro-2h-imidazol-2-oner eller et farmaceutisk acceptabelt metalsalt eller basisk ammoniumsalt deraf - Google Patents

Description

DK 160269B

O

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 4-aroyl-1,3--dihydro-2H-imidazol-2-oner eller farmaceutisk acceptable metalsalte eller basiske ammoniumsalte deraf.

5 Disse forbindelser har antihypertensive, car- diotoniske og antithrombotiske egenskaber og finder derfor anvendelse i farmaceutiske præparater.

Den nærmeste kendte teknik findes beskrevet i US-patentskrifterne nr. 2.514.380 og 2.441.933 samt i R. Du-10 schinsky og L.A. Dolan, J.Am. Chem. Soc. 68, 2350-55 (1946); ibid. 70, 657-62 (1948), ibid. 67, 2079-84 (1945); og Y.A.

Rozin, E.P. Dorienko og Z.V. Pushkareva, Khim. Geterotsikl. Soedin., £(4), 698-701 (1968). Denne litteratur beskriver fremstillingen og anvendelsen som kemiske mellemprodukter 15 af følgende forbindelser; 4-benzoyl-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-on, 4-benzoyl-1,3-dihydro 2H-imidazol-2-on-1,3-diacetat, 4-benzoyl 1,3-dihydro-5-(lavere alkyl)-2H-imidazol-2-on, 4-benzoyl-1,3-dihydro-5-methyl-2H-imidazol-2-on-1,3-diacetat, 20 1,3 dihydro-4-(3,4-dimethylbenzoyl)-2H-imidazol-2-on-1,3- -diacetat, 1.3- dihydro-4-(hydroxybenzoyl)-2H-imidazol-2-on, 1.3- dihydro-4-(hydroxybenzoyl)-5-(lavere alkyl)-2H-imidazol“ -2-on, 25 1,3-dihydro-4-(3,4-dihydroxybenzoyl)-2H-imidazol-2-on, 1.3- dihydro-4-(4-nitrobenzoyl)-2H-imidazol-2-on, 1.3- dihydro-4-methyl- 5-(4-nitrobenzoyl)-2H-imidazol-2-on, 4-(3-aminobenzoyl) —1,3-dihydro-2H-imidazol-2-on, 4-(4-aminobenzoyl)-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-on og 30 4-(4-aminobenzoyl)-1,3-dihydro-5-methyl-2H-imidazol-2-on.

Det har imidlertid ikke tidligere været kendt, at 4-aroyl-- 1,3-dihydrc-2H-imidazol-2-oner er farmaceutisk anvendelige.

Den foreliggende opfindelse angår en analogi-35 fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutisk aktive 4-aroyl- 2

DK 160269 B

-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-oner med den almene formel il 0 hvor Ar betyder 2-furyl, 2-thienyl, phenyl, i ortho-, meta-eller para-stilling med monosubstitueret phenyl eller i 10 para-stilling med X2 °9’ i ortho- eller meta-stilling med disubstitueret phenyl, X^ betyder halogen, hydroxy, ligekæ-det eller forgrenet alkyl med 1-4 carbonatomer, ligekædet eller forgrenet alkoxy med 1-4’carbonatomer, ligekædet eller forgrenet alkylthio med 1-4 carbonatomer, NR^R^, pyrro-15 lidino, piperidino, morpholino, piperazino eller Ν'-alkyl*-piperazino med 1-4 alkylcarbonatomer, X2 og X3 betyder halogen, ligekædet eller forgrenet alkoxy med 1-4 carbonatomer, ligekædet eller forgrenet alkyl med 1-4 carbonatomer, idet dog X2 ikke betyder methyl, når X^ betyder meta-methyl, 20 de to R-grupper, som kan være ens eller forskellige, betyder hydrogen, ligekædet eller forgrenet alkyl med 1-4 carbonatomer eller ligekædet eller forgrenet alkylcarbonyl med 1-4 carbonatomer i alkyldelen, og Rlf R3 og R4 betyder hver især hydrogen eller ligekædet eller forgrenet alkyl med 1-4 25 carbonatomer, idet dog R3 og R4 ikke begge kan være hydrogen, eller et farmaceutisk acceptabelt metalsalt eller basiske ammoniumsalte deraf. Disse forbindelser er værdifulde som antihypertensive, cardiotoniske og antithrombotiske midler.

Den her omhandlede analogifremgangsmåde er 30 karakteriseret ved det i den kendetegnende del af krav 1 anførte.

Illustrative eksempler på ligekædet eller forgrenet alkyl med 1-4 carbonatomer, således som udtrykket anvendes i nærværende beskrivelse, er methyl, ethyl, n-pro-35 pyl, isopropyl, n-butyl og isobutyl.

3 DK 160269 B

o

Illustrative eksempler på ligekædet eller forgrenet alkoxy med 1-4 carbonatomer, således som udtrykket anvendes i nærværende beskrivelse, er methoxy, ethoxy, n-pro-poxy, isopropoxy, n-butoxy og isobutoxy.

5 Som her anvendet skal udtrykket "halogen" be tyde fluor, chlor, brom eller iod.

Som her anvendt skal udtrykket "halogenid" betyde fluorid, chlorid, bromid eller iodid.

Som her anvendt betyder udtrykket "ligekædet 10 eller forgrenet alkythio med 1-4 carbonatomer" en gruppe med strukturen S-alkyl, hvor alkyIdelen er ligekædet eller forgrenet alkyl med 1-4 carbonatomer, og kan f.eks. være methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl eller isobutyl.

Som her anvendt betyder udtrykket "ligekædet 15 eller forgrenet alkylcarbonyl med 1-4 carbonatomer" en gruppe med strukturen 0 -C-alkyl 20 hvor alkyldelen er ligekædet eller forgrenet alkyl med 1-4 carbonatomer og f.eks· kan være methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl eller isobutyl.

Som her anvendt betyder udtrykket "N'-alkyl-25 piperazino" en gruppe med strukturen -4 ^N-alkyl \_/ 30 hvor alkyldelen er ligekædet eller forgrenet alkyl med 1-4 carbonatomer og f.eks. kan være methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl eller isobutyl.

De foretrukne af de her omhandlede forbindel-35 ser er sådanne forbindelser med formel (I), hvor R betyder 4

DK 160269 B

hydrogen, og Ar betyder monosubstitueret phenyl, hvor Χχ betyder piperidino, pyrrolidino, morpholino, piperazino, N'-alkylpiperazino med 1-4 alkylcarbonatomer, ligekædet eller forgrenet alkoxy med 1-4 carbonatomer eller ligekædet 5 eller forgrenet alkylthio med 1-4 carbonatomer. Andre foretrukne af de her omhandlede forbindelser er sådanne forbindelser med formel (I), hvor Ar betyder usubstitueret phenyl, eller Ar betyder disubstitueret phenyl, hvor X2 og X3 betyder ligekædet eller forgrenet alkoxy med 1-4 carbonatomer.

10 Mere foretrukne af de her omhandlede forbin delser er sådanne forbindelser med formel (I), hvor R^ betyder hydrogen eller methyl, og Ar betyder monosubstitueret phenyl, hvor Χχ sidder i para-stilling og betyder pyrrolidino, morpholino, piperazino, N'-alkylpiperazino med 1-4 al-15 kylcarbonatomer, ligekædet eller forgrenet alkoxy med 1-4 carbonatomer eller ligekædet eller forgrenet alkylthio med 1-4 carbonatomer. Andre mere foretrukne af de her omhandlede forbindelser er sådanne med formel (I), hvor betyder hydrogen eller methyl, og Ar betyder disubstitueret phenyl, 20 hvor X3 sidder i meta-stilling, og hvor X2 og X3 er ligekædet eller forgrenet alkoxy med 1-4 carbonatomer.

De mest foretrukne af de her omhandlede forbindelser er sådanne forbindelser med formel (I), hvor R betyder hydrogen, betyder methyl, og Ar betyder monosubsti-25 tueret phenyl, hvor sidder i para-stilling og betyder methoxy eller methylthio, eller hvor R betyder hydrogen, R.j betyder methyl, og Ar betyder disubstitueret phenyl, hvor Xg sidder i meta-stilling, og X2 og X^ betyder methoxy.

Som eksempler på forbindelser med den almene 30 formel (I) skal nævnes følgende 4-benzoyl-1,3-dihydro-5-methyl-2H-imidazol-2-on, 1.3- dihydro-4-methyl-5-(2-thienoyl)-2H-imidazol-2-on, 1.3- dihydro-4-(4-methoxybenzoyl)-5-methyl-2H-imidazol 2-on, 1.3- dihydro-4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-5-methyl-2H-imidazol- 35 -2-on, 5

O

DK 160269 B

1.3- dihydro-4-(2-furanoyl)-5-methyl~2H-imidazol-2-on, 1.3- dihydro-4-(2-thienoyl)-2H-imidazol-2-on, 1.3- dihydro-4-(2-furanoyl)-2H-imidazol-2-on, 1.3- dihydro-4-(4-methoxybenzoyl)-2H-imidazol-2-on, 5 1,3-dihydro-4-(4-fluorbenzoyl)-5-methyl-2H-imidazol-2-on/ 4-(2-chlorbenzoyl)-1,3-dihydro-5-methyl-2H-imidazol-2-on, 1.3- dihydro-4-(2-hydroxybenzoyl)-5-methyl-2H-imidazol-2-on, 4- (4-chlorbenzoyl) -1,3-dihydro-5-methyl-2H-imidazol-2-on, 1.3- dihydro-4-methyl-5-(4-piperidinobenzoyl)-2H-imidazol-2-on/ 10 1,3-dihydro-4-methyl-5-(4-morpholinobenzoyl)-2H-imidazol-2-on, 1.3- dihydro-4-methyl-5-(4-pyrrolidinobenzoyl)-2H-imidazol--2-on, 1.3- dihydro-4-(4-dimethylaminobenzoyl)-5-methyl-2H-imidazol--2-on, 15 1,3-dihydro-4-methyl-5-^-(4-methylpiperazinobenzoyl) J-2E- -imidazol-2-on, 1.3- dihydro-4-(4-hydroxybenzoyl)-5-methyl-2H-imidazol-2-on, 1.3- dihydro-4-methyl-5-/¾-(methylthio)-benzoyl/-2H-imidazol--2-on, 20 1,3-dihydro-4-ethyl-3-(4-methoxybenzoyl)-2H-imidazol-2-on og 1.3- dihydro-4-ethyl-5-(4-methylthiobenzoyl)-2H-imidazol-2-on .

Når R betyder hydrogen i forbindelser med formel (I), er forskellige tautomere former med den almene formel (II) mulige.

25

RlH^r_ Rl>=^Ar ->Rl^Ar (ID

h'n\^n h V h i.

30 OH 0 °H

hvor og Ar har den i forbindelse med formel (I) angivne betydning. Disse sure tautomere kan danne farmaceutisk ak-35 tive salte med den almene formel III

O

6 DK 160269 B

Rl \ Χάτ Riv_A Ar Aåt Ar (III)

H^O ^Λ 'Qs^ ^'H

5 ' OH 0 6 0« hvor og Ar har den i forbindelse med formel (I) angivne betydning, og M er et farmaceutisk acceptabelt alkalimetal·, 10 såsom natrium eller kalium, jordalkalimetal, såsom calcium eller magnesium, sidegruppemetal, såsom zink eller jern, hovedgruppemetal, ammonium eller organisk ammoniumion, såsom en tetramethylammoniumion. I hele næværende beskrivelse skal udtrykket "imidazol-2-on" forstås som omfattende enhver 15 af de tautomere med formel (II), og "et farmaceutisk acceptabelt salt af en imidazol-2-on" skal forstås som omfattende enhver tautomer med formel (III).

4-Aroylimidazol-2-oner med formel (I), hvor R betyder hydrogen, kan ved den omhandlede analogifremgangs-20 måde fremstilles ved en Friedel-Crafts-acylering af en imi-dazol-2-on med den almene formel

R\J

25 Λ <iv) l hvor R^ har den ovenfor angivne betydning (fremgangsmådevariant a). Acyleringsmidlet er et 2-furanoylhalogenid, for-30 trinsvis 2-furanoylchlorid, et 2-thienoylhalogenid, fortrinsvis 2-thienoylchlorid, eller et benzoylhalogenid, fortrinsvis et benzoylchlorid, med den almene formel » Άδ τΛδ-». Αδ’ (Va) (Vb) (Vc)

O

7

DK 160269 B

hvor Y betyder halogen, og , X^ og X^ har den ovenfor angivne betydning,-

Friedel-Crafts-reaktionerne ifølge variant a) kan gennemføres ved, at ca. 1 molækvivalent af en imidazol-2-5 -on med formel IV blandes i forvejen med fra ca. 1 molækvivalent til ca. 10 molækvivalenter, fortrinsvis ca. 2 molækvivalenter, af en Lewis-syrekatalysator i et egnet opløsningsmiddel, f.eks. petroleumsether, et chloreret carbonhydrid, såsom carbontetrachlorid, ethylenchlorid, methylenchlorid 10 eller chloroform, en chloreret aromatisk forbindelse, såsom 1,2,4-tetrachlorbenzen eller o-dichlorbenzen, carbondisul-fid eller fortrinsvis nitrobenzen. Fra ca. 1 molækvivalent til ca. 10 molækvivalenter, fortrinsvis ca. 1,1 molækvivalenter, af den tilsvarende aroylforbindelse tilsættes, for-15 trinsvis dråbevist, til blandingen af imidazol-2-on, Lewis-sy-re og opløsningsmiddel, og reaktionen får lov at foregå i fra ca. 1 time til ca. 1o timer, afhængigt af reaktanterne, opløsningsmidlet og temperaturen, som kan være fra ca. 0°C til ca. 100°C, især ca. 60°c. Den resulterende aroylimidazol 20 -2-on kan isoleres fra reaktionsblandingen ved enhver kendt metode, fortrinsvis ved afgysning af reaktionsblandingen med isvand og påfølgende fjernelse af produktet ved filtrering eller ekstraktion og opløsningsmiddelfjernelse.

Lewis-syrekatalysatorer, som er egnede til an-25 vendelse i de her beskrevne Friedel-Crafts-reaktioner, er f.eks. et metal, såsom aluminium, cerium, kobber, jern, mo-lybden, wolfram eller zink, en Brønsted-syre, såsom phosphor syre, svovlsyre, sulfonsyre eller en hydrohalogenidsyre, såsom saltsyre eller hydrobromidsyre, halogensubstituerede 30 eddikesyrer, såsom chloreddike-.eller trifluoreddikesyre, eller et metallisk halogenid, såsom et borhalogenid, zink-chlorid, zinkbromid, berylliumchlorid, kobberchlorid, jern(III)-bromid, jern(III)chlorid, kviksølv(II)chlorid, kviksølv(I)-chlorid, antimonbromid, antimonchlorid, titan(IV)bromid, 35 titan(IV)chlorid, titan(III)chlorid, aluminiumbromid eller fortrinsvis aluminiumchlorid.

8

DK 160269 B

O

Forbindelser med formel (I), hvor Ar betyder monosubstitueret phenyl, og står i ortho- eller para-stil-ling og betyder pyrrolidino, piperidino, morpholino, pipe-razino, N'-alkylpiperazino med 1-4 alkylcarbonatomer eller 5 NR3R4, kan fremstilles som beskrevet ovenfor, eller de kan fremstilles ud fra en egnet fluorbenzoylimidazol-2-on med den almene formel 10 N-(IV) JT\ yr r^Nn/Nvr fi 15 0 20 hvor R og R^ har den ovenfor angivne betydning, og fluoratomet står i enten ortho- eller parastilling (fremgangsmådeundervariant 1). En forbindelse med formel (VI) får lov at reagere med fra ca. 1 til ea. 10 molækvivalenter amin med formlen HNR3R4, pyrrolidin, piperidin, morpholin, piperazin 25 eller Ν'-alkylpiperazin med 1-4 alkylcarbonatomer efter ønske. Denne reaktion gennemføres i et egnet opløsningsmiddel, og fortrinsvis er aminen såvel opløsningsmiddel som reaktant. Egnede opløsningsmidler til denne reaktion er f.eks. dimethylformamid, dimethylsulfoxid, petroleumsether, 30 chlorerede carbonhydrider, såsom chloroform, methylenchlorid eller carbontetrachlorid, carbondisulfid, etheriske opløsningsmidler, såsom diethylether, tetrahydrofuran eller p-dioxan, aromatiske opløsningsmidler, såsom benzen, toluen eller xylen, eller alkoholiske opløsningsmidler, såsom etha-35 nol. Reaktionen får lov at skride frem i fra ca. 1/2 time 9

DK 160269B

til ca. 48 timer, fortrinsvis ca. 24 timer, afhængigt af reaktanterne, opløsningsmidlet og temperaturen, som kan være fra ca. 0°C til ca. 150"C.

Forbindelser med formel (I), hvor Ar betyder 5 monosubstitueret phenyl, og betyder en aminogruppe med formlen -NR^R^, hvor R^ og R4 har den ovenfor angivne betydning, kan alternativt fremstilles ud fra de tilsvarende, nitrosubstituerede benzoylimidazol-2-oner med den almene formel 10 (VII) o 15 hvor R og R^ har den ovenfor angivne betydning (fremgangsmådevariant b). Forbindelserne med formel (VII) er enten kendte forbindelser, eller de kan fremstilles ved en Friedel-Crafts-20 -acylering af en imidazol-2-on med formel (IV) med et nitrosubstitueret benzoylhalogenid, fortrinsvis et nitrosubstituer et benzoylchlorid, ved metoder, som er analoge med de ovenfor skitserede. Nitrogruppen reduceres til den usub-stituerede aminogruppe ved enhver egnet, kendt metode, og 25 derefter alkyleres den usubstituerede aminogruppe ved enhver egnet, kendt metode.

Nitrobenzoylimidazol-2-onerne kan hensigtsmæssigt omdannes til de tilsvarende aminobenzoylimidazol-2-oner ved reduktion med tin, zink, jern eller et andet egnet, ak-30 tivt metal i koncentreret saltsyreopløsning. Der kan anvendes fra ca. 1 molækvivalent til ca. 10 molækvivalenter af metallet, og reaktionen får lov at skride frem i fra ca.

1/2 time til ca. 10 timer, fortrinsvis ca. 2-3 timer, afhængigt af reaktanterne og temperaturen, som kan være fra 35 ca. 25°C til ca. 150°C, fortrinsvis ca. 100°C. Alternativt

10 DK 160269 B

O

kan nitrobenzoylimidazol-2-onerne reduceres katalytisk med nikkel, platin, palladium eller andre lignende egnede metaller og molekylært hydrogen. Sådanne reaktioner gennemføres typisk i et alkoholisk opløsningsmiddel, fortrinsvis ethanol, 5 men ethvert ikke-reaktionsdygtigt opløsningsmiddel kan anvendes, og mængden af metalkatalysator kan variere fra ca.

0,001 molækvivalent til ca. 0,1 molækvivalent. Reaktionen får lov at skride frem i fra ca. 1 minut til ca. 1 time, fortrinsvis ca. 10 minutter, afhængigt af reaktanterne, op-10 løsningsmidlet og temperaturen, som kan være fra ca. 0°C til ca. 100°C, fortrinsvis ca.· 25°C. Alternativt kan nitro-benzoylimidazol-2-onerne reduceres med ammoniuntoisulfid (NH^SH) i vandig ammoniak. Fra ca. 1 til ca. 10 molækvivalenter, fortrinsvis ca.3 molækvivalenter, af bisulfidet 15 får lov at reagere i fra ca. 1/2 time til ca. 10 timer, fortrinsvis ca. 2 timer, afhængigt af reaktanterne og temperaturen, som kan være fra ca. 0°G-til ca. 150°C, fortrinsvis ca. 50°C. Endelig kan nitrobenzoylimidazol-2-onerne reduceres til de tilsvarende aminoforbindelser ved enhver anden 20 kendt metode.

Alkyleringen af de usubstituerede aminobenzo-ylimidazol-2-oner kan f.eks. ske ved omsætning med et eller flere ækvivalenter af et egnet alkylhalogenid med formel R^X og R^X, hvor R^ og R^ har den ovenfor angivne betydning, og 25 X betyder halogen. Typisk gennemføres disse omsætninger i ét opløsningsmiddel, såsom petroleumsether, chlorerede car-bonhydrider, såsom carbontetrachlorid, chloroform eller methylene hlor id, chlorerede aromatiske forbindelser, såsom 1,2,4-trichlorbenzen, o-dichlorbenzen eller chlorbenzen, on carbondisulfid, nitrobenzen, dimethylformamid, dimethyl-sulfoxid, etheriske opløsningsmidler, såsom diethylether, tetrahydrofuran eller p-dioxan, aromatiske opløsningsmidler, såsom benzen, toluen eller xylen, alkoholer, såsom methanol, ethanol eller propanol, og vandig alkoholer, såsom vandig ethanol. Disse alkyleringer gennemføres fortrinsvis 35 11

DK 160269B

i nærværelse af et eller flere ækvivalenter af en "proton-acceptor"/ såsom triethylamin, pyridin, natriumhydroxid, calciumhydroxid eller kaliumhydroxid, til neutralisation af hydrogenhalogenidet, efterhånden som det dannes. Alternativt 5 kan de usubstituerede aminobenzoylimidazol-2-oner alkyleres ved enhver anden egnet, kendt metode, såsom omsætning med myresyre og formaldehyd til dannelse af en dimethylaminfor-bindelse.

Forbindelser med formel (I), hvor Ar betyder 10 monosubstitueret phenyl, og X1 betyder hydroxy, kan fremstilles som beskrevet ovenfor, eller de kan fremstilles ud fra en methoxysubstitueret benzoylimidazol-2-on, hvor alkoxy-gruppen sidder i den stilling, hvor hydroxysubstitutionen ønskes (fremgangsmådeundervariant 2). Methoxyforbindelsen 15 spaltes til dannelse af den tilsvarende hydroxybenzoylimida-zol-2-on ved enhver egnet, kendt metode, f.eks. som beskrevet af R.L. Burwell, "The Cleavage of Ethers", "Chem. Rev. 54/ 615-85 (1954), hvortil der her skal henvises.

Substituenterne , X2 °<J X3 kan beskyttes 20 efter behov til forbedring af stabiliteten af reaktanterne med formel (Vb) og (Vc) eller for at tillade acylering af imidazol-2-onringnitrogenatomerne som her beskrevet uden samtidig acylering af eventuelle reaktionsdygtige X-grupper.

Når X^, X2 eller X3 betyder hydroxy, kan f.eks. en aminogrup-25 pe med formlen -NHR^ eller -S02NH2 eller en benzylgruppe anvendes til blokering af de ellers reaktionsdygtige hydroxy- eller aminogrupper. Benzylgruppen kan senere fjernes ved f.eks. hydrogenolyse med hydrogen over en palladiumkatalysator eller med natrium i flydende ammoniak.

30 Om ønsket kan det ene eller begge nitrogenato merne i imidazol-2-on-ringen substitueres med en alkylgrup-pe ved enhver kendt metode. Sådanne metoder omfatter omsætning af en tilsvarende N-usubstitueret aroylimidazol-2-on fremstillet ifølge opfindelsen med en base og et alkylerings-35 12

DK 160269 B

O

middel i nærværelse af et ikke-reaktionsdygtigt opløsningsmiddel. Egnede baser til denne omsætning kan f.eks. være et hydrid, såsom natriumhydrid eller calciumhydrid, et car-bonat eller bicarbonat, såsom natriumcarbonat eller natrium-5 bicarbonat, et phenoxid, såsom natriumphenoxid, et alkoxid, såsom natriumethoxid, eller fortrinsvis et hydroxid, såsom natriumhydroxid. Egnede alkyleringsmidler til denne omsætning er f.eks. et alkylhalogenid, såsom methylchlorid, methyl-bromid eller methyliodid, eller et dialkylsulfat, såsom di-10 methylsulfat. Egnede, ikke-reaktionsdygtige opløsningsmidler er f.eks. petroleumsether, chlorerede carbonhydrider, såsom carbontetrachlorid, chloroform eller methylenchlorid, chlorerede aromatiske forbindelser, såsom 1,2., 4-trichlorbenzen, o-dichlorbenzen eller chlorbenzen, carbondisulfid, nitroben-15 zen, etheriske opløsningsmidler, såsom diethylether, tetra-hydrofuran eller p-dioxan, aromatiske opløsningsmidler, så= · som benzen, toluen eller xylen, eller fortrinsvis polære aprotiske opløsningsmidler, såsom dimethylformamid (DMF) eller dimethylsulfoxid (DMSO). Reaktionen får f.eks. lov at 20 forløbe i fra ca. 1 minut til ca. 1 time, og temperaturen kan være fra ca. 0°C til ca. 100°C, fortrinsvis ca. 25°C.

Når det ønskes, at kun et af imidazol-2-onnitrogenatomerne skal substitueres med en alkylgruppe, omsættes en tilsvarende N-usubstitueret imidazol-2-on med fra ca. 1 molækviva-25 lent til ca. 10 molækvivalenter af en base, fortrinsvis ca.

1 molækvivalent, og med ca. 1 molækvivalent af et alkyle-ringsmiddel. Ved anvendelse af denne metode ér resultatet begge de mulige, monoalkylerede nitrogenisomere. Disse isomere kan adskilles ved konventionelle metoder, såsom frak-30 tioneret krystallisation, fraktioneret destillation eller chromatografi. Når det ønskes, at begge nitrogenatomer i imidazol-2-onringen skal alkylsubstitueres, omsættes en tilsvarende imidazol-2-on med fra ca. 2 molækvivalenter til ca. 10 molækvivalenter af en base, fortrinsvis ca. 2 molækvi- valenter, og fra ca. 2 molækvivalenter til ca. 10 molækvi- 35

DK 160269 B

O

13 valenter af et alkyleringsmiddel/ fortrinsvis ca. 2 molækvivalenter. Endelig kan eventuelle reaktionsdygtige substitu-enter på aroylringene, hvis sådanne findes, alkyleres samtidigt. Dette betyder, at -grupperne -OH, -NHR^ og usub-5 stitueret piperazino alkyleres under identiske reaktionsbetingelser. Om ønsket kan alkyleringen af aroylringsubstitu-enterne undgås ved anvendelse af egnede, kendte beskyttelsesgrupper, f.eks. kan som -OH eller -NHR^ benzyleres og senere afblokeres ved hydrogenolyse.

10 Om ønsket kan nitrogenatomerne i imidazol-2-on- ringen substitueres med en alkylcarbonylgruppe ved enhver egnet, kendt metode, der anvender det tilsvarende acylhalo-genid som acyleringsmiddel. Sådanne metoder omfatter omsætning af de N-usubstituerede aroylimidazol-2-oner fremstillet 15 iføgle opfindelsen med et acylhalogenid, fortrinsvis et acyl-chlorid, såsom acetylchlorid, n-propanoylchlorid, isopropa-noylchlorid eller butanoylchlorid. Normalt anvender acyle-ringsreaktioner, som anvender acylhalogenider, et syrebindende middel, såsom triethylamin eller pyridin, til fjernel-20 se af hydrogenhalogenidet, efterhånden som det dannes. Desuden kan den tilsvarende frie syre eller det tilsvarende syreanhydrid anvendes i stedet for acylhalogeniderne. Acy-leringsreaktioner gennemføres sædvanligvis uden tilsat opløsningsmiddel, men kan gennemføres under anvendelse af et-25 hvert ikke-reaktionsdygtigt opløsningsmiddel, f.eks. petro-leumsether, chlorerede carbonhydrider, såsom chloroform, methylenchlorid eller carbontetrachlorid, carbondisulfid, etheriske opløsningsmidler, såsom diethylether, tetrahydro- furan eller p-dioxan, eller aromatiske opløsningsmidler, 30 såsom benzen, toluen eller xylen. Reaktionerne får lov at forløbe i fra ca. 1 minut til ca. 100 timer, fortrinsvis fra ca. 1 time til ca. 10 timer, og temperaturen kan være fra ca. -78°C til ca. 150°C, fortrinsvis 0-l00°C. Endelig vil alle reaktionsdygtige substituenter på aroylringene, hvis sådanne findes, blive acyleret samtidigt. Dette bety- 35

u DK 160269 B

O

der, at Χγ-grupperne -OH, -NHR^ og usubstitueret piperazino acyleres under identiske reaktionsbetingelser. Om ønsket kan acyleringen af benzoylringsubstituenterne undgås ved anvendelse af egnede, kendte beskyttelsesgrupper, f.eks.

5 kan -OH eller -NHR3 benzyleres og senere afblokeres ved hydrogeno lyse.

Alkalimetal-, jordalkalimétal-, sidegrupperne-tal-, hovedgruppemetal-, ammonium- eller organisk ammonium-saltene af aroylimidazol-2-onerne fremstillet ifølge opfin- 10 delsen kan fremstilles ud fra et tilsvarende metalsalt eller basisk ammoniumsalt, f.eks. et alkoxid, såsom natriummetho— xid eller natriumethoxid, et phenoxid, såsom natriumpheno-xid, hydroxider, såsom natriumhydroxid eller kaliumhydroxid, eller et carbonat, såsom natriumcarbonat, kaliumcarbonat, 15 zinkcarbonat, magnesiumcarbonat eller natriumhydrogencarbo-nat. Disse omsætninger kan.gennemføres med eller uden et opløsningsmiddel. Egnede opløsningsmidler er f.eks. lavere alkoholer, såsom methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol eller n-butanol, aromatiske opløsningsmidler, såsom benzen, 20 toluen eller xylen, etheriske opløsningsmidler, såsom di-ethylether, tetrahydrofuran eller p-dioxan, og halogenefe-de carbonhydridopløsningsmidler, såsom chloroform, methylen-chlorid eller carbontetrachlorid. Aroylamidazol-2-onen og basen får lov at reagere i fra ca. 1 minut til ca. 24 timer 25 afhængigt af reaktanterne og temperaturen, som kan være fra ca. -78°C til ca. 150°C, fortrinsvis fra ca. 0°C til ca.

25°C.

Aroylhalogeniderne, som er nødvendige til Frie-del-Crafts-acyleringen ifølge opfindelsen, er enten alminde-30 ligt tilgængelige forbindelser, eller de kan fremstilles ved analoge metoder. Imidazol-2-on-udgangsmaterialerne med formel (IV) kan fremstilles som beskrevet af eller tilpasset til R. Duschinsky og L.A. Dolan, J.Am. Chem. Soc. 6"7 , 2079 (1945), R. Duschinsky og L.A. Dolan, J. Am. Chem. Soc.

35 68y 2350 (1945), eller US-patentskrift nr. 2,441.933.

DK 160269B

15 O Forbindelserne med den almene formel (I) kan anven des ved behandling af hjertesvigt, herunder kongestiv hjerteinsufficiens, øget fyldningstryk, formindsket slagvolumen, venstresidig ventriculær hjerteinsufficiens, eller højresi-dig ventriculær hjerteinsufficiens, eller ved behandlingen 5 af enhver anden tilstand, som kræver forøgelse af hjertevirkningen med et cardiotonisk middel. I mange henseender har disse forbindelser digitalislignende virkning. Forbindelserne med den almene formel (I) kan også anvendes ved behandlingen af hypertension, herunder primær eller essentiel hyper-10 tension, hormonfremkaldt hypertension, renalhypertension og kemisk fremkaldte hypertension. Endelige kan forbindelserne med den almene formel (I) anvendes som antithrombotiske midler. De påvirker blodkoaguleringen ved at forhindre aggregeringen af blodplader, som spiller en dominerende rolle i 15 thrombotiske tilstande, både i begyndelsesfasen og på det occlusive trin. Arteriel thrombose, især i arterier, som forsyner hjertemusklen og hjernen, er en dominerende årsag til død og uarbejdsdygtighed.

Forbindelserne kan indgives på mange måder 20 til opnåelse af den ønskede virkning. Forbindelserne kan indgives alene eller i form af farmaceutiske præparater til den patient, som behandles, enten oralt eller parenteralt, dvs. intravenøst eller intramuskulært. Den indgivne mængde forbindelse vil variere med sværhedsgraden af hypertensio- 25 nen, hjerteinsufficiensen eller blodsammenklumpningen og med indgiftsmåden. Til oral indgift er den antihypertensivt effektive mængde forbindelse fra 0,1 mg/kg legemsvægt af patienten pr. dag til ca. 500 mg/kg legemsvægt af patienten pr. dag og fortrinsvis fra ca. 50 mg/kg legemsvægt af pa-30 tienten pr. dag til ca. 150 mg/kg legemsvægt af patienten pr. dag.

Til parenteral indgift er den antihypertensivt effektive mængde forbindelse fra ca. 0,01 mg/kg legemsvægt af patienten pr. dag op til ca. 150 mg/kg legemsvægt 35 af patienten pr. dag og fortrinsvis fra ca. 1,0 mg/kg le- 16

DK 160269B

O

gemsvægt af patienten pr. dag op til ca. 10,0 mg/kg legemsvægt af patienten pr. dag. Til oral eller parenteral indgift er den cardiotonisk effektive mængde forbindelse fra ca.

0,1 mg/kg legemsvægt af patienten pr. dag op til ca. 500 5 mg/kg legemsvægt af patienten pr. dag og fortrinsvis fra ca. 0,1 mg/kg legemsvægt af patienten pr. dag op til ca.

10,0 mg/kg legemsvægt af patienten pr. dag. Til oral eller parenteral indgift er den antikoagulerende effektive mængde forbindelse fra ca. 0,1 mg/kg legemsvægt af patienten 10 pr. dag op til ca. 1000 mg/kg legemsvægt af patienten pr. dag og fortrinsvis fra ca. 1 mg/kg legemsvægt af patienten pr. dag op til ca. 100 mg/kg legemsvægt af patienten pr. dag.

Til oral indgift kan en doseringsenhed f.eks.

15 indeholde fra 10 til 100 mg af den aktive ingrediens. Til parenteral indgift kan en doseringsenhed f.eks. indeholde fra 5 til 50 mg af den aktive ingrediens. Indgift af forbindelserne flere gange dagligt kan være ønsket og vil variere med patientens tilstand og indgiftsmåden.

20 Som anvendt her skal udtrykket "patient" for stås som betydende et varmblodet dyr, f.eks. fugle, såsom kyllinger og kalkuner, og pattedyr, såsom primater, mennesker, får, heste, køer og tyre, svin, hunde, katte, rotter og mus.

25 Til oral indgift kan forbindelserne formule res til faste eller flydende præparater, såsom kapsler, piller, tabletter, pastiller, pulvere, opløsninger, suspensioner eller emulsioner. De faste doseringsenhedsformer kan være en kapsel, som kan være af den gængse gelatinetype inde-30 holdende f.eks. smøremidler og et indifferent fyldstof, såsom lactose, saccharose eller majis stivel se. Ved en anden udførelsesform kan forbindelserne med den almene formel (I) tabletteres med konventionelle tabletgrundmasser, såsom lactose, saccharose og majsstivelse, i kombination med binde-35 midler,· såsom acacia, majsstivelse eller gelatine, spræng-

DK 160269 B

O

17 ningsmidler, såsom kartoffelstivelse eller algi.nsyre, og et smøremiddel, såsom stearinsyre eller magnesiumstearat.

Til parenteral indgift kan forbindelserne indgives som injicerbare doseringer af en opløsning eller sus-5 pension af forbindelsen i et physiologisk acceptabelt fortyndingsmiddel med en farmaceutisk bærer, som kan være en steril væske, såsom vand og olier, med eller uden tilsætning af et overfladeaktivt middel og andre farmaceutisk acceptable hjælpestoffer. Illustrative for olier, som kan an-10 vendes i disse: præparater, er sådanne, som er af mineralsk, animalsk, vegetabilsk eller syntetisk oprindelse, f.eks. jordnøddeolie, sojabønneolie og mineralolie. I almindelighed er vand, saltvand, vandige dextrose- og lignende sukkeropløsninger, ethanol og glycoler, såsom propylenglycol eller 15 polyethylenglycol, foretrukne flydende bærere, især til injicerbare opløsninger.

Forbindelserne kan indgives i form af en depotinjektion eller implanteringspræparat, som kan være formuleret på en sådan måde, at en forhalet frigivelse af den 20 aktive ingrediens tillades. Den aktive ingrediens kan være komprimeret til hagl eller små cylindre og implanteret sub-cutant eller intramuskulært som depotinjektioner eller implantationer. Implantationer kan anvende indifferente materialer, såsom bionedbrydelige polymere eller syntetiske si-25 liconer, f.eks. "Silastic®", en siliconka.utsjuk fremstillet af Dow-Corning Corporation.

Nedenfor er vist farmaceutiske præparater, som kan fremstilles ved anvendelse af forbindelser fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse.

30 35

O

18 DK 160269 B

Fremstilling af en tablet

Pr. tablet 5 a) 1,3-Dihydro-4-(4-methoxybenzoyl)- -5-methyl-2H-imidazol-2-on 100 mg b) Majsstivelse 15 mg 10 c) Lactose 33,5 mg d) Magnesiumstearat 1,5 mg

Fremstilling af et parenteralt præparat a) 1,3 Dihydro-4-(4-methoxybenzoyl)-5- -methyl-2H-imidazol-2-Qn 1,000 g 2Q b) Polyoxyethylensorbitanmonooleat 2,000 g c) Natriumchlorid 0,128 g d) Vand til injektion qs ad 20,000 ml 25

De efterfølgende eksempler illustrerer virk- -ningen af forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen som antihypertensive, cardiotoniske og antikoagulerende midler.

30 Eksempel A

Anvendelse af 1,3-dihydro-4-(4-methoxybenzoyl)--5-methyl-2H-imidazol-2-on som antihypertensivt middel.

100 mg/kg af den i overskriften angivne for-35 bindelse indgives oralt til seks spontant hypertensive rotter. Denne dosis resulterer i en gennemsnitlig sænkning på 19

DK 160269 B

o

40 % i blodtrykket i løbet af 15 minutter efter indgiften. Eksempel B

Anvendelse af 1,3-dihydro-4-(4 methoxybenzoyl)- 5 -5-methyl-2H-imidazol-2-on som cardiotonisk middel. ---——.........."1

Hjerteinsufficiens fremkaldes på en hund ved intravenøs indgift af natriumpentobarbitol (20 mg/kg) eller propranalol-hydrochlorid (3- mg/kg) til det blod, som gennem-10 strømmer hjertet. Efter indgift af en af disse hjertedepressive midler falder trykket i højre forkammer dramatisk, og hjerteydelsen sænkes kraftigt. Intravenøs indgift af den i overskriften anførte forbindelse (1 mg/kg) ændrer insufficiensen, hvilket viser sig ved, at trykket i højre forkam-15 mer og hjerteydelsen næsten når op på niveauet før behandlingen.

Eksempel C

Anvendelse af 1,3-dihydro-4-(4-methoxybenzoyl)-20 -5-methyl-2H-imidazol-2-on som antithrombotisk middel.

Når adenosindiphosphat sættes til citratbehandlet, blodpladerigt humant plasma, sker der en typisk aggregering af blodplader. Hvis den i overskriften anførte for-25 bindelse imidlertid sættes til det citratbehandlede, blod-pladerige humane plasma i koncentrationer på 3, 10, 30 og 100 yug/ml, og der derefter tilsættes adenosindiphosphat, hæmmes aggregeringen af blodplader med henholdsvis 33, 49, 82 og 98 %.

30

De i nedenstående tabel I anførte forbindelser 1-32 er blevet yderligere afprøvet for biologisk aktivitet.

35

DK 160269 B

20 (ti h «^muuumtriQWiijHHHCQHmu

Ol o Λ Ό'ΟΌ'ΰ’ϋΌ'ΟΌ'ΰ'Ο'ΟΓΟΌ'ΟΌΓΟ Ό

OLnr'-t'-*3,a\tnmmc'\'<— lo oo ^ O

nmt— ιηηιηοισ>οθσ> ^ m ν r- nNfONNOlMNflniS CM (S Μ Ν

• — I I I I I I I I I I I I III

&ίΟ cnmLnincMr^mT-Or^cnomOmmGO

go cMLnr-inmm<Mcy>oOooO’3*mincM ο

CQ —' nNonNNNNNOOntMtnOjnNN CM

Λ Λ

CO

Λ iiimiiiiBKmmincainmiCiuæmffiii!

ρΓ liMttIKKKWWKttIKKirltdKaM

r»

K

in in mm m mix! mm mmmmmm m B U m <- æ m Nis Nm ni 55 s m k m cm i b b ubuououuuuuubuugcj

CM CM

mm O

B B H

U U cm O

mmmOO H mmmmu xi ίχί ίχΐ — — a b b b B μ UOUI I r-I r-I i B B U U CJ CJ >i οοο^^'ου^ΒΟοωωωω &

_ Jn III »>-11 >-1111111 I

*?· Ψ 'f^-imm'fNm'f^c'i'i^^'f'J

VII I I I I I I I I I I I I I I I I

ΙΓ~\ , iii«i«#^mm'<f'#m'i^i^^,'ii^,'!P'!ii

)=o BBBBBBBBBBBBBBBBB

Η Jj / M VDCOVOVOVOVOCOVOVQVOVOVQCOlOCDCOCO

/ f C uuuuuuuuuuuuuuuuu H Ct—y ia Φ I æ λ i· (ti O -Η 0) 0) 5-1 r-cMm'tfinvDococriOi-cMm'd'invor'- E-i . .V ÉitJOfl

DK 160269 B

21 rH O - β O id

,-s CNG

to · td -P

H \ S

Q, H S

o H MHHUt-DUCHUHmomffl O II

id h td ,β -•p -p Φ id II -P U 0) t3 όόόόόόόό *- id

*w» S-/ %.-» S*-» ^ >—* "W' I—f Ϊ—I

O >i ΓΟ VO β ,β

φ oo -tfr-τ— CMt— i— CMCMOOOVD fd -M

CMCM rOCMCNrOCNt-CNt— r-1— T— .β Φ

Il I I I I I I I I I I I -M II

—n O OooOoooocr>oOT-cninO<NrOi- Φ id

0,0 r- νοοον-οον-Οι— '-OiNCNOoom II

go CO (MCMrOCOCMCMCOCNr-CNr-T— τ- r- ffl *» A * .φ O K <Νφ td Λ Ρ' Η -Ρ Μ Ο (d CO id 4-> U id φ

CO CO CO CO I d U

id a td id -h +J id

CO o o O O I 0) H

¢:--0000 g >i vo k tdtdidtdtdtdtdtautduouu λ (¾ II -u w C φ

r- — II

td o CO β — u o -

id CO CO CO I -HO

— td td td -η -p γμ co co o o o i id td id ω ο ο ο ο «\ m μ idididtdtdCdtdtduuuuuu -η h cd ho rH β id id •p a

ω o >1 P

in P di co cococo co id co co co <o co co co r- td td td td td cm tn td td td id td td βω cd u uuumootduouuouo o-h

h H

r-| ·

Oio Ί-1 J- 5* β ·Π id ^ Ο β

-Η β, ·Η H CM -H

φ I rH CM CM CM φ td · H

—. -H CO 0-^ r-, — Ό -X'— Φ 4J p td Λ CO CO CO d H rl

Id Φ U ft td coco id id Η Ή Q P

ω Oil pu idtd οοβρβφ

4-1 -H ^ O — rH i—I i—I O o — — ω 4-1 id 'O

P ft — 0 fi 2 >!>)>) OO ft S E β ο ΙΙβΙΙβ ββΗΗΙΙ III ββρτ& l|H -tf -tf -Η Η1 Φ Φ Φ >i >i ^tf ^tf Ή1 -4< -HOP ω - IINII-H-H-Hppll III β -P β)

sc-M’id o· 4d Λ Λ β β -tf -tf m -tf η< ίο Φ Ο II

η ρ tdtdPtdtd-P-P-PM-iMHtdirildtdtdtd so μ <C VO νο φ VO VO I I I I I VO VO VO VO VO VO I-Htd-H—- H UO ftUUcMCMCMCMCMUUUUOU ft 11 II Td φ OQin — rQ Ρ β H · Λ , id 0-ΗΦΦΡ oo σι Ο'-^ΐΊ'ίωιοραισιΟ'-ΐΝ —- — EH h 43 IQ 01 β r- T— CMCMCMCNCMCMCMCMCMCMCOCOCO id Λ

DK 160269B

22

Eksempel D

Hunde af begge køn, som vejer 9-23 kg, bedøves med 35 mg/kg natriumpentobarbital intravenøst. Lungerne ventileres kunstigt med en Bird Mark 7 respirator efter tracheal 5 intubation. Venstre femoralvene forsynes med kanyle til indgift af forsøgsforbindelser med formel I. En kanyle indføres i venstre femoralarterie, og kanylen føres ind i tho-raxaorta til måling af det systemiske blodtryk, som optegnes med en Statham P23GC tryktransducer. Brystkassen åbnes ved 10 5. ribbensmellemrum, og pericardium bortskæres til blotlæg- gelse af hjertet. En kalibreret Walton-Brodic-spændingsbue sutureres til venstre ventrikel til måling af hjertekontraktionskraften. Pulsen optegnes fra et EKG med en Grass, 7D-tachograf. Hundene får lov at stabilisere sig i mindst 30 15 minutter efter det kirurgiske indgreb.

Forsøgsforbindelserne med formel I indgives intravenøst eller introduodenalt ved injektion. Hvert dyr indgives kun én forbindelse med formel I. Hvis dyrene indgives mere end én dosis af samme forbindelse, er der så 20 lang tid mellem hver dosis, at de variable er vendt tilbage til basisniveauet. Ækvieffektive doser er opnået ved ekstrapolation ud fra dosis-reaktion-kurver. Målinger af hjertekontraktionskraften, pulshastigheden og blodtrykket måles før og efter indgivelse af forsøgsforbindelse i 90-300 mi-25 nutter med 5-10 minutters mellemrum.

Resultaterne af forsøget er vist i tabel II, hvor talværdierne er de doser af hver enkelt forbindelse med formel I, som forøger hjertekontraktionskraften med 30%, forøger pulsen med 15% og sænker blodtrykket med 20%.

23 DK 160269B

O

Tabel II

Virkning af 4-aroyl-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-oner på hjertekontraktionskraft (HHK), pulshastighed (PH) og blodtryk (BT) hos bedøvede hunde.

5

Dosis

Forb. , HKK PH BT Antal nr. ' hunde 1 0,23 1,55 2,55 1 10 2 0,78 1,85 3,10 1 3 0,16 0,40 0,65 23 4 0,15 0,23 0,62 1 5 0,40 1,05 2,00 1 6 0,18 >3,00 2,35 1 15 7 0,18 4,00 0,29 1 8 0,48 2,20 2,10 1 9 0,70 4,00 2,10 1 10 0,38 >3,00 1,03 3 11 0,25 1,30 2,60 1 20 12 3,28 >10,00 4,50 2 13 0,50 1,05 pressor 1 14 0,12 1,50 0,55 5 15 0,07 0,54 0,28 5 16 1,13 3,00 2,30 1 25 17 > 10,0 8,50 4,50 1 18 >10,0 >10,0 >10,0 1 19 * 10,0 9,10 >10,0 1 20 1,20 >10,0 6,40 1 21 0,36 2,20 3,00 1 22 0,72 >10,0 3,70 1 23 0,28 5,40 2,50 5 24 0,41 1,45 1,00 2 25 1,84 4,00 4,20 1 26 1,05 3,30 0,72 1 35

DK 160269B

24

O

Tabel II (fortsat)

Dosis

Forb. HKK PH BT Antal nr. a) hunde 5 27 4,70 >10,0 2,60 1 28 >10,0 >10,0 >10,0 1 29 3,00 >10,0 6,50 1 30 1,00 > 8,00 2,50 1 10 31 0,36 > 3,00 >3,00 1 32 2,45 >10,0 >10,0 1 15 a) Nr. på forbindelse ifølge tabel I.

b) Ækvieffektive doser opnået ved ekstrapolation ud fra en dosis-reaktions-kurve opnået med intravenøs injektion af mindst tre doser af hver forbindelse. Den viste værdi er et geometrisk middeltal, hvor der er gjort forsøg med mere 20 end ét dyr.

Af tabel II vil det ses, at ombytning af Ar = phenyl (forbindelse 1) med Ar = 2-thienyl (forbindelser 22 25 og 23) forøger styrken og den inotrope selektivitet, medens Ar = furyl (forbindelser 25 og 26) er mindre effektive i denne henseende. Endvidere vil det ses, at = CH^ (forbindelser 3, 14, 23 og 26) er samstemmende kraftigere inotrope forbindelser end deres tilsvarende demethylforbindelser (R^ = H, 30 forbindelser 2, 13, 22 og 25), ligesom en ændring til R1 = ^2^5 ^ visse tilfælde (forbindelser 4, 6 og 15) yderligere forøger den inotrope styrke, selv om dette ikke altid er tilfældet (forbindelse 23). Forbindelse 16 (R^ = i-C3H7) viser, at styrken begynder at falde igen. Alkylering af det ene el- · 35 ler begge ringnitrogenatomer (forbindelser 27 og 28) resul-

25 DK 160269B

O

i et kraftigt fald i aktivitet, hvilket imidlertid ikke er tilfældet ved acylering (forbindelser 29-32). Dette kan skyldes, at der sker en desacylering in vivo, således at det er muligt, at frie NH-grupper i ringen er af betydning for den 5 inotrope aktivitet.

Eksempel E

Forbindelserne 3, 14 og 15 (tabel I), som er blandt de kraftigst virkende i eksempel D, er blevet under-10 søgt mere detaljeret. Således er det fastslået, at den kraftigste forbindelse (nr. 15) i doser på 0,1, 0,3 og 1,0 mg/kg intravenøst giver dosisafhængige stigninger i HKK hos bedøvede hunde. Disse stigninger holder sig i fra 39 til 86 minutter. Der er forholdsvis små stigninger i PH og BT. Til-15 svarende, men mindre udtalte stigninger ses med de to andre forbindelser.

Forbindelse nr. 3 giver intravenøst eller in-troduodenalt i doser på 0,3-10 mg/kg samme virkninger hos bedøvede hunde. Disse virkninger ændres ikke af en dosis af 20 propranolol, som mærkbart inhiberer en ækviaktiv dosis af isoproterenol, hvilket antyder, at en stimulering af /Sveller -adrenerge receptorer ikke er involveret i virkningsmekanismen .

25 Eksempel F

Det er blevet undersøgt, om forbindelse 3 (tabel I) vil kunne forbedre hjertepumpefunktionen i nor-ntale og svigtende hjerter. Hertil anvendes lunge-hjerte-præ-parering ved metoden ifølge Somani og Bachand, Am. Heart j.

30 74, 222 (1967).

Bastardhunde af begge køn (vægt 11-19 kg) bedøves og præpareres til optegnelse af HKK, PH og BT som beskrevet i eksempel D, idet HKK dog måles på højre ventrikel. Endvidere måles det venstre atriumblodtryk (VABT) via en kanyle 35 indført i venstre atrium. Aortablodstrømmene måles uden for

26 DK 160269 B

O

legemet med en strømningsmåler (Biotronex, model BL 610) . Hjerteydelsen (HY) beregnes som aortablodstrømmen, som ikke inkluderer hjertetilstrømning fra arterier. Slagvolumen (SV) beregnes som kvotienten mellem HY og PH, og hjertearbejdet 5 beregnes efter formlen

BT - VÅBT 0,0136 SV

hvor BT og VABT er mm Hg, og SV er ml.

Ved forsøget er hjerte og lunger isoleret fra 10 blodkarsystemet og gennemstrømmes in situ fra et kredsløb, uden for legement, idet blodet fra hjertet pumpes ind i det ydre kredsløb via en kanyle i aorta og returneres til hjertet via en kanyle i den øvre vena. cava. Det ydre kredsløb omfatter et blodreservoir på 800 ml blod, og blodets højde 15 i reservoiret over højre atrium er bestemmende for den venøse returstrøm (VR) og holdes konstant. Det totale blodvolumen uden for legemet .er ca. 1200 ml.

Ved forsøgets påbegyndelse indstilles BP på 75-90 mm Hg ved justering af modstanden i aorta, HY indstil-20 les ved, at VR justeres til ca. 2/3 af den, som måtte forventes på basis af dyrets vægt (100 ml/kg). Under disse betingelser er blodhøjden i reservoiret 18-25 cm over højre atrium. Målingerne optegnes kontinuerligt på en polygraf (Grass, model 7B). Alle forsøgsforbindelser tilsættes i re-25 servoiret.

Forsøgsforbindelserne er opløst i normal saltopløsning eller 1N NaOH og normal saltopløsning. Isoproterenol er opløst i normal saltopløsning indeholdende 0,01% as-corbinsyre.

30 Resultaterne af forsøget er vist i tabel III.

35 27

DK 160269 B

+>

<D

P

•ri · O LO ’’ΰ co > o o) - P - >

r» t^> σι O'- 'i* r— τ—Λ— t— cn ro o ro (DO

I i- r- t- cn oi d tn <D Vfr O C +1 -H +1 +1 -H -H +1 +1 +1 +1 +1 -M +1 +1+1 M ft m -ri tJl

^ M co r σι n co ro co 'd· o ό «ο σ» τ- η H "O

rp 03 N h τ— CN CN T— T— r- Ν' CO O* -Η -P

ti ti «--*- 1 j I III -P »tf 0 sa ug

1 CO

CN <3P

I Q) 10 P

H tO - O

η Η -P*P

N · <U ti p (D Π (U 0) T3 OOO OOOOO tO S Ό >

•ri a* CN 1" rs s—, r. .—. ^—, *— t“ r“ CN (O Vll r· ri ·Η P P

g - .. -OOO OOO - - V «. « *. O) X) 4-> p •H ^ vo *- ro m *- O OOO OOO tr 11 WAi I v- *- -H O i K > +1 +> fi cn xi +i+i +i +i +i +i +i +i +i +i +i +i +i +i +i +i ω o i iji cd m P h

H ti O Is O' Οτ-CN co cn r- Ό P ti -P

|>) ·Η - - - - - - p (d ,tf £ p N Ό 03 CN LO r- Γ'- 00 ID O r- t- t- r- r- Id Dl ft td -p >0 (DfflNMCn'if OM^I1 Ό fi G) <D — d r- I I I I I I P Η Ό p g p eg cd d οι I -P -P > to

in tji to g -H

id to i—i to

^-.tH oo vo r* roroininot^+iHOO

I—Id - - - - — - - - -Η P Π

0 Jl lO r <J| |N Tf cn <— n* n* OOO O <— O P -p -P

n p ro ro r~ (D fid d cd -ri d O g 0) Qj Η +1+1+1 +1+1+1 +1+1+1 +I+I+I +I+I+I lQ (U ΛΦ

(y Q J-j 4J CJ

p P CO r CM T- o CO V- 00 CN g H-l Η -H

. v - -.-.*. «.«.-· £> (D "ri r—I

01 d t— O "N1 ^ ^ ro 00 cn cn r- r-· 10 ro cn ro H +1 cd o h co n m m m 00 r- i— (D P -

4J tr» feej T-x-T-OOO ΌΟ Ό -P

Q) ti r-r-r- Π -P H d g d -ri -P 0 Cd IH Sti ΛΧ

I H ti P -H

^-cDcdd P-h olp

i+j ·Ρ>ι m in in m in lo in in in in in in in in in a) g (p -H

tp P d Ό 1 o <J p o h tn 0 · ro <D r- -ri d il -P ti« to ·

Hi cd +> P Φ >, 0) .—. -P <D H d to ^CJ ΠΙί Do H O' P 0) >i H d to Λ! ro O O ro O O ro O O ro O O co00 3tdrdH Hd H \ - - - - - - - - - tQ+JPPcd

1 rj co tr> O '— ro O <- ro θ'-ro θ'-ro θ'-ro (D (D g (ϋ P

co OP P P >ΰ ni < op q \ O -P » r-Qj'-' <ϋ H ti ti ti -- r-. d p <d o

U_j .—. · tn > P Λί H

pro 1 ti æ HCD-Hdto H . -ri &1 tn Ή (D 10

Htno) tn-P g g P P -η π a>

Hdto ιϋ ti \ — g p-HdPP

•η H t n tn Hd η H —' h tn to tn Η P (D P — » -H g g „ ® « 'H»»

Φ,Μ'Ρ -γΙ — g -- ^ gc Q S cn Q P

XI P ti H W ^ PQ

P -ri -ri op ^ Ph Cp r-- · ' ' ' g > XI a æ ft ω ω > ρχίο 28

DK 160269B

O

Af tabel III vil det ses, at forbindelse 3 i doser på 0,3, 1 og 3 mg/kg giver signifikant stigning i HKK, PH, HY, medens der er et fald i SV og VABT ^ Eftersom hjerte--lunge-præpareringen ikke er underkastet indflydelse af ner-5 ver eller hormoner, er disse virkninger et resultat af en \ direkte indvirkning på hjertet. Faldet i SV, som iagttages til trods for stigningen i HKK, er utvivlsomt et resultat af PH-stigningen, som nedsætter den diastoliske fyldningstid. Stigningen i HY og faldet i VABT viser en forøgelse af 10 hjertets pumpefunktion. Endelig.viser det forholdsvis stør-^ re fald i VABT i forhold til SV, især med en dosis på 0,3 : mg/kg, at der er tale om en sand cardiotonisk virkning af : forbindelse 3.

15 Eksempel G.

Det er velkendt, at cardiotoniske midler, såsom hjerteglycosider, er mere effektive i svigtende hjerter end i normale hjerter. For at fastslå, om forbindelse 3 også har denne virkning hos hjerteglycosider, er der blevet fremkaldt 20 hjertesvigt i hjerte-lunge-præpareringerne, ved at der til reservoiret er sat en myocardialunder.trykkende dosis af pentobarbital (20 mg/kg). Denne dosis sænker signifikant HKK, PH, HY og SV og forøger VABT, således som det fremgår af * nedenstående tabel IV. Tilsætning af 1 mg/kg af forbindelse 25 3 til veneblodreservoiret 10 minutter efter pentobarbital- tilsætningen, vender pentobarbitals sænkende virkninger om. Stigningerne i HY og SV viser sammen med faldet i VABT en mærkbar stigning i hjertets pumpefunktion og afhjælper det pentobarbitalfremkaldte hjertesvigt.' 30 35

DK 160269 B

29 tn M w \ ® tn Ti

g rH

β r- X!

• g W

I ^ Φ O

> β > u *

^ β —** —. HH O

0 tn x! —. DU

Λβ + Ό'-''- ϋ V

χ> ·Η O ^ι* τ> Ti m νο ^i· tn φ p ri N v ^ v - ·Η IDpL)

g φ id σιηνοοΟ O > · O

1 ρ χ> ^ tn n - - (d *r-U~ Φ O Φ '-'ih ΛΏ +i +i +i +i +i+i +> cd ω i ft) ρ Μ ω v >,

^ (d 00 O Ο'ΌΓ^ Cl) i—1 Oj H

lå X! ^ . -η φ β

01 O· co r- ro r- cn r«· ΪΒ Ti »C

p φ 4-) Λ oo ro in C 0) (d

T3 t n β P t— o Ή si B

>ι β Φ O r- · Λ >i β χ! β ft MH Φ Ρ Η β •H i—I M O cd -ri 1¾ I Η ΜΗ β Ρ ΙΦ 0) cd cd oo χ> tn Ή tn > *. p *h cd β

T- a) > cd tJ

•Γ-l — — HH β ·Η CD

d f| — ^ Ό O β Φ Ρ > (Dl ϋ ϋ Ti t n β g (D rH CO ^ ^UDt^vo Ρ β > 0) Ό Cd -O O - * (d-rl β p β +) m ^ m o ^ O O β Ti p !ji fj CO β +> Φ Φ

•Η χ! XI tn cd fB > -H

> β X! +1 +1 +1 +1 +1 +1 -U CO Ti W iH cd \ (0 Η Φ p (D X! tn cm vor-o τ| β ® 4) Og - » * ·. -Ρ P >

p oo x> n π π t (N ro +1 CDH

(D β O ro rn r- r- Ρ -Η β

•n φ Q) 04 r- UD Ρ Φ T3 -P

,β (0 ft ^ φ -Ρ Ρ Ή H -H HH fB X!

χ) Q) TJ CD > P

ip ρ β i-ι cd

Η β fB P O XI

Cd -H > CD U[O

X! o m · X> X> X> g p CD tn +) β β

So τ3 β β o <i) pm lo h< h< ιο Ti -Η β XI ft t|H ·. * * -rl β -Η Η ^ m σ Ο Ο Ο g -Ρ g β β

Cd β in fB β β χ) ο ρ ω ο μη m •Hl Η +1 +1 +1 +1 +1 +1 CD rH r- XI cm ο η t n t n pi p cn votnr~ Ρ-Ρ-Ρββ Πί JXJ .p ». *. *. ·· CD rH ID Ή Ή

X3 cn β ici « p« O co -HcdtnPP

ΟΙ O co ·«* O Ti +> cd Ti Ti XJrH W r- r- P -H X> β β

β >c t- fB Λ Φ fB fB

Φ Xi > Ρ Ρ η. χ) χ) cd Ο +) +> 0) Ρ ^ Φ Λ Μη β β mg β +> -^ β ο β β cdi ·πβ tn ω > χ> ρ χι χί m g β w τ) -Η β φ -Η -Η tni \ ·η ·η tnΦtnmm >β^- tn g §Φ β ft β ·Η ·Η Η -Η Η η) \ ^ g XI β -Ηββ tJkh tn tn η η η ^ ρ OrHtntn ΗβΟ β '-COgg β -^· ω HP °.$ τί φφν ·η w ^^ Eh tn g ρ > S ω ω

Λ > β Η W CQ β I

βg(ϋ «β w a » > c η tn Εη Ο Χ3 S a ft Κ CO > c/)'-' β XI Ο Ti 0

DK 160269 B

30

De efterfølgende eksempler illustrerer fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

Eksempel 1 5 1,3-Dihydro-4-(4-fluorbenzoyl)-5-methyl-2H-imi- dazoi-2-on.

Til en omrørt blanding af 98,1 g (1 mol) 1,3-di-hydro-4-methyl-2H-imidazol-2-On, 266,7 g (2 mol) vandfrit alu-miniumchlorid og 500 ml nitrobenzen sættes 158,6 g (1 mol) 10 p-fluorbenzoylchlorid dråbevist i løbet af 10 minutter. Blandingen omrøres ved 60-65°c i 6 timer og hældes derefter ud på 2 kg is. Det resulterende bundfald vaskes med diethylether og vand og omkrystalliseres fra· 1,2 liter dimethyl formamid til opnåelse af 131 g af den i overskriften anførte forbin-15 delse, smp. 289-292°c.

Eksempel 2 1,3-Dihydro-4-methyl-5-/4-(1-piperidinyl)-ben-zoyl7-2H-imidazol-2-on 20

En suspension af 11,0 g (0,05 mol) 1,3-dihy-dro-4-(4-fluorbenzoyl)-5-methyl-2H-imidazol-2-on i 30 ml (0,3 mol) piperidin omrøres ved tilbagesvalingstemperatur i 24 timer..Overskydende piperidin afdampes ved formindsket 25 tryk, og remanensen omkrystalliseres to gange fra en blanding af isopropanol og vand til fremstilling af 11,9 g af den i overskriften anførte forbindelse, smp. 260-263°C.

Eksempel 3 30 1,3-Dihydro-4-methyl-5-/4-(4-morpholinyl)-ben- zoyl7~2H-imida20l-2-°n

Ved at gå frem som i eksempel 2 beskrevet, men under anvendelse af morpholin i stedet for piperidin, fås den i overskriften anførte forbindelse, smp. 283-286 C.

31

O

DK 160269B

Eksempel 4 1.3- Dihydro-4-/4-(dimethylamino)-benzoyl7-5 -methyl-2H-imidazol-2-on 5 En blanding af 11,0 g (0,05 mol) 1,3-dihydro- -4-(4-fluorbenzoyl)-5-methyl-2H-imidazol-2-on, 100 ml 30 %'s vandig opløsning af dimethylamin og 200 ml ethanol opvarmes i en trykbombe til 130-135°C i 22 timer. Blandingen afkøles, og det faste stof samles og omkrystalliseres fra isopropanol-10 -vand til fremstilling af den i overskriften anførte forbindelse, smp. >310°C, Λ (max) (methanol) 364 nm (£ = 23.300).

Eksempel 5 1.3- Dihydro 4-(4-hydroxybenzoyl)-5-methyl-2H~ 15 -imidazol-2-on

Til en smelte af 26 g (0,23 mol) pyridin-hydro-chlorid ved 200-205°C sættes 5,3 g (0,023 mol) 1,3-dihydro-4--(4-methoxybenzoyl)-5-methyl-2H-imidazol-2“on, og blandingen 20 omrøres mekanisk i 30 minutter. Reaktionsblandingen hældes ud på is-2N HCl. Det resulterende bundfald udvaskes med vand og omkrystalliseres fra isopropanol-vand til fremstilling af den i overskriften anførte forbindelse, smp. >300°C, λ(max) (methanol) 320 nm (£ = 13.200).

25

Eksempel 6 1.3- Dihydro-4-methyl-5-^4- (methylthio) -benzoyl -2H-imidazol-2-on 30

En opløsning af 25,0 g (0,15 mol) 4-(methylthio)--benzoesyre og 22 ml thionylchlorid i 50 ml benzen tilbagesvales i 4 timer. Overskydende reagens og opløsningsmiddel afdampes, og remanensen destilleres azeotropt 3 gange med benzen til fjernelse af alt thionylchlorid. Remanensen sæt- tes dråbevist til en blanding af 11,8 g (0,12 mol) 1,3-dihy- 35 32

DK 160269B

O

dro-4-methyl-2H-imidazol-2-on, 40,0 g (0,3 mol) vandfrit alu-miniumchlorid og 100 ml nitrobenzen^ Den resulterende blanding omrøres ved 60-65°C i 5 timer, hældes ud på is, og det bundfald, som dannes, samles, vaskes med ethylether og vand og 5 omkrystalliseres fra isopropanol-vand til fremstilling af den i overskriften anførte forbindelse, smp. 255-258°c (sønderdeling).

Eksempel 7 10 1,3-Dihydro 4-(4-methoxybenzoyl)-5-methvl-2H- -imidazol-2-on

Til 19,6 g (0,2 mol) 1,3-dihydro~4-methyl-2H--imidazol-2-on og 53,2 g (0,4 mol) vandfrit aluminiumchlorid 15 i 150 ml nitrobenzen sættes dråbevist 34,2 g (0,2 mol) p-me-thoxybenzoylchlorid, og blandingen hældes efter 1 time ved stuetemperatur ud på 500 ml 2N HC1 og is, vaskes 3 gange med ethylether, og det resulterende faste stof omkrystalliseres fra isopropanol-vand til fremstilling af den i overskriften 20 anførte forbindelse, smp. 257-258°c (sønderdeling).

Eksempel 8 1,3-Dihydro-4-(4-methoxybenzoyl)-5-methyl-2H- -imidazol-2-on, natriumsalt 25

Til 7,0 g 1,3-dihydro-4-(4-methoxybenzoyl)-5--methyl-2H-imidazol-2-on i 100 ml methanol sættes 1,6 g na-triummethoxid. Blandingen opvarmes på dampbad, indtil den er homogen, filtreres og inddampes til tørhed. Den faste rema-30 nens omkrystalliseres fra isopropanol til opnåelse af den i overskriften anførte forbindelse, smp. 280-282°c (sønderdeling) .

35

Eksempel 9

O

33 DK 160269 B

4-Benzoyl~1,3-dihydro-5-methylimidazol-2-on

Til en opløsning af 3,0 g (0,03 mol) 4-methyl-imidazol-2-on og 8,0 g (0,06 mol) aluminiumchlorid i 50 ml nitroben2en sættes dråbevist 4,6 g (0,03 mol) benzoylchlorid. Opløsningen opvarmes til 60° c i 4 timer, hældes ud over isvand, opslæmmes med ether, og det resulterende faste stof filtreres og tørres til fremstilling af den i overskriften anførte forbindelse, smp. 250-254°C.

Eksempel 10 1.3- Dihydro-4-methyl-5-thienoyl-2H-imidazol-2-on 15

Til en opløsning af 7,3 g (0,077 mol) 4-methyl-imidazol-2-on og 10,8 g (0,081 mol) aluminiumchlorid i 150 ml nitrobenzen sættes 12,0 g (0,082 mol) 2-thienoylchlorid. Blandingen omrøres ved 60°C i 3 timer, afkøles og hældes ud 2Q over isvand. Den organiske del ekstraheres over i ethylacetat, tørres, og det organiske opløsningsmiddel afdampes til fremstilling af den i overskriften anførte forbindelse, smp.

212-215 °C.

25 E^semPel 11 1.3- Dihydro-4-(3,4-dimethoxybenzoy1)-2H-imida- zol-2-on

Til en opløsning af 6,5 g (0,065 mol) 1,3-di-30 hydro-4-methyl-2H-imidazol-2-on og 14,6 g (0,11 mol) aluminiumchlorid i 65 ml nitrobenzen sættes 17,6 g (0,088 mol) 3,4-dimethoxybenzoylchlorid i portioner. Blandingen omrøres i 3 timer ved 60°C, afkøles og hældes ud over isvand. Gummi-agtige, faste stoffer frafiltreres og omkrystalliseres to 35 gange fra ethylalkohol-vand til fremstilling af den i overskriften anførte forbindelse, smp. 257^259°c.

34

O

DK 160269B

Eksempel 12 1.3- Dihydro-4- (2-furanoyl) -5-methyl-2H-imida~ zol-2-on 5 Til en opslæmning af 8,9 g (0,09 mol) 1,3-di- hydro-4-methyl-2H-imidazol-2-on og 24,0 g (0,18 mol) alumi-niumchlorid i 135 ml nitrobenzen sættes 12,9 g (0,1 mol) fu-ranoylchlorid dråbevist. Blandingen omrøres ved 60°C i 3 timer, afkøles og hældes ud over isvand. Det faste stof fra-10 filtreres derefter og omkrystalliseres to gange fra methyl-alkohol til fremstilling af den i overskriften anførte forbindelse, smp. 214-216°C.

Eksempel 13 15 1,3-Dihydro-4-(2-thienoyl)-2H-imidazol-2-on I 50 ml nitrobenzen forenes 13,3 g (0,1 mol) aluminiumchlorid, 4,2 g (0,081 mol) 1,3-dihydro-2H-imidazol--2-on og 8,1 g (0,055 mol) thienoylchlorid. Blandingen omrø-20 res ved 60°c i 3 timer og hældes ud over isvand. De faste stoffer frafiltreres, vaskes med ether og omkrystalliseres to gange fra ethanol-vand til fremstilling af den i overskriften anførte forbindelse, smp. 339-342°C.

25 Eksempel 14 1.3- Dihydro—4-furanoyl-2H-imidazol-2-on

Til 50 ml nitrobenzen sættes 4,2 g (0,051 mol) 1,3-dihydro-2H-imidazol-2-on, 13,3 g (0,1 mol) aluminiumchlo- ΟΛ rid og 7,2 g (0,056 mol) furanoylchlorid. Blandingen omrøres ved 60°c i 3 timer og hældes ud over isvand. De faste stoffer frafiltreres, vaskes med ether og omkrystalliseres to gange fra ethanol-vand til fremstilling af den i overskriften anførte forbindelse, smp. 318-321°C.

35

Eksempel 15 35

O

DK 160269B

1.3- Dihydro-4-(4-methoxybenzoyl)-1,3,5-trime-thyl-2H-imidazol-2-on 5 I 120 ml DMSO anbringes 15,2 g pulveriseret kaliumhydroxid, 8,0 g 1,3-dihydro-4-(4-methoxybenzoyl)-5-me-thyl-2H-imidazol-2-on-natriumsalt og 19,5 g methyliodid. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 60 minutter og hældes ud i . 800 ml vand. Ekstraktion med methylenchlorid giver 10 et fast stof, som krystalliseres fra ether, smp. 109-111°C, NMR: N-CH^ (6 protoner) ved 3,3 ppm.

Eksempel 16 1.3- Dihydro-(1 og 3),5-dimethyl-4-(4-methoxy-15 benzoyl)-2H-imidazol-2-on

Til 2,0 g 1,3-dihydro-4-(4-methoxybenzoyl)-5--methyl-2H-imidazol-2-on i 30 ml DMSO sættes 0,288 g natrium-hydrid og 1,22 g methyliodid. Blandingen omrøres ved 22°C i 20 30 minutter, hældes ud i methylenchlorid og vaskes med vand.

Opløsningsmidlet tørres og inddampes til opnåelse af en olie, som giver et fast stof, når den tritureres med chloroform.

Det faste stof krystalliseres fra methanol, smp. 225-228°C.

25 Analyse: Beregnet for C^2H-]4N2°3: C = 63,40 %, H = 5,73 %, N = 11,39 %<

Fundet: C = 63,34 %, H = 5,85 %, N = 11,21 %.

NMR: N methyl, singlet ved 3,2 ppm.

30 35

Claims (12)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 4-aroyl-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-oner med den almene formel 5 0 10 hvor Ar betyder 2-furyl, 2-thienyl, phenyl, i ortho-, meta-eller para-stilling med Χγ monosubstitueret phenyl eller i para-stilling med X2 og i ortho- eller meta-stilling med X^ disubstitueret phenyl, X^ betyder halogen, hydroxy, ligekæ-det eller forgrenet alkyl med 1-4 carbonatomer, ligekædet 15 eller forgrenet alkoxy med 1-4 carbonatomer, ligekædet eller forgrenet alkylthio med 1-4 carbonatomer, NR^R^, pyrrolidi-no, piperidino, morpholino, piperazino eller N'-alkylpipera-zino med 1-4 alkylcarbonatomer, X2 og X^ betyder halogen, ligekædet eller forgrenet alkoxy med 1-4 carbonatomer eller 20 ligekædet eller forgrenet alkyl· med 1-4 carbonatomer, idet dog X2 ikke betyder methyl, når X^ betyder meta-methyl, de to R-grupper, som kan være ens eller forskellige, betyder hydrogen, ligekædet eller forgrenet alkyl med 1-4 carbonatomer eller ligekædet eller forgrenet alkylcarbonyl med 25 1-4 carbonatomer i alkyIdelen, og R^, R^ og R^ betyder hver især hydrogen eller ligekædet eller forgrenet alkyl med 1-4 carbonatomer, idet dog R3 og R^ ikke begge kan være hydrogen, eller et farmaceutisk acceptabelt metalsalt eller basisk ammoniumsalt deraf, kendetegnet ved, at 30 a) en forbindelse med den almene formel R, H >( <„) 0 35 DK 160269 B hvor har den ovenfor anførte betydning, underkastes en Friedel-Crafts-acylering med fra ca. 1 til ca. 10 molækvivalenter af et 2-furoylhalogenid, 2-thienoylhalogenid, et benzoylhalogenid, et i ortho-, meta- eller para-stilling 5 med monosubstitueret benzoylhalogenid, hvor har den ovenfor anførte betydning, eller et i para-stilling med X2 og i ortho- eller meta-stilling med X^ disubstitueret benzoylhalogenid, hvor X2 og X3 har den ovenfor anførte betydning, i nærværelse af fra ca. 1 til ca. 10 molækvivalenter 10 af en Lewis-syrekatalysator i et egnet opløsningsmiddel ved en temperatur fra ca. 0°C til ca. 100°C i fra ca. 1 til ca. 10 timer, hvorpå den fremstillede forbindelse med formlen I*, hvis R er hydrogen, om ønsket acyleres eller alkyleres med et tilsvarende acyleringsmiddel eller alkyleringsmiddel til 15 dannelse af en forbindelse med formel I, hvor R er alkyl eller alkoxycarbonyl (begge , eller b) en forbindelse med formlen 0 25 hvor R og har den ovenfor anførte betydning, reduceres til dannelse af den tilsvarende aminobenzoylimidazol-2-on, som derefter alkyleres til dannelse af en forbindelse med den almene formel I, hvor Ar betyder NR3R4-substitueret phenyl, hvor R3 og R4 har den ovenfor anførte betydning, 30 hvorhos alkyleringerne under a) og b) kan gennemføres hver for sig eller samtidigt, om nødvendigt ved anvendelse af beskyttelsesgrupper for R, Xj, X2 eller x3, som til sidst igen fjernes, og om ønsket 35 DK 160269 B 1. en således dannet forbindelse, hvor Ar betyder ortho- eller para-fluorsubstitueret phenyl, behandles med fra ca. 1 til ca. 10 molækvivalenter amin med formlen HNR3R4, pyrrolidin, piperidin, morpholin, piperazin eller

5 N'-alkylpiperazin med 1-4 alkylcarbonatomer i et egnet opløsningsmiddel i fra ca. 1/2 time til ca. 48 timer ved fra ca. 0°C til ca. 150°C, til dannelse af en forbindelse med formlen I, hvor Ar er med ortho- eller para-substitueret phenyl, hvor X^ betyder NR3R4, pyrrolidino, piperidino, 10 morpholino, piperazino eller Ν'-alkylpiperazino (C1_4-alkyl), eller 2. en således dannet forbindelse, hvor Ar betyder methoxysubstitueret phenyl, spaltes til dannelse af en forbindelse med formel I, hvor Ar betyder hydroxysubsti- 15 tueret phenyl, og den således dannede aroylimidazol-2-on med formel I, såfremt der ønskes et farmaceutisk acceptabelt salt, omsættes med et egnet metalsalt eller basisk ammoniumsalt .

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg- n e t ved, at der fremstilles en forbindelse, hvor R betyder hydrogen, og R-j betyder hydrogen eller ligekædet eller forgrenet alkyl med 1-4 carbonatomer, fortrinsvis methyl eller ethyl.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendeteg net ved, at der fremstilles en forbindelse, hvor Ar betyder phenyl, som er monosubstitueret med X^.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at der fremstilles en forbindelse, hvor X^ bety- 30 der ligekædet eller forgrenet alkoxy med 1-4 carbonatomer eller ligekædet eller forgrenet alkylthio med 1-4 carbonato-mer.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet ved, at der fremstilles en forbindelse, hvor X^ står 35. para-stilling.

6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at der fremstilles en forbindelse, hvor X^ betyder methoxy eller methylthio, og R^ betyder methyl. DK 160269 B

7. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at der fremstilles en forbindelse, hvor Ar er disubstitueret phenyl, som i para-stilling er substitueret med X2/ og som i ortho- eller meta-stilling er sub- 5 stitueret med .

8. Fremgangsmåde ifølge krav 7, kendetegnet ved, at der fremstilles en forbindelse, hvor X^ sidder i meta-stilling.

9. Fremgangsmåde ifølge krav 8, kende-10 tegnet ved, at der fremstilles en forbindelse, hvor X2 og X^ betyder ligekædet eller forgrenet alkoxy med 1-4 carbonatomer.

10. Fremgangsmåde ifølge krav 9, kendetegnet ved, at der fremstilles en forbindelse, hvor

15 Rj betyder methyl, og X2 og X3 betyder methoxy. 20 25 30 35