Opis patentowy opublikowano: 31.08.1984 Int. Cl.3 C07D 471/04 | Urzedo Patentowego Twórcywynalazku: Leonard Kuczynski, Aleksander Mroziewicz, Krystyna Poreba Uprawniony z patentu tymczasowego: Akademia Medyczna, Wroclaw (Polska) Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-ketoimidazo-[4,5-b]-pir yd yn y Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-ketoimidazo- [4,5-b] -pirydyny o wzorze ogól¬ nym przedstawionym na rysunku, w którym NRR1 oznacza grupe morfolinowa lub piperydy- nowa. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja dzialanie hipotensyjne i antyarytmiczne.Pochodne ukladu imidazo- [4,5-b] -pirydyny oraz innych imidazo-pirydyn znajduja zastoso¬ wanie jako leki o dzialaniu farmakologicznym: analeptycznym, przeciwbólowym, znieczulaja¬ cym, przeciwhistaminowym, przeciwskurczowym, cytostatycznym i przeciwzapalnym.Do pochodnych tego typu nalezy 3-(/?-dietyloaminoetylo)-imidazo- [4,4-b] -pirydyna otrzy¬ mywana sposobem wedlug opisu patentowego St. Zjed. Am. 3004978. Zwiazek ten ma dzialanie analeptyczne. 2-(piperydynometylo)-3-benzyloimidazo- [4,5-b] -pirydyna otrzymywana wedlug opisu patentowego RFN nr 1 934966 ma dzialanie przeciwbólowe, znieczulajace, przeciwhistaminowe i przeciwskurczowe.Dzialanie przeciwzapalne posiada 2-benzoiloamino-3-(morfolino-propylo)-imidazo- [4,5-b] -pirydyna otrzymywana wedlug opisu patentowego St. Zjed. Am. nr 4022623.Silne dzialanie cytostatyczne wykazaly pochodne: 3-ribofuranozylo-6-chloro-imidazo-[4,5- b] -pirydyna, której synteza opisana jest w publikacji P.C. Jain, S.K. Chatterjee i in.: Potential purine antagonists. Synthesis of N-/J-D-ribofuranosides of substituted imidazo- [4,5-b] -pyridines, Indian J. Chem., 1/1/, 30-5 (1969) oraz 7- [(difenylometylo)-amino] -5- [(etoksykarbonylo)- amino] -imidazo- [4,5-b] -pirydyna, której synteza opisana jest w publikacji J.C. Tempie i in.: Synthesis of potential anticancer agents. Preparation of some 1-deazapurines and pyrimidines.J.Med. Chem., 16/3/, 292-4 (1973).Z publikacji: T. Takahashi,K. Kanematsu: Synthesis of heterocyclic compounds of nitrogen.Synthesis of imidazopyridine derivatives, Chem. Pharm. Buli., 8, 539-43 (1960), znanyjest sposób syntezy zasad Mannicha pochodnych 3-metylo-5-chloroimidazo- [4,5-b] -pirydyny, polegajacy na kondensacji 3-metylo-5-chloro-imidazo- [4,5-b] -pirydyny z morfolina lub piperydyna i para- formaldehydem. Reakcje prowadzi sie w roztworze alkoholu izoamylowego w temperaturze wrze-2 127056 nia rozpuszczalnika. Produkty reakcji wyodrebnia sie w postaci wolnych zasad: 2-(piperydynome- tylo)-3-mctylo-5-chloro-imidazo- [4,5-b] -pirydyne i 2-(morfolinometylo)-3-metylo-5-chloro- imidazo- [4,5-b] -pirydyne.Ze stanu techniki nie sa znane sposoby wytwarzania tych pochodnych ukladu 2-ketoimidazo- [4,5-b] -pirydyny.Wedlug wynalazku sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-keto-imidazo- [4,5-b] -piry¬ dyny o wzorze ogólnym przedstawionym na rysunku, na którym NRR1 ma wyzej podane znacze¬ nie polega na tym, ze na 2-keto-imidazo- [4,5-b] -pirydyne dziala sie nadmiarem morfoliny lub pi- perydyny i 40% roztworem formaliny w bezwodnym etanolu w temperaturze pokojowej.Na podstawie znanego stanu techniki nie mozna bylo z góry oczekiwac, ze uzyska sie reakcje- przebiegajaca miedzy reagentami uzytymi w sposobie wedlug wynalazku i ze otrzyma sie produkt w postaci wolnych zasad Mannicha o silnym dzialaniu farmakologicznym, innym niz dzialanie wymienionych pochodnych ukladu imidazo-[4,5-b]-pirydyny oraz innych imidazopirydyn.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku wykazuja w badaniach farmakologicz¬ nych dzialanie hipotensyjne i antyarytmiczne. 1,3-Bis-(morfolinometylo)-2-ketoimidazo-[4,5-b]- pirydyna zapobiega i znosi arytmie barowa w dawce 40 mg/kg cc. oraz daje dlugotrwaly spadek cisnienia tetniczego. l,3-Bis-(piperydynometylo)-2-ketoimidazo- [4,5-b] -pirydyna zapobiega i znosi arytmie barowa juz w dawce 10 mg/kg cc. oraz zwalnia czestosc pracy serca o okolo 20% i zwieksza wartosc napiecia zalamków QRS.Badania cisnienia tetniczego przeprowadzono na narkotyzowanych szczurach. Cisnienie tet¬ nicze rejestrowano w prawej tetnicy wspólnej przy pomocy manometru rteciowego zapisujac je na tasmie kimografu. l,3-Bis-(morfolinometylo)-2-ketoimidazo- [4,5-b] -pirydyna podana dootrze- wnowo w postaci zawiesiny w 1% metylocelulozie powoduje obnizenie cisnienia krwi o 30-1, 333224 • 102Pa juz od dawki 100mg/kg na okres 1 godziny. Natomiast l,3-bis-(piperydynomety- lo)-2-ketoimidazo- [4,5-b] -pirydyna rozpuszczona w soli fizjologicznej i wprowadzona do wyizo¬ lowanej zyly udowej-wywoluje wzrost cisnienia tetniczego o (10-20) 1,333 224- 102Pa.W tescie okreslajacym dzialanie antyarytmiczne ustalono wplyw badanych zwiazków na arytmie barowa wywolana u zwierzat doswiadczalnych metoda Dongena. Badane preparaty po¬ dane dootrzewnowo wywolaly silne dzialanie antyarytmiczne. EDioo l,3-bis-(morfolinometylo) -2-ketoimidazo- [4,5-b] -pirydyny wynosi 50mg/kg, a EDso-40mg/kg, natomiast ED5o 1,3-bis- (piperydynometylo)-2-ketoimidazo- [4,5-b] -pirydyny wynosi 10mg/kg.Toksycznosc ostra zwiazków oznaczono w tescie wedlug zasad „approximate lethal dose".Toksycznosc 1,3-bis-(morfolinometylo)-2-ketoimidazo- [4,5-b] -pirydyny wynosi 600mg/kg, na¬ tomiast l,3-bis-(piperydynometylo)-2-ketoimidazo- [4,5-b] -pirydyny wynosi 50mg/kg.Przedmiot wynalazku jest przedstawiony w dwóch przykladach wykonania.Przyklad I. 2,7g (0,02 mola) 2-Ketoimidazo- [4,5-b] -pirydyny rozpuszcza sie w 50cm3 bezwodnego etanolu i do otrzymanego roztworu, przy mieszaniu, wkrapla sie 5,2 cm3 (0,06 mola) morfoliny i 4,6cm3 40% roztworu formaliny. Mieszanine pozostawia sie w temperaturze 20°C na 20 godzin. Nastepnie oddestylowuje sie nadmiar etanolu, wydzielony osad odfiltrowuje sie i suszy, po czym oczyszcza przez krystalizacje z etanolu. Otrzymuje sie 3g, co sianowi 50% wydajnosci teoretycznej, l,3-bis-(morfolinometylo)-2-ketoimidazo- [4,5-b]-pirydynyo temperaturze topnie¬ nia 179-183°C. Zwiazek ten jest biala krystaliczna substancja rozpuszczalna,^ chloroformie, ben¬ zenie zas nierozpuszczalna w benzynie, eterze etylowym, nie podlegajaca zmianom pod wplywem powietrza i swiatla.Przyklad II. 4,0g (0,029 mola) 2-Ketoimidazo-[4,5-b]-pirydyny rozpuszcza sie w lOOcrn3 bezwodnego etanolu i do otrzymanego roztworu, przy mieszaniu, wkrapla sie 5,9 cm3 (0,09 mola) piperydyny oraz 6,8 cm3 40% roztworu formaliny. Mieszanine pozostawia sie w temperaturze 20°C na 20 godzin. Nastepnie oddestylowuje sie nadmiar etanolu pod zmniejszonym cisnieniem.Do pozostalosci dodaje sie 20cm3 eteru etylowego i wydzielony osad odfiltrowuje sie i suszy, po czym oczyszcza sie przez krystalizacje z benzyny. Otrzymuje sie 4,5g, co stanowi 47,6% wydaj¬ nosci teoretycznej, l,3-bis-(piperydynometylo)-2-ketoimidazo- [4,5-b] -pirydyny o temperaturze topnienia 109-110°C. Zwiazek ten jest biala, krystaliczna substancja rozpuszczalna w etanolu, benzenie, chloroformie, zas nierozpuszczalna w wodzie, eterze etylowym, nie podlegajaca zmia¬ nom pod wplywem powietrza i swiatla.127056 3 PLPatent description published: August 31, 1984 Int. Cl. 3 C07D 471/04 | Patent Office of the Originator of the Invention: Leonard Kuczynski, Aleksander Mroziewicz, Krystyna Poreba Authorized under a provisional patent: Medical Academy, Wroclaw (Poland) Method for the production of new 2-ketimidazo- [4,5-b] -pyridine derivatives Method for the production of new 2- derivatives ketoimidazo- [4,5-b] pyridines of the general formula in which NRR1 is morpholino or piperidino. The compounds according to the invention have antihypertensive and antiarrhythmic effects. Derivatives of the imidazo- [4,5-b] -pyridine system and other imidazo-pyridines are used as drugs with a pharmacological action: analeptic, analgesic, anesthetic, antihistamine, antispasmodic. , cytostatic and anti-inflammatory. Derivatives of this type include 3 - (β-diethylaminoethyl) -imidazo- [4,4-b] -pyridine prepared according to the method of US Pat. Eat. Am. 3004978. This compound has an analeptic effect. 2- (piperidinomethyl) -3-benzylimidazo- [4,5-b] -pyridine, obtained according to the German patent specification No. 1,934,966, has an analgesic, anesthetic, antihistamine and antispasmodic effect. 2-benzoylamino-3- (morpholine-propyl) has an anti-inflammatory effect ) -imidazo- [4,5-b] -pyridine prepared according to US patent Eat. Am. No. 4022623. The following derivatives showed a strong cytostatic effect: 3-ribofuranosyl-6-chloro-imidazo- [4,5-b] -pyridine, the synthesis of which is described in the publication by P.C. Jain, S.K. Chatterjee et al .: Potential purine antagonists. Synthesis of N- (JD-ribofuranosides of substituted imidazo- [4,5-b] -pyridines, Indian J. Chem., 1/1 /, 30-5 (1969) and 7- [(diphenylmethyl) -amino] - 5- [(ethoxycarbonyl) - amino] -imidazo- [4,5-b] -pyridine, the synthesis of which is described in the publication JC Tempie et al .: Synthesis of potential anticancer agents. Preparation of some 1-deazapurines and pyrimidines.J.Med. Chem., 16/3 /, 292-4 (1973) From T. Takahashi, K. Kanematsu: Synthesis of heterocyclic compounds of nitrogen. Synthesis of imidazopyridine derivatives, Chem. Pharm. Bull., 8, 539-43 (1960), there is known a method of synthesizing Mannich bases of 3-methyl-5-chloroimidazo- [4,5-b] -pyridine derivatives, involving the condensation of 3-methyl-5-chloro-imidazo- [ 4,5-b] pyridine with morpholine or piperidine and paraformaldehyde. The reactions are carried out in an isoamyl alcohol solution at the reflux temperature of the solvent. The reaction products are isolated as free bases: 2- (piperidinomethyl) -3-methyl-5-chloro-imidazo- [4,5-b] -pyridine and 2- (morpholinomethyl) -3-methyl-5-chloro - imidazo- [4,5-b] -pyridine. Methods for the preparation of these derivatives of the 2-ketoimidazo- [4,5-b] -pyridine system are not known in the art. [4,5-b] -pyridine of the general formula shown in the drawing, in which NRR1 has the meaning given above, is that 2-keto-imidazo- [4,5-b] -pyridine is affected by excess morpholine or piperidine and 40% formalin solution in anhydrous ethanol at room temperature. Based on the known state of the art, it could not be expected in advance that the reaction between the reactants used in the process according to the invention would be obtained and that the product would be obtained in the form of free Mannich bases with a strong pharmacological action, different from the action of the mentioned derivatives of the imidazo- [4,5-b] -pyridine system and other imidases The compounds according to the invention show hypotensive and antiarrhythmic effects in pharmacological tests. 1,3-Bis- (morpholinomethyl) -2-ketoimidazo- [4,5-b] pyridine prevents and suppresses barium arrhythmias at a dose of 40 mg / kg cc. and gives a long lasting drop in blood pressure. 1,3-Bis- (piperidinomethyl) -2-ketoimidazo- [4,5-b] -pyridine prevents and suppresses barium arrhythmias already at a dose of 10 mg / kg cc. and slows the heart rate by about 20% and increases the voltage value of the QRS wave. Blood pressure studies were performed on drug rats. The arterial pressure was recorded in the right common artery with the aid of a mercury manometer and recorded on a kimograph tape. 1,3-Bis- (morpholinomethyl) -2-ketoimidazo- [4,5-b] -pyridine administered intra-orally as a suspension in 1% methylcellulose reduces blood pressure by 30-1,333,224 • 102Pa already from a dose of 100mg / kg for 1 hour. On the other hand, 1,3-bis- (piperidinomethyl) -2-ketoimidazo- [4,5-b] -pyridine dissolved in physiological saline and introduced into the isolated femoral vein - causes an increase in blood pressure by (10-20) 1.333 224-102Pa In the test determining the antiarrhythmic effect, the influence of the tested compounds on the barium arrhythmia induced in experimental animals was determined by the Dongen method. The test preparations administered intraperitoneally produced a strong antiarrhythmic effect. The ED101,3-bis- (morpholinomethyl) -2-ketoimidazo- [4,5-b] -pyridine is 50mg / kg, and the EDso-40mg / kg, while the ED50 is 1,3-bis- (piperidinomethyl) -2- ketoimidazo- [4,5-b] -pyridine is 10 mg / kg. The acute toxicity of the compounds was determined in the test according to the "approximate lethal dose" test. Toxicity of 1,3-bis- (morpholinomethyl) -2-ketoimidazo- [4,5- b] -pyridine is 600 mg / kg, while the 1,3-bis- (piperidinomethyl) -2-ketoimidazo- [4,5-b] -pyridine is 50 mg / kg. The subject of the invention is illustrated in two embodiments. I. 2.7 g (0.02 mol) of 2-Ketoimidazo- [4,5-b] -pyridine are dissolved in 50 cm3 of absolute ethanol and 5.2 cm3 (0.06 mol) are added dropwise to the obtained solution while stirring. of morpholine and 4.6 cm3 of 40% formalin solution The mixture is left at 20 ° C for 20 hours, then the excess ethanol is distilled off, the separated precipitate is filtered off and dried, and purified by crystallization from ethanol. 3 g are obtained, which is 50 hay. % of theoretical yield, l, 3-bi s- (morpholinomethyl) -2-ketoimidazo- [4,5-b] -pyridine, mp 179-183 ° C. This compound is a white crystalline soluble substance, chloroform, petrol, and insoluble in gasoline, diethyl ether, not subject to change under the influence of air and light. Example II. 4.0 g (0.029 mol) of 2-Ketoimidazo- [4,5-b] -pyridine is dissolved in 100crn3 of anhydrous ethanol and 5.9 cm3 (0.09 mol) of piperidine and 6 are added dropwise to the resulting solution, while stirring. 8 cm3 of a 40% formalin solution. The mixture is left at 20 ° C for 20 hours. Then the excess ethanol is distilled off under reduced pressure. 20 cm3 of diethyl ether is added to the residue, and the precipitate formed is filtered off and dried, then purified by crystallization from gasoline. The obtained yield was 4.5 g, ie 47.6% of the theoretical yield, 1,3-bis- (piperidinomethyl) -2-ketoimidazo- [4,5-b] pyridine, mp 109-110 ° C. This compound is a white, crystalline substance, soluble in ethanol, benzene, chloroform, but insoluble in water, diethyl ether, not subject to change under the influence of air and light. 127056 3 EN